SK283895B6 - Spôsob výroby 5[2-etoxy-5-(4-metylpiperazinu-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu - Google Patents

Spôsob výroby 5[2-etoxy-5-(4-metylpiperazinu-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu Download PDF

Info

Publication number
SK283895B6
SK283895B6 SK1784-2001A SK17842001A SK283895B6 SK 283895 B6 SK283895 B6 SK 283895B6 SK 17842001 A SK17842001 A SK 17842001A SK 283895 B6 SK283895 B6 SK 283895B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
formula
preparation
solvent
mol
Prior art date
Application number
SK1784-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter James Dunn
Albert Shaw Wood
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company N. V./S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10795332&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283895(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Research And Development Company N. V./S. A. filed Critical Pfizer Research And Development Company N. V./S. A.
Publication of SK283895B6 publication Critical patent/SK283895B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1- ylsulfonyl)fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu vzorca (I), pri ktorom sa cyklizuje zlúčenina vzorca (II) za neutrálnych podmienok.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby zlúčeniny vzorca (I)
t. j. 5- [2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-metyl-3-n-propyl-l ,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ónu, ktorý je známy ako sildenafil.
Doterajší stav techniky
Zistilo sa, že sildenafil, ktorý bol prvý raz opísaný v EP-A-0463756, je okrem iného užitočný najmä na liečbu samčej erektilnej dysfunkcie (pozri WO-A-94/28902),
Spôsobom podľa vynálezu je možné pripraviť sildenafil účinnejšie ako podľa EP-A-0463756 a s prekvapením sa pri ňom priamo získa sildenafil so štandardnou kvalitou na klinické použitie, takže je možné vyhnúť sa nutnosti zaradenia následných purifíkačných stupňov. Pod označením „sildenafil so štandardnou kvalitou na klinické použitie“ sa rozumie látka, ktorá je dostatočne čistá na to, aby ju bolo možné podávať človeku.
Zlúčeninu vzorca (I) je možné izolovať a čistiť konvenčnými technikami. Tak sa napríklad v prípade, že sa zlúčenina vzorca (I) získa vo forme soli, neutralizuje prípadne vopred zriedená reakčná zmes, vzniknutý produkt sa zhromaždí filtráciou/extrakciou a prípadne prekryštalizuje.
Alternatívne je možné zlúčeninu vzorca (I) účelne izolovať a/alebo čistiť štandardnými chromatografickými postupmi.
Zlúčeninu vzorca (II), ktorá je potrebná na prípravu zlúčeniny vzorca (I), jc možné získať s použitím zvyčajných postupov spôsobom znázorneným v nasledujúcej reakčnej schéme.
(CH3CH2)3N:HCI
(vii;
Podstata vynálezu
Kľúčovým stupňom celého postupu je uzavretie kruhu v bezprostrednom prekurzore sildenafilu, t. j. v bisamide
Predmetom vynálezu je teda spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cyklizuje zlúčenina vzorca (II) za neutrálnych podmienok.
Pri spôsobe podľa vynálezu sa zlúčenina vzorca (II) zohrieva prípadne za prítomnosti rozpúšťadla a/alebo prípadne za prítomnosti dehydratačného činidla a/alebo s použitím systému na mechanické odstraňovanie vody, napríklad Deanovho-Starkovho odlučovača.
Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť 1,2-dichlórbenzén, dimetylsulfoxid, sulfolán, N-metylpyrolidin-2-ón a pyrolidin-2-ón a ich zmesi.
Prednostnými rozpúšťadlami sú 1,2-dichlórbenzén, sulfolán, N-metylpyrolidin-2-ón.
Ako vhodné dehydratačné činidlá je možné uviesť bezvodý uhličitan draselný, bezvodý uhličitan sodný, bezvodý síran horečnatý, bezvodý síran sodný, oxid fosforečný a molekulové sitá.
Prednostným dchydratačným činidlom sú molekulové sitá.
Reakcia sa prednostne uskutočňuje pri 180 až 220 °C 0,5 až 72 hodín.
Zlúčeninu vzorca (IV) je teda možné pripraviť chlórsulfonyláciou kyseliny 2-etoxybenzoovej, t. j. zlúčeniny vzorca (III). Zlúčenina vzorca (III) sa obvykle pridáva k ľadom chladenej zmesi približne 1 molového ekvivalentu tionylchloridu a približne 4 molových ekvivalentov kyseliny chlórsulfónovej, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 25 °C. Potom sa reakcia nechá prebiehať až do skončenia pri teplote miestnosti.
