DK162996B - Ergolinderivater og deres farmaceutisk acceptable salte, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler med indhold heraf - Google Patents
Ergolinderivater og deres farmaceutisk acceptable salte, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler med indhold heraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK162996B DK162996B DK212784A DK212784A DK162996B DK 162996 B DK162996 B DK 162996B DK 212784 A DK212784 A DK 212784A DK 212784 A DK212784 A DK 212784A DK 162996 B DK162996 B DK 162996B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- ergoline
- dioxo
- group
- imidazolidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 162996 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte ergolinderivater og deres farmaceutisk acceptable salte, en fremgangsmåde til disses fremstilling og farmaceutiske midler med indhold heraf.
5 Ergolinderivaterne ifølge opfindelsen har den almene formel i io I 15 /sVt] Α~Β*9 4 j|13 J11 5
[114 ld , 4 H
15 T1 l| 2 R—N-^ hvori Ri er et hydrogenatom eller en methylgruppe, R2 er et 20 hydrogen- eller halogenatom eller en methyl- eller C1-C4-alkylthiogruppe, R7 og R8 er hydrogenatomer, og R3 er et hydrogenatom eller en methoxygruppe, eller R7 er et hydrogenatom, og R3 og Rg danner tilsammen en binding, eller R3 er et hydrogenatom eller en methoxygruppe, og r7 og Rs danner 25 tilsammen en binding, R4 er en alkylgruppe med 1 til 4 car-bonatomer eller en allylgruppe, R5 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, X er et oxygeneller svovlatom, Rg er et hydrogenatom, og B er en cyano-eller en C2-C5-alkoxycarbonylgruppe, eller Rg og B danner 30 tilsammen en -C-gruppe,
W
hvori W er et oxygenatom eller en iminogruppe, A er en gruppe med formlen CH2, CH2-CH2 eller CH=CH, og n er 0, 1 eller 2, 35 eller er farmaceutisk acceptable salte deraf.
DK 162996 B
2 I definitionen på substituenten R2 skal udtrykket "halogen" opfattes som fortrinsvis omfattende chlor- og bromatomer, uanset udtrykket "halogen" dog også kan omfatte fluoratomer.
5 Repræsentative for R4- og R5-alkylgrupperne er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, isobutyl, cyclopropyl.og methylcyclopropyl.
"Farmaceutisk acceptable salte" henfører til de salte, der bevarer deres biologiske effektivitet og 10 egenskaber som hos de fri baser, og som ikke er biologisk skadelige eller på anden måde uønskelige, og som dannes med uorganiske syrer, såsom saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, salpetersyre og phosphorsyre, såvel som med organiske syrer såsom eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, 15 pyrodruesyre, oxalsyre, æblesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller salicylsyre.
Substituenterne R^, R£, R.j, R7, Rg og R^ er 20 fortrinsvis hydrogenatomer. R^ er fortrinsvis en methylgruppe, n er fortrinsvis 1, og B og Rg danner tilsammen fortrinsvis en -c-gruppe. Fortrinsvis er W og X oxygenatomer,
W
25 og A betegner fortrinsvis en gruppe CH2 eller CH2-CH2, idet A især er en gruppe CH2.
Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I således som ovenfor anført, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en 30 forbindelse med formlen
(CO -NH-A-B
'•yS ' K3 \J I _ (II) CCf·
Rx-A -Lr2
DK 162996 B
3 hvori Rlf R2, R3, R4, R7, Rg/ A, B og n er som ovenfor defineret, kondenseres med en forbindelse med formlen X=C=N-R5 (III) 5 hvori R5 og X er som ovenfor defineret, hvorpå om ønsket den herved fremkomne forbindelse med formlen I, hvori R9 er et hydrogenatom, cycliseres til fremstilling af en anden forbindelse med formlen I, hvori B og R9 tilsammen danner 10 en gruppe med delstrukturen -C-
II
w hvori W er som ovenfor defineret, hvorefter den dannede forbindelse eventuelt omdannes til et farmaceutisk accep-15 tabelt salt deraf.
Kondensationsfremgangsmåden kan gennemføres i et opløsningsmiddel såsom vand, ethanol, eddikesyre eller pyridin, med eller uden tilsætning af syre såsom saltsyre, ved en temperatur fra 50 til 100°C.
20 Cycliseringen kan gennemføres i det samme kondensationsmedium eller ved i vakuum at opvarme de isolerede forbindelser med formlen I, hvori Rg er hydrogen, til en temperatur i intervallet 130-160°C.
Når reaktionen er forbi, kan det rå produkt renses ved 25 krystallisation eller ved chromatografi.
Ergolinderivaterne med den almene formel II, der udgør udgangsmaterialerne for fremgangsmåden, er kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved velkendte metoder, idet man går ud fra kendte forbindelser. Ifølge en sådan 30 foretrukken metode kan forbindelserne med den almene formel II, hvori A betegner en gruppe CH2-CH2 r fås ved omsætning af en passende ergolin-primær amin med et acrylderivat med formlen CH2=CH-B, hvori B er som ovenfor defineret. Alternativt kan en forbindelse med formlen 35
Br(CH2)m-CH2-B
4
DK 162996 B
hvori B er som ovenfor defineret, og m er 0 eller 1, bringes til at reagere med en passende ergo lin-primær amin til dannelse af forbindelserne med den almene formel II.
Forbindelserne med formlen III, der udgør de 5 andre udgangsmaterialer for fremgangsmåden, er kendte forbindelser og kan dannes in situ ved omsætning af et passende salt deraf med en syre såsom saltsyre.
Frie baseformer af forbindelserne med formlen I kan omdannes til syreadditionssaltformer på konventionel 1° måde og omvendt.
Forbindelserne ifølge opfindelsen og deres farmaceutisk acceptable salte udviser farmakologiske aktiviteter.
F.eks. udviser de prolaktinsekretionsinhiberende 15 aktivitet således som indiceret ved en inhibering af implantationen af befrugtede æg i livmoderen på den femte dag efter insemination hos hunrotter (ifølge de af E. Fluckiger m.fl. i HANDB. EXP. PHARMAC., 49, 615, (1978) beskrevne principper) .
2° I særdeleshed er forbindelserne og saltene ifølge opfindelsen aktive som antihypertensive midler.
25 30 35 o 5
DK 162996 B
Antihypertensiv aktivitet: Metoder
Indirekte målinger af systolisk blodtryk udføres i grupper på 4 spontant hypertensive rotter (SHR, Kyoto) med en alder på 8-10 uger, som fås fra Charles River, 5 Italien.
Dyrene holdes i omgivelser med en temperatur på 36°C i 10 til 15 minutter for at tillade pulstrykket at registreres, og derpå måles det systoliske blodtryk og pulsen ved den indirekte metode med halemanchet under 10 anvendelse af en W+W, BP Recorder, model 8005.
Forbindelserne indgives oralt suspenderet i 5% gummiarabicum en gang om dagen i 4 på hinanden følgende dage, og målingerne udføres før behandlingens påbegyndelse og 1 og 5 timer efter dosering, både på den første og 15 den fjerde dag under behandlingen. Medikamentdoserne henfører til den frie base. Kontroldyr modtager kun bæremediet (0,2 ml/100 g efter vægt).
Som referencestandarder afprøves også hydralazin (1-5 mg/kg *" p.o) og a-methyldopa (30-100 mg/kg p.o) .
