CN105837578A - 一种西地那非杂质d的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种西地那非杂质D的合成方法,以西地那非中间体氯磺酰物为原料,将所述西地那非中间体氯磺酰物加入水和有机溶剂中,加热回流进行磺酰氯水解反应,经分离得到西地那非杂质D,本方法所得的西地那非杂质纯度可达99%以上,可作为对照品用于质量研究。所得样品的纯度高,路线短,无需过柱,原料取得方便。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域,涉及一种西地那非杂质D的合成方法。
背景技术
西地那非是一种口服的磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂,可以有效地抑制磷酸二酯酶V活性,阻止cGMP和cAMP水解生成相应的5-单磷酸核苷酸,从而提高组织间cGMP的浓度,抑制平滑肌的松弛,以达到治疗性功能障碍的作用。由美国Pfizer(辉瑞)公司1994年研制,并于1998年5月获美国FDA批准,用于治疗男性性功能障碍的口服药物。于2000年在中国上市。
其中原研专利(US5250534)中提到了西地那非的一种合成方法。而辉瑞公司之后的专利(US5955611和CN1168376A)中提供了第二种合成方法。
第一种方法以4-氰基-1-甲基-3-丙基吡唑酰胺为原料,经过酰化,还原,环合,氯磺化,磺酰化生成目标产物西地那非,在此工艺路线中,硝基还原使用氯化亚锡,酰化反应使用三乙胺为缚酸剂,在环合步骤中使用双氧水和氢氧化钠作为环合试剂,其工艺路线如下:
第二条路线和第一条路线的起始原料几乎相同,不同之处是,先将甲基哌嗪片段和磺酰氯相连,再进行环合。第二条路线合成路线如下:
在两种合成方法中均可以生成西地那非杂质(该杂质已收录EP8.0,并命名为杂质D),在西地那非的质量研究中作为对照品,其结构式如下:
在上述的专利中并没有报道该西地那非杂质的合成方法,在Acena(Journal ofMass Spectrometry,49(12),1279-1289;2014)报道中,可以通过西地那非水解产生该杂质,但是水解的杂质较多,比较复杂,难以纯化;在Saravanan报道的方法中,使用化合物I为原料,在水中反应,不使用酸碱,由于化合物I在水中溶解性差,反应需要较高温度才能发生,生成的产物颜色较深,后处理复杂。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供一种西地那非杂质D的合成方法,该方法避免了现有技术的缺点,不需要经过复杂的后处理可以得到该西地那非杂质D。
本发明提供了如下的技术方案:
一种西地那非杂质D的合成方法,以西地那非中间体氯磺酰物(CAS139756-22-2)为原料,将所述西地那非中间体氯磺酰物加入水和有机溶剂中,加热回流进行磺酰氯水解反应,经分离得到西地那非杂质D,反应式如下:
在上述方案中优选的是,所述磺酰氯水解反应在酸性、中性或碱性条件下进行。
在上述任一方案中优选的是,酸性条件时,所用酸为磷酸、盐酸、硫酸中的一种或几种。
在上述任一方案中优选的是,所述酸的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1~3(优选为2.5)个当量。
在上述任一方案中优选的是,碱性条件时,所用碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,2-丙二胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
在上述任一方案中优选的是,所述碱的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1~3(优选为2.5)个当量。
实际反应过程中,酸过碱的用量可能会过量用到2-3个当量,以使反应更完全。
在上述任一方案中优选的是,所述有机溶剂为二甲基亚砜、N、N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、石油醚、甲醇、乙醇中的一种或多种。
在上述任一方案中优选的是,所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为1g:9.5~12ml。
在上述任一方案中优选的是,所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为1g:10ml。
在上述任一方案中优选的是,水解反应的时间为3~7h。
在上述任一方案中优选的是,水解反应的时间为5h。
在上述任一方案中优选的是,水解反应后,调节水解产物pH为5-6析出固体,过滤,用水将所述固体洗至中性,得所述西地那非杂质D。
在上述任一方案中优选的是,采用盐酸溶液或碳酸氢钠溶液调pH。
在上述任一方案中优选的是,所述盐酸为1mol/L。
在上述任一方案中优选的是,所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5%。
在上述任一方案中优选的是,水解反应后,反应液分层,上层水层留用,下层有机层用水萃取至少一次,合并水层,调pH至5-6析出固体,过滤,用水将所述固体洗至中性,得所述西地那非杂质D。
在上述任一方案中优选的是,采用盐酸溶液或碳酸氢钠溶液调pH。
在上述任一方案中优选的是,所述盐酸为1mol/L。
在上述任一方案中优选的是,所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5%。
在上述任一方案中优选的是,下层有机层用水萃取三次。
在上述任一方案中优选的是,加热温度为10~120℃。
本方法所得的西地那非杂质纯度可达99%以上,可作为对照品用于质量研究。所得样品的纯度高,路线短,无需过柱,原料取得方便。
具体实施方式
