KR100508156B1

KR100508156B1 - 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체

Info

Publication number: KR100508156B1
Application number: KR10-2002-0075344A
Authority: KR
Inventors: 이건호; 이재목; 류춘선; 송석범; 김종훈; 전형옥
Original assignee: 씨제이 주식회사
Priority date: 2002-11-29
Filing date: 2002-11-29
Publication date: 2005-08-17
Also published as: KR20040047217A

Abstract

본 발명은 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체에 관한 것이다. 본 발명에 의한 화합물은 포스포디에스터라제 IV 또는 종양괴사인자(Tumor necrosis factor ; TNF)에 억제작용을 가지며, 또한 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염 그리고 AIDS, HIV, Crohn's 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 다른 염증 질병 그리고 TNF의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용한 효과가 있다.

<화학식 1>

(상기 화학식에서 R₁ 내지 R₄ 및 Y는 명세서중에 정의된 내용과 동일하다.)

Description

신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체{Cathechol Hydrazide Derivatives}

본 발명은 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 PDE IV 또는 TNF에 대하여 억제작용이 있는 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이성체에 관한 것이다.

상기식 에서

R₁는 (C₃-C₇)사이클로알킬, 인단(Indan) 또는 벤질기이고,

R₂는 또는 또는 또는 또는 또는 이며

R₅과 R₆은 각각 (C₁-C₅)알킬기이고, X는 O, S, NR₇이고,

R₇은 수소 또는 (C₁-C₅)알킬기이고,

R₃는 수소 또는 (C₁-C₅)알킬기이고,

Y는 직접결합 또는 -C(=O)-, 혹은 -C(=O)O- 이고,

R₄는 할로겐, 하이드록시, 페닐 또는 아민화합물이 1 내지 2개가 선택적으로 치환되거나 비치환된 (C₁-C₇)알킬; 나이트로, 나이트릴, 할로겐, (C₁-C ₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시기를 선택적으로 1 내지 2개가 치환되거나 비치환된 페닐이며, 그리고,

할로겐은 Cl, F, 또는 Br이다

포스포디에스터라제(Phosphodiesterase, 이하 PDE라 칭한다)는 화학 전달 물질의 하나로서 사이클릭 뉴클리오타이드를 가수분해하는 효소이다. 특히 PDE IV는 선택적으로 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3',5'-모노포스페이트로 가수 분해하는 효소이며 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트는 외부 세포자극에 대한 세포의 반응을 조절 담당하는 이차전달자(second messenger)로서 기관지 근육의 이완 수축작용을 한다.

PDE IV의 억제작용은 싸이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트의 농도를 유지함으로서 기관지 경련의 방지를 할 수 있으며 덧붙여서 항 염증작용을 한다. 따라서 PDE IV를 억제하는 화합물들은 천식등의 치료제로서 유용하다.

종양괴사인자(Tumor necrosis factor, 이하 TNF라 칭한다)는 악태증를 포함한 많은 감염 그리고 자가 면역질병과 관련이 있다고 알려졌으며 이것은 패혈증와 패혈병에 의한 충격에서 보여지는 염증반응의 주요 매개체로 보여진다.

현재까지 PDE IV 또는 TNF에 대한 억제제로써 본 발명과 유사한 구조의 화합물이 개시되어져 있는바, 이는 다음과 같다.

머크(Merck)사에 의해 출원된 국제출원 국제공개번호 제WO00/26201호에서는 캐테콜 피리다진 모핵을 가진 구조를 가진 물질이 개시되어 있으며, 구체적으로는 캐테콜 에테르(cathechol ether)의 모핵인 3-메톡시-4-시클로펜톡시(3-methoxy-4-cyclopentoxy)의 기본적인 구조에 피리다진 구조를 도입하는, 하기 화학식 2의 구조를 가지는 새로운 캐테콜 피리다진화합물에 관하여 개시되어 있다.

상기식에서

B는 비치환된 페닐링 또는 R³로 치환된 페닐링을 포함하고,

Q는 C₁내지 C₄의 알킬렌기이고,

R¹과 R²는 -OR⁴, -S-R⁴ , SO-R⁴ 또는 -SO₂-R⁴

R³ 는 R⁴, 할로겐, OH, OR⁴, OPh, NO₂, NHR⁴, N(R ⁴)₂, NHCOR⁴, NHSOR⁴, 또는 NHCOOR⁴기이고,

R⁴는 -(C₃~C₇)싸이클로알킬, (C₅~C₁₀)의 알킬렌싸이클로알킬, (C₂~C₈)의 알케닐기이고, 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I기이다.