20 Medikamentfremkaldte ændringer i systomisk blodtryk og pulsslag beregnes som forskelle ud fra forbehandlings-værdierne og anføres som gennemsnit for fire rotter.
Antihypertensiv aktivitet: Resultater 25 Tabellerne 1 og 2 viser resultaterne vedrørende de her omhandlede forbindelser sammen med data vedrørende det som kontrol anvendte bæremedium og de to referencestandarder, dvs. henholdsvis hydralazin og a-methyldopa.
Det systoliske blodtryk (SBP) og pulsslaget (HR) 30 forbliver stabile under hele forsøgets varighed hos de med bæremedium behandlede rotter. På den anden side er alle de her omhandlede forbindelser meget aktive ved at sænke det systoliske blodtryk ved indgift i doser indenfor intervallet fra 1 til 20 mg/kg p.o. Denne 35 virkning ledsages ikke af en refleksforøgelse i pulsslaget, hvorimod en moderat nedgang i pulsslaget i stedet konstateres sammen med denne virkning.
6
O
DK 162996 B
Alle forbindelsernes antihypertensive aktivitet viser en umiddelbar indtræden og forbliver meget udtalt under hele forsøgstiden. Virkningerne er ens på førstedagen og fjerdedagen for behandling, hvilket viser, at 5 der ikke forekommer tachyphylaxe med de her omhandlede forbindelser. I særdeleshed viser både forbindelserne fremstillet ifølge eksempel 1 og 3 nedenfor en meget udtalt og langvarig aktivitet uden i væsentlig grad af modificere pulsslaget (HR).
10 Sammenligning med referencestandarderne viser, hvorledes forbindelserne fremstillet ifølge eksemplerne 4,5,8,9,12,13,16,19,23,24 og 28 (afprøvet i doser indenfor intervallet fra 1 til 7,5 mg pr. kg p.o.) er mere aktive end hydralazin (1-5 mg/kg p.o.) og a-methyldopa 15 (30-100 mg/kg p.o.) uden at fremkalde refleksforøgelse i hjerteslaget, således som dette derimod konstateres med disse sidstnævnte medikamenter.
20 25 30 35
7 DK 162996 B
Tabel I
Virkning på systolisk blodtryk (SBP) hos SHR rotter. Gennetnsnitsforskel fra forbehandlingsværdien (mmHg) (4 rotter pr. gruppe) er anført.
Ændringer i S.B.P.- (Δ inmHg)
Forbindelse Dosis^ 1. dag 4. dag mg.kg ^ time 5 timer ltime 5-time p.o. efter efter efter efter.
medika-medika- medika- medika-______ment ment ' ment ment Bæremedium _ +2;5 _7;5 -6,4 -5,0
Fremstillet iflg. ex. 1 20 -90,0 -62,5 -62,5 -46/.2 •i i· h 3 20 -60,0 -72,5 -90,0 -62,5 ·· '· ·· 4 20 -53,3 -45,0 -42,5 -50,0 i« »i ·« » 5 -35,0 -40,0 -43,7 -45,0 '» ·* " 5 7, 5 -55,0 -56,2 -55,0 -53,7 ·« »· ·· g 20 -30,0 -10,0 -36.2 -37,5 •i μ ii g 7j, 5 -51,2 -65,0 -82,5 -55,0 » " " 12 7,5 -52,5 -38,7 -37.5 -41.,2 ·' " ·· 13 7,5 -37,5 -2612 -50,0 -31,7 » ti ·· 16 1 -20,0 -28,7 -43,7 -52,5 » '· " 19 15 -50,0 -33,7 -62,5 -23,7 » " » 23 20 -51,2 -60,0 -85,0 -72,5 μ tt ti 24 5 -38/.7 -66,7 -41,7 -38,3 .i i. .. 28 1 -27,5 -31^2 -70,0 -30,0
Hydralazin. 1 -5,.1 -15,7 -5,0 -0,3 5 -40,.2 -20,0 -20,4 -7,0 <J) -methyldopa 30 -10,4 -20,1 -10.0 +0,5 100 -10,0 -25,4 -20,2 -25,0
8 DK 162996 B
Tabel 2
Virkning på puls (HR) hos SHR rotter. Gennemsnitsforskel fra forbehandlingsværdier, (slag/min) er anført (4 rotter pr. gruppe) „ , _ Ændringer i-H.R. -(slag/min) • Forbindelse Dosis —1 mg.kg 1. dag- - 4..dag p.o. 1 time 5 time- 1. time 5. time" efter. eft§r - efter efter ' medika- medika- medika- medika- .
___ment ment ‘ ment ment_ Bærsnedium _ -5,0 +12,0 -10,0 -19,0
Fremstilletiflg. ex l 20 +4,0 -40.0 -33,0 -8,0 » " » 3 20 -20 -10,0 -25,0 -7,0 " » » 4 20 +13, 0 +23,0 -11,0 -40,0 » " " " 5 -15,0 -30.0 -40,0 -23,0 » " "5 7.5 -37.0 -20f0 -42,0 -10.0 " " " 8 20 -13,0 +074 +40,0 -20,0 » » » 9 7.5 -60,0 -32,0 -75,0 -28,0 " " » 12 7.5 -40,0 -28,0 +8,0 +2,0 » " » 13 7.5 +13,0 -55,0 +37,0 -20,0 » " » 15 1 -28,0 -8,0 -50.0 -35,0 " » » 19 15 -18,0 -32,0 -35.0 +15,0 » " » 23 20 -8,0 +17 +42,0 -18,0 " » » 24 5 -23,0 +17,0 +30.0 -27,0 " » "28 1 ’ -13,.0 -23,0 +15,0 -15,0
Hydralazin 1 +30.0 +35,0 +25,0 +15,0 5 +40,0 +45,0 +18,0 +15,0 d) -methyldopa 30 +35,0 +40,0 +45,0 +30,0 100 +70,0 +^0,0 +50,0 +10,0
O
9
DK 162996B
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk middel indeholdende en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i blanding med en farmaceutisk acceptabel fortynder eller 5 bærer.
Indgivelsen af forbindelserne med formlen I og deres ugiftige farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller blandinger deraf kan gennemføres enten parenteralt eller oralt, men fortrinsvis oralt.
10 Således som her benyttet skal udtrykket "effektiv mængde" forstås som omfattende de mængder, der giver en ønskede aktivitet uden at fremkalde skadelige bivirkninger. Imidlertid vil en effektiv dosering være indenfor intervallet fra ca. 0,001 til ca. 0,5 mg/kg pr. dag, men fortrinsvis 15 være fra 0,1 til 0,25 mg/kg pr. dag.
De farmaceutiske bærere, der typisk anvendes sammen med forbindelserne ifølge opfindelsen, kan være faste eller flydende og vælges almindeligvis i afhængighed af den planlagte indgivelsesmåde. Således indbefatter 20 f.eks. faste bærere lactose, saccharose, gelatine og agar og lignende, medens flydende bærere indbefatter vand, sirup, jordnøddeolie og olivenolie og lignende.
Kombinationen af den udvalgte forbindelse og bæreren kan tilpasses til talrige acceptable former såsom tabletter, 25 kapsler, suppositorier, opløsninger, emulsioner, pulvere og sirupper.
De følgende eksempler tjener til nærmere at illustrere opfindelsen.
