JPH11171879A

JPH11171879A - シルデナフィルの製造法

Info

Publication number: JPH11171879A
Application number: JP10271067A
Authority: JP
Inventors: Peter James Dunn; ピーター・ジェームズ・ダン; Albert Shaw Wood; アルバート・ショウ・ウッド
Original assignee: Pfizer Research and Development Co NV SA; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Research and Development Co NV SA; Pfizer Inc
Priority date: 1996-06-14
Filing date: 1998-09-25
Publication date: 1999-06-29
Anticipated expiration: 2017-06-13
Also published as: IL125411A; SA97180124B1; CA2207694C; DE69723846T2; IN187350B; BG62554B1; IL121000A0; AP717A; IS4503A; HN1997000072A; IS6634A; EG24123A; NZ328084A; SG50024A1; TR199700470A2; ES2201397T3; MA24205A1; EP0812845B1; NO972481L; AU697684B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】シルディナフイルの新規製造法における中間体
を提供する。【解決手段】下記式（Ｖ）を有する化合物またはその塩酸塩−トリエチルアミン複
塩、またはそれらのＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、５−［２−
エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスル
ホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−
１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オンまたはシルデナフィル（sildenafil）
として知られる式（Ｉ）

【化２】を有する化合物の製造方法で用いられる中間体化合物に
関する。シルデナフィルは、EP-A-0463756号明細書で最
初に開示されており、特に、雄性***機能不全の治療に
おいて特に有用であることが判っている。WO-A-94/2890
2 号明細書を参照されたい。

【０００２】更に詳しくは、本発明の化合物は、EP-A-0
463756号明細書で開示されたものよりも有効であり、そ
して驚くべきことに、臨床的品質標準のシルデナフィル
を直接的に提供することによって、引き続きの精製工程
の必要性をなくすることができる、シルデナフィルの新
規製造方法における中間体である。この場合、臨床的品
質標準のシルデナフィルとは、ヒトに対して投与するの
に充分な純度の物質を意味する。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、後記
式（Ｖ）を有する化合物またはその塩酸塩−トリエチル
アミン複塩、またはそれらのＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル
である。本発明の化合物の製造方法は、本明細書の段落
００１８の反応スキームに従い、段落００１９及び段落
００２０に記載するようにして行うことができる。本発
明の化合物は、上記のようにシルデナフィルの新規製造
方法における中間体である。

【０００４】このシルデナフィルの新規製造方法の全操
作における重要な工程は、シルデナフィルの直前の前駆
体、すなわち、式（ＩＩ）

【化３】を有するビスアミドの閉環を必要とする。

【０００５】好ましい実施態様において、環化は、塩基
の存在下において、好ましくは溶媒中で、場合により過
酸化水素または過酸化塩の存在下で行われ、そして必要
な場合に、反応混合物の中和を伴う。

【０００６】適当な塩基は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノール、
Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルカノール、（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル
キル）Ｃ₁−Ｃ₆アルカノール、アンモニア、Ｃ₁−Ｃ₁₂
アルキルアミン、ジ（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）アミン、Ｃ₃
−Ｃ₈シクロアルキルアミン、Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロア
ルキル）−Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）アミン、ジ（Ｃ₃
−Ｃ₈シクロアルキル）アミン、（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル
キル）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミン、Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロ
アルキル）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキ
ル）アミン、Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₆
アルキル−Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）アミン、ジ
［（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル］アミ
ン、およびイミダゾール、トリアゾール、ピロリジン、
ピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオ
モルホリンおよび１−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）ピペラジン
から成る群より選択される複素環式アミンの金属塩；金
属水素化物、金属フッ化物、金属水酸化物、金属酸化
物、金属炭酸塩および金属重炭酸塩；但し、金属は、リ
チウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウ
ム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロン
チウム、バリウム、アルミニウム、インジウム、タリウ
ム、チタン、ジルコニウム、コバルト、銅、銀、亜鉛、
カドミウム、水銀およびセリウムから成る群より選択さ
れる；およびＣ₇−Ｃ₁₂二環式アミジンから成る群より
選択されうる。

【０００７】好ましくは、塩基は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノ
ール、Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルカノールおよび（Ｃ₃−Ｃ₈
シクロアルキル）Ｃ₁−Ｃ₆アルカノールのアルカリまた
はアルカリ土類金属塩；アンモニア、Ｎ−（第二または
第三Ｃ₃−Ｃ₆アルキル）−Ｎ−（第一、第二または第三
Ｃ₃−Ｃ₆アルキル）アミン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルア
ミン、Ｎ−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）−Ｎ−（第一、
第二または第三Ｃ₃−Ｃ₆アルキル）アミン、ジ（Ｃ₃−
Ｃ₈シクロアルキル）アミンおよび１−メチルピペラジ
ンのアルカリ金属塩；アルカリまたはアルカリ土類金属
の水素化物、水酸化物、酸化物、炭酸塩および重炭酸
塩；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−
エンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デク−７−エンから成る群より選択される。

【０００８】適当な溶媒は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノール、
Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルカノール、（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアル
キル）Ｃ₁−Ｃ₆アルカノール、Ｃ₃−Ｃ₉アルカノン、Ｃ
₄−Ｃ₁ ₀シクロアルカノン、Ｃ₅−Ｃ₁₂アルキルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエ
タン、ジグリム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシド、スルホラン、ジメチルホルムミアド、ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピ
ロリジン−２−オン、ピリジンおよび水、並びにそれら
の混合物から成る群より選択されうる。

【０００９】好ましくは、溶媒は、エタノール、２−プ
ロパノール、第二または第三Ｃ₄−Ｃ₁₂アルカノール、
Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルカノール、第三Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロア
ルカノール、第二または第三（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキ
ル）Ｃ₂−Ｃ₆アルカノール、Ｃ₃−Ｃ₉アルカノン、１，
２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジ
グリム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロ
ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン、ジメチルホルムミアド、Ｎ−メチルピロリジ
ン−２−オン、ピリジンおよび水、並びにそれらの混合
物から成る群より選択される。

