SK283893B6 - Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-7-ónu a medziprodukty tohto spôsobu - Google Patents

Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-7-ónu a medziprodukty tohto spôsobu Download PDF

Info

Publication number
SK283893B6
SK283893B6 SK743-97A SK74397A SK283893B6 SK 283893 B6 SK283893 B6 SK 283893B6 SK 74397 A SK74397 A SK 74397A SK 283893 B6 SK283893 B6 SK 283893B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
cycloalkyl
alkyl
sodium
alkyl moiety
Prior art date
Application number
SK743-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK74397A3 (en
Inventor
Peter James Dunn
Albert Shaw Wood
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company N. V./S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10795332&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283893(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Research And Development Company N. V./S. A. filed Critical Pfizer Research And Development Company N. V./S. A.
Publication of SK74397A3 publication Critical patent/SK74397A3/sk
Publication of SK283893B6 publication Critical patent/SK283893B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1- ylsulfonyl)fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo- [4,3-d]pyrimidin-4-ónu vzorca (I), pri ktorom sa cyklizuje zlúčenina vzorca (II) za zásaditých podmienok.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby zlúčeniny vzorca (1)
t. j. 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ónu, ktorý je známy ako sildenafil.
Doterajší stav techniky
Zistilo sa, že Sildenafil, ktorý bol prvý raz opísaný v EP-A-0463756, jc okrem iného užitočný najmä na liečbu samčej erektilnej dysfunkcie (pozri WO-A-94/28902).
Spôsobom podľa vynálezu je možné pripraviť sildenafil účinnejšie ako podľa EP-A-0463756 a s prekvapením sa pri ňom priamo získa sildenafil so štandardnou kvalitou na klinické použitie, takže je možné vyhnúť sa nutnosti zaradenia následných purifikačných stupňov. Pod označením „sildenafil so štandardnou kvalitou na klinické použitie“ sa rozumie látka, ktorá je dostatočne čistá na to, aby ju bolo možné podávať človeku.
Syntéza pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ónov cyklizáciou bisamidopyrazolov pomocou kyseliny polyfosforečnej pri 140 °C je opísaná v J. Med. Chem., 1987, zv. 30; str. 91 až 96.
Podstata vynálezu
Kľúčovým stupňom celého postupu je uzavretie kruhu v bezprostrednom prekurzore sildenafilu, t. j. v bisamide vzorca (II)
Predmetom vynálezu je teda spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa cyklizuje zlúčenina vzorca (II) za prítomnosti zásady, prednostne v rozpúšťadle, prípadne za prítomnosti peroxidu vodíka alebo peroxosoli a -ak je to potrebné - nasleduje neutralizácia reakčnej zmesi.
Ako vhodné zásady je možné uviesť soli kovov, ktoré tvoria alkanoly s I až 12 atómami uhlíka, cykloalkanoly s 3 až 12 atómami uhlíka a cvkloalkylalkanoly s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, amoniak, alkylamíny s 1 až 12 atómami uhlíka. dialkylamíny s 1 až 12 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, cykloalkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka. N-cykloalkyl-N-alkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, dicykloalkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, (cykloalkyl) alkylamíny s 3 až 8 a tómami uhlíka v cykloalkylovej asi až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-(cykloalkyl)alkyl-N-alkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej a s 1 až 12 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-(cykloalkyl)-alkyl-N-cykloalkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí asi až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a di[(cyklolalkyl)alkyl]amínv s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových a s I až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a heterocyklické amíny zvolené zo súboru zahŕňajúceho imidazol. triazol. pyrolidín, piperidín, heptametylénimin. morfolín, liomorlblín a 1-alkylpiperazín s I až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; hydridy, hydroxidy a oxidy kovov, kde kov je zvolený zo súboru zahŕňajúceho lítium, sodík, draslík, rubídium, cézium, berýlium, horčík, vápnik, stroncium, bárium.
Na reakciu sa prednostne použije zásada zvolená zo súboru zahŕňajúceho soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín s alkanolmi s 1 až 12 atómami uhlíka, cvkloalkanolmi s 3 až 12 atómami uhlíka a cykloalkylalkanolmi s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; soli alkalických kovov, ktoré tvorí amoniak, N-(sekundárny alebo terciárny alkyl)-N-(primárny, sekundárny alebo alkyl) amíny s 3 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, cykloalkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka, N-(cykloalkyl)-N-(primámy, sekundárny alebo terciárny alkyljamíny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 3 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, dicykloalkylaminy s 3 až 8 atómami, uhlíka v každej z cykloalkylových časti a 1-metylpiperazin; hydridy. hydroxidy a oxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.
Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť alkanoly s 1 až 12 atómami uhlíka, cykloalkanoly s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkanoly s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanóny s 3 až 9 atómami uhlíka, cykloalkanóny so 4 až 10 atómami uhlíka, alkylétery s 5 až 12 atómami uhlíka, 1,2-dimetoxyetán, 1,2-dietoxyetán, diglym, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, benzén, toluén, xylén, chlórbenzén, dichlórbenzén, acetonitril, dimetylsulfoxid, sulfolán, dimetylformamid, dimetvlacetamid, N-metylpyrolidin-2-ón. pyrolidin-2-ón, pyridin. vodu a ich zmesi.
Prednosť sa dáva rozpúšťadlám zvoleným zo súboru zahŕňajúceho etanol. 2-propanol, sekundárne alebo terciárne alkanoly so 4 až 12 atómami uhlíka, cykloalkanoly s 3 až 12 atómami uhlíka, terciárne cykloalkanoly so 4 až 12 atómami uhlíka, sekundárne alebo terciárne cykloalkylalkanoly s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanóny s 3 až 9 atómami uhlíka, 1,2-dimetoxyetán. 1,2-dietoxyetán. diglym, tetrahydrofurán, 1.4-dioxán. toluén, xylén, chlórbenzén, 1.2-dichlórbcnzén, acetonitril, dimetylsulfoxid, sulfolán. dímetylformamid. N-metylpyrolidin-2-ón. pyridin, vodu a ich vzájomné zmesi.
Podľa prednostného uskutočnenia vynálezu sa použije zásada v množstve 1,0 až 5.0 molového ekvivalentu a reakcia sa uskutočňuje pri 50 °C až 170 °C 3 až 170 hodín.
Podľa ďalšieho uskutočnenia, ktorému sa dáva väčšia prednosť, sa ako zásada použije soľ lítia, sodíka a draslíka s alkanolmi s 1 až 12 atómami uhlíka, cykloalkanolmi so 4 až 12 atómami uhlíka, amoniakom, cyklohexylamínom a 1-metylpiperazínom; hydrid lítny. sodný a draselný; a oxid bárnatý; a ako rozpúšťadlo sa použije etanol, terciárny alkohol so 4 až 10 atómami uhlíka, terciárny cykloalkancl so 6 až 8 atómami uhlíka, tetrahydrofurán. 1,4-dioxán alebo acetonitril, pričom reakcia sa uskutočňuje pri teplote 60 až 105 CC s použitím 1,1 až 2.0 molového ekvivalentu zásady.