Konverzná zlúčeniny vzorca (IV) na zlúčeninu vzorca (V) sa uskutočňuje N-sulfonyláciou 1-metylpiperazínu a dá sa uskutočniť ako jednostupňový alebo dvojstupňový spôsob. Pri jednostupňovom postupe sa približne 2.3 molového ekvivalentu 1-metylpiperazínu pri približne 10 °C pridá k vodnej suspenzii zlúčeniny vzorca (IV), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 CC; teplota vzniknutej reakčnej zmesi sa potom udržiava pri asi 10 °C. Alternatívne jc možné množstvo 1-metylpiperazínu znížiť na približne 1,1 molového ekvivalentu s použitím približne 1 molového ekvivalentu hydroxidu sodného ako pomocnej zásady. Pri dvojstupňovom postupe sa roztok zlúčeniny vzorca (IV) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, pridá k zmesi asi 10 % nadbytku 1-metylpiperazínu a asi 10 % nadbytku vhodného akceptora kyseliny, napríklad terciárnej zásady, ako trietylamínu, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C. Ak sa ako pomocná zásada použije trietylamin, izoluje sa intermediárna hydrochloridová-trietylaminová podvojná soľ zlúčeniny vzorca (V), ktorá je v schéme uve2
SK 283895 Β6 dená ako zlúčenina vzorca (VA). Táto soľ sa premení pôsobením vody na zlúčeninu vzorca (V).
Pri účelnom alternatívnom spôsobe výroby zlúčeniny vzorca (V) sa použije alkyl-2-etoxybenzoát s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti (získaný konvenčnou esterifikáciou zlúčeniny vzorca (III)) ako chlórsulfonylačný substrát a získaný sulfonylchlorid sa podrobí reakcii s 1-metylpiperazínom opísanej skôr, po ktorej nasleduje štandardná hydrolýza esterovej skupiny. Ďalšie možnosti syntézy zlúčeniny vzorca (V) z kyseliny salicylovej a jej derivátov sú odborníkom v tomto odbore zrejmé.
Kopuláciu zlúčeniny vzorca (V) so zlúčeninou vzorca (VII) je možné uskutočniť s použitím veľkého počtu reakcií, ktorých výsledkom je vznik amidickej väzby. Tieto reakcie sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Tak sa napríklad karboxylová íunkčná skupina zlúčeniny vzorca (V) najskôr aktivuje asi 5 % nadbytkom reakčného činidla, ako Ν,Ν'-karbonyldimidazolu vo vhodnom rozpúšťadle, ako etylacetáte, približne pri teplote miestnosti až asi 80 °C, na to sa imidazolidový medziprodukt vzorca (VII) nechá reagovať pri asi 20 až asi 60 °C.
Aminopyrazol vzorca (VII) sa dá získať konvenčnou redukciou príslušného nitropyrazolu vzorca (VI), napríklad s použitím hydrogenácie katalyzovanej paládiom vo vhodnom rozpúšťadle, ako etylacetáte. Vzniknutý roztok zlúčeniny vzorca (VII) je možné po filtrácii priamo použiť na kopulačnú reakciu so zlúčeninou vzorca (V).
Cyklizačnou reakciou zlúčeniny vzorca (II) sa získa zlúčenina vzorca (I) s výťažkami až 95 %. Celkový výťažok zlúčeniny vzorca (I) vzhľadom na derivát kyseliny benzoovej vzorca (III), ako východiskovú látku, je teda v závislosti od toho, či sa použije jednostupňový alebo dvojstupňový sulfonylačný postup, 51,7 % alebo 47,8 %. Tento výťažok je veľmi priaznivý v porovnaní s postupom opísaným v EP-A-0463756, pri ktorom celkový výťažok zlúčeniny vzorca (I) z 2-etoxybenzoylchloridu (teda aj zo zlúčeniny vzorca (III) za predpodkladu, že derivát chloridu kyseliny je možné z nej získať kvantitatívne) je 27,6 %. Pri alternatívnom porovnaní môže byť celkový výťažok zlúčeniny vzorca (I) vzhľadom na nitropyrazol vzorca (VI) pri postupe podľa tohto vynálezu dokonca 85,2 %, zatiaľ čo pri postupe podľa EP-A-0463756 je celkový výťažok zlúčeniny vzorca (I) zo zlúčeniny vzorca (VI) 23,1 %.
Alternatívny spôsob podľa vynálezu na výrobu zlúčeniny vzorca (I), ktorý je opísaný skôr, je teda podstatne účinnejší a výhodnejší ako spôsob známy z doterajšieho stavu techniky. Medziprodukty vzorca (II), (V) a (VA) tvoria tiež súčasť tohto vynálezu.