그리고, 본 출원인이 출원한 국제출원 국제공개번호 제WO00/73280호에서는 캐테콜 에테르(cathechol ether)의 모핵인 3-메톡시-4-싸이클로펜틸옥시(3-methoxy-4-cyclopentyloxy)를 기본적인 구조로 하기 화학식 3과 같은 캐테콜 히드라존 유도체에 대하여 개시한 바 있다.

상기식에서

R¹는 C₁~C₇알킬 또는 C₃~C₇싸이클로알킬이고,

R²는 수소, 하이드록시,C_1~C₅알킬 또는 CH₂CH₂C(=O)NH ₂기이고_,

R³와 R⁴는 독립적으로 수소, C₁~C₇알킬,C(=X)-R⁵, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜,피리미딜 또는 할로겐, (C₁~C₆)알콕시, 나이트로, 트리플로로메틸, (C₁~C ₆)알킬 등으로 치환된 페닐기이고_,

X는 산소, 황 또는 NH기이고,

R⁵는 (C₁~C₇)알킬, -NHR⁶, CONH₂또는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜기이고,

R⁶는 수소, 하이드록시, C₁~C₅알킬, (C₁~C₆)알콕시, 피리딜, 페닐기이다.

또한 본 출원인이 출원한 대한민국 특허출원 출원번호 제2001-24139호에서 는 캐테콜 에테르(cathechol ether)의 모핵인 3-메톡시-4-시클로펜틸옥시(3-methoxy-4-cyclopentyloxy)의 신규한 캐테콜 N-메틸히드라지드 유도체에 대하여 개시한 바 있으며, 이는 하기 화학식 4와 같다.

상기식에서

R^1는(C₃-C₇)사이클로알킬, 인단 또는 벤질기이고,

R²는 메틸기이고,

Y는 결합을 의미하며, -C=O 또는 -SO₂기이고,

R³는(C₁-C₇)알킬, 또는 할로겐화합물이 1 내지 2개가 선택적으로 치환된 (C₁-C₇)알킬, 질소, 산소 또는 황 1 내지 2개를 함유하는 헤테로고리 화합물, 또는 나이트로, 나이트릴, 할로겐, (C₁-C₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시기를 선택적으로 1 내지 2개가 치환된 페닐기이다.

여기서 할로겐은 Cl, F, 또는 Br이다

또한 대한민국 특허출원 출원번호 제2002-019747호에서도 하기 화학식 5와 같은 신규한 카테콜 N-메틸히드라지드 유도체에 대하여 개시한 바 있다.

상기식에서

R¹는 (C₃-C₇)사이클로알킬, 인단 또는 벤질기이고,

R²는 메틸기이고,

Y는 결합 또는 -C(=O)-, 혹은 -C(=O)O- 을 의미하고,

R³는 할로겐, 하이드록시, 페닐 또는 아민화합물이 1 내지 2개가 선택적으로 치환되거나 비치환된(C₁-C₇)알킬; 나이트로, 나이트릴, 할로겐, (C₁-C₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시기를 선택적으로 1 내지 2개가 치환되거나 비치환된 페닐,

R⁴는 수소 또는 (C₁-C₅)알킬기이다

여기서 할로겐은Cl, F, 또는 Br이다

상기에서 본 바와 같은 화합물들은 본 발명과 그 목적이 유사하기는 하나, 화합물이 구조적으로 본 발명과 다름을 알 수 있다.

따라서 본 발명자들은 종래기술의 문제점을 예의 검토한 결과 PDE IV 또는 TNF의 억제작용을 기대할 수 있는 상기 화학식 1의 신규 화합물을 발견하게 되어 본 발명을 완성하였다

따라서 본 발명의 목적은, 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이성체의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 이의 염 또는 이성체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 상기 목적 및 기타 목적들은 하기 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.

상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 유도체 및 이의 염을 제공한다.

<화학식 1>

상기식 에서

R₁는 (C₃-C₇)사이클로알킬, 인단 또는 벤질기이고,

R₂는 또는 또는 또는 또는 또는 이며

여기서 R₅과 R₆은 각각 (C₁-C₅)알킬기이고, X는 O, S, NR₇이고,

여기서 R₇은 수소 또는 (C₁-C₅)알킬기이고,

R₃는 수소 또는 (C₁-C₅)알킬기이고,

Y는 직접결합 또는 -C(=O)-, 혹은 -C(=O)O- 을 의미하고

R₄는 할로겐, 하이드록시, 페닐 또는 아민화합물이 1 내지 2개가 선택적으로 치환되거나 비치환된 (C₁-C₇)알킬; 나이트로, 나이트릴, 할로겐, (C₁-C ₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시기를 선택적으로 1 내지 2개가 치환되거나 비치환된 페닐이다.