Ešte väčšia prednosť sa dáva spôsobu, pri ktorom sa použije zásada zvolená zo súboru zahŕňajúceho alkoxidy s 1 až 12 atómami uhlíka a hydrid lítny, sodný a draselný, amid sodný a nátriumcyklohexylamid; ako rozpúšťadlo sa použije etanol, terc-butylalkohol, terc-amylalkohol, 1-metylcykloexanol, tetrahydrofúrán a 1,4 dioxán; pričom reakcia sa uskutočňuje 3 až 60 hodín.
Podľa obzvlášť prednostného uskutočnenia sa pri spôsobe podľa vynálezu použije zásada zvolená zo súboru zahŕňajúceho etoxid sodný, terc-butoxid sodný, terc-butoxid draselný a hydrid sodný a rozpúšťadlo zvolené zo súboru zahŕňajúceho etanol, terc-butylalkohol, terc-amylalkohol a tetrahydrofúrán.
V uvedených definíciách, pokiaľ nie je uvedené inak, môžu byť alkylové reťazce alebo cykloalkylové kruhy rozvetvené alebo nerozvetvené.
Zlúčeninu vzorca (I) je možné izolovať a čistiť konvenčnými technikami. Tak sa napríklad v prípade, že sa zlúčenina vzorca (I) získa vo forme soli, neutralizuje prípadne vopred zriedená reakčná zmes, vzniknutý produkt sa zhromaždí filtráciou/extrakciou a pripadne prekryštalizuje.
Alternatívne je možné zlúčeninu vzorca (I) účelne izolovať a/alebo čistiť štandardnými chromatografickými postupmi.
Zlúčeninu vzorca (II), ktorá je potrebná na prípravu zlúčeniny vzorca (I), je možné získať s použitím zvyčajných postupov spôsobom znázorneným v nasledujúcej reakčnej schéme.
Zlúčeninu vzorca (IV) je teda možné pripraviť chlórsulfonyláciou kyseliny 2-etoxybenzoovej, t. j. zlúčeniny vzorca (III). Zlúčenina vzorca (III) sa obvykle pridáva k ľadom chladenej zmesi približne 1 molového ekvivalentu tionylchloridu a približne 4 molových ekvivalentov kyseliny chlórsulfónovej, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 25 °C. Potom sa reakcia nechá prebiehať až do skončenia pri teplote miestnosti.
Konverzia zlúčeniny vzorca (IV) na zlúčeninu vzorca (V) sa uskutočňuje N-sulfonyláciou 1-metylpiperazínu a dá sa uskutočniť ako jednostupňový alebo dvojstupňový spô sob. Pri jednostupňovom postupe sa približne 2,3 molového ekvivalentu 1-metylpiperazínu pri približne 10 °C pridá k vodnej suspenzii zlúčeniny vzorca (IV), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C: teplota vzniknutej reakčnej zmesi sa potom udržiava pri asi 10 °C. Alternatívne je možné množstvo 1-metylpiperazínu znížiť na približne 1,1 molového ekvivalentu s použitím približne 1 molového ekvivalentu hydroxidu sodného ako pomocnej zásady. Pri dvojstupňovom postupe sa roztok zlúčeniny vzorca (IV) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, pridá k zmesi asi 10 % nadbytku 1-metylpiperazínu a asi 10 % nadbytku vhodného akceptora kyseliny, napríklad terciárnej zásady, ako trietylamínu, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C. Ak sa ako pomocná zásada použije trietylamín, izoluje sa intermediárna hydrochloridová-trietylamínová podvojná soľ zlúčeniny vzorca (V), ktorá je v schéme uvedená ako zlúčenina vzorca (VA). Táto soľ sa premení pôsobením vody na zlúčeninu vzorca (V).
Pri účelnom alternatívnom spôsobe výroby zlúčeniny vzorca (V) sa použije alkyl-2-etoxybenzoát s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti (získaný konvenčnou esteriftkáciou zlúčeniny vzorca (III)) ako chlórsulfonylačný substrát a získaný sulfonylchlorid sa podrobí reakcii s 1-metylpiperazínom opísanej vyššie, po ktorej nasleduje štandardná hydrolýza esterovej skupiny. Ďalšie možnosti syntézy zlúčeniny vzorca (V) z kyseliny salicylovej a jej derivátov sú odborníkom v tomto odbore zrejmé.
Kopuláciu zlúčeniny vzorca (V) so zlúčeninou vzorca (VII) je možné uskutočniť s použitím veľkého počtu reakcií, ktorých výsledkom je vznik amidickej väzby. Tieto reakcie sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Tak sa napríklad karboxylová funkčná skupina zlúčeniny vzorca (V) najskôr aktivuje asi 5 % nadbytkom reakčného činidla, ako Ν,Ν'-karbonyldimidazolu vo vhodnom rozpúšťadle, ako etylacetáte, približne pri teplote miestnosti až asi 80 °C, nato sa imidazolidový medziprodukt vzorca (VII) nechá reagovať pri asi 20 až asi 60 °C.
Aminopyrazol vzorca (VII) sa dá získať konvenčnou redukciou príslušného nitropyrazolu vzorca (VI), napríklad s použitím hydrogenácie katalyzovanej paládiom vo vhodnom rozpúšťadle, ako etylacetáte. Vzniknutý roztok zlúčeniny vzorca (VII) je možné po filtrácii priamo použiť na kopulačnú reakciu so zlúčeninou vzorca (V).
Cyklizačnou reakciou zlúčeniny vzorca (II) sa získa zlúčenina vzorca (I) s výťažkami až 95 %. Celkový výťažok zlúčeniny vzorca (I) vzhľadom na derivát kyseliny benzoovej vzorca (III), ako východiskovú látku, je teda v závislosti od toho, či sa použije jednostupňový alebo dvojstupňový sulfonylačný postup, 51,7 % alebo 47,8 %. Tento výťažok je veľmi priaznivý v porovnaní s postupom opísaným v EP-A-0463756, pri ktorom celkový výťažok zlúčeniny vzorca (I) z 2-etoxybenzoylchloridu (teda aj zo zlúčeniny vzorca (III) za predpokladu, že derivát chloridu kyseliny je možné z nej získať kvantitatívne) je 27,6 %. Pri alternatívnom porovnaní môže byť celkový výťažok zlúčeniny vzorca (I) vzhľadom na nitropyrazol vzorca (VI) pri postupe podľa tohto vynálezu dokonca 85,2 %, zatiaľ čo pri postupe podľa EP-A-0463756 je celkový výťažok zlúčeniny vzorca (I) zo zlúčeniny vzorca (VI) 23,1 %.
