CN1324350A - 苯甲酰哒嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ的苯甲酰哒嗪衍生物,其中,R1、R2、R3和Q具有权利要求1中的含义。所述衍生物具有磷酸二酯酶Ⅳ抑制效果,所以可被用于治疗骨质疏松症、肿瘤、恶病质、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、炎性疾病、***反应、哮喘、自身免疫病和艾滋病。

Description

苯甲酰哒嗪
本发明涉及式Ⅰ的苯甲酰哒嗪衍生物：
Figure A9981274600051
其中
R1，R2在各情况下彼此独立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5或Hal，
R1和R2还一起是-O-CH2-O-，
R3是NH2、NHA、NAA′或具有1～4个N、O和/或S原子的饱和杂环，它可以是未被取代的或者被Hal、A和/或OA一取代、二取代或三取代，
Q不存在或者是具有1～10个C原子的支链或无支链亚烷基，
R5是A，具有3～7个C原子的环烷基，具有4～8个C原子的亚烷基环烷基或具有2～8个C原子的烯基，
A,A′在各情况下彼此独立地是烷基，它具有1～10个C原子，而且它可被1～5个F和/或Cl原子取代，以及
Hal是F、Cl、Br或I，
及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
1-苯甲酰四氢哒嗪已被描述为孕酮受体配体，例如，在医用化学杂志(J.Med.Chem.)38,4878(1995)中。
公开了其它芳基烷酰哒嗪，例如，在DE19632549中。
本发明基于这一目的，即，寻找具有有价值的特性的新型化合物，特别是可被用来制备药物的那些化合物。
已发现，式Ⅰ的化合物及其盐具有特别有价值的药理特性而且是良好耐受性的。
具体地说，它们选择性地抑制磷酸二酯酶Ⅳ，并且使胞内cAMP水平升高[N.Sommer等，自然医学(Nature Medicine),1,244～248(1995)]。
可检测到PDE Ⅳ的抑制，例如，C.W.Davis在生物化学与生物物理学学报(Biochim.Biophys.Acta)797,354～362(1984)中描述的那样。
本发明的化合物可被用来治疗哮喘病。PDE Ⅳ抑制剂的止喘效果例如由T.J.Torphy等在胸腔(Thorax),46,512～523(1991)中描述了，而且例如可通过T.Olsson，***反应学学报(Actaallergologica)26,438～447(1971)的方法检测。
由于cAMP抑制破骨细胞并刺激成骨细胞[S.Kasugai等，M681和K.Miyamoto,M682，美国骨和矿物质研究协会第18次年会文摘(Abstract of the American Society for Bone and Mineral Reseach18th annual meeting),1996]，所以，本发明的化合物可被用来治疗骨质疏松症。
此外，所述化合物对TNF(肿瘤坏死因子)的形成具有抑制效果，所以适合治疗***反应和炎性疾病、自身免疫病和移植物排异反应。
它们可用来治疗记忆障碍、肿瘤、恶病质、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、局限性回肠炎(morbus Crohn)、变应性皮炎、糖尿病、溃疡性结肠炎和艾滋病。
例如，EP779291中描述了PDE Ⅳ抑制剂在治疗哮喘、炎性疾病、糖尿病、变应性皮炎、牛皮癣、艾滋病、肿瘤生长或肿瘤转移方面的效果。
本发明的物质的抗炎效果和它们在治疗例如自身免疫病、多发性硬化或类风湿性关节炎中的活性可按N.Sommer等，自然医学，1,244～248(1995)或L.Sekut等，临床与实验免疫学(Clin.Exp.Immunol.),100,126～132(1995)的方法检测。
例如，WO9535281、WO9517399或WO9600215中描述了PDE Ⅳ抑制剂在***方面的效果。
式Ⅰ的化合物可作为药物活性组分用于人医学或兽医学。此外，它们可作为中间体用于制备其它药物活性组分。
因此，本发明涉及式Ⅰ的化合物，并且涉及制备权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐的方法，其特征在于，将式Ⅱ的化合物其中：R1和R2具有权利要求1中给定的含义与式Ⅲ的化合物反应
Figure A9981274600072
其中：Q和R3具有权利要求1中给定的含义，并且L是Cl、Br、OH或活性酯化OH基，或者特征在于，将式Ⅳ的化合物
Figure A9981274600073
其中：R1和R2具有上述含义与式Ⅴ的化合物反应
R3-Q-O-CO-L    Ⅴ其中：R3和Q具有上述含义，并且L是Cl、Br、OH或活性酯化OH基，和/或特征在于，通过用酸处理将式Ⅰ的碱性化合物转化成它的盐。