여기서 할로겐은 Cl, F, 또는 Br이다

상기 화학식 1의 화합물은 광학 이성질체, 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이들 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.

또한 상기 화학식 1의 화합물은, (4-메틸피페라진-1-닐)-아세틱산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노-벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸 에스테르;

피롤리디-1-닐 아세틱산 N’-(4-벤조일옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸히드라지노카보닐옥시메틸에스테르;

모폴린-4-닐 아세틱산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸에스테르;

4-모폴리-4-닐-4-옥소부티릭산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸에스테르;

4-(4-메틸피페라지-1-닐)-4-옥소-부티릭 산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노-벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸 에스테르;

4-옥소-4-피롤리디-1-닐 부티릭 산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸에스테르;

N,N-다이메틸숙시나믹산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸에스테르 중에서 1 이상 선택되어 질 수 있다.

또한 본 발명은 하기 화학식 11의 화합물 또는 이들의 염을 포타슘카보네이트와 상전이촉매인 18-크라운-6 존재하에서 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 제조방법을 제공하며, 구체적으로는 하기 화학식 11의 화합물 또는 이들의 염에 (a) (4-메틸피페라진1-닐)아세틱 산, 포타슘아이오다이드, 포타슘카보네이트, 18-크라운-6 에테르를 가하여 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 수득하거나, (b) 1-피롤리디닐아세틱 산, 포타슘아이오다이드, 포타슘카보네이트, 18-크라운-6 에테르를 가하여 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하거나, (c) 4-모폴리닐아세틱 산, 포타슘아이오다이드, 포타슘카보네이트, 18-크라운-6 에테르를 가하여 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하거나, (d) 4-모폴리-4-닐-4-옥소부티릭 산, 포타슘아이오다이드, 포타슘카보네이트, 18-크라운-6 에테르를 가하여 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하거나, (e) 4-(4-메틸피페라지-1-닐)-4-옥소뷰티릭 산, 포타슘아이오다이드, 포타슘카보네이트, 18-크라운-6 에테르를 가하여 반응시켜 하기 화학식 16의 화합물을 수득하거나, (f) 4-옥소-4-피롤리디-1-닐 부티릭산, 포타슘아이오다이드, 포타슘카보네이트, 18-크라운-6 에테르를 가하여 반응시켜 하기 화학식 17의 화합물을 수득하거나, (g) N,N-다이메틸숙시나믹 산, 포타슘아이오다이드, 포타슘카보네이트, 18-크라운-6 에테르를 가하여 반응시켜 하기 화학식 18의 화합물을 수득하는 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다 .

또한 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 이의 염 또는 이성체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

이하 본 발명에 대하여 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 신규 화합물들은 하기의 반응식 1과 같은 방법에 의하여 제조될 수 있다.

상기 반응식 1을 구체적으로 설명하면 다음과 같이 표현할 수 있다.

화합물(1)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드 용매하에서 R¹-A로 명시된 반응시약을 무수 포타슘카보네이트 존재하에서 반응을 유도하여 화합물(2)를 얻고 메틸히드라진을 알콜용매하에서 환류반응을 5 내지 10시간동안 반응을 진행하여 화합물(3)을 합성한다. 메틸렌클로라이드 용매 하에서 4-니트로벤조일클로라이드(4-Nitrobenzoylchloride)를 염기 존재하에 반응하여 화합물(4)를 얻고 메틸알콜과 테트라하이드로퓨란 혼합용매하에서 10% Pd/C와 암모니움포메이트를 이용하여 50^oC 내지 70^oC 에서 반응을 진행한다. 10% Pd/C는 시작물질의 5.0 내지 15%를 사용하며 암모니움포메이트는 2 내지 5당량을 사용한다.

최적의 반응조건은 10% Pd/C 7.5%이고 암모니움포메이트는 5당량으로, 상기 조건에서 환원반응을 진행하여 아민유도체 화합물(5)을 합성한다. 다양한 ³R-Y-B의 화합물과 커플링(coupling) 반응을 진행하여 화합물(6)을 합성하였다^.

무수 메틸렌클로라이드 용매하에서 클로로포믹 산 클로로메킬에스테르와 반응하여 화합물(7)을 합성하였다. 벤젠 용매 존재하에서 화합물(7)과 화합물(8)을 포타슘카보네이트와 상전이촉매인 18-크라운-6 존재하에서 반응하여 목적하는 화합물(I)(화학식 1의 화합물)을 얻을수 있었다.

