JP4141501B2 - 新規の6位置換フェナントリジン - Google Patents

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Description

発明の技術分野
本発明は、製薬工業において医薬品の製造に使用される新規の6位置換フェナントリジンに関する。
公知の技術的背景
Chem Ber., 1939, 72, 675-677、J. Chem. Soc., 1956, 4280-4283およびJ. Chem. Soc.(C), 1971, 1805に、6-フェニルフェナントリジンの合成が記載されている。
発明の説明
以下に詳細に記載する新規の6位置換フェナントリジンが、意外かつ殊に有利な性質を有することを発見した。
従って、本発明の対象は、式I:
Figure 0004141501
〔式中、
R1は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表し、
R2は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表すか、
または、
R1およびR2は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を表し、
R3は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R31は、水素またはC1〜C4−アルキルを表すか
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C4−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R61により置換されているピリジル基を表すか、またはR7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際、
R61は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシカルボニルまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表し、
R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、SO2−R70またはN(R71)R72を表し、その際、
R70は、C1〜C4−アルキルを表し、
R71は、水素、C1〜C4−アルキル、SO2−R9またはSO2−R10を表し、かつ
R72は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルを表し、
かつ、
R9およびR10は、互いに独立して、C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキルまたは1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチル、トリフルオロメチルまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルから選択されている〕
の化合物又はこれらの化合物の塩である。
1〜C4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖または分枝状で炭素原子1〜4個を有するアルキル基を有する基である。例えば、ブトキシ基、イソ−ブトキシ基、第二級ブトキシ基、t−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基および有利にはエトキシ基およびメトキシ基が挙げられる。
3〜C7−シクロアルコキシは、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシであり、この中で、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシが有利である。
3〜C7−シクロアルキルメトキシは、例えばシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシおよびシクロヘプチルメトキシであり、この中で、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシおよびシクロペンチルメトキシが有利である。
すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシは、例えば1,2,2−トリフルオロエトキシ基、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基、殊には2,2,2−トリフルオロエトキシ基および有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。
1〜C4−アルキルは、直鎖または分枝状で、炭素原子1〜4個を有するアルキル基である。例えば、ブチル基、イソ−ブチル基、第二級ブチル基、t−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基および有利にはエチル基およびメチル基が挙げられる。
1〜C2−アルキレンジオキシ基は、例えばメチレンジオキシ基(−O−CH2−O−)およびエチレンジオキシ基(−O−CH2−CH2−O−)である。
R3およびR31が一緒になってC1〜C4−アルキレンを表す場合には、式Iの化合物の1位および4位は、C1〜C4−アルキレン架橋により一緒に結合されており、その際、C1〜C4−アルキレンは、直鎖または分枝状で、炭素原子1〜4個を有するアルキレン基である。例えば、基メチレン(−CH2−)、エチレン(−CH2−CH2−)、トリメチレン(−CH2−CH2−CH2−)、1,2−ジメチルエチレン〔−CH2(CH3)−CH2(CH3)−〕およびイソプロピリデン〔−CH2(CH32−〕が挙げられる。
ハロゲンは、本発明においては、臭素、塩素およびフッ素である。
1〜C4−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に、上記のC1〜C4−アルコキシ基を有する。例えばメトキシカルボニル基およびエトキシカルボニル基が挙げられる。
R5およびR51が一緒になって付加的結合を表す場合には、式Iの化合物の2位および3位の炭素原子は、二重結合を介して互いに結合している。
1〜C4−アルキルカルボニルオキシ基は、カルボニルオキシ基の他に、上記のC1〜C4−アルキル基を有する。例えばアセチルオキシ基(CH3CO−O−)が挙げられる。
フェニルC1〜C4−アルキルは、フェニル基により置換されている上記のC1〜C4−アルキル基である。例えば、ベンジル基およびフェネチル基が挙げられる。
1〜C4−アルキルカルボニルは、カルボニル基の他に上記のC1〜C4−アルキル基を有する基である。例えばアセチル基が挙げられる。
1〜C4−アルキルカルボニルアミノは、上記のC1〜C4−アルキルカルボニル基により置換されているアミノ基である。例えば、アセチルアミノ基(CH3CO−NH−)が挙げられる。
R61により置換されているピリジル基の例としては、基ピリジル−4、ピリジル−3、2−クロロピリジル−4、2−ヒドロキシピリジル−4、2−メトキシピリジル−4、2−ブロモピリジル−4、2−メチルピリジル−4、3−ブロモピリジル−4、2−クロロピリジル−5、2−ヒドロキシピリジル−5、2−メトキシピリジル−5、2−メチルピリジル−5、2−ブロモピリジル−5、3−ブロモピリジル−5、2−メチルピリジル−3、2−クロロピリジル−3、4−メチルピリジル−3、3−メトキシピリジル−5、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジル−3、3−メチルピリジル−4、2−メトキシピリジル−3、2−フルオロピリジル−3、2−トリフルオロメチルピリジル−3、2−メトキシカルボニルピリジル−3、4−トリフルオロメチルピリジル−3、4−メトキシカルボニルピリジル−3または2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジル−5が挙げられる。
R7およびR8により置換されているフェニル基の例としては、基4−アセトアミドフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−アセトキシフェニル、3−アミノフェニル、4−アミノフェニル、2−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−ニトロフェニル、4−ジエチルアミノ−2−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−クロロ−5−ニトロフェニル、4−クロロ−3−ニトロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,6−ジブロモフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、4−ジエチルアミノフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2−クロロ−6−フルオロフェニル、2−フルオロ−5−ニトロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル、2,4−ジヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−ジメチルアミノフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル、4−メチル−3−ニトロフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2−ニトロフェニル、3−ニトロフェニル、4−ニトロフェニル、2,4−ジニトロフェニル、3,4−ジニトロフェニル、3,5−ジニトロフェニル、2,6−ジニトロフェニル、4−エトキシフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−(p−ニトロスルホンアミド)フェニル、3−(p−トルエンスルホンアミド)フェニル、4−(p−トルエンスルホンアミド)フェニル、4−(4−エチルフェニルスルホンアミド)フェニル、4−ビス(p−トルエンスルホニル)アミノフェニル、4−ビス(p−ニトロフェニルスルホニル)アミノフェニル、3−(p−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル、(N−アセチル−4−p−トルエンスルホンアミド)フェニル、4−(ベンジルスルホンアミド)フェニル、3−(ベンジルスルホンアミド)フェニル、4−(メチルスルホンアミド)フェニル、3−(メチルスルホンアミド)フェニル、4−(N−メチル−メチルスルホンアミド)フェニル、3−(N−メチル−メチルスルホンアミド)フェニル、4−(3,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(3,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(3−ニトロフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(4−ブロモフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(4−ブロモフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(3−ブロモフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(3−ブロモフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(3−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(3−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(4−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(4−フルオロフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(4−クロロフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(4−クロロフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(3−クロロフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(3−クロロフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(4−アセチルアミノフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(4−アセチルアミノフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(4−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(4−メトキシフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(3−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(3−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(4−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(4−トリフルオロメチルフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(4−トリフルオロメトキシフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(4−トリフルオロメトキシフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(3−メチルフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(3−メチルフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(3,4−ジメトキシフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(3,4−ジメトキシフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(4−シアノフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(4−シアノフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(3−シアノフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(3−シアノフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(3−クロロ−4−メチルフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(3−クロロ−4−メチルフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(4−ビフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(4−ビフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(4−イソプロピルフェニルスルホンアミド)フェニル、3−(4−イソプロピルフェニルスルホンアミド)フェニル、4−(ナフト−1−イル−スルホンアミド)フェニル、3−(ナフト−1−イル−スルホンアミド)フェニル、4−(ナフト−2−イル−スルホンアミド)フェニル、3−(ナフト−2−イル−スルホンアミド)フェニル、4−ベンジルフェニル、4−ビフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、4−メタンスルホニルフェニル、3−メタンスルホニルフェニル、2−メタンスルホニルフェニル、4−(4−メトキシカルボニルフェニルスルホンアミド)フェニルまたは(N−メチル−4−p−トルエンスルホンアミド)フェニルが挙げられる。