30 Eksempel 1 6-Methyl-83-[(IH,3H)-2,4-dioxo-dihydro-l-pyrimidinyl-methyl]- -ergolin_
Is R1=R2=R3=R7=Rg=H, R4 =CH3, N=l, A=CH2CHR6 r6=H, a9';binding -C-W, W=X=0, R5=H.
En blanding af 5,1 g 8P-aminomethyl-6-methylergolin og 1,8 ml methylacrylat i 100 ml methanol holdes ved tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningsmidlet afdampes under 35 o
DK 162996B
10 nedsat tryk, og remanensen krystalliseres fra diethylether, hvilket giver 6 g 6-methyl-8β-[N-(2-methoxycarbonylethyl)--aminomethyl]-ergolin (II: R]_=R2=R3=R7=R8=H' R4=CH3' n=l, A=CH2-CHR6, r6=H, B=COOCH3), der smelter ved 130-132°C.
Til en opløsning af 2,86 g kaliumcyanat i 30 ml vand sættes en opløsning af 6 g 6-methyl-83-[N-(2-methoxy-carbonylethyl)-aminomethyl]-ergolin i 120 ml vand og 35 ml IN saltsyre. Denne reaktionsblanding opvarmes til 80°C i 4 timer og tillades så at henstå natten over ved stue- 10 temperatur. Det faste stof skiller ud og filtreres fra og omkrystalliseres fra ethanol, hvilket giver 4,5 g af den i overskriften anførte forbindelse, som smelter ved 330°C under sønderdeling.
15 , , „
Eksempel 2 6-Methyl-83-[N-(2-methoxycarbonylethyl)-N-carbamoyl- -aminomethyl]-ergolin_ I: R^R^R^R^H, R4=CH3, n=l, A=CH2CHR6, Rg=H, X=0, B=COOCH,, R^=RQ=RQ=H.
20 ^ / o SJ
En blanding af 8,5 g 6-methyl-83-[N-(2-methoxycarbonylethyl) aminomethyl]-ergolin (II: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CH2-CHRg, Rg=H, B=C00CH3, fremstillet som beskrevet i eksempel 1) og 2,86 g kaliumcyanat i 120 ml vand og 25 o 35 ml IN saltsyre opvarmes til 60 C i 1 time. Opløsningen neutraliseres dernæst med IN natriumhydroxid og ekstraheres med chloroform. Det organiske lag afdampes, og remanensen renses ved søjechromatografi på silicagel, hvilket giver 6,5 g af den i overskriften anførte forbindelse.
30
Rf i ethylacetat/dimethylformamid/n-butanol/pyridin (4:3:3:1 efter rumfang) = 0,45.
MS (F.D.): 384 (M+), 352 (M+-CH30H).
35 o 11
DK 162996 B
Eksempel 3
6-Methyl-88-(2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl)-ergolin Is RjL=R2=R3=H/ R4=CH3, n-1, A=CHRg, Rg=H, R7=Rg=R5=H
B og Rg=-C=W, W=X=0 5
En opløsning af 1,3 ml ethylbromacetat i 30 ml dimethylformamid sættes til en opvarmet opløsning af 6 g 88-aminomethyl-6-methylergolin i 90 ml dimethylforma-mid. Ved reaktionens afslutning formindskes opløsningens 10 rumfang ved inddampning i vakuum, hvorefter den hældes i isvand og ekstraheres med chloroform.
Det organiske lag fjernes i vakuum, og remanensen renses ved søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat/methanol (9:1 efter rumfang) som eluent, 15 hvilket giver 3,5 g 6-methyl-80-(N-ethoxycarbonylmethyl--aminomethyl)-ergolin (II: r1=r2=r3=h, R4=CH3, n=l, A=CHRg, Rg=H, B=C02C2H5), smeltepunkt 174-176°C efter krystallisation fra diethylether.
3,5 g 6-methyl-88-(N-ethoxycarbonylmethyl-aminomethyl)-20 -ergolin behandles med 1,75 g kaliumcyanat således som beskrevet i eksempel 1, og den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt over 300°C i et udbytte på 72%.
25 Eksempel 4 6-Methyl-88~[N-(2-methoxycarbonylethyl)-N-methylcarbamoyl- aminomethyl]-ergolin_
Is R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CH2CHR6, R6=R7=R8=Rg=H, r5=ch3, b=cooch3 X=0.
30
En blanding af 8,5 g 6-methyl-8&-[N-(2-methoxycarbonylethyl) -amino]-ergolin (fremstilles som beskrevet i eksempel 1) og 2,95 ml methylisocyanat i 100 ml pyridin opvarmes til 60°C i 1 time. Efter afdampning af opløs-35 ningsmidlet krystalliseres remanensen fra ethanol, hvilket giver 8,5 g af den i overskriften anførte forbindelse med smeltepunkt 140-142°C.
o 12
DK 162996B
Eksempel 5 6-Methyl-83~ [ (IH,3H) -2,4-dioxo-3-methyl-dihydro-l- -pyrimidinyl-methyl] -ergolin_ I: R^R^R^H, R4=CH3, n=l, A=CH2CHRg, Rg=H, 5 r9 binding -C=W, R5=CH3£ R7=Rg=H, X=W=0.
Efter opvarmning til 145°C i vakuum i 1 time af 6-methyl-8 3- [N- (2-methoxycarbony lethyl) -N-methylcarbamoyl--aminomethyl]-ergolin (fremstillet som beskrevet i eksempel 4) 10 fås 6,5 g af den i overskriften anførte forbindelse med smeltepunkt 118-120°C efter omkrystallisation fra methanol.
Eksempel 6 6-Methyl-83~ (N-ethoxycarbonylmethyl-N-methylcarbamoyl- 15 aminomethyl)-ergolin_ I: R^=R2=R3=H. R4=CH3, n=l, A=CHRg, Rg=R7=Rg=Rg=H, r5=ch3, b=cooc2h5, X=0.
Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 4, 20 men anvende 6-methyl-83-(N-ethoxycarbonylmethyl-amino- methyl)-ergolin (fremstillet som beskrevet i eksempel 3) i stedet for 6-methyl-83-'[N-(2-methoxycarbonylethyl)-- aminomethyl] -ergolin fås den overskriften anførte forbindelse med smeltepunkt 165-167°C.
25
Eksempel 7 6-Methyl-83~ (2,4-dioxo-3-methyl-l-imidazolidinyl-methyl) - -ergolin_ I: R^=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CHRg/ Rg=R7=Rg=H, 30 R5=CH3 B og Rg= -C=W, W=X=0.
Ud fra 6-methyl-83~ (N-ethoxycarbonylmethyl-N-methyl-carbamoyl-aminomethyl)-ergolin fås den i overskriften anførte forbindelse med smeltepunkt 250°C under sønderdeling 35 i et udbytte på 77% ved opvarmning til 140°C i vakuum i 1 time.
O
13
DK 162996 B
Eksempel 8 6-Methyl-83-[N-(2-methoxycarbonylethyl)-N-propyl- -carbamoyl-aminomethyl]-ergolin_ I: R^R^R^H, R4=CH3, R5=CH2CH2CH3, n=l, A=CH2=CHR6, 5 R6=R7=Rg=R9=H, X=0, B=COOCH3
Den i overskriften anførte forbindelse fremstilles ligesom beskrevet i eksempel 4, men idet der anvendes propylisocyanat i stedet for methylisocyanat.
