CN113264899B - 一种1，3，5-噁二嗪类化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本申请一种1，3，5‑噁二嗪类化合物及其制备和应用，1，3，5‑噁二嗪类化合物具有如式(I)所示的结构通式：
其中，R1和R2均为芳基或杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选被1～5个取代基取代；所述的R1、R2相同或不同。该化合物具有单胺氧化酶和肺癌细胞抑制活性。该化合物制备包括：将脒类化合物、甲基供体和水混合，在氧化剂存在下经金属催化剂催化，制得。该制备方法原料廉价易得、结构多样；底物适用性广，适用于含有不同官能团的脒类化合物，具有较好的应用价值和潜在的社会经济效益；反应原子经济性高，对空气、湿度不敏感符合绿色化学理念。
Description
技术领域
本申请涉及医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种1，3，5-噁二嗪类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
含一个氧原子和两个氮原子的六元杂环噁二嗪类化合物由于具有广泛的生物活性，如心血管、抗肿瘤、杀虫和阿尔茨海默病等，被认为是最重要的骨架之一[Synthesisand biological properties of dihydro-oxadiazine-based heterocyclicderivatives,Mini-Rev Med Chem.2011,11,642-657]。噁二嗪有几种类型，其中对1,2,4-、1,3,4-噁二嗪骨架的构建已被广泛的研究，而1,3,5-噁二嗪作为一类有效药物、农药的中间体却很少受到关注[An efficient synthesis of functionalized2H-1,3,5-oxadiazines via metal-carbenoid-induced 1,2,4-oxadiazole ringcleavage.Synthesis 2021,53,348-358]。
目前关于1,3,5-噁二嗪类化合物的合成方法主要有以下几种：1)以L-焦谷氨酸和醛为原料，在酸催化下通过电化学氧化合成了稠环的1,3,5-噁二嗪(i)[1,3,5-oxadiazineframework by oxygen vs nitrogen trapping of an N-acyliminium ion derived fromN,O-bis-TMS pyroglutamic acid.Chemistryselect 2017,2,10654-10660]。2)以1,2,4-噁二唑与α-重氮酯为原料在Rh(II)或Cu(II)催化下反应得到(ii)[An efficientsynthesis of functionalized 2H-1,3,5-oxadiazines via metal-carbenoid-induced1,2,4-oxadiazole ring cleavage.Synthesis 2021,53,348-358]。3)N-甲基-N'-硝基胍与两摩尔醛反应经Mannich反应提供4-硝基亚氨基-四氢-1,3,5-恶二嗪(iii)[Mannich-type reaction for synthesis of3-methyl-4-nitroimino-tetrahydro-1,3,5-oxadiazine.Synth Commun.2012,42,1950-1958]。4)通过二烷基氰胺与酮反应得到4,6-二氨基-1,3,5-噁二嗪(iv)[Oxadiazines and Dioxazines from Perhaloacetones andCyanamides.J Org Chem.1966,31,2568-2571]。5)通过N-锂或N-三甲基硅烷基取代的亚胺与N-酰亚胺酸衍生物的反应，形成1,3,5-噁二嗪(v)[Synthesis and structures of1-oxa-3,5-diaza-1,3,5-hexatrienes–the 1-oxa-3,5-diaza-1,3,5-hexatriene/2H-1,3,5-oxadiazine tautomerism.Chem Ber.1993,126,957-967]。6)4-氨基-1,2,4-***与芳醛缩合，然后与异硫氰酸苯甲酰环化，得到1,3,5-噁二嗪-4-硫酮(vi)[Synthesis andbiological activity of3-[4H-(1,2,4)-triazolyl]-2,6-diaryl-1,3,5-oxadiazine-4-thione.Phosphorus Sulfur Silicon Relat.Elem.2009,184,2443-2452]。
上述6中合成方法对应的反应式如下：
以上方法均存在底物局限性，并且有些反应条件苛刻或使用复杂原料等不利因素，因此开发一种高效实用的合成方法仍然是一个相当大的挑战。随着人们对新药发现的不断重视，开发一种原料易得、反应条件温和、底物官能团适用性性高的1,3,5-噁二嗪类化合物的制备方法意义重大。
发明内容
本申请提供一种1，3，5-噁二嗪类化合物及其制备和应用，其制备方法原料易得、反应条件温和、底物官能团适用性高。
一种1，3，5-噁二嗪类化合物，具有如式(I)所示的结构通式：
其中，R1和R2均为芳基或杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选被1～5个取代基取代；所述的R1、R2相同或不同。
可选的，所述杂芳基为5～6元杂芳基，所述5～6元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、N、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝S)NH-或-H2P(＝O)-NH-的杂原子或杂原子团。
可选的，所述杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡咯基或吡啶基。
可选的，所述芳基或杂芳基的1～5个取代基各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、OH、C1～3烷基、C1～3烷氧基、苯基；所述的C1～3烷基、C1～3烷氧基或苯基任选被1、2或3个取代基取代，所述C1～3烷基、C1～3烷氧基或苯基的1、2或3个取代基各自独立地选择H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、OH。