有利な式Iの化合物は、
R1は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表し、
R2は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表すか、
または、
R1およびR2は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を表し、
R3は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R31は、水素またはC1〜C4−アルキルを表すか
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C4−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R61により置換されているピリジル基を表すか、またはR7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際、
R61は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシカルボニルまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表し、
R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノまたはN(R71)R72を表し、その際、
R71は、水素、C1〜C4−アルキル、SO2−R9またはSO2−R10を表し、かつ
R72は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルを表し、
かつ、
R9およびR10は、互いに独立して、C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキルまたは1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチルまたはトリフルオロメチルから選択されている
化合物又はこれらの化合物の塩である
本発明による化合物の実施態様(実施態様a)は、
R1は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表し、
R2は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表すか、
または、
R1およびR2は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を表し、
R3は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R31は、水素またはC1〜C4−アルキルを表すか
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C4−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R61により置換されているピリジル基を表し、その際、
R61は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシカルボニルまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表す
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様a)の有利な化合物は、
R1は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシを表し、
R2は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシを表し、
R3は、水素を表し、
R31は、水素を表すか、
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C2−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R61により置換されているピリジル基を表し、その際、
R61は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシを表す
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様a)の殊に有利な化合物は、
R1は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシを表し、
R2は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシを表し、
R3は、水素を表し、
R31は、水素を表すか、
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C2−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R61により置換されているピリジル基を表し、その際、
R61は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシを表す
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様a)の有利な化合物は、
R1は、C1〜C4−アルコキシを表し、
R2は、C1〜C4−アルコキシを表し、
R3は、水素を表し、
R31は、水素を表し、
R4は、水素を表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表し、
R6は、R61により置換されているピリジル基を表し、その際、
R61は、水素、ヒドロキシまたはハロゲンを表す
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
本発明による化合物の別の実施態様(実施態様b)は、
R1は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表し、
R2は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表すか、
または、
R1およびR2は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を表し、
R3は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R31は、水素またはC1〜C4−アルキルを表すか
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C4−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際
R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノまたはN(R71)R72を表し、その際、
R71は、水素、C1〜C4−アルキル、SO2−R9またはSO2−R10を表し、かつ
R72は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルを表し、
かつ、
R9およびR10は、互いに独立して、C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキルまたは1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチル、またはトリフルオロメチルから選択されている
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様b)の有利な化合物は、
R1は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシを表し、
R2は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシを表し、
R3は、水素を表し、
R31は、水素を表すか、
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C4−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際
R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノまたはN(R71)R72を表し、その際、
R71は、水素、C1〜C4−アルキル、SO2−R9またはSO2−R10を表し、かつ
R72は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルを表し、
かつ、
R9およびR10は、互いに独立して、C1〜C4−アルキル、フェニルまたは置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択されている
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様b)の殊に有利な化合物は、
R1は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシを表し、
R2は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシを表し、
R3は、水素を表し、
R31は、水素を表すか、
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C4−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際
R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノまたはN(R71)R72を表し、その際、
R71は、水素、SO2−R9またはSO2−R10を表し、かつ
R72は、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
R8は、水素、ハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシを表し、
かつ、
R9およびR10は、互いに独立して、フェニルまたは置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキル、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択されている
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様b)の有利な化合物は、
R1は、C1〜C4−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシを表し、
R2は、C1〜C4−アルコキシまたはC3〜C7−シクロアルコキシを表し、
R3は、水素を表し、
R31は、水素を表すか、
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C2−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際
R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノまたはN(R71)R72を表し、その際、
R71は、水素またはSO2−R10を表し、かつ
R72は、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
R8は、水素、ハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシを表し、
かつ、
R10は、置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロまたはC1〜C4−アルキルから選択されている
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
本発明による化合物の別の実施態様(実施態様c)は、
R1は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表し、
R2は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表すか、
または、
R1およびR2は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を表し、
R3は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R31は、水素またはC1〜C4−アルキルを表すか
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C4−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際
R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、SO2−R70またはN(R71)R72を表し、その際、
R70は、C1〜C4−アルキルを表し、
R71は、水素、C1〜C4−アルキル、SO2−R9またはSO2−R10を表し、かつ
R72は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルを表し、
かつ、
R9およびR10は、互いに独立して、C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキルまたは1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチル、トリフルオロメチルまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルから選択されている
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様c)の有利な化合物は、
R1は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシを表し、
R2は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシを表し、
R3は、水素を表し、
R31は、水素を表すか、
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C4−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際、
R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、SO2−R70またはN(R71)R72を表し、その際、
R70は、C1〜C4−アルキルを表し、
