TW458970B - Benzoylpyridazines having the activity in inhibiting phosphodiesterase IV - Google Patents

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A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於式I之噠嗪衍生物

其中 R 1 ' R 2 R 1以及R R 3爲

Q

R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A ， A 係各自獨立爲：—〇H、〇R3 ’ — R5 、一SO — R5、一S〇2 — R5 或 Ha i.’ / 亦可共同爲一0 — CH2 — 〇一’ . NH2，NHA , NAA '或飽和的雜環系 ，其係具有1至4個N，〇及/或S原子， 可爲未取代的或經H a 1 、A及/或〇A單 —、二一或三取代， 不存在或是分支的或未分支的伸烷基，其係 具有1_10 C個原子， 是A、環烷基，其係具有3 — 7個C原子 烷基環烷基，其係具有4 一 8個C原子 烯基1其係具有2 - 8個C原子， 係各自獨立爲烷基，其係具有1至1 0個C 原子以及可經1至5個F及/或C 1原子取 代 伸 或 l I--------1 4 I _____I__T . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以及 H a

C

B 或 本紙張尺度適用卡國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公3Ϊ ) -4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 458970 A7 _B7_ 五、發明說明（2 ) 以及生理上可接受的鹽類及其溶合物。 1 一苯甲醯基四氫噠嗪曾被描述爲黃體激素受體配體 ，例如參見Med. Chem. 3 8, 4 8 7 8 ( 1 9 9 5 )。其他之芳基烷 醯基噠嗪揭示於例如，DE 196 32 549。 本發明之目的係尋找具有價値之新穎化合物·尤其是 用於製備醫藥。 頃發現式I化合物以及其鹽類具有高度藥理價値性並 有良好之耐受性。 尤其是可選擇地抑制磷酸二酯酶I V並增加細胞h的 c A M F 量（N.Somme]：etal.，NatureMedicine，l，244-2..48( 1 995))。抑制P D Ε I V可加以偵測，例如描述於 C.W. Davis in Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362(1984) a 依據本發明之化合物可用於治療氣喘疾病。P D E I V抑制劑的抗氣喘效應已描述於例如：τ.〗，Torphy.et al .，in Thorax, 46, S1 2-523 ( 1 99 1 )以及可加以測定，例如 T. Olsson，Acta Allergologica 26，438-447( 1 97 1)之方法。 由於c A Μ P可抑制破骨細胞以及刺激生骨細胞（S. Kasugai et al, M681 以及 K. Miyamoto, M682, in Abstract of the American Society for Bone and Mineral research 18th annual meeting, 1996 )，因此依據本發明之化合物可 用於治療骨質疏鬆症。 此外此化合物具有抑制T N F (腫瘤壞死因子）形成 之效應，因此適於治療過敏症以及發炎性的疾病、自體免 ' n n n n n I I t I J— (諝先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M-D · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - Δ 5 89 7 0 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3) 疫疾病以及移植排斥反應。 其可用於治療月經失調、腫瘤、精神萎頓、動脈粥瘤 硬化、類風濕性關節炎、多發性硬化、局部性迴腸炎疾病 、局部的皮膚炎、糖尿病' 潰瘍性的結腸炎以及A I D S 〇 P D E I V抑制劑治療氣喘、發炎性的疾病 '糖尿 病、局部的皮虜炎、牛皮癬、A I D S、腫瘤生長或腫瘤 轉移之效應描述於例如：EP 77 9 2 91。 / 依據本發明抗-發炎性效應及其治療，例如：自體免 疫疾病、多發性硬化或類風濕性關節炎活性的物質可用以 下之方法測定1''1.$〇11111^1：以汪1.,^1；1^1\^(1丨(：丨116，1，244- 2 4 8 (1 9 9 S )或 L. S e k u t e t a 1., CI i n. E X p . I m m u η ο 1.，1 0 0，1 2 6 -132 (1995)。 P D E I V抑制劑在治療腫瘤之效應描述於例如， W 0 9 5 3 S 2 8 1 - W 0 9 5 17 3 9 9 或W〇 96 00 215。 式I化合物可作爲人類以及獸醫藥物之醫藥學上活性 成分。此外’其可作爲製備其他醫藥學上活性成分之中間 物。 據此’本發明係關於式I化合物以及製備如申請專利 範圍第1項之式I化合物以及其鹽類之方法，其中將式π 化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210*297公釐） -6 - ^^1 ^^1 ί ^^1 ^^1 H ^^1 ^^1 ^^1 V^· f n 1^1 n ^^1 n I— · n ^^1 r^p— I » · ·言- (請先.¾讀背面之注意事項再填寫本頁) r5 Β9 7 Ο Α7 Β7 五、發明說明（ 4