可选的，所述芳基或杂芳基的1～5个取代基各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、OH、甲基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
可选的，所述R1和R2各自独立地选自
可选的，所述1，3，5-噁二嗪类化合物为：
本申请还提供一种所述1，3，5-噁二嗪类化合物的制备方法，包括：
将如式(II)所示的脒类化合物、甲基供体和水混合在氧化剂存在下经金属催化剂催化，制得如式(I)所示的3，4-二取代的1，3，5-噁二嗪类化合物；
本申请以脒和含水的甲基供体为原料，在氧化剂存在下经金属催化剂催化，制备1，3，5-噁二嗪类化合物。
可选的，甲基供体为如下所示结构中的至少一种：
所述甲基供体进一步优选为DMSO。
可选的，所述氧化剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(Selectfluor)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢、3-氯过氧苯甲酸、过硫酸钾、三氧化硫-吡啶复合物和碘中的至少一种。进一步优选为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐。
可选的，所述金属催化剂为三氟甲磺酸铜、氯化铜、溴化铜、醋酸铜、氯化亚铜、醋酸钯、氯化锌、氯化铁和氯化镍中的至少一种。进一步优选为三氟甲磺酸铜。
本申请制备方法的反应机理如下所示(原料以二芳脒和DMSO为例；金属催化剂以铜离子为例)，CuII先经氧化得到CuIII(A)，继而与底物II反应形成铜-氮宾B，接着与DMSO结合，生成中间体C，然后经氮宾***形成新的C-N键得到中间体D，再在有水的条件下，离去甲基磺醇，得到中间体E；同样地，重复上述步骤引入另一分子的DMSO得到中间体F，最后关环得到最终产物I。
可选的，所述脒类化合物、氧化剂、金属催化剂、甲基供体和水的摩尔比为1:2:0.1:2～50：1～5；反应温度为40～150℃，反应时间为1～30小时。进一步优选为1:2:0.1:10～20：3。
可选的，反应温度为40～150℃，反应时间为1～30小时。
通过考察反应温度发现，本申请反应在110℃左右能很好地进行转化，得到最佳收率，因此，进一步优选反应温度为80～120℃；通过考察反应时间发现，此反应在26小时内得到最佳收率，延长反应时间对收率没有明显影响，而缩短反应时间则导致收率降低；因此，进一步优选反应时间20～26小时。
本申请还提供一种所述1，3，5-噁二嗪类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂或制备抗肺癌药物中的应用。
除非另有规定，术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，并且取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
除非另有规定，当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，本申请术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自-C(＝O)NH-、-NH-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)NH-、N、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝S)NH-或-H2P(＝O)-NH-的杂原子或杂原子团，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、***基(1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1H-1,2,4-***基和4H-1,2,4-***基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
因此，本申请中：
“所述芳基或杂芳基任选被1～5个取代基取代”也可以理解为：所述芳基的氢原子不被取代或任一个或多个(至多5个)氢原子被取代；所述杂芳基的氢原子不被取代或任一个或多个(至多5个)氢原子被取代。
当芳基的一个氢原子被取代时，该取代基选自H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、OH、C1～3烷基、C1～3烷氧基；当芳基的多个氢原子被取代时，各取代基分别独立选自H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、OH、C1～3烷基、C1～3烷氧基，各取代基可以相同也可以不同；所述杂芳基与芳基作相同理解。
“所述的C1～3烷基或C1～3烷氧基任选被1、2或3个独立选自H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、OH取代”可以理解为：所述C1～3烷基的氢原子不被取代或其中1个、2个或3个氢原子被取代，当其中1个被取代时，取代基选自H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2或OH，当其中2个或3个被取代时，各取代基独立选自H、F、Cl、Br、I、NO2、NH2或OH，各取代基可以相同也可以不同；C1～3烷氧基与C1～3烷基作相同理解。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
与现有技术相比，本申请至少具有如下有益效果之一：
(1)本申请的制备方法原料廉价易得、结构多样；底物适用性广，适用于含有不同官能团的脒类化合物，具有较好的应用价值和潜在的社会经济效益；
(2)本申请的制备方法反应原子经济性高，对空气、湿度不敏感，反应过程中无需控制空气和湿度，符合绿色化学理念。
(3)本申请方法制备得到的化合物具备较好的单胺氧化酶抑制活性和肺癌抑制活性。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本申请的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本申请。
以下实施例中所用原料均为市售商品。
实施例1：3,4-二苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ia)的制备