반응이 완결된 후에 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 재결정화, 이온교환수지 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있었다.

앞에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 PDE IV, 또는 TNF억제제로서 유용하게 사용될 수 있으며, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 또는 그의 이성체를 활성성분으로 함유하는 PDE IV 또는 TNF 억제 작용성 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 조성물은 특히, 천식, 관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄질환, 건선, 알레르기성 비염, 피부염, AIDS, HIV, 크론(Crohn’s)병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 염증선 질환 및 TNF의 생산조절과 관련된 질환의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 성인에게 투여될 총 일일용량은 kg당 1내지 10mg의 범위가 통상적이나, 일부 균주에 의한 감염의 경우 더 높은 일일 투여량이 요구될 수 있다. 또한, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 체중, 연령, 성, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설물, 약제혼합 및 질환의 중증도에 따라 변화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.

주사용제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 유화액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 현탁제 또는 안정화제를 사용하여 제조할 수 있다. 이때, 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정 오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에 사용될 수 있다. 또한, 예를 들면 무균이며 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 즉시 사용형 건조 분말의 형태일 수도 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다.

경구투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제 및 결합제 중에서 선택된 담체와 혼합시킴으로서 제조한다.

이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다.

그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.

<참고예 1>

3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드의 제조

이소바닐린 100g, 무수 포타슘카보네이트 136.2g, 포타슘아이오다이드 3g, 무수 디메틸포름아미드 650mL의 현탁액을 65^oC에서 교반한 다음, 이 현탁액에 시크로펜틸 브로마이드 127.3g을 1시간동안 천천히 적가하고, 65^oC에서 1일 교반한 다음 실온으로 온도를 낮춘 후, 이 혼합액에 톨루엔 2.0L을 투입하여 희석시킨후 1M 수산화나트륨(2x1.5L)으로 세척하였다. 얻어진 수층액을 톨루엔 0.5L으로 추출한 후 얻어진 유기층을 증류수(2x1.5L)로 세척하였다. 유기층을 건조, 농축한 후 연갈색의 유상 표제 화합물(117g)을 얻었다(상기 화학식 6).

1H NMR (400 MHz, CDC^l ₃,d)9.84(s, 1H) 7.42(m, 2H) 6.95(d, 1H, J=9Hz) 4.87(m, 1H) 3.93(s, 3H) 2.1-1.6(m, 8H)

<참고예 2>

N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N'-메틸히드라진[N-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzylidene)-N’-methyl-hydrazine]의 제조

상기 참고예 1에서 합성한 3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드 5.0g을 무수 메틸알콜 150ml에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 메칠히드라진 1.05g을 투입하고 70^oC에서 6시간동안 교반하였다. 반응용액을 냉각시키고 감압증류하여 주황색의 유상물을 얻은 다음 메틸렌클로라이드 150ml로 희석하고 반응용액을 희석하고 증류수 100ml로 3회 세척한 다음 분리한 용액을 무수 마그네슘술페이트로 건조하였다. 여과한 용액을 감압증류하여 연갈색의 고상 표제 화합물(4.6gr)을 얻었다(상기 화학식 7).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, d)1.64(2H, m) 1.91(4H, m) 2.01(2H, m) 2.35(3H, d J=1.0Hz) 7.23(1H, dd, J=1.0, 1.1Hz) 7.66(2H, d J=1.1Hz) 7.89(1H, d J=1.0Hz) 8.60(1H, brs) 10.05(1H, s)

<참고예 3>

4-나이트로벤조익 에시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드[4-Nitro-benzoic acid N’-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzylidene)-N-methyl-hydrazide]의 제조

상기 참고예 2에서 합성한 N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N'-메틸히드라진 2.0 g를 무수 메틸렌클로라이드 100 ml에 용해시킨 후 아르곤 가스로 충진하고 20^oC에서 4-나이트로벤조일클로라이드 1.80g을 투입한 후 상기 온도에서 10분간 동안 교반한 다음 트리에틸아민 1.50ml을 투입하고 10시간동안 실온에서 교반하였다. 0.1N 소듐 하이드로옥사이드, 0.1N 염산 용액 그리고 증류수로 각50 ml를 연속하여 응용액을 세척하고 유기용액층을 추출 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 연노란색의 고상물(1.50gr)을 얻었다(상기 화학식 8).