【００１０】更に好ましい特徴は、用いられる塩基の量
が１．０〜５．０分子当量であることおよび反応を５０
℃〜１７０℃で３時間〜１７０時間行うことである。

【００１１】更に好ましい方法において、塩基は、Ｃ₁
−Ｃ₁₂アルカノール、Ｃ₄−Ｃ₁₂シクロアルカノール、
アンモニア、シクロヘキシルアミンおよび１−メチルピ
ペラジンのリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム
塩；リチウム、ナトリウムおよびカリウムの水素化塩；
炭酸セシウム；および酸化バリウムから成る群より選択
され；溶媒は、エタノール、第三Ｃ₄−Ｃ₁₀アルコー
ル、第三Ｃ₆−Ｃ₈シクロアルカノール、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサンおよびアセトニトリルから成
る群より選択され、反応を６０℃〜１０５℃で行い、そ
して用いられる塩基の量は１．１〜２．０分子当量であ
る。

【００１２】なお更に好ましいのは、塩基が、リチウ
ム、ナトリウムおよびカリウムのＣ₁−Ｃ₁₂アルコキシ
ドおよび水素化塩、ソーダアマイド、ナトリウムシクロ
ヘキシルアミド、および炭酸セシウムから成る群より選
択され；溶媒が、エタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−ア
ミルアルコール、１−メチルシクロヘキサノール、テト
ラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンから成る群よ
り選択され；そして反応を３時間〜６０時間行う方法で
ある。

【００１３】特に好ましい方法は、塩基が、ナトリウム
エトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−
ブトキシドおよび水素化ナトリウムから成る群より選択
され；そして溶媒が、エタノール、ｔ−ブタノール、ｔ
−アミルアルコールおよびテトラヒドロフランから成る
群より選択されるものである。

【００１４】上記定義において、特に断らない限り、ア
ルキル鎖またはシクロアルキル環は分岐状であってよい
しまたは分岐状でなくてよい。

【００１５】式（Ｉ）の化合物は、慣用的な技法によっ
て単離し且つ精製することができる。例えば、（Ｉ）が
塩の形で生成される場合、場合により予め希釈された反
応混合物の中和に続いて、濾過／抽出による生成物の採
集および場合によりその結晶化による。

【００１６】或いは、式（Ｉ）の化合物は、標準的なク
ロマトグラフィー手順によって好都合に単離しおよび／
または精製することができる。

【００１７】式（Ｉ）の化合物の製造に必要な式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、下記の反応スキームで示された経路に
よって慣用法を用いて得ることができる。

【００１８】

【化４】

【００１９】上記スキーム中の式（ＩＶ）の化合物は、
２−エトキシ安息香酸、すなわち、式（ＩＩＩ）の化合
物のクロロスルホニル化によって製造することができ
る。典型的には、約１モル当量の塩化チオニルおよび約
４モル当量のクロロスルホン酸の氷冷混合物に対して、
反応温度を２５℃未満に維持しながら（ＩＩＩ）を加
え；次に、反応を室温で完了するまで続けさせる。

【００２０】本発明の式（Ｖ）の化合物への（ＩＶ）の
変換は、１−メチルピペラジンのＮ−スルホニル化によ
って達成され、１段階または２段階法で行うことができ
る。１段階法では、約２．３モル当量の１−メチルピペ
ラジンを（ＩＶ）の水性懸濁液に対して約１０℃で、反
応温度を２０℃未満に維持しながら加え；次に、得られ
た反応混合物の温度を約１０℃で保持する。或いは、約
１モル当量の水酸化ナトリウムを補助塩基として用いる
ことによって、１−メチルピペラジンの量を約１．１モ
ル当量まで減少させることができる。２段階法では、適
当な溶媒、例えば、アセトン中の（ＩＶ）の溶液を、約
１０％過剰の１−メチルピペラジンおよび約１０％過剰
の適当な酸受容体、例えば、トリエチルアミンなどの第
三塩基の混合物に対して、反応温度を２０℃未満に維持
しながら加える。トリエチルアミンを補助塩基として用
いる場合、式（ＶＡ）を有する化合物として定義された
（Ｖ）の中間体塩酸塩−トリエチルアミン複塩が単離さ
れる。この塩は、水による処理によって（Ｖ）に変換さ
れうる。

【００２１】（Ｖ）への好都合な別の経路は、２−エト
キシ安息香酸Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（（ＩＩＩ）の慣用的な
エステル化によって得られる）をクロロスルホニル化基
質として用いた後、得られた塩化スルホニルを上記のよ
うに１−メチルピペラジンによって処理し、続いてエス
テル基の標準的な加水分解を行うことである。サリチル
酸およびその誘導体から（Ｖ）を得るための他の合成法
を選択できることは当業者に明らかであろう。

【００２２】式（ＶＩＩ）の化合物と（Ｖ）とのカップ
リングは、当業者に周知の極めて多数のアミド結合形成
反応のいずれによっても達成されうる。例えば、（Ｖ）
のカルボン酸官能性は、まず第一に、適当な溶媒、例え
ば、酢酸エチル中においてＮ，Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾールなどの約５％過剰の試薬をほぼ室温〜約８０℃
で用いた後、中間体イミダゾリドと（ＶＩＩ）とを約２
０〜約６０℃で反応させて得られる。

【００２３】アミノピラゾール（ＶＩＩ）は、対応する
ニトロピラゾール（ＶＩ）の慣用的な還元によって、例
えば、酢酸エチルなどの適当な溶媒中においてパラジウ
ムに触媒された水素化を用いて得られる。得られた（Ｖ
ＩＩ）の溶液は、（Ｖ）とのカップリング反応において
濾過後に直接的に用いることができる。