为了进一步了解本发明的技术特征,下面结合具体实施例对本发明进行详细地阐述。实施例只对本发明具有示例性的作用,而不具有任何限制性的作用,本领域的技术人员在本发明的基础上做出的任何非实质性的修改,都应属于本发明的保护范围。
本发明提供了一种西地那非杂质D的合成方法,以西地那非中间体氯磺酰物(CAS139756-22-2)为原料,将所述西地那非中间体氯磺酰物加入水和有机溶剂中,加热回流进行磺酰氯水解反应,经分离得到西地那非杂质D,反应式如下:
进一步地,所述磺酰氯水解反应在酸性、中性或碱性条件下进行。
更进一步地,酸性条件时,所用酸为磷酸、盐酸、硫酸中的一种或几种。
更进一步地,所述酸的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1~3(优选为2)个当量。
更进一步地,碱性条件时,所用碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,2-丙二胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
更进一步地,所述碱的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1~3(优选为2.5)个当量。
实际反应过程中,酸过碱的用量可能会过量用到2-3个当量,以使反应更完全。
更进一步地,所述有机溶剂为二甲基亚砜、N、N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、石油醚、甲醇、乙醇中的一种或多种。
更进一步地,所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为1g:9.5~12ml,优选1g:10ml。
更进一步地,水解反应的时间为3~7h,优选5h。
更进一步地,水解反应后,调节水解产物pH为5-6析出固体,过滤,用水将所述固体洗至中性,得所述西地那非杂质D。
更进一步地,采用盐酸溶液或碳酸氢钠溶液调pH。
更进一步地,所述盐酸为1mol/L。
更进一步地,所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5%。
更进一步地,水解反应后,反应液分层,上层水层留用,下层有机层用水萃取至少一次,合并水层,调pH至5-6析出固体,过滤,用水将所述固体洗至中性,得所述西地那非杂质D。
更进一步地,采用盐酸溶液或碳酸氢钠溶液调pH。
更进一步地,所述盐酸为1mol/L。
更进一步地,所述碳酸氢钠溶液的质量浓度为5%。
更进一步地,下层有机层用水萃取三次。
更进一步地,加热温度为10~120℃。
实施例1
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入二氯甲烷100ml溶解,加入7%氢氧化钠水溶液50ml,搅拌回流3小时,停止加热,冷却。反应液分层,上层水层留用,下层二氯甲烷层用30ml纯水萃取三次,合并水层,加入1mol/L的盐酸调pH至5-6,析出大量固体,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为9g,收率为90%,不需经过纯化,就可使用。
本实施例得到产品的质谱数据和核磁数据如下:ESI-MS:391[M-H]-1HNMR(δ-DMSO)δ0.947(d,3H),1.060(d,1H),1.329(d,3H),1.380(t,2H),2.800(d,2H),3.445(m,1H),3.570(m,3H)4.140(m,2),4.169(s,3H),7.114(d,1H),7.715(m,1H),7.873(d,1)
实施例2
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入甲苯100ml溶解,加入7%氢氧化钠水溶液50ml,搅拌回流3小时,停止加热,冷却。反应液分层,上层水层留用,下层甲苯层用30ml纯水萃取三次,合并水层,加入1mol/L的盐酸调pH至5-6,析出大量固体,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为9.1g,收率为91%,不需经过纯化,就可使用。
实施例3
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入体积分数为95%的乙醇100ml溶解,搅拌回流5小时,停止加热,冷却。加入碳酸氢钠溶液调节pH至5-6,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为9.8g,收率为98%,不需经过纯化,就可使用。
实施例4
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入丙酮100ml溶解,加入7%的氢氧化钠溶液5ml,搅拌回流3小时,停止加热,冷却。加入1mol/L盐酸溶液调节pH至5-6,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为9.2g,收率为92%,不需经过纯化,就可使用。
实施例5
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入丙酮100ml溶解,加入1mol/L的盐酸溶液5ml,搅拌回流3小时,停止加热,冷却。加入碳酸氢钠溶液调节pH至5-6,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为7.6g,收率为76%,不需经过纯化,就可使用。
实施例6
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入二氯甲烷100ml溶解,加入50ml水,以及1ml三乙胺,搅拌回流3小时,停止加热,冷却。反应液分层,上层水层留用,下层二氯甲烷层用30ml纯水萃取三次,合并水层,加入1mol/L的盐酸调pH至5-6,析出大量固体,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为6.3g,收率为63%,不需经过纯化,就可使用。