10 Udbyttet udgør 85%, og smeltepunktet er 130-132°C.
Eksempel 9 6-Methyl-8g-[(IH,3H)-2,4-dioxo-3-propyl-dihydro-l-pyri- midinyl-methyl]-ergolin_ 16 I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CH2CHRg, R6=R7=Rg=H, R5=CH2CH2CH3 B og R9 =-C=W, X=W=0.
Der gås frem som i eksempel 5 beskrevet, men 6-methyl-8|3- [N- (2-methoxycarbonylethyl) -N-propylcarba-20 moyl-aminomethyl]-ergolin (fremstillet ifølge eksempel 8) anvendes i stedet for 6-methyl-8(3- [N- (2-methoxycarbonyl-ethyl)-N-methylcarbamoyl-aminomethyl] -ergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås i et udbytte på 70% og med et smeltepunkt på 201-202°C.
25
Eksempel 10 6-Methyl-83_[N-(2-methoxycarbonylethyl)-N-isopropyl- carbamoyl-aminomethyl]-ergolin_ I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CH2CHRg, R5=CH(CH3)2 30 Rg=R7=Rg=R9=H, B=C00CH3, X=0.
Der gås frem som i eksempel 4 beskrevet, men anvendes isopropylisocyanat i stedet for methylisocyanat, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 35 112-115°C.
O
14
DK 162996 B
Eksempel 11 6-Methyl-8i3 [ (1H,3H) -2,4-dioxo-3-isopropyl-dihydro-l- -pyrimidinyl-methyl]-ergolin_ I« R-^=R2=R3=H, R^—CH^ i n=l, A=CH2CHR^ ^ Rg=R^=Rg=H f 5 R5=CH(CH2)2/ B °<3 Rg=-C-Wf X=W=0.
Ud fra 6-methyl-8(3- [N-(2-methoxycarbonylethyl) -N--isopropylcarbamoyl-aminomethyl]-ergolin (fremstillet ifølge eksempel 10) fås den i overskriften anførte for-10 bindelse med smeltepunkt 175-177°C i et udbytte på 60% ved opvarmning til 150°C i 2 timer.
Eksempel 12 6-Methy 1-8(3-[N-ethoxycarbony lmethyl-N-propylcarbamoyl- 15 -aminomethyl]-ergolin_ is r1=r2=r3=h/ r4=ch3/ r5=ch2ch2ch3, n=l, a=chr6, R6=R7=R8=R9=H/ X=0, B=COOCH2CH3.
Der gås frem som i eksempel 6 beskrevet, men 20 anvendes propylisocyanat i stedet for methylisocyanat, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 109-110°C i et udbytte på 80%.
Eksempel 13 25 6-Methyl-83- (2,4-dioxo-3-propyl-l-imidazolidinyl) -methyl) - -ergolin_ I: R^=R2=R3=H, R4=CH3, n=l, A=CHRg, Rg=R7=Rg=H, r5=ch2ch2ch3 B og Rg=-C=W, X=W=0.
30 Ud fra 6-methyl-83-[N-ethoxycarbonylmethyl-N- -propylcarbamoyl-aminomethyl]-ergolin fremstillet ifølge eksempel 12 fås den i overskriften anførte forbindelse med smeltepunkt 188-190°C i et udbytte på 68% ved opvarmning til 140°C i vakuum i 1 time.
35
O
15
DK 162996B
Eksempel 14 6-Methy1-8β-(N-ethoxycarbonylmethyl-N-isopropylcarbamoyl- -aminomethyl)-ergolin_ I: R^R^R-^H, R4=CH3, n=l, A=CHRg, R6=R7=Rg=Rg=H, s r5=ch(ch3)2, b=cooc2h5, X=0.
Der.gås frem som i eksempel 6 beskrevet, men anvendes isopropylisocyanat i stedet for methylisocyanat, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med 10 smeltepunkt 118-120°C.
Eksempel 15 6-Methyl-8|3- (2,4-dioxo-3-isopropyl-l-imidazolidinyl- -methyl)-ergolin_ 15 I: R1=R2=R3=H, R4=CH3m n=l, A=CHRg, Rg=R7=R8=H, R5=CH(CH3)2 B og Rg= C=W, X=W=0.
Ved at gå ud fra 6-methyl-83-(N-ethoxycarbonylmethyl--N-isopropylcarbamoyl-aminomethyl)-ergolin (fremstillet 20 ifølge eksempel 14) fås den i overskriften anførte forbindelse med smeltepunkt 210-212°C i et udbytte på 75% ved opvarmning til 160°C i vakuum i 2 timer.
Eksempel 16 25 6-Methyl-83--{2-[ (lH,3H)-2,4-dioxo-dihydro-l-pyrimidinyl]- -ethyl} -ergolin_ I: R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=2, A=CH2CHRg, R5=R6=R7=Rg=H, B og Rg=-C=W, W=X=0.
30 Der gås frem som i eksempel 1 beskrevet, men anvendes 83-aminoethyl-6-methyl-ergolin i stedet for 83-aminomethyl-6-methylergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 140-142°C i et udbytte på 74%.
35
DK 162996B
O
16
Eksempel 17 6-Methyl-83- [2- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl) -ethyl] - -ergolin_
Is R1=R2=R3=H, R4=CH3, n=2, A=CHRg, R5=Rg=R5=Rg=H, 5 B og R9=-C=W, X=W=0.
Der.gås frem som i eksempel 3, men anvendes δβ-amino-ethyl-6-methyl-ergolin i stedet for 8|3-aminomethyl-6--methylergolin, hvorved den i overskriften anføite for-Ί0 bindelse fås med smeltepunkt 242-244°C i et udbytte på 68%.
Eksempel 18 6-Methyl-83~[(IH,3H)-2,4-dioxo-dihydro-l-pyrimidinyl]- Ί5 -ergolin_ I: R1=R2=R3=Hf R4=CH3, n=0, A=CH2CHRg, R5=Rg=R7=Rg=H, B og Rg=-C=W, X=W=0.
Der gås frem som i eksempel 1 beskrevet, men anvendes 20 83-amino-6-methyl-ergolin i stedet for 83-aminomethyl- -6-methylergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 312-314°C og i et udbytte på 79%.
25 Eksempel 19 6-Methyl-8g-(2,4-dioxo-l-imidazolidinyl)-ergolin I: R^=R2=R3=Hm R4=CH3, n=0, A=CHRg, Rg=Rg=R7=Rg=H, B og Rg=-C =W, X=W=0.
30 Der gås frem som i eksempel 3, men anvendes 8β- -amino-6-methyl-ergolin i stedet for 83-aminomethyl-6--methylergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 295-297°C i et udbytte på 80%.
35
O
17
DK 162996B
Eksempel 20 1.6- Dimethyl-8(3- [ (IH, 3H) -2,4-dioxo-dihydro-l~pyrimidinyl- -methyl]-ergolin_ I: R2=R3=R5=R6=R7=Rg=H/ R1=R4=CH3, n=l, A=CH2CHR6, 5 B og R9=-C-=W, X=W=0.
Der gås frem som i eksempel 1, men anvendes 8β--aminomethyl-1,6-dimethyl-ergolin i stedet for δβ-amino-methyl-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften 10 anførte forbindelse fås med smeltepunkt 314-316°C i et udbytte på 75%.
Eksempel 21 1.6- Dimethyl-8ft- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl) -ergolin 15 I: R3=R3=R5=R6=R7=Rg=H, R1=R4=CH3, n=l, A=CHRg, B og Rg=-C=W, X=W=0.