Mass Spectrum, m/e= 397

M.P = ℃

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃,d)8.27(dd, 2H, J=1.9,6.7) 7.83(dd, 2H J=1.8,6.8Hz) 7.71(s, 1H)6.97(m, 2H) 6.81(m, 2H) 4.53(m, 1H) 3.85(s, 3H) 3.57(s, 3H) 1.88(m, 6H) 1.54(m, 2H)

<참고예 4>

4-아미노벤조익에시드 N’-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라자이드[4-Amino-benzoic acid N’-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-N-methyl-hydrazide]의 제조

상기 참고예 3에서 합성한 4-나이트로벤조익 에시드 N'-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질리덴)-N-메틸히드라자이드 25g을 메탄올 250ml와 테트라하이드로퓨란 250ml에 가하여 녹인다. 암모늄포메이트 25g을 가한 후 가열환류하여 완전히 용해한 후 35^oC로 냉각하고 10% 팔라듐/활성탄 3g을 가하고 5시간동안 가열환류하였다. 잔존하는 팔라듐을 여과하여 제거하고 감압증류하여 용매를 제거하였다.

에틸아세테이트 300ml와 물 300ml가하고 30분간 교반한다음 유기용액층을 추출분리하였다. 분리된 유기층을 무수 마그네슘 술페이트로 건조한 후 여과하고 농축하여 무색의 유상으로 목적화합물(19.5g)을 얻었다(상기 화학식 9).

Mass Spectrum, m/e= 370

M.P =103 내지 104 ℃

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆,d) 7.31(d, 2H) 6.81(d, 1H, J=8.6Hz), 6.73(d, 2H), 6.50(d, 2H J=8.6Hz), 5.43(s, 2H), 4.54(brs, 1H), 3.81(d, 2H), 3.70(s, 3H), 3.09(s, 3H), 1.82(m, 2H), 1.63(m, 6H)

<참고예 5>

{4-[N’-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸하이드라지노카르보닐] 페닐}카바믹산 벤질 에스테르[{4-[N’-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-N-methyl-hydrazinocarbonyl]-phenyl}-carbamic acid benzyl ester]의 제조

상기 참고예 4에서 합성한 4-아미노벤조익에시드 N’-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸히드라자이드 36g을 아세토니트릴 120ml에 녹인 후 5℃로 냉각한 다음 소듐바이카보네이트 12.3g을 물 60ml에 녹인 용액을 30분간 적가하였다. 벤질클로로포메이트 20g을 30분간 적가한 후 상온에서 12시간동안 교반하였다.

에틸아세테이트300ml가하고 10분간교반한 후 유기용액층을 분리한 후 수층을 에틸아세테이트 100ml로 추출한 후 유기층을 합하여 물로 1회 세척하였다. 무수마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 후 감압 농축하여 얻어진 유상의 화합물에 메탄올 50ml가하여 재결정하여 백색 고체상의 목적화합물(15g)을 얻을 수 있었다(상기 화학식 10).

Mass Spectrum, m/e= 504

M.P = 151 내지 153℃

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆,d) 9.93(s, 1H), 7.45 ~ 7.39 (m, 9H), 7.78(m, 1H), 6.76(m, 1H), 6.42(m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.32(m, 1H), 3.79(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.14(s, 3H), 1.71 ~ 1.46(m, 8H)

<참고예 6>

N-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸 하이드라진카르복실릭 산 클로로메틸에스테르[N’-(4-Benzyloxycarbonylamino-benzoyl)-N-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-N’-methyl-hydrazinecarboxylic acid chloromethyl ester]의 합성

상기 참고예 5에서 합성한 {4-[N’-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸하이드라지노 카르보닐]페닐} 0.5g을 메틸렌클로라이드 10ml에 가하여 녹인다. 클로로포믹산 클로로메틸 에스테르 0.14g을 서서히 가한다음 12시간동안 교반하였다. 박막크로마토그라피(용매조건: 에틸아세테이트/헥산=1/1)를 이용하여 출발물질이 사라짐을 확인하였고 정제하지 않고 반응액을 다음 단계에 사용하였다.

상기 참고예 6에서 제조된 물질은 상기 화학식 11과 같으며, 이를 하기 실시예 1 내지 7의 출발물질로 사용하였다.

[실시예 1]

(4-메틸피페라진-1-닐)-아세틱산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노-벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸 에스테르[(4-Methyl-piperazin-1-yl)-acetic acid N’-(4-benzyloxycarbonylamino-benzoyl)-N-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-N’-methyl-hydrazinocarbonyloxymethyl ester]의 제조

상기 참고예 6에서 얻은 N-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N-메틸하이드라진카르복실릭 산 메틸에스테르의 용액(0.589g, 0.99mmole)을 감압증류하여 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 여기에 무수 벤젠 10ml가하여 녹였다.