其中 R 1以及R 2如申請專利範圍第1項之定義與式m化合物反 應 L △ 〇 iil. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NH-COO-Q-R3 其中 Q以及R 3如申請專利範圍第1項之定義以及 L爲C 1 、B r 、〇Η或反應性的酯化◦ Η基 或與 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製

νη2 其中 R 1以及R 2的定義如上述，與式V化合物反應 r3-q-o-co-l V 其中R 3以及Q的定義如上述以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

IV 458970 A7 五、發明說明（5) L爲C i 、Β Γ 、OH或反應性的酯化的0 H基，及/或 將鹼性的式I化合物闬酸轉換成其鹽類° <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述以及下列式I 、π、κ、ιν以及v2Rl、R2、 R 3，Q及L，若未特別說明，則代表意義相同。 式I化合物有對掌性的中心，故可有許多立體異構物 的形式。式I包括所有此類形式（例如：R ~以及S ~形 式）及其混合物（例如：R、S —形式）。 溶合物意指，例如：式I化合物之水合物或烷氧化物 / A以及A >較佳者爲烷基，更佳者爲烷基’其係經1 至5個氟及/或氯原子取代。 上式中，較佳之烷基爲未分支的以及具有1 、2、3 、4、5、6 、7、8 、9或10個C原子’較佳者爲1 、2 i 3 、4或5 C個原子，以及較佳者爲甲基、乙基 、三氟甲基、五氟乙基或丙基，更佳者爲異丙基、丁基、 異丁基，第二丁基或第三丁基、及正戊基、新戊基或異戊 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環烷基較佳者爲3-7 C個原子，以及較佳者爲環 丙基以及環丁基，更較佳者爲環戊基或環己基，亦可爲環 庚基。 伸垸基環烷基較佳者爲4 - 8 C個原子，以及較佳 者爲亞甲基環丙基以及亞甲基環丁基，更佳者爲亞甲基環 戊基以及亞甲基環己基，此外亦可爲亞甲基環庚基。 烯基較佳者爲乙烯基、1-或2 -丙烯基、1- 丁烯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210 X 297公芨） -8 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 458^70 A7 ____ B7__ 五、發明說明（6) 基、異丁嫌基 '第二丁烯基，以及更佳者爲1 一戊烯基' 異戊烯基或1-己烯基。 伸烷基爲未分支的或分支的，較佳者爲伸甲基'伸乙 基’更佳者爲伸丙基、伸丁基' 伸戊基、伸己基、以及伸 庚基、伸辛基 '伸壬基或伸癸基。

Ha 1較佳者爲F、C丨或Br 、且亦可爲I 。 R1以及R2基可爲相同或不同並位於苯環之3 -或4 一位置。例如：各係獨立爲：羥基'一 S — C Η 3， t —SO — CH3、一 S〇2CH3、F、Cl 、Br 或 I 或 共同爲亞甲二氧基。但是，尤其是較佳者爲甲氧基、乙氧 基、丙氧基、異丙氧基、環戊氧基、或氟_、二氟—或三 氟甲氧基、1—氟—、2 —氟—、1 ，2 —二氟—、2 ， 2 —二氟-' 1 ，2 ’ 2 —三氟一或 2 ，2 ，2 -三氟一 乙氧基。R1 (尤其是）較佳者爲甲基、乙基或異丙基。 R2 (尤其是）較佳者爲甲基。 Q較隹者爲例如：一種鍵結、伸甲基、伸乙基、伸丙 基、伸丁基或伸戊基。 雜環系較佳者爲例如：六氫吡啶基、四氫呋喃基或吡 咯啶基。 R 3基較佳者亦可爲胺基、N —甲胺基、N，N -二甲 胺基' N —乙胺基、N，N—二乙基胺基或N —甲基六氫 哦啶一4 —基。 其原則是出現超過一次之所有基團可相同或不同’亦 即在本發明中其係各自獨立。 ----------- -^--------訂- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 * 297公釐） -9 - 45 897〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7) 據此’本發明係關於特定的式I化合物，其中至少一 個上述基團具有上述較佳的定義。因此較佳的化合物司"以 對應於式ί之次式I a至I e式以及其中各基團之定義如 式ΐ ’除了 於I a ’ R 1以及R 2各係獨立爲0 A， Q爲伸烷基，其係具有1-6 C個原子以 及 R 3爲六氫吡啶基、吡哄基或吡咯啶基，其爲 / 未取代的或經H a丨或A單或二取代；. 於ib， R1以及R2各係獨立爲0A， Q不存在或是伸烷基其係具有1-6 C個 原子以及 R 3爲N Η 2、Ν Η A或N A A —、六氫吡啶 基或吡咯啶基，其爲未取代的或經H a 1或 Α單或二取代： 於I c ， R1以及R2共同形成一〇 — CH2 — ◦-， Q不存在或是伸烷基其係具有1 - 6 C個 以及 R3爲NH2 ' NHA或NAA > 、六氫吡啶 基或吡咯啶基，其爲未取代的或經H a 1或 A單或二取代。 此外，式I化合物亦是用描述於文獻之已知方法（例 如於標準文獻，例如 Houben-Weyl，Methen der Organischen Chemie [Method in Organic Chemistry], Georg-Thteme- ---FI!I[lil* I - t ί ! E I__\^^ » 言 c請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁> 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公« ) -10 - 45 89 7 0 A7 -----B7______ 五、發明說明（8 )