【００２４】式（Ｉ）の化合物を提供する（ＩＩ）の環
化反応は、最大９５％までの収率で達成された。したが
って、出発物質としての安息香酸誘導体（ＩＩＩ）に基
く（Ｉ）の全収率は、１段階スルホニル化法を用いるか
または２段階法を用いるかに応じて、それぞれ５１．７
％または４７．８％程度に高いことがありうる。これ
は、塩化２−エトキシベンゾイルからの（Ｉ）の全収率
（したがって、（ＩＩＩ）から酸塩化物誘導体を定量的
に生成させうると仮定すれば、（ＩＩＩ）からの収率で
もある）が２７．６％である EP-A-0463756 号明細書で
開示された方法に極めて好都合に匹敵する。別の比較に
おいて、ニトロピラゾール（ＶＩ）に基く（Ｉ）の全収
率は、ここで開示された方法では８５．２％程度に高い
ことがありうるが、 EP-A-0463756 号明細書で開示され
た方法では、（ＶＩ）からの（Ｉ）の全収率は２３．１
％である。

【００２５】したがって明らかに、本明細書中前記で開
示された（Ｉ）への新方法は、従来開示された方法より
もかなり有効で且つ好都合でありうるし、そして式（Ｉ
Ｉ）、（Ｖ）および（ＶＡ）の中間体も本発明の要素で
ある。

【００２６】或いは、式（Ｉ）の化合物への式（ＩＩ）
の化合物の環化は、中性または酸性条件下で行うことが
できる。

【００２７】中性条件下では、式（ＩＩ）の化合物を、
場合により溶媒の存在下においておよび／または、場合
により脱水剤および／または機械的脱水システム、例え
ば、ディーン・スターク装置の存在下において加熱す
る。

【００２８】適当な溶媒は、１，２−ジクロロベンゼ
ン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピ
ロリジン−２−オンおよびピロリジン−２−オン、並び
にそれらの混合物から成る群より選択することができ
る。

【００２９】好ましくは、溶媒は、１，２−ジクロロベ
ンゼン、スルホランまたはＮ−メチルピロリジン−２−
オンである。

【００３０】適当な脱水剤は、無水炭酸カリウム、無水
炭酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナト
リウム、五酸化リンおよびモレキュラーシーブから成る
群より選択することができる。

【００３１】好ましくは、脱水剤はモレキュラーシーブ
である。

【００３２】また好ましくは、反応は１８０〜２２０℃
で０．５時間〜７２時間行われる。

【００３３】酸性条件下において、環化は、式（ＩＩ）
の化合物とプロトン酸またはルイス酸との反応によっ
て、場合により溶媒の存在下で行われる。

【００３４】適当なプロトン酸は、無機酸、有機スルホ
ン酸、有機ホスホン酸および有機カルボン酸から成る群
より選択することができる。

【００３５】好ましくは、プロトン酸は、濃硫酸、リン
酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。

【００３６】適当なルイス酸は、三フッ化ホウ素、三塩
化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アル
ミニウム、四塩化ケイ素、四臭化ケイ素、塩化第二ス
ズ、臭化第二スズ、五塩化リン、五臭化リン、四フッ化
チタン、四塩化チタン、四臭化チタン、塩化第二鉄、フ
ッ化亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化第二
水銀、臭化第二水銀およびヨウ化第二水銀から成る群よ
り選択することができる。

【００３７】好ましくは、ルイス酸は、三フッ化ホウ
素、塩化アルミニウム、四塩化ケイ素、塩化第二スズ、
四塩化チタン、塩化第二鉄または塩化亜鉛である。

【００３８】適当な溶媒は、Ｃ₅−Ｃ₁₂アルカン、Ｃ₅−
Ｃ₈シクロアルカン、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカン酸、Ｃ₁−Ｃ₄ア
ルカノール、Ｃ₃−Ｃ₉アルカノン、Ｃ₅−Ｃ₁₂アルキル
エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエト
キシエタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベ
ンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジクロロ
メタン、ジブロモメタン、１，２−ジクロロエタン、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジ
メチルホルムミアド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルピロリジン−２−オンおよびピロリジン−２−オン、
並びにそれらの混合物から成る群より選択することがで
きる。

【００３９】好ましくは、溶媒は、氷酢酸、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサンまたはクロロベンゼンで
ある。

【００４０】また好ましくは、反応は６５〜２１０℃で
６時間〜３００時間行われる。

【００４１】式（Ｉ）の化合物およびそれに対する中間
体の合成を、下記の実施例および製造例で記載する。式
（Ｉ）の化合物が単離されないし且つ（必要な場合に）
精製されなかった場合、それらの収率は、定量的薄層ク
ロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってメルク（Merck）
シリカゲル６０プレートおよび溶媒系としてトルエン：
メチル化スピリット：０８８０アンモニア水混合物を用
いておよび／または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）によって１５ｃｍ逆相Ｃ１８カラムを有するジル
ソン（Gilson）装置および移動相として水性アセトニト
リル：メタノール混合物中のトリエチルアミン：リン酸
緩衝液を用いて決定し且つ反応混合物を分析した。

【００４２】¹Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、
バリアン・ユニティー（Varian Unity）３００スペクト
ロメーターを用いて記録され、そしていずれの場合も提
案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）
は、有意のピークの表示用の慣用略語、例えば、ｓ，一
重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｈ，六重
線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広を用いてテトラメチルシラ
ンからのｐｐｍダウンフィールドで与えられる。室温と
は、２０〜２５℃である。

【００４３】

【実施例】以下に、実施例により本発明をさらに詳細に
説明する。前駆体化合物（II）からシルデナフィルを得
る工程は参考例として記載し、前駆体化合物（II）に至
るまでの工程は製造例として記載するが、製造例２及び
７は、本発明化合物（V）製造実施例である。

