KR20040029323A - Ｐｄｅ-4 저해제 및 ｈ1-수용체 길항제를 포함하는 조성물및 호흡기 질환 치료제 제조를 위한 이들의 용도 - Google Patents

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KR20040029323A KR10-2003-7016676A KR20037016676A KR20040029323A KR 20040029323 A KR20040029323 A KR 20040029323A KR 20037016676 A KR20037016676 A KR 20037016676A KR 20040029323 A KR20040029323 A KR 20040029323A
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리차드 그레이엄 노울스
피터 와드
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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 4 저해제와 H1-수용체 길항제를 배합하여 투여하여 만성폐쇄폐질환 또는 천식같은 폐 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＰＤＥ-4 저해제 및 Ｈ1-수용체 길항제를 포함하는 조성물 및 호흡기 질환 치료제 제조를 위한 이들의 용도 {Composition Comprising a PDE-4 Inhibitor and H1-Receptor Antagonist and the Use Thereof for the Manufacture of a Medicament for the Treatment of Repiratory Diseases}
폐 질환을 치료하기 위한 신규한 치료제의 동정은 다양한 매개체가 질환 전개에 관여하기 때문에 어려워진다. 따라서, 단일 매개체의 영향을 제거하는 것이 특정 폐 질환의 다른 모든 성분들에 대해 실질적인 영향을 가질 수 있을 것이라고는 보이지 않는다. "매개체 접근법"에 대한 대체적인 방법은 질환의 병리생리학에 관여하는 세포의 활성을 조절하는 것이다. 본 발명에서 제시된 것과 같은 접근법은 이 같은 조절제의 두 종류, 즉, PDE4-특이적 억제제와 H1-수용체 길항제의 배합을 이용하는 것이다.
PDE4-특이적 저해제는 cAMP (아데노신 시클릭 3',5'-모노포스페이트)의 수준을 상승시켜 세포 조절에 대한 새로운 접근법을 제시한다. 시클릭 AMP는 폭 넓은 범위의 호르몬, 신경전달물질 및 약물에 대한 생물학적 반응을 매개하는 2차 메신저로 알려져 있다 [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973] 적절한 길항제가 특정 세포 표면 수용체에 결합되었을 때, 아데닐레이트 시클레이즈가 활성화되고, 이는 상승된 속도로 Mg2+-ATP를 cAMP를 전환시킨다.
시클릭 AMP는 전부 다는 아니지만, 외인성 (알러지) 천식 및 비염의 병리생리학에 기여하는 세포의 활성을 조절한다. 이같이, cAMP의 상승은 1) 기도 평활 근육 이완, 2) 비만 세포 매개체 방출 저해, 3) 호중구 탈과립 억제, 4) 호염기구 탈과립 저해 및 5) 단핵구 및 대식세포 활성 저해를 포함하는 유리한 효과를 생성한다. 따라서, 아데닐레이트 시클레이즈를 활성화시키거나 또는 포스포디에스테라제를 저해하는 화합물은 기도 평활근의 부적절한 활성화 및 넓은 범위의 염증 세포를 저해하는 데 효과적이어야 한다. cAMP 불활성화의 일차적인 세포내 기작은 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE)로 지칭되는 하나 이상의 동종효소에 의한 3'-포스포디에스테르의 가수분해이다.
독특한 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 (PDE) 동종효소, PDE4가 기도 평활근 및 염증 세포에서 cAMP 분해에 관여하는 것으로 나타났다. [Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmaticAgents" in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989] 연구는 이 효소가 기도 평활근 이완을 생성할 뿐만 아니라, 비만 세포, 호염기구 및 호중구의 탈과립화를 억제하는 한편, 단핵구 및 호중구의 활성화를 저해한다는 것을 보여준다. 또한, PDE4 저해제의 유리한 효과는 표적 세포의 아데닐레이트 시클레이즈 활성이 적절한 호르몬 또는 국소호르몬에 의해, 생체 내의 경우에서와 같이 상승될 때 현저히 증가된다. 따라서, PDE4 저해제 및 특히 PDE4-특이적 저해제는 기도에서 효과적이며, 여기서 프로스타글라딘 E2및 프로스타시클린 (아데닐레이트 시클레이즈의 활성화제)가 상승된다.