Vedag，Stuttgart )在已知的以及適於上述反應的反應條件 下製備製劑之起始材料。其亦可用其他已知的方法而本文 未詳述之方法製備。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式Π以及IV化合物中，R ί以及R 2之定義如上述，尤 其是上述較佳的定義。 式m以及V化合物中，Q較佳者爲伸甲基或伸乙基， 更佳者爲伸丙基或伸丁基。 式瓜以及v化合物中，爲上述的較佳的定義，而l / 爲Cl、Br、OH或反應性的酯化OH基。 若L是反應性的酯化〇 Η基，較佳者爲垸基硫醯氧基 ’其係具有1 - 6 C個原子（較佳者爲甲基硫醯氧基） 或芳基硫醯氧基，其係具有6 - 1 〇 C個原子（較佳者 爲苯基-或對甲苯基-硫醯氧基，此外亦可爲2 -萘硫醯 氧基）。 視須要，起始材料亦可於原位形成’故不須自反應混 合物中分離即可立即反應以產生式I化合物。另一方面， 亦可進行逐步的反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳者，式I化合物可爲得自式Π化合物與式m化合 物之反應= * 某些式π以及m起始材.料爲現有之材料。若非現有之 材料，可用已知的方法製備。 詳細言之，式π化合物與式瓜化合物之反應’係在惰 性溶劑存在下或不存在下進行，溫度大約一 2 0至大約 1 5 0 °C，較佳者介於2 0至1 0 〇 ° -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Α7 45 89 7 Ο _____Β7____ 五、發明說明（9) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適當的惰性溶劑之實施例爲烴，例如：己烷、石油醚 、苯、甲苯或二甲苯；氯化的烴.例如：三氯伸乙基、i ，2 —二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，例 如：甲醇、乙醇，異丙醇 '正丙醇、正丁醇或第三丁醇； 醚類，例如：***、異丙醚、四氫呋喃（THF)或二噚 烷：乙二醇醚類，例如：乙二醇單甲基醚、乙二醇單*** (甲二醇或乙二醇）、乙二醇***（二乙二醇二甲醚）； 酮，例如：丙酮或丁酮：醯胺，例如：乙醯胺、二甲基乙 ί 醯胺或二甲基甲醯胺（D M F ):腈類，例如：乙腈]亞 碾，例如：二甲基亞硕（D M S 0 ):二硫化碳；羧酸， 例如：甲酸或乙酸；硝基化合物，例如：硝基甲烷或硝基 苯；酯類，例如：乙酸乙酯，或上述的溶劑之混合物。 此外，式I化合物可經式IV化合物與式V化合物反應 得之。一般而言，起始式IV以及V化合物爲已知之化合物 。著非爲已知之化合物則可用已知的方法製備。例如，製 備1 —苯甲醯基四氫噠嗪如描述於J. Med. Chem. 38, 4878 (1995)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式V化合物中，基團- CO - L是未活化的羧酸，較 佳者爲羧酸鹵化物。 式IV化合物與式V化合物之反應係在式π化合物與式 m化合物反應之相同狀況下（反應時間、溫度以及溶劑） 進行。 式I之鹼性鹽類可用酸轉換成對應的酸式加成鹽’例 如等量之鹽與酸在惰性溶劑（例如：乙醇）中反應再揮發 -12- 本紙張尺度適用中國囷家梯準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 458970 A7 __B7____ 五、發明說明（1Q) 。此反應中適當的酸（尤其是）可產生生理上可接受的鹽 類。因此，可用無機酸，例如：硫酸、硝酸·氫鹵酸，例 如：鹽酸或氫溴酸、磷酸，例如：正磷酸、氨磺酸、有機 酸，尤其是脂肪族的、脂肪族環的 '芳香脂肪族的、芳香 族的或雜環基的單元或多元羧基、磺酸或硫酸，例如：甲 酸、乙酸、丙酸、叔戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸 、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、酒石酸、蘋 果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、菸鹼酸、異菸鹼酸