【００４４】標題化合物（シルデナフィル）５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−
プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン参考例１カリウムｔ−ブトキシド（３．３７ｇ，０．０３０モ
ル）を、後記製造例４の化合物（１２．３２ｇ，０．０
２５モル）のｔ−ブタノール（６１ｍｌ）中撹拌懸濁液
に対して加え、そして得られた混合物を還流下で８時間
加熱した後、室温まで冷却した。水（６２．５ｍｌ）を
加えた後、得られた溶液を汚れのない（speck-free）フ
ラスコ中に濾過し、そして濃塩酸（２．３ｍｌ）の水
（６２．５ｍｌ）中の澄明な溶液１滴ずつによって処理
した。沈殿した生成物をｐＨ＝７および１０℃で１時間
粒状化し、濾過によって集め、水によって洗浄し、そし
て真空下で乾燥させて標題化合物（１０．７０ｇ，９
０．２％）ｍ．ｐ．１８９−１９０℃を生成した。実測値：Ｃ，５５．５５；Ｈ，６．３４；Ｎ，１７．６
９。Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₄Ｓ計算値：Ｃ，５５．６８；Ｈ，６．３
７；Ｎ，１７．７１％。 δ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．３
２（３Ｈ，ｔ），１．７３（２Ｈ，ｈ），２．１５（３
Ｈ，ｓ），２．３５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．７６（２
Ｈ，ｔ），２．８８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．１４（３
Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ），７．３６（１Ｈ，
ｄ），７．８０（２Ｈ，ｍ），１２．１６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。ＨＰＬＣおよび定量的ＴＬＣによる生成物の分析は、臨
床的品質材料がその反応から直接的に得られたことを示
した。臨床的品質材料の収率は、一層濃縮された条件下
で環化を行うことによって９５％まで増加させることが
できる。

【００４５】参考例２〜５臨床的品質材料は、参考例１で記載されたのと同様の手
順を用い、表１で要約されたように溶媒の変更によって
得られた。１００℃の温度が用いられた参考例２および
５の場合以外は、参考例１の場合と同様に、反応を還流
温度で行った。

【００４６】

【表１】

【００４７】参考例６〜９臨床的品質材料は、参考例１で記載されたのと同様の手
順を用い、表２で要約されたように溶媒および塩基の変
更によって得られた。１００℃の温度が用いられた参考
例９以外は、反応を還流温度で行った。

【００４８】

【表２】

【００４９】参考例１０臨床的品質材料（８８％）は、参考例１で記載されたの
と同様の手順を用いて、ナトリウムｔ−ブトキシドを塩
基として用い且つ反応を２４時間行った場合に、陽イオ
ンの変更によって得られた。

【００５０】参考例１１臨床的品質材料（７１％）は、参考例１で記載されたの
と同様の手順を用いて、カリウムｔ−ブトキシド（５．
０モル当量）を用い且つ反応を還流温度で１８時間行っ
た場合に、塩基のモル比の変更によって得られた。

【００５１】参考例１２１．６モル当量のカリウムｔ−ブトキシド（４．４９
ｇ，０．０４０モル）を６０℃で５５時間用い、参考例
１の反応条件を更に変更することは、ＨＰＬＣおよびＴ
ＬＣ分析によって純度＞９９％の標題化合物（８７％）
を与えた。

【００５２】参考例１３ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（８７％）は、参考例１で記載されたのと同様の
手順を用い、１，４−ジオキサンを溶媒として用い且つ
反応を１００℃で４時間行った場合に得られた。

【００５３】参考例１４ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（８５％）は、参考例１で記載されたのと同様の
手順を用い、１，２−ジメトキシエタンを溶媒として用
い且つ反応を３０時間行った場合に得られた。

【００５４】参考例１５ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（８３％）は、参考例１で記載されたのと同様の
手順を用い、３，７−ジメチルオクタン−３−オルを溶
媒として用い且つ反応を１００℃で１６時間行った場合
に得られた。

【００５５】参考例１６ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（７４％）は、参考例１で記載されたのと同様の
手順を用い、ナトリウムｎ−デコキシドを塩基として用
い、１，４−ジオキサンを溶媒として用い、そして反応
を１００℃で２０時間行った場合に得られた。

【００５６】参考例１７ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（８５％）は、参考例１で記載されたのと同様の
手順を用い、ソーダアマイドを塩基として用い、１，４
−ジオキサンを溶媒として用い、そして反応を１００℃
で１８時間行った場合に得られた。

【００５７】参考例１８ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（９１％）は、参考例１で記載されたのと同様の
手順を用い、ナトリウムシクロヘキシルアミドを塩基と
して用い、１，４−ジオキサンを溶媒として用い、そし
て反応を１００℃で６．５時間行った場合に得られた。

【００５８】参考例１９ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度＞９９％の標題
化合物（８４％）は、参考例１で記載されたのと同様の
手順を用い、ナトリウム４−メチルピペラジドを塩基と
して用い、１，４−ジオキサンを溶媒として用い、そし
て反応を１００℃で８時間行った場合に得られた。

【００５９】参考例２０〜２１参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
メタノール中のナトリウムメトキシドの３２時間の使用
は４成分混合物を与え、それから、標題化合物が３４．
５％のクロマトグラフィー収率で単離されたが、メタノ
ール中のカリウムｔ−ブトキシドの４０時間の使用は生
成物混合物を与え、それは、ＴＬＣおよびＮＭＲ分光分
析により、推定収率６９％の標題化合物を含んでいた。

【００６０】参考例２２参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
無水ジメチルスルホキシド中のカリウムｔ−ブトキシド
の１００℃で５０時間の使用は粗生成物（収率８８重量
％）を与え、それは、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析によ
り、推定収率２４％の標題化合物を含んでいた。