Syntézy zlúčeniny vzorca (I) a medziprodukty na tieto syntézy sú opísané v nasledujúcich príkladoch a preparatívnych postupoch. V prípade, že zlúčenina vzorca (I) nebola izolovaná a (ak je to potrebné) prečistená, stanovenie jej výťažkov a analýza reakčnej zmesi boli uskutočnené pomocou kvantitatívnej chromatografie na tenkej vrstve (TLC) s použitím dosák so silikagélom Merck 60 a zmesi toluénu, etanolu denaturovaného metanolom a 0880 vodného roztoku amoniaku ako rozpúšťadlového systému a/alebo pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) s použitím Gilsonovho zariadenia s 15 cm stĺpcom s obrátenými fázami C18 a zmesi trietylamínu, fosforečnanového tlmivého roztoku vo vodnom roztoku acetonitrilu a metanolu ako mobilnej fázy.
Spektrá ’H nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sa zaznamenali pomocou spektrometra Varian Unity 300 a vo všetkých prípadoch boli v súlade s navrhnutou štruktúrou. Charakteristické posuny (5) sú vyjadrené v dieloch na milión dielov smerom nadol od tetrametylsilánu pomocou obvyklých skratiek na označovanie signifikantných píkov, napríklad: s - singlet, d - dublet, t -triplet, q - kvartet, h - hextet, m - multiplet, br - široký.
Pod pojmom „teplota miestnosti“ sa rozumie teplota v rozmedzí 20 až 25 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava titulnej zlúčeniny, 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1 -ylsulfonyl) fenyl] -1 -metyl-3 -n-propyl-1,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ónu
Príklad 1
Zlúčenina z preparatívneho postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) sa 40 minút zohrieva na 215 až 220 °C. Vzniknutá tavenina sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Dechtovitý surový· produkt sa rozpustí v dichlórmetáne (25 ml) a prečistí chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi metanolu a dichlórmetánu s rastúcou polaritou ako elučného činidla.
Vhodné jednozložkové frakcie sa odparia za zníženého tlaku, čím sa získa čistá (podľa analýzy 'H NMR) titulná zlúčenina (1,76 g, 14,8 %), zatiaľ čo z ďalších frakcií sa získa dávka menej čistej titulnej zlúčeniny (0,87 g, 7,3 %). Takto získaný menej čistý produkt sa podrobí ďalšej chromatografii, čím sa získa ďalšie množstvo (0,48 g) čistej titulnej zlúčeniny. Celkový výťažok titulnej zlúčeniny je 2,24 g (18,8%).
Príklady 2 až 4
Miešaná zmes zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) a 1,2-dichlórbenzénu (61 ml) sa 72 hodín zohrieva pri spätnom toku. Vzniknutá tmavohnedá reakčná zmes sa nechá vychladnúť a zriedi sa dichlórmetánom (60 ml). Výsledná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa tmavohnedý olej obsahujúci rozpúšťadlo (17,51 g). 28,2 % látky bez rozpúšťadla je tvorené podľa analýzy TLC a HPLC titulnou zlúčeninou.
Opísaný postup sa zopakuje s použitím sulfolánu ako rozpúšťadla a reakcia sa uskutočňuje 5 hodín pri asi 205 °C. Získa sa surový produkt (výťažok 14 % hmotnostných), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 12 % titulnej zlúčeniny.
Pri ďalšom opakovaní uvedeného postupu s použitím N-metylpyrolidin-2-ónu ako rozpúšťadla sa po 3 hodinách pri 205 až 210 °C získa surový produkt (výťažok 21,5 % hmotnostného), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 6,5 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 5
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 2, pričom sa však reakcia uskutočňuje 24 hodín za prítomnosti molekulového sita s veľkosťou pórov 0,4 nm, sa získa produkt, ktorý obsahuje rozpúšťadlo. Podľa analýzy HPLC 6,0 % produktu zbaveného rozpúšťadla tvorí titulná zlúčenina.
Preparatívny postup 1
Kyselina 5-chlórsulfonyl-2-etoxybenzoová
Roztavená kyselina 2-etoxybenzoová (25,0 g, 0,150 ml) sa pridá k miešanej a ľadom chladenej zmesi tionylchloridu (11 ml, 0,151 mol) a kyseliny chlórsulfónovej (41,3 ml, 0,621 mol), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 25 °C. Vzniknutá zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa naleje do miešanej zmesi ľadu (270 g) a vody (60 ml), čím sa získa špinavo biela zrazenina. V miešaní sa pokračuje 1 hodinu a potom sa vylúčený produkt zhromaždí filtráciou, premyje vodou a vysuší za vákua.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (36,08 g). Referenčná vzorka má po prekryštalizovaní zo zmesi hexánu a toluénu teplotu topenia 115 až 116 °C.