Der gås frem som i eksempel 3 beskrevet, men anvendes 88-aminomethyl-l, 6-dimethyl-ergolin i stedet for 8(3-20 -aminomethyl-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 292-294°C i et udbytte på 65%.
Eksempel 22 25 6-Methyl-10-methoxy-8|3- (2,4-dioxo-l-imida2olidinyl- -methyl)-ergolin_ I: R2=R2=R5“^6=:'^7='^8::=^'> R2=OCH3, R4=CH3 , n=l, A=CHRg, B og Rg=-C=W, X=W=0.
30 Der gås frem som beskrevet i eksempel 3, men anvendes 83-aminomethyl-6-methyl-10-methoxy-ergolin i stedet for 83-aminomethyl-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 234-236°C i et udbytte på 68%.
35
O
l8 DK 162996 B
Eksempel 23 6-Methyl-83-[(1H,3H)-2,4-dioxo-l-pyrimidinyl-methyl]- -ergolin_ I: Rl^R2=R3=R5=R6=R7=R8=H, r4=OCH3, n=l, A=CH=CR6, 5 B og r9=-C=W, X=W=0.
Der-gås frem som beskrevet i eksempel 1/ men anvendes 6-methyl-8|3- [ (3-acrylsyreethylester) -3-amino-methyl]-ergolin i stedet for 6-methyl-88-[N-(2-methoxy-10 carbonylethyl)-aminomethyl]-ergolin, hvorved den i over skriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt over 320°C i et udbytte på 48%.
Eksempel 24 15 6-Methyl-8 β-[(1K)-2-thioxo-4-oxo-tetrahydro-l-pyrimidinyl- methyl] -ergolin_._ I: R1=R2=R3=R5=Rg=R7=R8=H, r4=CH3, n=l, A=CH2CHR6, B. og R9=-C=W, W=0 X=S.
20 Der gås frem som i eksempel 1 beskrevet, men anvendes kaliumthiocyanat i stedet for kaliumcyanat, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt over 300°C i et udbytte på 58%.
25 Eksempel 25 6-Methyl-83-[(lH-2-thioxo-4-oxo-3-methyl-tetrahydro-l- -pyrimidinyl-methyl]-ergolin_ I: R^=R2=R3=Rg=R7=Rg=H, R4=R5=CH3, n=l, A—CH2CHRg, B og Rq=-C=W, W=0, X=S.
30
Der gås frem som i eksempel 1 beskrevet, men anvendes methylisothio cyanat i stedet for kaliumcyanat, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 266-268°C i et udbytte på 74%.
35 o 19
DK 162996 B
Eksempel 26 6-n-Propyl-8|3- [ (IH) -2-thioxo-4-oxo-3-methyl-tetrahydro--1-pyrimidinyl-methyl]-ergolin_ I: ' R4=n-C3H7' R5=CH3, n=l, 5 A=CH2CHR6, B og R9=-C=W, W=0, X=S.
Der gås frem som i eksempel 25, men anvendes 8p-aminomethyl-6--n-propyl-ergolin i stedet for δβ-amino-methyl-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften anførte 10 forbindelse fås i et udbytte på 63%.
Eksempel 27 6-Allyl-83- [ (IH) -2-thioxo-4-oxo-3-methyl-tetrahydro-l- -pyrimidinyl-methyl]-ergolin._ 15 Is R1=R2=R3=R6=R7=R8=B, R4=allyl, R5=CH3, n=l, A=CH2CHRg/ B og Rg=-C=W, W=0, X=S.
Der gås frem som i eksempel 25, men anvendes 83~aminomethyl-6-allyl-ergolin i stedet for δβ-amino-20 methyl-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås i et udbytte på 77%.
Eksempel 28 6-Μβ^γ1-8β- (2-thioxo-4-oxo-3-methyl-l-imidazolidinyl- 25 -methyl)-ergolin_ I. R^—R2=R3“Rg—‘Ry—Rg—‘H, R4=R^=CH3 , n=l, A=CHR^ , B og R9=-C =W, W=0, X=S.
Der gås frem som i eksempel 3, men anvendes methyl-30 isothiocyanat i stedet for kaliumcyanat, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 263-265°C og i et udbytte på 83%.
35
O
DK 162996 B
20
Eksempel 29 6-Propyl-83-(2-thioxo-4-oxo-3-methyl-l-imidazolidinyl- -methyl)-ergolin_ Ϊ i R^=R2=R2=Rg=Ry=Rg—H , R4“ii—CgH-y , Rg—CHg, n=l, 5 A=CHRg, B og R9=-C=W, W=0, X=S.
Der .gås frem som i eksempel 28, men anvendes 8f3-aminomethyl-6-propyl-ergolin i stedet for δβ-amino-methyl-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften 10 anførte forbindelse fås i et udbytte på 88%.
Eksempel 30 6-Allyl-83- (2-thioxo-4-oxo-3-methyl-l-imidazolidinyl-methyl) - -ergolin_ 15 I: R1=R2=R3=R6=R7=Rg=H, R4=allyl, R5=CH3, n=l, A=CHRg, B og R9=-C=W, W=0, X=S.
Der gås frem som i eksempel 28, men anvendes 8|3--aminomethyl-6-allyl-ergolin i stedet for 83-aminomethyl-20 -6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås i et udbytte på 69%.
Eksempel 31 6-Methyl-83- [N- (2-cyanoethyl) -N-carbamoyl-aminomethyl] -25 -ergolin _ I: R^=R2=:R3=:-R5=R6=^7=R8='R9=H· R4=<--H3» n=l/ A=CH2CHRg, X=C, B=CN.
Der gås frem som i eksempel 1, men anvendes acrylonitril 30 i stedet for methylacrylat, hvorved fås 6-methyl-8(3- [N- (2--cyanoethyl)-aminomethyl]-ergolin med smeltepunkt 169-171°C i et udbytte på 80%.
Ved at gå ud fra den i det foregående afsnit anførte slutforbindelse og arbejde som beskrevet i eksempel 2 35 fremstilles den i overskriften anførte forbindelse med smeltepunkt 252-254°C.
DK 162996B
O
21
Eksempel 32 6-Methyl-8f3- [ (IH, 3H) -2-oxo-4-imino-dihydro-l- -pyrimidinyl-methyl]-ergolln_ I: R1=R2=R3=R5=R6=R7=Rg=H, R4=CH3, n=l, A=CH2CHR6, 5 B og Rg=-C=W/ W=NH X=0.
Der gås ud fra den i eksempel 31 fremstillede forbindelse, som opvarmes til 150°C i vakuum i 1 time, hvilket giver den i overskriften anførte forbindelse med smeltepunkt 10 248-250°C i et udbytte på 45%.
Eksempel 33 2-Brom-6-methyl-83-(2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl)- -ergolin_ 15 I; R1=R3=R5=R6=R7=Rg=H, R2=Br, R4=CH3, n=l, A=CHRg, B og R9=-C=W' X=W=0.
Der gås frem som beskrevet i eksempel 3, men anvendes 8|3-aminomethyl-2-brom-6-methyl-ergolin i stedet 20 for 83-aminomethyl-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 279-281°C i et udbytte på 64%.
Eksempel 34 25 2,6-Pimethyl-88-(2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl)-ergolin I: R^=R3=Rg=Rg=R7=Rg=H, R2=R4=CH3, n=l, A=CHRg, B og R9 = -C=W, X=W=0.
