SK5782001A3 - Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same - Google Patents

Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same Download PDF

Info

Publication number
SK5782001A3
SK5782001A3 SK578-2001A SK5782001A SK5782001A3 SK 5782001 A3 SK5782001 A3 SK 5782001A3 SK 5782001 A SK5782001 A SK 5782001A SK 5782001 A3 SK5782001 A3 SK 5782001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
physiologically acceptable
compound
group
acceptable salts
Prior art date
Application number
SK578-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Rochus Jonas
Michael Wolf
Franz-Werner Kluxen
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK5782001A3 publication Critical patent/SK5782001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu so všeobecným vzorcom I
kde
Ri, R2 predstavuje od seba nezávisle skupinu OH, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5 alebo Hal;
Ri a R2 spolu znamenajú taktiež -O-CH2-O-;
R3 predstavuje skupinu NH2 NHA, NAA' alebo nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorá je nesubstituovaná alebo má jeden, dva alebo tri substituenty zo súboru zahŕňajúceho Hal, A a/alebo OA;
Q chýba alebo znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
R5 predstavuje skupinu A, cykloalkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka;
A a A' od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru;
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu;
a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.
Doterajší stav techniky
1-benzoyltetrahydropyridazíny ako progesterónové receptorové ligandy sú opísané napríklad v J. Med. Chem. 38, str. 4878 (1995). Iné arylalkanoylpyridazíny sú známe taktiež napríklad z nemeckého patentového spisu č. DE 196 32 549.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, predovšetkým zlúčeniny, ktoré by sa mohli použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich soli a solváty. Zistilo sa, že zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Predovšetkým vykazujú selektívne brzdenie fosfodiesterázy IV, ktoré súvisí s intracelulárnym zvýšením
*.» «μι».äU>L«,
hladiny cAMP (N. Sommer a kol., Náture Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995). Inhibíciu PDE IV je možné doložiť napríklad podobným spôsobom, aký opísal C. W. Davis (Biochem. biophys. Acta 797, str. 354 až 362, 1984).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať na ošetrovanie astmatických ochorení. Antiastmatické pôsobenie brzdičov PDE IV opísal napríklad T. J. Thorphy a kol. (Thorax 46, str. 512 až 523, 1991) a môže sa stanoviť spôsobom, ktorý opísal T. Olsson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Keďže cAMP brzdí bunky odbúravajúce kosti a stimuluje bunky vytvárajúce kosti (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto M 682, Abstracts of the American Society for Bone and Minerál Research 18th Annual Meeting, 1996), môžu sa zlúčeniny podľa vynálezu používať taktiež na ošetrovanie osteoporózy.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I vykazujú okrem toho antagonistické pôsobenie na vytváranie tumorového nekrózového faktora (TNF) a sú preto vhodné na ošetrovanie alergických a zápalových ochorení, autoimúnnych chorôb a reakcie odmietania transplantátov.
Môžu sa používať na ošetrovanie porúch pamäti, nádorov, kachexie, aterosklerózy, reumatickej artritídy, rozptýlenej sklerózy, Crohnovej choroby, atopickej dermatitídy, diabetes melitus, vredovej kolitídy a AIDS.
Pôsobenie brzdičov PDE IV pri ošetrovaní astmy, zápalových ochorení, diabetes melitus, atopickej dermatitídy, lupienky, AIDS, nádorového rastu alebo nádorových metastáz je
opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 77 92 91.
Protizápalové pôsobenie zlúčenín podľa vynálezu a ich účinnosť pri ošetrovaní napríklad autoimúnnych ochorení, akými sú rozptýlená skleróza alebo reumatická artritída, sa môžu doložiť napríklad podobným spôsobom, aký opísal N. Sommer a kol. (Náture Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995) alebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Pôsobenie brzdičov PDE IV pri ošetrovaní nádorov je opísané napríklad v svetových patentových spisoch číslo WO 95 35 281, WO 95 17 399 alebo WO 96 00 215.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa môžu používať ako farmaceutický účinné látky v humánnej a veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších farmaceutický účinných látok.