除非另外说明，上下文中的基R1、R2、R3、Q和L具有式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ所给定的含义。
式Ⅰ的化合物可以具有一个手性中心，所以，可以呈数种立体异构形式出现。式Ⅰ包括所有这些形式(例如R型和S型)及其混合物(例如R,S-型)。
溶剂化物应理解为例如式Ⅰ化合物的水合物或醇盐。
A和A′优选是烷基，进一步优选是被1～5个氟原子和/或氯原子取代的烷基。
在上式中，烷基优选是无支链的并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子，优选具有1、2、3、4或5个C原子，而且优选是甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，另外优选是异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，但也可以是正戊基、新戊基或异戊基。
环烷基优选具有3～7个C原子，优选是环丙基和环丁基，另外优选是环戊基或环己基，也可以是环庚基。
亚烷基环烷基优选具有4～8个C原子，优选是亚甲基环丙基和亚甲基环丁基，另外优选是亚甲基环戊基和亚甲基环己基，也可以是亚甲基环庚基。
烯基优选是乙烯基、1-或2-丙稀基、1-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基，另外优选是1-戊烯基、异戊烯基或1-己烯基。
亚烷基是无支链的或支链的基，优选是亚甲基、1,2-亚乙基，另外优选是1,2-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基，也可以是亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
Hal优选是F、Cl或Br，但也可以是I。
基R1和R2可以相同或不同，并且位于苯环的3-位或4-位。例如，它们彼此独立地是羟基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2CH3、F、Cl、Br或I，或者一起是亚甲基二氧。但是，特别优选的是，它们在各情况下是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环戊氧基；或者是氟-、二氟-或三氟甲氧基，1-氟-、2-氟-、1,2-二氟-、2,2-二氟-、1,2,2-三氟-或2,2,2-三氟-乙氧基。
R1特别优选是甲基、乙基或异丙基。R2特别优选是甲基。
Q优选是例如一个键、亚甲基、1,2-亚乙基、1,2-亚丙基、亚丁基或亚戊基。
A杂环优选是例如哌啶基、四氢呋喃基或吡咯烷基。
基R3优选还是氨基、N-甲氨基、N,N-二甲氨基、N-乙氨基、N,N-二乙氨基或N-甲基哌啶-4-基。
对于本发明规定：出现一次以上的所有的基可以相同或不同，也就是说，彼此是独立的。
因此，本发明尤其涉及式Ⅰ的那些化合物，其中，至少一个上述基具有前文给定的优选的含义之一。一些优选组的化合物可由如下相应于式Ⅰ的子式Ⅰa～Ⅰe表示，其中，没有更详细定义的基具有式Ⅰ的含义，但是其中在Ⅰa中，R1和R2在各情况下彼此独立地是OA，
Q是具有1～6个C原子的亚烷基，以及
R3是哌啶基、吡嗪基或吡咯烷基，它未被取代或者被Hal或A一取代或二取代；在Ⅰb中，R1和R2在各情况下彼此独立地是OA，
Q不存在或者是具有1～6个C原子的亚烷基，以及
  R3是NH2,NHA或NAA′，哌啶基或吡咯烷基，它未被取代或者被Hal或A一取代或二取代；在Ⅰc中，R1和R2一起是-O-CH2-O-，
Q不存在或者是具有1～6个C原子的亚烷基，以及
R3是NH2,NHA或NAA′，哌啶基或吡咯烷基，它未被取代或者被Hal或A一取代或二取代。
此外，式Ⅰ的化合物和制备它们的原料是通过本来已知的方法，例如文献中描述的方法[例如，标准出版物，比如Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie(有机化学中的方法)，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart]，在已知的和适合上述反应的条件下制备的。还可利用本来已知的、但本文没有更详细提及的各种方法。
在式Ⅱ和式Ⅳ的化合物中，R1和R2具有上述含义，尤其是上述优选的含义。
在式Ⅲ和式Ⅴ的化合物中，Q优选是亚甲基或1,2-亚乙基，另外优选是1,2-亚丙基或亚丁基。
式Ⅲ和式Ⅴ的化合物中的R3具有上述优选的含义，而L则是Cl、Br、OH或活性酯化OH基。
如果L是活性酯化OH基，它优选是具有1～6个C原子的烷基磺酰氧基(优选是甲磺酰氧基)或具有6～10个C原子的芳基磺酰氧基(优选是苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，此外，还可以是2-萘磺酰氧基)。