아울러, 다수의 폐 질환의 병인이 다수의 매개체를 수반한다는 측면에서 치료법을 배합하는 것이 유용할 수 있다. 본 발명에서는, 폐 질환, 특히 만성폐쇄폐 질환 (COPD), 천식 또는 관련 폐 질환, 예를 들어, 만성 기관지염 또는 알러지 비염을 치료하기 위한 PDE4 저해제 및 H1-수용체 길항제 (흔히 간단히 항히스타민으로 불림)의 배합이 제시되어 있다. 호흡기 질환이 폐 질환과 구분되는 한도 내에서, 전자 또한, 본원발명의 범위 내에 있다.
본 발명은 폐 질환의 증상 발현을 방지하거나 또는 감소시키기 위한, 또는 폐 질환의 심도를 치료하거나 또는 감소시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 PDE4 억제제 및 H1-수용체 길항제를 투여하여 폐 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명의 제1면은 유효량의 PDE4 저해제 및 H1-수용체 길항제를 단일의 결합된 형태로, 개별적으로, 또는 순차적인 투여가 근접한 시간 내에, 또는 시간 간격을 길게하여 개별적으로 및 순차적으로 이들을 필요로 하는 환자에게 투여하여호흡기 또는 폐 질환과 관련된 악화를 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제2면은 유효량의 PDE4 저해제, 유효량의 H1-수용체 길항제 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 호흡기 또는 페 질환과 관련된 악화를 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제3면은 유효량의 PDE4 저해제 및 H1-수용체 길항제를 제약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 호흡기 또는 폐 질환과 관련된 악화를 예방, 치료 또는 감소시키는 데 효과적인 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제4면에서 제공되는 것은 유효량의 PDE4 저해제 및 H1-수용체 길항제를 단일의 결합된 형태로, 개별적으로 또는 순차적인 투여가 근접한 시간 내에, 또는 시간 간격을 길게하여 개별적으로 및 순차적으로 하는, 호흡기 또는 폐 질환과 관련된 악화의 예방, 치료 또는 감소를 위한 의약 또는 의약 팩의 제조에서의 용도이다.
본 발명의 제5면에서 제공되는 것은 유효량의 PDE4 저해제, 유효량의 H1-수용체 길항제 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물의 호흡기 또는 폐 질환과 관련된 악화를 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 용도이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명에 의해 고려되는 배합 치료법은 호흡기 또는 폐 질환 사건의 발병을 방지하기 위해서, 현재 진행중인 증상을 치료하기 위해서, 또는 계절적인, 간헐적인 또는 만성 호흡기 또는 폐 질환으로 고통받는 환자에서 흔히 나타나는 악화의 빈도 또는 심도를 감소시키기 위해서 PDE4 저해제 또는 PDE3/4 혼합된 저해제를 H1-수용체 길항제와 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 단일 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 또는, 이들은 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 동시에 투여될 수 있다. 또는 이들은 근접한 시간 내에 또는 시간 간격을 두고, 예를 들어, 한 약물은 아침에 투여되거나 또는 두번째 약물은 저녁에 투여되는 것과 같이 투여될 수 있다. 배합은 예방적으로 또는 증상의 발현이 일어난 후 사용될 수 있다. 어떤 경우, 배합(들)은 질환의 진행을 방지하기 위해서 또는 기능, 예를 들어, 폐 기능의 쇠퇴를 중단시키기 위해서 사용될 수 있다. 아울러, 이 배합은 일부 폐 질환, 예를 들어, COPD 악화의 발생수 및(또는) 심도를 감소시키는 데 유용하다. COPD 환자에서의 악화의 빈도 및 심도에 대한 이 배합의 영향을 측정하고 평가하기 위한 시험 방법에 대해서는 동시 계류중인 2000. 7. 27자 출원인 미국 가출원 제60/221,275호를 참조. 이 방법 및 이 출원의 전체 개시 내용이 본원에 제시된 것과 같이 삽입되었다.