实施例7
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入二甲基亚砜100ml溶解,加入7%氢氧化钾水溶液50ml,搅拌回流3小时,停止加热,冷却。反应液分层,上层水层留用,下层二甲基亚砜层用30ml纯水萃取三次,合并水层,加入1mol/L的盐酸调pH至5-6,析出大量固体,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为8.5g,收率为85%,不需经过纯化,就可使用。
实施例8
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入丁酮120ml溶解,加入7%的氢氧化钠溶液5ml,搅拌回流3小时,停止加热,冷却。加入1mol/L盐酸溶液调节pH至5-6,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为8.9g,收率为89%,不需经过纯化,就可使用。
实施例9
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入N,N-二甲基乙酰胺100ml溶解,加入50ml水,以及1ml1,2-丙二胺,搅拌回流7小时,停止加热,冷却。反应液分层,上层水层留用,下层N,N-二甲基乙酰胺用30ml纯水萃取三次,合并水层,加入1mol/L的盐酸调pH至5-6,析出大量固体,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为6.3g,收率为63%,不需经过纯化,就可使用。
实施例10
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入N、N-二甲基甲酰胺100ml溶解,加入7%氢氧化钠水溶液50ml,搅拌回流3小时,停止加热,冷却。反应液分层,上层水层留用,下层N、N-二甲基甲酰胺用30ml纯水萃取三次,合并水层,加入1mol/L的盐酸调pH至5-6,析出大量固体,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为9g,收率为90%,不需经过纯化,就可使用。
实施例11
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入甲醇120ml溶解,加入7%的氢氧化钠溶液5ml,搅拌回流3小时,停止加热,冷却。加入1mol/L盐酸溶液调节pH至5-6,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为8.2g,收率为82%,不需经过纯化,就可使用。
实施例12
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入石油醚(这个东西在石油醚里面不太好溶啊)500ml,加入0.5mol/L的硫酸溶液5ml,以及0.1g的四丁基碘化铵搅拌回流7小时,停止加热,冷却。加入质量浓度为5%碳酸氢钠溶液调节pH至5-6,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为4.3g,收率为43%,不需经过纯化,就可使用。
实施例13
取250ml三口瓶,加入10g的化合物I,加入甲苯100ml溶解,加入7%氢氧化钠水溶液10ml,搅拌回流3小时,停止加热,冷却。反应液分层,上层水层留用,下层甲苯层用30ml纯水萃取三次,合并水层,加入1mol/L的盐酸调pH至5-6,析出大量固体,过滤,用水洗至中性,烘干,得到纯度为99.9%以上的西地那非杂质D,重量为8.9g,收率为89%,不需经过纯化,就可使用。
Claims (10)
1.一种西地那非杂质D的合成方法,以西地那非中间体氯磺酰物为原料,将所述西地那非中间体氯磺酰物加入水和有机溶剂中,加热回流进行磺酰氯水解反应,经分离得到西地那非杂质D,反应式如下:
2.根据权利要求1所述的西地那非杂质D的合成方法,其特征在于:所述磺酰氯水解反应在酸性、中性或碱性条件下进行。
3.根据权利要求2所述的西地那非杂质D的合成方法,其特征在于:酸性条件时,所用酸为磷酸、盐酸、硫酸中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的西地那非杂质D的合成方法,其特征在于:所述酸的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1~3个当量。
5.根据权利要求2所述的西地那非杂质D的合成方法,其特征在于:碱性条件时,所用碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、1,2-丙二胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的西地那非杂质D的合成方法,其特征在于:所述碱的用量为所述西地那非中间体氯磺酰物的1~3个当量。
7.根据权利要求1所述的西地那非杂质D的合成方法,其特征在于:所述有机溶剂为二甲基亚砜、N、N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、丁酮、甲苯、石油醚、甲醇、乙醇中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的西地那非杂质D的合成方法,其特征在于:所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为1g:9.5~12ml。
9.根据权利要求8所述的西地那非杂质D的合成方法,其特征在于:所述西地那非氯磺酰与所述有机溶剂的用量比为1g:10ml。
10.根据权利要求1所述的西地那非杂质D的合成方法,其特征在于:水解反应的时间为3~7h。
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