R71は、水素、C1〜C4−アルキル、SO2−R9またはSO2−R10を表し、かつ
R72は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルを表し、
かつ、
R9およびR10は、互いに独立して、C1〜C4−アルキル、フェニルまたは置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルから選択されている
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様c)の殊に有利な化合物は、
R1は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシを表し、
R2は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C2−アルコキシを表し、
R3は、水素を表し、
R31は、水素を表すか、
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C2−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際、
R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、SO2−R70またはN(R71)R72を表し、その際、
R70は、C1〜C4−アルキルを表し、
R71は、水素、C1〜C4−アルキル、SO2−R9またはSO2−R10を表し、かつ
R72は、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
R8は、水素、ハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシを表し、
かつ、
R9およびR10は、互いに独立して、フェニルまたは置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルから選択されている
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
実施態様c)の有利な化合物は、
R1は、C1〜C4−アルコキシ、またはC3〜C7−シクロアルコキシを表し、
R2は、C1〜C4−アルコキシ、またはC3〜C7−シクロアルコキシを表し、
R3は、水素を表し、
R31は、水素を表すか、
または、
R3およびR31は、一緒になってC1〜C2−アルキレン基を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際、
R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、SO2−R70またはN(R71)R72を表し、その際、
R70は、C1〜C4−アルキルを表し、
R71は、水素、C1〜C4−アルキルまたはSO2−R10を表し、かつ
R72は、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
R8は、水素、ハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシを表し、
かつ、
R10は、置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルから選択されている
式Iの化合物又はこれらの化合物の塩である。
殊に有利な式Iの化合物は、
R1は、C1〜C4−アルコキシ、またはC3〜C7−シクロアルコキシを表し、
R2は、C1〜C4−アルコキシ、またはC3〜C7−シクロアルコキシを表し、
R3は、水素を表し、
R31は、水素を表し、
R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
R5は、水素を表し、
R51は、水素を表すか、
または、
R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
R6は、R7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際、
R7は、N(R71)R72を表し、その際、
R71は、水素、SO2−R9またはSO2−R10を表し、かつ
R72は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
R8は、水素を表し、
かつ、
R9およびR10は、置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルから選択されている
化合物又はこれらの化合物の塩である。
塩としては、式Iの化合物に対して、それぞれの置換基に応じて、すべての酸付加塩またはすべての塩基との塩が該当する。殊には、製薬に通常使用される無機または有機酸および塩基の薬理学的に許容性の塩が挙げられる。このようなものとして、一方では酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D−グルコン酸、安息香酸、2−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸(Embonsaeure)、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、または3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸との水溶性および水に不溶性の酸付加塩が好適であり、その際、酸は、塩製造の際に、これが一塩基酸または多塩基酸であるか、およびどの塩を所望するかによって、等モルまたはこれとは異なる量比率で使用される。
あるいは、塩基との塩も該当する。塩基との塩の例としては、アルカリ金属塩(リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩)またはカルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩またはグアニジニウム塩が挙げられ、その際、この場合にも、塩製造の際に、塩は等モルまたはこれとは異なる量比率で使用される。
薬理学的に非許容性の塩、例えば本発明による化合物の工業規模における製造の際に、生成物として最初に析出できる塩は、当業者に周知の方法により薬理学的に許容性の塩に変換される。
式Iの化合物は、位置4aおよび10bにおいてキラル中心を有し、かつ置換基R3、R31、R4、R5およびR51の種類により、さらに位置1、2、3および4にキラル中心を有するキラル化合物である。従って、本発明は、すべての考え得る純粋なジアステレオマーおよび純粋のエナンチオマーも、あらゆる混合比の混合物も、ラセミ体も含めて包含する。有利には、位置4aおよび10bの水素原子が互いにシス配置にある式Iの化合物である。殊に有利には、純粋のシス−ジアステレオマーおよび純粋のシス−エナンチオマー、さらにはあらゆる混合比のこれらの混合物も、ラセミ体も含めたものである。
エナンチオマーは、自体公知の方法(例えば相当するジアステレオ異性体化合物の製造および分離)により分離できる。有利には、エナンチオマーの分離は、式III:
Figure 0004141501
の出発化合物の段階で、例えば式IIIのラセミ体化合物と光学活性カルボン酸との塩形成を介して行うことができる。あるいは、式IIIのエナンチオマー純粋の出発化合物を不斉合成を介して製造できる。
本発明の別の対象は、式I〔式中、R1、R2、R3、R31、R4、R5、R51およびR6は、上記のものを表す〕の化合物又はこれらの塩の製造方法でもある。この方法は、
a)相当する式II:
Figure 0004141501
〔式中、R1、R2、R3、R31、R4、R5、R51およびR6は、上記のものを表す〕の化合物を縮合環化するか、または、
b)式I〔式中、式中、R1、R2、R3、R31、R4、R5およびR51は、上記のものを表し、かつR6はR61により置換されたピリジルを表し、その際R61はヒドロキシを表す〕の化合物の製造のために、式I〔式中、式中、R1、R2、R3、R31、R4、R5およびR51は上記のものを表し、かつR6はR61により置換されたピリジルを表し、R61はハロゲンを表す〕の相当する化合物を加水分解するか、または、
c)式I〔式中、R1、R2、R3、R31、R4、R5およびR51は、上記のものを表し、かつR6はR7およびR8により置換されたフェニル基を表し、その際R7はアミノを表す〕の化合物の製造のために、相当する式I〔式中、R7はニトロを表す〕の化合物を還元するか、または、
d)式I〔式中、R1、R2、R3、R31、R4、R5およびR51は、上記のものを表し、かつR6はR7およびR8により置換されたフェニル基を表し、その際R7はヒドロキシルを表す〕の化合物の製造のために、相当する式I〔式中、R7はC1〜C4−アルキルカルボニルオキシを表す〕の化合物を加水分解するか、または、
e)式I〔式中、R1、R2、R3、R31、R4、R5およびR51は、上記のものを表し、かつR6はR7およびR8により置換されたフェニル基を表し、その際R7はアミノを表す〕の化合物を好適な活性化C1〜C4−アルキルカルボニル誘導体を用いてN−アシル化するか、または、
f)式I〔式中、R1、R2、R3、R31、R4、R5およびR51は、上記のものを表し、かつR6はR7およびR8により置換されたフェニル基を表し、その際R7はアミノを表す〕の化合物を式X−SO2−R10〔式中、R10は上記のものを表し、かつXは離脱基を表す〕のスルホン酸化合物と反応させるか、または、
g)式I〔式中、R1、R2、R3、R31、R4、R5およびR51は、上記のものを表し、かつR6はR7およびR8により置換されたフェニル基を表し、その際R7は基N(H)R72を表す(式中、R72はC1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表す)〕の化合物を、好適な活性化C1〜C4−アルキルカルボニル誘導体を用いてN−アシル化するか、好適な活性C1〜C4−アルキル誘導体を用いてN−アルキル化するかまたは式X−SO2−R9またはX−SO2−R10〔式中、R9およびR10は、上記のものを表し、Xは好適な離脱基を表す〕のスルホン酸化合物と反応させ、かつ、
所望の場合には、引き続き、a)、b)、c)、d)、e)、f)またはg)により得られた式Iの化合物をその塩に変換するか、または所望の場合には引き続きa)、b)、c)、d)、e)、f)またはg)により得られた式Iの化合物の塩を遊離化合物に変換することを特徴とする。
方法a)による縮合環化は、ビシュラー−ナピエラルスキ(Bischler-Napieralski)(例えばJ.Chem.Soc.,1956,4280-4282に記載されている)による当業者に周知の方法により、好適な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リンまたは有利にはオキシ三塩化リンの存在下で、好適な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中、または環状炭化水素、例えばトルエンまたはキシレン、またはその他の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中、または別の溶剤を使用しないで過剰の縮合剤を用い、有利には高温、殊には使用した溶剤または縮合剤の沸騰温度において行われる。
方法b)による式I〔式中、R61はハロゲン、殊には臭素または塩素を表す〕の化合物の加水分解は、同様に当業者に周知の方法(例えばHelv. Chim. Acta 1942, 25, 1485に記載)により、好適な溶剤中および水の存在下または不在下で、1種またはそれ以上の好適な塩基と一緒に、0℃と使用した溶剤の沸点の間の反応温度において反応させて行う。
好適な塩基は、例えば金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムおよび金属水酸化物、例えば水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムであり、その際、水が存在しない反応方法の場合に、有利には金属炭酸塩と金属水酸化物の組合せが用いられる。所望の場合には、有機溶剤を用いる反応方法は、錯体化試薬の使用で改善できる(例えばTetrahedron 1987, 43, 2557に記載)。
方法c)に類するニトロ化の還元は、有利には接触水素化、例えばラネーニッケルおよび分子状水素またはその他の水素源、例えばヒドラジンを用いるか、卑金属、例えばスズ、亜鉛および鉄(有利には酸性溶液中)を用いて電解法により、またはその他の好適な還元剤を用いて、好適な溶剤中、例えば水またはアルコール、例えばメタノールまたはエタノール中で、かつ所望の場合には酸、例えば塩酸の存在下で行われる。
殊に有利には、還元は鉄および塩酸を用いて、例えば実施例に記載のように行う。
方法d)による加水分解は、同様に当業者に周知の方法、有利には塩基性条件下、例えば塩基、例えば水酸化カリウムを用いて好適な溶剤、例えばアルコール、例えばメタノール中および水の存在下または不在下で行われる。
方法e)によるN−アシル化は、アミドの製造のために公知の方法で行われる。好適な活性化C1〜C4−アルキルカルボニル誘導体は、例えば相当する酸、エステル、アジドおよび殊には無水物およびハロゲン化物(有利には塩化物および臭化物)である。
反応は、所望の場合には、好適な塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは窒素塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンの存在下で、および/または過剰の式Iのアミンを装入して行うことができる。あるいは、反応を塩基を用いないで実施してもよく、その際、出発化合物の種類に応じて、場合によれば最初に酸付加塩を殊に純粋の形で分離できる。
アシル化のための好適な溶剤として、溶剤、例えばジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、または塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンが挙げられる。所望の場合には、反応は付加的溶剤なしで、過剰のアシル化剤および/または塩基を溶剤として使用して行うこともできる。
方法f)による式Iの本発明によるスルホンアミドの製造は、スルホンアミドの合成に公知の方法、例えば方法e)によるN−アシル化と同様にして行われる。これに使用される式X−SO2−R10の有利なスルホン酸誘導体は、Xが好適な脱離基、例えばハロゲン、殊には塩素を表すものである。
式I〔式中、R7はN(H)SO2−R10またはN(SO2−R10)2を表す〕の化合物が所望の生成物であるか否かにより、式X−SO2−R10のスルホン酸誘導体は、等モルまたはこれとは異なる量比率で使用される。
方法g)による反応は、同様に当業者に周知の方法、例えば方法e)またはf)と同様にして行うことができる。式I〔式中、R7は基N(H)R72を表し、その際R72はC1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表す〕の化合物は、その際、それ自体としてまたは有利には塩基とのその塩の形、例えばアルカリ金属塩(殊にはナトリウム塩として)の形で使用される。有利には、塩は、反応の直前に好適な塩基、例えば金属水素化物、例えば水素化ナトリウムを用い、有利には非プロトン性二極性溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、相当する式Iの遊離化合物からの脱プロトン化により行われる。
本発明による物質の単離および精製は、自体公知の方法、例えば溶剤を真空中で蒸留除去し、得られた残留物を好適な溶剤から再結晶させるか、または通例の精製方法、例えば好適な担体上のカラムクロマトグラフィーにより処理することにより行われる。