【００６１】参考例２３参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ピリジン中のマグネシウムエトキシドの還流温度で９６
時間の使用は粗生成物（収率７９重量％）を与え、それ
は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率１６％
の標題化合物を含んでいた。

【００６２】参考例２４参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ｔ−アミルアルコール中のバリウムエトキシド（エタノ
ール中１０％ｗ／ｖ溶液として）の１００℃で２０時間
の使用は粗生成物（収率７６．５重量％）を与え、それ
は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率７５．
５％の標題化合物を含んでいた。

【００６３】参考例２５参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ピリジン中のチタンエトキシドの１００℃で９０時間の
使用は粗生成物（収率８２重量％）を与え、それは、Ｔ
ＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率３２％の標題
化合物を含んでいた。

【００６４】参考例２６参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ピリジン中の第二銅エトキシドの１００℃で９８時間の
使用は粗生成物（収率８９．５重量％）を与え、それ
は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率１８．
５％の標題化合物を含んでいた。

【００６５】参考例２７参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ピリジン中のアルミニウムトリ−ｔ−ブトキシドの１０
０℃で７２時間の使用は粗生成物を与え、それは、ＴＬ
ＣおよびＨＰＬＣ分析により、最大（アルミニウム塩混
入による）推定収率６６％の標題化合物を含んでいた。

【００６６】参考例２８参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
無水１，４−ジオキサン中の全３．６モル当量（１．２
モル当量を３段階で加えられる）のリチウムジイソプロ
ピルアミド（モノ（テトラヒドロフラン）複合体のシク
ロヘキサン中１．５Ｍ溶液として）の、最初に０℃で１
５分間、次に室温で１時間、そして続いて１００℃で全
１４０時間の使用は粗生成物（収率６０．５重量％）を
与え、それは、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定
収率５５．５％の標題化合物を含んでいた。

【００６７】参考例２９参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ピリジン中の２．０モル当量の１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エンの１００℃で４４時
間の使用は粗生成物（収率６．５重量％）を与え、それ
は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率３．３
％の標題化合物を含んでいた。

【００６８】参考例３０参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ｔ−アミルアルコール中のフッ化カリウムの１００℃で
４４時間の使用は粗生成物（収率８５重量％）を与え、
それは、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率
３．５％の標題化合物を含んでいた。

【００６９】参考例３１８５％水酸化カリウムペレット（３．９６ｇ，０．０６
モル）を、製造例４の標題化合物（９．８５ｇ，０．０
２モル）のエタノール（３０ｍｌ）中撹拌懸濁液に対し
て加え、続いて水（３０ｍｌ）を加えて透明溶液を生じ
た。その反応混合物を還流下で５時間加熱した後、大部
分のエタノールを減圧下の蒸発によって除去した。得ら
れた混合物を水（６０ｍｌ）によって希釈し、希硫酸を
用いてそのｐＨを７に調整し、そして沈殿した生成物を
３０分間粒状化した。固体を濾過によってを集め、水に
よって洗浄し、そして真空下で乾燥させて生成物（７．
９６ｇ）を与え、その９６．４％は、ＨＰＬＣ分析によ
って標題化合物であることが示された。

【００７０】参考例３２〜３４参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
アセトニトリル中のバリウムオキシドの還流温度で５２
時間の使用は、ＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によって純度
＞９９％の標題化合物（８９％）を与えた。ジメチルホ
ルムアミドを溶媒として１００℃で３１時間用いる繰返
しは粗生成物（収率７５．５重量％）を与え、それは、
ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定収率５４％の標
題化合物を含んでいた。ピリジンを溶媒として１００℃
で１６時間用いる更に繰返しは粗生成物を与え、それ
は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、最大（バリウム
塩混入による）推定収率９０％の標題化合物を含んでい
た。

【００７１】参考例３５参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
４−メチルペンタン−２−オン（メチルイソブチルケト
ン）中の炭酸セシウムの１００℃で９６時間の使用は粗
生成物（収率１８．５重量％）を与え、それは、ＴＬＣ
およびＨＰＬＣ分析により、推定収率１３％の標題化合
物を含んでいた。

【００７２】参考例３６参考例１で記載されたのと同様の反応条件下において、
ｔ−アミルアルコール中の重炭酸カリウムの１００℃で
１１５時間の使用は粗生成物（収率８２．５重量％）を
与え、それは、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析により、推定
収率２０％の標題化合物を含んでいた。

【００７３】参考例３７製造例４の標題化合物（１２．３２ｇ，０．０２５モ
ル）を２１５〜２２０℃で４０分間加熱し、そして得ら
れた溶融液を室温まで冷却した。タール状粗生成物をジ
クロロメタン（２５ｍｌ）中に溶解させた後、シリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロ
ロメタン中メタノールの極性を徐々に増加させる混合物
を用いて精製した。適当な単一成分画分の真空下の蒸発
は、純粋な（¹Ｈｎｍｒ分析）標題化合物（１．７６
ｇ，１４．８％）を与えたが、あまり純粋でない標題化
合物のバッチ（０．８７ｇ，７．３％）は、更に別の画
分から得られた。後者を更にクロマトグラフィー処理し
て、追加量の（０．４８ｇ）の純粋な標題化合物が得ら
れ、全収率は２．２４ｇ，１８．８％であった。