Analýza pre C9H9CIO5S: vypočítané: C 40,84, H 3,43 % nájdené: C 41,02, H 3,27% δ (CDCIj): 1,64 (3H, t), 4,45 (2H, q), 7,26 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,80(1 H, d)
Preparatívny postup 2
Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzoová
a) Jednostupňový postup
1-Metylpiperazín (33,6 ml, 0,303 mol) sa pri asi 10 °C pridá k miešanej suspenzii zlúčeniny z preparatívneho postupu I (34,4 g, 0,130 mol) vo vode (124 ml), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C. Vzniknutý roztok sa ochladí na asi 10 “C a po 5 minútach sa začne kryštalizácia tuhej látky. Po ďalších 2 hodinách sa tuhá látka zhromaždí filtráciou, premyje ľadovou vodou a vysuší za vákua. Získa sa surový produkt (36,7 g). Vzorka tohto produktu (15,0 g) sa prečistí jednohodinovým miešaním v refluxujúcom acetóne. Vzniknutá suspenzia sa nechá vychladnúť na teplotou miestnosti a kryštalická tuhá látka sa zhromaždí filtráciou a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (11,7 g) s teplotou topenia 198 až 199 °C, ktorej 'H NMR spektrum je zhodné so spektrom produktu získaného podľa ďalej opísaného postupu b).
b) Dvojstupňový postup
Roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (50,0 g, 0,189 mol) v acetóne (150 ml) sa prikvapká k miešanej zmesi 1-metylpiperazinu (20,81 g, 0,208 mol) a trietylamínu (28,9 ml, 0,207 mol), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 CC. Počas pridávania vzniká biela kryštalická tuhá látka. V miešaní sa pokračuje ďalšiu 1,5 hodiny, Tuhý produkt sa oddelí filtráciou, premyje acetónom a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (78,97 g) vo forme hydrochloridovej-trietylamínovej podvojnej soli s teplotou topenia 166 až 169 °C.
Analýza pre C14H2oN205S . C6H15N . HCI: vypočítané: C 51,55, H'7,79, N 9,02, Cl 7,61 % nájdené: C 51,33, H 8,14, N 9,06, Cl 8,02 % δ (CD3SOCD3): 1,17 (9H, t), 1,32 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,47 (6H, brs), 2,86 (2H, brs), 3,02 (6H, q), 4,18 (2H, q), 7,32 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,85 (1H, d)
Podvojná soľ (30,0 g) sa mieša vo vode (120 ml), čím sa získa takmer číry roztok, ktorý začne rýchlo kryštalizovať. Po 2 hodinách sa vylúčená tuhá látka zhromaždí filtráciou, premyje vodou a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (14,61 g) vo forme bielej tuhej látky. Referenčná vzorka, ktorá sa získa prekryštalizovanim z vodného roztoku etanolu, má teplotu topenia 201 CC. Analýza pre C|4H20N2O5S: vypočítané: C 51,21, H 6,14, N 8,53 % nájdené: C 51.09, H 6,16, N 8,43 % δ (CDjSOCDj): 1,31 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,34 (4H, brs), 2,84 (4H, brs), 4,20 (2H, q), 7,32 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,86 (1H, d)
Preparatívny postup 3 4-Amino-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Miešaná suspenzia l-metyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu (EP-A-0 463 756, 237,7 g, 1,12 mol) a 5 % paládia na uhlíku (47,5 g) v etylacetáte (2,02 litra) sa 4 hodiny hydrogenuje za tlaku 344,7 kPa pri 50 °C až do skon čenia absorpcie vodíka. Chladná reakčná zmes sa prefiltruje a filtračná vrstva sa premyje etylacetátom. Spojené filtráty a premývacie lúhy poskytnú etylacetátový roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise (EP-A-0 463 756) s čistotou, ktorá je dostatočná na to, aby ho bolo možné použiť v nasledujúcom stupni reakčnej sekvencie (pozri preparatívny postup 4).
Preparatívny postup 4 4-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzamido]-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
N,N'-Karbonyldimidazol (210,8 g, 1,30 mol) sa pomocou etylacetátu (1,36 litra) spláchne do miešanej suspenzie zlúčeniny z preparatívneho postupu 2 (408,6 g, 1,24 mol) v etylacetáte (1,50 litra). Vzniknutá zmes sa 0,5 hodiny zohrieva na 55 °C, potom 2 hodiny varí pod spätným chladičom a nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, na to sa k nej pridá etylacetátový roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 3 (2,185 kg roztoku, ktorý obsahuje 204 g, 1,12 mol amínu). Reakčná zmes sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti a vylúčená tuhá kryštalická látka sa zhromaždí filtráciou a vysuší za vákua. Získaný produkt, zlúčenina uvedená v nadpise, (425 g) s teplotou topenia 204 až 206 °C sa spojí s druhou frakciou (70 g), ktorá sa získa skoncentrovaním kryštalizačného lúhu. Referenčná vzorka má po prekryštalizovaní z vodného roztoku metanolu teplotu topenia 206 až 208 °C.