塩は、遊離の化合物を好適な溶剤中、例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、または低分子量脂肪族アルコール(エタノール、イソプロパノール)中に溶かすことにより得られ、これらは所望の酸ならびに塩基を含有するかまたは所望の酸ならびに塩基を後で加える。塩は、濾過、再結晶、生成した塩に対する非溶剤を用いる析出によりまたは溶剤の蒸発により得られる。得られた塩は、アルカリ化によりならびに酸性化により遊離化合物に変換でき、これは再度塩に変換できる。この方法により薬理学的に非許容性の塩を薬理学的に許容性の塩に変換できる。
式II:
Figure 0004141501
〔式中、R1、R2、R3、R31、R4、R5、R51およびR6は、上記のものを表す〕の化合物は、相当する式III:
Figure 0004141501
〔式中、R1、R2、R3、R31、R4、R5およびR51は、上記のものを表す〕の化合物から、式R6−CO−X〔式中、R6は上記のものを表し、かつXは好適な離脱基、有利には塩素原子を表す〕の化合物との反応により得られる。例えば、アシル化またはベンゾイル化、例えば下記の実施例またはJ.Chem.Soc.(C), 1971, 1805〜1808の記載に従って実施される。
式R6−CO−Xの化合物および式IIIの化合物は、公知であるか、または公知の方法により製造できる。
式IIIの化合物は、例えば式IV:
Figure 0004141501
〔式中、R1、R2、R3、R31、R4、R5およびR51は、上記のものを表す〕の化合物から、ニトロ基の還元により製造できる。
還元は、当業者に周知の方法により、例えばJ.Org.Chem., 1962, 27, 4426または以下の実施例に記載の方法により行われる。有利には、還元は、接触水素化、例えばラネーニッケルの存在下で、低級アルコール、例えばメタノールまたはエタノール中、室温および常圧または加圧下で行われる。所望の場合には、溶剤に触媒量の酸、例えば塩酸を加えることもできる。
式IV:
Figure 0004141501
〔式中、R1、R2、R3、R31およびR4は、上記のものを表し、かつR5およびR51は水素を表す〕の化合物は、公知であるか、または相当する式IV〔式中、R5およびR51は一緒になって付加的結合を表す〕の化合物から製造できる。反応は、当業者に周知の方法、有利には触媒、例えば活性炭担持パラジウムの存在下における水素化、例えばJ.Chem.Soc.(C), 1971, 1805〜1808に従いまたは下記の実施例の記載のようにして実施できる。
式IV〔式中、R5およびR51は一緒になって付加的結合を表す〕の化合物は、公知であるか、または式V:
Figure 0004141501
〔式中、R1およびR2上記のものを表す〕の化合物と式VI:
Figure 0004141501
〔式中、R3、R31およびR4は上記のものを表す〕の化合物との反応により得ることができる。
その際、環付加は、ディ−ルス−アルダー法による当業者に周知の方法、例えばJ.Amer.Chem.Soc., 1957, 79, 6559またはJ.Org.Chem., 1952, 17, 581により、または下記の実施例に記載のようにして行われる。
環付加の際に得られる式IV〔式中、フェニル環とニトロ基とは互いにトランス位置にある〕の化合物は、当業者に周知の方法により、相当するシス−化合物に変換でき、例えばJ.Amer.Chem.Soc., 1957, 79, 6559のようにして、または下記の実施例に記載のようにして行われる。
式VIおよび式Vの化合物は、公知であるか、または公知の方法により製造できる。式Vの化合物は、例えば、当業者に周知の方法により、相当する式VIIの化合物から、例えばJ.Chem.Soc., 1951, 2524またはJ.Org.Chem., 1944, 9, 170のようにして、または下記の実施例に記載のようにして製造できる。
式VII:
Figure 0004141501
〔式中、R1およびR2は上記のものを表す〕の化合物は、公知であるか、または当業者に周知の方法により、例えばBer.Dtsch.Chem.Ges. 1925, 58, 203のようにして、または下記の実施例に記載のようにして製造できる。
以下の実施例は、本発明を詳細に説明するためのものであって、これを縮減するものではない。同様に、その製造が明らかには記載されていないその他の式Iの化合物も、同様の方法または当業者に自体信頼されている通例の方法により製造できる。
実施例に記載されているSchmp.は溶融点、dTh.は「理論値の」、Sdpは沸点、hは時間、RTは室温、SFは組成式、MGはモル重量、Ber.は理論値、Gef.は実験値を表す。実施例中に挙げられた化合物又はその塩は、本発明の有利な対象である。
実施例
最終生成物
1.(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−p−トルエンスルホンアミドベンズアミド3.5gを、アセトニトリル100mlおよびオキシ三塩化リン1.0ml中に溶かし、50℃で8時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100ml中に加え、酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮する。残留物をエタノールから再結晶する。融点122℃(分解)を有する標記化合物1.8g(理論値の53.2%)が得られる。
SF:C283024S;MG:490.63
元素分析
理論値:C68.54,H6.16,N5.71,S6.53
実験値:C68.35,H6.24,N5.55,S6.47
下記の出発化合物から出発して、実施例1の操作方法により下記が得られる。
2.(+/−)−シス−8,9−ジエトキシ−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:110〜115℃;収率:理論値の42.4%
SF:C303424S;MG:518.68
元素分析
理論値:C68.99,H6.64,N5.36,S6.14
実験値:C69.04,H6.58,N5.28,S6.12
3.(+/−)−シス−9−シクロペンチルオキシ−8−メトキシ−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:175℃;収率:理論値の62.5%
SF:C323624S;MG:544.72
元素分析
理論値:C70.56,H6.66,N5.14,S5.89
実験値:C70.09,H6.72,N5.05,S5.88
4.(+/−)−シス−8−シクロペンチルオキシ−9−メトキシ−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:193〜196℃;収率:理論値の38.9%
SF:C323624S;MG:544.72
元素分析
理論値:C70.56,H6.66,N5.14,S5.89
実験値:C70.39,H6.77,N5.10,S5.73
5.(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ニトロフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:182℃;収率:理論値の75.2%
SF:C212224;MG:366.42
元素分析
理論値:C68.84,H6.05,N7.65
実験値:C68.88,H6.10,N7.57
6.(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:174〜175℃;収率:理論値の44.0%
SF:C2121Cl2NO2;MG:390.31
元素分析
理論値:C64.62,H5.42,Cl18.17,N3.59
実験値:C64.45,H5.40,Cl17.89,N3.62
7.(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:160〜162℃;収率:理論値の61.3%
SF:C2327NO4;MG:381.48
元素分析
理論値:C72.42,H7.13,N3.67
実験値:C72.38,H7.00,N3.53
8.(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−2,3−ジメチル−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,4,4a,10b−テトラヒドロフェナントリジン
融点:128℃から(分解)
SF:C303224S;MG:516.66
元素分析(x0.5H2O)
理論値:C68.55,H6.33,N5.33
実験値:C68.91,H6.29,N5.31
9.(+/−)−トランス−8,9−ジメトキシ−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−塩酸塩
融点:219〜222℃;収率:理論値の30.2%
SF:C283024SxHClxH2O;MG:545.1
元素分析
理論値:C61.70,H6.10,Cl6.50,N5.14,S5.88
実験値:C61.94,H6.00,Cl6.79,N5.15,S5.83
10.(+/−)−トランス−8,9−ジメトキシ−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,4,4a,10b−テトラヒドロフェナントリジン−塩酸塩
融点:189〜192℃;収率:理論値の40.6%
SF:C282824SxHClxH2O;MG:543.09
元素分析
理論値:C61.93,H5.75,Cl6.53,N5.16,S5.90
実験値:C61.44,H5.51,Cl6.78,N5.04,S5.83
11.(+/−)−トランス−8,9−ジメトキシ−2,3−ジメチル−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,4,4a,10b−テトラヒドロフェナントリジン
融点:200〜203.5℃;収率:理論値の54.2%
SF:C303224S;MG:516.66
元素分析
理論値:C69.74,H6.24,N5.42,S6.21
実験値:C69.67,H6.37,N5.37,S6.02
12.(+/−)−トランス−8,9−ジメトキシ−1,4−エタノ−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:220℃以上(分解)
SF:C303224S;MG:516.66
13.(+/−)−シス−6−(4−アセトキシフェニル)−8,9−ジエトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:99〜101℃;収率:理論値の31.3%
SF:C2529NO4;MG:407.51
元素分析
理論値:C73.69,H7.17,N3.44
実験値:C73.47,H7.15,N3.47
14.(+/−)−シス−6−(4−ベンジルフェニル)−8,9−ジエトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:135〜137℃;収率:理論値の65.1%
SF:C3033NO2;MG:439.6
元素分析
理論値:C81.97,H7.56,N3.18
実験値:C81.93,H7.54,N3.43
15.(+/−)−シス−6−ビフェニル−8,9−ジエトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:156〜158℃;収率:理論値の38.6%
SF:C2931NO2;MG:425.58
元素分析
理論値:C81.85,H7.34,N3.29
実験値:C81.69,H7.34,N3.17
16.(+/−)−シス−8,9−ジエトキシ−6−(4−フルオロフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:92〜93℃;収率:理論値の20.3%
SF:C2326FNO2;MG:367.47
元素分析
理論値:C75.18,H7.13,N3.81
実験値:C75.21,H7.19,N3.74
17.(+/−)−シス−8,9−ジエトキシ−7−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
油状物;収率:理論値の27.5%
SF:C24263NO2;MG:417.48
元素分析
理論値:C69.05,H6.28,N3.36
実験値:C68.70,H6.31,N3.09
18.(+/−)−シス−8,9−ジエトキシ−6−(4−シアノフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:125〜127℃;収率:理論値の59.9%
SF:C242622;MG:374.49
元素分析
理論値:C76.98,H7.00,N7.48
実験値:C76.92,H7.15,N7.37
19.(+/−)−シス−8,9−ジエトキシ−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:98〜100℃;収率:理論値の23.4%
SF:C24263NO3;MG:433.48
元素分析
理論値:C66.50,H6.05,N3.23
実験値:C66.44,H6.05,N3.18
20.(+/−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:95℃(分解);収率:理論値の51.0%
SF:C293224S;MG:504.65
元素分析
理論値:C69.02,H6.39,N5.55
実験値:C69.19,H6.68,N5.44
21.(+/−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−ニトロフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:122〜124℃;収率:理論値の60.5%
SF:C222424;MG:380.45
元素分析
理論値:C69.46,H6.36,N7.36
実験値:C69.21,H6.23,N7.24
22.(+/−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−メタンスルホニルフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:196〜197℃;収率:理論値の67.2%
SF:C2327NO4;MG:413.54
元素分析
理論値:C66.80,H6.58,N3.39
実験値:C66.85,H6.62,N3.45
23.(+/−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−〔4−(4−メトキシカルボニルフェニル)スルホンアミドフェニル〕−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン塩酸塩
融点:210℃から分解:収率:理論値の55.6%
SF:C303226SxHCl;MG:585.12
元素分析x0.5H2
理論値:C60.65,H5.77,N4.72,Cl5.97,S5.40
実験値:C60.51,H5.68,N4.73,Cl5.89,S5.93
24.(+/−)−シス−8,9−ジエトキシ−6−ピリド−4−イル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−二塩酸塩