如果需要的话，还可以就地形成原料，这样，不需从反应混合物中分离它们而接着进一步反应给出式Ⅰ的化合物。
另一方面，可分步进行反应。
优选地，式Ⅰ的化合物可通过式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物的反应获得。
一些式Ⅱ和Ⅲ的原料是已知的。如果它们不是已知的，它们可通过本来已知的方法制备。
详细地说，式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物的反应是当存在或不存在惰性溶剂时，在大约-20℃～大约150℃(优选在20℃～100℃)之间的温度下进行的。
合适的惰性溶剂实例有：烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如***、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，例如1,2-亚乙基二醇单甲基醚，1,2-亚乙基二醇单乙基醚(乙二醇一甲醚或乙基乙二醇)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯；或者上述溶剂的混合物。
此外，式Ⅰ的化合物可通过将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的化合物反应获得。通常，式Ⅳ和Ⅴ的起始化合物是已知的。如果它们不是已知的，它们可通过本来已知的方法制备。
所以，例如，医用化学杂志38,4878(1995)中描述了1-苯甲酰四氢哒嗪的制备。
在式Ⅴ的化合物中，基-CO-L是预活化的羧酸，优选是羧酸卤化物。
在反应时间、温度和溶剂方面与关于式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的反应所描述的相同条件下，将式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的化合物反应。
用酸可将式Ⅰ的碱转化为相应的酸加合盐，例如，通过将等量的碱和酸在惰性溶剂(例如乙醇)中反应，接着蒸发。适合该反应的酸尤其是给出生理上可接受的盐的那些。所以，可应用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)，磷酸(例如正磷酸)，氨基磺酸；还可应用有机酸，具体是脂肪族的、脂环族的、芳代脂肪族的、芳族的或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸、月桂基磺酸。生理上不可接受的酸的盐(例如苦味酸盐)可被用于分离和/或纯化式Ⅰ的化合物。
另一方面，如果需要的话，式Ⅰ的游离碱可应用碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾)从它们的盐释放。
本发明还涉及式Ⅰ的化合物和/或它们的生理上可接受的盐在制备药品(尤其通过非化学途径)中的应用。可将它们与至少一种固态、液态和/或半液态赋形剂或助剂制成合适的药物形式，而且，如果合适的话，与一种或多种另外的活性组分组合。
本发明还涉及式Ⅰ的药物，并且涉及作为磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂的其生理上可接受的盐。
本发明还涉及药品，它包含至少一种式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的盐。
这些产品可被用作人医学或兽医学中的药物。合适的赋形剂是这样的有机物或无机物，即，它们适合经肠(例如经口)、肠胃外或局部施药而且不与所述新型化合物反应，例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石粉、凡士林。用于经口施药的药物形式具体有：片剂、丸剂、糖衣片、胶囊、散剂、粒剂、糖浆、液体或滴剂；具体可用于经直肠施药的药物形式有栓剂；用于肠胃外施药的药物形式具体有：溶液(优选是油性或水性溶液)，还可以是悬浮剂、乳剂或植入剂；而可用于局部施药的药物形式具体有：软膏、乳膏或粉末。所述新型化合物还可被冻干，形成的冻干物例如被用来制备可注射的制品。上述制品可被灭菌和/或包含助剂，例如滑移剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用来调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或一种或多种其它活性组分，例如一种或多种维生素。
式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的盐可被用来对抗这样的疾病：其中，升高的cAMP(环腺苷一磷酸)水平导致抑制或预防炎症和肌松弛。本发明的化合物尤其可被用来治疗***反应、哮喘、慢性支气管炎、变应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤病和自身免疫病。