Podstatou vynálezu sú preto zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich soli a solváty.
Spôsob prípravy zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich solí a solvátov spočíva podľa vynálezu v tom, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom II
kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom III (m)
O '-'^NH-COO-Q-R3 kde Q a R3 majú vyššie uvedený význam a L predstavuje atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo so zlúčeninou so všeobecným vzorcom IV
kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom V
R3 - Q - O - CO - L (V) kde R3 a Q má vyššie uvedený význam a L predstavuje atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, a/alebo sa zásaditá zlúčenina so všeobecným vzorcom I spracovaním kyselinou mení na svoju soľ.
• ·
··· · · · • · · · · · • · · · · · ··· ·· ·· · ·· ·
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, Q a L majú vždy vo všeobecných vzorcoch I, II, III, IV a V uvedený význam, pokiaľ nie je uvedené inak.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I majú chirálne centrum a môžu byť preto v niekoľkých stereoizomérnych formách. Všeobecný vzorec I zahŕňa všetky tieto formy (napríklad R a S formu) a ich zmesi (napríklad R,S-formy).
Pod pojmom solváty sa myslia napríklad hydráty alebo alkoholáty zlúčenín so všeobecným vzorcom I.
Symbol A a A' znamená s výhodou alkylovú skupinu, ďalej s výhodou alkylovú skupinu substituovanú 1 až 5 atómami fluóru a/alebo chlóru.
V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 atómov uhlíka s výhodou 1, 2, 3, 4 alebo 5 atómov uhlíka, a predovšetkým je to metylová a etylová, trifluórmetylová, pentafluóretylová alebo propylová skupina, ďalej s výhodou izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová, terc.butylová skupina, avšak taktiež n-pentylová, neopentylová alebo izopentylová skupina.
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atómov uhlíka a je to s výhodou cyklopropylová a cyklobutylová skupina, ďalej cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina, a ďalej taktiež cykloheptylová skupina.
Alkyléncykloalkylová skupina má s výhodou 4 až 8 atómov uhlíka a je to s výhodou metyléncyklopropylová a metyléncyklobutylová skupina, ďalej s výhodou
metyléncyklopentylová alebo metyléncyklohexylová skupina alebo metyléncykloheptylová skupina.
Alkénylovou skupinou sa myslí predovšetkým skupina vinylová, 1-propenylová, 2-propenylová, 1-butenylová, izobutenylová, sek.-butenylová, ďalej s výhodou 1-pentenylová, izopentenylová alebo 1-hexenylová skupina.
Alkylénová skupina je s výhodou nerozvetvená alebo rozvetvená a je to s výhodou metylénová alebo etylénová skupina, ďalej taktiež s výhodou propylénová alebo butylénová, pentylénová, hexylénová skupina, ďalej heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina.
Hal znamená s výhodou atóm chlóru, fluóru alebo brómu, avšak taktiež atóm jódu.
Skupiny so symbolom R1 a R2 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Sú to napríklad na sebe nezávisle skupina hydroxylová, -S-CH3, -SO-CH3, SO2-CH3, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo spoločne metyléndioxyskupina. Predovšetkým s výhodou predstavujú však R1 a R2 vždy metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu, avšak taktiež fluórometoxyskupinu, difluórometoxyskupinu, trifluórometoxyskupinu, 1-fluóroetoxyskupinu, 2fluóroetoxyskupinu, 1,2-difluóroetoxyskupinu, 2,2difluóroetoxyskupinu, 1,2,2-trifluóroetoxyskupinu alebo 2,2,2trifluóroetoxy skupinu.
Predovšetkým s výhodou predstavuje R1 metylovú, etylovú alebo izopropylovú skupinu. Symbol R2 predstavuje obzvlášť výhodne metylovú skupinu.
Skupina so sybolom Q predstavuje napríklad väzbu, metylénovú, etylénovú, propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú skupinu.
Heterocyklickou skupinou je s výhodou napríklad skupina ppiperidinylová, tetrahydrofuranylová alebo pyrrolidinylová.