将N-苯基苯甲脒(0.196g,1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的3,4-二苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ia)，白色固体0.152g，收率：64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.0Hz,2H),7.32–7.14(m,6H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,2H),5.39(s,2H),5.13(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.38,145.63,135.55,129.93,129.11,128.66,128.11,124.96,124.85,80.89,80.40HRMS(ESI):calcd.for C15H15N2O[M+H]+239.1179；found239.1175.
实施例2：3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ib)的制备
将N-(4-甲氧基苯基)苯甲脒(0.226g,1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ib)，白色固体0.169g，收率：63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝6.6Hz,2H),7.33–7.17(m,4H),6.84(d,J＝8.9Hz,2H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),5.37(s,2H),5.05(s,2H),3.71(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.97,155.61,138.86,135.71,129.77,128.70,128.04,126.51,114.35,81.24,80.42,55.36HRMS(ESI):calcd.for C16H17N2O2[M+H]+269.1285；found 269.1290.
实施例3：3-(4-氟苯基)-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ic)的制备
将N-(4-氟苯基)苯甲脒(0.214g,1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的3-(4-氟苯基)-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ic)，白色固体0.125g，收率：49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.32–7.18(m,3H),6.89-6.85(m,4H),5.38(s,2H),5.07(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.00(d,J＝243Hz),155.27,141.92(d,J＝2.9Hz),135.36,130.03,128.65,128.18,126.62(d,J＝8.4Hz),115.97(d,J＝22.5Hz).13C NMR(101MHz,)δ156.97,155.61,138.86,135.71,129.77,128.70,128.04,126.51,114.35,81.24,80.42,55.36.HRMS(ESI):calcd.for C15H14FN2Om/z[M+H]+257.1090；found 257.1083.
实施例4：3-(3-甲基苯基)-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Id)的制备
将N-(3-甲基苯基)苯甲脒(0.210g,1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的3-(3-甲基苯基)-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Id)，白色固体0.156g，收率：62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.32-7.19(m,3H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(s,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),5.38(s,2H),5.11(s,2H),2.23(s,3H).13C NMR(101MHz,)δ155.46,145.59,139.02,135.64,129.84,128.77,128.57,128.06,125.66,125.46,122.16,80.89,80.41,21.31.HRMS(ESI):calcd.forC16H17N2Om/z[M+H]+253.1335；found 253.1337.
实施例5：3-(3-氯苯基)-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ie)的制备
将N-(3-氯苯基)苯甲脒(0.230g,1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的3-(3-氯苯基)-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ie)，白色固体0.128g，收率：47％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.2Hz,2H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(t,J＝7.2Hz,2H),7.08(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(t,J＝2.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),5.38(s,2H),5.10(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.86,146.90,135.11,134.62,130.20,129.91,128.53,128.26,124.94,124.71,123.71,80.73,80.37.HRMS(ESI):calcd.for C15H14ClN2Om/z[M+H]+273.0795；found 273.0791.