(4-메틸피페라진1-닐)아세틱 산0.156g을 가하고 포타슘아이오다이드 0.49g, 포타슘카보네이트 0.684g, 18-크라운-6 에테르 0.26g을 각각 가한다음 12시간동안 가열환류하였다. 상온으로 냉각하고 물 10ml, 에틸아세테이트 10ml를 가한다음 30분간 교반한다음 층분리하여 유기층 용매를 취하고 수층을 에틸아세테이트 10ml로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 감압증류한다음 얻어진 유상의 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물(0.53g)을 얻었다(상기 화학식 12).

(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)

Mass Spectrum, m/e= 717

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆,d) 9.53(s, 1H), 7.45 ~ 7.19 (m, 9H), 6.87(m, 2H), 6.78(m, 1H), 6.76(m, 1H), 6.42(m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.32(m, 2H), 4.23(m, 1H), 3.78(s,3H), 3.32(m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.74~2.62(m,8H), 2.27(m, 3H), 1.71 ~ 1.46(m, 8H)

[실시예 2]

피롤리디-1-닐 아세틱산 N’-(4-벤조일옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸히드라지노카보닐옥시메틸에스테르 [Pyrrolidin-1-yl acetic acid N’-(4-benzoyloxycarbonylaminobenzoyl)-N-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-N’-methylhydrazinocarbonyloxymethylester]의 제조

1-피롤리디닐아세틱 산0.127g을 가하고 포타슘아이오다이드 0.49g, 포타슘카보네이트 0.684g, 18-크라운-6 에테르 0.26g을 각각 가한다음 12시간동안 가열환류하였다. 상온으로 냉각하고 물 10ml, 에틸아세테이트 10ml를 가한다음 30분간 교반한다음 층분리하여 유기층 용매를 취하고 수층을 에틸아세테이트 10ml로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 감압증류한다음 얻어진 유상의 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물(0.53g)을 얻었다(상기 화학식 13).

Mass Spectrum, m/e= 688

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆,d) 9.51(s, 1H), 7.43 ~ 7.23 (m, 9H), 6.87(m, 2H), 6.78(m, 1H), 6.73(m, 1H), 6.41(m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.22(m, 2H), 4.12(m, 1H), 3.78(s,3H), 3.30(m, 2H), 2.95(s,3H), 2.25(m,4H), 1.65(m, 4H), 1.71 ~ 1.46(m, 8H)

[실시예 3]

모폴린-4-닐 아세틱산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸에스테르 [Morpholin-4-yl-acetic acid N’-(4-benzyloxycarbonylamino-benzoyl)-N-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-N’-methyl-hydrazinocarbonyloxymethyl ester]의 제조

4-모폴리닐아세틱 산0.143g을 가하고 포타슘아이오다이드 0.49g, 포타슘카보네이트 0.684g, 18-크라운-6 에테르 0.26g을 각각 가한다음 12시간동안 가열환류하였다. 상온으로 냉각하고 물 10ml, 에틸아세테이트 10ml를 가한다음 30분간 교반한다음 층분리하여 유기층 용매를 취하고 수층을 에틸아세테이트 10ml로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 감압증류한다음 얻어진 유상의 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물(0.53g)을 얻었다(상기 화학식 14).

(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)

Mass Spectrum, m/e= 704

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆,d) 9.62(s, 1H), 7.48 ~ 7.19 (m, 9H), 6.97(m, 2H), 6.76(m, 1H), 6.71(m, 1H ), 6.41(m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.22(m, 2H), 4.12(m, 1H), 3.78(s,3H), 3.30(m, 2H), 3.28(m,4H), 2.98(s,3H), 2.37(m, 4H), 1.71 ~ 1.46(m, 8H)

[실시예 4]

4-모폴리-4-닐-4-옥소부티릭산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸에스테르 [4-Morpholin-4-yl-4-oxo-butyric acid N’-(4-benzyloxycarbonylamino-benzoyl)-N-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-N’-methyl-hydrazinocarbonyloxymethyl ester]의 제조

4-모폴리-4-닐-4-옥소부티릭 산 0.185g을 가하고 포타슘아이오다이드 0.49g, 포타슘카보네이트 0.684g, 18-크라운-6 에테르 0.26g을 각각 가한다음 12시간동안 가열환류하였다. 상온으로 냉각하고 물 10ml, 에틸아세테이트 10ml를 가한다음 30분간 교반한다음 층분리하여 유기층 용매를 취하고 수층을 에틸아세테이트 10ml로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 감압증류한다음 얻어진 유상의 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물(0.53g)을 얻었다(상기 화학식 15).