Analýza pre C22H32N6O5S: vypočítané: C 53,64, H 6,55, N 17,06 % nájdené: C 53,65, H 6,54. N 17,07 % δ (CDCIj): 0,96 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,52 (2H, t), 3,05 (4H, brs), 4,40 (2H, q), 5,61 (1H, brs), 7,61 (1H, d), 7,65 (1H, brs), 7,90 (1H,dd), 8,62 (IH, d), 9,25 (1H, brs)
Preparatívny postup 5 Metyl-2-etoxybenzoát
Koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml) sa pridá k roztoku kyseliny 2-etoxybenzoovej (50 g, 0,301 mol) v metanole (500 ml). Vzniknutá zmes sa 70 hodín zohrieva pri spätnom toku a potom sa odparí za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (300 ml) a dichlórmetánový roztok sa premyje postupne vodou (150 ml), vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a vodou (150 ml) a odparí za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (49,7 g) vo forme oleja, δ (CDC13): 1,44 (3H, t), 3,90 (3H, s), 4,12 (2H, q), 6,95 (2H, m), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, d)
Preparatívny postup 6 Metyl-5-chlórsulfonyl-2-etoxybenzoát
Zlúčenina z preparatívneho postupu 5 (36,04 g, 0.20 mol) sa počas 10 minút prikvapká k ľadom chladenej kyseline chlórsulfónovej (59.8 ml, 0.90 mol), pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava pod 22 °C. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, na to sa k nej pridá tionylchlorid (14,6 ml, 0,20 mol). Vzniknutý roztok sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje do miešanej zmesi ľadu (530 g) a vody (120 ml). Rozložená zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 200 ml) a spojené extrakty sa odparia za zníženého tlaku. Získa sa surová zlúčenina uvedená v nadpise (44.87 g) vo forme bielej tuhej látky. Referenčná vzorka má po prekryštalizovaní z toluénu teplotu topenia 99 až 100 °C.
δ (CDCIj): 1,52 (3H, t), 3,93 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,25 (2H, s), 7,12 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 8,46 (1H, d)
Preparatívny postup 7 Metyl-2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1 -ylsulfonyl)benzoát
Roztok surovej zlúčeniny z preparatívneho postupu 6 (27,87 g) v acetóne (140 ml) sa počas 10 minút prikvapká k miešanému ľadom chladenému roztoku 1-metylpiperazínu (11,02 g, 0,11 mol) a trietylamínu (15,3 ml, 0,11 mol) v acetóne (140 ml), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C. Počas pridávania sa vylúči biela zrazenina a v miešaní sa pokračuje ďalšie 4 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropne predestiluje s toluénom, čím sa získa svetlohnedá živica (41,9 g). Takto pripravený surový produkt sa granuluje dvojhodinovým miešaním s vodou (100 ml). Získaný produkt sa zhromaždí filtráciou, premyje vodou (2 x 50 ml) a vysuší za vákua pri 50 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 110 až 111 °C.
δ (CDClj): 1,48 (3H, t), 2,27 (3H, t), 2,47 (4H, t), 3,03 (4H, t), 3,90 (3H, s), 4,18 (2H, q), 7,04 (1H, d), 7,81 (1H, dd),
8,15 (1H, d)
Potvrdí sa, že zlúčenina získaná opísaným postupom je identická so zlúčeninou získanou konvenčnou esterifikáciou zlúčeniny z preparatívneho postupu 2 metanolom.
Okrem toho sa konvenčnou zásaditou hydrolýzou zlúčeniny získanej opísaným postupom získa produkt identický so zlúčeninou z preparatívneho postupu 2.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo používa látka zvolená zo súboru zahŕňajúceho 1,2-dichlórbenzén, sulfolán a N-metylpyrolidin-2-ón a ako dehydratačné činidlo sa používa molekulové sito, pričom reakcia sa uskutočňuje 0,5 až 72 hodín.