Symbol R3 predstavuje s výhodou taktiež aminoskupinu, N-metylaminoskupinu, Ν,Ν-dimetylaminoskupinu, N-etylaminoskupinu, Ν,Ν-dietylaminoskupinu alebo N-metylpiperidin4-ylovú skupinu.
Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekoľkokrát, môžu byť od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné; toto pravidlo platí pre celý opis.
Vynález sa teda týka predovšetkým zlúčenín so všeobecným vzorcom I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má vyššie uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín so všeobecným vzorcom I sú nasledujúce zlúčeniny s dielčími vzorcami la až Ic, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:
la R* a R od seba nezávisle skupinu OA,
Q alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
R3 skupinu piperidinylovú, pirazinylovú alebo pyrrolidinylovú nesubstituovaná alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú atómom halogénu alebo skupinou A, lb R1 a R2 od seba nezávisle skupinu OA,
R3
-......
< Ι<·><»*·'«,ι^ί..Λ<·«ιί*Λφ.ι««Μ· *·ϊ\-λ«Μβι
chýba alebo predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a skupinu NH2, NHA alebo NAA' alebo skupinu piperidinylovú alebo pyrrolidínylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú atómom halogénu alebo skupinou A,
Ic R1 a R2 spoločne skupinu -O-CH2-O-,
Q chýba alebo predstavuje alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
R3 skupinu NH2, NHA alebo NAA' alebo skupinu piperidinylovú alebo pyrrolidinylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú alebo disubstituovanú atómom halogénu alebo skupinou A.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie /Methods in organic chemistry/, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to pri reakčných podmienkach, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu taktiež používať známe, tu neopisované varianty.
V zlúčeninách so všeobecným vzorcom II a IV majú R1 a R vyššie uvedený význam, predovšetkým vyššie uvedený výhodný význam.
·· • · • · • · · « · *
··· • ·
V zlúčenine so všeobecným vzorcom III a V predstavuje Q s výhodou metylénovú alebo etylénovú skupinu, ďalej taktiež s výhodou propylénovú alebo butylénovú skupinu.
Vo východiskových látkach so všeobecným vzorcom III a V má R3 vyššie uvedený výhodný význam, pričom L predstavuje atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu.
Pokiaľ L predstavuje reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, predstavuje s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (predovšetkým metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka (predovšetkým fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej taktiež 2naftalénsulfonyloxyskupinu).
Východiskové látky sa prípadne môžu taktiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes ihneď používa na prípravu zlúčenín so všeobecným vzorcom I. Inak je taktiež možné uskutočňovať reakciu postupne.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa môžu s výhodou pripravovať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina so všeobecným vzorcom II so zlúčeninami so všeobecným vzorcom
III.
Východiskové látky so všeobecným vzorcom II a III sú z časti známe. Pokiaľ nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Reakcia zlúčenín so všeobecným vzorcom II so zlúčeninami so všeobecným vzorcom III sa uskutočňuje v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne -20 až približne 150 °C, s výhodou 20 až 100 °C.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol- alebo terc.butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); sírouhlík; karboxylové kyseliny ako je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa môžu ďalej získať tak, že sa necháva reagovať zlúčenina so všeobecným vzorcom IV so zlúčeninou so všeobecným vzorcom V. Východiskové látky so všeobecným vzorcom IV a V sú zpravidla známe. Pokiaľ nie sú známe môžu sa pripraviť známymi spôsobmi. Napríklad spôsob prípravy 1-benzoyltetra-hydropyridazínu je opísaný v J. Med. Chem. 38, str. 4878 (1995).
V zlúčeninách so všeobecným vzorcom V predstavuje zvyšok -CO-L predaktivovanú karboxylovú kyselinu, predovšetkým halogenid karboxylovej kyseliny.