【００７４】参考例３８〜４０製造例４の標題化合物（１２．３２ｇ，０．０２５モ
ル）および１．２−ジクロロベンゼン（６１ｍｌ）の撹
拌混合物を還流下で７２時間加熱した。得られた暗褐色
反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（６０ｍｌ）によ
って希釈し、そして濾過した。濾液の減圧下の蒸発は、
溶媒含有暗褐色油（１７．５１ｇ）を与え、その溶媒除
去された物質の２８．２％は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分
析によって標題化合物であることが示された。スルホラ
ンを溶媒として約２０５℃で５時間用いる繰返しは粗生
成物（収率１４重量％）を与え、それは、ＴＬＣおよび
ＨＰＬＣ分析により、推定収率１２％の標題化合物を含
んでいた。Ｎ−メチルピロリジン−２−オンを溶媒とし
て２０５〜２１０℃で３時間用いる更に繰返しは粗生成
物（収率２１．５重量％）を与え、それは、ＴＬＣおよ
びＨＰＬＣ分析により、推定収率６．５％の標題化合物
を含んでいた。

【００７５】参考例４１反応を４Ａモレキュラーシーブの存在下で２４時間行っ
たこと以外は参考例３８で記載されたのと同様の反応条
件下において、溶媒含有生成物が得られ、その溶媒除去
された物質の６．０％は、ＨＰＬＣ分析により標題化合
物であることが示された。

【００７６】参考例４２濃硫酸（１．０ｍｌ，１．８４ｇ，１８．７５ミリモ
ル）を、製造例４の標題化合物（１２．３２ｇ，０．０
２５モル）のクロロベンゼン（６１ｍｌ）中撹拌懸濁液
に対して加えた後、得られた混合物を、溶媒が留去され
始めるまで加熱した。留出物がもはや濁らなくなった時
点で（約２０ｍｌ採取後）、反応混合物を室温まで冷却
し、そして追加量（２０ｍｌ）のクロロベンゼンを加え
た後、それを還流下で２０時間加熱した。冷却反応混合
物をジクロロメタン（１００ｍｌ）によって処理して溶
液にした後、水（１００ｍｌ）によって処理した。得ら
れた混合物のｐＨを、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用
いて７に調整した後、有機相を分離し、水性相のジクロ
ロメタン抽出液（５０ｍｌ）と合わせ、そして減圧下で
蒸発させて固体（９．５１ｇ）を与え、その５．５％
は、ＨＰＬＣ分析によって標題化合物であることが示さ
れた。

【００７７】参考例４３濃硫酸（１．０ｍｌ，１．８４ｇ，１８．７５ミリモ
ル）を、製造例４の標題化合物（６．１６ｇ，１２．５
ミリモル）の氷酢酸（３１ｍｌ）中撹拌溶液に対して加
えた後、得られた混合物を１００℃で１１５時間加熱し
た。溶媒を減圧下での蒸発によって除去し、残留物をト
ルエン（２ｘ５０ｍｌ）と一緒に「共沸させ」、そして
得られた油状物（１０．５ｇ）を水（６０ｍｌ）と一緒
に振とうさせて結晶質固体を与え、それを集め、水（１
０ｍｌ）によって洗浄し、そして乾燥させた。この収穫
物（２．０３ｇ）と、２０％水酸化ナトリウム水溶液に
よる濾液の中和に続く前記と同様の採取、洗浄および乾
燥によって得られた第二収穫物（３．４８ｇ）とを合わ
せて粗生成物（５．５１ｇ）を与え、それは、ＴＬＣお
よびＨＰＬＣ分析によって推定収率３８％の標題化合物
を含んでいた。

【００７８】参考例４４製造例４の標題化合物（６．１６ｇ，１２．５ミリモ
ル）および氷酢酸（３１ｍｌ）の撹拌混合物を１００℃
で７時間加熱し、そして得られた溶液を冷却した。反応
混合物のＴＬＣ分析は、この段階で標題化合物が存在し
ないことを示した。８５％リン酸水溶液（０．５ｍｌ）
を加え、そして得られた混合物を１００で断続的に全部
で３００時間加熱した後、減圧下で蒸発させた。残留物
をトルエンと一緒に「共沸させ」、そして水（５０ｍ
ｌ）中に溶解させた後、その撹拌水溶液のｐＨを、２０
％水酸化ナトリウム水溶液によって７に調整した。撹拌
を２時間続けた後、沈殿を集め、水（２０ｍｌ）によっ
て洗浄し、そして真空下において５０℃で乾燥させて粗
生成物（５．２１ｇ）を与え、それは、ＴＬＣおよびＨ
ＰＬＣ分析によって推定収率９．１％の標題化合物を含
んでいた。

【００７９】参考例４５ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．７１ｇ，０．０
３０モル）およびクロロベンゼン（１００ｍｌ）の撹拌
混合物を、ディーン・スタークトラップを用いて水分が
全て除去されるまで還流下で加熱した後、室温まで冷却
した。製造例４の標題化合物（２４．６４ｇ，０．０５
０モル）を加え、そして反応混合物を還流下で２４時間
撹拌した後、冷却した。得られた混合物に対してジクロ
ロメタン（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を加
え、そのｐＨを、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて
７に調整し、そして有機相を分離し且つ水性相のジクロ
ロメタン抽出液（１００ｍｌ）と合わせた。合わせた有
機相を水（１００ｍｌ）によって洗浄し且つ減圧下で蒸
発させてオフホワイト固体（２４．８６ｇ）を与え、そ
の７．３％は、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析によって標題
化合物であることが示された。

【００８０】参考例４６四塩化チタン（３．３ｍｌ，５．６９ｇ，０．０３０モ
ル）を、製造例４の標題化合物（１２．３２ｇ，０．０
２５モル）の無水１，４−ジオキサン（６１ｍｌ）中撹
拌懸濁液に対して加え、その間に気体の激しい発生が認
められた。撹拌反応混合物を約７０℃で７．５時間加熱
し、室温まで冷却した後、水（２００ｍｌ）および濃塩
酸（５０ｍｌ）によって処理して透明な溶液を生じた。
その溶液をジクロロメタンによって洗浄し、そしてその
ｐＨを、４０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて１２に
調整し；続いてそれを１０分間撹拌し、そしてそのｐＨ
を更に、５Ｍ塩酸を用いて７に調整した。沈殿を濾過に
よって除去し且つジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）に
よって洗浄した後、合わせたジクロロメタン洗液を用い
て水性濾液を抽出し且つ減圧下で蒸発させて固体（１
１．３６ｇ）を与え、その３３．７％は、ＴＬＣおよび
ＨＰＬＣ分析によって標題化合物であることが示され
た。