본 발명에서 유용한 PDE4 저해제는 PDE4 효소를 저해하는 것으로 알려져 있거나, PDE4 저해제로서 작용하는 것으로 밝혀지고, 유일하거나 또는 필수적인 PDE4 저해제인 임의의 화합물일 수 있고, 치료적 효과를 발휘하는 정도로 PDE4와 아울러PDE4 패밀리의 다른 구성원들을 저해하는 화합물이 아니다. 일반적으로, 롤리프램 (rolipram)에 높은 친화도로 결합하는 PDE4 촉매 형태의 IC50이 롤리프램에 낮은 친화도로 결합하는 형태의 IC50으로 나뉜 IC50비율이 약 0.1을 초과하는 PDE4 길항제를 사용하는 것이 바람직하다,
염증을 치료하는 데 사용되는 PDE 저해제 및 테오필린 및 펜톡시필린과 같은 약물의 기관지 확장제가 무차별적으로 모든 조직에서 PDE 동종효소를 저해한다. 이들 화합물은 부작용을 나타내는데, 명백히 이들이 모든 조직에서 모든 5종의 PDE 동종효소 클래스를 비선택적으로 저해하기 때문이다. 목표 질환 상태는 이같은 화합물에 의해 효과적으로 치료될 수 있지만, 원하지 않는 부차적인 효과가 나타날 수 있으며, 이들이 회피되거나 또는 최소화될 수 있다면, 특정 질환 상태를 치료하기 위한 이 접근법의 전체적인 치료 효과를 증가시킬 것이다. 예를 들어, 항우울제로 개발된 선택적 PDE4 저해제 롤리프램을 사용한 임상 연구는 이것이 정신작용 활성을 가지며, 위장관 효과, 예를 들어, 가슴앓이, 메스꺼움 및 구토를 초래한다는 것을 나타낸다.
사람 단핵구 재조합 PDE4 (hPDE4) 상에 저해제가 결합하는 데에는 두 개 이상의 결합 형태가 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이들 관찰의 한가지 설명은 hPDE4가 두 개의 상이한 형태로 존재한다는 것이다. 하나는 롤리프램 및 덴부필린의 유사형에 높은 친화도로 결합하는 반면, 다른 하나는 이들 화합물에 낮은 친화도로 결합한다. 본 발명에서 사용되기 위해 바람직한 PDE4 저해제는 유익한 치료 비율을갖는 화합물, 즉, 효소가 롤리프램에 낮은 친화도로 결합하는 형태인 경우로서 롤리프램에 높은 친화도로 결합하는 형태를 저해하는 것과 분명히 연관되어 있는 부작용을 감소시키는 경우에, 선택적으로 cAMP 촉매 활성을 저해하는 화합물일 것이다. 이를 기술하는 다른 방법은 바람직한 화합물은 높은 친화도로 결합하는 PDE4 촉매 형태의 IC50이 롤리프램에 낮은 친화도로 결합하는 형태의 IC50으로 나뉜 IC50이 약 0.1을 초과하는 비율을 갖는 것이 바람직한 화합물이라는 것이다.
이들 방법을 보다 상세히 기술하고 있는 미국 특허 제5,998,428호를 참조. 이는 그 전체 내용이 본원에 참조문헌으로 삽입되었음.
가장 바람직한 것은 IC50비율이 0.5를 초과하는 PDE4 저해제이고, 특히 1.0을 초과하는 화합물이 바람직하다.
바람직한 화합물은 실로밀라스트 또는 Ariflo로도 알려진 시스[시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트], 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온, 및 시스[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]이다. 이들은 미국 특허 제5,449,686호 및 제5,552,438호에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 기타 PDE4 저해제, 특이적 저해제는 아스트라사 (Astra)의 AWD-12-281 [N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드)] (Hofgen, N. et al., 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98); NCS-613 (INSERM)으로 명명된 9-벤질아데닌 유도체; 키로사이언스 및 쉐링-플라우사 (Chiroscience and Schering-Plough)의 D-4418; CI-1018로 동정된 벤조디아제핀 PDE4 저해제 (PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); WO 제9916766호에 개시되어 있는 벤조디옥솔 유도체 Kyowa Hakko; 나프사 (Napp)의 V-11294A (Landells, L. J. et al., Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); 비크-굴덴사 (Byk-Gulden)의 로플루밀라스트 (CAS 참조번호 162401-32-3) 및 프탈라지논 (WO 제9947505호); 또는 T-440으로 동정된 화합물 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284 (1):162)이다. 또한, 문헌에서 확인된 PDE4 저해제, 바이엘사 (Bayer)의 19-8004, 잠본사 (Zambon)의 화합물 Z15370A 및 아스트라 메디카사 (Astra Medica)의 AWD 12-281 및 AWD 12-343이 본 발명에서 사용될 수 있다. 이들 화합물 중 임의의 것 또는 전부가 본원에서 기술된 방법으로부터 유익할 수 있다.