(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジエトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−イソニコチン酸アミド3.2gを、アセトニトリル50mlおよびオキシ三塩化リン3.0ml中に溶かし、8時間50℃で撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液100ml中に加え、酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上で、トルエン/ジオキサン/石油エーテル/トリエチルアミンの比率6:2:1:0.5の混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。生成物画分を濃縮し、残留物をエタノール30ml中に溶かし、塩化水素ガス飽和ジエチルエーテル7mlと混合させ、ジエチルエーテル400ml中に滴下する。沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルを用いてさらに洗浄し乾燥する。融点223℃(分解)を有する二塩酸塩としての標記化合物1.6g(理論値の43.4%)が得られる。
SF:C222622x2HCl;MG:423.39
元素分析
理論値:C57.52,H5.42,Cl18.17,N3.59
実験値:C57.09,H5.40,Cl17.89,N3.62
下記の出発化合物から出発して、実施例24と同様の操作方法により下記が得られる。
25.(+/−)−シス−8,9−ジエトキシ−6−(ピリド−3−イル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン−塩酸塩
融点:233℃;収率:理論値の37.8%
SF:C222622xHCl;MG:386.93
元素分析
理論値:C68.29,H7.03,Cl9.16,N7.24
実験値:C68.43,H7.09,Cl9.29,N7.30
26.(+/−)−シス−8,9−ジエトキシ−6−(2−クロロピリド−5−イル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
標記化合物は、実施例24の操作方法と同様にして、クロマトグラフィー後の生成物画分の濃縮により得られる。
融点:123〜126℃;収率:理論値の75.7%
SF:C2225ClN22;MG:384.91
元素分析
理論値:C68.01,H6.59,Cl9.13,N7.21
実験値:C68.04,H6.45,Cl9.26,N7.16
27.(+/−)−シス−8,9−ジエトキシ−6−(2−ヒドロキシピリド−5−イル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
(+/−)−シス−8,9−ジエトキシ−6−(2−クロロピリド−5−イル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン850mgをトルエン60ml中に懸濁し、炭酸カリウム1.0g、水酸化カリウム2.0gおよびトリス〔2−(2−メトキシエトキシ)エチル〕アミン0.26mgと混合させ、夜通し還流しながら煮沸する。懸濁液を濾過し、溶媒を真空中で濃縮し、残留物を水中に取込み、0.1M塩酸を用いて中和し、酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶剤を真空中で除去し、これにより析出する沈殿を吸引濾過し、乾燥する。融点211〜213℃、収率:理論値の12.3%。
SF:C222623;MG:366.46
元素分析
理論値:C72.11,H7.15,N7.64
実験値:C72.55,H7.10,N7.58
28.(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−アミノフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−ニトロフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン8.5gを、メタノール200ml中に溶かし、濃塩酸5ml、水20mlおよび鉄粉末800mgと混合させ、夜通し室温で撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム溶液/酢酸エチルエステルを用いて抽出し、有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上でトルエン/ジオキサン/トリエチルアミンの比率40:20:2の混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に、融点159.5〜161℃を有する標記化合物5.5g(理論値の70.5%)が得られる。
SF:C212422;MG:336.44
下記の出発化合物から出発して、実施例28と同様の操作方法により下記が得られる。
29.(+/−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−アミノフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
融点:183〜186℃;収率:理論値の30.8%
SF:C222622;MG:350.47
元素分析
理論値:C75.40,H7.48,N7.99
実験値:C75.72,H7.53,N7.70
30.(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−〔4−ビス(p−ニトロフェニルスルホニル)アミノフェニル〕−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
塩化メチレン50mlおよびトリエチルアミン1.0ml中の(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−アミノフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン2.0gの溶液に、塩化メチレン20ml中の4−ニトロベンゼンスルホン酸クロリド1.45gを滴下する。溶液を室温で夜通し撹拌し、水を用いて抽出し、有機相を乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲル上で、石油エーテル/酢酸エチルエステルの比率3:2の混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に、融点234.5℃の標記化合物が得られる。
SF:C33304102;MG:706.76
元素分析
理論値:C56.08,H4.28,N7.93,S9.07
実験値:C55.93,H4.29,N7.73,S8.86
31.(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−アセトアミドフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−アミノフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン1.0gを無水酢酸10ml中に懸濁し、室温で1時間撹拌する。溶液をジエチルエーテルと混合させ、沈殿を吸引濾過し、炭酸水素ナトリウム溶液/酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を乾燥および濃縮した後、残留物を酢酸エチルエステル/メタノールから再結晶する。融点218℃を有する標記化合物0.63g(理論値の56.0%)が得られる。
SF:C232623;MG:378.48
元素分析
理論値:C72.99,H6.92,N7.40
実験値:C72.93,H6.91,N7.33
下記の出発化合物から出発して、実施例31と同様の操作方法により下記が得られる。
32.(+/−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−アセトアミドフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン凝固した油状物;収率:理論値の69.7%
SF:C242823;MG:392.50
元素分析
理論値:C73.44,H7.19,N7.14
実験値:C73.01,H7.38,N6.68
33.(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−〔4−ビス(p−トルエンスルホニル)アミノフェニル〕−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
ジメチルホルムアミド20ml中の80%水素化ナトリウム200mgの懸濁液に、ジメチルホルムアミド5ml中の(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン2.0g、引き続きジメチルホルムアミド5ml中のp−トルエンスルホン酸クロリド1.0gを滴下する。2時間室温で撹拌した後に、氷水上に供給し、比率1:1の酢酸エチルエステル/ジエチルエーテルを用いて抽出する。有機相を乾燥および濃縮した後に、残留物をシリカゲル上で、酢酸エチルエステル/石油エーテルの比率4:1から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に、沸点120〜130℃を有する標記化合物が得られる。
SF:C3536262;MG:644.81
元素分析
理論値:C64.30,H5.70,N4.28,S9.81
実験値:C64.19,H5.71,N4.22,S9.74
34.(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−〔(N−アセチル−4−p−トルエンスルホンアミド)フェニル〕−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
ジメチルホルムアミド10ml中の80%水素化ナトリウム100mgの懸濁液に、ジメチルホルムアミド5ml中の(+/−)−シス−8,9−ジメトキシ−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン1.5g、引き続きジメチルホルムアミド5ml中の塩化アセチル0.5gを滴下する。夜通し室温で撹拌した後に、炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を乾燥および濃縮した後に、残留物をシリカゲル上で、トルエン/ジオキサンの比率2:1から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に、沸点212〜216℃を有する標記化合物が得られる。
SF:C303225S;MG:532.66
元素分析
理論値:C67.65,H6.06,N5.26,S6.02
実験値:C67.71,H6.03,N5.21,S5.83
下記の出発化合物から出発して、実施例34と同様の操作方法により下記が得られる。
35.(+/−)−シス−8,9−ジエトキシ−6−〔(N−アセチル−4−p−トルエンスルホンアミド)フェニル〕−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
凝固した油状物;収率:理論値の41.6%
SF:C323625S;MG:560.72
元素分析
理論値:C68.55,H6.74,N5.00,S5.72
実験値:C68.71,H6.49,N4.81,S5.52
36.(+/−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−〔(N−メチル−4−p−トルエンスルホンアミド)フェニル〕−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
80%水素化ナトリウム60mgを窒素雰囲気中でジメチルホルムアミド10ml中に懸濁し、ジメチルホルムアミド5ml中に溶かした(+/−)−シス−9−エトキシ−8−メトキシ−6−(4−p−トルエンスルホンアミドフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン500mgおよびジメチルホルムアミド5ml中に溶かしたヨウ化メチル70μlと混合させ、夜通し室温で撹拌する。水を用いて加水分解した後に、ジエチルエーテルを用いて抽出し、引き続き有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥および濃縮する。残留物をシリカゲル上で、石油エーテル/酢酸エチルエステル/メタノールの比率6/3/1から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出画分を濃縮した後に、凝固した油状物の標記化合物150mg(理論値の28.9%)が得られる。
SF:C303424S;MG:518.68
元素分析x0.5H2
理論値:C68.29,H6.69,N5.31,S6.08
実験値:C68.84,H6.69,N5.32,S6.07
37.(+/−)−シス−8,9−ジエトキシ−6−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン
(+/−)−シス−6−(4−アセトキシフェニル)−8,9−ジエトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロフェナントリジン2.68gをメタノール15ml中に溶かし、水酸化カリウム1.1gと混合させて、2時間、室温で撹拌する。溶剤を真空中で除去した後に、残留物を水中に取込み、中和し、酢酸エチルエステルを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、溶剤を真空中で除去する。融点232〜234℃の標記化合物1.23g(理論値の51.2%)が得られる。
SF:C2327NO3;MG:365.48
元素分析x0.6H2
理論値:C73.42,H7.55,N3.72
実験値:C73.51,H7.39,N3.79
出発化合物
A1.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−p−トルエンスルホンアミドベンズアミド
(+/−)−シス−1,2−ジメトキシ−4−(2−アミノシクロヘキシル)ベンゼン64gを塩化メチレン150mlおよびトリエチルアミン9ml中に溶かす。室温で、3時間の間に、塩化メチレン200ml中の4−p−トルエンスルホンアミド安息香酸クロリド11.2gの溶液を滴下し、1時間撹拌した後に、水、2NHCl、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および再び水それぞれ100mlを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮しおよび酢酸エチルエステルから結晶化する。融点174〜176℃の標記化合物3.9g(理論値の28.2%)が得られる。
下記の出発化合物から出発して、実施例A1と同様の操作方法により下記が得られる。
A2.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジエトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−p−トルエンスルホンアミドベンズアミド
凝固した油状物;収率:理論値の70.6%
A3.(+/−)−シス−N−〔2−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−p−トルエンスルホンアミドベンズアミド
油状物;収率:理論値の71.6%
A4.(+/−)−シス−N−〔2−(4−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−p−トルエンスルホンアミドベンズアミド
融点:90℃;収率:理論値の55.6%
A5.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−ニトロベンズアミド