【００８１】参考例４７〜５２参考例４６で記載されたのと同様の反応条件下におい
て、表３で要約されている変更を行うと、代わりのルイ
ス酸は、示された標題化合物の補正収率を与えた。

【００８２】

【表３】

【００８３】製造例１５−クロロスルホニル−２−エトキシ安息香酸溶融した２−エトキシ安息香酸（２５．０ｇ，０．１５
０モル）を、塩化チオニル（１１ｍｌ，０．１５１モ
ル）およびクロロスルホン酸（４１．３ｍｌ，０．６２
１モル）の撹拌氷冷混合物に対して、反応混合物の温度
を２５℃未満に維持しながら加えた。得られた混合物を
室温で１８時間撹拌した後、氷（２７０ｇ）および水
（６０ｍｌ）の撹拌混合物中に注加してオフホワイト沈
殿を生じた。撹拌を１時間続けた後、生成物を濾過によ
って集め、水によって洗浄し、そして真空下で乾燥させ
て標題化合物（３６．０８ｇ）を与えた。基準試料、
ｍ．ｐ．１１５−１１６℃は、ヘキサン：トルエンから
の結晶化によって得られた。実測値：Ｃ，４１．０２；Ｈ，３．２７。Ｃ₉Ｈ₉ＣｌＯ₅Ｓ計算値：Ｃ，４０．８４；Ｈ，３．４
３％。 δ（ＣＤＣｌ₃）：１．６４（３Ｈ，ｔ），４．４５
（２Ｈ，ｑ），７．２６（１Ｈ，ｄ），８．２０（１
Ｈ，ｄｄ），８．８０（１Ｈ，ｄ）。

【００８４】製造例２（本発明化合物の製造例−１）２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル
スルホニル）安息香酸（ａ）：１段階法１−メチルピペラジン（３３．６ｍｌ，０．３０３モ
ル）を、製造例１の標題化合物（３４．４ｇ，０．１３
０モル）の水（１２４ｍｌ）中、約１０℃の撹拌懸濁液
に対して、反応混合物の温度を２０℃未満に維持しなが
ら加えた。得られた溶液を約１０℃まで冷却し、そして
５分後に固体の晶出が始まった。更に２時間後、その固
体を濾過によって集め、氷水によって洗浄し、そして真
空下で乾燥させて粗生成物（３６．７ｇ）を与えた。そ
れを還流アセトン中で１時間撹拌することによって試料
（１５．０ｇ）を精製し；得られた懸濁液を室温まで冷
却し、そして結晶質固体を濾過によって集め且つ真空下
で乾燥させて、標題化合物（１１．７ｇ）、ｍ．ｐ．１
９８−１９９℃を与えたが、その¹Ｈｎｍｒスペクト
ルは、以下の方法（ｂ）の生成物について得られたもの
と一致する。

【００８５】（ｂ）：２段階法製造例１の標題化合物（５０．０ｇ，０．１８９モル）
のアセトン（１５０ｍｌ）中溶液を、１−メチルピペラ
ジン（２０．８１ｇ，０．２０８モル）およびトリエチ
ルアミン（２８．９ｍｌ，０．２０７モル）の撹拌混合
物に対して、反応混合物の温度を２０℃未満に維持しな
がら滴加した。添加中に白色結晶質固体が生成し、そし
て撹拌を更に１．５時間続けた。濾過に続く生成物のア
セトンによる洗浄および真空下の乾燥は、標題化合物の
塩酸塩−トリエチルアミン複塩（７８．９７ｇ）、ｍ．
ｐ．１６６−１６９℃を与えた。実測値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，８．１４；Ｎ，９．０
６；Ｃｌ，８．０２。Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅Ｓ；Ｃ₆Ｈ₁₅Ｎ；ＨＣｌ計算値：Ｃ，５
１．５５；Ｈ，７．７９；Ｎ，９．０２；Ｃｌ，７．６
１％。 δ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）：１．１７（９Ｈ，ｔ），１．３
２（３Ｈ，ｔ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４７（６
Ｈ，ｂｒｓ），２．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０
２（６Ｈ，ｑ），４．１８（２Ｈ，ｑ），７．３２（１
Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，
ｄ）。複塩（３０．０ｇ）を水（１２０ｍｌ）中で撹拌してほ
ぼ透明な溶液を生じ、そこから固体の晶出が速やかに起
こった。２時間後、その固体を濾過によって集め、水に
よって洗浄し、そして真空下で乾燥させて、標題化合物
（１４．６１ｇ）を白色固体として生じた。基準試料、
ｍ．ｐ．２０１℃は、水性エタノールからの再結晶によ
って得られた。実測値：Ｃ，５１．０９；Ｈ，６．１６；Ｎ，８．４
３。Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₅Ｓ計算値：Ｃ，５１．２１；Ｈ，６．１
４；Ｎ，８．５３％。 δ（ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）：１．３１（３Ｈ，ｔ），２．１
２（３Ｈ，ｓ），２．３４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８
４（４Ｈ，ｂｒｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ），７．３
２（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．８６
（１Ｈ，ｄ）。

【００８６】製造例３４−アミノ−１−メチル−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド１−メチル−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール
−５−カルボキサミド（EP-A-0463756号明細書；２３
７．７ｇ，１．１２モル）および炭上５％パラジウム
（４７．５ｇ）の酢酸エチル（２．０２ｌ）の撹拌懸濁
液を、３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および５０℃で
４時間水素化し、その時に水素の吸収が完了した。冷却
反応混合物を濾過した後、フィルターパッドを酢酸エチ
ルによって洗浄し、合わせた濾液および洗液はこのよう
に標題化合物の酢酸エチル溶液を与え（EP-A-0463756号
明細書）、それは、反応順序の次の段階で直接的に用い
るのに充分な純度であった（製造例４を参照された
い）。