实施例6：3-[(1,1’-联苯)-2-基)]-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(If)的制备
将N-[(1，1’-联苯-2-基)]苯甲脒(0.272g,1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的3-[(1,1’-联苯-2-基)]-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(If)，白色固体0.204g，收率：65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.28(m,7H),7.27–7.21(m,2H),7.19–7.11(m,4H),6.93–6.87(m,1H),5.35-5.20(m,2H),4.87-4.75(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.89,142.67,139.20,136.49,135.53,131.59,129.63,129.18,128.55,128.49,128.09,127.80,127.36,127.26,125.92,80.58,80.42.HRMS(ESI):calcd.for C21H19N2Om/z[M+H]+315.1492；found 315.1489.
实施例7：3-[4’-甲基-(1,1’-联苯)-2-基]-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ig)的制备
将N-[4’-甲基-(1，1’-联苯-2-基)]苯甲脒(0.286g,1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的3-[4’-甲基-(1，1’-联苯-2-基)]-4-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ig)，白色固体0.203g，收率：62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(t,J＝7.4Hz,4H),7.29-7.07(m,9H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H),5.35-5.20(m,2H),4.84-4.72(m,2H),2.41(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.02,142.65,137.13,136.45,136.31,135.61,131.52,129.59,129.22,129.10,128.97,128.57,127.79,127.34,125.88,80.59,80.40,21.22.HRMS(ESI):calcd.for C22H21N2Om/z[M+H]+329.1648；found 329.1653.
实施例8：4-(4-甲氧苯基)-3-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ih)的制备
将4-甲氧基-N-苯基苯甲脒(0.226g,1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的4-(4-甲氧苯基)-3-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ih)，白色固体0.172g，收率：64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.9Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,2H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.4Hz,2H),6.73(d,J＝8.7Hz,2H),5.37(s,2H),5.10(s,2H),3.75(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.90,146.01,130.15,129.09,127.92,124.93,113.44,80.92,80.43,55.21.HRMS(ESI):calcd.for C16H17N2O2m/z[M+H]+269.1285；found269.1280.
实施例9：4-(4-乙基苯基)-3-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ii)的制备
将4-乙基-N-苯基苯甲脒(0.224g,1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的4-(4-乙基苯基)-3-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ii)，白色固体0.154g，收率：58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,2H),5.38(s,2H),5.11(s,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),1.16(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.28,146.24,145.90,132.90,129.04,128.57,127.59,124.83,124.61,80.88,80.44,28.61,15.17.HRMS(ESI):calcd.for C17H19N2Om/z[M+H]+267.1492；found 267.1488.
实施例10：4-(4-氟苯基)-3-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ij)的制备
将4-氟-N-苯基苯甲脒(0.214g,1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的4-(4-氟苯基)-3-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ij)，白色固体0.133g，收率：52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.20(t,J＝7.9Hz,2H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.95–6.81(m,4H),5.37(s,2H),5.11(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.65(d,J＝248Hz),154.36,145.58,131.66(d,J＝3.0Hz),130.62(d,J＝8.5Hz),129.21,124.99,124.97,115.19(d,J＝21.7Hz),80.91,80.41.HRMS(ESI):calcd.forC15H14FN2Om/z[M+H]+257.1085；found 257.1080。
实施例11：4-(3-甲基苯基)-3-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ik)的制备
将3-甲基-N-苯基苯甲脒(0.210g,1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的4-(3-甲基苯基)-3-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Ik)，白色固体0.154g，收率：61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,1H),7.23(d,J＝6.7Hz,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,2H),7.11–7.00(m,3H),6.88(d,J＝7.2Hz,2H),5.38(s,2H),5.12(s,2H),2.27(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ155.52,145.77,137.87,135.54,130.70,129.19,129.08,127.85,125.84,124.87,124.74,80.87,80.44,21.33.HRMS(ESI):calcd.for C16H17N2Om/z[M+H]+253.1335；found 253.1333.
实施例12：4-(2-甲基苯基)-3-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Il)的制备
将2-甲基-N-苯基苯甲脒(0.210g,1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的4-(2-甲基苯基)-3-苯基-3,6-二氢-2H-1,3,5-噁二嗪(Il)，白色固体0.161g，收率：64％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.20–7.05(m,4H),7.05–6.93(m,2H),6.82(d,J＝7.9Hz,2H),5.34(s,2H),5.17(s,2H),2.33(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.97,143.86,136.30,135.49,130.57,129.72,129.06,128.79,125.56,124.97,124.64,80.16,79.75,19.79.HRMS(ESI):calcd.for C16H17N2Om/z[M+H]+253.1335；found253.1337.