Alternatívny spôsob podľa vynálezu na výrobu zlúčeniny vzorca (I), ktorý je opísaný, je teda podstatne účinnejší a výhodnejší ako spôsob známy z doterajšieho stavu techniky. Medziprodukty vzorca (II), (V) a (VA) tvoria tiež súčasť tohto vynálezu.
Syntézy zlúčeniny vzorca (I) a medziprodukty pre tieto syntézy sú opísané v nasledujúcich príkladoch a preparatívnych postupoch. V prípade, že zlúčenina vzorca (I) ne bola izolovaná a (ak je to potrebné) prečistená, stanovenie jej výťažkov a analýza reakčnej zmesi boli uskutočnené pomocou kvantitatívnej chromatografie na tenkej vrstve (TLC) s použitím dosák so silikagélom Merck 60 a zmesi toluénu, etanolu denaturovaného metanolom a 0880 vodného roztoku amoniaku ako rozpúšťadlového systému a/alebo pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) s použitím Gilsonovho zariadenia s 15 cm stĺpcom s obrátenými fázami C18 a zmesi trietylamínu. fosforečnanového tlmivého roztoku vo vodnom roztoku acetonitrilu a metanolu ako mobilnej fázy.
Spektrá 'H nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sa zaznamenali pomocou spektrometra Varian Unity 300 a vo všetkých prípadoch boli v súlade s navrhnutou štruktúrou. Charakteristické posuny (δ) sú vyjadrené v dieloch na milión dielov smerom nadol od tetrametylsilánu pomocou obvyklých skratiek na označovanie signifikantných píkov, napríklad: s - singlet, d - dublet, t -triplet, q - kvartet, h - hextet, m - multiplet, br - široký.
Pod pojmom „teplota miestnosti“ sa rozumie teplota v rozmedzí 20 až 25 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava titulnej zlúčeniny 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1 -ylsulfonyljfenylj-1 -metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ónu
Príklad 1
Terc-butoxid sodný (3,37 g, 0,030 mol) sa pridá k miešanej suspenzii zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) v terc-butylalkohole (61 ml). Vzniknutá zmes sa 8 hodín zohrieva pri spätnom toku, nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa k nej voda (62,5 ml). Výsledný roztok sa prefiltruje do banky zbavenej stopových nečistôt a po kvapkách zmieša s roztokom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2,3 ml) vo vode (62,5 ml) zbaveným stopových nečistôt. Vyzrážaný produkt sa granuluje pri pH = 7 1 hodinu pri teplote 10 °C. zhromaždí filtráciou, premyje vodou a vysuší za vákua. Získa sa titulná zlúčenina (10,70 g, 90,2 %) s teplotou topenia 189 až 190 °C.
Analýza pre C2iH3oN604S: vypočítané: C 55,68. H 6,37, N 17,71 % nájdené: C 55,55, H 6,34, N 17,69 % 'H NMR (CD3SOCD3): δ 0,94 (3H, t), 1,32 (3H, t,), 1,73 (2H, h), 2,15 (3H, s), 2,35 (4H, brs), 2,76 (2H, t), 2,88 (4H, brs), 4,14 (3H, s), 4,18 (2H, q), 7,36 (1H, d), 7,80 (2H, m), 12,16 (1H, brs)
Analýza produktu pomocou HPLC a kvantitatívnej TLC ukáže, že priamo z reakčnej zmesi sa získala látka s klinickou kvalitou.
Výťažok látky s klinickou kvalitou jc možné zvýšiť na 95 %, ak sa uvedený postup uskutočňuje s použitím vyšších koncentrácií.
Príklady 2 až 5
Látku s klinickou kvalitou je možné získať spôsobom opísaným v príklade I s použitím rôznych rozpúšťadiel, ako je to zhrnuté v tabuľke 1. Rovnako ako v príklade 1 sa reakcie uskutočňujú pri teplote spätného toku, s výnimkou príkladov 2 a 5, kedy sa použije teplota 100 °C.
Tabuľka 1
Príklad číslo Rozpúšťadlo Reakčný čas (h)' Výťažok (%)
2 terc-amyl alkohol 5 78
3 etanol 9,5 83
4 tetrahydrofurán 32 81
5 1 -metyleyklohexanol 4 65
Príklady 6 až 9
Látku s klinickou kvalitou je možné získať spôsobom opísaným v príklade I s použitím rôznych rozpúšťadiel a zásad, ako zhrnuté v tabuľke 2. Reakcie sa uskutočňujú pri teplote spätného toku, s výnimkou príkladu 9, kedy sa použije teplota 100 °C.
Tabuľka 2
Zásada Rozpúšťadlo ^ea^nJ cas (h)
Výťažok (%)
82,5
6 etoxid sodný terc-butyl- alkohol 10
7 etoxid sodný etanol 7
8 hydrid sodný tetrahydrofurán 48
9 uhličitan cézny terc-amyl alkohol 17
Príklad 10
Látka s klinickou kvalitou (88 %) sa získa s použitím iného katiónu, spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 1, pri ktorom sa ako zásada použije terc-butoxid sodný a reakcia sa uskutočňuje 24 hodín.
Príklad 11
Látka s klinickou kvalitou (71 %) sa získa s použitím iného molového pomeru zásady postupom, ktorý je opísaný v príklade 1, pričom sa použije terc-butoxid draselný (5,0 molového ekvivalentu) a reakcia sa uskutočňuje 18 hodín pri teplote spätného toku.
Príklad 12
Ďalšou obmenou reakčných podmienok, ktoré sú opísané v príklade 1, s použitím 1.6 molového ekvivalentu terc-butoxidu draselného (4.49 g. 0,040 mol) pri 60 °C počas 55 hodín sa získa titulná zlúčenina (87 %) s čistotou nad 99 % podľa analýzy HPLC a TLC.
Príklad 13
Titulná zlúčenina (87 %) s čistotou nad 99 % podľa analýzy HPLC a TLC sa získa spôsobom opísaným v príklade 1. pričom sa ako rozpúšťadlo použije dioxán a reakcia sa uskutočňuje 4 hodiny pri 100 °C.
Príklad 14
Titulná zlúčenina (85 %) s čistotou nad 99 % podľa analýzy HPLC a TLC sa získa spôsobom opísaným v príklade 1, pričom sa ako rozpúšťadlo použije 1,2-dimetoxyetán a reakcia sa uskutočňuje 30 hodín.
Príklad 15
Titulná zlúčenina (83 %) s čistotou nad 99 % podľa analýzy HPLC a TLC sa získa spôsobom opísaným v príklade 1, pričom sa ako rozpúšťadlo použije 3,7-dimetvloktan-3-ol a reakcia sa uskutočňuje 16 hodín pri 100 °C.