【００８７】製造例４４−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−
ｎ−プロピルピラゾール−５−カルボキサミドＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２１０．８ｇ，
１．３０モル）を、製造例２の標題化合物（４０８．６
ｇ，１．２４モル）の酢酸エチル（１．５０ｌ）中撹拌
懸濁液中に酢酸エチル（１．３６ｌ）を用いて洗浄し、
そして得られた混合物を５５℃で０．５時間、続いて還
流下で更に２時間加熱した後、室温まで冷却した。製造
例３の標題化合物の酢酸エチル溶液（アミン２０４ｇ，
１．１２モル含有溶液２．１８５ｋｇ）を加え、そして
反応混合物を室温で７２時間撹拌して結晶質固体を与
え、それを濾過によって集め且つ真空下で乾燥させた。
このようにして得られた標題化合物（４２５ｇ），ｍ．
ｐ．２０４−２０６℃を追加の収穫物（７０ｇ）と合わ
せ、それを母液の濃縮によって回収した。基準試料，
ｍ．ｐ．２０６−２０８℃は、水性メタノールからの再
結晶によって得られた。実測値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，６．５４；Ｎ，１７．０
７。Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₅Ｓ計算値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，６．５
５；Ｎ，１７．０６％。 δ（ＣＤＣｌ₃）：０．９６（３Ｈ，ｔ），１．５８
（３Ｈ，ｔ），１．６６（２Ｈ，ｍ），２．２７（３
Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，
ｔ），３．０５（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０５（３Ｈ，
ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ），５．６１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），８．６２（１Ｈ，
ｄ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【００８８】製造例５２−エトキシ安息香酸メチル濃硫酸（０．５ｍｌ）を、２−エトキシ安息香酸（５０
ｇ，０．３０１モル）のメタノール（５００ｍｌ）中溶
液に対して加え、そして得られた混合物を還流下で７０
時間加熱した後、減圧下で蒸発させて油状物を生じ、そ
れをジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解させた。こ
の溶液を、逐次的に、水（１５０ｍｌ）、重炭酸ナトリ
ウム水溶液（１５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）によ
って洗浄した後、減圧下で蒸発させて、標題化合物（４
９．７ｇ）を油状物として生じた。δ（ＣＤＣｌ₃）：
１．４４（３Ｈ，ｔ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１
２（２Ｈ，ｑ），６．９５（２Ｈ，ｍ），７．４４（１
Ｈ，ｔ），７．７８（１Ｈ，ｄ）。

【００８９】製造例６５−クロロスルホニル−２−エトキシ安息香酸メチル製造例５の標題化合物（３６．０４ｇ，０．２０モル）
を、撹拌氷冷クロロスルホン酸（５９．８ｍｌ，０．９
０モル）に対して、反応混合物の温度を２２℃未満に維
持しながら１０分間にわたって滴加した。反応混合物を
室温で１８時間撹拌した後、塩化チオニル（１４．６ｍ
ｌ，０．２０モル）を加え、そして得られた溶液を室温
で６時間撹拌した後、氷（５３０ｇ）および水（１２０
ｍｌ）の撹拌混合物中に注加した。急冷された混合物を
ジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）によって抽出し、そ
して合わせた抽出液を減圧下で蒸発させて、粗製標題化
合物（４４．８７ｇ）を白色固体として生じた。基準試
料，ｍ．ｐ．９９−１００℃は、トルエンからの晶出に
よって得られた。δ（ＣＤＣｌ₃）：１．５２（３Ｈ，
ｔ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ），
４．２５（２Ｈ，ｑ），７．１２（１Ｈ，ｄ），８．１
２（１Ｈ，ｄｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ）。

【００９０】製造例７（本発明化合物の製造例−２）２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル
スルホニル）安息香酸メチル製造例６の粗製標題化合物（２７．８７ｇ）のアセトン
（１４０ｍｌ）中溶液を、１−メチルピペラジン（１
１．０２ｇ，０．１１モル）およびトリエチルアミン
（１５．３ｍｌ，０．１１モル）のアセトン（１４０ｍ
ｌ）中撹拌氷***液に対して、反応混合物の温度を２０
℃未満に維持しながら１０分間にわたって滴加した。添
加中に白色沈殿が生じ、撹拌を更に４時間続けた。得ら
れた混合物を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発させ、そ
して残留物をトルエンと一緒に共沸させて淡褐色ガム
（４１．９ｇ）を与えた。この粗生成物を、水（１００
ｍｌ）と一緒に２時間撹拌することによって粒状化し、
そして得られた物質を濾過によって集め、水（２ｘ５０
ｍｌ）によって洗浄し、そして真空下において５０℃で
乾燥させて標題化合物，ｍ．ｐ．１１０−１１１℃を与
えた。 δ（ＣＤＣｌ₃）：１．４８（３Ｈ，ｔ），２．２７
（３Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，ｔ），３．０３（４
Ｈ，ｔ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，
ｑ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ）。上記のように得られた化合物は、製造例２で製造された
本発明中間体化合物の慣用的なメチルエステル化によっ
て生じたものと一致することが示された。更に、上記の
ように得られた化合物の慣用的な塩基加水分解は、製造
例２のものと一致する本発明生成物を与えた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者アルバート・ショウ・ウッドイギリス国ケントシーティー13・９エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ロード，ファイザー・セントラル・リサーチ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｖ）【化１】を有する化合物またはその塩酸塩−トリエチルアミン複
塩、またはそれらのＣ₁−Ｃ₄アルキルエステル。