·. * .· -J&bäOÍái:.. ·· • · · · · · · ··· · · · · · ··· ·· ·· · ·· ···
Reakcia zlúčenín so všeobecným vzorcom IV so zlúčeninami so všeobecným vzorcom V sa uskutočňuje pri rovnakých podmienkach, pokiaľ sa jedná o reakčnú dobu, teplotu a rozpúšťadlá, ako reakcia zlúčenín so všeobecným vzorcom II so zlúčeninami so všeobecným vzorcom III.
Zásada so všeobecným vzorcom I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyslenou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy predovšetkým kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogénovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyselina ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, predovšetkým alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne kyrboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová,
2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soľ s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátmi, sa môže používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín so všeobecným vzorcom I.
Na druhej strane sa prípadne voľná zásada so všeobecným vzorcom I zo svojich solí môže uvoľňovať zásadami (ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan sodný alebo draselný).
V ·
• · ·· ·
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prodtriedkov predovšetkým nechemickou cestou. S týmto účelom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo niekoľkými účinnými látkami.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín so všeobecným vzorcom I a ich fyziologicky prijateľných solí ako inhibítorov fosfodiesterázy IV.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu so všeobecným vzorcom I a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami so všeobecným vzorcom, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sú vhodné predovšetkým tablety, pilulky, cukrom potiahnuté tablety, kapsule, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čipky, na parenterálne použitie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie maste, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa taktiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Prostriedky sa môžu sterilovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú kĺzne činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich fyziologicky nezávadné soli a solváty sa môžu používať na choroby, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cykloadenozínmonofosfátu (cAMP) k brzdeniu alebo k zabráneniu zápalu a svalového napätia. Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa vynálezu sú vhodné na ošetrovanie alebo prevenciu alergických ochorení, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných chorôb a autoimúnnych chorôb.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I podľa vynálezu sa väčšinou používajú v dávkach 1 až 500 mg, predovšetkým 5 až 100 mg na dávkovacie jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stavy, od okamihu a spôsobu podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu mať jedno alebo niekoľko asymetrických centier. Podľa vynálezu sú väčšinou v racemickej forme. Racemáty, ktoré sa môžu získať mechanickým alebo chemickým štiepením známymi spôsobmi, poskytujú enantioméry. Je vhodné pripravovať z racemických iTh^1 ~i‘'«*iiŕtiiÁri«»A^*bJfc4jL JkÍUmU zmesí diastereoméry reakciou s opticky aktívnymi štiepiacimi činidlami.
Zpravidla je taktiež možné získať opticky aktívne zlúčeniny so všeobecným vzorcom I vyššie opísanými spôsobmi pri použití východiskových látok, ktoré sú už samé opticky aktívne.
Všeobecný vzorec I zahŕňa všetky stereoizoméry a ich zmesi, napríklad racemáty.
Vynález objasňujú ale ho v žiadnom smere neobmedzujú nasledujúce príklady praktického vyhotovenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz „spracovanie zvyčajným spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického vyhotovenia predstavuje:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéle a/alebo kryštalizáciou.
Hmotová spektrometria (MS): EI (elektrónový ráz ionizácia) M+
FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)+
··· ·· ·· · ·· ···
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 1,4 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-etoxy-4metoxyfenyl)-l,2,3,4-tetrahydropyridazínu („AB“) v 80 ml dichlórmetánu a 0,8 ml pyridínu sa spracováva s 0,9 g dimetylaminopropylchloroformátu v 15 ml dichlórmetánu a v miešaní sa pokračuje počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa spracuje zvyčajným spôsobom, čím sa získa 1,6 g 3dimetylaminopropyl-(4-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l,2,3,4tetrahy dropy r idazin-1-y lkarbony 1] fény l)karbamáthemifumarátu s teplotou topenia 193 °C.
Podobne sa získa reakciou “AB“ .s N-metylpiperidi-4-ylcloroformátom N-metylpiperidin-4yl-{4-[3-(3-etoxy-4-metoxy fény 1)-1,2,3,4-tetrahydropyri-dazinl-ylkarbonyl]fenyl}karbamáthydrochlorid s teplotou topenia 243 °C.