흔히, "항히스타민제"로 지칭되는 H1-수용체 길항제는 보베트 (Bovet) 및 스타우브 (Staub)가 최초로 1937년도에 페놀계 에테르를 사용하여 히스타민 차단 효과를 확인한 이후로 개발되어 온 임의의 하나 이상의 다수의 길항제일 수 있다. 다수의 연구가 뒤를 이었으며, 현재, H1-수용체를 저해하고, 사람에게 사용하기에 안전한 다수의 화합물들이 존재한다. 이 모두는 H1-수용체와 히스타민의 상호작영의 가역적, 경쟁적 저해제이다. 대부분 제1대 길항제들인 이들 저해제의 다수는 코아 구조를 가지며, 이들은 하기 화학식으로 나타내질 수 있다:
[화학식]
이 일반 구조식은 일반적으로 얻을 수 있는 세가지 유형의 항히스타민제를 나타낸다: 에탄올아민, 에틸렌디아민 및 알킬아민. 아울러, 다른 제1대 항히스타민은 피페라진 및 페노티아진에 기초하여 특성화될 수 있는 것들을 포함한다. 비진정성의 제2대 길항제는 이들이 코아 에틸렌기 (알킬아민)을 보유하거나 또는 피페라진 또는 피페리딘과 삼차아민을 모방한다는 점에서 유사한 구조-활성 관계를 가진다. 예시적인 길항제는 다음과 같다:
에탄올아민: 카르복스아민 말레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 디페닐히드라민 히드로클로라이드 및 디멘히드리네이트.
에틸렌디아민: 피릴아민 아밀레이트, 트리펠렌아민 HCl, 및 트리펠렌아민 시트레이트.
알킬아민: 클로로페니라민 및 말레이트염과 같은 그의 염 및 아크리바스틴.
피페라진: 히드록시진 HCl, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 HCl, 시클리진 락테이트, 메클리진 HCl 및 세티리진 HCl.
피페리딘: 아스테미오졸, 레보카바스틴 HCl, 로라타딘 또는 그의 디카르보에톡시 유사체, 및 테르페나딘 및 펙소페나딘 히드로클로라이드 또는 기타 제약학적으로 허용되는 염.
아젤라스틴 히드로클로라이드는 PDE4 저해제와 배합하여 사용될 수 있는 또 다른 H1수용체 길항제이다.
이들 화합물은 상업적 공급원을 통해 구입할 수 있다. 아울러, 이들은 문헌 [Goodman & Gilman's THe Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Ed., 1996, McGraw-Hill at pages 586 to 591] 중에 다소 자세히 기술되어 있으며, 보다 자세히는, 문헌 [The Physicians Desk Reference, (Vol. 54, 2000, Medical Economic Co., Montvale, NJ, USA)]에 기술되어 있다. 이들 두 화합물은 각각의 화합물, 투여량 및 투여 경로를 예시적인 제제 데이타로 제시한다.
하나 이상의 이들 항히스타민제는 예방 또는 치료 용도로 하나 이상의 PDE4 저해제와 함께 사용될 수 있다.
바람직한 배합 치료는 로라타딘 및 실로밀라스트 또는 로플루밀라스트의 배합이다.
언급된 모든 화합물은 바란다면, 그리고 적절하게는, 대체적인 제약학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어, 이들의 염 및 에스테르 형태로 사용될 수 있다.
이들 약물은 일반적으로 경구 제제 또는 비강 스프레이 또는 에어로졸, 또는 흡입 파우더로 투여된다. 본 발명은 두 약물을 하나의 전달 형태, 예를 들어, 흡입기로 공동 투여하는 것, 즉, 두 약물을 동일한 흡입기에 넣는 것을 고려한다. 별법으로, PDE4 저해제를 약제에 넣고, 이들을 항히스테민제를 함유하는 흡입기로 포장하거나 또는 그 반대로 할 수 있다.