实施例13-35：
将N-苯基苯甲脒衍生物(II)(1mmol)、Selectfluor(0.638g,2mmol)、三氟甲磺酸铜(0.036g,0.1mmol)、DMSO(2mL)和水(50mg,3mmol)在密封管中110℃下搅拌反应26小时。反应结束后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(3×8mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压旋干溶剂，经硅胶柱层析快速分离得到所需的1,3,5-噁二嗪衍生物(I)，反应式如下式所示；原料选择及结果如表1所示。
表1
| 实施例序号 | 化合物编号 | Ar<sup>1</sup> | Ar<sup>2</sup> | 收率(％) |
| 13 | Im | 4-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 4-OMeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 52 |
| 14 | In | 4-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 4-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 50 |
| 15 | Io | 4-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 3-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 46 |
| 16 | Ip | 3-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 4-EtC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 47 |
| 17 | Iq | 3-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 4-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 42 |
| 18 | Ir | 3-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 51 |
| 19 | Is | 3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 4-OMeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 63 |
| 20 | It | 3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 58 |
| 21 | Iu | 3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 3-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 49 |
| 22 | Iv | 2-PhC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 4-OMeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 64 |
| 23 | Iw | 2-PhC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 3-MeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 60 |
| 24 | Ix | 2-PhC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 3-FC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 55 |
| 25 | Iy | 4-ClC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 4-OMeC<sub>6</sub>H<sub>4</sub> | 50 |
生物活性测试结果
单胺氧化酶和肺癌细胞株A-549抑制剂
选择6个化合物(Ib,Ic,Ih,Ik,Is,Iv)来评价本申请化合物抑制单胺氧化酶(MAO)的能力。本申请根据Yang Qing等人在2009年《欧洲药物化学杂志》“Novel 4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-ones with hydrophobic and long alkyl chains:design,synthesis,and bioactive diversity on inhibition of monoamine oxidase,chitinbiosynthesis and tumor cell.Eur.J.Med.Chem.2009,44,2113-2121”上采用的方法对所选的5个化合物进行MAO的体外抑制活性测试。这些受试化合物具有中等的MAO抑制活性(见表2)。
此外，本申请也对所选6个化合物进行了肺癌细胞株A-549的抗癌活性测试，结果如表2所示。这些结果表明本申请的化合物具有中等至良好的抑制A-549活性，化合物Ic、Ik和Iv的IC50值高于30μmol/L，而化合物Ib、Ih和Is的IC50值低于20μmol/L。
表2
| 化合物 | IC<sub>50</sub> for MAO(μmol/L) | IC<sub>50</sub> for A-549(μmol/L) |
| Ib | 96 | 16.4 |
| Ic | 520 | 85.5 |
| Ih | 160 | 9.85 |
| Ik | 180 | 44.2 |
| Is | 84 | 12.3 |
| Iv | 230 | 36.8 |
以上所述实施例仅表达了本申请的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。因此，本申请专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (4)
1.一种1，3，5-噁二嗪类化合物，其特征在于，其结构式为如下所示结构式中的一种：
2.如权利要求1所述1，3，5-噁二嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括：
将如式(II)所示的脒类化合物、甲基供体和水混合，在氧化剂存在下经金属催化剂催化，制得如权利要求1所述的1，3，5-噁二嗪类化合物；
所述甲基供体为DMSO；
所述氧化剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐；
所述金属催化剂为三氟甲磺酸铜；
反应温度为110℃，反应时间为26小时。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述脒类化合物、氧化剂、金属催化剂、甲基供体和水的摩尔比为1:2:0.1:2～50：1～5。
4.如权利要求1所述1，3，5-噁二嗪类化合物在制备单胺氧化酶抑制剂或制备抗肺癌药物中的应用。
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| CN202110384431.2A CN113264899B (zh) | 2021-04-09 | 2021-04-09 | 一种1，3，5-噁二嗪类化合物及其制备和应用 |
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