Podobne sa získa reakciou
-(4-aminobenzoy 1)-3-(3-izopropoxy-4-metoxy fény 1)1,2,3,4-tetrahydropyridazínu s dimetylaminopropylchloroformátom 3-dimetylaminopropyl-{4-[3-(3-izopropoxy-4metoxy fény 1)-1,2,3,4-tetrahydropyr idazin- 1-y lkarbony I]fenyl}karbamáthydrochlorid s teplotou topenia 213 °C.
Podobne sa získa reakciou
-(3-aminobenzoy 1)-3-(3-etoxy-4-metoxy fény 1)-1,2,3,4tetrahydropyridazínu s dimetylaminopropylchloro-formátom 316 ·
·· 9
J ··· · • · · · dimetylaminopropyl-{3-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)-l ,2,3,4tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl]-fenyl}karbamátfumarát s teplotou topenia 181 °C.
Príklad 2
Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
3-dimetylaminopropyl-{3-[3-(3-cyklopentyloxy-4metoxy fenyl)- 1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl]fenyl)karbamáthydrochlorid s teplotou topenia 235 °C;
N-metylpyperidin-4-yl-{3-[3-(3-cyklopentyloxy-4metoxy fenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin- 1-ylkarbonyl]fenyljkarbamát;
3-dimetylaminopropyl-{3-(3-(3-propy loxy-4metoxy fény 1)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin- 1-y lkarbonyl]fenyljkarbamáthydrochlorid s teplotou topenia 189 °C;
3-dimetylaminopropyl-{4-[3-(3,4-dietoxyfenyl)-l,2,3,4tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl]-fenyl}karbamát-hydrochlorid s teplotou topenia 175 °C;
N-metylpiperidin-4-yl-{4-[3-(3,4-dietoxyfenyl)-l ,2,3,4tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl]-fenyl}karbamát-fumarát s teplotou topenia 202 °C;
3-dimetylaminopropyl-{3-[3-(3,4dimetoxyfenyl)- 1,2,3,4tetrahydropyridazin- 1-y lkarbonyl]-fenyl}karbamát-hydrochlorid s teplotou topenia 204 °C;
3-dimetylaminopropyl-{4-[3-(3,4-dimetoxyfenyl)-l ,2,3,4tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl]-fenyl}karbamát-fumarát s teplotou topenia 180 °C.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A. Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky so všeobecným vzorcom I a 5 g dinatriumhydrogénfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa zfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa pri sterilných podmienkach a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B. Čipky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky so všeobecným vzorcom I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C. Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky so všeobecným vzorcom I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody.
Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a
steriluje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať ako očné kvapky.
Príklad D. Masť
500 mg účinnej látky so všeobecným vzorcom I sa miesi s
99,5 g vazelíny pri aseptických podmienkach.
Príklad E. Tablety
Zo zmesi l kg účinnej látky so všeobecným vzorcom I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa zvyčajným spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F. Dražé
Podobne ako v príklade E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom zvyčajným spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, traganta a farbiva.
Príklad G. Kapsule
Známym spôsobom sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky so všeobecným vzorcom I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinnej látky so všeobecným vzorcom I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa pri sterilných podmienkach a sterilné sa ampule uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
M* • · • · • · ·· *·Ίί*ττ-* ·· · • ··· • · · • · · ··· ·· • · ··
Príklad I. Inhalačný sprei
Rozpustí sa 14 g účinnej látky so všeobecným vzorcom I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstreknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát benzoylpyridazínu a jeho farmaceutický prijateľnej soli sú pre schopnosť brzdenia fosfodiesterázy IV vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie osteoporózy, nádorov, kachexie, aterosklerózy, reumatickej artritídy, rozptýlenej sklerózy, diabetes mellitus, vredovej kolitídy, zápalov, alergií, astmy, autoimúnnych chorôb, AIDS a reakcií odmietania transplantátov.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát benzoylpyridazínu so všeobecným vzorcom I
    Rkde predstavuje
    Ri, R2 od seba nezávisle skupinu OH, OR5, -S-R5, SO-R5, -SO2-R5 alebo Hal;
    Ri a R2 spolu taktiež -O-CH2-O-;
    skupinu NH2 NHA, NAA' alebo nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, ktorá je nesubstituovaná alebo má jeden, dva alebo tri substituenty zo súboru zahŕňajúceho Hal, A a/alebo OA;
    chýba alebo znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka;
    skupinu A, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkyléncykloalkylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka;
    A a A' od seba nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným až piatimi atómami fluóru a/alebo chlóru;
    ··· · · · · · • ··· ·· 9 9 9
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu;
    a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.