Der gås frem som i eksempel 3, men anvendes 8β-30 -aminomethyl-2,6-dimethyl-ergolin i stedet for 8β- -aminoethy1-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 215-217°C i et udbytte på 75%.
35
DK 162996B
O
22
Eksempel 35 2-Thiomethyl-6-methyl-83-(2,4-dioxo-l-imidazolidinyl- -methyl)-ergolin_ I: R1=R3=R5=Rg=R7=Rg=H/ R2=SCH3# R4=CH3, n=l, A=CHRg, 5 B og R9=-C=W, X=W=0.
Der gås frem som i eksempel 3, men anvendes 8β--aminomethyl-2-thiomethyl-6-methyl-ergolin i stedet for 83-aminomethyl-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften 10 anførte forbindelse fås med smeltepunkt 255-257°C, i et udbytte på 62%.
Eksempel 36 6-n-Propyl-88-(2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl)- 15 -ergolin_ I: R^=R2=R2=R5=Rg=R-7s=Rg=Hf R4=nC3Hg, n=l, A=CHRg, B og R9=-C=W, X=W=0.
Der gås frem som i eksempel 3, men anvendes 8|3-amino-20 methyl-6-N-propyl-ergolin i stedet for 8f3-aminomethyl- -6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 168-170°C i et udbytte på 80%.
25 Eksempel 37 6-Methyl-8.a-(2/4-d-ioxo-l-inu.dazolidinyl-methyl) -ergolin.
11 R^=R2=R3=R5=Rg=R7=Rg=H, R4=CH3 , n=lj A=CHRg , B og Rg=-C=W, X=W=0.
30 Der gås frem som i eksempel 3, men anvendes 8a- -aminomethyl-6-methyl-ergolin i stedet for 83-aminomethyl-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 199-201°C i et udbytte på 58%.
35 23
DK 162996B
O
Eksempel 38 6-Methyl-8- [ (IH,3H)-2,4-dioxo-dihydro-l-pyrimidinyl- -methyl]-8,9-didehydro-ergolin_ I: Rj=R2=R3=R5=Rg=H/ R^CHg, Ry og Rg udgør en binding,n=l, 5 A=CJ2CHR6, B og R9=-C=W, X=W=0.
Der gås frem som i eksempel 1, men anvendes 8-amino-methyl“6-methyl-8,9-didehydro-ergolin i stedet for 8β--aminoniethyl-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften 10 anførte forbindelse fås med smeltepunkt 190-192°C
i et udbytte på 63%.
Eksempel 39 6-Methyl-8- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl)-8, 9-dide- 15 hydro-ergolin_ I: R^=R2=R3=R5=Rg-H/ R^=CHg, Ry og Rg udgør en birdingy n=l, A=CHRg, B og R9=-C=W, X=W=0.
Der gås frem som i eksempel 3f men anvendes 8-amino-20 methyl-6-methyl-8,9-didehydro-ergolin i stedet for 8β- -aminomethyl-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med et smeltepunkt 204-206°C i et udbytte på 72%.
25 Eksempel 40.
6-Methyl-88- [ (IH, 3H) -2,4-dioxo-dihydro-l-pyrimidinyl- -methyl]-9,10-didehydro-ergolin_ 1: R^=R2=Rg=Rg=Ry=H, ^Rg og Rg udgør en binding, R^^CH^, n=l, A=CH2CHR6, B og R9=-C=W, X=W=0.
30
Der gås frem som i eksempel 1/ men anvendes 8β fra aminomethyl-6-methyl-9,10-didehydro-ergolin i stedet for 88-aminomethyl-6-methyl-ergolin/ hvorved den i overskriften anførte forbindelse fås med smeltepunkt 290-292°C i 35 et udbytte på 77%.
24
DK 162996 B
O
Eksempel 41 6-Methyl-83-(2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl)-9,10--didehydro-ergolin_ I: R^=R2=Rt>=Rg-R7=H, Rg og Rg udgør en binding,R^=CHg, n=l, 5 A=CHRg, B og R9=-C=W, X=W=0.
Der .gås frem som i eksempel 3 beskrevet, men anvendes 83-aminomethyl-6-methyl-9,10-didehydro-ergolin i stedet for 83-aminomethyl-6-methyl-ergolin, hvorved den i overskrif-10 ten anførte forbindelse fås med smeltepunkt 282-284°C i et udbytte på 78%.
15 20 25 30 35
Claims (12)
1. Ergolinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 1 <c^ri-» rRs r7J i i BReS|97l A_BR9 (1) 3%'·'0.0 ej _ 113 11 5\h 114 16 . 4 15 hvori Rj er et hydrogenatom eller en me thyl gruppe, R2 er et hydrogen- eller halogenatom eller en methyl- eller C^-C^-alkylthiogruppe, R7 og Rg er hydrogenatomer, og R3 er et hydrogenatom eller en methoxygruppe, eller R7 er et hydrogen-20 atom, og R3 og Rg danner tilsammen en binding, eller R3 er et hydrogenatom eller en methoxygruppe, og R7 og Rg danner tilsammen en binding, R4 er en alkylgruppe med 1 til 4 car-bonatomer eller en allylgruppe, R5 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, X er et oxygen-25 eller svovlatom, Rg er et hydrogenatom, og B er en cyano-eller en C2-C5-alkoxycarbonylgruppe, eller Rg og B danner tilsammen en -C-gruppe, II w 30 hvori W er et oxygenatom eller en iminogruppe, A er en gruppe med formlen CH2, CH2-CH2 eller CH=CH, og n er 0, 1 eller 2, eller er farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Ergolinderivater ifelge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er et hydrogenatom eller en methylgruppe, 35 r2 er et hydrogen- eller bromatom eller en methyl- eller thiomethylgruppe, R7 og Rg er hydrogenatomer, og R3 er et hydrogenatom eller en methoxygruppe, eller R7 er et hydrogen- DK 162996 B atom, og R3 og Rg danner tilsammen en binding, eller R3 er et hydrogenatom, og R7 og Rg danner tilsammen en binding, R4 er en -alkylgruppe, X er et oxygen- eller svovlatom, R5 er et hydrogenatom eller en -alkylgruppe, R9 er et 5 hydrogenatom, og B er en cyano- eller en C2-C5-alkoxycarbo-nylgruppe, eller R9 og B danner tilsammen en -C-gruppe, w hvori W er et oxygenatom eller en iminogruppe, A er en gruppe 10 med formlen CH2, CH2-CH2 eller CH=CH, og n er 0, 1 eller 2, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.
3. J 1_ II CO - \—i —1Lr2 35 hvori Rlf R2, R3, R4, R7, R8, A, B og n er som defineret i krav l, kondenseres med en forbindelse med formlen DK 162996 B x=c=n-r5 III hvori R5 og X er som defineret i krav 1, hvorpå om ønsket den herved fremkomne forbindelse med formlen I, hvori R9 er 5 hydrogen, cycliseres til fremstilling af en anden forbindelse med formlen I, hvori B og R9 tilsammen danner en gruppe med delstrukturen -C=W, hvori W er som defineret i krav 1, hvorefter den dannede forbindelse eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
3. Ergolinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 6-methyl-8/3-[ (IH, 3H) -2,4-dioxo-dihydro--1-pyrimidinyl-methyl]-ergolin eller et farmaceutisk accep- 15 tabelt salt deraf.
4. Ergolinderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 6-methyl-8/?-[2,4-dioxo-l-imidazoli-dinylmethyl]-ergolin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
5. Ergolinderivat ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det er 6-methyl-8/3- [N- (2-methoxycarbony lethyl) -N-carbamoyl-amino-methyl]-ergolin, 6-methyl-8/3- [N- (2-methoxycarbony lethyl) -N-methylcarbamoyl- 2 5 -aminomethyl]-ergolin, 6-methyl-8/3- [ (IH, 3H) -2,4-dioxo-3-methyl-dihydro-l-pyrimidi-nyl-methyl]-ergolin, 6-methyl-8^-[N-ethoxycarbonylmethyl)-N-methylcarbamoyl-amino-methy1]-ergolin, 30 6-methyl-8j8- (2,4-dioxo-3-methyl-l-imidazolidinyl-methyl) --ergolin, 6-methyl-8/3- [N- (2-methoxycarbony lethyl) -N-propylcarbamoyl-aminomethyl]-ergolin, 6-methyl-8/3-[ (IH, 3H) -2,4-dioxo-3-propyl-dihydro-l-pyrimidi- 3. nyl-methyl]-ergolin, 6-methyl-8)3- [N- (2-methoxycarbony lethyl) -N-isopropylcarbamoyl--aminomethyl]-ergolin, DK 162996 B 6-methyl-8j8- [ (IH, 3H) -2,4-dioxo-3-isopropyl-dihydro-l-pyrimi-dinyl-methyl]-ergolin, 6-methyl-80-[N-ethoxycarbonylmethyl-N-propylcarbamoyl-amino-methyl]-ergolin, 5 6-methyl-80- (2,4-dioxo-3-propyl-l-imidazolidinyl-methyl)--ergolin, 6-methyl-8£- (N-ethoxycarbonylmethyl-N-isopropyl carbamoyl--aminomethyl)-ergolin, 6-methyl-8jØ- (2,4-dioxo-3-isopropyl-l-imidazolidinyl-methyl) -10 -ergolin, 6-methyl-8)8-{2- [ (IH, 3H) -2,4-dioxo-dihydro-l-pyrimidinyl] --ethyl}-ergolin, 6-methyl-80- [2- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl) -ethyl] -ergolin, 6-methyl-8j8-[ (IH, 3H) -2,4-dioxo-dihydro-l-pyrimidinyl]-ergo-15 lin, 6-methyl-80- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl) -ergolin, 1.6- dimethyl-8/J-[ (IH,3H) -2,4-dioxo-dihydro-l-pyrimidinyl--methyl]-ergolin, 1.6- dimethyl-8)3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl) -ergolin, 20 6-methyl-10-methoxy-8jS- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl) - -ergolin, 6-methyl-8/3-[ (IH, 3H) -2,4-dioxo-l-pyrimidinyl-methyl] -ergolin, 6-methyl-8j8-[ (IH) -2-thioxo-4-oxo-tetrahydro-l-pyrimidinyl--methyl]-ergolin, 25 6-methyl-8jS-[ (IH) -2-thioxo-4-oxo-3-methyl-tetrahydro-l-pyri- midinyl-methyl]-ergolin, 6-n-propyl-8/3-[ (IH) -2-thioxo-4-oxo-3-methyl-tetrahydro-l--pyrimidinyl-methyl]-ergolin, 6-allyl-8/J-[ (IH) -2-thioxo-4-oxo-3-methyl-tetrahydro-l-pyri-3 0 midinyl-methyl]-ergolin, 6-methyl-8/3-(2-thioxo-4-oxo-3-methyl-l-imidazolidinyl-meth-yl)-ergolin, 6-propyl-8iS-(2-thioxo-4-oxo-3-methyl-l-imidazolidinyl-methyl)-ergolin, 35 6-allyl-8j8- (2-thioxo-4-oxo-3-methyl-l-imidazolidinyl-methyl) --ergolin, DK 162996 B 6-methyl-8£-[N- (2-cyanoethyl) -N-carbamoyl-aminomethyl]-ergolin, 6-methyl-8/3-[ (1H,3H) -2-oxo-4-imino-dihydro-l-pyrimidinyl--methyl]-ergolin, 5 2-brom-6-methyl-8)3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl) -ergolin, 2,6-dimethy.l-8j3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl) -ergolin, 2-thiomethyl-6-methyl-8/?- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl) --ergolin, 10 6-n-propyl-8j3- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl) -ergolin, 6-methyl-8a- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl) -ergolin, 6-methyl-8- [ (IH, 3H) -2,4-dioxo-dihydro-l-pyrimidinyl-methyl] --8,9-didehydro-ergolin, 6-methyl-8- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl) -8,9-didehydro-15 -ergolin, 6-methyl-8/3-[ (IH, 3H) -2,4-dioxo-dihydro-l-pyrimidinyl-methyl] --9,10-didehydro-ergolin, 6-methyl-8/?- (2,4-dioxo-l-imidazolidinyl-methyl) -9,10-didehydro-ergolin 20 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af et ergolinderivat ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 25 (CHJ -NH-A-B *yS" R3 \
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg net ved, at kondensationen gennemføres i vand, ethanol, eddikesyre eller pyridin.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6 eller 7, kendetegnet ved, kondensationen gennemføres ved en temperatur 15 fra 50 til 100°C.
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 6 til 8, kendetegnet ved, at cycliseringen gennemføres i det samme medium som kondensationen.
10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 20 kravene 6-8, kendetegnet ved, at en isoleret forbindelse med formlen I, hvori Rg er hydrogen, cycliseres ved opvarmning til 130 til 160°C i vakuum.
11. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse med formlen I ifølge et 25 hvilket som helst af kravene 1 til 5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i blanding med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærer.