J 、甲烷-或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2 —羥基乙烷磺餚、 苯磺酸、P -甲苯磺酸、萘單磺酸以及萘二磺酸、月桂基 磺酸=生理上不可接受的酸性鹽類，例如苦味酸鹽，可用 於分離及/或純化式1化合物3 另一方面，視須要可從鹽類用鹼（例如氫氧化鈉，碳 酸鈉，氫氧化鉀或碳酸鉀）釋出不含鹽類之式I 。 本發明進一步的係關於使用式I化合物及/或其生理 上可接受的鹽類製備醫藥學的產物，尤其是經非化學的路 徑。其可與適當的藥品共同形成至少一種固體、液體及/ 或半液體賦形劑或輔劑及適當的與一種或多種活性成分組 合。 本發明亦關於作爲磷酸二酯酶IV抑制劑的式I藥品以 及其生理上可接受的鹽類。 本發明進一步的關於包括至少一種式I化合物及/或 其生理上可接受的鹽類的醫藥學產物。 此類產物可作爲人類或獸醫之醫藥學的藥物。適當的 {锖先閲讀背面之主*孝項再填寫本頁) 裝 I . ix. 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公m -13 - 4 5 89 70 A7 ______B7_________ 五、發明說明（11) 陚形劑可爲有機或無機物質，其係適於經腸的（例如口服 的）、非經腸的或塗覆的投藥，且不與此新穎的化合物反 應，例如：水，植物油' 苯甲醇、伸烷基乙二醇類、聚乙 二醇、甘油三乙酸酯、明膠 '碳水合物，例如：乳糖或澱 粉、硬脂酸鎂、滑石粉、凡士林。用於口服投藥的醫藥形 式尤其是：藥片、藥九、糖衣藥片、膠囊、粉末、顆粒、 糖漿、液體或點滴：可使用的醫藥學形式，尤其是直腸投 藥者，爲栓劑；可使用的醫藥學形式，尤其是非經腸的投 t 藥者’爲溶液，較佳者爲油狀的或水溶液、懸浮液，乳狀 液或植入物，以及可使用的醫藥學形式，尤其是塗覆的投 藥者’爲藥膏、乳膏或粉末。新穎的化合物亦可冷凍乾燥 以及產生冷凍乾燥物用於例如製備注射物。上述的產物可 爲滅菌產物及/或含輔助劑，例如：滑動劑、防腐劑、安 定劑及/或溼化劑、乳化劑、修飾滲透壓力之鹽類、緩衝 溶液物質、顏色、香料及/或一種或多種其他活性成分， 例如：一種或多種維生素。 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 式ί化合物及其生理上可接受的鹽類可用於治療有關 c AMP (環腺嘌呤核苷單磷酸鹽）量上升之疾病，導致 抑制或預防炎症以及肌肉的舒張。依據本發明之化合物尤 其是可殂於治療過敏症、氣喘、慢性支氣管炎、局部的皮 膚炎、牛皮癖以及其他皮膚疾病以及自體免疫疾病。 依據本發明之物質一般而言較佳之投用劑量大約1至 5 0 0毫克，尤其是介於5至1 0 0毫克/單位劑量。每 曰劑量較佳者大約〇.02至10毫克/公斤體重。但是 -14 - -----------•-裝--------訂. {請先閱讀背面之泫意事項再填窵本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 4 5 89 7 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12) ’各病人特定的劑量視許多因素而定’例如使用特定的化 合物、年齡、體重、一般的健康狀況、性別、飮食，時間 以及投藥路徑、排除速率、藥物組合以及施用治療之各疾 病的嚴重性。口服投藥爲較佳。 式I化合物可含一個或多個不對稱中心。因此一般可 爲外消旋的形式。外消旋化合物可用已知的機械或化學的 方法解析以生成其鏡像異構物。來係外消旋混合物較佳的 非鏡像異構物形式係與光學活化的解析藥劑反應。 i 一般亦可用光學活化的起始材料以上述的方法得ίι]式 I之光學活性化合物。 式I包含所有立體異構物及其混合物1例如外消旋酸 〇 γγττ 以上以及以下之所有溫度均爲°C。以下實施例中* 一 般的處理〃指視須要添加水；視須要，p Η介於2至1 0 |視終產物之組成而定；混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃 取以及分離：有機相用硫酸鈉乾燥以及揮發：殘餘物用二 氧化矽凝膠色層分析法及/或結晶純化的。 質譜分析（M S ) : Ε I (電子撞擊離子化）M f F A B (快原子轟炸）（M h Η ) h 實施例 1 將含1 , 40克1— (4 —胺基苯甲醯基）—3 -（ 3 —乙氧基一4 —甲氧基苯基）一1 » 2 , 3 ，4 —四氫 —噠嗪（'、AB# )之80毫升二氯甲烷與〇 . 8毫升之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨） -15- ----------- 裝----，--·--訂· (请先閱璜背面之;i意事項再填寫本頁) ____§7___ 45 89 7 Ο Α7 五、發明說明（13) 吡啶溶液與含0 . 9克氯甲酸二甲胺基丙酯之1 5毫升二 氯甲烷反應.並繼續攪拌2小時。如常法處理’產生 1 . 6克丨4 〔3_ (3 —乙氧基一 4_甲氧基苯基）一 1 ，2 ，3 ，4~四氫一噠嗪一 基鑛基〕苯基丨胺基 甲酸3_二甲胺基丙基酯半反丁烯二酸鹽’111·^· 19 3。。。 以下化合物係用類似的方法將"A B 〃與氯甲酸N -甲基六氫吡啶-4 -基酯反應得之： i ί 4 一〔3— (3 —乙氧基一4 一甲氧基苯基）—1 ，2 ，3 ，4_四氫噠嗪一1 —基羰基〕苯基丨胺基甲酸Ν — 甲基六氫吡啶一 4 一基酯氯化氫. ρ · 243 °C。 以下化合物係用類似的方法將1 一（ 4 一胺基苯甲醯 基）-3- (3 —異丙氧基—4_甲氧基苯基）一1 ，2 ，3 ，4 —四氫噠嗪與氯甲酸二甲胺基丙酯反應得之： ί4 一〔3— (3_異丙氧基~4 一甲氧基—苯基）—1 ，2 ，3 ，4 —四氬噠嗪—1—基羰基〕一苯基丨胺基甲 酸3 -二甲胺基丙酯氯化氫，m . ρ · 2 1 3 °C。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 以下化合物係用類似的方法將1 一（ 3 _胺基苯甲醒 基）一 3— （3 —乙氧基-4 —甲氧基苯基）—1 ，2 ， 3 ，4 -四氫噠嗪與氯甲酸二甲胺基丙酯反應得之： 13 —〔3 - （3 -乙氧基—4 —甲氧基苯基）一]_ , 2 ，3 ，4-四氫噠嗪一 1—基羰基]苯基丨一胺基甲酸3 —二甲基胺基丙酯反丁烯二酸鹽，m · P . 1 8 It。 -16- ------------^-------.—訂· (請先閲讀背面之ii意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用令囷國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） A7 458970 _B7_ 五、發明說明（14) 實施例 2 以下化合物是用類似實施例1之方法得之： ί 3- 〔 3_ (3 —環戊氧基_4_甲氧基-苯基） _1 ，2 ，3 ，4-四氫噠嗪—1_基羰基〕一苯基丨胺 基甲酸3 —二甲胺基丙酯氯化氫，m. ρ . 235 °C; (3 〔3— (3 —環戊氧基_4 一甲氧基苯基）-1 ，2 > 3 ，4-四氫噠嗪—1 一基羰基〕苯基丨胺基甲酸 N —甲基六氫批D定—4 —基醋； / {3-〔3_(3-丙基氧基一4_甲氧基苯基）1 ' 2 ，3 ，4_四氫噠嗪_1一基羰基〕苯基}胺基甲酸 3 —二甲胺基丙酯氯化氫，m. p . 189°C ; ί4 — 〔3- (3 ，4-二乙氧基苯基）-1 ，2 ， 3 ，4 —四氫噠嗪一 1—基羰基〕-苯基}胺基甲酸3-二甲胺基丙酯氯化氫，m . p . 1 7 5 °C ; {4 —〔3 — ¢3 ，4 —二乙氧基苯基）一1 ，2 ， 3 ，4 一四氫噠嗪一 1—基羰基]-苯基}胺基甲酸N — 甲基六氫吡啶—4_基酯反丁烯二酸鹽，m . ρ . 2 0 2