Príklad 16
Titulná zlúčenina (74 %) s čistotou nad 99 % podľa analýzy HPLC a TLC sa získa spôsobom opísaným v príklade L pričom sa ako zásada použije n-dekoxid sodný, ako rozpúšťadlo 1,4 dioxán a reakcia sa uskutočňuje 20 hodín pri 100 °C.
Príklad 17
Titulná zlúčenina (85 %) s čistotou nad 99 % podľa analýzy HPLC a TLC sa získa spôsobom opísaným v príklade 1, pričom sa ako zásada použije amid sodný, ako rozpúšťadlo 1,4-dioxán a reakcia sa uskutočňuje 18 hodín pri 100 °C.
Príklad 18
Titulná zlúčenina (91 %) s čistotou nad 99 % podľa analýzy HPLC a TLC sa získa spôsobom opísaným v príklade 1, pričom sa ako zásada použije nátriumcyklohexylamid, ako rozpúšťadlo 1,4-dioxán a reakcia sa uskutočňuje 6,5-hodiny pri 100 °C.
Príklad 19
Titulná zlúčenina (84 %) s čistotou nad 99 % podľa analýzy HPLC a TLC sa získa spôsobom opísaným v príklade 1, pričom sa ako zásada použije nátrium-4-metylpiperazid, ako rozpúšťadlo 1,4-dioxán a reakcia sa uskutočňuje 8 hodín pri 100 °C.
Príklady 20 až 21
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím metoxidu sodného v metanole sa po 32 hodinách získa štvorzložková zmes, z ktorej sa izoluje titulná zlúčenina s výťažkom 34,5 % (po chromatografii). Ak sa však použije terc-butoxid draselný v metanole, získa sa po 40 hodinách zmes, ktorá podľa TLC a spektroskopickej analýzy obsahuje 69 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 22
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím terc-butoxidu draselného v bezvodom dimetylsulfoxide, sa v priebehu 50 hodín pri 100 °C získa surový produkt (výťažok 88 % hmotnostných), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 24 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 23
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím etoxidu horečnatého v pyridíne sa v priebehu 96 hodín pri teplote spätného toku získa surový produkt (výťažok 79 % hmotnostných), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 16 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 24
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím etoxidu bárnatého (vo forme roztoku v etanole s koncentráciou 100 g/1) v terc-amylalkohole sa za 20 hodín pri 100 °C získa surový produkt (výťažok 76,5 % hmotnostného), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 75,5 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 25
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím etoxidu titánu v pyridíne sa za 90 hodín pri 100 °C získa surový produkt (výťažok 82 % hmotnostných), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 32 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 26
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím etoxidu meďnatého v pyridíne sa za 98 hodín pri 100 °C získa surový produkt (výťažok 89,5 % hmotnostného), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 18,5 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 27
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím triterc-butoxidu hlinitého v pyridíne sa za 72 hodín pri 100 °C získa surový produkt, ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje nanajvýš (vzhľadom na kontamináciu hlinitou soľou) 66 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 28
Pracuje sa za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím celkom 3,6 molového ekvivalentu (pridá sa 1,2 molového ekvivalentu v troch stupňoch) lítiumdiizopropylamidu (vo forme 1,5M roztoku mono(tetrahydrofuránového) komplexu v cyklohexáne) v bezvodom 1,4-dioxáne. Reakcia sa uskutočňuje najskôr 15 minút pri 0 °C, potom 1 hodinu pri teplote miestnosti a následne pri 100 °C celkom 140 hodín. Získa sa surový produkt (výťažok 60,5 % hmotnostného), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 55,5 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 29
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím 2,0 molového ekvivalentu l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu v pyridíne sa z.a 44 hodín pri 100 “C získa surový produkt (výťažok 6,5 % hmotnostného), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 3,3 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 30
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím fluoridu draselného v terc-amylalkohole sa za 44 hodín pri 100 °C získa surový produkt (výťažok 85 % hmotnostných), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 3,5 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 31
Pelety 85 % hydroxidu draselného (3,96 g, 0,06 mol) sa pridajú k miešanej suspenzii zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (9,85 g, 0,02 mol) v etanole (30 ml). Ku vzniknutej zmesi sa pridá voda (30 ml), čím sa získa číry roztok. Reakčná zmes sa 5 hodín zohrieva pri spätnom toku a za zníženého tlaku sa z nej odparí prevažná časť etanolu. Výsledná zmes sa zriedi vodou (60 ml) a pH vodnej zmesi sa s použitím zriedenej kyseliny sírovej nastaví na 7. Vyzrážaný produkt sa 30 minút nechá granulovať. Tuhá látka sa zhromaždí filtráciou, premyje vodou a vysuší za vákua. Získa sa 7,96 g produktu, ktorý' podľa analýzy HPLC obsahuje 96,4 % titulnej zlúčeniny.
Príklady 32 až 34
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím oxidu bárnatého v acetonitrile sa za 52 hodín pri teplote spätného toku získa titulná zlúčenina (89 %) s čistotou nad 99 % podľa analýzy HPLC a TLC.
Opísaný postup sa opakuje s použitím dimetylformamidu ako rozpúšťadla a reakcia sa uskutočňuje 31 hodín pri 100 °C. Získa sa surový produkt (výťažok 75,5 % hmotnostného), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 54 % titulnej zlúčeniny.
Tento postup sa znovu opakuje, pričom sa ako rozpúšťadlo použije pyridín a reakcia sa uskutočňuje 16 hodín pri 100 °C. Získa sa surový produkt, ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje nanajvýš (vplyvom kontaminácie bárnatou soľou) 90 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 35
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím uhličitanu cézneho v 4-metylpentan-2-óne (metylizobutylketóne) sa za 96 hodín pri 100 °C získa surový produkt (výťažok 18,5 % hmotnostného), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 13 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 36
Za reakčných podmienok opísaných v príklade 1 s použitím hydrogenuhličitanu draselného v terc-amylalkohole sa za 115 hodín pri 100 °C získa surový produkt (výťažok 82,5 % hmotnostného). ktorý' podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 20 % titulnej zlúčeniny.
Preparatívny postup 1
Kyselina 5-chlórsulfonyl-2-etoxybenzoová
Roztavená kyselina 2-etoxybenzoová (25,0 g, 0,150 mol) sa pridá k miešanej a ľadom chladenej zmesi tionylchloridu (11 ml, 0.151 mol) a kyseliny chlórsulfónovej (41.3 ml. 0,621 mol), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 25 °C. Vzniknutá zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa naleje do miešanej zmesi ľadu (270 g) a vody (60 ml), čím sa získa špinavo biela zrazenina. V miešaní sa pokračuje 1 hodinu a potom sa vylúčený produkt zhromaždí filtráciou, premyje vodou a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (36,08 g). Referenčná vzorka má po prekryštalizovaní zo zmesi hexánu a toluénu teplotu topenia 115 až 116 °C.