Koniec dokumentu

Claims (2)

1. Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl] -1 -metyl-3 -n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ónu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že sa cyklizuje zlúčenina vzorca (II) (II) za neutrálnych podmienok, pričom cyklizácia sa uskutočňuje zohrievaním zlúčeniny vzorca (II) na teplotu 180 až 220 °C, prípadne za prítomnosti rozpúšťadla a/alebo prípadne za prítomnosti dehydratačného činidla a/alebo s použitím mechanického systému na odstraňovanie vody.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo používa látka zvolená zo súboru zahŕňajúceho 1,2-dichlórbenzén, dimetylsulfoxid, sulfolán, N-metylpyrolidin-2-ón a pyrolidin-2-ón a ich zmesi a ako dehydratačné činidlo sa používa látka zvolená zo súboru zahŕňajúceho bezvodý uhličitan draselný, bezvodý uhličitan sodný, bezvodý síran horečnatý, bezvodý síran sodný, oxid fosforečný a molekulové sitá.
SK1784-2001A 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5[2-etoxy-5-(4-metylpiperazinu-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu SK283895B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9612514.1A GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-06-14 Novel process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK283895B6 true SK283895B6 (sk) 2004-04-06

Family

ID=10795332

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1783-2001A SK283894B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu
SK1787-2001A SK283897B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 4-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)benzamido]-1-metyl-3- n-propylpyrazol-5-karboxamid
SK743-97A SK283893B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-7-ónu a medziprodukty tohto spôsobu
SK1786-2001A SK283896B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl) benzoová
SK1784-2001A SK283895B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5[2-etoxy-5-(4-metylpiperazinu-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1783-2001A SK283894B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu
SK1787-2001A SK283897B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 4-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)benzamido]-1-metyl-3- n-propylpyrazol-5-karboxamid
SK743-97A SK283893B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-7-ónu a medziprodukty tohto spôsobu
SK1786-2001A SK283896B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl) benzoová

Country Status (48)

Country Link
US (2) US5955611A (sk)
EP (2) EP0916675B1 (sk)
JP (2) JP2866841B2 (sk)
KR (1) KR100207352B1 (sk)
CN (2) CN1106399C (sk)
AP (1) AP717A (sk)
AR (1) AR003401A1 (sk)
AT (2) ATE246194T1 (sk)
AU (1) AU697684B2 (sk)
BG (1) BG62554B1 (sk)
BR (1) BR9703580A (sk)
CA (1) CA2207694C (sk)
CO (1) CO4780028A1 (sk)
CZ (1) CZ290942B6 (sk)
DE (2) DE69700321T2 (sk)
DK (2) DK0812845T3 (sk)
DZ (1) DZ2247A1 (sk)
EA (1) EA000102B1 (sk)
EG (1) EG24123A (sk)
ES (2) ES2201397T3 (sk)
GB (1) GB9612514D0 (sk)
GR (1) GR3031087T3 (sk)
HK (1) HK1033459A1 (sk)
HN (1) HN1997000072A (sk)
HR (1) HRP970326B1 (sk)
HU (1) HU224497B1 (sk)
ID (1) ID18745A (sk)
IL (3) IL125411A (sk)
IN (5) IN187350B (sk)
IS (2) IS1922B (sk)
MA (1) MA24205A1 (sk)
MX (1) MX9704433A (sk)
NO (2) NO304551B1 (sk)
NZ (1) NZ328084A (sk)
OA (1) OA10426A (sk)
PE (2) PE20011303A1 (sk)
PL (1) PL189333B1 (sk)
PT (1) PT916675E (sk)
RS (2) RS49653B (sk)
SA (1) SA97180124B1 (sk)
SG (1) SG50024A1 (sk)
SI (2) SI0812845T1 (sk)
SK (5) SK283894B6 (sk)
TN (1) TNSN97102A1 (sk)
TR (1) TR199700470A2 (sk)
UA (1) UA27085C2 (sk)
UY (2) UY24585A1 (sk)
ZA (1) ZA975259B (sk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
BR9810233A (pt) 1997-04-25 2000-10-17 Pfizer Pirozolpirimidinonas que inibem fosfodiesterase da guanosina 3`, 5`- monosfofato cìclico do tipo 5 (cgmp pde5) para o tratamento da disfunção sexual.