融点:122℃;収率:理論値の98.0%
A6.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル〕−2,6−ジクロロベンズアミド
融点:181〜184.5℃;収率:定量的
A7.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル〕−3,4−ジメトキシベンズアミド
油状物;収率:定量的
A8.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5−ジメチルシクロヘキソ−4−エニル〕−4−p−トルエンスルホンアミドベンズアミド
融点:129〜141℃;収率:理論値の31.5%
A9.(+/−)−トランス−N−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−p−トルエンスルホンアミドベンズアミド
融点:214〜220℃;収率:理論値の34.5%
A10.(+/−)−トランス−N−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)シクロヘキソ−4−エニル〕−4−p−トルエンスルホンアミドベンズアミド
融点:119〜126℃;収率:理論値の93.5%
A11.(+/−)−トランス−N−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,5−ジシクロヘキソ−4−エニル〕−4−p−トルエンスルホンアミドベンズアミド
融点:139℃(分解);収率:理論値の64.9%
A12.(+/−)−トランス−N−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)−ビシクロ〔2,2,2〕オクト−2−イル〕−4−p−トルエンスルホンアミドベンズアミド
油状物;収率:理論値の52.5%
A13.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジエトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−アセトキシベンズアミド
融点:81〜84℃;収率:理論値の75.8%
A14.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジエトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−ベンジルベンズアミド
融点:146〜150℃;収率:理論値の72.7%
A15.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジエトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−フェニルベンズアミド
融点:151〜154℃;収率:理論値の48.0%
A16.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジエトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−フルオロベンズアミド
融点:149〜150℃;収率:理論値の63.0%
A17.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジエトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−トリフルオロメチルベンズアミド
融点:155〜156℃;収率:理論値の85.7%
A18.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジエトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−シアノベンズアミド
融点:165〜167℃;収率:理論値の75.3%
A19.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジエトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−トリフルオロメトキシベンズアミド
融点:111〜113.5℃;収率:理論値の38.9%
A20.(+/−)−シス−N−〔2−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−p−トルエンスルホンアミドベンズアミド
融点:143〜150℃;収率:理論値の60.7%
A21.(+/−)−シス−N−〔2−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−ニトロベンズアミド
融点:120〜140℃;収率:理論値の89.0%
A22.(+/−)−シス−N−〔2−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−メタンスルホニルベンズアミド
融点:180〜181℃;収率:理論値の75.3%
A23.(+/−)−シス−N−〔2−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−(4−メトキシカルボニルフェニル)スルホンアミドベンズアミド
融点:176〜182℃;収率:理論値の42.4%
A24.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジエトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−イソニコチン酸アミド
(+/−)−シス−1,2−ジエトキシ−4−(2−アミノシクロヘキシル)ベンゼン2.5gを塩化メチレン30mlおよびトリエチルアミン5ml中に溶かす。室温において、3時間以内に、塩化メチレン30ml中のイソニコチン酸クロリド2.0gの懸濁液を滴下し、1時間撹拌した後に、水、2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および再度水をそれぞれ50mlを用いて抽出する。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でトルエン/ジオキサン/石油エーテル/トリエチルアミンの比率6:2:1:0.5の混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。相当する溶出物を濃縮した後に、凝固した油状物として標記化合物3.44g(理論値の98.3%)が得られる。
下記の出発化合物から出発して、実施例A24と同様の操作方法により下記が得られる。
A25.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジエトキシフェニル)シクロヘキシル〕−4−ニコチン酸アミド
凝固した油状物;収率 定量的
A26.(+/−)−シス−N−〔2−(3,4−ジエトキシフェニル)シクロヘキシル〕−6−クロロニコチン酸アミド
油状物;収率:理論値の59.0%
B1.(+/−)−シス−1,2−ジメトキシ−4−(2−アミノシクロヘキシル)ベンゼン
(+/−)−シス−1,2−ジメトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキシル)ベンゼン8.5gをメタノール400ml中に溶かし、室温において8時間以内にヒドラジン水和物7mlおよびラネーニッケル2.5gとすこしづつ混合させる。夜通し、室温で撹拌した後に反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上で、トルエン/酢酸エチルエステル/トリエチルアミン=(4:2:0.5)から成る混合物を用いてクロマトグラフィー分析する。
油状物;収率:理論値の74.4%
下記の出発化合物から出発して、実施例B1と同様の操作方法により下記が得られる。
B2.(+/−)−シス−1,2−ジエトキシ−4−(2−アミノシクロヘキシル)ベンゼン
油状物;収率:理論値の42.8%
B3.(+/−)−シス−2−シクロペンチルオキシ−1−メトキシ−4−(2−アミノシクロヘキシル)ベンゼン
油状物;収率:理論値の68.2%
B4.(+/−)−シス−1−シクロペンチルオキシ−2−メトキシ−4−(2−アミノシクロヘキシル)ベンゼン
油状物;収率:理論値の69.0%
B5.(+/−)−シス−1,2−ジメトキシ−4−(2−アミノ−4,5−ジメチルシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
油状物;収率:理論値の87.3%
B6.(+/−)−トランス−1,2−ジメトキシ−4−(2−アミノシクロヘキシル)ベンゼン
油状物;収率:理論値の65.9%
B7.(+/−)−トランス−1,2−ジメトキシ−4−(2−アミノシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
油状物;収率:理論値の28.9%
B8.(+/−)−トランス−1,2−ジメトキシ−4−(2−アミノ−4,5−ジメチルシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
凝固した油状物;収率:理論値の94%
B9.(+/−)−トランス−3−〔3,4−ジメトキシフェニル)−ビシクロ〔2,2,2〕オクト−2−イルアミン
油状物;収率:理論値の70.7%
B10.(+/−)−シス−2−エトキシ−1−メトキシ−4−(2−アミノシクロヘキシル)ベンゼン
(+/−)−シス−2−エトキシ−1−メトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン40.0gをエタノール1000mlおよびテトラヒドロフラン500ml中に溶かし、ラネーニッケル10gと混合させ、水素圧力100バールにおいて4日間オートクレーブ中、室温で水素化する。濾過および真空中での溶剤除去の後、凝固した油状物として標記化合物35.9g(理論値の99.8%)が得られる。
C1.(+/−)−シス−1,2−ジメトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキシル)ベンゼン
(+/−)−シス−1,2−ジメトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン8.4gをメタノール450ml中に溶かし、濃塩酸2mlと混合させ、10%Pd/C500mgを加えて水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮する。融点:84〜86.5℃;収率:定量的。
下記の出発化合物から出発して、実施例C1と同様の操作方法により下記が得られる。
C2.(+/−)−シス−1,2−ジエトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキシル)ベンゼン
油状物;収率:理論値の96.5%
C3.(+/−)−シス−2−シクロペンチルオキシ−1−メトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキシル)ベンゼン
融点:107.5℃;収率:理論値の53.5%
C4.(+/−)−シス−1−シクロペンチルオキシ−2−メトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキシル)ベンゼン
融点:92〜94.8℃;収率:理論値の74.8%
C5.(+/−)−トランス−1,2−ジメトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキシル)ベンゼン
油状物;収率:理論値の47.0%
C6.(+/−)−トランス−3−〔3,4−ジメトキシフェニル)−2−ニトロビシクロ〔2,2,2〕オクタン
油状物;収率:理論値の76.0%
D1.(+/−)−シス−1,2−ジメトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
(+/−)−トランス−1,2−ジメトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン10.0gおよび水酸化カリウム20.0gをエタノール150mlおよびジメチルホルムアミド35ml中に溶かす。引き続きエタノール60ml中の濃硫酸17.5mlの溶液を、内部温度が4℃を越えないようにして滴下する。1時間撹拌した後に氷水1l中に加え、沈殿を吸引濾過し、水を用いて洗浄し、乾燥し、かつ粗生成物をエタノールから再結晶する。融点:82.5〜84℃;収率:理論値の86%。
下記の出発化合物から出発して、実施例D1と同様の操作方法により下記が得られる。
D2.(+/−)−シス−1,2−ジエトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
油状物;収率:理論値の96.5%
D3.(+/−)−シス−2−シクロペンチルオキシ−1−メトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
融点:78〜81℃;収率:理論値の89.2%
D4.(+/−)−シス−1−シクロペンチルオキシ−2−メトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
融点:81.5〜85℃;収率:定量的
D5.(+/−)−シス−2−エトキシ−1−メトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
融点:66〜67℃;収率:理論値の97.2%
D6.(+/−)−シス−1,2−ジメトキシ−4−(4,5−ジメチル−2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
融点:97.5℃;収率:理論値の91.8%
E1.(+/−)−トランス−1,2−ジメトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
3,4−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン50.0gおよびヒドロキノン1.0g(9.1モル)を無水トルエン200ml中に懸濁し、−70℃において液状1,3−ブタジエン55.0g(1.02モル)と混合させる。混合物をオートクレーブ中で6日間160℃で撹拌し、次いで冷却する。一部溶剤を真空中で蒸留除去し、生成した沈殿物を吸引濾過し、エタノール中で再結晶する。融点:113.5〜115.5℃;収率:理論値の76.3%。
下記の出発化合物から出発して、実施例E1と同様の操作方法により下記が得られる。
E2.(+/−)−トランス−1,2−ジエトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
融点:80〜81.5℃;収率:理論値の59.8%
E3.(+/−)−トランス−2−シクロペンチルオキシ−1−メトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
融点:135〜136℃;収率:理論値の77.7%
E4.(+/−)−トランス−1−シクロペンチルオキシ−2−メトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
融点:109℃;収率:理論値の71.1%
E5.(+/−)−トランス−2−エトキシ−1−メトキシ−4−(2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
融点:129〜130℃;収率:理論値の75.7%
E6.(+/−)−トランス−1,2−ジメトキシ−4−(4,5−ジメチル−2−ニトロシクロヘキソ−4−エニル)ベンゼン
融点:131.5℃;収率:理論値の79.3%