  2. 2. Derivát benzoylpyridazínu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I vybraný so súboru zahŕňajúceho
    a) 3-dimetylaminopropyl-{4-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,2,3,4-tetrahy dropy ridazin-1-y lkarbonyl]-fény l}karbamát;
    b) N-metylpyperidin-4-yl-{4-[3-(3-etoxy-4-metoxyfenyl)1,2,3,4-tetrahy dropy ridazin-1 -y lkarbonyl]-fenyl}karbamát;
    c) 3-dimetylaminopropyl-{4-[3-(3-izopropoxy-4metoxy fény 1)-1,2,3,4-tetrahydropyridazin-1-y lkarbony 1]fenyljkarbamát;
    d) 3-dimetylaminopropyl-{ 3-(3-(3-etoxy-4-metoxy fény ΟΙ ,2,3,4-tetrahy dropy r idazin- 1-y lkarbonyl]- fény l}karbamát a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty.
  3. 3. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I a ich solí vyznačujúci sa tým, ž e sa zlúčenina so všeobecným vzorcom II kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, nechá reagovať so zlúčeninou so všeobecným vzorcom III kde Q a R3 majú vyššie uvedený význam a L predstavuje atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo so zlúčeninou so všeobecným vzorcom IV (IV) kde R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, zlúčeninou so všeobecným vzorcom V
    R3 - Q - O - CO - L nechá reagovať so (V) kde R3 a Q má vyššie uvedený význam a L predstavuje atóm chlóru, brómu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, a/alebo sa zásaditá zlúčenina so všeobecným vzorcom I spracovaním kyselinou mení na svoju soľ.
  4. 4. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku vyznačujúci sa tým, že sa spracováva zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo jej solváty s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ.
  6. 6. Derivát benzoylpyridazínu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky prijateľné soli na ošetrovanie osteoporózy, nádorov, kachexie, aterosklerózy, reumatickej artritídy, rozptýlenej sklerózy, diabetes mellitus, vredovej kolitídy, zápalov, alergií, astmy, autoimúnnych chorôb, AIDS a reakcií odmietania transplantátov.
  7. 7. Derivát benzoylpyridazínu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a jeho fyziologicky prijateľné soli ako aj inhibítor fosfodiesterázy IV.
  8. 8. Použitie derivátu benzoylpyridazínu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a/alebo jeho fyziologicky prijateľných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov.
  9. 9. Použitie derivátu benzoylpyridazínu podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a/alebo jeho fyziologicky prijateľných solí na liečenie chorôb.