I c . {3 - 〔3 - (3 ，4 —二甲氧基苯基）一1 ，2 3 ，4 —四氫噠嗪一 1-基羰基]-苯基}胺基甲酸3-二甲胺基丙酯氯化氫，m . p . 204°C : (4 - 〔3 — （3 ，4 —二甲氧基苯基）-1 ，2 ， 3 · 4-四氫噠_一1—基羰基〕_苯基丨胺基甲酸3 — 二甲胺基丙酯反丁烯二酸鹽，m. ρ . 180 °C : -----------—裝------II訂 (諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中圃國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17 - 458970 A7 B7 五、發明說明（15) 以下實施例係關於醫藥學的產物： 實施例A :小玻璃瓶 將1 0 0克式I活性成分以及5克磷酸二氫鈉溶於3 公升之兩次蒸餾水溶液用2 N鹽酸調至pH 6.5-過 濾滅菌，充塡至小玻璃瓶，在滅菌之狀況下冷凍乾燥以及 在滅菌之形式下密封。各小玻璃瓶含5毫克活化的成分° i 實施例B :栓劑 將2 0克式I活性成分混合物與1 0 0克大豆卵碟脂 以及1 4 0 0克可可油混合，混合物倒至禱模以及冷卻。 各栓劑包含2 0毫克之活性成分。 實施例C :溶液 1克式I活化的成分、9 . 38克NaH2P〇4. 2H2O' 2 8 . 48 克 Na2HP〇1— 12H2〇 以及 0 . 1克T烷銨氯化物溶於9 4 0毫升闸次蒸館水中而製 得溶液。P Η調至6 . 8 ，以及將溶液調至1公升以及輻 射滅菌。此溶液可用於眼睛點滴之形式3 實施例D :藥膏 將5 0 0毫克式I活性成分在滅菌之狀況下與 9 9 . 5克凡士林混合。 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ f --- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3丨 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ 89 7 0 A7 __B7____ 五、發明說明（16) 實施例E :藥片 將1公斤活性成分式I 、4公斤乳糖、1 . 2公斤馬 鈴薯澱粉、0 . 2公斤滑石粉以及〇 · 1公斤硬脂酸鎂混 合物用一般的方法製作成藥片’各藥片含1 0毫克活性成 分。 實施例F :糖衣藥片 t 將混合物用類似實施例E之方法製作藥片，此藥片接 著用一般的方法塗覆蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石粉、特拉加 康斯膠樹以及顏色塗層。 實施例G :膠囊 將2公斤式I活性成分用一般的方法充塡入硬明膠膠 囊，各.膠囊包含2 0毫克之活性成分3 實施例Η :安瓿 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------------ M.--------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1公斤式I活性成分之6 0公升之兩次蒸餾水溶液 經濾膜滅菌後充塡入安瓿，在滅菌之狀況下冷凍乾燥以及 密封成滅菌之形式。各安瓿含.1 0毫克之活性成分。 實施例I :吸入方式之噴劑 將1 4克之式I活性成分溶於1 0公升等張之 N a C 1溶液，將溶液灌入商用泵操作之噴灑容器。溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐〉 -19 - 89 7 Ο A7 _B7_ 五、發明說明（17) 可噴入口或鼻子。一次驅動（大約〇 . 1毫升）相當於大 約0 . 1 4毫克之劑量。 ----------- 裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 458970 公