本发明的物质通常优选以每单元剂量大约1～500mg、尤其5～100mg的剂量施用。日剂量优选是大约0.02～10mg/kg体重。然而，对每个患者来说，具体剂量取决于宽范围的因数，例如应用的特定化合物的效力、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施药的时间和途径、消除速率、药物并用和各疾病(针对它而进行治疗)的严重性。经口施药是优选的。
式Ⅰ的化合物可包含一个或多个不对称中心。在该情况下，它们通常以外消旋形式存在。可通过本来已知的方法将获得的外消旋物机械拆分或化学拆分而给出它们的对映体。优选通过将它与旋光拆分剂反应而从外消旋混合物形成非对映体。
当然，还可应用本身是旋光的原料通过上述方法获得式Ⅰ的旋光化合物。
式Ⅰ包括所有的立体异构体和它们的混合物(例如外消旋物)。
上下文中，所有的温度都以℃给出。在后续的实施例中，“常规处理”表示：如果需要的话，添加水；如果需要的话，将pH调节到2～10之间，这取决于终产品的成分；用乙酸乙酯或二氯甲烷提取混合物并分离；在硫酸钠上干燥有机相并蒸发；以及通过在硅胶上色谱法和/或通过结晶纯化残余物。
质谱(MS)：EI(电子碰撞电离)M+
          FAB(快原子轰击)(M+H)+
实施例1
用0.9g二甲氨基丙基氯甲酸酯于15ml二氯甲烷中的溶液处理1.40gv(4-氨基苯甲酰)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪(“AB”)于80ml二氯甲烷和0.8ml吡啶中的溶液，继续搅拌2小时。按常规那样处理，生成1.6g 3-二甲氨基丙基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸半富马酸盐，m.p.193°。
类似地，通过“AB”与N-甲基哌啶-4-基氯甲酸酯的反应获得了下列化合物：N-甲基哌啶-4-基-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸盐酸盐，m.p.243°。
类似地，通过1-(4-氨基苯甲酰)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪与二甲氨基丙基氯甲酸酯的反应获得了下列化合物：3-二甲氨基丙基{4-[3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸盐酸盐，m.p.213°。
类似地，通过1-(3-氨基苯甲酰)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪与二甲氨基丙基氯甲酸酯的反应获得了下列化合物：3-二甲氨基丙基{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸富马酸盐，m.p.181°。
实施例2
与实施例1类似地获得了下列化合物：3-二甲氨基丙基{3-[3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸盐酸盐，m.p.235°；N-甲基哌啶-4-基-{3-[3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯；3-二甲氨基丙基{3-[3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸盐酸盐，m.p.189°；3-二甲氨基丙基{4-[3-(3,4-二乙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸盐酸盐，m.p.175°；N-甲基哌啶-4-基{4-[3-(3,4-二乙氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸富马酸盐，m.p.202°；3-二甲氨基丙基{3-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸盐酸盐，m.p.204°；3-二甲氨基丙基{4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸富马酸盐，m.p.180°。
下文的实施例涉及药品：实施例A：管形瓶
用2N盐酸将100g式Ⅰ的活性组分与5g磷酸氢二钠于3l二次蒸馏水中的溶液调节到pH6.5，过滤灭菌，注入管形瓶，在无菌条件下冻干并以无菌形式密封。每个管形瓶包含5mg活性组分。
实施例B：栓剂
将20g式Ⅰ的活性组分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物融化，将该混合物倾入模具并使它冷却。每颗栓剂包含20mg活性组分。
实施例C：溶液
制备1g式Ⅰ的活性组分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵于940ml二次蒸馏水中的溶液。调节pH至6.8，将溶液配成1l，通过辐照灭菌。该溶液可呈滴眼剂形式应用。