경구적으로 투여되었을 때 활성인 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염은 시럽, 정제, 캡슐, 조절된-방출 제제 또는 로젠지 또는 흡입될 수 있는 제제로 제제화될 수 있다.
시럽 제제는 일반적으로 화합물 또는 염이 액체 담체, 예를 들어, 에탄올, 땅콩 오일, 올리브 오일, 글리세린 또는 물과 향료 또는 착색제와 함께 있는 현탁액 또는 용액으로 구성된다. 조성물이 정제인 경우, 고형 제제를 제조하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 제약학적 담체가 사용될 수 있다. 이같은 담체의 예는 마그네슘 스테아레이트, 백토, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 젖당 및 자당을 포함한다. 조성물이 캡슐 형태인 경우, 임의의 통상적인 캡슐화, 예를 들어, 상기에서 언급된 담체를 경질 젤라틴 캡슐 셀 중에 사용하는 것이 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 셀 캡슐 형태인 경우, 분산액 또는 현탁액을 제조하기 위해 통상적으로 사용되는 임의의 제약학적 담체, 예를 들어, 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있고, 연질 젤라틴 캡슐 셀 중에 도입될 수 있다.
흡입용의 전형적인 조성물은 건조 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼 형태이다. 투여는 예를 들어, 건조 분말 흡입기 (예를 들어, 미국 특허 제5590645호에 기술된 것과 같은 단위 투여 또는 다단위 투여 흡입기) 또는 분무화로 또는 가압된 에어로졸 형태일 수 있다. 건조 분말 조성물은 일반적으로 젖당, 트레할로즈 또는 전분과 같은 담체를 사용한다. 분무용 조성물은 일반적으로 물을 비히클로 사용한다. 가압된 에어로졸은 일반적으로 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 보다 바람직하게는, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물과 같은 분사제를 사용한다. 가압된 에어로졸 제제는 용액 (에탄올과 같은 가용화제를 사용할 것임) 또는 부형제가 없거나 또는 계면활성제 및(또는) 공용매 (예를 들어, 에탄올)를 포함하는 부형제를 사용하는 현탁액의 형태일 수 있다. 건조 분말 조성물 및 현탁액 에어로졸 조성물에서, 활성 성분은 바람직하게는 흡입에 적합한 크기를 가질 것이다 (질량 평균 직경 (MMD)가 20 미크론 미만, 예를 들어, 1-10, 특히 1-5 미크론임). 활성 성분의 크기 감소는 예를 들어, 미쇄화에 의해 필요할 수 있다.
가압된 에어로졸 조성물은 일반적으로 밸브, 특히, 계량 밸브가 있는 캐니스터 중으로 채워질 수 있다. 캐니스터는 임의로, 플라스틱 물질, 예를 들어, WO 제96/32150호에 기술된 것과 같은 불화탄소 중합체로 코팅될 수 있다. 캐니스터는 구강 전달을 위해 적합하게 된 작동 장치 중으로 끼워질 것이다.
비강 전달을 위한 전형적인 조성물은 상기에서 언급된 흡입을 위한 물질들을 포함하고, 또한, 비강 펌프로 투여될 수 있는 완충용액, 항균제, 삼투성 조절제 및 점도 조절제와 같은 통상의 부형제와 임의로 배합된 물과 같은 비활성 비히클 중의 용액 또는 헌탁액 형태의 비가압된 조성물을 추가로 포함한다.
전형적인 피부 및 경피 제제는 통상적인 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들어, 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나, 약물이 섞인 반창고, 패치 또는 막의 형태일 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 환자가 단일 투여량을 투여할 수 있도록, 단위 투여형태, 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로졸 투여일 수 있다.
경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 적합하게는 0.3 mg 내지 60 mg/Kg, 바람직하게는 1 mg 내지 30 mg/Kg의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직한 투여량은 COPD를 치료하기 위한 1 mg 내지 60 mg/Kg을 포함한다. 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 적합하게는 0.1 mg 내지 100 mg/Kg의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다. 코안 투여를 위한 각각의 투여는 적합하게는 매회 활성시 1-400 ㎍ 및 바람직하게는 10 내지 200 ㎍을 포함한다. 건조 분말 흡입 투여량은 투여 단위 당 1-1000 ㎍을 포함한다. 전형적인 제제는 적합하게는 본 발명의 화합물 0.001 내지 5.0%을 포함한다.