   A8 B8 C8 D8 2A 绦正 六、申請專利範圍 1 . 一種式I化合物

   •NH-COO-Q-R3 其中 R 1、R 2 R 1以及R 2 R 3爲 Q R 5 A ， A 係各自獨立爲OH或OR5， 亦可共同爲_〇-CH2 — 0 —， r NH2、NHA、NAA’或具有1至4個 N原子之飽和雜環系，其可爲未取代的或經 八單_、二一或三取代， 不存在或是分支的或未分支的伸院基1其係 具有1 一 6 C原子， 是A或具有3 - 7個C原子之環烷基’ 係各自獨立爲烷基，其係具有1至6個C原 子以及可經1至5個F及/或C 1原子取代 -------------裝 *-------訂 --------- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以及生理上可接受的鹽類及其溶合物。 2 .如申請專利範圍第1項之式I化合物’選自 (a) {4- 〔3 - (3 —乙氧基一4 -甲氧基〜苯 基）—1 ，2 ，3 ，4 —四氫噠嗪一1 一基羰基〕—笨基 }胺基甲酸3 -二甲胺基丙酯； (b )丨4—〔 3 - (3 —乙氧基一 4 —甲氧基〜苯 基）—1 ，2 ，3 ，4_四氫噠嗪_1 一基羰基〕—苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 - 4 5 8 9 7 0 ~------------公告 — - ^-：__