实施例D：软膏
将500mg式Ⅰ的活性组分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
按常规方式将1kg式Ⅰ的活性组分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压片，使每片包含10mg活性组分。
实施例F：糖衣片
与实施例E类似地将混合物压片，接着按常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和色素的涂层包衣。实施例G：胶囊
按常规方式将2kg式Ⅰ的活性组分填入硬明胶胶囊，使每颗胶囊包含20mg活性组分。
实施例H：安瓿
将1kg式Ⅰ的活性组分于60l二次蒸馏水中的溶液过滤灭菌，注入安瓿，在无菌条件下冻干并以无菌形式密封。每个安瓿包含10mg活性组分。实施例Ⅰ：吸入用喷雾剂
将14g式Ⅰ的活性组分溶于10l等渗NaCl溶液，将溶液注入可商购的泵操作的喷雾容器。可将该溶液喷入口腔或鼻。一次喷射(大约0.1ml)相应于大约0.14mg的剂量。

Claims (9)

1．式Ⅰ的化合物
Figure A9981274600021
其中
R1,R2在各情况下彼此独立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5或Hal，
R1和R2还一起是-O-CH2-O-,
R3是NH2、NHA、NAA′或具有1～4个N、O和/或S原子的饱和杂环，它可以是未被取代的或者被Hal、A和/或OA一取代、二取代或三取代，
Q不存在或者是具有1～10个C原子的支链或无支链亚烷基，
R5是A，具有3～7个C原子的环烷基，具有4～8个C原子的亚烷基环烷基或具有2～8个C原子的烯基，
A,A′在各情况下彼此独立地是烷基，它具有1～10个C原子，而且它可被1～5个F和/或Cl原子取代，以及
Hal是F、Cl、Br或I，
及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
2．权利要求1的式Ⅰ化合物
(a)3-二甲氨基丙基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯；
(b)N-甲基哌啶-4-基-{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯；
(c)3-二甲氨基丙基{4-[3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯；
(d)3-二甲氨基丙基{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯；
及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
3．制备权利要求1的式Ⅰ化合物及其盐的方法，其特征在于，将式Ⅱ的化合物
Figure A9981274600031
其中：R1和R2具有权利要求1中给定的含义与式Ⅲ的化合物反应其中：Q和R3具有权利要求1中给定的含义，并且L是Cl、Br、OH或活性酯化OH基，或者特征在于，将式Ⅳ的化合物
Figure A9981274600033
其中：R1和R2具有上述含义与式Ⅴ的化合物反应
R3-Q-O-CO-L    Ⅴ其中：R3和Q具有上述含义，并且L是Cl、Br、OH或活性酯化OH基，和/或特征在于，通过用酸处理将式Ⅰ的碱性化合物转化成它的盐。
4．制备药品的方法，其特征在于，将权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐与至少一种固态、液态或半液态赋形剂或助剂制成合适的药物形式。
5．药品，其特征在于，它包含至少一种权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐。
6．用于对抗骨质疏松症、肿瘤、恶病质、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病、溃疡性结肠炎、炎性疾病、***反应、哮喘、自身免疫病、艾滋病和移植物排异反应的权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐。
7．作为磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂的权利要求1的式Ⅰ药物及其生理上可接受的盐。
8．权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐在制备药物中的应用。
9．权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐在对抗疾病中的应用。
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