활성 성분은 목적한 활성을 나타내기에 충분하도록 하루 1 내지 6회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 하루 1회 내지 2회 투여될 수 있다.
두 활성 약물이 동일한 시간대에 투여되거나 또는 매우 근접한 시간 내에 투여될 수 있다는 것이 고려된다. 별법으로, 한 약물은 아침에 투여되고, 다른 약물은 오후 늦게 투여될 수 있다. 또는, 다른 시나리오로, 한 약물이 매일 2회 투여되고, 다른 약물은 하루 1회 투여되고, 이들은 하루 2회 투여 중 1회가 동시에 일어나거나 또는 별도로 일어나게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 두 약물은 동일한 시간대에 함께 투여되고, 혼합물로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 어떻게 제조하고 사용하는지 예시하기 위해 제공된다. 이들은 어떤 방식으로든, 또는 어떤 정도로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 하기에서 본 발명자들에게 부여될 청구범위를 참조한다.
하기 5종에 걸친 8가지 분석은 약 0.1를 초과하는 IC50비율을 선택하는 것을 지지하는 데이타를 나타내기 위해 사용되었다. 분석은 단리된 토끼 창자샘으로부터 산 생성의 자극; 사람 호중구에서 FMLP-유도된 탈과립화 (미엘로퍼옥시다제의 방출)의 저해; 기니아 피크 호산구에서 FMLP-유도된 O2 -형성의 저해; 사람 단핵구에서 LPS-유도된 TNFα생산의 저해; 개에서 구토의 생성; 기니아피그에서 항원 유도된 기관지수축의 저해; 마우스에서 레세르핀 유도된 체온저하의 역전; 및 마우스에서 적응 전달된 사람 단핵구로부터 LPS 유도된 TNFα생산의 저해였다. 이들 분석 및 데이타를 하기에서 제시한다.
통계적 분석
PDE4의 저친화도 부위의 저해가 이 클래스 화합물의 소염 작용과 연관되어 있는 반면, 고친화도 부위의 저해는 특정 부작용의 생성과 연관되어 있다는 가설을 검증하기 위해, 본 발명자들은 시험관내 및 생체내에서 다양한 PDE4 저해제가 염증 세포 기능을 차단하는 능력 및 이들 화합물이 시험관내 및 생체내 모델에서 부작용을 생성하는 능력을 측정하였다. 특정 치료적 효과 또는 특정 부작용을 유발하는 PDE4 저해제의 능력을 이들이 PDE 4의 고친화도 부위를 저해하는 능력에 대해서 이들이 저친화도 결합 부위를 저해하는 능력과 비교하기 위해, 본 발명자들은 시험관내 또는 생체내에서 이들 화합물들의 효능을 단리된 효소 촉매 활성 또는 고친화도부위에 대한 이들의 효능과 선형상관 (r2) 또는 순위 상관 (Spearman's Rho)으로 비교하였다. 선형 상관은 화합물이 저친화도 부위 또는 고친화도 부위 중 하나에서 저해하는 효능이 특정 소염 효과 또는 부작용을 유발하는지 예측하기 위해 사용될 수 있는지를 시험한다. 순위 상관은 특정 소염 반응 또는 부작용을 생성하는 데 있어서의 순위 효능이 저친화도 또는 고친화도 부위를 저해하는데 있어서의 순위 효능과 유사한지를 시험한다. r2및 스피어만의 로 값 (Spherman's Rho)은 매킨토시용 STAT View II 컴퓨터 프로그램을 사용하여 계산되었다.
PDE4 대 롤리프램 고친화도 결합
실시예 1-포스포디에스테라제 및 롤리프램 결합 분석
실시에 1A
단리된 사람 단핵구 PDE4 및 hrPDE (사람 재조합 PDE4)가 주로 낮은 친화도 형태로 존재하는 것을 측정하였다. 따라서, PDE4의 저친화도에 대한 시험 화합물의 활성은 1 μM [3H]cAMP를 기질로 사용하여 PDE4 촉매 활성을 위한 표준 분석을 사용하여 평가될 수 있다 (Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp 1798-1804, 1992).