Analýza pre C9H9C1O5S: vypočítané: C 40,84, H 3,43 % nájdené: C 41,02. H 3,27 % δ (CDCl,): 1,64 (3H,t), 4,45 (2H, q), 7,26 (2H, d), 8,20 (IH, dd), 8,80 (IH, d)
Preparatívny postup 2
Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l -y lsulfonyl)benzoová
a) Jednostupňový postup
1-Metylpiperazín (33,6 ml, 0,303 mol) sa pri asi 10 °C pridá k miešanej suspenzii zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (34.4 g, 0,130 mol) vo vode (124 ml), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C. Vzniknutý roztok sa ochladí na asi 10 “C a po 5 minútach sa začne kryštalizácia tuhej látky. Po ďalších 2 hodinách sa tuhá látka zhromaždí filtráciou, premyje ľadovou vodou a vysuší za vákua. Získa sa surový produkt (36,7 g). Vzorka tohto produktu (15.0 g) sa prečistí jednohodinovým miešaním v refluxujúcom acetóne. Vzniknutá suspenzia sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a kryštalická tuhá látka sa zhromaždí filtráciou a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (11.7 g) s teplotou topenia 198 až 199 °C, ktorej 'H NMR spektrum je zhodné so spektrom produktu získaného podľa ďalej opísaného postupu b).
b) Dvojstupňový postup
Roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (50,0 g. 0,189 mol) v acetóne (150 ml) sa prikvapká k miešanej zmesi 1-metylpiperazínu (20,81 g, 0,208 mol) a trietylamínu (28,9 ml, 0,207 mol), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C. Počas pridávania vzniká biela kryštalická tuhá látka. V miešaní sa pokračuje ďalšiu 1,5 hodiny Tuhý produkt sa oddelí filtráciou, premyje acetónom a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (78,97 g) vo forme hydrochloridovej-trietylamínovej podvojnej soli s teplotou topenia 166 až 169 °C.
Analýza pre C14H20N2O5S . C6H13N . HC1: vypočítané: C 51.55. H 7.79, N 9,02, Cl 7.61 % nájdené: C 51,33. H 8.14, N 9.06, Cl 8.02 % δ (CD5SOCD3): 1,17 (9H, t), 1,32 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,47 (6H, brs), 2,86 (2H, brs), 3,02 (6H, q), 4; 18 (2H, q), 7,32 (1 H, d), 7,78 (IH, dd), 7,85 (IH, d)
Podvojná soľ (30,0 g) sa mieša vo vode (120 ml), čím sa získa takmer číry roztok, ktorý začne rýchlo kryštalizovať. Po 2 hodinách sa vylúčená tuhá látka zhromaždí filtráciou. premyje vodou a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (14,61 g) vo forme bielej tuhej látky. Referenčná vzorka, ktorá sa získa prekryštalizovaním z vodného roztoku etanolu, má teplotu topenia 201 °C. Analýza pre C|4H20N2O5S: vypočítané: C 51,21. H 6,14, N 8.53 % nájdené: C 51,09. H 6.16, N 8.43 % δ '(CD3SOCD3): 1,31 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,34 (4H, brs), 2,84 (4H, brs), 4,20 (2H, q), 7,32 (IH, d), 7,80 (IH, dd), 7,86(1 H, d)
Preparatívny postup 3 4-Amino-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Miešaná suspenzia l-metyí-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu (EP-A-0 463 756, 237,7 g, 1,12 mol) a 5 % paládia na uhlíku (47,5 g) v etylacetáte (2,02 litra) sa 4 hodiny hydrogenuje za tlaku 344,7 kPa pri 50 CC až do skončenia absorpcie vodíka. Chladná reakčná zmes sa prefiltruje a filtračná vrstva sa premyje etylacetátom. Spojené filtráty a premývacie lúhy poskytnú etylacetátový roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise (EP-A-0 463 756) s čistotou, ktorá je dostatočná na to, aby ho bolo možné použiť v nasledujúcom stupni reakčnej sekvencie (pozri preparatívny postup 4).
Preparatívny postup 4 4-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzamido]-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
N,N’-Karbonyldimidazol (210,8 g, 1,30 mol) sa pomocou etylacetátu (1,36 litra) spláchne do miešanej suspenzie zlúčeniny z preparatívneho postupu 2 (408,6 g, 1,24 mol) v etylacetáte (1.50 litra). Vzniknutá zmes sa 0,5-hodinv zohrieva na 55 °C. potom 2 hodiny varí pod spätným chladičom a nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, nato sa k nej pridá etylacetátový roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 3 (2.185 kg roztoku, ktorý obsahuje 204 g, 1,12 mol aminu). Reakčná zmes sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti a vylúčená tuhá kryštalická látka sa zhromaž.dí filtráciou a vysuší za vákua. Získaný produkt, zlúčenina uvedená v nadpise, (425 g) s teplotou topenia 204 až 206 °C sa spojí s druhou frakciou (70 g), ktorá sa získa skoncentrovaním kryštalizačného lúhu. Referenčná vzorka má po prekryštalizovaní z vodného roztoku metanolu teplotu topenia 206 až 208 °C.
Analýza pre C22H32N(,O5S: vypočítané: C 53,64,11 6,55. N 17,06 % nájdené: C 53,65, H 6.54. N 17,07 % δ (CDCl,): 0,96 (3H, ť), 1,58 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,52 (2H, t), 3,05 (4H, brs), 4,40 (2H, q), 5,61 (IH, brs),7,61 (IH, d).7,65 (IH, brs), 7,90 (IH, dd), 8,62 (IH, d). 9,25 (IH. brs)
Preparatívny postup 5 Metyl-2-etoxybenzoát
Koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml) sa pridá k roztoku kyseliny 2-etoxybenzoovej (50 g, 0,301 mol) v metanole (500 ml). Vzniknutá zmes sa 70 hodín zohrieva pri spätnom toku a potom sa odparí za zníženého tlaku. Olcjo
SK 283893 Β6 vitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (300 ml) a dichlórmetánový roztok sa premyje postupne vodou (150 ml), vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a vodou (150 ml) a odparí za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (49,7 g) vo forme oleja.