E7.(+/−)−トランス−5−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−ニトロビシクロ〔2,2,2〕オクト−2−エン
油状物;収率:定量的
F1.3,4−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
3,4−ジメトキシベンズアルデヒド207.0g、酢酸アンモニウム100.0gおよびニトロメタン125mlを氷酢酸1.0l中で3〜4時間沸騰するまで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿を吸引濾過し、氷酢酸および石油エーテルを用いて洗浄し、乾燥させる。融点:140〜141℃;収量:179.0g(理論値の68.5%)
式VIIの出発化合物から出発して、実施例F1と同様の操作方法により下記が得られる。
F2.3,4−ジエトキシ−ω−ニトロスチレン
融点:136〜136.5℃;収率:理論値の76.2%
F3.3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ω−ニトロスチレン
融点:137〜138℃;収率:理論値の86.6%
F4.4−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ−ω−ニトロスチレン
融点:90〜91℃;収率:理論値の44.0%
F5.3−エトキシ−4−メトキシ−ω−ニトロスチレン
融点:132〜133℃;収率:理論値の70.3%
商業的な利用性
本発明による化合物は、商業的に利用できる価値のある薬理学的な性質を有する。選択的な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)抑制剤(なかでもタイプIV)として、これらは、一方では気管支治療剤(その拡張性および呼吸数増進および呼吸刺激増進作用に基づく気道障害の治療に対する)として、および血管拡張作用に基づく***機能障害の治療のために好適であり、他方では、なかでも疾患、殊には炎症性のもの、例えば気道(喘息予防)、皮膚、腸、眼、中枢神経および関節のものの治療に好適であり、これは媒介物質、例えばヒスタミン、PAF(血小板活性化因子)、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエンおよびプロスタグランジン、シトキン、インターロイキン、ケモキン、アルファ−インターフェロン、ベータ−インターフェロンおよびガンマ−インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)または酸素ラジカルおよびプロテアーゼにより仲介される。その際、本発明による化合物は、低い毒性、良好な腸内吸収性(高い生物利用性)、大きい治療範囲および実質的な副作用がないことが特徴である。
そのPDE抑制性に基づいて、本発明による化合物は、人間および動物用薬剤において治療剤として使用でき、その際、これらは、例えば、下記の疾患の治療および予防に使用できる:種々の原因の急性および慢性(殊には炎症性およびアレルギー誘発性)気道疾患(気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息);皮膚疾患(なかでも増殖性、炎症性およびアレルギー性)、例えば乾癬(尋常性)、毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、生殖肛門領域のそう痒、円形脱毛、肥厚性瘢痕、円板状エリトマトーデス、濾泡性および平面性膿皮症、内因性および外因性アクネ、酒さ性座瘡、ならびにその他の増殖性、炎症性およびアレルギー性皮膚疾患;TNFおよびロイコトリエンの過剰な放出に基づく疾患、すなわち例えば関節炎の症状範囲からの疾患(リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎およびその他の関節炎症状)、免疫系の疾患(エイズ、多発硬化症)、ショック症状(敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群およびARDS(成人呼吸窮迫症候群)ならびに胃腸領域における全身性炎症(クローン病、潰瘍性大腸炎);上部気道(咽腔、鼻)および隣接領域(副鼻腔、眼)の領域におけるアレルギー性および/または慢性、免疫学的誤反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎/副鼻腔炎、慢性鼻炎/副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎ならびに鼻ポリープ;またPDE抑制剤で治療できる心臓疾患、例えば心不全、またはPDE抑制剤の組織弛緩作用に基づいて治療できる疾患、例えば***機能障害または腎臓および腎臓結石に関連する尿管の疝痛である。
本発明の別の対象は、上記の疾患のいずれかに罹病している人間を含む哺乳類動物の治療の方法である。この方法は、罹病している哺乳類動物に、治療的に有効で薬理学的に許容できる量の1種またはそれ以上の本発明による化合物を投与することを特徴とする。
本発明の別の対象は、上記の疾患の治療および/または予防に使用するための本発明による化合物である。
同様に、本発明は、上記の疾患の治療および/または予防に使用される薬剤の製造のための本発明による化合物の使用である。
さらに、1種またはそれ以上の本発明による化合物を含む上記の疾患の治療および/または予防のための薬剤も本発明の対象である。
薬剤は、自体公知で、当業者には慣用の方法で製造される。薬剤として、本発明による化合物(=有効成分)は、それ自体、または有利には好適な製薬助剤と組み合わせて、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、座薬、プラスター、乳剤、懸濁剤、ゲル剤または液剤の形で使用され、その際、有効成分含有量は、有利には0.1〜95%である。
どの助剤が所望の薬剤配合に適するかは、当業者にはその専門知識からよく知られている。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基剤およびその他の有効成分担体の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤または浸透促進剤を使用してもよい。
気道疾患の治療の際に、本発明による化合物は、有利には吸入として適用される。このために、これは直接粉末として(有利には微細粉末の形で)またはこれを含む液剤または懸濁剤の噴霧により投与される。調剤および剤形に関しては、例えば欧州特許第163965号明細書の説明に記載されている。
皮膚疾患の治療のためには、本発明による化合物の適用方法は、殊には外用に好適な薬剤の形で行われる。薬剤の製造のために、本発明による化合物(=有効成分)は、有利には好適な薬剤的助剤と混合させ、かつ好適な薬剤配合に加工される。好適な薬剤配合剤としては、例えば散薬、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、油剤、軟膏、油性軟膏、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤または液剤が挙げられる。
本発明による薬剤は、公知の方法で製造される。有効成分の投与は、PDE抑制物質において通例の範囲内で行われる。皮膚疾患の治療のための外用適用形態(例えば軟膏)は、有効成分の濃度0.1〜99%を含む。吸入適用方法のための投与には、吸入一回当たりに通常0.01〜1mgである。組織治療において通例の投与量は、経口または静脈内投与において、適用一回当たりに0.1〜200mgである。
生物学的試験
細胞レベルでのPDE−IV抑制の試験には、炎症を起こした細胞の活性化が特に重要である。例えば、好中性顆粒細胞のFMLP(N−ホルミル−メチオニル−ロイシルフェニルアラニン)誘発スーパーオキシド生成が挙げられ、これはルミノール増感化学発光として測定できる〔マックフェイルら(Mc Phail LC, Sturm SL, Leone PAおよびSozzani S,好中性レスピラトリーバーストの機構、“Immunology Series”1992, 57, 47-76, ed. Goffey RG(Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)〕。
化学発光ならびにシトキン分泌および炎症細胞における分泌炎症増進媒体、殊には好中性および好酸性顆粒細胞、T−リンパ細胞、単核細胞おびマクロファージを抑制する物質は、PDE IVを抑制するものである。このホスホジエステラーゼ族のイソ酵素は、殊に顆粒細胞内に現れる。この抑制は、細胞内環状AMP濃度の上昇およびこれによる細胞活性化の抑制を生じる。従って、本発明による物質によるPDE IV抑制は、炎症過程の抑圧のための中心的な指標である〔ギーンビッチ(Giembycz MA,イソ酵素選択性ホスホジエステラーゼ抑制剤は、気管支喘息の治療において気管支拡張性重複性を与えることができるか、Biochem. Pharmacol 1992, 43, 2041-2051);トーフィーら(Torphy TJ et al, ホスホジエステラーゼ抑制剤:喘息治療のための新しい機会、Thorax 1991, 46, 512-523);シュットら(Schudt C et al., ザルダヴェリン、環状AMP PDE III.IV抑制剤、“New Drugs for Asthema Therapy”, 379-402, Birkhaeuser Verlag Basel 1991);シュットら(Schudt C et al., ヒト好中性機能およびcAMPおよびCaのレベルに対する選択的ホスホジエステラーゼ抑制剤の影響、Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682-690);ニールソンら(Nielson CP et al., 多核性白血球レスピラトリーバーストに対する選択的ホスホジエステラーゼ抑制剤の影響、J Allergy Clin Immunol 1990, 86, 801-808);シャーデら(Schade et al., 特定形IIIおよびIVホスホジエステラーゼ抑制剤ザルダヴェリンは、マクロファージによる潰瘍壊死因子の形成を抑制する、European Journal of Pharmacology, 1993, 230, 9-14)。
1.PDE IV−活性の抑制
方法
活性試験は、マイクロタイタープレートに適合させたバウエル(Bauer)およびシュヴァーベ(Schwabe)の方法により行った(Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmocol. 1980, 311, 193-198)。これによると、第一段階でPDE反応が行われる。第二段階において、生成した5’−ヌクレオチオドをクロタルス・アトロックス(Crotalus Atrox)のヘビ毒の5’−ヌクレオチダーゼにより非負荷ヌクレオシドに分割する。第三段階で、ヌクレオシドをイオン交換体上で残存負荷基体から分離する。カラムは、30mMギ酸アンモニウム(pH6.0)2mlを用いて、さらに計数のためにシンチレーション液2mlを加えて小瓶内に直接溶出させる。
本発明による化合物に測定された抑制値は、下記の表Aに記載してあり、この中で、化合物の番号は、実施例の番号に相当する。
Figure 0004141501
Figure 0004141501

Claims (7)

  1. 式I
    Figure 0004141501
    〔式中、
    R1は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表し、
    R2は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表すか、
    または、
    R1およびR2は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を表し、
    R3は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
    R31は、水素またはC1〜C4−アルキルを表すか
    または、
    R3およびR31は、一緒になってC1〜C4−アルキレン基を表し、
    R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
    R5は、水素を表し、
    R51は、水素を表すか、
    または、
    R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
    R6は、R61により置換されているピリジル基を表すか、またはR7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際、
    R61は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシカルボニルまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表し、
    R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、SO2−R70またはN(R71)R72を表し、その際、
    R70は、C1〜C4−アルキルを表し、
    R71は、水素、C1〜C4−アルキル、SO2−R9またはSO2−R10を表し、かつ
    R72は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
    R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルを表し、
    かつその際、
    R9およびR10は、互いに独立して、C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキルまたは1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチル、トリフルオロメチルまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルから選択されている〕
    の化合物又はこれらの化合物の塩。
  2. R1は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表し、
    R2は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表すか、
    または、
    R1およびR2は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を表し、
    R3は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
    R31は、水素またはC1〜C4−アルキルを表すか
    または、
    R3およびR31は、一緒になってC1〜C4−アルキレン基を表し、
    R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
    R5は、水素を表し、
    R51は、水素を表すか、
    または、
    R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
    R6は、R61により置換されているピリジル基を表し、
    R61は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル、C1〜C4−アルコキシカルボニルまたはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表わす請求項1記載の式Iの化合物又はこれらの化合物の塩。