SK578-2001A 1998-11-04 1999-10-23 Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same SK5782001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19850701A DE19850701A1 (de) 1998-11-04 1998-11-04 Benzoylpyridazine
PCT/EP1999/008047 WO2000026201A1 (de) 1998-11-04 1999-10-23 Benzoylpyridazine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5782001A3 true SK5782001A3 (en) 2001-11-06

Family

ID=7886577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK578-2001A SK5782001A3 (en) 1998-11-04 1999-10-23 Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6376493B1 (sk)
EP (1) EP1124809B1 (sk)
JP (1) JP4354652B2 (sk)
KR (1) KR20010075636A (sk)
CN (1) CN1142153C (sk)
AR (1) AR021068A1 (sk)
AT (1) ATE262513T1 (sk)
AU (1) AU759328B2 (sk)
BR (1) BR9915004A (sk)
CA (1) CA2349232A1 (sk)
CZ (1) CZ20011551A3 (sk)
DE (2) DE19850701A1 (sk)
DK (1) DK1124809T3 (sk)
ES (1) ES2214891T3 (sk)
HU (1) HUP0104033A3 (sk)
ID (1) ID28816A (sk)
NO (1) NO20012188L (sk)
PL (1) PL346909A1 (sk)
PT (1) PT1124809E (sk)
SI (1) SI1124809T1 (sk)
SK (1) SK5782001A3 (sk)
TW (1) TW458970B (sk)
WO (1) WO2000026201A1 (sk)
ZA (1) ZA200104541B (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19915364A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen
DE10064997A1 (de) * 2000-12-23 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
CN1235589C (zh) * 2001-02-12 2006-01-11 默克专利股份公司 4型磷酸二酯酶抑制剂在制备治疗心肌疾病药物中的应用
EP1441730B1 (en) * 2001-11-05 2006-08-09 Merck Patent GmbH Hydrazono-malonitriles
KR100866286B1 (ko) * 2001-11-29 2008-10-31 씨제이제일제당 (주) 신규한 카테콜 히드라지드 유도체 및 그의 제조방법
KR100508156B1 (ko) * 2002-11-29 2005-08-17 씨제이 주식회사 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체
EP2275096A3 (en) 2005-08-26 2011-07-13 Braincells, Inc. Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007047978A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN113264899B (zh) * 2021-04-09 2022-06-14 台州学院 一种1，3，5-噁二嗪类化合物及其制备和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684151A (en) * 1992-07-01 1997-11-04 Ortho Pharmaceutical Corporation 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and 1-arylphosphonyl-3-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyridazines
DE19514568A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
DE19632549A1 (de) * 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200104541B (en) 2002-09-02
CZ20011551A3 (cs) 2001-08-15
EP1124809B1 (de) 2004-03-24
SI1124809T1 (en) 2004-06-30
ES2214891T3 (es) 2004-09-16
JP4354652B2 (ja) 2009-10-28
NO20012188D0 (no) 2001-05-03
CA2349232A1 (en) 2000-05-11
ATE262513T1 (de) 2004-04-15
KR20010075636A (ko) 2001-08-09
DK1124809T3 (da) 2004-07-19
EP1124809A1 (de) 2001-08-22
WO2000026201A1 (de) 2000-05-11
CN1142153C (zh) 2004-03-17
TW458970B (en) 2001-10-11
US6376493B1 (en) 2002-04-23
PT1124809E (pt) 2004-07-30
BR9915004A (pt) 2001-11-13
HUP0104033A3 (en) 2002-08-28
AR021068A1 (es) 2002-06-12
NO20012188L (no) 2001-05-03
JP2002528536A (ja) 2002-09-03
HUP0104033A2 (hu) 2002-05-29
CN1324350A (zh) 2001-11-28
ID28816A (id) 2001-07-05
AU759328B2 (en) 2003-04-10
PL346909A1 (en) 2002-03-11
DE19850701A1 (de) 2000-05-11
DE59908968D1 (de) 2004-04-29
AU6342399A (en) 2000-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2167159C2 (ru) Арилалкил-диазиноны, способ их получения, содержащий их фармацевтический состав, способ его получения
US6479494B1 (en) Arylalkanoyl pyridazines
SK5782001A3 (en) Benzoylpyridazine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
US6417188B1 (en) Arylalkanoylpyridazines
US6531473B2 (en) Method of treatment using arylalkylpyridazinones
JP4819272B2 (ja) ホスホジエステラーゼｖｉｉ阻害剤として用いられるイミダゾール化合物
US6107295A (en) Arylalkanoyl pyridazines
NZ234842A (en) Pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions
MXPA06011884A (es) Compuestos de imidazol unidos a azufre para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana.
US6696446B1 (en) Benzoylpyridazines, their preparation and use
KR20020000550A (ko) 아릴알카노일피리다진의 용도
CA2775464A1 (en) Indazole analog
JP4198755B6 (ja) アリールアルカノイルピリダジン誘導体