(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)

Mass Spectrum, m/e= 746

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆,d) 9.58(s, 1H), 7.52 ~ 7.20(m, 9H), 7.12(m, 2H), 6.82(m, 1H), 6.73(m, 1H ), 6.41(m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.31(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.78(s,3H), 3.58(m,4H), 3.47(m, 4H), 2.98(s,3H), 2.56~2.59(m,4H), 1.71 ~ 1.46(m, 8H)

[실시예 5]

4-(4-메틸피페라지-1-닐)-4-옥소-부티릭 산 N’-(4-벤질옥시카보닐 아미노-벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노 카보닐 옥시메틸 에스테르[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-4-oxo-butyric acid N'-(4-benzyloxycarbonylamino-benzoyl)-N-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-N'-methyl-hydrazinocarbonyloxymethyl ester]의 제조

4-(4-메틸피페라지-1-닐)-4-옥소뷰티릭 산 0.198g을 가하고 포타슘아이오다이드 0.49g, 포타슘카보네이트 0.684g, 18-크라운-6 에테르 0.26g을 각각 가한다음 12시간동안 가열환류하였다. 상온으로 냉각하고 물 10ml, 에틸아세테이트 10ml를 가한다음 30분간 교반한다음 층분리하여 유기층 용매를 취하고 수층을 에틸아세테이트 10ml로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 감압증류한다음 얻어진 유상의 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물(0.53g)을 얻었다(상기 화학식 16).

(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)

Mass Spectrum, m/e= 759

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆,d) 9.58(s, 1H), 7.52 ~ 7.20(m, 9H), 7.12(m, 2H), 6.82(m, 1H), 6.73(m, 1H), 6.41(m, 1H), 5.32(m, 2H), 4.31(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.78(s,3H), 3.32(m,4H), 2.98(s,3H), 3.82(m, 4H), 2.52~2.59(m,4H), 2.27(s,3H), 1.71 ~ 1.46(m, 8H)

[실시예 6]

4-옥소-4-피롤리디-1-닐 부티릭 산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸에스테르[4-Oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid N'-(4-benzyloxycarbonylamino-benzoyl)-N-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-N'-methyl-hydrazinocarbonyloxymethyl ester]의 제조

4-옥소-4-피롤리디-1-닐부티릭 산 0.169g을 가하고 포타슘아이오다이드 0.49g, 포타슘카보네이트 0.684g, 18-크라운-6 에테르 0.26g을 각각 가한다음 12시간동안 가열환류하였다. 상온으로 냉각하고 물 10ml, 에틸아세테이트 10ml를 가한다음 30분간 교반한다음 층분리하여 유기층 용매를 취하고 수층을 에틸아세테이트 10ml로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 감압증류한다음 얻어진 유상의 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물(0.53g)을 얻었다(상기 화학식 17).

(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)

Mass Spectrum, m/e= 730

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆,d) 9.58(s, 1H), 7.52 ~ 7.20(m, 9H), 7.12(m, 2H), 6.82(m, 1H), 6.73(m, 1H ), 6.41(m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.31(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.78(s,3H), 3.32(m,4H), 2.98(s,3H), 2.52~2.59(m,4H), 1.97(m,4H), 1.71 ~ 1.46(m, 8H)

[실시예 7]

N,N-다이메틸숙시나믹산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸에스테르[N,N-Dimethyl-succinamic acid N'-(4-benzyloxycarbonylamino-benzoyl)-N-(3-cyclopentyloxy-4-methoxy-benzyl)-N'-methyl-hydrazinocarbonyloxymethyl ester]의 제조

N,N-다이메틸숙시나믹 산 0.143g을 가하고 포타슘아이오다이드 0.49g, 포타슘카보네이트 0.684g, 18-크라운-6 에테르 0.26g을 각각 가한다음 12시간동안 가열환류하였다. 상온으로 냉각하고 물 10ml, 에틸아세테이트 10ml를 가한다음 30분간 교반한다음 층분리하여 유기층 용매를 취하고 수층을 에틸아세테이트 10ml로 추출하였다. 유기층을 모아서 무수마그네슘설페이트로 건조하고 여과한 후 용매를 감압증류한다음 얻어진 유상의 혼합물을 컬럼분리하여 목적화합물(0.53g)을 얻었다(상기 화학식 18).

(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1)

Mass Spectrum, m/e= 704

¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆,d) 9.58(s, 1H), 7.52 ~ 7.20(m, 9H), 7.12(m, 2H), 6.82(m, 1H), 6.73(m, 1H ), 6.41(m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.31(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.78(s,3H), 3.02(s, 6H), 2.98(s,3H), 2.52~2.59(m,4H), 1.71 ~ 1.46(m, 8H)

상기 실시예 들에서 얻어진 본 발명의 화합물의 약리 효과를 평가하기 위해 다음과 같은 실험을 실시하였다.