   £ 申請專利範圍 1 . 一種式I化合物

   NH-COO-Q-R3 其中 R 1、R 2 R 1以及R 2 R 3爲 Q R 5 A ， A 7\ 0" 相， 係各自獨立爲OH或〇Rs, 亦可共同爲一〇~Cti2 — 〇_ , NH2、NHA、NAA，或具有1至4個 N原子之飽和雜環系，其可爲未取代的或經 A單一、二—或三取代， 不存在或是分支的或未分支的伸烷基，其係 具有1 — 6 C原子， 是A或具有3 - 7個C原子之環烷基， 係各自獨立爲烷基，其係具有1至6個C原 子以及可經1至5個F及/或c1原子取代 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ：-----^ ---------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以及生理上可接受的鹽類及其溶合物。 2 .如申請專利範圍第1項之式I化合物，選自 (a )丨4 —〔 3 — (3 -乙氧基一4-甲氧基〜苯 基）’ 2 ’ 3 ，4 -四氬噠嗪—1—基羰基〕一苯基 }胺基甲酸3 ~二甲胺基丙酯； (b ) { 4 —〔 3 — ( 3 —乙氧基—4 —甲氧基〜笨 基）—1 ，2，3，4 一四氫噠嗪一 1 一基羰基〕—笨基 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -21 - Λ 8 Β8 CS D8 5 89 7 0 六、申請專利範圍 }胺基甲酸N -甲基六氫吡啶—4-基酯： (c) {4 —〔3_ (3_異丙氧基一 4 -甲氧基苯 基）_1 ，2 ，3 ，4 —四氫噠嗪—1—基羰基〕苯基} 胺基甲酸3 -二甲胺基丙酯： (d )丨3 —〔3_ (3 —乙氧基一4 —甲氧基苯基 )一1 ’ 2 ，3 ，4 -四氫噠嗪—1—基羰基〕一苯基} 胺基甲酸3 -二甲胺基丙酯； 以及生理上可接受的鹽類以及其溶合物。 3 . —種製備如申請專利範圍第1項式I化合物.及其 鹽類之方法，其係將式Π化合物

   η 物反應 ] 訂.ί I : . I 線 (請先閱讀背面之;Α意事項再填寫本頁)

   NH-COO-Q-R3 其中Q以及R 3如申請專利範圍第1項之之定義以及 L爲C i 、B r 、Ο Η或反應性的酯化的Ο Η基， 或 將式IV化合物 本·紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4说格（210x297公釐） -22 - 4 58970 龆 C8 D8 ----—-------- 六、申請專利範圍