δ (CDClj): 1,44 (3H, t), 3,90 (3H, s), 4,12 (2H, q), 6,95 (2H, m), 7,44 (IH, d), 7,78 (IH, d)
Preparatívny postup 6 Metyl-5-chlórsulfonyl-2-etoxybenzoát
Zlúčenina z preparatívneho postupu 5 (36,04 g, 0,20 mol) sa počas 10 minút prikvapká k ľadom chladenej kyseline chlórsulfónovej (59,8 ml, 0,90 mol), pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava pod 22 °C. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, nato sa k nej pridá tionylchlorid (14,6 ml, 0,20 mol). Vzniknutý roztok sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje do miešanej zmesi ľadu (530 g) a vody (120 ml). Rozložená zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 200 ml) a spojené extrakty sa odparia za zníženého tlaku. Získa sa surová zlúčenina uvedená v nadpise (44,87 g) vo forme bielej tuhej látky. Referenčná vzorka má po prekryštalizovaní z toluénu teplotu topenia 99 až 100 ’C.
δ (CDClj): 1,52 (3H, t), 3,93 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,25 (2H, S), 7,12 (1 H, d), 8,12 (1 H, dd), 8,46 (1 H, d)
Preparatívny postup 7
Metyl-2-etoxy-5- (4-metylpiperazín-1 -ylsulfonyl)benzoát
Roztok surovej zlúčeniny z preparatívneho postupu 6 (27,87 g) v acetóne (140 ml) sa počas 10 minút prikvapká k miešanému ľadom chladenému roztoku 1-metylpiperazínu (11,02 g, 0,11 mol) a trietylamínu (15,3 ml, 0,11 mol) v acetóne (140 ml), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 ’C. Počas pridávania sa vylúči biela zrazenina a v miešaní sa pokračuje ďalšie 4 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotrópne predestiluje s toluénom, čím sa získa svetlohnedá živica (41,9 g). Takto pripravený surový produkt sa granuluje dvojhodinovým miešaním s vodou (100 ml). Získaný produkt sa zhromaždí filtráciou, premyje vodou (2 x 50 ml) a vysuší za vákua pri 50 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 110 až 111 ’C.
δ (CDClj): 1,48 (311, t), 2,27 (3H, t), 2,47 (4H, t), 3,03 (4H, t), 3,90 (3H, s), 4,18 (2H, q), 7,04 (IH, d), 7,81 (IH, dd), 8,15 (IH, d)
Potvrdí sa, že zlúčenina získaná opísaným postupom je identická so zlúčeninou získanou konvenčnou esterifikáciou zlúčeniny z preparatívneho postupu 2 metanolom.
Okrem toho sa konvenčnou zásaditou hydrolýzou zlúčeniny získanej opísaným postupom získa produkt identický so zlúčeninou z preparatívneho postupu 2.

Claims (7)

1. Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ónu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že sa cyklizuje zlúčenina vzorca (II) (II) , pričom cyklizácia sa uskutočňuje za prítomnosti zásady, prednostne v rozpúšťadle, pripadne za prítomnosti peroxidu vodíka alebo peroxosoli a, ak je to potrebné, neutralizuje sa následne reakčná zmes a pritom sa používa zásada zvolená zo súboru zahŕňajúceho soli kovov, ktoré tvoria alkanoly s 1 až 12 atómami uhlíka, cykloalkanoly s 3 až 12 atómami uhlíka a cykloalkylalkanoly s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, amoniak, alkylamíny s 1 až 12 atómami uhlíka, dialkylamíny s 1 až 12 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, cykloalkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka, N-cykloalkyl-N-alkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 12 atómami uhlíka v alkylovej časti, dicykloalkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí, (cykloalkyl)alkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej Časti, N-(cykloalkyl)alkyl-N-alkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v prvej a s 1 až 12 atómami uhlíka v druhej alkylovej časti, N-(cykloalkyl) alkyl-N-cykloalkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a di[(cyklolalkyl)alkyl]amíny s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a heterocyklické amíny zvolené zo súboru zahŕňajúceho imidazol, triazol, pyrolidín, piperidín, heptametylénimín, morfolín, tiomorfolín a 1-alkylpiperazín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; hydridy, hydroxidy a oxidy kovov, kde kov je zvolený zo súboru zahŕňajúceho lítium, sodík, draslík, rubídium, cézium, berýlium, horčík, vápnik, stroncium a bárium a rozpúšťadlo zvolené zo súboru zahŕňajúceho alkanoly s 1 až 12 atómami uhlíka, cykloalkanoly s 3 až 12 atómami uhlíka, cykloalkylalkanoly s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanóny s 3 až 9 atómami uhlíka, cykloalkanóny so 4 až 10 atómami uhlíka, alkylétery s 5 až 12 atómami uhlíka, 1,2-dimetoxyetán, 1, 2-dietoxyetán, diglym, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, benzén, toluén, xylén, chlórbenzén, dichlórbenzén, acetonitril, dimetylsulfoxid, sulfolán, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidin-2-ón, pyrolidin-2-ón, pyridín, vodu a ich zmesi.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije zásada zvolená zo súboru zahŕňajúceho soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín s alkanolmi s 1 až 12 atómami uhlíka, cykloalkanolmi s 3 až 12 atómami uhlíka a cykloalkylalkanolmi s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; soli alkalických kovov, ktoré tvorí amoniak, N-(sekundárny alebo terciárny alkyl)-N-(primárny, sekundárny alebo terciárny alkyl) amíny s 3 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, cykloalkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka, N-(cykloalkyl)-N-(primárny, sekundárny alebo terciárny alkyl)-amíny s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 3 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, dicykloalkylamíny s 3 až 8 atómami uhlíka v každej z cykloalkylových častí a 1-metylpiperazín; hydridy, hydroxidy a oxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín; a rozpúšťadlo zvolené zo súboru zahŕňajúceho etanol, 2-propanol, sekundárne alebo terciárne alkanoly so 4 až 12 atómami uhlíka, cykloalkanoly s 3 až 12 atómami uhlíka, terciárne cykloalkanoly so 4 až 12 atómami uhlíka, sekundárne alebo terciárne cykloalkylalkanoly s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanóny s 3 až 9 atómami uhlíka, 1,2-dimetoxyetán, 1,2-dietoxyetán, diglym, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán. toluén, xylén, chlórbenzén, 1,2-dichlórbenzén, acetonitril, dimetylsulfoxid, sulfolán, dimetylformamid, N-metylpyrolidin-2-ón. pyridin, vodu a ich zmesi.
3. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 a 2. vyznačujúci sa tým, že sa reakcia uskutočňuje pri teplote v rozmedzí od 50 do 170 °C počas 3 až 170 hodín.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že sa zásada použije v množstve 1,0 až 5,0 molového ekvivalentu.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa ako zásada použije soľ lítia, sodíka a draslíka s alkanolmi s 1 až 12 atómami uhlíka, cykloalkanolmi so 4 až 12 atómami uhlíka, amoniakom, cyklohexylamínom a 1-metylpiperazínom; hydrid lítny, sodný a draselný;
a oxid bámatý; a ako rozpúšťadlo sa použije etanol, terciárny alkohol so 4 až 10 atómami uhlíka, terciárny cykloalkanol so 6 až 8 atómami uhlíka, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán alebo acetonitril, pričom reakcia sa uskutočňuje pri teplote 60 až 105 °C s použitím 1,1 až 2,0 molového ekvivalentu zásady.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa použije zásada zvolená zo súboru zahŕňajúceho alkoxidy s 1 až 12 atómami uhlíka a hydrid lítny, sodný a draselný, amid sodný a nátriumcyklohexylamid; ako rozpúšťadlo sa použije etanol, terc-butylalkohol, terc-amylalkohol, 1-metylcyklohexanol, tetrahydrofurán a 1,4-dioxán; pričom reakcia sa uskutočňuje 3 až 60 hodín.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa použije zásada zvolená zo súboru zahŕňajúceho etoxid sodný, terc-butoxid sodný, terc-butoxid draselný a hydrid sodný a rozpúšťadlo zvolené zo súboru zahŕňajúceho etanol, terc-butylalkohol, terc-amylalkohol a tetrahydrofurán.
SK743-97A 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-7-ónu a medziprodukty tohto spôsobu SK283893B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9612514.1A GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-06-14 Novel process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK74397A3 SK74397A3 (en) 1998-06-03
SK283893B6 true SK283893B6 (sk) 2004-04-06

Family

ID=10795332

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK743-97A SK283893B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-7-ónu a medziprodukty tohto spôsobu
SK1786-2001A SK283896B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl) benzoová
SK1787-2001A SK283897B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 4-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)benzamido]-1-metyl-3- n-propylpyrazol-5-karboxamid
SK1784-2001A SK283895B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5[2-etoxy-5-(4-metylpiperazinu-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu
SK1783-2001A SK283894B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1786-2001A SK283896B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl) benzoová
SK1787-2001A SK283897B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 4-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)benzamido]-1-metyl-3- n-propylpyrazol-5-karboxamid
SK1784-2001A SK283895B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5[2-etoxy-5-(4-metylpiperazinu-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu
SK1783-2001A SK283894B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu

Country Status (48)

Country Link
US (2) US5955611A (sk)
EP (2) EP0916675B1 (sk)
JP (2) JP2866841B2 (sk)
KR (1) KR100207352B1 (sk)
CN (2) CN1106399C (sk)
AP (1) AP717A (sk)
AR (1) AR003401A1 (sk)
AT (2) ATE246194T1 (sk)
AU (1) AU697684B2 (sk)
BG (1) BG62554B1 (sk)
BR (1) BR9703580A (sk)
CA (1) CA2207694C (sk)
CO (1) CO4780028A1 (sk)
CZ (1) CZ290942B6 (sk)
DE (2) DE69700321T2 (sk)
DK (2) DK0812845T3 (sk)
DZ (1) DZ2247A1 (sk)
EA (1) EA000102B1 (sk)
EG (1) EG24123A (sk)
ES (2) ES2134051T3 (sk)
GB (1) GB9612514D0 (sk)
GR (1) GR3031087T3 (sk)
HK (1) HK1033459A1 (sk)
HN (1) HN1997000072A (sk)
HR (1) HRP970326B1 (sk)
HU (1) HU224497B1 (sk)
ID (1) ID18745A (sk)
IL (3) IL125411A (sk)
IN (5) IN187350B (sk)
IS (2) IS1922B (sk)
MA (1) MA24205A1 (sk)
MX (1) MX9704433A (sk)
NO (2) NO304551B1 (sk)
NZ (1) NZ328084A (sk)
OA (1) OA10426A (sk)
PE (2) PE20011303A1 (sk)
PL (1) PL189333B1 (sk)
PT (1) PT916675E (sk)
RS (2) RS49924B (sk)
SA (1) SA97180124B1 (sk)
SG (1) SG50024A1 (sk)
SI (2) SI0916675T1 (sk)
SK (5) SK283893B6 (sk)
TN (1) TNSN97102A1 (sk)
TR (1) TR199700470A2 (sk)
UA (1) UA27085C2 (sk)
UY (2) UY24585A1 (sk)
ZA (1) ZA975259B (sk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
ID22834A (id) * 1997-04-25 1999-12-09 Pfizer Pirazolopimidinona untuk kelainan seksual
CN1309561A (zh) * 1997-05-29 2001-08-22 持田制药株式会社 ***机能障碍治疗剂
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
PT1049695E (pt) 1997-11-12 2002-07-31 Bayer Ag Imidazotriazinonas 2-fenil substituidas enquanto inibidores de fosfodiesterase
DK1073658T3 (da) * 1998-04-20 2003-12-08 Pfizer Pyrazolopyrimidinon-cGMP PDE5-inhibitorer til behandling af sexualforstyrrelse
CA2235642C (en) 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
DK1109814T3 (da) * 1998-09-04 2004-08-02 Ortho Mcneil Pharm Inc 5-Heterocyclylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-oner til behandling af mandlig erektil dysfunktion
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
AU5204800A (en) * 1999-06-21 2001-01-09 Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine
CN1094492C (zh) * 1999-06-21 2002-11-20 杭州神鹰医药化工有限公司 西地那非的制备方法
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
WO2001019827A1 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 Cipla Ltd. A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
NZ517324A (en) 1999-10-11 2003-09-26 Pfizer 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-YL)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors
WO2001098303A1 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Limited Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6730786B2 (en) 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
GB0015462D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Pfizer Ltd Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
EP1176147A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Limited Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CN1127506C (zh) * 2001-06-29 2003-11-12 刘宝顺 一种治疗阳痿的新化合物
CN1315835C (zh) * 2001-08-28 2007-05-16 先灵公司 多环鸟嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂
SI1509525T1 (sl) 2002-05-31 2006-12-31 Schering Corp Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
CN100360531C (zh) * 2003-12-18 2008-01-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 用于预防或治疗阳萎和***的新吡唑并嘧啶类化合物
ATE387203T1 (de) * 2004-01-05 2008-03-15 Teva Pharma Prozesse zur herstellung von sildenafil-base und zitratsalz
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
WO2008074194A1 (fr) * 2006-12-21 2008-06-26 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédé de préparation du sildénafil et de ses intermédiaires
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
EP2374460A4 (en) 2008-12-12 2013-08-21 Rhein Siegfried Sa De Cv SILDENAFIL COMPOSITION WITH PULSED RELEASE AND METHOD FOR PRODUCING THIS COMPOSITION
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
CN102993205B (zh) * 2012-12-27 2015-04-15 华润赛科药业有限责任公司 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
CN103044330B (zh) * 2013-01-14 2018-11-13 常州亚邦制药有限公司 西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺
CN105085526B (zh) * 2014-05-15 2017-08-01 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种改进的西地那非制备方法
CN105753870B (zh) * 2016-04-01 2018-05-22 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质f及其制备方法和应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN105837578A (zh) * 2016-04-05 2016-08-10 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质d的合成方法
WO2018069316A2 (en) 2016-10-10 2018-04-19 Transgene Sa Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN112961160A (zh) * 2021-03-05 2021-06-15 遂成药业股份有限公司 一种西地那非的改良合成工艺
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871843A (en) * 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
ID22834A (id) * 1997-04-25 1999-12-09 Pfizer Pirazolopimidinona untuk kelainan seksual
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
EP0916675B1 (en) 2003-07-30
IN187318B (sk) 2002-03-23
AU2487897A (en) 1997-12-18
CO4780028A1 (es) 1999-05-26
DK0916675T3 (da) 2003-10-27
ATE246194T1 (de) 2003-08-15
DE69700321T2 (de) 1999-11-04
IS1922B (is) 2004-03-15
TNSN97102A1 (fr) 2005-03-15
RS20060484A (en) 2007-04-10
DE69723846D1 (de) 2003-09-04
TR199700470A2 (xx) 1998-01-21
HU9701048D0 (en) 1997-08-28
PL189333B1 (pl) 2005-07-29
RS49653B (sr) 2007-09-21
JP3058863B2 (ja) 2000-07-04
SA97180124A (ar) 2005-12-03
HK1033459A1 (en) 2001-08-31
AU697684B2 (en) 1998-10-15
DZ2247A1 (fr) 2002-12-18
IN187317B (sk) 2002-03-23
US5955611A (en) 1999-09-21
IS1923B (is) 2004-03-15
SI0812845T1 (en) 1999-12-31
MA24205A1 (fr) 1997-12-31
DE69700321D1 (de) 1999-08-19
EG24123A (en) 2008-07-06
CZ290942B6 (cs) 2002-11-13
ES2134051T3 (es) 1999-09-16
GB9612514D0 (en) 1996-08-14
IS6634A (is) 2002-11-25
HRP970326B1 (en) 2000-10-31
JP2866841B2 (ja) 1999-03-08
SK283896B6 (sk) 2004-04-06
EA000102B1 (ru) 1998-08-27
IL125411A0 (en) 1999-03-12
JPH1081688A (ja) 1998-03-31
PT916675E (pt) 2003-11-28
ATE182150T1 (de) 1999-07-15
NO972481D0 (no) 1997-05-30
GR3031087T3 (en) 1999-12-31
CN1106399C (zh) 2003-04-23
EA199700061A1 (ru) 1997-12-30
SG50024A1 (en) 1998-06-15
BG62554B1 (bg) 2000-02-29
HN1997000072A (es) 1997-12-26
CN1282740A (zh) 2001-02-07
EP0812845A1 (en) 1997-12-17
SK283897B6 (sk) 2004-04-06
MX9704433A (es) 1998-11-30
PE20011303A1 (es) 2001-12-25
PE1299A1 (es) 1999-01-13
NZ328084A (en) 1998-08-26
NO985064L (no) 1997-12-15
IS4503A (is) 1997-12-15
CZ181197A3 (cs) 1998-03-18
BG101569A (en) 1998-01-30
CA2207694C (en) 1999-11-23
IL121000A (en) 2000-02-29
HUP9701048A2 (hu) 1998-12-28
EP0916675A3 (en) 1999-07-14
AR003401A1 (es) 1998-08-05
SI0916675T1 (en) 2003-12-31
HUP9701048A3 (en) 2000-10-30
EP0812845B1 (en) 1999-07-14
JPH11171879A (ja) 1999-06-29
NO972481L (no) 1997-12-15
ID18745A (id) 1998-05-07
YU25497A (sh) 1998-12-23
HRP970326A2 (en) 1998-06-30
AP717A (en) 1999-01-04
IN187350B (sk) 2002-03-30
SK283895B6 (sk) 2004-04-06
SA97180124B1 (ar) 2006-02-08
BR9703580A (pt) 1998-11-10
KR100207352B1 (en) 1999-07-15
IN187320B (sk) 2002-03-23
DE69723846T2 (de) 2004-03-04
UA27085C2 (uk) 2000-02-28
HU224497B1 (hu) 2005-10-28
PL320555A1 (en) 1997-12-22
EP0916675A2 (en) 1999-05-19
NO985064D0 (no) 1998-10-30
ZA975259B (en) 1997-12-15
IL125411A (en) 2000-02-29
DK0812845T3 (da) 1999-11-29
CN1149206C (zh) 2004-05-12
UY24612A1 (es) 2000-09-29
SK74397A3 (en) 1998-06-03
SK283894B6 (sk) 2004-04-06
UY24585A1 (es) 1997-12-02
IL121000A0 (en) 1997-11-20
NO304551B1 (no) 1999-01-11
NO306115B1 (no) 1999-09-20
AP9701009A0 (en) 1997-07-31
US6066735A (en) 2000-05-23
CN1168376A (zh) 1997-12-24
OA10426A (en) 2001-12-07
IN187319B (sk) 2002-03-23
KR980002051A (ko) 1998-03-30
RS49924B (sr) 2008-09-29
CA2207694A1 (en) 1997-12-14
ES2201397T3 (es) 2004-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283893B6 (sk) Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-7-ónu a medziprodukty tohto spôsobu
US4861792A (en) Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
SK285215B6 (sk) Spôsob prípravy sildenafilu a jeho medziprodukty
CZ20012713A3 (cs) Způsob přípravy pyrazol[4,3-d]pyrimidin-7-onových sloučenin a jejich meziprodukty
US4841068A (en) 3-hydroxy pyrazole derivatives
KR20020052213A (ko) 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법
US3819627A (en) 1-substituted-3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones
US5185449A (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
US3113950A (en) Process for the preparation of cyclohepta [b] pyrrol-8(1h)-one derivatives
KR900003852B1 (ko) 방향족-1,4-옥스아제핀-온 및 -티온, 및 이의 제법
EP0519600B1 (en) Process and intermediate for making isoquinoline derivatives
US5106978A (en) Process and intermediates for the preparation of spiro(isoquinoline-4(1H), 3'-pyrrolidine)-1,2', 3,5'(2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors
KR100393744B1 (ko) 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법
JP4373033B2 (ja) ピラゾロ［３，２−ｃ］−１，２，４−トリアゾール化合物、１，２，４−トリアゾロ［３，４−ｂ］チアジアジン化合物、及びその合成法
KR100364226B1 (ko) 7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 제조방법
US5455350A (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
WO2001005775A1 (en) Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS, RINGASKIDDY, C, IE

Free format text: FORMER OWNER: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS, DUN LAOGHAIRE, COUNTY DUBLIN, IE

Effective date: 20110131

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130610