BR9809508A (pt) * 1997-05-29 2000-06-20 Mochida Pharm Co Ltd Agente terapêutico para disfunção de ereção
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
ATE213246T1 (de) 1997-11-12 2002-02-15 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
PT1371647E (pt) * 1998-04-20 2005-10-31 Pfizer Derivados do acido piridina-3-carboxilico e sua utilizacao como intermediarios
CA2235642C (en) 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
ATE264861T1 (de) * 1998-09-04 2004-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc 5-heterozyklyl-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-one für die behandlung von männlichen erectilen dysfunktionen
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
AU5204800A (en) * 1999-06-21 2001-01-09 Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine
CN1094492C (zh) * 1999-06-21 2002-11-20 杭州神鹰医药化工有限公司 西地那非的制备方法
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
WO2001019827A1 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 Cipla Ltd. A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
DZ3218A1 (fr) 1999-10-11 2001-04-19 Pfizer Pyrimidine-7-ones 5-(2-substitutees-5-heterocyclylsulphonylpyride-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d] servant d'inhibiteurs de la phosphodiesterase
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6730786B2 (en) * 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
GB0015462D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Pfizer Ltd Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
ES2231498T3 (es) * 2000-06-22 2005-05-16 Pfizer Inc. Nuevo procedimiento para la preparacion de pirazolopirimidinonas.
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
EP1176147A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Limited Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CN1127506C (zh) * 2001-06-29 2003-11-12 刘宝顺 一种治疗阳痿的新化合物
AR036674A1 (es) * 2001-08-28 2004-09-29 Schering Corp Inhibidores de fosfodiesterasa v de guanina de policiclicos, composicion farmaceutica, y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos para tratar desordenes fisiologicos
SI1509525T1 (sl) 2002-05-31 2006-12-31 Schering Corp Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
CN100360531C (zh) * 2003-12-18 2008-01-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 用于预防或治疗阳萎和***的新吡唑并嘧啶类化合物
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
CA2552003A1 (en) 2004-01-05 2005-07-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for the production of sildenafil base and citrate salt
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
US8071765B2 (en) 2006-12-21 2011-12-06 Topharman Shanghai Co., Ltd. Process for the preparation of sildenafil and intermediates thereof
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
EP2374460A4 (en) 2008-12-12 2013-08-21 Rhein Siegfried Sa De Cv SILDENAFIL COMPOSITION WITH PULSED RELEASE AND METHOD FOR PRODUCING THIS COMPOSITION
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
CN102993205B (zh) * 2012-12-27 2015-04-15 华润赛科药业有限责任公司 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
CN103044330B (zh) * 2013-01-14 2018-11-13 常州亚邦制药有限公司 西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺
CN105085526B (zh) * 2014-05-15 2017-08-01 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种改进的西地那非制备方法
CN105753870B (zh) * 2016-04-01 2018-05-22 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质f及其制备方法和应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN105837578A (zh) * 2016-04-05 2016-08-10 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质d的合成方法
WO2018069316A2 (en) 2016-10-10 2018-04-19 Transgene Sa Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN112961160A (zh) * 2021-03-05 2021-06-15 遂成药业股份有限公司 一种西地那非的改良合成工艺
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871843A (en) * 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
BR9810233A (pt) * 1997-04-25 2000-10-17 Pfizer Pirozolpirimidinonas que inibem fosfodiesterase da guanosina 3`, 5`- monosfofato cìclico do tipo 5 (cgmp pde5) para o tratamento da disfunção sexual.
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
AU2487897A (en) 1997-12-18
ID18745A (id) 1998-05-07
IN187317B (sk) 2002-03-23
NO972481D0 (no) 1997-05-30
HUP9701048A3 (en) 2000-10-30
IL121000A0 (en) 1997-11-20
IL121000A (en) 2000-02-29