래트 뇌 고속 상징액을 단백질 공급원으로 사용하였다. [3H]-롤리프램의 에난티오머를 25.6 Ci/mmol의 비특이성으로 제조하였다. 표준 분석 조건을 공개된 방법으로부터 PDE 분석 조건과 동일하도록 변형하였으나, 최종 cAMP 만은 달랐다:50 mM Tris HCl (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 및 1 nM의 [3H]-롤리프램 (Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp 1798-1804, 1992). 분석을 30 ℃에서 1 시간 동안 수행하였다. 분석을 종결하고, 브란델 (Brandel) 세포 수집기를 사용하여 결합된 리간드를 자유 리간드로부터 분리하였다. 고친화도 결합 부위에 대한 경쟁을 저친화도 PDE 활성을 측정하기 위해 사용된 것과 동일한 조건 하에서 평가하였으나, [3H]-cAMP 및 [3H]5'-AMP는 존재하지 않았다.
실시예 1B
포스포디에스테라제 활성의 측정
[3H]cAMP 섬광 근접 분석법 (SPA) 또는 [3H]cGMP SPA 효소 분석법을 공급자 (Amersham Life Sciences)에 의해 기술된 것과 같이 사용하여 PDE 활성을 측정하였다. 반응을 96웰 플레이트 중 실온에서 최종 농도 50 mM의 Tris-HCl, pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, [3H]cAMP 또는 [3H]cGMP (약 2000 dpm/pmol), 효소 및 다양한 농도의 저해제를 함유하는 0.1 ml의 반응 완충용액 중에서 수행하였다. 분석을 1시간 동안 수행하였으며, 황산아연 존재 하에서 50 ㎕의 SPA 이티륨 실리케이트 비드를 첨가하여 중단시켰다. 플레이트를 교반하고, 실온에 20분간 방치하였다. 방사능표지된 생성물의 형성을 섬광 분광기로 평가하였다. PDE3 및 PDE7의 활성을 0.05 μM의 [3H]cAMP을 사용하여 평가한 반면, PDE4는 1μM의 [3H]cAMP을 기질로 사용하여 평가하였다. PDE1B, PDE1C, PDE2 및 PDE5 활성을 1μM의 [3H]cGMP을 기질로 사용하여 평가하였다.
[ 3 H]R-롤리프램 결합 분석
[3H]R-롤리프램 결합 분석은 슈나이더 (Schneider) 및 공동연구자들의 방법을 변형하여 수행되었다 [Nicholson, et al., Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp. 19-27 (1991) 및 McHale et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, 109-113 (1991) 참조]. R-롤리프램은 PDE4의 촉매 부위에 결합한다 [Torphy et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp. 376-384 (1991) 참조]. 따라서, [3H]R-롤리프램 결합에 대한 경쟁은 표지되지 않은 경쟁제의 PDE4 저해제 효능의 독립적인 확인을 제공한다. 분석은 최종 농도 50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.05% 소 혈청 알부민, 2 nM [3H]R-롤리프램 (5.7 x 104dpm/pmol) 및 다양한 농도의 방사능표지되지 않은 저해제를 포함하는 0.5 ㎕ 완충용액 중에서 30 ℃에서 1 시간 동안 수행되었다. 2.5 ml의 얼음 냉각된 반응 완충용액을 첨가하고 ([3H]-R-롤리프램 없이), 0.3% 폴리에틸렌이민 중에 침지시킨 왓트만 (Whatman) GF/B 여과지를 통해 급속 진공 여과 (Brandel Cell Harvester)하여 반응을 중단시켰다. 여과지를 추가 7.5 ml의 냉각 완충용액으로 세척하고, 건조시키고, 액체 섬광 분광기로 계수하였다.
제제 실시예
A: 계량된 투여 흡입기
매회 작용시
실로밀라스트 18 mg
로라타딘 12 mg
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 75.0 mg으로
미분쇄된 활성 성분 (예를 들어, 120 작용)를 알루미늄 캔 중에 무게를 달아 넣고, 이후, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 진공 플라스크로부터 첨가하고, 계량 밸브를 자리잡도록 하였다.