  3. R1は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表し、
    R2は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表すか
    または、
    R1およびR2は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を表し、
    R3は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
    R31は、水素またはC1〜C4−アルキルを表すか
    または、
    R3およびR31は、一緒になってC1〜C4−アルキレン基を表し、
    R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
    R5は、水素を表し、
    R51は、水素を表すか、
    または、
    R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
    R6は、R7およびR8により置換されているフェニル基を表し、
    R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノまたはN(R71)R72を表し、その際、
    R71は、水素、C1〜C4−アルキル、SO2−R9またはSO2−R10を表し、かつ
    R72は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
    R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルを表し、
    かつ、
    R9およびR10は、互いに独立して、C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキルまたは1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチルまたはトリフルオロメチルから選択されている請求項1記載の式Iの化合物又はこれらの化合物の塩。
  4. R1は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表し、
    R2は、ヒドロキシ、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシ、C3〜C7−シクロアルキルメトキシ、またはすべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシを表すか
    または、
    R1およびR2は、一緒になってC1〜C2−アルキレンジオキシ基を表し、
    R3は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
    R31は、水素またはC1〜C4−アルキルを表すか
    または、
    R3およびR31は、一緒になってC1〜C4−アルキレン基を表し、
    R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
    R5は、水素を表し、
    R51は、水素を表すか、
    または、
    R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
    R6は、R7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際
    R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、SO2−R70またはN(R71)R72を表し、その際、
    R70は、C1〜C4−アルキルを表し、
    R71は、水素、C1〜C4−アルキル、SO2−R9またはSO2−R10を表し、かつ
    R72は、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
    R8は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルを表し、
    かつ、
    R9およびR10は、互いに独立して、C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキルまたは1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、C1〜C4−アルコキシ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、シアノ、フェニル、ナフチル、トリフルオロメチルまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルから選択されている請求項1記載の式Iの化合物又はこれらの化合物の塩。
  5. R1は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシを表し、
    R2は、C1〜C4−アルコキシ、C3〜C7−シクロアルコキシを表し、
    R3は、水素を表し、
    R31は、水素を表すか、
    または、
    R3およびR31は、一緒になってC1〜C2−アルキレン基を表し、
    R4は、水素またはC1〜C4−アルキルを表し、
    R5は、水素を表し、
    R51は、水素を表すか、
    または、
    R5およびR51は、一緒になって付加的結合を表し、
    R6は、R7およびR8により置換されているフェニル基を表し、その際、
    R7は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルカルボニルオキシ、トリフルオロメチル、フェニル、フェニル−C1〜C4−アルキル、ニトロ、アミノ、すべてまたは一部がフッ素により置換されているC1〜C4−アルコキシ、SO2−R70またはN(R71)R72を表し、その際、
    R70は、C1〜C4−アルキルを表し、
    R71は、水素、C1〜C4−アルキルまたはSO2−R10を表し、かつ
    R72は、C1〜C4−アルキルカルボニルまたはSO2−R10を表し、
    R8は、水素、ハロゲンまたはC1〜C4−アルコキシを表し、
    かつ、
    R10は、置換基により置換されているフェニルを表し、その際、置換基は、群ニトロ、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキシカルボニルから成る群から選択されている請求項1記載の式Iの化合物又はこれらの化合物の塩。
  6. 少なくとも1種の請求項1記載の式Iの化合物を製薬助剤および/または担体と一緒に含む医薬品。
  7. 気道疾患の治療用の医薬品の製造のための請求項1記載の式Iの化合物の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU756349B2 (en) * 1997-07-25 2003-01-09 Altana Pharma Ag Substituted 6-phenylphenanthridines
ES2217575T3 (es) * 1997-07-25 2004-11-01 Altana Pharma Ag Nuevos derivados de tetrazol.
AR015966A1 (es) * 1997-10-17 2001-05-30 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de pde4 para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de prurito
IT1296985B1 (it) * 1997-12-19 1999-08-03 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
ATE356810T1 (de) * 1999-01-15 2007-04-15 Altana Pharma Ag Polysubstituted 6-phenylphenanthridines mit pde- iv hemmender wirkung
AU2107700A (en) * 1999-01-15 2000-08-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
DE60025327T2 (de) * 1999-01-15 2006-08-24 Altana Pharma Ag 6-arylphenanthridine mit pde-iv hemmender wirkung
HU227624B1 (en) * 1999-01-15 2011-09-28 Nycomed Gmbh Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity and medicaments containing them
WO2000042034A1 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 Byk Gulden Phenanthridine-n-oxides with pde-iv inhibiting activity
CA2381802C (en) 1999-08-21 2010-12-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of roflumilast and salmeterol
CA2396026A1 (en) * 2000-01-11 2001-07-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridine-n-oxides
SI1303506T1 (en) 2000-07-14 2005-06-30 Altana Pharma Ag 6-heteroarylphenanthridines
WO2002006239A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Phenanthridine n-oxides
WO2002006238A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
AU2001281965A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik G.M.B.H. Novel 6-phenylphenanthridines
WO2004019945A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
AU2003255493B8 (en) 2002-08-29 2009-03-26 Takeda Gmbh 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as PDE-4 inhibitors
CA2533636A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel 6-phenylphenanthridines
JP2007500685A (ja) * 2003-07-31 2007-01-18 アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト 新規の6−フェニルフェナントリジン
US7585872B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Nycomed Gmbh Guanidinyl-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines as effective phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitors
AU2005219576B2 (en) * 2004-03-03 2011-06-30 Takeda Gmbh Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as PDE4 inhibitors
KR20060124784A (ko) * 2004-03-09 2006-12-05 알타나 파마 아게 신규한 이소아미도 치환된 히드록시-6-페닐페난트리딘 및pde4 억제제로서의 이의 용도
BRPI0508471A8 (pt) * 2004-03-10 2019-01-15 Altana Pharma Ag compostos de hidróxi-6-fenilfenantidinas substituídas por difluoroetóxi, composição farmacêutica e uso para a produção dos mesmos
US20080161339A1 (en) * 2004-03-10 2008-07-03 Altana Pharma Ag Novel Thio-Containing Hydroxy-6-Phenylphenanthridines and their Use as Pde4 Inhibitors
CA2595252A1 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Altana Pharma Ag Novel 6-pyridylphenanthridines
NZ560268A (en) 2005-03-02 2010-12-24 Nycomed Gmbh Novel salts of 6-heterocyclyl substituted hexahydrophenanthridine derivatives
US20080167316A1 (en) * 2005-03-02 2008-07-10 Altana Pharma Ag 6-Heteroaryl-1,2,3,4,4A, 10B-Hexahydrophenanthridines as Pde4-Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Disorders
EP1919854B1 (en) * 2005-08-30 2013-09-18 AbbVie Inc. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
UY35543A (es) * 2013-04-30 2014-11-28 Bayer Cropscience Ag N-(fenilcicloalquil)carboxamidas y n-(fenilcicloalquil)tiocarboxamidas nematicidas

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786031A (fr) * 1971-07-08 1973-01-08 Rhone Poulenc Sa Nouveaux derives de la phenanthridine, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
US4309545A (en) * 1980-07-28 1982-01-05 Pfizer Inc. Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof

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