EG24123A (en) 2008-07-06
JP2866841B2 (ja) 1999-03-08
SK283896B6 (sk) 2004-04-06
AP717A (en) 1999-01-04
DE69723846D1 (de) 2003-09-04
SA97180124B1 (ar) 2006-02-08
IN187350B (sk) 2002-03-30
HRP970326A2 (en) 1998-06-30
PT916675E (pt) 2003-11-28
ES2134051T3 (es) 1999-09-16
DE69723846T2 (de) 2004-03-04
IS1923B (is) 2004-03-15
EP0916675A3 (en) 1999-07-14
HUP9701048A2 (hu) 1998-12-28
CN1106399C (zh) 2003-04-23
CO4780028A1 (es) 1999-05-26
PE20011303A1 (es) 2001-12-25
US6066735A (en) 2000-05-23
IS1922B (is) 2004-03-15
JPH1081688A (ja) 1998-03-31
JPH11171879A (ja) 1999-06-29
EA199700061A1 (ru) 1997-12-30
RS20060484A (en) 2007-04-10
NO985064L (no) 1997-12-15
AR003401A1 (es) 1998-08-05
RS49924B (sr) 2008-09-29
DZ2247A1 (fr) 2002-12-18
IS4503A (is) 1997-12-15
NO304551B1 (no) 1999-01-11
YU25497A (sh) 1998-12-23
BG62554B1 (bg) 2000-02-29
GB9612514D0 (en) 1996-08-14
CZ290942B6 (cs) 2002-11-13
BR9703580A (pt) 1998-11-10
GR3031087T3 (en) 1999-12-31
ATE246194T1 (de) 2003-08-15
DE69700321T2 (de) 1999-11-04
HU9701048D0 (en) 1997-08-28
DK0916675T3 (da) 2003-10-27
UA27085C2 (uk) 2000-02-28
HK1033459A1 (en) 2001-08-31
SG50024A1 (en) 1998-06-15
JP3058863B2 (ja) 2000-07-04
DK0812845T3 (da) 1999-11-29
CA2207694C (en) 1999-11-23
CN1282740A (zh) 2001-02-07
CN1149206C (zh) 2004-05-12
HN1997000072A (es) 1997-12-26
CZ181197A3 (cs) 1998-03-18
RS49653B (sr) 2007-09-21
PL320555A1 (en) 1997-12-22
CN1168376A (zh) 1997-12-24
EP0916675A2 (en) 1999-05-19
HRP970326B1 (en) 2000-10-31
IS6634A (is) 2002-11-25
SK283897B6 (sk) 2004-04-06
MA24205A1 (fr) 1997-12-31
TNSN97102A1 (fr) 2005-03-15
SI0916675T1 (en) 2003-12-31
PE1299A1 (es) 1999-01-13
NZ328084A (en) 1998-08-26
SK283894B6 (sk) 2004-04-06
AU697684B2 (en) 1998-10-15
SK74397A3 (en) 1998-06-03
NO306115B1 (no) 1999-09-20
CA2207694A1 (en) 1997-12-14
ATE182150T1 (de) 1999-07-15
SA97180124A (ar) 2005-12-03
DE69700321D1 (de) 1999-08-19
OA10426A (en) 2001-12-07
SK283893B6 (sk) 2004-04-06
EP0812845B1 (en) 1999-07-14
EP0812845A1 (en) 1997-12-17
HU224497B1 (hu) 2005-10-28
IN187318B (sk) 2002-03-23
SI0812845T1 (en) 1999-12-31
PL189333B1 (pl) 2005-07-29
EA000102B1 (ru) 1998-08-27
IN187319B (sk) 2002-03-23
IL125411A0 (en) 1999-03-12
TR199700470A2 (xx) 1998-01-21
BG101569A (en) 1998-01-30
MX9704433A (es) 1998-11-30
IN187320B (sk) 2002-03-23
NO985064D0 (no) 1998-10-30
ZA975259B (en) 1997-12-15
NO972481L (no) 1997-12-15
EP0916675B1 (en) 2003-07-30
AP9701009A0 (en) 1997-07-31
ES2201397T3 (es) 2004-03-16
KR100207352B1 (en) 1999-07-15
US5955611A (en) 1999-09-21
UY24585A1 (es) 1997-12-02
IL125411A (en) 2000-02-29
UY24612A1 (es) 2000-09-29
KR980002051A (ko) 1998-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283895B6 (sk) Spôsob výroby 5[2-etoxy-5-(4-metylpiperazinu-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu
JP3713724B2 (ja) イミダゾピリジン誘導体の製造方法
US4841068A (en) 3-hydroxy pyrazole derivatives
KR0141482B1 (ko) 0-카르복시피리딜-및 0-카르복시퀴놀릴이미다졸리논의 개선된 제조방법
JP2524491B2 (ja) 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法
AU752967B2 (en) Process for the preparation of a 3(2H)-pyridazinone- 4-substituted amino- 5-chloro- derivative
AU647562B2 (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
KR100377782B1 (ko) 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
US4565869A (en) Dicarbamates
HU212600B (en) Process for preparation of physostigmine carbamate derivatives from physostigmine
FI75342B (fi) Ett nytt foerfarande foer framstaellning av piroxicam och mellanprodukter laempliga foer dess framstaellning.
NZ230091A (en) Process for the preparation of racemic spiro-hydantoins and process intermediate compounds
NO882085L (no) Cyklobutenmellomprodukt.
KR900007314B1 (ko) N-(메톡시아세틸)-n-(2,6-디메틸페닐)-3-아미노-옥사조리딘-2-온의 제조방법
US5455350A (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
JPH1112254A (ja) ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体及びその中間体の製造方法
CZ281171B6 (cs) Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů
WO2001005775A1 (en) Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds
JPS63239251A (ja) クロロジニトロベンゼン誘導体およびその製造法
KR20020043338A (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS, RINGASKIDDY, C, IE

Free format text: FORMER OWNER: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS, DUN LAOGHAIRE, COUNTY DUBLIN, IE

Effective date: 20110131

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130610