   其中R 1以及R 2如申請專利範圍第1項之定義與式v化合 物反應 R3~*Q — 0~C0 — L y / 其中 R 3以及Q如申請專利範圍第1項之定義及 L爲C 1 、B r 、OH或反應性的酯化的〇H基， 及/或將鹼性的式I化合物用酸轉換成其鹽類。 4 ·—種用於抑制磷酸二酯酶IV之醫藥粗成物，其中 包含如申請專利範圍第1項之式I化合物及/或其± s ± 可接受的鹽類。 經濟部智1-財吒^7誇二消費合作钍印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 .如申請專利範圍第1項之式I化合物，及//或其 生理上可接受的鹽類，其係用於治療骨質疏鬆症、腫瘤、 精神萎頓、動脈粥瘤硬化、類風濕性關節炎、多發性硬化 、糖尿病，潰瘍性的結腸炎、發炎性的疾病、過敏症、氣 喘、自體免疫疾病、A I D S以及移植排斥反應。 6 .如申請專利範圍第1項之式I化合物，及/或其 生理上可接受鹽類的藥品，其係爲磷酸二酯酶IV抑制劑。 7 .如申請專利範圍第1項之式I化合物，及/或其 本紙张尺度逋用中國®家標準（CNS ) A4現格（2IOX2W公釐> -23- 六、申請專利乾圍 AS 08 C8 D8 生理上可接受的鹽類，其係用於製備藥 ^^^^1 Is — -- —I- - m^i - Ί ml ^^^^1 ^PK ^^^^1 11^] Jci 洚 . i 崩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智惡时4.Ρ;"?Μ工消費合作社印製 本紙張尺度適用t®國家梂準（CMS ) Α4此格（210Χ2(Π公釐） -24- 附件A:第 88 1 1 8837 號專利申請案 中文說明書(含申請專利範圍滌正本 一 ...7 . . •民國9〇年3月呈公皆,叫M ——.....————J C4 申請曰期 88 年 10 月 29 E 案 號 88118837 類 別 (以上各攔由本局填註） 料修正! ||蜃專利説明書45挪〇 發明 新型 名稱 發明 創作 人 中文 英文 具磷酸二酯酶IV抑制活性之苯甲醛基噠嗉類化合物 Benzoylpyridazines having the activity in inhibiting phosphodiesterase IV 名 姓 國 籍 住、居所 洛奇斯•強司Jonas，Rochus 佛蘭兹♦克魯森 Kluxen, Pranz-We「ner 麥克•侓夫 Wolf, Michael (1) 德國 2)德國 ⑶ 德國 ⑴德國逹木士塔法蘭克福待路二五〇號 Frakfurter Strasse 250, D-64293 Darmstadt Germany (2) 德國達木士塔法蘭克福待路二五〇號 Frankfurter Strasse 250, D-64293 Darmstadt Germany (3德國達木士塔法蘭克福待路二五O號 Frankfurter Strasse 250, D*64293 Darmstadt Germany 裝 訂 經濟部智慧財4A US工消骨合作社印货 姓 名 (名稱） 國 籍 (1)麥克專利有限公司 Merck Patent GmbH 線 三' 申請人 住 '居所 (事務所） 代表人 姓 名 ⑴德國 (1)徳國達木士塔法蘭克福待路二五〇號 Frankfurter StraBe 250, 64293 Darmstadt Germany ⑴俄曼Eiernann, 圭卡待勒Schuttler， 本紙張纽14用巾㈣家縣（CNS )从祕（2丨Qx297公董） 458970 公

   A8 B8 C8 D8 2A 绦正 六、申請專利範圍 1 . 一種式I化合物

   •NH-COO-Q-R3 其中 R 1、R 2 R 1以及R 2 R 3爲 Q R 5 A ， A 係各自獨立爲OH或OR5， 亦可共同爲_〇-CH2 — 0 —， r NH2、NHA、NAA’或具有1至4個 N原子之飽和雜環系，其可爲未取代的或經 八單_、二一或三取代， 不存在或是分支的或未分支的伸院基1其係 具有1 一 6 C原子， 是A或具有3 - 7個C原子之環烷基’ 係各自獨立爲烷基，其係具有1至6個C原 子以及可經1至5個F及/或C 1原子取代 -------------裝 *-------訂 --------- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以及生理上可接受的鹽類及其溶合物。 2 .如申請專利範圍第1項之式I化合物’選自 (a) {4- 〔3 - (3 —乙氧基一4 -甲氧基〜苯 基）—1 ，2 ，3 ，4 —四氫噠嗪一1 一基羰基〕—笨基 }胺基甲酸3 -二甲胺基丙酯； (b )丨4—〔 3 - (3 —乙氧基一 4 —甲氧基〜苯 基）—1 ，2 ，3 ，4_四氫噠嗪_1 一基羰基〕—苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 - 4 5 8 9 7 0 ~------------公告 — - ^-：__

   £ 申請專利範圍 1 . 一種式I化合物

   NH-COO-Q-R3 其中 R 1、R 2 R 1以及R 2 R 3爲 Q R 5 A ， A 7\ 0" 相， 係各自獨立爲OH或〇Rs, 亦可共同爲一〇~Cti2 — 〇_ , NH2、NHA、NAA，或具有1至4個 N原子之飽和雜環系，其可爲未取代的或經 A單一、二—或三取代， 不存在或是分支的或未分支的伸烷基，其係 具有1 — 6 C原子， 是A或具有3 - 7個C原子之環烷基， 係各自獨立爲烷基，其係具有1至6個C原 子以及可經1至5個F及/或c1原子取代 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ：-----^ ---------' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以及生理上可接受的鹽類及其溶合物。 2 .如申請專利範圍第1項之式I化合物，選自 (a )丨4 —〔 3 — (3 -乙氧基一4-甲氧基〜苯 基）’ 2 ’ 3 ，4 -四氬噠嗪—1—基羰基〕一苯基 }胺基甲酸3 ~二甲胺基丙酯； (b ) { 4 —〔 3 — ( 3 —乙氧基—4 —甲氧基〜笨 基）—1 ，2，3，4 一四氫噠嗪一 1 一基羰基〕—笨基 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -21 -