B: 건조 분말 흡입기
매회 작용시
실로밀라스트 150 ㎍
로라타딘 100 ㎍
1,1,1,2-테트라플루오로에탄 12.5 mg으로
활성 성분을 미분쇄하고, 상기에서 주어진 비율로 젖당과 함께 벌크 혼합하였다. 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 또는 카트리지 중으로 채워넣거나 또는 로타할러 (Rotahaler), 디스크할러 (Diskhaler) 또는 디스커스 (Diskus) 흡입기 (각각은 Glaxo Group Limited의 상표명임)와 같은 흡입기로 투여되도록 특수 제작된 이중 호일 블리스터 팩 중에 채워넣는다.
C: 비강 투여를 위한 제제
실로밀라스트 150 mg
로라타딘 100 mg
페닐에틸 알콜 0.25 mL
미결정질 셀룰로오스 밀 카르복시메틸셀룰로오스 소듐 (Avicel RC591) 1.5 mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.02 mg
염산 pH 5.5로
정제수 100 mL로
Valois VP7 사전 압축 펌프에 의해 분배된 100 ㎕의 계량된 부피 중에, 약 150 ㎍의 실로밀라스트 및 100 ㎍의 로라타딘이 전달될 수 있다.
D: 경구 정제
표 5는 PDE4 저해제 및 H1 수용체 길항제의 배합을 투여하기 위해 사용될 수 있는 정제 제제를 제시한다.
조성물 단위 제제 (mg/정제)
실로밀라스트 15.0
로라티딘 10.0
젖당, 일수화물 93.0
미결정질 셀룰로오스 70.0
소듐 전분 글리코레이트 10.0
마그네슘 스테아레이트 2.0
총 중량 200.0 mg
정제 제조는 표준 건조 분말 혼합법 및 압축 정제 수단을 사용하여 통상의 방법에 의한다.

Claims (10)

  1. 필요료 하는 환자에게 유효량의 PDE4 저해제 및 H1-수용체 길항제를 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질환 관련 악화의 지속 또는 빈도를 예방, 치료, 또는 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, PDE4 저해제가 시스[시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트], 로플루밀라스트 또는 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드)이고, H1-수용체 길항제가 아스테미졸, 레보카바스틴 HCl, 로라타딘 또는 그의 데스카르보에톡시 유사체, 테르페나딘 또는 펙소페나딘 히드로클로라이드인 방법.
  3. 유효량의 PDE4 저해제, 유효량의 H1-수용체 길항제 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 폐 질환 관련 악화를 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 조성물.
  4. 제2항에 있어서, DE4 저해제가 시스[시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실레이트], 로플루밀라스트 또는 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드)이고, H1-수용체 길항제가 아스테미졸, 레보카바스틴 HCl, 로라타딘 또는 그의 데스카르보에톡시 유사체, 테르페나딘 또는 펙소페나딘 히드로클로라이드인 조성물.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 경구 정제인 조성물.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 건조 분말 흡입기에서 사용되기 위한 건조 분말인 조성물.
  7. 제2항 또는 제3항에 있어서, 비강 투여를 위한 수성 제제인 조성물.
  8. 제2항 또는 제3항에 있어서, 계량된 투여 흡입기를 사용하여 전달되는 조성물을 형성하기 위해 PDE4 저해제 및 H1-수용체 길항제가 분사제와 배합되는 조성물.
  9. 유효량의 PDE4 저해제 및 유효량의 H1-수용체 길항제의 호흡기 질환과 관련된 악화의 지속 또는 빈도를 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 의약 제조에서의 용도.
  10. 유효량의 PDE4 저해제 및 유효량의 H1-수용체 길항제의 호흡기 질환과 관련된 악화의 지속 또는 빈도를 예방, 치료 또는 감소시키기 위한 용도.
KR10-2003-7016676A 2001-06-20 2002-06-17 Ｐｄｅ-4 저해제 및 ｈ1-수용체 길항제를 포함하는 조성물및 호흡기 질환 치료제 제조를 위한 이들의 용도 KR20040029323A (ko)

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