<약리효과 평가실험>

Human U 1.0 μM937 세포로부터 부분 정제한 PDE IV와 시험화합물(test compound), 그리고 0.01 μM[³H] cAMP가 들어있는 cAMP를 30℃, 20분 인큐베이션(incubation)한다. cAMP가 AMP로 변화되는 PDE 반응은 2분 끓여 완결한다. 스네이크 베넘 뉴클레오티다제(Snake venom nucleotidase)를 넣고 30℃에서 10분간 인큐베이션하여 AMP를 아데노신(adenosine)으로 바꾼다. 가수분해되지 않은(Unhydrolyzed) cAMP는 AG1-X2 레진(resin)과 결합되고 수용액 상태의 남아있는 [³H]아데노신(adenosine)은 신틸레이션 카운팅(scintillation counting)에 의해 정량하고 그 결과를 하기의 표 1에 나타내었다.

	conc.(nM)	% Inhibition
SB 207499(비교물질)	100	41.6
SB 207499(비교물질)	10	27.7
실시예 1	100	24.4
실시예 1	10	5.9
실시예 2	100	25.2
실시예 2	10	12.3
실시예 3	100	41.7
실시예 3	10	21.4
실시예 4	100	30.3
실시예 4	10	18.9
실시예 5	100	45.6
실시예 5	10	28.0
실시예 6	100	32.6
실시예 6	10	22.8
실시예 7	100	28.0
실시예 7	10	5.9

상기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이 본 발명의 실시예 1 내지 7의 화합물의 경우 비교물질인 SB 207499에 비하여 잔존하는 아데노신의 양이 매우 적음을 알 수 있었으며, 이에 의해 PDE의 저해효과가 현저함을 알 수 있었다.

이상에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명은 PDE IV 또는 Tumor necrosis factor(TNF)에 억제작용을 가지며, 또한 천식, 관절염, 골관절염, 기관지염, 만성기도 폐쇄 질병, 건선, 알레르기성 비염, 피부염 그리고 AIDS, HIV, Crohn's 질병, 패혈증, 패혈병에 의한 충격, 악태증과 같은 다른 염증 질병 그리고 TNF의 생산을 포함하는 질병들에 대한 치료에 유용한 효과가 있는 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체 및 그의 제조 방법 및 그를 함유한 약제학적 조성물을 제공하는 유용한 발명인 것이다.

상기에서 본 발명은 기재된 구체예를 중심으로 상세히 설명되었지만, 본 발명의 범주 및 기술사상의 범위내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 캐테콜 히드라자이드 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

<화학식 1>

상기식 에서

R₁는 (C₃-C₇)사이클로알킬 또는 벤질기이고,

R₂는 또는 또는 또는 또는 또는 이며

R₅과 R₆은 각각 (C₁-C₅)알킬기이고, X는 O, S, NR₇이고,

R₇은 수소 또는 (C₁-C₅)알킬기이고,

R₃는 수소 또는 (C₁-C₅)알킬기이고,

Y는 직접결합 또는 -C(=O)O- 이고,

R₄는 할로겐, 하이드록시, 페닐 또는 아민화합물이 1 내지 2개가 선택적으로 치환되거나 비치환된 (C₁-C₇)알킬; 나이트로, 나이트릴, 할로겐, (C₁-C₃)알킬 또는 (C₁-C₃)알콕시기를 선택적으로 1 내지 2개가 치환되거나 비치환된 페닐이며, 그리고,

할로겐은 Cl, F, 또는 Br이다
제 1항에 있어서,

상기 유도체가

(4-메틸피페라진-1-닐)-아세틱산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노-벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸 에스테르;

피롤리디-1-닐 아세틱산 N’-(4-벤조일옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸히드라지노카보닐옥시메틸에스테르;

모폴린-4-닐 아세틱산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸에스테르;

4-모폴리-4-닐-4-옥소부티릭산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸에스테르;

4-(4-메틸피페라지-1-닐)-4-옥소-부티릭 산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노-벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸 에스테르;

4-옥소-4-피롤리디-1-닐 부티릭 산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸에스테르; 및

N,N-다이메틸숙시나믹산 N’-(4-벤질옥시카보닐아미노벤조일)-N-(3-싸이클로펜틸옥시-4-메톡시벤질)-N’-메틸하이드라지노카보닐옥시메틸에스테르; 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 캐테콜 히드라자이드 유도체.