12. Antihypertensive midler ifølge krav 11, kendetegnet ved, at de omfatter en forbindelse med 30 formlen I ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf iblandet et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærer. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8311679 | 1983-04-28 | ||
| GB838311679A GB8311679D0 (en) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | Ergoline derivatives |
| GB838314816A GB8314816D0 (en) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Ergoline derivatives |
| GB8314816 | 1983-05-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK212784D0 DK212784D0 (da) | 1984-04-27 |
| DK212784A DK212784A (da) | 1984-10-29 |
| DK162996B true DK162996B (da) | 1992-01-06 |
| DK162996C DK162996C (da) | 1992-06-01 |
Family
ID=26285978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK212784A DK162996C (da) | 1983-04-28 | 1984-04-27 | Ergolinderivater og deres farmaceutisk acceptable salte, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler med indhold heraf |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4690929A (da) |
| EP (1) | EP0126968B1 (da) |
| KR (1) | KR900008696B1 (da) |
| AU (1) | AU556968B2 (da) |
| CA (1) | CA1205801A (da) |
| DE (1) | DE3475709D1 (da) |
| DK (1) | DK162996C (da) |
| ES (1) | ES531906A0 (da) |
| FI (1) | FI81349C (da) |
| GR (1) | GR79575B (da) |
| HU (1) | HU198713B (da) |
| IE (1) | IE57240B1 (da) |
| IL (1) | IL71633A (da) |
| NO (1) | NO161562C (da) |
| PH (1) | PH21123A (da) |
| PT (1) | PT78496B (da) |
| SU (1) | SU1327788A3 (da) |
| YU (1) | YU43357B (da) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8714767D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Erba Farmitalia | Egoline derivatives |
| HU196399B (en) * | 1983-02-16 | 1988-11-28 | Sandoz Ag | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| GB8501078D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8515528D0 (en) * | 1985-06-19 | 1985-07-24 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| US4801712A (en) * | 1985-06-24 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | 2-Alkyl(or phenyl)thio-6-n-alkylergolines are dopamine D-1 antagonists without D-2 agonist activity |
| DE3528576A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-19 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von ergolin-thioharnstoffen |
| DE3535929A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 1,2-disubstituierte ergolinderivate |
| GB8617907D0 (en) * | 1986-07-22 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | Tetracyclic indole derivatives |
| GB8702364D0 (en) * | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Ergolinyl heterocycles |
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
| RU2074857C1 (ru) * | 1990-01-25 | 1997-03-10 | Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. | Способ получения производных эрголина |
| GB9006772D0 (en) * | 1990-03-27 | 1990-05-23 | Erba Carlo Spa | 4-piperidinyl-ergoline derivatives |
| WO1994014806A1 (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-07 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Serotoninergic ergoline derivatives |
| CA2449634C (en) | 2001-06-08 | 2011-08-02 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| JP2016503402A (ja) | 2012-11-01 | 2016-02-04 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． | ソマトスタチン類似体及びそのダイマー |
| TWI523863B (zh) | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL283102A (da) * | 1961-09-11 | |||
| SE393615B (sv) * | 1971-05-19 | 1977-05-16 | Sandoz Ag | Forfarande for framstellning av 6-metyl-8 beta-ureidometyl-ergolener |
| US3996228A (en) * | 1973-12-21 | 1976-12-07 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Pyrimidinoaminoethyl ergoline derivatives |
| NL7416120A (nl) * | 1973-12-21 | 1975-06-24 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van pyrimidinoami- nomethylergolinederivaten. |
| DE2456930A1 (de) * | 1974-12-02 | 1976-08-12 | Tesch Kg E | Elektronisches zeitspeicherrelais |
| CH615181A5 (en) * | 1975-05-21 | 1980-01-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergolene derivatives |
| GB2056437A (en) * | 1979-08-07 | 1981-03-18 | Erba Farmitalia | Secoergoline derivatives |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
| DD154897A1 (de) * | 1980-12-02 | 1982-04-28 | Seifert Karlheinz Dipl Chem Dr | Verfahren zur herstellung von 8-substituierten ergolinen |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| GB2112382B (en) * | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
-
1984
- 1984-04-23 PH PH30590A patent/PH21123A/en unknown
- 1984-04-24 SU SU843728545A patent/SU1327788A3/ru active
- 1984-04-24 CA CA000452664A patent/CA1205801A/en not_active Expired
- 1984-04-24 DE DE8484104568T patent/DE3475709D1/de not_active Expired
- 1984-04-24 EP EP84104568A patent/EP0126968B1/en not_active Expired
- 1984-04-25 IL IL71633A patent/IL71633A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-25 FI FI841631A patent/FI81349C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-25 ES ES531906A patent/ES531906A0/es active Granted
- 1984-04-26 IE IE1018/84A patent/IE57240B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 US US06/604,041 patent/US4690929A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-26 NO NO841657A patent/NO161562C/no unknown
- 1984-04-26 PT PT78496A patent/PT78496B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 YU YU742/84A patent/YU43357B/xx unknown
- 1984-04-26 GR GR74511A patent/GR79575B/el unknown
- 1984-04-27 DK DK212784A patent/DK162996C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 AU AU27421/84A patent/AU556968B2/en not_active Ceased
- 1984-04-27 KR KR1019840002271A patent/KR900008696B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 HU HU841656A patent/HU198713B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT34024A (en) | 1985-01-28 |
| DK162996C (da) | 1992-06-01 |
| IL71633A0 (en) | 1984-07-31 |
| FI81349B (fi) | 1990-06-29 |
| KR900008696B1 (ko) | 1990-11-27 |
| DE3475709D1 (en) | 1989-01-26 |
| EP0126968A1 (en) | 1984-12-05 |
| DK212784A (da) | 1984-10-29 |
| CA1205801A (en) | 1986-06-10 |
| AU2742184A (en) | 1984-11-01 |
| ES8506031A1 (es) | 1985-06-01 |
| DK212784D0 (da) | 1984-04-27 |
| NO161562B (no) | 1989-05-22 |
| FI841631A (da) | 1984-10-29 |
| YU43357B (en) | 1989-06-30 |
| AU556968B2 (en) | 1986-11-27 |
| PH21123A (en) | 1987-07-27 |
| HU198713B (en) | 1989-11-28 |
| US4690929A (en) | 1987-09-01 |
| SU1327788A3 (ru) | 1987-07-30 |
| PT78496B (en) | 1986-07-22 |
| YU74284A (en) | 1986-10-31 |
| NO161562C (no) | 1989-08-30 |
| IL71633A (en) | 1987-12-20 |
| FI841631A0 (da) | 1984-04-25 |
| NO841657L (no) | 1984-10-29 |
| GR79575B (da) | 1984-10-30 |
| IE57240B1 (en) | 1992-06-17 |
| KR840008353A (ko) | 1984-12-14 |
| PT78496A (en) | 1984-05-01 |
| FI81349C (fi) | 1990-10-10 |
| ES531906A0 (es) | 1985-06-01 |
| EP0126968B1 (en) | 1988-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162996B (da) | Ergolinderivater og deres farmaceutisk acceptable salte, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler med indhold heraf | |
| JPH11509535A (ja) | 環状ｇｍｐ特異性ホスフォジエステラーゼインヒビター | |
| AU2003292320B2 (en) | Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same | |
| SU1644718A3 (ru) | Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей | |
| KR870001072B1 (ko) | 옥타하이드로티아졸로[4,5-g] 퀴놀린의 제조방법 | |
| NO172437B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidindionforbindelser | |
| KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
| EP0207696A1 (en) | Dialkylaminotetrahydrobenzothiazoles and oxazoles | |
| US4806545A (en) | (-)-1β-ethyl-1α-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12, 12Bα-octahydroindolo(2,3-A)quinolizine, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| CA2122290A1 (fr) | Composes pyrrolopyraziniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU185193B (en) | Process for preparing new, basically substituted 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno/2,3-c/pyridines | |
| Mantegani et al. | Synthesis and antihypertensive activity of 2, 4-dioxoimidazolidin-1-yl and perhydro-2, 4-dioxopyrimidin-1-yl ergoline derivatives | |
| DK168764B1 (da) | Tetracycliske indolderivater samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater og farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| NO173010B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt sulfonanilid | |
| CH641803A5 (fr) | 2-azaergolines et 2-aza-8(ou 9)ergolenes, et composition pharmaceutique les contenant. | |
| NZ207963A (en) | Ergoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| JPH01151581A (ja) | ピリミド［４，５−ｇ］キノリンおよびその製造中間体 | |
| CZ20033346A3 (cs) | Dihydroimidazo(5,1-A)/beta/deriváty karbolinu, zpusob jejich prípravy a jejich použití | |
| FI83869B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat. | |
| EP0500319A1 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| US4622398A (en) | Dialkylaminotetrahydroquinazoline | |
| CS245799B2 (cs) | Způsob výroby derivátů ergolinu | |
| KR880001454B1 (ko) | 피리미도[4,5-g]퀴놀린 유도체 | |
| HU196398B (en) | Process for preparing lysergic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| HU191498B (en) | Process for producing acridinone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |