SK283240B6 - 5,6-Dihydropyrónové deriváty ako inhibítory proteázy a protivírusové činidlá a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto deriváty - Google Patents
5,6-Dihydropyrónové deriváty ako inhibítory proteázy a protivírusové činidlá a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- SK283240B6 SK283240B6 SK646-96A SK64696A SK283240B6 SK 283240 B6 SK283240 B6 SK 283240B6 SK 64696 A SK64696 A SK 64696A SK 283240 B6 SK283240 B6 SK 283240B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dihydro
- pyran
- hydroxy
- phenyl
- thio
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C321/26—Thiols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Abstract
Sú opísané 5,6-dihydropyrónové deriváty a príbuzné štruktúry, ktoré potenciálne inhibujú HIV-aspartylproteázy s cieľom zabrániť infekcii HIV. 5,6-Dihydropyrónové deriváty sú účinné pri liečbe bakteriálnych a vírusových infekcií a chorôb vrátane AIDS. Vynález takisto zahrnuje spôsoby syntéz multifunkcionalizovaných 5,6-dihydropyrónov a príbuzných štruktúr.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka 5,6-dihydropyrónových derivátov, ktoré sú inhibítormi aspartylproteáz, predovšetkým aspartylproteáz prítomných v retrovírusoch, vrátane vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV). Predpokladá sa, že 5,6-dihydropyróny môžu byť použité ako protivírusové činidlá na liečbu infekcií spôsobených HIV alebo inými retrovírusmi, využívajúcimi aspartylproteázu, aj na liečenie chorôb spôsobených retrovírusmi, a to vrátane AIDS.
Doterajší stav techniky
Pojem Syndróm získania zlyhania imunity (AIDS) bol v roku 1982 vytvorený na opis prejavov zlyhania imunity. Neskôr bol ako etiologický pôvodca AIDS označený retrovírus -vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV) - z podskupiny lentivírusov. Boli opísané prinajmenšom dva infekčné kmene HIV - HIV-1 a. HIV-2. Tu bude používaný HIV ako všeobecný pojem opisujúci množstvo kmeňov a mutantov vírusu ľudskej imunodeficiencie. V rámci podrobného štúdia HIV boli robené výskumy, ktoré sa uberali rôznymi smermi, s cieľom vývoja antivírusovej účinnej látky, vrátane inhibície vírusovej aspartylproteázy (D. Richman, „Control of Vírus Diseases“, 45. symposium „Society for Generál Microbiology“, str. 261 - 313, 1990).
Aspartylproteázy boli objavené v mnohých retrovírusoch vrátane Felinovho vírusu imunodeficiencie, vírusu združeného s myeloblastózou, HIV a vírusu Rousovho sarkómu (H. Ton a kol., „Náture“, 315: 691, 1985; I. Kay, B. M. Dunn, „Biochim. Biophys. Acta“, 1 1048, 1990; C. Cameron a kol., „I Biological Chem.“, 163, 11711 - 720, 1993). Keďže existujú medzi známymi retrovírusovými proteázami nápadné podobnosti v štruktúre, môžu zlúčeniny, ktoré inhibujú HlV-proteázu, dobre inhibovať aj iné retrovírusové proteázy.
HlV-aspartylproteáza je zodpovedná za posttranslačný mechanizmus vírusových prekurzorových proteínov, napr. pol a gag (M. Graves, „Structure and Funciion of the Aspartic Proteascs“, str. 395 - 405 (1991)). Štiepenie týchto polyproteínov touto proteázou je nevyhnutné kvôli dozreniu vírusu, keďže proteolytická aktivita pre polyproteínový proces nemôže byť zaistená hostiteľskými bunkovými enzýmami. Veľmi dôležitým zistením bola skutočnosť, že vírusy, ktoré túto proteázu nemajú alebo obsahujú mutáciu, ktorá má za následok vznik defektnej proteázy, nie sú funkčné (C. Peng a kol., J. Virol, 63: str. 2550 - 2556, 1989; a N Kohl a kol., „Proc. Nati. Acad. Sci. USA“, 85: str. 4689 až 90,1987). Selektívny inhibítor HlV-proteázy sa teda ukázal ako schopný inhibovať rozširovanie vírusu a vznik cytopatických účinkov a kultúr akútne infikovaných buniek (J. C. Craig a koľ, „Antiviral Research“, 16: 295 - 305, 1991). Z tohto dôvodu sa javí inhibícia HlV-proteázy ako sľubný prístup k antivírusovej terapii.
Inhibítory HlV-proteázy boli podrobne skúmané (pozri napr. A. Tomasselli a kol., „Chimica Oggi“, 9: 6 - 27, 1991, a T. Meek, „J. Enzýme Inhibition“ 6: 65 - 98, 1992). Väčšina týchto inhibítorov sú však peptidy, čím sú nevhodné ako účinné látky vďaka farmakologickej nedostatočnosti väčšiny peptidických účinných látok (exkrekcia žlče, nízka biologická dostupnosť a stabilita vo fyziologickom prostredí atď.). Z tohto dôvodu naberajú dôležitosť inhibítory HlV-proteázy nepeptidického pôvodu, keďže môžu byť veľmi užitočnými terapeutickými činidlami.
Hei 3-227923 dal do súvislosti kumaríny a ich anti-HIV aktivitu. Detailne opísaný však bol len 4-hydroxykumarín, navyše bez rozboru mechanizmu jeho účinku.
World Patent 89/07939 nárokuje osem kumarínových derivátov ako inhibítorov HIV reverznej transkriptázy s prípadným protivírusovým účinkom. Týmito derivátmi sú: hexachlórkumarín, 7-acetoxykumarín a uvedené štruktúry.
Ďalej uvedený warfarín (3-a-acetonylbenzyl)-4-hydroxykumarín) bol opísaný R. Nagomom a kol., v „AIDS“, 7: 129 - 130, 1993 ako inhibítor mimobunkovej a bunkou mediovanej HIV infekcie. Warfarín bol však jediný študovaný pyrón a mechanizmus jeho účinku pri inhibícii HIV nebol špecifikovaný.
on Ph q
I i í
Vybrané flavóny, štruktúrne odlišné od pyrónov podľa vynálezu, boli opísané Fairlim a kol.. „Biochem. Biophys. Res. Comm.“, 188: 631 - 637, 1992, ako inhibítory HIV-1-proteázy. Ide o tieto zlúčeniny:
HO
Patent US 3 206 476 opisuje určité pyróny, konkrétne
3-substituované-4-hydroxy-6-aryl-2-pyróny, ako antihypertenzné činidlá. Substituenty v 3-pozícii sú však obmedzené na halogenidy a aminoskupiny a alkanoylaminoderiváty.
Patent US 3 818 046 opisuje niekoľko pyrónových derivátov, konkrétne 4-hydroxypyróny s uhlíkovými reťazcami obsahujúcimi síru v 3-pozícii, ako rastové inhibítory a antimikrobiálne činidlá. Substitúcia v polohe 6 týchto heterocyklov sa však týka len metylovej skupiny. Ďalej uvedené pyróny sú substituované takto: R = Me, M = H alebo alkalický kov; a R1 = H, alkylová skupina, fenylová skupina, halogénfenylová skupina, nitrifenylová skupina, fenylová skupina substituovaná nižšou alkylovou skupinou, benzylová skupina, fenetylová skupina, naftylmetylová skupina, halogénbenzylová skupina, benzylová skupina substituovaná nižšou alkylovou skupinou, nitrobenzylová skupina, propargylová skupina, alylová skupina, cyklohexylová skupina substituovaná nižšou alkylovou skupinou, tioalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, nižšia alkylová skupina alebo adamantylová skupina; a n = = 0 až 2.
R=M=
Spôsob prípravy uvedených pyrónov je opísaný v patente US 3 931 235.
V patente EP 278 742 je opísaných niekoľko 2-benzoyl-l,3-diónov, ktoré majú herbicídne účinky. Všetky tieto zlúčeniny obsahujú 3-benzoylový substituent. Ich štruktúry v keto-tautomémych formách sú tieto:
Y = alkylová skupina alebo atóm kyslíka
X = CH2, O, S, NR
Podstata vynálezu
Vynález je do značnej miery založený na mimoriadnom objave, že nové 5,6-dihydropyrónové deriváty a príbuzné zlúčeniny, zvolené zo širokého spektra špecifických molekulárnych štruktúr, potenciálne inhibujú HlV-aspartylproteázu, čím zabraňujú infekcii HIV. Vynález je takisto založený na výskume sledujúcom mechanizmus účinku protivírusových účinných látok, štúdiom charakteristických vzťahov medzi štruktúrou a účinkom anti-HIV zlúčenín, medzi ktoré patria 5,6-dihydropyrónové deriváty.
Očakáva sa, že 5,5-dihydropyróny podľa vynálezu sú mimoriadne účinné pri vývoji terapie infekcií spôsobených vírusmi, predovšetkým retrovírusmi, ktorých replikácia a infekčnosť je závislá od činnosti aspartylproteázy. Protivírusové 5,6-dihydropyróny ako vírusové blokátory sú takisto považované za veľmi užitočné pri liečbe chorobných stavov a syndrómov spojených s vírusovými patogénnymi činidlami. Jedným z takýchto syndrómov je AIDS.
Sú opísané syntézy biologicky aktívnych 5,6-dihydropyrónov zahrnujúce konštrukciu 5,6-dihydropyrónových jadier alebo modifikácie vhodných fúnkcionalizovaných
5,6-dihydropyrónov. Navyše je podané množstvo príkladov opisujúcich prípravu špecifických 5,6-dihydropyrónov, ktorých štruktúry obsahujú požadované funkčné skupiny v príslušných geometrických usporiadaniach.
Je takisto zahrnuté testovanie špecifických 5,6-dihydropyrónov ako inhibítorov HlV-aspartylproteázy, založené na výskume hydrolýzy substrátu undekapeptidového enzýmu a testovaní 5,6-dihydropyrónov ako inhibítorov vírusového rastu a infekčnosti, založenej na výskume infekcie bunkových radov H9 kmeňom HIV-liiib. Boli pozorované neobvyklé enzýmové inhibície v nanomolámych hladinách a zodpovedajúce anti-HIV účinky.
Vynález takisto zahrnuje prípravu farmaceutický účinných antivírusových kompozícií obsahujúcich jeden alebo viac 5,6-dihydropyrónov podľa vynálezu a príbuzných zlúčenín a farmaceutický prijateľného nosiča. Je takisto zahrnuté použitie týchto kompozícií, samých alebo v kombinácii s ostatnou antivírusovou terapiou, pri liečbe infekcií a chorôb spôsobených retrovírusmi vrátane AIDS.
Vynález sa týka prípravy farmaceutický použiteľných antibakteriálnych kompozícií, zahrnujúcich jeden alebo viac 5,6-dihydropyrónov podľa vynálezu, príbuzných zlúčenín a farmaceutický prijateľný nosič.
| Vynález sa týka zlúčenín s ďalej uvedeným všeobec- | ||
| ným vzorcom (1) 4 t | ||
| /0 | (I). | |
| 7- | ^z |
v ktorom
X je OR5, NHR5, CH2OR5 alebo SR5, pričom R5 je R6 alebo COR6, pričom R6 je nezávisle atóm vodíka, priama alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 uhlíkových atómov, rozvetvená alebo cyklická alkylová skupina obsahujúca 3 až 7 uhlíkových atómov, alkylcykloalkylová skupina obsahujúca 5 až 9 uhlíkových atómov, benzylová skupina, fenylová skupina alebo heterocyklus,
Zje atóm kyslíka alebo atóm síry,
Yje O, S, C(R6)2, NF alebo R6,
R1 a R1' sú nezávisle /ΟΗ^ΓΑν'/^/ΑΓ/^/ΟΗ^-Αν2/^7, R2 má rovnaký význam ako R1 s tou výnimkou, že ak W1 znamená O, OCONR7, S(0)n5, NR7, NR7S02, SO2NR7, NCO2NR7, NR7CO2, NCON(R7)2, NR’CONR7, NCOR7 alebo NR7CO, potom n 1 znamená celé číslo od 1 do 4,
R3 má rovnaký význam ako R1 s tou výnimkou, že ak W1 znamená O, OCONR7, S(O)n5, NR7, NR7SO2, SO2NR7, NCO2NR7, NR7CO2, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7 alebo NR7CO, potom nl znamená celé číslo od 1 do 4,
R2 a R3 môžu spoločne tvoriť nesubstituovaný alebo substituovaný troj-, štvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruh, pričom substituenty majú jeden alebo viac významov uvedených nižšie pri R7,
R4jeAV3/-/CH2/n3-/W4/n4-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7, nl, n2, n3, n4, n5 sú nezávisle celé čísla od 0 do 4, resp. od 0 do 1, od 0 do 4, od 0 do 1 a od 0 do 2,
W', W2 a W3 sú nezávisle O, OCONR7, S(O)n5, CO, C(=NR7)NR7, CR7=CR7, C=C, NR7, CS, C=N-R7, C=NOR7, NR7SO2, SO2NR7, C=C(R7)2, CR7N(R7)2, CR’OR7, C(R7)2, NCO2NR7, NR7CO2, CO2, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7, NR7C0 alebo CONR7,
W4 je zvolený z O, OCONR7, S(O)n5, NR7, NR7SO2, SO2NR7, NCOjNR7, NR7CO2, -O-CO, NCON(R7)2, NR’CONR7, NCOR7 a NR7CO,
R7 je nezávisle zvolený z H, Ar, priamej alebo rozvetvenej alkylovej alebo alkenylovej skupiny obsahujúcej od 1 do 6 uhlíkových atómov, alebo môžu dva R7 spoločne tvoriť kruh s 3 až 7 atómami, alebo ich substituovaný derivát, pričom substituent je jeden, alebo ich je viac, zvolený zo skupiny obsahujúcej CO2R6, COR6, CON(RS)2, NR6CON(R6)2, NR6COR6, OR6, S(O)n5R6, N(R6)2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr alebo S(O)n5Ar,
Ar je nezávisle fenylová skupina, naftylová skupina, päťalebo šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 6 atómov, nasýtený kruhový systém obsahujúci 8 až 10 atómov, alebo odvodený substituovaný derivát, pričom substituenty sú zvolené z množiny F, Cl, Br, CN, NO2, (CH2)n6R6, (CH2)n6C(Me)=CH2, (CH2)n6N(R6)2, (CH2)n6NR6CON(R6)2, (CH2)„6NRčCOR6, (CH2)n6OR6, (CH2)n6OCOR6, (CH2)n6OCON(R6)2, (CH2)n6CO2R6, (CH2)„6CON(R6)2, (CH2)n6COR6, CF3, (CH2)„6S(O)n5R6, OCH2O a O(CH2)2O a n6 je nezávisle celé číslo od 0 do 3, a od nich odvodených farmaceutický prijateľných solí.
Výhodne majú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecný vzorec (1), v ktorom
X je OR5, pričom R5 je H alebo COR6, pričom R6 má už uvedený význam,
Zje atóm kyslíka,
Y je atóm kyslíka, síry alebo skupina CH2,
R1 a R1' sú nezávisle H, F, (CH2)„iCO2R6, (CH2)nlR6,
R2 má rovnaký význam ako R1 s tou výnimkou, že ak W1 znamená O, OCONR7, S(O)n5, NR7, NR7SO2) SO2NR7, NCO2NR7, NR7CO2, NCON(R7)2> NR7CONR7, NCOR7 alebo NR7CO, potom n 1 znamená celé číslo od 1 do 4,
R3 má rovnaký význam ako R1 s tou výnimkou, že ak W1 znamená O, OCONR7, S(O)„5, NR7, NR7SO2, SO2NR7,
NCOjNR7, NR7CO2, NCON(R7)2, NR’CONR7, NCOR7 alebo NR7CO, potom nl znamená celé číslo od 1 do 4,
R2 a R3 môžu byť súčasťou päť-, šesť- alebo sedemčlenného kruhu, prípadne substituovaného skupinami, zvolenými z množiny štruktúr, z ktorej je zvolený R7, R4je/W3/-/CH2/n3-/W4/n4-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7 nl, n2, n3, n4, n5 majú skôr uvedený význam,
W1 je O, S(O)n5, CO, CR7=CR7, NR7, CR7OR7, C(R7)2, NR7CO2, CO2/NR’CONR7, CONR7, alebo NR7CO, W2 má skôr uvedený význam,
W3 je atóm kyslíka, S(O)n3, NR7, NR7CO2, NR7CONR7 aleboNR’CO,
W4 je atóm kyslíka, S(O)n5, NR7, CR7OR7, C(R7)2, NR7CONR , NR7CO alebo CONR7,
R7 má skôr uvedený význam,
Ar má skôr uvedený význam a n6 má skôr uvedený význam.
Výhodnejšie majú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecný vzorec (1), v ktorom
Xjc skupina OH,
Zje atóm kyslíka,
Y je atóm kyslíka alebo skupina CH2,
R1 a R1' sú atómy vodíka,
R2je /CH2/nl-/W1/n2-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/„4-R7 s tou výnimkou, že ak W1 znamená O, OCONR7, S(O)n5, NR7, NR7SO2, SO2NR7, NCO2NR7, NR7CO2, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7 alebo NR7CO, potom nl znamená celé číslo od 1 do 4,
R3je/CH2/nl-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-/R/7,
R2 a R3 môžu byť súčasťou päť-, šesť- alebo sedemčlenného kruhu, prípadne substituovaného skupinami, zvolenými z množiny štruktúr, z ktorej je zvolený R7,
R4je/W3/-/CH2/n3-/W4/n4-/Ar/n2-/CH2/„3-/W2/n4-R7, nl, n2, n3, n4, n5 majú skôr uvedený význam, W1 je O, S(O)n5, NR7, CONR7 alebo C(R7)2, W2 má skôr uvedený význam,
W3 je atóm kyslíka, S(O)n5, alebo NR7,
W4 je nezávisle CR7=CR7, NR’CONR7, C(R7)2j NR7CO, CO, alebo CO2,
R6 má skôr uvedený význam,
R7 má skôr uvedený význam,
Ar má skôr uvedený význam a n6 má skôr uvedený význam.
Najvýhodnejšie majú zlúčeniny podľa vynálezu všeobecný vzorec (1), v ktorom
X je skupina OH,
Zje atóm kyslíka,
Y je atóm kyslíka,
R1 a R1' sú atómy vodíka,
R2 je CH2-Ar-(CH2)„3-/W2/„4-R7, CH2-CH2-Ar-(CH2)„3-/W2/n4-R7, CH2-OAr-(CH2)n3-/W2/n4-R7, cyklopentyl metylová skupina, (CH2)4CON(R7)2, cyklohexylmetylová skupina, 2-(2- alebo 3-tetrahydrofuranyl)etylová skupina, 2-(2alebo 3-furanyl)etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, pentylová skupina, izopentylová skupina, 2-(cyklopropyl)etylová skupina, (CH2)C(CH3)=CH2, Ar-(CH2)n3-/W2/n4-R7, fenylová skupina alebo 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina,
R3 j c Ar-(CH2)n3-/W2/n4-R7, fenylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, 2- alebo 3-furanylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina, 2-, 3- alebo
4-pyridylová skupina, izobutylová skupina, pentylová skupina, CH2-CH2-Ar alebo izopentylová skupina,
R2 a R3 môžu byť súčasťou nesubstituovaného alebo substituovaného päť-, šesť- alebo sedemčlenného kruhu, (5-, 6alebo 7-členné), pričom substituenty sú zvolené z množiny definovanej pre R7,
R4 má skôr uvedený význam, nl, n2, n3, n4, n5, W2, W3, W4 majú skôr uvedený význam, R6, R7, Ar a n6 majú skôr uvedený význam.
Nasledujúci zoznam zahŕňa niektoré z najvýhodnejších zlúčenín podľa vynálezu:
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylpropyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenoxyetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-3-/( fenyl metyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5- (3-Chlórfenyl)-2-/(2-fenyletyl)tio/-l,3-cyklohexándión,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metoxyfenyl)-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metyltiofenyl)-3-/(fenylmetyl)-tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metylfenyl)-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-( 1,1 -dimetyletyl)fenyl/-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
6- (4-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
6-(3-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-3-/(2-fenyletyl)tio/-6-/4-(fenylmetoxy)fenyl/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-6-(4-metoxyfenyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-6-(4-metyltiofenyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2Hpyran-2-ón,
5.6- Dihydro-6-(4-metylfenyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
6-/1,1 '-Bifenyl/-4-yl-5,6-dihydro-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-6-/4-( 1,1 -dimetyletyl)fenyl/-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
6-(3 -Chlórfeny l)-5,6-dihy dro-3 -/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
6-/(/1,1 '-Bifenyl/-4-yloxy)metyl/-5,6-dihydro-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
6-/l,ľ-Bifenyl/-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
4-/2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
6-(4-Trifluórmetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
6-(3,5-Dichlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón, 6-(Pentafluórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylfenyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
6-(2-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
6-/1,1 '-Bifenyl/-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-6-propyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenyletyl)-tio/-6-propyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-/(fenylmetyl) tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl) tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-/2-(4-morfolinyl)etoxy/fenyl/-6-(2-fenyletyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
Kyselinal-/4-/3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl/fenyl/-5-fenyl-lH-pyrol-2-propánová,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-3-//2-(l-5-metyletyl)fenyl/tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-S-//3 -(fenylmetoxy)fenyl/metyl/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/5-metyl-2-(l-metyletyl)fenoxy/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón,
N-( 1,1 -Dimetyletyl)-1 -//3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl/metyl/-cyklohexánkarboxamid, 6-Butyl-3-/(l-etyl-lH-indol-3-yl)tio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl-3-/(fenylmetyl)-tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
Kyselina /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/ octová,
Kyselina /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/ octová,
Etylester kyseliny /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/ octovej,
Etylester kyseliny /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/ octovej,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(2-hydroxyetoxy)fenyl/-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(2-hydroxyetoxy)fenyl/-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio-6-/4-/2-(4-tiomorfolinyl)etoxy/fenyl/-2H-pyran-2-ón-S,S-dioxid,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-fenylctyl)tio-6-/4-/2-(4-tiomorfolinyl)etoxy/fenyl/-2H-pyran-2-ón-S,S-dioxid,
Kyselina 4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-6-yl/ benzoová,
Kyselina 4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylmetyl)tio/-2H-pyran-6-yl/ benzoová,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(hydroxymetyl)fenyl/-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(hydroxymetyl)fenyl/-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl-3-/5-metyl-1 -(fenylmetyl)hexyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3-/l-Cyklohexyltio)-5-metylhexyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, 3-/2-Cyklohexyl-1 -/(3-metylbutyl)amino/etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-3-/(4-metylpentyl)(fenylmetyl)amino/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/(tetrahydro-3-furányl)metyl/-2H-pyran-2-ón,
2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyrán-3-acetamid,
2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyrán-3-butánamid,
5- (4-Hydroxybutyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2( 1 )H-pyridinón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-l-metyl-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)- ti o/-2( 1 )H-pyridinón,
F enylmetyl-2-( 1 -metyletyl)-2-//3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyletyI)tio/-2H-pyran-2-yl/metyl/hydrazínkarboxylát,
N-/1 -//3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl/metyl/cyklopentyl/močovina.
N-/l-//3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl/metyl/cyklopentyl/-N'-(fenylmetyljmočovina,
Fenylmetyl /1 -//3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl/metyl/cyklopentyl/karbamát,
6- /(2,3-Dimetyl-lH-pyrol-l-yl)metyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-( 1 -piperazinyl)etyl/-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-morfolinyl)etyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-morfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-morfolinyl)butyl/-6-fenyl-3 -/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-tiomorfolinyl)etyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-tiomorfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-tiomorfolinyl)butyl/-6-fe- nyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-( 1 -piperazinyl)etyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-( 1 -piperazinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-( 1 -piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-metyl-1 -piperazinyljetyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-metyl-1 -piperazinyljpropyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-metyl-1 -piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-morfolinyl)etyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-morfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-morfolinyl)butyl/-6-fenyl-
-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-tiomorfolinyl)etyl/-6-fenyl-
-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-tiomorfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-tiomorfolinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(l-piperazinyl)etyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(l-piperazinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-( 1 -piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(4-morfolin-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(5-morfolin-4-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(3-tiomorfolin-4-yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(4-tiomorfblin-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-2H-pyrán-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(5-tiomorfolin-4-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(3-pipeazin-1 -yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(4-piperazin-1 -yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-/3-(4-mctylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-/4-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-oxobutyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-/5-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-oxopentyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(4-morfolin-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(5-morfolin-4-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(3-tiomorfolin-4-yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(4-tiomorfolin-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(5-tiomorfolin-4-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(3-piperazin-1 -yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(4-piperazin-1 -y 1-4-oxobuty l)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(5-piperazin-1 -yl-5-oxopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/3-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3 -oxopropyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/4-(4-metylpiperazin-1 -y l)-4-oxobutyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/5-(4-metylpiperazin-1 -y l)-5 -oxopentyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, Metyl-2-terc.butyl-3-//5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-3-yl/tio/benzoát,
Kyselina 5-/3,6-dihydro-4-hydroxy-5-//5-metyl-3-(3-pyridinylmetoxy)-2-izopropylfenyl/tio/-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl/-pentánová, 3-//5-Etyl-2-(l-metyl-2-hydroxyetyl)fenyl/tio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón,
Kyselina 5-/5-/(2-cyklopentyl-5-izopropylfenyl)tio/-3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl/pentánová,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-//2-/2-(3-pyridinyl)etyl/fenyl/tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-//5-(2-hydroxyetyl)-3-(2-fenyltyl)-2-izopropylfenyl/tio/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón,
4-//5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenyl-2H-pyran-3-yl/tio/-2-hydroxyindán,
3-//4,5-Dietyl-2-(l-hydroxyetyl)fenyl/tio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)metyl/-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3 -/(3-hydroxymetyl-2-izopropyl-5 -metylfenyl)metyl/-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-//4-(hydroxymetyl)fenyl/metyl/-6 -pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(3-hydroxyfenyl)metyl/-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-3-//4-pyridin-3-yl-me- toxy)fenyl/metyl/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-//2-izopropyl-3-/(2-morfolin-4-yl)etoxy/fenyl/metyl/-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-
-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-(3-metyl-1 -fenyl-but-2-enyl)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón,
3-/(1,4-Di-terc.butyl-l H-imidazol-2-yl)tio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3 -metylbutyl)-3 -(3 -metyl-1 -propylbut-2-enyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-//2-(hydroxymetyl)fenyl/metyl/-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
-Diizobutylamino-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-3-(N-fenyl-N-propylamino)-2H-pyran-2-ón,
-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1 -yl)-6-hexyl-5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)amino/-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón,
6-Butyl-3-/(l,4-di-terc.butyl-lH-imidazol-2-yl)amino/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
6-Butyl-3-(3,5-dimetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
-/4-/(F enylmetoxy)metyl/-1 -terc.butyl-1 H-imidazol-2-yl/ -5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3-(l -terc.Butyl-4-metyl-1 H-pyrol-2-yl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón,
6-/2-/4-(5,5-Dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)fenyl/etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
6-/2-/4-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)fenyl/etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
6-/2-/4-( 1,1 -Dioxotiomorfolin-4-yl)fenyl/etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, l-Hydroxy-4-/2-/4-hydroxy-5-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/etyl/-lH-pyridin-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(lH-indol-5-yl)etyl/-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-3 -(2-fenyl-/l,3/-ditiolan-2-yl)-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-(2-fenyletyl)-6-(4-/(pyridin-3-yl)metoxy/fenyl/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-fenyl-6-/5-(fenylmetyl)amino-2,2-dimetyl-pentyl/-2H-pyran-2-ón,
Benzylamid kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/-4,4-dimetylpentánovej, l-/2-/4-Hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/-l-fenyletyl/-3-pyridin-2-yl-metylmočovina,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
Terc.butylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/pentánovej,
6-/4-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)butyl/-5,6-dihy-dro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
Fenylmetylester kyseliny 1-//3,5-dihydro-4-hydroxy-5-/(2izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl/metyl/cyklohexyl/metylkarbámovej,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-/2-(4-pyridyl)etyl/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(5-hydroxy-2-metylfenyl)etyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(3-(morfolin-4-yl)fenyl)etyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-fenyletyl/-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(4-pyridyl)-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/2-(2tienyl)etyl/-2H-pyran-2-ón,
6-/2-(2-Furyl)etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl) tio/-2H-pyran-2-ón,
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/2-(1 H-pyrol-2-yl)etyl/-2H-pyran-2-ón,
Metylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentánovej, Etylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl pentánovej, Propylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/pentánovej, Izopropylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfeny l)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentánovej,
Terc.butylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)-tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-y 1/ pentánovej,
Benzylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentánovej, Terc.butylester kyseliny /3-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/propyl/ karbámovej,
Benzylester kyseliny /3-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/propyl/ karbámovej, l-Benzyl-3-/3-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/propyl/ močovina, Benzylamid kyseliny 4-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio)-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/-bután-l-sulfónovej,
Amid kyseliny 4-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio)-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyrán-2-yl/-bután-l-sulfónovej,
4-Hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-fenyl-5,6-dihydro-1 H-pyran-pyridin-2-ón, 4-Hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-fenyl-6-(2fenyletyl)-5,6-dihydro-1 H-pyridin-2-ón,
3-Hydroxy-2-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-5-fenyl-5-(2fenyletyl)-cyklohex-2-enón,
3-Hydroxy-2-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-5-fenylcyklohex-2-enón,
4-Hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)sulfonyl/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón, 4-Hydroxy-3-(2-izopropylbenzoyl)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón, 4-Hydroxy-3-/metoxyimino(fenyl)metyl/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón, 4-Hydroxy-3-/metylimino(fenyl)metyl/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
2.3- Dihydro-4'-hydroxy-3,3-dimetyl-5’-/(2-izopropylfenyl)tio/-spiro-/4H-1 -benzopyran-4,2'-/2H/-pyran/-6'(3'H)-ón,
2.3- Dihydro-4'-hydroxy-2,2-dimetyl-5'-/(5-metyl-2-izopropylfenyl)tio/-spiro-/l H-inden-1,2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-ón,
2.3- Dihydro-4’-hydroxy-5'-/(5-metyl-2-izopropyl fenyl)tio/-spiro-/1 H-inden-1,2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-ón, 4-Hydroxy-5-/5-metyl-2-izopropylfenyl)tio/-dispiro/cyklopropan-l,2'(3'H)-/lH/inden-ľ,2-/2H/pyran/-6(3H)-ón,
3.4- Dihydro-4'-hydroxy-5'-/(5-metyl-2-izopropylfenyl)tio/spiro/naftalen-1 (2H),2'-/2H/pyran/-6'(3 Ή)-όη,
3.4- Dihydro-4'-hydroxy-2,2-dimetyl-5'-/(5-metyl-2-izopropylfenyl)tio/-spiro/naftalen-1,2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-ón, 3',4'-Dihydro-4-hydroxy-5-/(5-metyl-2-izopropylfenyl)tio/-dispiro/cyklopropan-l ,2'(l'H)-naftalen-1 ',2/2H/pyran/-6(3H)-ón, 4-Hydroxy-3-(2-izopropylfenoxy)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón, 4-Hydroxy-3-(2-izopropyl-5-metyIfenoxy)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
3- (2-terc.Butylfenoxy)-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
Kyselina 5-/5-(2-cyklopentylfenoxy)-4-hydroxy-6-oxo-2-feny 1-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentánová,
4- Hydroxy-3-(2-izopropyl-5-metylfenoxy)-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón, 6-Cyklopentylmetyl-4-hydroxy-3-(2-izopropylfenoxy)-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón, 3-(Cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
N-/3-/Cyklopropyl/4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl/amino/fenyl/benzénsulfónamid,
Kyselina /3-/Cyklopropyl/4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/amino/fenyl/amid chinolín-8-sulfónová,
3- (Cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-6-izobutyl-6-(2-fenyletyl)-3-(fenylpropylamino)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
N-/4-Hydroxy-2-oxo-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl/-N-fenyl-metánsulfónamid, N-/6-(2-Benzo/l,3/dioxol-5-yl-etyl)-4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl/-N-(3-metylbutyl)benzénsulfónamid,
3- /Cyklopentyl(cyklopentylmetyl)amino/-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3-/metoxy(fenyl)metyl/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón, 3-/Cyklopentyl(cyklopentyloxy)metyl/-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
3- ( 1 -Cyklopcntyloxy-3-mctylbutyl)-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón, 6-Cyklopentyl-3-/cyklopentyl(izopropoxy)metyl/-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-6-izobutyl-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón, 4-Hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
3- /(2-terc.butylfuran-3-yl)tio/-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3-/(3-izopropyl-pyridin-4-yl)tio/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
3- /(2-Cyklopentyl-pyridin-3-yl)tio/-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-6-izobutyl-3-/(3-izopropyl-izoxazol-4-yl)tio/-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,
Ester kyseliny 5-/(2-izopropyl-5 -metyl fenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-2-(2-fenyletyl)-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yloctovej, Ester kyseliny 2-/2-benzo/l,3/dioxol-5-yl)etyl/-5-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl propiónovej,
Kyselina 5-/4-izobutyryloxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-y 1/ pentánová.
Ak nie je uvedené niečo iné, znamená pojem „alkylová skupina“ obvykle predstavovaná symbolom „R“, priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový radikál, obsahujúci od 1 do 12 uhlíkových atómov a zahrnuje napr. metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, sek.butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, terc.butylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, N-heptilovú skupinu, n-oktylovú skupinu, n-nonylovú skupinu, N-decylovú skupinu, undecylovú skupinu a dodecylovú skupinu. Alkylové skupiny môžu obsahovať jedno alebo viac miest nasýtenia, ako sú napríklad dvojité alebo trojité väzby uhlík-uhlík. Alkylová skupina je nenasýtená alebo nasýtená jedným až tromi substituentmi, zvolenými z množiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, tioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, atómy halogénov, aminoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, nitrilovú skupinu, -NH-CO-R-, -CO-NH-, -CO2R, -COR, arylovú skupinu a heteroarylovú skupinu, pričom alkylová skupina (R) má skôr uvedený význam.
Ak nie je uvedené niečo iné, znamená pojem „cykloalkylová skupina“, takisto predstavovaná symbolom „R“, uhľovodíkový kruh, ktorý obsahuje od 3 do 12 uhlíkových atómov a zahrnuje napr. cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu a adamantylovú skupinu. Ak to je možné, môže obsahovať cykloalkylová skupina jednu dvojitú väzbu. Cykloalkylový kruh môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tromi substituentmi zvolenými z množiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, tioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, atómy halogénov, aminoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, nitrilovú skupinu, -NH-CO-R-, -CO-NHR-, -CO2R, -COR, arylovú skupinu a heteroarylovú skupinu, pričom alkylová skupina (R), arylová skupina a heteroarylová skupina majú skôr uvedený význam.
Výraz „alkylcykloalkylová skupina“ znamená cykloalkylovú skupinu s už uvedeným významom, ktorá je priamo naviazaná na alkylovú skupinu s už uvedeným významom.
Výrazy „alkoxyskupina“ a „tioalkoxyskupina“ predstavujú O-alkylovú alebo S-alkylovú skupinu, ktorá má skôr uvedený význam.
Výraz „spirocyklus“ sa vzťahuje na homocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorého konce sa stretávajú v jedinom uhlíkovom atóme v kruhu alebo v reťazci.
Výraz „arylová skupina“ znamená aromatický radikál, ktorým je fenylová skupina, benzylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, pyrenylová skupina, antracenylová skupina, fluarenylová skupina alebo spojený kruh, vzniknutý kombináciou akýchkoľvek dvoch skupín zo skupín fenylových, naftylových a päť- alebo šesťčlenných kruhov, obsahujúcich od 0 do 3 heteroatómov, zvolených zo skupiny obsahujúcej chinolíny, izochinolíny, indoly, indány, benzfurány, benztiofény, benzoxazoly, benztiazoly, benzizoxazoly, kumaríny, benzmimidazoly a pod., nesubstituované alebo substituované jedným až 3 substituentmi, zvolenými z už definovanej alkylovej skupiny, už definovanej alkoxyskupiny, už definovanej tioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, tiolovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, formylovej skupiny, karboxylovej skupiny, nitrilovej skupiny, -NHCOR, -CONHR, -CO2R, -COR, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, pričom alkylová skupina (R), arylová skupina a heteroarylová skupina majú skôr uvedený význam.
Výrazy „heteroarylová skupina“ a „heterocyklus“, predstavované obvykle symbolom „A“, znamenajú heteroatóm, obsahujúci kruhový radikál, ktorým je 2- alebo 3-tienylová skupina, 2- alebo 3-íuranylová skupina, 2- alebo 3-pyrolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-imidazolylová skupina,
3- , 4- alebo 5-pyrazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-tiazolylová skupina, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylová skupina, 2-, 4alebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylová skupina, 3- alebo 5-1,2,4-triazolylová skupina, 4- alebo 51,2,3-triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridinylová skupina, 3-, 4- alebo 5-pyridazinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolinylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolinylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolylová skupina, 2-, 3-,
4- , 5-, 6-, alebo 7-benz/b/tienylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzoxyzolylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzimidazolylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6-alebo 7-benztiazolylová skupina, 1- alebo 2-piperazinylová skupina, 2-, 3alebo 4-morfolinylová skupina, 2-, 3- alebo 4-tiomorfolinylová skupina, 1- alebo 2- alebo 3-pyrolidinylová skupina, 2- alebo 3-tetrahydrofuranylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- alebo 8-tetrahydrochinolinylová skupina a pod. Všetky tieto skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi, zvolenými z množiny obsahujúcej skôr definovanú alkylovú skupinu, skôr definovanú arylovú skupinu, skôr definovanú alkoxyskupinu, skôr definovanú tioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, formylovú skupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, nitrilovú skupinu, -NHCOR, -CO2Rni -COR, pričom alkylová skupina má skôr uvedený význam alebo predstavuje fenylovú skupinu.
„Atóm halogénu“ znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Niektoré zlúčeniny so vzorcom (1) sú schopné ďalej tvoriť adičné soli s kyselinami a/alebo soli báz. Všetky tieto formy patria do rozsahu vynálezu.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami zlúčenín so všeobecným vzorcom (1) zahrnujú soli odvodené z netoxických anorganických kyselín, napr. kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny dusičnej, kyseliny fosforitej, kyseliny sírovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny jodovodíkovej, kyseliny fluorovodíkovej, kyseliny fosforečnej a pod., rovnako ako soli odvodené z netoxických organických kyselín, napr. alifatických mono- alebo dikarboxylových kyselín, fenylsubstituovaných alkánových kyselín, hydroxyalkánových kyselín, alkándiových kyselín, aromatických kyselín, alifatických a aromatických sulfónových kyselín atď. Medzi tieto soli teda patrí sulfát, pyrosulfát, bisulfát, sulfld, bisulfid, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, trifluóracetát, propionát, kaprylát, izobutyrát, oxalát, malonát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzsulfonát, toluénsulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tar
SK 283240 Β6 trát, metánsulfonát a pod. Takisto sú zahrnuté soli aminokyselín, napr. arginát, glukonát, galakturonát a pod. (pozri napr. Berge, S. M. a kol. „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Science, 66: 1 - 19, 1977).
Adičné soli s kyselinami skôr uvedených bázických zlúčenín sa pripravia pomocou reakcie voľnej bázy s dostatočným množstvom vhodnej kyseliny za vzniku soli.
Adičné soli báz vznikajú použitím kovov alebo amínov, napr. alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organických amínov. Ako katión môže byť použitý napr. sodík, draslík, horčík, vápnik a pod. Príklady vhodných amínov sú Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamin, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, dicyklohexylamín, etyléndiamín, N-metylglukamín a prokaín (pozri napr. Berge, S. M. a koľ, „Pharmaceutical Salts“, Joumal for Pharmaceutical Science, 66: 1 -19,1977).
Adičné soli báz skôr uvedených kyslých zlúčenín sa pripravia pomocou reakcie kyseliny s dostatočným množstvom vhodnej bázy za vzniku soli.
Určité zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať v nesolvátových, rovnako ako aj solsolvátových formách, vrátane foriem hydratovaných. Všeobecne sú solvátované formy, vrátane foriem hydratovaných, ekvivalentné nesolvátovým formám a patria do rozsahu vynálezu.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu môžu obsahovať jedno alebo viac centier chirality, pričom každé z týchto centier môže byť v konfigurácii R(D) alebo S(L). Vynález zahrnuje všetky enantioméme a epiméme formy, rovnako ako aj ich príslušné zmesi.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravované a podávané v širokom spektre perorálnych a parenterálnych dávkových foriem. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda podávané injekčné, teda intravenózne, intramuskuláme, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálnc alebo intraperitoneálne. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť takisto podávané inhalačné, teda napr. intranazálne. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripadne podávané transdermálne. Odborníkovi v obore bude zrejmé, že nasledujúce dávkové formy môžu ako účinnú zložku obsahovať zlúčeninu so vzorcom (1), ako aj príslušnú farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1).
Pri príprave farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa vynálezu môžu byť použité pevné alebo kvapalné farmaceutický prijateľné nosiče. Pevné prípravky zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsuly, oblátky s práškom, čapíky alebo rozpustné granuly. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac látok, ktoré môžu takisto slúžiť ako zrieďovadlá, ochucovadlá, spojivá, konzervačné činidlá, tabletu dezintegrujúce činidlá alebo zapuzdrovacia látka.
V práškoch je nosič vo forme jemne rozdruženej pevnej látky, ktorá je zmesou s jemne rozdruženým aktívnym komponentom. V tabletách je aktívny komponent zmiešaný s nosičom, ktorý má potrebné spojivové vlastnosti vo vhodných proporciách a je zlisovaný na požadovaný tvar a veľkosť.
Prášky a tablety výhodne obsahujú od asi 5 % do asi 70 % hmotnosti aktívnej prísady. Vhodným nosičom je uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, traganát, metylcelulóza, nátrium karboxycelulóza, vosk topiaci sa pri nízkej teplote, kakaové maslo a pod.
Výraz „prípravok“ zahrnuje formuláciu aktívnej zlúčeniny so zapuzdrujúcim materiálom ako nosičom, ktorý poskytuje kapsulu, v ktorej je aktívny komponent (s inými nosičmi alebo bez iných nosičov) obklopený nosičom, ktorý je s ním takto združený. Podobným spôsobom sú zahrnuté aj oblátky s práškom alebo vnútrokožné systémy. Tablety, prášky, kapsuly, pilulky a oblátky s práškom môžu byť použité ako pevné dávkové formy vhodné na perorálne podanie.
Na prípravu čapíkov sa vhodne používa vosk s nízkou teplotou topenia, ako je napr. zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo. Najprv je rozpustený a potom je doň vmiešaný aktívny komponent. Roztopená homogénna zmes sa potom neleje do foriem s požadovanými rozmermi, nechá sa ochladiť a tým dôjde k jej stuhnutiu.
Kvapalné formy preparátov zahrnujú roztoky, suspenzie alebo emulzie vhodné na perorálnu aplikáciu - napríklad vodné roztoky alebo vodné roztoky propylénglykolu. Pri parenterálnych injekciách môžu byť použité kvapalné prípravky vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.
Vodné roztoky perorálnej aplikácie môžu byť pripravené rozpustením aktívneho komponentu vo vode a pridaním vhodných ochucovadiel, farbív, stabilizátorov a zahusťovadiel podľa potreby.
Vodné suspenzie perorálneho podania môžu byť pripravené disperziolu aktívneho komponentu v jemne rozdruženej forme vo vode spoločne s viskóznym materiálom, ako je napríklad prírodná alebo syntetická guma, živica, metylcelulóza, nátriumkarboxycelulóza a ďalšie suspendačné činidlá známe odborníkom vo farmaceutickom odbore.
Takisto sú zahrnuté pevné prípravky, ktoré sa krátko pred použitím prevedú na kvapalné prípravky perorálneho podania. Takéto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu obsahovať okrem aktívneho komponentu aj farbivá, ochucovadlá, stabilizátory, pufŕe, umelé a prírodné sladidlá, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a pod.
Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich vhodné množstvo aktívneho komponentu. Jednotkovou dávkovou formou môže byť prípravok obsahujúci diskrétne množstvo prípravku, napr. tablety, kapsuly a prášok v liekovkách alebo ampulách. Jednotkovou dávkovou formou môže takisto byť len kapsula, oblátka s práškom alebo tableta, alebo ňou môže byť vhodné množstvo obalových foriem.
Množstvo aktívneho komponentu v jednotkovom dávkovom prípravku môže byť upravované v rozmedzí od 0,1 mg do 100 mg, výhodne od 0,5 mg do 100 mg a to v závislosti od konkrétnej aplikácie a účinnosti aktívneho komponentu. Kompozícia môže takisto v prípade potreby obsahovať ďalšie kompatibilné terapeutické činidlá.
Ako antagonistické retrovírusové proteázy, ako činidlá na liečenie infekčných chorôb spôsobených retrovírusom, vrátane HIV, alebo ako činidlá na liečenie chorôb spôsobených AIDS, sú pri terapeutickom použití zlúčeniny podľa vynálezu podávané v začiatočných denných dávkach od asi 0,01 mg do asi 100 mg/kg. Výhodná je denná dávka od asi 0,01 mg do asi 10 mg/kg. Dávkovanie môže byť však upravené v závislosti od požiadaviek pacienta, závažnosti liečenej choroby a charakteru použitej zlúčeniny.
Určenie optimálneho dávkovania v konkrétnej situácii je v kompetencii odborníka v odbore. Všeobecne je liečba začatá pomocou menších dávok, ktoré sú menšie ako dávky optimálne. Potom sa dávky pomaly stupňujú, dokiaľ nie je dosiahnutý pri daných podmienkach optimálny účinok. Celkové denné dávky môžu byť eventuálne rozdelené a podávané niekoľkokrát denne.
Všeobecné metódy syntézy 5,6-dihydropyrónových derivátov
Ďalej uvedená schéma I opisuje prípravu substituovaných dihydropyrónov III.
Schéma I
O f Í 1- ΝΉ A. t. iv. N.CH
XX i «am , n s. zz.. κα .
ch, b *--*
n m
E = alkylová, tioalkylová skupina
Metylacetát (I) reaguje postupne s hydridom kovu, výhodne hydridom sodným, v tetrahydrofuráne alebo éteri pri teplote -20 °C až +10 °C a so silnou bázou, obvykle n-BuLi v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofúrán alebo éter pri teplote -20 °C až +10 °C za vzniku dianiónu. Reakcia je ukončená pridaním vhodne substituovaného aldehydu alebo ketónu, ktorý sa nechá pôsobiť 15 minút až 24 hodín, pričom reakčná zmes sa na záver spracuje za získania beta-ketolaktónu (dihydropyrónu) II. Zlúčenina II sa na cieľové pyróny III prevedie pomocou reakcie s vhodným elektrofilným činidlom, napr. tiotozylátom, alkylhalogenidom a pod., v roztoku etanolu alebo DMF obsahujúcom inertnú bázu, ako je napríklad trietylamin a/alebo hydrogenuhličitan sodný pri teplote 25 °C až 80 °C.
Pre ciele skôr uvedené aj iných syntéz zlúčenín podľa vynálezu môžu byť východiskové látky, reaktívne funkčné skupiny prítomné vo východiskových látkach, reakčné medziprodukty aj reakčné produkty chránené počas chemických reakcií použitím ochranných skupín, ktoré ich robia v podstate inertnými proti reakčným podmienkam (pozri napr. „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vyd., T. W. Green a P. G. Wuts, John Wiley and Sons, New York, NY 1991). S cieľom ochrany vhodných aminoskupín, hydroxylových a ďalších skupín s podobnou reaktivitou môžu byť tiež použité napríklad tieto ochranné skupiny: karboxylové acylové skupiny, napr. formylová, acetylová alebo trifluóracetylová; alkoxykarbonylové skupiny, napr. etoxykarbonylová, terc.butoxykarbonylová (BOC), beta,beta, beta-trichlóretoxykarbonylová (TCEC), beta-jódetoxykarbonylová; aryloxykarbonylové skupiny, napr. benzyloxykarbonylová, p-metoxybenzyloxykarbonylová, fenoxykarbonylová; trialkylsilylové skupiny, napr. trimetylsilylová a terc, butyldimetylsilylová (TBDMS); a skupiny ako tritylová, tetrahydropyranylová, vinyloxykarbonylová, o-nitrofenylsulfenylová, difenylfosfinylová, p-toluénsulfonylová a benzylová. Ochranné skupiny môžu byť po skončení syntetickej reakcie podľa vôle odstránené pomocou všeobecne známych postupov. Napr. terc.butoxykarbonylová skupina (BOC) môže byť odstránená pomocou acidolýzy, tritylová skupina pomocou hydrogenlýzy, terc.butyldimetylsilylová skupina (TBDMS) reakciou s fluoridovými iónmi a beta,beta,beta-trichlóretoxykarbonylová skupina (TCEC) reakciou so zinkom.
Schéma II opisuje alternatívny spôsob syntézy dihydropyrónov, ktoré sú substituované v polohe C-3.
Schéma II
v
Y = CH2, S alebo O
R4 = nesubstituovaná alebo substituovaná alkylová alebo arylová skupina
R = alkylová skupina
vi
Acetacetát I reaguje s bázou, napr. hydridom sodným alebo etoxidom sodným, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofiiráne, éteri alebo alkohole, pri teplote -20 °C až +10 °C. K vzniknutému aniónu sa pridá vhodne substituovaný alkylhalogenid alebo benzylhalogenid, obvykle bromid alebo jodid, za vzniku ketoesteru V (Y = CH2). Chlóracetacetát IV môže pripadne reagovať s tiolom a to výhodne v prítomnosti vhodnej bázy, napr. trietylamínu, piperidínu alebo pyridínu, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. dichlórmetáne, pri teplote -10 °C až +25 °C, za vzniku ketoesteru V (Y = S) (pozri Z. Yoshida a kol., „Tetrahedron 26“, 2987 (1970)). Požadované tioly môžu byť pripravené z príslušných fenolov pomocou „Newmanovho-Kwartovho prešmyku“ (pozri napr. H. Kwart a H. Omura: „J. Amer. Chem. Soc.“, 93, 7250 (1971); M. S. Newman a F. W. Hetzel: „Org. Syn. Coli. Vol. VI“, 824 (1988); M. S. Newman a H. A. Kames: „J. Org. Chem.“, 31,3980 (1966)) alebo z príslušného jódbenzénu nukleofilnou substitúciou tiomočovinou v prítomnosti katalyzátora na báze niklu (pozri K. Tagaki: „Chem. Letters“, 1307 (1985)). Reakcia zlúčeniny IV s alkoxidom vo vhodnom rozpúšťadle, napr. benzéne, dimetylfúráne alebo zmesiach tetrahydrofuráne a HMPA, poskytuje podobným spôsobom acetacetát V (Y = O) (pozri T. Sasaki a kol., „Tetrahedron“, 38: 85 (1982)). Použitím všeobecného postupu opísaného v uvedenej schéme I, sa medziprodukt V následne spracuje na dihydropyróny VI.
Analógy obsahujúce aminosubstituenty v polohe 3 môžu byť pripravené postupom opísaným v schéme III.
Schéma III
Ester VII reaguje s vhodnou bázou, napr. lítiumdiizopropylamidom, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. tetrahydrofuráne alebo éteri, pri teplote od -78 °C do 0 °C. Vzniknutý anión reaguje s vhodne substituovaným acylačným činidlom, ako je napríklad ester VIII, za vzniku ketoesteru IX. Cyklizáciou zlúčeniny IX napr. reakciu s vhodnou bázou, ako je napríklad hydroxid sodný alebo alkoxid sodný, vznikajú požadované dihydropyróny X.
Všetky 4-hydroxy-2H-pyran-2-óny (t. j. III, VI a X) môžu byť pripravené tak, aby obsahovali vhodnú odlučiteľnú skupinu, (napr. halogén, acetát, tozylát atď.) v jednom zo substituentov R1 a R2. Tieto odlučiteľné skupiny môžu byť s cieľom ďalšej modifikácie R1 a R2 substituentov odstránené primárnymi alebo sekundárnymi aminmi. Toto odstránenie prebieha v alkohole, DMF alebo DiMSO pri teplote od -10 °C do 125 °C. Ak R1 alebo R2 obsahuje skupinu príbuznú s karboxylovou kyselinou, ďalšie reakcie na tejto skupine vedú k ďalšej modifikácii R1 alebo R2 substituentov. Takéto reakcie zahrnujú esterifikáciu alebo amidovú formáciu použitím odborníkovi známych postupov.
4-Hydroxy-2(lH)-pyridinóny, napr. s ďalej uvedeným vzorcom (XI), sú v odbore dobre známe (pozri napr. M. J. Ashton a kol., „Heterocycles“, 28, 2, 1015 (1989)) a môžu byť prevedené na požadované inhibítory proteázy a antivírusové činidlá, ktoré sú podobné 5,6-dihydropyrónom, použitím reakcií podobných tým, ktoré sa použijú na skôr uvedenú konverziu II-III v schéme I.
OH
R'
XI
Substituované 1,3-cyklohexándióny môžu byť pripravené spôsobom opísaným Werbelom (pozri „J. Med. Chem.“, 35, 3429 - 47 (1992)). 1,3-Cyklohexándióny môžu byť prevedené na substituované analógy pomocou reakcií podobných tým, ktoré sa použijú na konverziu II-III.
Deriváty tetrahydro(tio)pyran-2,4-diónu môžu byť pripravené spôsobom opísaným v patente US 4 842 638. Tetrahydro(tio)pyran-2,4-dióny môžu byť prevedené na rôzne substituované analógy pomocou reakcií podobných tým, ktoré sa použijú na konverziu II-III.
Deriváty obsahujúce sírny zvyšok v polohe 3 môžu byť takisto pripravené spôsobom opísaným v schéme IV.
Schéma IV
« nr
Dihydropyrón II reaguje s vhodným bromačným činidlom, napr. N-brómsukcínimidom, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. terc.butanole 1 až 18 hodín. Vzniknutý brómovaný medziprodukt XII reaguje s tiolom, zvyčajne v prítomnosti vhodnej bázy (napr. pyridínu alebo piperidínu) vo vhodnom rozpúšťadle (napr. dichlórmetáne) pri teplote od 0 °C do +25 °C za vzniku požadovaného produktu XIII.
Schéma V znázorňuje alternatívne spôsob syntézy derivátov obsahujúcich uhlíkový substituent v polohe 3.
Schéma V
R-Xryl<Hc7cH. CH,CH
R-Alkylt DMA?, 0CHj
XV XVI
Dihydropyrón II reaguje s vhodným chloridom kyseliny a vzniknutý produkt je prešmykom prevedený na medziprodukt XV spôsobmi opísanými v patente US 4 842 638 (1989). Ketoskupina zlúčeniny XV sa redukuje vhodným redukčným činidlom (napr. kyánbórhydridom sodným alebo vodíkom) v prítomnosti katalyzátora na metylén za vzniku zlúčeniny XVI.
Schéma VI znázorňuje alternatívny spôsob prípravy určitých 4-hydroxy-2H-pyran-2-ónov (napr. III alebo IV) s bočnými reťazcami R1 alebo R2 obsahujúcimi komplexné amidy.
Schéma VI 0 S y 1 \
D«r/CH2C% ' / «ô
xx xix
Požadovaná kyselina XVII, pripravená pri podmienkach opísaných v literatúre, je cyklizovaná na laktón XVIII v DMF a dichlórmetáne pri teplote od 0 °C do 75 °C. Laktónový kruh je otvorený vhodne substituovaným amínom, a to buď v čistom stave, alebo v rozpúšťadle, napr. toluéne, pri teplote 75 až 110 °C za vzniku ketónamidu XIX. Tento amid XIX reaguje s dianiónom opísaným v schéme I za vzniku laktónu XX, ktorý je zhodný s II, v ktorom R1 zodpovedá novému, amid obsahujúcemu, reťazcu. Zlúčenina XX môže byť prevedená na cieľové zlúčeniny použitím podmienok opísaných v schéme I.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať vo svojich tautomémych formách, t. j. enol a ketoforme, znázornených v schéme I. Obidve tieto formy, rovnako ako ich zmesi, patria do rozsahu vynálezu.
Substituované fenylpropiofenóny sa pripravia pomocou hydrogenizácie príslušných chalkónov v tetrahydrofuráne použitím 5 % Pd na sírane bámatom ako katalyzátore.
Chalkóny sa pripravia spôsobom opísaným Kohlerom a Chadwellom v „Org. Synth. Coli.“, I diel, s. 78, 1941.
Spôsoby prípravy 5,6-dihydropyrónových derivátov Všeobecný postup 1
Metylacetacetát sa po kvapkách pridá k suspenzii hexánu premyje hydridom sodným v bezvodom tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C a reakčná zmes sa počas 15 minút až 1 hodiny mieša pri teplote 0 °C. Pri tejto teplote sa potom pridá n-butyllítium a reakčná zmes sa opäť mieša počas 15 minút až 1 hodiny pri teplote 0 °C. K dianiónu sa pridá aldehyd alebo ketón (v tetrahydrofuráne) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C 15 minút až 24 hodín. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia (15 minút až 24 hodín). K reakčnej zmesi sa potom pridá voda a zmes sa mieša 15 minút až celú noc. Po extrakcii dietyléterom sa vodná vrstva pri teplote 0 °C okysli kyselinou chlorovodíkovou (2-6N) a pH 1-2 a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom. Organické extrakty kyslého roztoku sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia.
Príklad A
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví všeobecným spôsobom 1, pričom sa použije 13,67 g metylacetacetátu, 8,5 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 73,6 ml 1,6 M n-butyllítia v hexáne, 10 g benzaldehydu a 300 ml tetrahydroíuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes počas 15 minút mieša pri teplote -78 °C a potom sa cez noc ohreje na teplotu okolia. Po zahustení sa pevný produkt prefiltruje (t. t. 145- 146 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,8 - 3,05 (m, 2H) 5,7 (dd, IH)
3,5 (d, IH) 7,3 - 7,5 (m, 5H)
3,7 (d, IH)
Príklad B
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví pomocou postupu 1, pričom sa použije 12 g metylacetacetátu, 4,3 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 64,5 ml 1,6 M n-butyllítia v hexáne, 10 g izovalerofenónu a 300 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní fenónu sa reakčná zmes 15 minút mieša pri teplote -78 °C a 2 hodiny pri teplote okolia. Surový produkt sa spracuje pomocou bleskovej chromatografie použitím elučnej zmesi hexán-etylacetát 6/40 - 40/60. Pevný produkt sa rozotrie z dietyléteru (t. t. 123,5 -125 °C).
’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 0,81 (d, 3H)
9.89 (d, 3H)
1.6- 1,7 (M, IH)
1,91 (m, 2H)
2.90 (d, IH)
Príklad C
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metoxyfenyl)-2H-pyran-2-ón(±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 5 ml metylacetacetátu, 2,0 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 25 ml n-butyllítia v hexáne, 7,0 ml 4-metoxybenzaldehydu a 150 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 15 minút a potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 159 -162 °C (rozkl.)).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,91(dd,2H) 5,66(dd, IH)
2,95 (d, 1 H)
3.25 (d, 1 H)
3,35 (d, IH)
7.25 - 7,45 (m, 5H)
6,93 - 6,97 (m, 2H)
7,30 - 7,34 (m, 2H)
3.57 (dd, 2H)
3.83 (s, 3H)
Príklad D
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(metyltio)fenyl/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 10 ml metylacetacetátu, 4,0 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 60 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne,
18.8 ml 4-metyltiobenzaldehydu a 200 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 15 minút a potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 139-141 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,51 (s, 3H) 5,68 (dd, IH)
2.92 (dd, 2H) 7,27 - 7,31 (m, 4H)
3.58 (dd, 2H)
Príklad E
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metylfenyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 10 ml metylacetacetátu, 3,7 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 58 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne,
10.9 ml p-tolualdehydu a 250 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 15 minút a potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 138-139 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,39 (s, 3H) 5,69 (dd, IH)
2.93 (dd, 2H) 7,23 - 7,31 (m, 4H)
3.58 (dd, 2H)
Príklad F
6-/4-( 1,1 -Dimetyletyl)fenyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 5,0 ml metylacetacetátu, 2,0 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 31,5 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne, 9,0 g 4-(l,l-dimetyletyl)benzaldehydu a 100 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 15 minút a potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 164 -165 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
1,33 (s, 9H) 5,69 (dd, IH)
2.94 (dd, 2H) 7,31 - 7,47 (m, 4H)
3.59 (dd, 2H)
Príklad G 6-(4-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 10 ml metylacetacetátu, 3,9 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 58 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne,
13,5 g 4-chlórbenzaldehydu a 250 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 15 minút a potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 149 - 150 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2.83 (dd, IH) ' 5,67 (dd, IH)
2.95 (dd, 1 H) 7,33 - 7,44 (m, 4H)
3,60 (dd, 2H)
Príklad H
6-(3-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón(±) Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 5,0 ml metylacetacetátu, 2,0 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 25 ml 2,0M n-butyllítia v hexáne,
6,5 ml 3-chlórbenzaldehydu a 150 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 15 minút a potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 122 - 124 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,83 (dd, IH) 5,68 (dd, IH)
2.96 (dd, IH) 7,25 - 7,42 (m, 4H)
3,60 (dd, 2H)
Príklad I
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(fenylmetoxy)fenyl/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 5,0 ml metylacetacetátu, 2,0 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 25 ml 2,0M n-butyllítia v hexáne, 12,0 g 4-benzyloxybenzaldehydu a 150 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 15 minút a potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 165 -166 °C).
‘H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,91 (dd, 2H) 5,65 (dd, 1 H)
3,56 (dd, 2H) 6,98 - 7,04 (m, 2H)
5,09 (s, 2H) 7,30 - 7,44 (m, 7H)
Príklad J
6-/1,1 '-Bifenyl/-4-yl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (±) Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 13,0 g etylacetacetátu, 6,3 g 50 % disperzie hydridu sodného v oleji, 60 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne, 16,3 g 4-bifenylkarboxaldehydu a 300 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 15 minút a potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 150-152 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2.97 (dd, 2H) 5,77 (dd, IH)
3,60 (dd, 2H) 7,27 - 7,68 (m, 9H).
Príklad K
6-//( 1,1 '-Bifenyl)-4-yloxy/metyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (+)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 4,76 g metylacetacetátu, 1,97 g 50 % disperzie hydridu sodného v oleji, 19,5 ml 2,IM n-butyllítia v hexáne, 8,87 g //l,ľ-bifenyl/-4-yloxy/acetaldehydu a 200 ml tetrahydrofúránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 60 minút a potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 152 - 154 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,83 (dd, IH)
2,95
3,61
4,38 (dd, IH) (dd,lH)5,03 - 5,07 (m, IH) (dd,2H)6,94 - 6,98 (m, 2H)
4,23 (dd,lH)7,30 - 7,57 (m, 7H)
Príklad L
6-/1,1 ’-Bifenyl/-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 13 g etylacetacetátu, 5,3 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 60 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne, 21 g l-/l,ľ-bifenyl/-4-yl-l-pentanónu a 300 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote -78 °C mieša 15 minút a pri teplote okolia 2 hodiny. Surová reakčná zmes poskytne produkt, ktorý sa premyje dichlórmetánom a dvakrát etylacetátom (t. t. 165- 170 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (d6-DMSO, hodnoty delta)
0,7-1,9 (m, 7H)
2,0 (m, 2H)
3,0 (s, 2H)
4,9(s,l H)
7.3 - 7,8 (m, 9H)
11.3 (s, IH)
Príklad M 4-/2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl/-benznitril(±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 5,0 ml metylacetacetátu, 2,0 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 25 ml 2,0M n-butyllítia v hexáne,
7,6 g 4-kyanbenzaldehydu a 150 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 10 minút a potom sa nechá cez noc ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 149 -152 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,80 (dd, IH) 5,75 (dd, IH)
2,99 (dd, IH) 7,55 (d, 2H)
3,65 (dd, 2H) 7,75 (d, 2H)
Príklad N 6-(4-Trifluórmetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 10 ml metylacetacetátu, 3,7 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 58 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne,
11,5 g 4-trifluórmetylbenzaldehydu a 250 ml tetrahydrofúránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 10 minút a potom pri teplote okolia 30 minút. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 155 - 156 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,83 (dd, IH) 5,76 (dd, IH)
2,99 (dd, IH) 7,50 - 7,76 (m, 4H)
3,58 (dd, 2H)
Príklad O 6-(3,5-Dichlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 2,5 ml metylacetacetátu, 1,0 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 12,5 ml 2,0M n-butyllítia v hexáne, 5,1 g 3,5-dichlórbenzaldehydu a 75 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 10 minút a potom sa cez noc nechá ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 135 - 137 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,78 (dd, IH) 5,64 (dd, IH)
2,97 (dd, IH) 7,31 - 7,40 (m, 3H)
3.63 (dd, 2H)
Príklad P
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(pentafluórfenyl)-2H-pyran-2-ón (±) Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 2,5 ml metylacetacetátu, 1,0 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 12,5 ml 2,0M n-butyllítia v hexáne, 3,4 ml pentafluórbenzaldehydu a 75 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 10 minút a potom sa cez noc nechá ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 176 - 178 °C).
‘H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,89 (dd, IH) 3,70(dd,2H)
3,15 (dd, 1 H) 6,02 (dd, IH)
Príklad Q
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylfenyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 2,0 ml metylacetacetátu, 0,8 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 10 ml 2,0M n-butyllítia v hexáne,
2,6 ml 3-metylbenzaldehydu a 100 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 10 minút a potom sa cez noc nechá ohriať na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 137 - 138 °C).
'H-Nuklcáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,38 (s, 3H) 3,57 (dd, 2H)
2,88 (dd, IH) 5,68 (dd, 1 H)
2,95 (dd, IH) 7,16 - 7,33 (m, 4H)
Príklad R
6-(2-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 2,5 ml metylacetacetátu, 1,0 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 12,5 ml 2,0M n-butyllítia v hexáne, 3,3 ml 2-chlórbenzaldehydu a 75 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní aldehydu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 10 minút a potom pri teplote okolia 2 hodiny. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 124- 125 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2.63 (dd, IH) 6,07 (dd, IH)
3,10 (dd, IH) 7,3 - 7,65 (m, 4H)
3,68 (dd, 2H)
Príklad S
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 2,7 ml metylacetacetátu, 1,1 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 12,5 ml 2,0M n-butyllítia v hexáne, 5,1 ml valerofenónu a 125 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní ketónu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 10 minút a potom sa nechá ohriať cez noc na teplotu okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 124 - 126 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,85 (t, 3H)2,90 (dd, 2H)
1,28 (m, 4H) 3,30 (dd, 2H)
1,97 (m, 2H) 7,28 - 7,42 (m, 5H)
Príklad T
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 5 mmol metylacetacetátu, 5,5 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 5,5 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne, 5,5 mmol butyrofenónu a 14 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní ketónu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 90 minút. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, zahustí a pevný podiel sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím elučnej zmesi hexánetylacetátu 80/10. Aldolový produkt sa počas 3,5 hodiny mieša pri teplote okolia v 100 ml 0,lN hydroxidu sodnom. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 131,5 -132 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,88 (t, 3H)2,92(d, IH)
1,1 -1,4 (m, 2H)
1,95 (m, 2H)
2,90 (d, IH)
3,25 (d, IH)
3,35 (d, IH)
7,2 - 7,4 (m, 5H)
Príklad U
5,6-Dihydro-6-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 10 mmol metylacetacetátu, 11 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 10,5 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne, 10 mmol hexanofenónu a 28 ml tetrahydrofuránu. Po zahustení reakčnej zmesi sa vyzrážaný pevný produkt rozotrie éterom a prefiltruje (t. t. 123 - 124 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,83 (t, 3H)2,92 (d, IH)
1,1 - 1,4 (m,6H)
1,9-2,0 (m, 2H)
2,90 (d, IH)
3,25 (d, IH)
3,35 (d, IH)
7,2 - 7,5 (m, 5H)
Príklad V
5,6-Dihydro-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 25 mmol metylacetacetátu, 27,5 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne, 25 mmol izohexánfenónu a 70 ml tetrahydrofuránu. Po zahustení reakčnej zmesi sa vyzrážaný pevný produkt rozotrie s éterom a prefiltruje (t. 1.1*34 - 136 °C). 'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
0,83 (dd, 6H)
1,1 - 1,3 (m, 2H)
1,4- 1,6 (m, IH)
1,9-2,1 (m, 2H)
2,90 (d, IH)
2,92 (d, IH)
3,25 (d, IH)
3,35 (d, IH)
7,2 - 7,5 (m, 5H)
Príklad W
5,6-Dihydro-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom použije 20 mmol metylacetacetátu, 22 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 21 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne, 20 mmol benzofenónu a 70 ml tetrahydrofuránu. Po zahustení reakčnej zmesi sa vyzrážaný pevný produkt rozotrie s éterom a prefiltruje (t. t. 170,5 - 173 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 3,18 (s, 2H) 3,4 (s, 2H)
7,3-7,5 (m, 10H)
Príklad X
5,6-Dihydro-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón(±)
SK 283240 Β6
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom použije 25 mmol metylacetacetátu, 27,5 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne, 25 mmol 3-fenylpropiofenónu a 70 ml tetrahydrofuránu. Po zahustení reakčnej zmesi sa vyzrážaný pevný produkt rozotrie s éterom a prefiltruje (t. t. 130 až 130,55 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,2 - 2,4 (m, 2H)
2,4 - 2,6 (m, IH)
2,6-2,8 (m, IH)
2,9 (d, 1 H)
3,0 (d, 1 H)
3.3 (d, IH)
3.4 (d, 1 H)
7,0-7,5 (m, 15H)
Príklad Y
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2( 1 H)-pyridinón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví dekarboxyláciou metyl-6-fenyl-2,4-dioxopiperidín-3-karboxylatu (príprava pozri: Ashton a kol., „Heterocycles“, 28, (2), 1015 (1989)) zahrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom v acetonitrile (pozri Toda a kol., „J. Antibiotics“, 23, (2), 173 (1980)). Odstránením rozpúšťadla vzniká pevný produkt (t. t. 166- 169 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,77 (dd, IH)
2,90 (dd, IH)
3,38 (s, 2H)
4,80 (dd, IH)
6,40 (S, IH)
7,32 - 7,46 (m, 5H)
Príklad Z
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenoxymetyl-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom použije 0,85 ml metylacetacetátu, 350 mg 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 5 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne, 2,0 g 2-fenoxy-l-fenyl-etanónu a 60 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní ketónu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 15 minút a potom sa nechá ohriať na teplotu okolia a potom sa opäť mieša 1 hodinu. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 133 - 135 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
3,03 (d, IH)
3,35 (d, IH)
4,18 (dd, 2H)
4,90 (s, IH)
6,92 - 6,95 (m, 3H)
7,24 - 7,49 (m, 7H)
11,56 (s, IH)
Príklad Al
6-(2-Benzo/l,3/dioxol-5-yl-etyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 0,22 ml metylacetacetátu, 90 mg 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 1 ml 2,IM n-butyllítia v hexáne, 500 mg 3-(3,4-metyléndioxyfenyl)propiofenónu a 15 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní ketónu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša počas 15 minút, potom sa nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa 2 hodiny. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 112 až 114°C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,20 - 2,28 (m, 2H)
2,37 - 2,44 (m, IH)
2,61 -2,69 (m, IH)
2,95 (dd, 2H)
3.32 (dd, 2H)
5,90 (s, 2H)
6,52 - 6,70 (m, 3H)
7.33 - 7,44 (m, 5H)
Príklad BI
6-/2-(3,4-Dichlórfenyl)-etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 1,7 ml metylacetacetátu, 630 mg 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 9,85 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne, 4,0 g 3-(3,4-dichlórfenyl)propiofenónu a 150 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní ketónu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 15 minút, potom sa nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa znovu 4 hodiny. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 145 až 147 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,18-2,35 (m, 2H)
2,39 - 2,50 (m, IH)
2,68 - 2,80 (m, IH)
2,96 (dd, 2H)
3,36 (dd, 2H)
6,90 - 7,50 (m, 8H)
Príklad C1 6-/2-(4-Fluórfenyl)-etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 3,1 ml metylacetacetátu, 1,2 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 18 ml 1,6M n-butyllítia v hexáne, 6,0 g 3-(4-fluórfenyl)propiofenónu a 200 ml tetrahydrofuránu. Po pridaní ketónu sa reakčná zmes pri teplote 0 °C mieša 15 minút, potom sa nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa znovu 4 hodiny. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 155 - 157 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 2,23 - 2,29 (m, 2H) 2,42-2,52 (m, IH) 2,67-2,78 (m, IH)
2,97 (dd, 2H)
2,97 (dd, 2H)
3,35 (dd, 2H)
7,34 - 7,47 (m, 5H)
6,91 - 7,07 (m, 4H)
Príklad Dl
5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 25 mmol metylacetacetátu, 27,5 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne, 25 mmol heptánfenónu a 70 ml tetrahydrofuránu. Po zahustení reakčnej zmesi sa vyzrážaný pevný produkt rozotrie s éterom a prefiltruje (t. t. 119 až 120,5 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
0,84 (t, 3H)
1,1 - 1,4 (m, 8H)
1,9-2,0 (m, 2H)
2,89 (d, IH)
2,93 (d, IH) ä
3,24 (d, IH)
3,35 (d, IH)
7,2 - 7,5 (m, 5H)
Príklad E1
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metylpentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 14,2 mmol metylacetacetátu, 15,6 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 14,9 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne, 14,2 mmol izoheptánfenónu a 50 ml tetrahydrofuránu. Izoheptánfenón sa pripraví reakciou vhodného chloridu kyseliny s chloridom hlinitým v benzéne (pozri Vogel, „Practical Organic Chemistry“, 1978, 770 až 775). Po zahustení reakčnej zmesi sa vyzrážaný pevný produkt rekryštalizuje z etylacetátu (t. t. 124 - 125 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrom: (CDC13, hodnoty delta)
0,80 (dd, 6H) 2,88 (d, IH)
Príklad FI 6-(Cyklopentyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 25 mmol metylacetacetátu, 27,5 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne, 25 mmol 2-cyklopentyl-l-fenyletanónu a 70 ml tetrahydrofuránu. 2-Cyklopentyl-l-fenyletanón sa pripraví reakciou vhodného chloridu kyseliny s chloridom hlinitým v benzéne (pozri Vogel, „Practical Organic Chemistry“, 1978, 770 - 775). Po zahustení reakčnej zmesi sa vyzrážaný pevný produkt rekryštalizuje z etylacetátu (t. t. 158- 160 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
0,8-0,9 (m, 1 H) 2,9 (ABq, 2H)
1,0-1,1 (m, 1H) 4,8 (s, 1H)
1,2-1,8 (m, 7H) 7,2 - 7,4 (m, 5H)
1,9-2,1 (m, 2H) 11,3 (s, 1H)
Príklad G1
3,4-Dihydro-4'-hydroxy-spiro/naftalén-1 (2H),2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-ón (+)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 25 mmol metylacetacetátu, 27,5 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne, 25 mmol alfa-tetralónu a 70 ml tetrahydrofuránu. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/dietyléter (t. t. 117-119 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
1,7-1,9 (m, 1H) 3,1 (d, 1H)
1,9-2,1 (m, 2H) 3,5 (s, 2H)
2,1-2,3 (m, 1H) 7,1 - 7,2 (m,1H)
2,7 - 3,0 (m, 2H) 7,2 - 7,3 (m,2H)
2,95 (d, 1 H) 7,4 - 7,5 (m,1 H)
Príklad Hl
Kyselina 3-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-propiónová
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 25 mmol metylacetacetátu, 27,5 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne v 50 ml tetrahydrofuránu a 25 mmol sodnej soli kyseliny 3-benzoylpropiónovej v 60 ml tetrahydrofuránu. Sodná soľ kyseliny 3-benzoylpropiónovej sa pripraví reakciou 25 mmol kyseliny s hexánom premývaným 26,25 mmol hydridu sodného v tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C počas 30 minút. Surový produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2ClýMeOH/CH3CO2H (90/10/0,2), pričom vzniká viskózny produkt.
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 2,1 -2,6 (m, 4H)
2,9 (d, 1H)
3,0 (d, 1H)
3.3 (d, 1H)
3.4 (d, 1H)
7,2 - 7,5 (m, 5H)
Príklad II
Kyselina 4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-maslová (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 25 mmol metylacetacetátu, 27,5 mmol 60 % dis perzie hydridu sodného v oleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne v 50 ml tetrahydrofuránu a 25 mmol sodnej soli kyseliny 4-benzoylmaslovej v 100 ml tetrahydrofuránu. Sodná soľ kyseliny 4-benzoylmaslovej sa pripraví reakciou 25 mmol kyseliny s hexánom premývaným 25 minút pri teplote 0 °C 17,5 mmol hydridu sodného v tetrahydrofuráne. Surový produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH/CH3CO2H (99/1/0,1-97,5/2,5/0,1). Vzniknutý pevný produkt sa rekryštalizuje z etylacetátu (t. t. 134- 137 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,1 -1,2 (m, 1H) 1,4-1,6 (m, 1H) 1,8-2,0 (m, 2H) 2,0 - 2,2 (m, 2H)
2,9 (ABq, 2H)
4,85 (s, 1H)
7,2 - 7,4 (m, 5H)
Príklad J1
Kyselina 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-pentánová
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 25 mmol metylacetacetátu, 27,5 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 25,25 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne v 50 ml tetrahydrofuránu a 25 mmol sodnej soli kyseliny 5-benzoylpentánovej v 100 ml tetrahydrofuránu. Sodná soľ kyseliny 5-benzoylpentánovej sa pripraví reakciou 25 mmol kyseliny s hexánom premývaným 25 minút pri teplote 0 °C 27,5 mmol hydridu sodného v tetrahydrofuráne. Surový produkt sa rekryštalizuje z etylacetátu (t. t. 136- 140 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
0,8-1,0 (m, 1H)
1.1 -1,3 (m, 1H)
1,3-1,5 (m, 2H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2.1 (t,2H)
2,9 (ABq, 2H)
4,85 (s, 1H)
7,2 - 7,4 (m, 5 H)
11,4 (bs, 1H)
12,0 (bs, 1H)
Príklad KÍ
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 90 ml etylacetacetátu, 99 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 95 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne a 90 mmol 4-benzoylpyridinu a 250 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa okyslí kyselinou octovou a surový produkt sa premyje ľadovou vodou (t. t. 148 - 150 °C).
Príklad L1
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-/(metylfenylamino)metyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
2-(Metylfenylamino)-l-fenyl-etanón sa pripraví cez noc pri teplote okolia reakciou N-metylanilínu (50 mmol), alfa-brómacetofenónu (50 mmol), trietylaminu (55 mmol) v dietyléteri. Dietyléter sa odparí, nahradí p-dioxánom a reakčná zmes sa 15 minút zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom.
Pevný trietylamín-hydrogenchlorid sa prefiltruje. Filtrát sa zahustí a pevné produkty sa rekryštalizujú z etylacetátu za vzniku požadovanej zlúčeniny vo forme pevného produktu (t. 1.118 - 120 °C).
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 6,7 mmol metylacetacetátu, 7,3 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 7,0 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne, 6,7 mmol 2-(metylfenylamino)-l-fenyletanónu a 40 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou (kone.) na pH 7 a potom kyselinou octo vou na pH 3. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2CI2/MeOH (99/1) za vzniku pevného produktu (t. t. 152 - 153 °C).
Ή-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,9 (d, IH)
3,05 (s, 3H)
3.1 (d, IH)
3.2 (d, IH)
3.3 (d, IH)
3.7 (ABq, 2H)
6.7 - 6,8 (m, 3H)
7.2 - 7,3 (m, 2H)
7.3 - 7,5 (m, 5H)
Príklad Ml N-Benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-N-metylbutyramid (±)
Benzylamid kyseliny 5-oxo-5-fenylpentánovej sa pripraví zahrievaním N-metylbenzylamínu (10,5 mmol) a 6-fenyl-3,4-dihydrogenpyran-2-ónu (10,5 mmol) v toluéne na teplotu varu pod spätným chladičom 1 hodinu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia. Potom sa prevedie do 100 ml etylacetátu a 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Organické extrakty sa premyjú 100 ml IN hydroxidu sodného, 100 ml vody a vysušia sa nad síranom horečnatým. Surový produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (98/2) za vzniku kvapalného produktu.
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,0 - 2,2 (m, 2H) 4,5/4,6 (s/s, 2H)
2,5 (t, 2H) 7,1-7,6 (m, 8H)
2,93/2,96 (s/s, 3H) 7,8 - 8,0 (m, 2H)
3,0 - 3,2 (m, 2H)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 1, pričom sa použije 5,6 mmol metylacetacetátu, 6,1 mmol 60 % disperzie hydridu sodného v oleji, 5,9 mmol 1,6M n-butyllítia v hexáne, 5,6 mmol benzylmetylamidu kyseliny 5-oxo-5-fenylpentánovej a 25 ml tetrahydrofuránu. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (98/2) za vzniku pevného produktu (t. t. 47 - 51 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,1-1,3 (m, IH) 2,85 - 3,1 (m, 2H)
1,4-1,6 (m, 1 H) 4,4/4,5 (s/s, 2H)
1,8 - 2,0 (m, 2H) 4,85/4,9 (s/s, IH)
2,2 - 2,4 (m, 2H) 7,1 - 7,4 (m, 1 OH)
2,75/2,81 (S/s, 3H) 11,36/11,38 (s/s, IH)
Všeobecný spôsob 2
Tiotozylátové činidlá sa pripravia pomocou reakcie zhodných molárnych množstiev alkylhalogenidu a tiotozylátu draselného v absolútnom etanole a zahrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín alebo v DMF a miešaním pri teplote okolia 12 až 72 hodín. Rozpúšťadlo a oddestiluje a zvyšok reaguje s etylacetátom a premyje sa vodou. Prípadne môže byť pridaná voda a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom alebo etylacetátom. Organické extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a vákuovo sa zahustia.
Tiotozylátové činidlá je možné prípadne pripraviť spôsobom opísaným M. G. Ranasinghom a P. L. Fuchsom „Syn. Comm.“, 18(3), str. 227 (1988).
Príklad AA
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 2, pričom sa použije 0,05 mol benzylchloridu a 0,05 mol tiotozylátu draselného v 150 ml etanolu. Pevný podiel sa rozpustí v hexáne a pridá sa kryštál produktu za vzniku 10,8 g (77 %) benzyl-p-toluén-tiosulfonátu (t. t. 52 - 56,5 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13) hodnoty delta)
2,45 (s, 3H) 7,18-7,30 (m, 7H)
4,26 (S, 2H) 7,74 (d, 2H)
Príklad BB
2-Fenyletyl-p-toluentiosulfonát
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 2, pričom sa použije fenetylbromid (0,088 mol), tiotozylát draselný (0,088 mol) a absolútny etanol (250 ml). Vzniká čistý roztok, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,47 (s, 3H) 7,1-7,4 (m, 7H)
2,92 (t, 2H) 7,84 (d, 2H)
3,24 (t, 2H)
Príklad CC
3-Fenylpropyl-p-toluéntiosulfonát
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 2, pričom sa použije l-bróm-3-fenylpropán (0,044 mmol), tiotozylát draselný (0,044 mmol) a absolútny etanol (125 ml) za vzniku olejovitého produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
1,95 (kvínt., 2H)
2,459 (s, 3H)
2,63 (t, 2H)
2,95 (t,2H)
7,0 - 7,4 (m, 8H)
7,7 (d, 2H)
Príklad DD
2-Fenoxyetyl-p-toluéntiosulfonát
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 2, pričom sa použije 2-fenoxyetylbromid (0,025 mmol), tiotozylát draselný (0,025 mmol) a DMF (100 ml) za vzniku pevného produktu.
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,45 (s, 3H)
3,34 (t, 2H)
4,14 (t, 2H)
6,80 (d, 2H)
6,95 (t, IH)
7,26 (t, 2H)
7,35 (d, 2H)
7,82 (d, 2H)
Všeobecný postup 3
3-Bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónové medziprodukty sa pripravia reakciou ekvimolámych množstiev príslušných 6-substituovaných-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónov (pripravených všeobecným spôsobom 1) s brómsukcínimidom (1,0 ekviv.) v suchom t-butanole pri neprístupnosti svetla. Rozpúšťadlo sa vyparí a pevný podiel sa rozdelí medzi chloroform a vodu. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší síranom horečnatým a zahustí.
Príklad AAA 3-Bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 3, pričom sa použije 4,0 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (pripravený spôsobom opísaným v príklade W) a 4,0 mmol NBS. Produkt je pevná látka. ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
3,68 (s, 2H)
7,27 - 7,40 (m, 10H)
Príklad BBB
3-Bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 3, pričom sa použije 2,0 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (pripravený spôsobom opísaným v príklade X) a 2,0 mmol NBS.
‘H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
2,16-2,58 (m, 4H)
3,30 (m, 2H)
7,04-7,60 (m, 10H)
Príklad CCC
3-Bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 3, pričom sa použije 2,0 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (pripravený spôsobom opísaným v príklade V) a 2,0 mmol NBS.
'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dĎ, hodnoty delta)
0,80 (m, 6H) 1,95 (m, 2H)
1,00 (m, IH) 3,35 (m, 2H)
1,14 (m, IH) 7,25 - 7,52 (m, 5H)
1,42 (m, IH)
Príklad DDD
Kyselina 5-/5-bróm-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/pentánová (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 3, pričom sa použije 1,4 mmol kyseliny 5-/4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/pentánová (pripravenej spôsobom opísaným v príklade Jl) a 1,4 mmol NBS. 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
0,94 (m, IH)
1,22- 1,40 (m,
1,92 (m, 2H)
2,13 (t, 2H) 3H) 3,28 (q, 2H)
7,16 -7,52 (m, 5H)
Všeobecný spôsob 4
Požadované zlúčeniny sa pripravia reakciou 5,6-dihydro-2H-pyran-2-ónu, absolútneho etanolu, p-toluéntiosulfonátového činidla a Et3 N v reakčnej nádobe. Roztok sa pri teplote okolia mieša a zahrieva sa na teplotu varu pod spätným chladičom 4 hodiny až 1 týždeň. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok a rozdelí medzi IN kyselinu chlorovodíkovú a dichlórmetán alebo etylacetát. Vrstvy sa rozdelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom alebo etylacetátom. Organické vrstvy sa zlúčia a vysušia nad síranom horečnatým.
Príklad 1
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 2,1 mmol 5, 6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 10 ml absolútneho etanolu, 2,3 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 2,3 mmol Et3N v 5 ml absolútneho etanolu. Roztok sa pri teplote okolia mieša 3 dni. Zahustením vo vákuu vzniká pevný produkt, ktorý sa rozloží a prevedie na suspenziu v dietyléteri a etylacetáte. Pevný produkt sa prefiltruje a materské lúhy sa zahustia a spracujú bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím CH2Cl2/MeOH (99/1 až 97/3) ako elučných činidiel. Celkovo sa získa 0,365 g (55 %) požadovanej zlúčeniny vo forme pevného produktu (t. t. 150 -151,5 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,65 (dd, IH) 3,94 (d, IH)
2,78 (dd, IH) 5,29 (dd, IH)
3,85 (d, IH) 7,2-7,4 (m, 11 H)
Príklad 2
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 2,1 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 6 ml absolútneho etanolu, 2,3 mmol 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu v 6 ml absolútneho etanolu a
2.3 mmol trietylamínu v 3 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša 4 dni. Produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím CH2Cl2/MeOH (99/1 až 97/3) ako elučných činidiel. Izolovaná pasta sa rozotrie z éteru za vzniku pevného produktu (t. t. 98 - 99 °C).
'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,8-3,1 (m, 6H)
5.3 (dd, IH)
7,1 -7,7 (m, 11H)
Príklad 3
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3 -/(3-fenylpropyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 2,63 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 7 ml absolútneho etanolu, 2,76 mmol 3-fenylpropyl-p-toluéntiosulfonátu v 6 ml absolútneho etanolu a 2,98 mmol trietylamínu v 2 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša 2 dni. Produkt sa rozotrie z etylacetátu ako pevný produkt (t. t. 134 - 135 °C). 'lI-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
1,8 (kvínt., 2H) 5,43 (dd, 1 H)
2,6 - 2,8 (m, 4H) 7,1 - 7,5 (m, 1 OH)
2,87 (dd, IH) 7,81 (bs, 1 H)
3,01 (dd, IH)
Príklad 4
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenoxyetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,54 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 7 ml absolútneho etanolu, 0,57 mmol 2-fenoxyetyl-p-toluéntiosulfonátu v 6 ml absolútneho etanolu a 0,06 mmol trietylamínu v 2 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša 2 dni. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou a rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 107 - 108 °C). 'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
2,80 (dd, IH) 5,47 (dd, IH)
2,9 - 3,0 (m, 2H) 6,9 - 7,0 (m, 3H)
3,08 (dd, IH) 7,2 - 7,5 (m, 7H)
4,07 (t, 2H)
Príklad 5
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-3 -/(fenylmctyl)-tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,61 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 0,67 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 3 ml absolútneho etanolu a 0,67 mmol trietylamínu v 2 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša hodín. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou (CH2Cl2/MeOH 99,5/0,5) za vzniku viskózneho oleja. ’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
0,72 (d, 3H)
0,90 (d, 3H)
1,5- 1,7 (m, IH)
1,81 (dd, IH)
1,91 (dd, IH)
2,95 (ABq, 2H)
3,53 (d, IH)
3,75 (d, 1 H)
6,8 - 6,9 (m, 2H)
7,1 - 7,4 (m, 8H
Príklad 6
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-3 -/(2-fenyletyl)-tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,61 mmol 6-i-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 0,67 mmol 2-fenyletyl-p-toluéntio-sulfonátu v 3 ml absolútneho etanolu a 0,67 mmol trietylamínu v 2 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša 18 hodín. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou (CH2Cl2/MeOH 99,5/0,5) za vzniku viskózneho oleja.
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
0,75 (d, 3H) 2,4-2,5 (m, 1 H)
0,89 (d, 3H) 2,6-2,8 (m, 1 H)
1,5-1,7 (m, IH) 3,13 (ABq, 2H)
1,87 (dd, IH) 6,90 - 6,95 (m, 2H)
1,95 (dd, IH) 7,1-7,4 (m, 8H)
2,2 -2,3 (m, IH)
Príklad 7 5-(3-Chlórfenyl-2-/(2-fenyletyl)tio/-l,3-cyklohexándión
5-(3-Chlórfenyl)-l,3-cyklohexándión sa môže pripraviť spôsobom opísaným v „J. Med. Chem. 1992“, 35, 19, s. 3429 - 2447.
Do 50 ml reakčnej nádoby sa vloží 0,30 g (1,35 mmol) 5-(3-chlórfenyl)-l,3-cyklohexándiónu v 5 ml absolútneho alkoholu, 0,43 g (1,48 mmol) 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu v 3 ml absolútneho etanolu a 0,16 g (1,62 mmol) trietylamínu v 2 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša 27 hodín. Etanol sa vákuovo odstráni a zvyšok sa rozpustí v 200 ml dietyléteru a 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa extrahuje 2 x 100 ml dietyléteru. Organické extrakty sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia. Zvyšok sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH 99/1 za vzniku pevného produktu (t. t. 69 - 73 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,5 - 3,1 (m, 8H) 7,1 - 7,4 (m, 9H)
3,3 (m, 1 H) 7,9 (bs, IH)
Príklad 8
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metoxyfenyl)-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 300 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(4-metoxyfenyl)-2H-pyran-2-ónu, 500 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Roztok sa cez noc mieša pri teplote okolia. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 168 170 °C). ' 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,60 (dd, IH)
2,77 (dd, IH)
3,82 (s, 3H)
2,89 (dd, 2H)
5,23 (dd, IH)
6,89-7,33 (m, 10H)
Príklad 9
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metyltiofenyl)-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 480 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(4-metyltiofenyl)-2H-pyran-2-ónu, 620 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,34 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Roztok sa mieša 3 dni pri teplote okolia. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 185- 188 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,49 (S, 3H) 3,90 (dd, 2H)
2,62 (dd, IH) 5,25 (dd, IH)
2,75 (dd, IH) 7,19 - 7,32 (m, 1 OH)
Príklad 10
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metylfenyl)-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 123 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(4-metylfenyl)-2H-pyran-2-ónu, 170 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,90 ml trietylamínu v 3 ml absolútneho etanolu. Roztok sa mieša 18 hodín pri teplote okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. 1.166 až 167 °C).
'Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,36 (s, 3H) 3,94 (dd, 2H)
2,62 (dd, IH) 5,25 (dd, IH)
2,77 (dd, IH) 7,19 - 7,32 (m, 10H)
Príklad 11
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(l, 1 -dimetyletyl)fenyl/-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 445 g 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-/4-(l,l-dimetyletyl)fenyl/-2H-pyran-2-ónu, 550 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,3 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Roztok sa mieša 3 dni pri teplote okolia. Surový produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 140 ažl42°C).
'Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
1,32 (s, 9H) 3,89 (dd, 2H)
2,65 (dd, IH) 5,27 (dd, IH)
2,79 (dd, 1 H) 7,18 - 7,43 (m, 1 OH)
Príklad 12 6-(4-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 250 mg 6-(4-chIórfenyI)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu, 315 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,16 ml trietylamínu v 8 ml absolútneho alkoholu. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 167- 170 °C).
'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,62 (dd, IH) 5,21 (dd, 1 H)
2,74 (dd, 1 H) 7,23 - 7,41 (m, 1 OH)
3,90 (dd, 2H)
Príklad 13 6-(3-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 300 mg 6-(3-chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu, 450 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho alkoholu. Roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 139 až 142 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,64 (dd, IH) 5,25 (dd, 1 H)
2,73 (dd, IH) 7,18 - 7,41 (m, 10H)
3,89 (dd, 2H)
Príklad 14
5.6- Dihydro-3-/(2-fenyletyl)tio/-6-/4-(fenylmetoxy)fenyl/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 109 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-/4-(fenylmetoxy)fenyl/-2H-pyran-2-ónu, 114 mg 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,06 ml trietylamínu v 3 ml absolútneho etanolu. Roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 99 -101 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,78 (dd, IH) 5,30 (dd, IH)
2.85 (dd, IH) 6,97 - 7,44 (m, 14H)
2,92-3,11 (m, 4H) 7,62 (s, 1 H)
5,07 (s, 2H)
Príklad 15
5.6- Dihydro-6-(4-metoxyfenyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 300 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(4-metoxyfenyl)-2H-pyran-2-ónu, 500 mg 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Surový produkt sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 112- 115°C).
'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,78 (dd, IH) 3,81 (s, 3H)
2.86 (dd, IH) 5,31 (dd, 1 H)
2,92 - 3,11 (m, 4H) 6,91 - 7,35 (m, 10H)
Príklad 16
5.6- Dihydro-6-(4-metyltiofenyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 430 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(4-metyltiofenyl)-2H-pyran-2-ónu, 585 mg 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,3 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Roztok sa pri teplote okolia mieša 3 dni. Surový produkt sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 135 - 137 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,48 (s, 3H) 7,16-7,33 (m, 9H)
2,77-3,10 (m, 6H) 7,63 (s, 1 H)
5,32 (dd, IH)
Príklad 17
5,6-Dihydro-6-(4-metylfenyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 500 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(4-metylfenyl)-2H-pyran-2-ónu, 720 mg 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,4 ml trietylamínu v 12 ml absolútneho etanolu. Roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 112 až 113 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,36 (s, 3H) 5,33 (dd, IH)
2,79 (dd, IH) 7,16 - 7,33 (m, 9H)
2,84 (dd, IH) 7,61 (s, 1 H)
2,91 -3,10 (m, 4H)
Príklad 18 6-/l,ľ-Bifenyl/-4-yl-5,6-dihydro-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 200 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-/l,ľ-bifenyl/-4-yl-2H-pyran-2-ónu, 300 mg 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 130 - 133 °C).
'Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,84 - 2,89 (m, 2H) 5,42 (dd, IH)
2,96 - 3,12 (m, 4H) 7,08 - 7,67 (m, 15H)
Príklad 19
5,6-Dihydro-6-/4-( 1,1 -dimetyletyl)fenyl)/-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 430 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-/4-(l,l-dimetyletyl)-fenyl/-2H-pyran-2-ónu, 560 mg 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,28 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Roztok sa pri teplote okolia mieša 3 dni. Surový produkt sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 130- 131 °C).
'Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
1,31 (s, 9H)
2,79 - 2,88 (m, 2H) 2,94-3,11 (m, 4H)
5,34 (dd, IH)
7,16-7,43 (m, 9H)
7,61 (s, IH)
Príklad 20
6-(3-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 300 mg 6-(3-chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu, 500 mg 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím ClfClj/MeOH (100/0
SK 283240 Β6
7,17-7,43 (m, 9H)
7,62 (s, 1H)
4,71 -4,76 (m, 1H)
6,96 - 7,56 (m, 14H)
7,65 (s, 1H) až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 99 - 100 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,78 - 2,91 (m, 2H) 2,97-3,13 (m, 4H)
5,32 (dd, 1H)
Príklad 21
6-//(1, ľ-Bifenyl)-4-yloxy/metyl/-5,6-dihydro-3-/(2-fenyletyl)-tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 150 mg 6-//(1, ľ-bifenyl)-4-yloxy/metyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu, 185 mg 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 5 ml absol. EtOH. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 124 - 126 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 2,77 (dd, 1H)
2,88 (dd, 1H) 2,95 - 3,10 (m, 4H) 4,19-4,28 (m, 2H)
Príklad 22 6-/l,ľ-Bifenyl/-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,388 mmol 6-/l,l'-bifenyl/-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 0,407 mmol 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu v 3 ml absolútneho etanolu a 0,426 mmol trietylamínu v 2 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou (CH2Cl2/MeOH 99/1) za vzniku pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát-dietyléter (t. t. 100 až 104 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta) 0,86 (t, 3H)3,2 (ABq, 2H) 1,15-1,5 (m, 4H)
1,9-2,1 (m, 2H)
2,2 - 2,5 (m, 2H)
2,5 - 2,8 (m, 2H)
Príklad 23
4-/2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-yl/benzonitril (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 250 mg 4-/2,3-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl/benzonitrilu, 385 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 148-151 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,66 - 2,75 (m, 2H) 5,33 (dd, 1H)
3,91 (dd, 2H) 7,20 - 7,72 (m, 1 OH)
6,8 - 6,9 (m, 2H)
7,1-7,2 (m,3H)
7,3 - 7,7 (m, 9H)
Príklad 24 6-(4-Trifluórmetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 211 mg 6-(4-trifluórmetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu, 273 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc.
Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 183 - 186 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta)
2,56 - 2,77 (m, 2H) 5,35 (dd, 1H)
3,92 (dd, 2H) 7,19 - 7,68 (m, 10H)
Príklad 25 6-(3,5-Dichlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 250 mg 6-(3,5-dichlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu, 320 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc.
Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 147 - 149 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta)
2,61-2,74 (m, 2H) 5,21 (dd, 1 H)
3,90 (dd, 2H) 7,18 - 7,36 (m, 9H)
Príklad 26 6-(Pentafluórmetyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 226 mg 6-(pentafluórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu, 269 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc.
Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2C1 /MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 113-115 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, hodnoty delta)
2,50 (dd, 1H) 5,57 (dd, 1H)
3,14 (dd, 1H) 7,19-7,365 (m, 6H)
3,90 (dd, 2H)
Príklad 27
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylfenyl)-3-/(fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 300 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylfenyl) -2H-pyran-2-ónu, 515 mg 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 81 -83 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,38 (s, 3H) 7,17-7,34 (m, 9H)
SK 283240 Β6
2,78-3,10 (m, 6H) 7,61 (s, 1 H)
5,35 (dd, 1H)
Príklad 28 6-(2-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 200 mg 6-(2-chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu, 300 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 89-91 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,58 (dd, 1H) 5,64 (dd, 1H)
2,80 (dd, 1 H) 7,20 - 7,67 (m, 1 OH)
3,92 (dd, 2H)
Príklad 29
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 400 mg 6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 540 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 1,0 ml trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 89 až 91 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,82 (t, 3H) 2,97 (dd, 2H)
1,0- 1,4 (m, 4H)
3,63 (dd, 2H)
1,83 - 1,99 (m, 2H)
6,83-7,41 (m, 11 H)
Príklad 30
6-/1,1 '-Bifenyl/-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,388 mmol 6-/l,ľ-bifenyl/-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 0,407 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 3 ml absolútneho etanolu a 0,426 mmol trietylamínu v 2 ml absolút. EtOH. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (99/1) za vzniku pevného produktu (t. t. 45 až 52 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 0,85 (t, 3H)
1,15- 1,7 (m, 5H)
1,9-2,1 (m, 2H) 3,0 (ABq, 2H)
3,5 (d, 1H)
6,8 - 6,9 (m, 2H)
7,0 - 7,7 (m, 12H)
Príklad 31
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-6-propyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 1,08 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1,29 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 10 ml absolútneho etanolu a 1,51 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Pro dukt sa spracuje bleskovou chromatografiou (hexán/etylacetát 75/25) za vzniku viskózneho oleja.
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,83 (t, 3H)
1,0- 1,2 (m, 1H)
1,3- 1,5 (m, 1H)
1,8-2,0 (m, 2H) 7,0 - 7,5 (m, 9H).
2,97 (ABq, 2H)
3,5 (d, 1H)
3.7 (d, 1H)
6.8 - 6,9 (m, 2H)
Príklad 32
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-6-propyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 1,08 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1,29 mmol 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu v 10 ml absolútneho etanolu a 1,51 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou (hexán/etylacetát 60/40) za vzniku viskózneho oleja. ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,85 (t, 3H)
1,1-1,3 (m, 1H) 1,3-1,5 (m, 1H) 1,8-2,0 (m, 2H) 2,2 - 2,3 (m, 2H)
2,3 - 2,5 (m, 1H)
2,6 - 2,8 (m, 2H)
3.1 (ABq, 2H)
6,9 (d, 2H)
7.1 - 7,5 (m, 9H)
Príklad 33
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,96 mmol 5,6-dihydro-6-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1,05 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 10 ml absolútneho etanolu a 1,05 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou (hexán/etylacetát 75/25) za vzniku viskózneho oleja.
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,81 (t, 3H) 3,5 (d, 1H)
1,0-1,4 (m, 6H) 3,7 (d, 1H)
1,8-2,0 (m, 2H) 6,8 - 6,9 (m, 2H)
2,97 (ABq, 2H) 7,0 - 7,4 (m, 9H)
Príklad 34
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,96 mmol 5,6-dihydro-6-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1,05 mmol 2-fenetyl-p-toluentiosulfonátu v 10 ml absolútneho etanolu a 1,05 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa mieša pri teplote okolia cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou (hexán/etylacetát 70/30) za vzniku viskózneho oleja.
’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,82 (t, 3H) 2,3-2,5 (m, 1 H)
1,0-1,4 (m, 6H) 2,6 - 2,8 (m, 2H)
1,8-2,0 (m, 2H) 3,13 (ABq, 2H)
2.2- 2,3 (m, 1 H) 6,8 - 6,9 (m, 2H)
2.3- 2,5 (m, 1 H) 7,1 - 7,5 (m, 9H)
Príklad 35
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-/(fenylmetyl) tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,96 mmol 5,6-dihydro-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1,05 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 10 ml absolútneho etanolu a
1,15 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa mieša pri teplote okolia cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou (hexán/etylacetát 80/20) za vzniku viskózneho oleja.
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
0,80 (dd, 6H) 2,97 (ABq, 2H)
0,9-1,1 (m, IH) 3,5 (d, IH)
1.2- 1,3 (m, IH) 3,7 (d, IH)
1.3- 1,5 (m, IH) 6,8 - 6,9 (m, 2H)
1,8-2,0 (m, 2H) 7,0 - 7,4 (m, 9H)
Príklad 36
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl) tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,96 mmol 5,6-dihydro-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1,05 mmol 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu v 10 ml absolútneho etanolu a 1,05 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa mieša pri teplote okolia cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou (hexán/etylacetát 80/20) za vzniku viskózneho oleja.
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,80 (dd, 6H) 2,3 - 2,5 (m, IH)
1,0-1,15 (m, IH) 2,6 - 2,8 (m, 2H)
1.2- 1,3 (m, IH) 3,15 (ABq, 2H)
1,4 -1,5 (m, 1 H) 6,8 - 6,9 (m, 2H)
1,9-2,0 (m, 2H) 7,1 - 7,5 (m, 9H)
2.2- 2,3 (m, IH)
Príklad 37
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,94 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1/13 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 10 ml absolútneho etanolu a
1,31 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa mieša pri teplote okolia cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou (CH2Cl2/MeOH 100/0-98/2) za vzniku pevného produktu (t. t. 44 - 47,5 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
3,34 (s, 2H) 6,8 - 6,9 (m, 2H)
3,63 (s, 2H) 7,1 - 7,5 (m, 14H)
Príklad 38
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,94 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1,13 mmol 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu v 10 ml absolútneho etanolu a 1,31 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa mieša pri teplote okolia cez noc. Pevný produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 153 - 154,5 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDClj, hodnoty delta)
2,3 (t, 2H)
2,6 (t, 2H)
3,49 (s, 2H)
6,8 - 6,9 (m, 2H)
7,1 -7,6 (m, 14H)
Príklad 39
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,85 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1,02 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 10 ml absolútneho etanolu a 1,19 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa mieša pri teplote okolia cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou (hexán/etylacetát 80/20) za vzniku viskózneho oleja.
'Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3/ hodnoty delta)
2,1-2,4 (m, 3H) 3,8 (d, IH)
2.7- 2,8 (m, IH) 6,8 - 6,9 (m, 2H)
3,0 (ABq, 2H) 7,0 - 7,5 (m, 14H)
3,5 (d, IH)
Príklad 40
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-/(2-fenyletyl) tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,85 mmol 5,6-dihydro-6-fenyl-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl) -2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1,02 mmol 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu v 10 ml absolútneho etanolu a 1,19 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa mieša pri teplote okolia cez noc. Pevný produkt sa rozotrie z dietyléteru za vzniku pevného produktu (t. t. 56 - 58 °C).
‘H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2.2 - 2,5 (m, 5H) 6,8 - 6,9 (m, 2H)
2,6 - 2,8 (m, 3H) 7,0 - 7,5 (m, 14H)
3.2 (ABq, 2H)
Príklad 41
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2( 1H)-pyridinón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 105 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2(lH)-pyridinónu, 175 mg 2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,1 ml trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa mieša pri teplote okolia cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2C12/MeOH (100/0 až 97/3) ako elučných činidiel vzniká viskózny olej, ktorý sa rozotrie s dietyléterom za vzniku pevného produktu (t. t. 111 -113 ’C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,80 - 3,03 (m, 6H) 5,75 (s, 1 H)
4,70 (t, IH) 7,16-7,40 (m, 11 H)
Príklad 42
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenoxymetyl-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 200 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenoxymetyl-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 210 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,125 ml trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa mieša pri teplote okolia cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím
CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká pevný produkt (t. t. 161 - 163 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
3,10 (d, IH) 3,97 (d, IH)
3,52 (d, IH) 4,23 (d, IH)
3,54 (d, IH) 6,84-7,52 (m, 16H)
3,75 (d, IH)
Príklad 43
6-/2-(Benzo/l,3/dioxol-5-yl)etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 165 mg 6-/2-(benzo/l,3/dioxol-5-yl)etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyi-2H-pyran-2-ónu, 150 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,075 ml trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Roztok sa cez noc mieša pri teplote 0kolia. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzniká pevný produkt (t. t. 54 - 50 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,08 - 2,30 (m, 3H) 3,53 (d, IH)
2,62-2,71 (m, IH)
2,98 (dd, 2H)
3,76 (d, IH)
5,89 (s, 2H)
7,33 - 7,44 (m, 5H)
6,50 - 6,86 (m, 5H)
7,06 - 7,26 (m, 4H)
Príklad 44
6-/2-(3,4-Dichlórfenyl)etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 365 mg 6-/2-(3,4-dichlórfenyl)etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 310 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,15 ml trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa cez noc mieša pri teplote okolia. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH ako elučných činidiel vzniká pevný produkt (t. t. 43 - 50 °C).
’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 2,07-2,16 (m, IH) 2,21 -2,28 (m, 2H) 2,71 -2,77 (m, IH)
2,99 (dd, 2H)
3,54 (d, IH)
3,78 (d, IH) 6,84-6,91 (m, 3H)
7,10-7,45 (m, 11H)
Príklad 45
6-/2-(4-Fluórfenyl)etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenyl metyl )tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 312 mg 6-/2-(4-fluórfenyl)etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 310 mg benzyl-p-toluéntiosulfonátu a 0,15 ml trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa cez noc mieša pri teplote okolia. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) ako elučných činidiel vzni ká pevný produkt (t. t. 86 - 90 C).
’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,08 - 2,35 (m, 3H)
2,70-2,77 (m, IH)
2,99 (dd, 2H)
3,54 (d, IH)
3,77 (d, IH)
6,85 -7,44 (m, 15H)
Príklad 46
5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)- tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,91 mmol 5,6-dihydro-6-hcxyl-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1,1 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu a 1,27 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa cez noc mieša pri teplote okolia. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2C12/MeOH (95,5/0,5) za vzniku viskózneho produktu. 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13/ hodnoty delta) 0,81 (t, 3H) 1,0- 1,4 (m, 8H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2,97 (ABq, 2H)
3,5 (d,lH)
3.7 (d, IH)
6.8 - 6,9 (m, 2H)
7,0 - 7,4 (m, 9H)
Príklad 47
5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,91 mmol 5,6-dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1,09 mmol fenetyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu a 1,27 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa cez noc mieša pri teplote okolia. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (99, 75/0, 25 - 99/1) ako elučných činidiel za vzniku viskózneho produktu.
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
0,84 (t, 3H) 2,6 - 2,8 (m, 2H)
1,0-1,4 (m, 8H) 3,13 (ABq, 2H)
1,8-2,0 (m, 2H) 6,9 (dd, 2H)
2.2- 2,3 (m, IH) 7,1 - 7,5 (m, 8H)
2.3- 2,5 (m, IH)
Príklad 48
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metylfenyl)-6-fenyl-3-/(fenylmetyl) tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 1 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(4-metylpentyl) -6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu,
1,2 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu a 4 mmol hydrogenuhličitanu sodného v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva na teplotu 50 °C a potom sa pri teplote okolia cez noc mieša. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (100/0 - 99/1) ako elučných činidiel za vzniku viskózneho produktu.
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 0,78 (d, 6H) 1,0-1,5 (m, 5H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2,97 (ABq, 2H)
3,5 (d, IH)
3.7 (d, IH)
6.8 - 6,9 (m, 2H)
7,0 - 7,4 (m, 9H)
Príklad 49
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metylpentyl)-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl) tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 1 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(4-metylpentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu,
1,2 mmol fenetyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu a 1,4 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 50 °C. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím elučnej zmesi hexán-etylacetát (80/20) za vzniku viskózneho produktu.
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,6 - 2,8 (m, 2H)
0,79 (d, 6H)
1,0- 1,5 (m, 5H) 1,8-2,0 (m, 2H) 2,2 - 2,3 (m, IH) 2,3-2,5 (m, IH)
3,14 (ABq, 2H)
6,9 (d, 2H)
7,1 -7,5 (m, 8H)
Príklad 50
6-Cyklopentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl) tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 1 mmol 6-cyklopentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu,
1,2 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu a 4 mmol hydrogenuhličitanu sodného v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa 15 minút zahrieva na teplotu 120 °C. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím elučnej zmesi hexán-etylacetát (75/25) a potom CH2Cl2,/MeOH (99, 5/0, 5) za vzniku viskózneho produktu.
‘H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
0,8- 1,0 (m, IH)
1,0-1,2 (m, IH)
1,3-1,6 (m, 5H)
1,6 -1,8 (m, 2H)
1,97 (dd, IH)
2,07 (dd, IH)
2,97 (ABq, 2H)
3,5 (d, IH)
3.7 (d, IH)
6.8 - 6,9 (m, 2H)
7,0 - 7,4 (m, 9H)
Príklad 51
6-Cyklopentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 1 mmol 6-cyklopentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 5 ml absolútneho etanolu,
1,2 mmol fenetyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu a 1,4 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa 2 dni mieša pri teplote okolia. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím elučnej zmesi hexán-etylacetát (75/25 - 60/40) za vzniku viskózneho produktu.
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
0,8-1,0 (m, 1 H) 2,5 - 2,6 (m, 2H)
1,0-1,1 (m, IH) 3,25 (s, 2H)
1,2-1,8 (m, 7H) 6,95 (d, 2H)
1,9-2,1 (m, 2H) 7,1 - 7,4 (m, 8H)
2,3 (t, 2H)
Príklad 52
3,4-Dihydro-4'-hydroxy-5'-/(fenylmetyl)tio/-spiro/naftalén-1 (2H),2'-/2H/pyran/-6'(3 Ή)-όη (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 1,1 mmol 3,4-dihydro-4’-hydroxy-spiro/naftalén-l(2H),2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-ónu, 5 ml absolútneho etanolu,
1,3 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu a 1,5 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím elučnej zmesi hexán-etylacetát (90/10 - 60/40) a potom sa rozotrie z éteru za vzniku pevného produktu (t. t. 143 - 145 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta) 1,5- 1,8 (m, 2H) 1,8-2,1 (m, 2H)
2,6 (d, IH)
3,9 (ABq, 2H)
7,0-7,2 (m, IH)
7,2 - 7,4 (m, 7H)
2.7 - 2,9 (m, 2H)
3,0 (dd, IH)
7,4-7,5 (m, IH)
Príklad 53
3,4-Dihydro-4'-hydroxy-5'-/(2-fenyletyl)tio/-spiro/naftalén-l(2H),2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 1,1 mmol 3,4-dihydro-4'-hydroxy-spiro/naftalén-l(2H),2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-ónu, 5 ml absolútneho etanolu, 1,3 mmol fenetyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu a 1,5 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2CI2/MeOH (100/0 - 98/2) ako elučných činidiel za vzniku pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi CH2Cl2-dietyléter za vzniku pevného produktu (t. t. 125 až
126,5 °C).
lH-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta) 1,6- 1,9 (m, IH) 1,9-2,1 (m, IH)
2,1 - 2,3 (m, 2H)
2,7 - 3,3 (m, 8H)
7,1 - 7,4 (m, 7H)
7,5 - 7,7 (m, 2H)
Príklad 54
Kyselina 3 -(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl)propánová(±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,95 mmol kyseliny 3-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)propánovej, 5 ml absolútneho etanolu, 1,1 mmol fenetyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu a 2,3 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH/MeCO2H (95/5/0,5) ako elučných činidiel za vzniku pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje z etylacetátu (t. 1.150,5 - 152 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,1-2,9 (m, 8H) 6,9 (d, 2H)
3,15 (ABq, 2H) 7,1 - 7,4 (m, 8H)
Príklad 55
Kyselina 4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-feny lety l)ti 0/-2H-pyran-2-yl)maslová (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 1,8 mmol kyseliny 4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)maslovej, 5 ml absolútneho etanolu, 2,1 mmol fenetyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu a 4,3 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CHoCI/McOH/McCCbH (95/5/0,5) za vzniku amorfného produktu.
‘H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,6 - 2,8 (m, 2H)
3,15 (ABq, 2H)
6,9 (d, 2H)
7,1 - 7,5 (m, 8H)
1.4- 1,6 (m, IH)
1,6- 1,8 (m, IH) 1,9-2,1 (m,2H)
2,2 - 2,4 (m, 3H)
2.4- 2,5 (m, IH)
Príklad 56
Kyselina 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyletyl) tio/-2H-pyran-2-yl)pentánová (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 1,8 mmol kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)maslovej, 10 ml absolútneho etanolu, 2,2 mmol fenetyl-p-toluéntiosulfonátu v 10 ml absolútneho etanolu a 4,3 mmol trietylamínu v 10 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa 3 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH/MeCO2H (99/1/0,5) za vzniku pevného produktu.
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
0,8-1,1 (m, IH)
1.1 - 1,3 (m, IH)
1,3- 1,5 (m, 2H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2.1 (t, 2H)
2.2 (t, 2H)
2.5 - 2,8 (m, 2H)
3,2 (ABq, 2H)
6,9 (d, 2H)
7,1 - 7,4 (m, 8H)
11.5 (bs, IH)
Príklad 57
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,47 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-ónu, 0,56 mmol fenetyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu, 2,0 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,65 mmol trietylamínu v 5 ml absolút. EtOH. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Pevný produkt sa rozotrie z etylacetátu (t. t. 230 až 205 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dó, hodnoty delta)
2,1 (t, 2H) 6,9 (d, 2H)
2,5 (t, 2H) 7,1-7,6 (m, 1 OH)
3,7 (ABq, 2H) 8,6 (d, 2H)
Príklad 58
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-/(metylfenylamino)metyl/-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,55 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-/(metylfenylamino) metyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 0,61 mmol fenetyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu,
2,2 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,61 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša cez noc a potom 2 hodiny pri teplote 50 °C. Pevný produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (99/1) ako elučných činidiel za vzniku pevného produktu (t. t. 48 - 57 °C).
1 Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2.2 -2,3 (m, IH)
2.3 - 2,5 (m, IH)
2,6 - 2,8 (m, 2H)
3,08 (s, 3H)
3,15 (d, IH)
3,35 (d, IH)
3.7 (ABq, 2H)
6.7 - 6,9 (m, 3H)
7,1-7,6 (m, 12H).
Príklad 59 4-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-yl)butyramid (±)
Do 50 ml reakčnej nádoby sa prevedie 0,75 mmol kyseliny 4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)propánovej, 1,5 mmol 4-metylmorfolínu a 7,5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa k nej 1,5 mmol metylchlórformiátu v 3,5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 0 “C. 10 až 15 minút sa do reakčnej nádoby privádza amoniak, reakčná zmes sa potom 30 minút mieša pri teplote 0 “C a potom 1,5 hodiny pri teplote okolia. Reakčná zmes sa prevedie do etylacetátu a IN kyseliny chlorovodíkovej, vodná vrstva sa extrahuje 2 x etylacetátom, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí. Surová reakčná zmes sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím elučnej zmesi CH2Cl2/MeOH/MeCO2H (98/2/0,5) za vzniku 4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramidu vo forme pevného produktu (t. t. 51 - 54 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta) 1,0- 1,2 (m, IH) 1,3 - 1,6 (m, IH)
1,8-2,0 (m, 4H)
2,9 (ABq, 2H)
4,8 (s, IH)
6,6 (s, IH)
7,2 (s, IH)
7,2 - 7,5 (m, 5H)
11,4 (bs, IH)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,42 mmol 4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramidu, 5 mmol absolútneho etanolu, 0,58 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu, 1,67 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,42 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (90/10) za vzniku požadovanej zlúčeniny vo forme pevného produktu (t. t. 47,5 - 53 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,0-1,3 (m, IH)
1,3-1,6 (m, IH) 1,7-2,1 (m, 4H)
3,1 (s, 2H)
3,5 (ABq, 2H)
6,7 (s, IH) 7,0-7,5 (m, 11 H)
H.4 (s, IH)
Príklad 60
Amid kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyl etyl)tio/-2H-pyran-2-yl)pentánovej (±)
Do 50 ml reakčnej nádoby sa prevedie 1,2 mmol kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yljpentánovej, 2,4 mmol 4-metylmorfolínu a 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa k nej 2,4 mmol metylchlórformiátu v 3 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 0 °C. 10 až 15 minút sa do reakčnej nádoby privádza amoniak, reakčná zmes sa potom 30 minút mieša pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa prevedie do etylacetátu, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí. Surový produkt sa rozotrie použitím dichlórmetánu za vzniku amidu kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentánovej vo forme pevného produktu (t. t. 173 - 174 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-ds, hodnoty delta)
0,8-1,0 (m, 1 H) 4,8 (s, 1 H)
1,1 - 1,3 (m, IH) 6,6 (s, IH)
1,3 -1,5 (m, 2H) 7,2 (s, 1H)
1,8-2,0 (m, 4H) 7,2 - 7,5 (m, 5H)
2,9 (ABq, 2H) 11,4 (s, IH)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,60 mmol amidu kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentánovej, 5 ml absolútneho etanolu, 0,85 mmol fenetyl-p-toluéntiosulfonátu, 2,4 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,60 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (90/10) a potom sa rozotrie z éteru za vzniku pevného produktu (zmäknutie pri 100 - 105 °C, úplné roztopenie pri 120 °C). ‘H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6> hodnoty delta)
0,9-1,1 (m, IH)
1,1 - 1,3 (m, IH)
1,3-1,5 (m, 2H)
6,6 (s, IH)
6,9 (d, 2H)
7,1 -7,6 (m, 9H)
| 2,2 (t, 2H) | 11,5 (bs, IH) | 0,8 -1,0 (m, IH) | 4,2 (ABq, 2H) |
| 2,5 - 2,6 (m, 2H) | 1,1-1,3 (m, IH) | 4,85 (s, IH) | |
| 3,2 (s, 2H) | 1,3-1,5 (m, 2H) | 7,1 -7,5 (m, 10H) | |
| 1,8 - 2,0 (m, 2H) | 8,2 (bt, IH) | ||
| Príklad 61 | 2,0 - 2,2 (m, 2H) | H,4 (s, IH) | |
| N-Benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(fe- | 2,9 (ABq, 2H) |
nylmetyl) tio/-2H-pyran-2-yl)butyramid
Do 50 ml reakčnej nádoby sa prevedie 0,75 mmol kyseliny 4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)propánovej, 1,5 mmol 4-metylmorfolínu a 7,5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa k nej 1,5 mmol metylchlórformiátu v 3,5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 0 °C. Pridá sa 1,6 mmol benzylamínu v 5 ml dichlórmetáne a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote 0 °C a potom
1.5 hodiny pri teplote okolia. Reakčná zmes sa prevedie do etylacetátu a IN kyseliny chlorovodíkovej, vodná vrstva sa extrahuje 2 x etylacetátom, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí. Surová reakčná zmes sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (99/1) ako elučných činidiel.
Vzniknutý karbamát s hydrolyzuje reakciou s 20 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkovej v 4 ml p-dioxánu počas 1 hodiny pri teplote okolia za vzniku N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramidu (±)·
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,33 mmol N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramidu, 5 ml absolútneho etanolu, 0,47 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu, 1,33 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,33 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Uvedený roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (95/5) za vzniku požadovanej zlúčeniny vo forme pevného produktu (t. t. 48 - 52 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1.1 -1,3 (m, IH) 4,2 (d, 2H)
1,4-1,6 (m, 1 H) 7,0 (m, 2H)
1,8-1,9 (m, 2H) 7,1 - 7,5 (m, 13H)
2,0 - 2,2 (m, 2H) 8,3 (t, IH)
3.1 (s, 2H) ll,4(bs, IH)
3.6 (ABq, 2H)
Príklad 62
Benzylamid kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl)pentánovej (±)
Do 50 ml reakčnej nádoby sa prevedie 0,83 mmol kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentánovej, 1,65 mmol 4-metylmorfolínu a 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa k nej 1,65 mmol metylchlórformátu v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote 0 °C. K reakčnej zmesi sa pridá 1,7 mmol benzylamínu v 5 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša 2 hodiny. Reakčná zmes sa prevedie do etylacetátu a IN kyseliny chlorovodíkovej, vodná vrstva sa extrahuje 2 x etylacetátom, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí. Surová reakčná zmes sa spracúva bez prečistenia.
Vzniknutý karbamát (200 mg) sa hydrolyzuje reakciou s 20 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkovej v 4 ml p-dioxánu počas 8 hodín pri teplote okolia za vzniku benzylamidu kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentánovej.
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,58 mmol amidu kyseliny N-benzyl-5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentánovej, 5 ml absolút neho etanolu, 0,82 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu, 2,34 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,82 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa pri teplote okolia mieša cez noc. Produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (99/1) ako elučných činidiel za vzniku požadovanej zlúčeniny vo forme pevného produktu (t. t. 47 - 49 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, hodnoty delta) 1,0- 1,2 (m, IH)
1,3-1,5 (m, IH)
1,5- 1,7 (m, 2H)
1,8-2,0 (m, 2H) 2,0 - 2,2 (m, 2H)
2,9 (ABq, 2H)
3,5 (d, IH)
3.7 (d, IH)
4,4 (m, 2H)
5.7 (bt, IH)
6.8 - 6,9 (m, 2H)
7,0-7,5 (m, 13H)
Príklad 63 N-Benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(fenylmetyl) tio/-2H-pyran-2-yl)-N-metylbutyramid (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom sa použije 0,66 mmol N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-N-metylbutyramidu, 0,92 mmol benzyl-p-toluéntiosulfonátu v 5 ml absolútneho etanolu,
2,63 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,92 mmol trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu 50 °C. Pevný produkt sa spracuje bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/MeOH (99/1 až 98/2) ako elučných činidiel za vzniku pevného produktu (t. t. 47 - 49 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
1,5-1,8 (m, 2H) 3,7 (dd, IH)
1,9-2,1 (m, 2H) 4,46/4,55 (s/s, 2H)
2,3 (ABq, 2H) 6,8 - 6,9 (m, 2H)
2,84/2,91 (s/s, 3H) 7,0-7,5 (m, 13H)
2,98 - 3,02 (m, 2H)
3,5 (dd, IH)
Všeobecný spôsob 5
Požadované zlúčeniny sa pripravia pridaním vodného chloridu kyseliny (1,05 ekviv.) do roztoku 1,0 ekviv. 5,6-dihydro-2H-pyran-2-ónu, 1,05 ekviv. trietylamínu a tetrahydrofuránu pri teplote 5 °C. Suspenzia sa pri teplote okolia mieša cez noc a potom sa zriedi etylacetátom a vodou. Organická fáza sa premyje ľadovo chladnou IN kyselinou chlorovodíkovou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí sa. Zvyšok sa rozpustí v toluéne, rozotrie s katalyt. DMAP a zahrieva 4 až 8 hodín na teplotu 80 až 85 “C. Roztok sa ochladí na teplotu okolia a zriedi vodou. Organická fáza sa premyje chladnou IN kyselinou chlorovodíkovou a soľankou, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí. Produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli použitím elučnej zmesi hexán : etylacetát 5:1, pričom vzniká 3-acylovaný medziprodukt. Táto látka sa rozpusti v ľadovej kyseline octovej, reaguje s 2 ekvivalentmi kyánbórhydridu sodného a mieša sa pri teplote okolia 2 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi vodou, okyslí kone, kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa pre myje soľankou, vysuší síranom horečnatým a zahustí za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Príklad 64
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 5, pričom sa použije 2,0 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu, 2,1 mmol fenylacetylchloridu, 2,1 mmol trietylamínu a 10 ml tetrahydrofuránu, 10 ml toluénu a katalyt. DMAP. Chromatografiou zvyšku vzniká 1,5 mmol 3-acylového medziproduktu. Redukcia tohto acylového derivátu sa uskutoční pomocou 3 mmol kyanbórhydridu sodného. Produkt sa rozotrie z éteru (t. t. 158 - 159 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
2,31 (m, 4H) 7,07 - 7,17 (m, 3H)
3,37 (m, 2H) 7,24 - 7,28 (m, 2H)
6,93 (d, 1 H) 7,35 (m, 8H)
Požadovaná zlúčenina môže byť pripadne pripravená pomocou nasledujúceho postupu. Suspenzia 0,25 g (6,2 mmol) hydridu sodného v 5 ml tetrahydrofuránu sa pod atmosférou dusíka ochladí na teplotu 0 °C a potom reaguje s roztokom 1,40 g (6,0 mmol) etyl-2-(2-fenyletyl)acetacetátu v 2 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa pri teplote 0 °C mieša 10 minút, reaguje s 4,3 ml 1,4M n-butyllítia a mieša sa 15 minút. Roztok 0,55 g (3,0 mmol) benzofenónu v 3 ml tetrahydrofúráne sa naraz pridá k reakčnej zmesi, ktorá sa potom mieša pri teplote okolia 2 hodiny. Pridá sa 75 ml vody a zmes sa cez noc mieša pri teplote okolia. Roztok sa premyje éterom. Vodná vrstva sa pomocou 6N kyseliny chlorovodíkovej okyslí na pH 2 a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí. Zvyšok sa rozotrie so zmesou éter : hexán 1 : 1 a potom sa pevné produkty prefiltrujú a vysušia za vzniku požadovanej zlúčeniny.
Príklad 65
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3metylbutyl)-6-fenyl-3-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 5, pričom sa použije 2,0 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 2,1 mmol fenylacetylchloridu, 2,1 mmol trietylamínu, 10 ml tetrahydrofuránu, 10 ml toluénu a katalyt. DMPA. Chromatografiou zvyšku vzniká 1,0 mmol acylového medziproduktu. Redukcia tohto acylového medziproduktu sa uskutočni pomocou reakcie s 2 mmol kyánbórhydridu sodného. Pevný produkt má t. t. 125- 126 °C.
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
0,76 (m, 7H) 2,72 - 2,46 (m, 4H)
1,12 (m, IH) 2,97 (q, 2H)
1,38 (m, 1 H) 6,98-7,38 (m, 1 OH) ä
1,87 (m, 2H)
Príklad 66
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 5, pričom sa použije 2,5 mmol 5, 6-dihydro-4-hydroxy-6, 6-difenyl-2H-pyran-2 -ónu, 2,7 mmol fenylacetylchloridu, 2,8 mmol trietylamínu, 20 ml tetrahydrofuránu, 20 ml toluénu a katalyt. DMAP. Chromatografiou zvyšku vzniká 1,0 mmol 3-acylového medziproduktu. Redukcia tohto acylového medziproduktu sa uskutočni pomocou reakcie s 3 mmol kyán bórhydridu sodného. Produkt sa rozotrie z éteru za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 61 - 63 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1.35 (m, 2H) 3,42(bs,2H)
2,05 (t, 2H) 6,92 (m, 2H)
2,14 (t, 2H) 7,17-7,40 (m, 13H)
Príklad 67
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3,6-bis(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 5, pričom sa použije 3,0 mmol 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl) -2H-pyran-ónu, 3,2 mmol hydrocinamoylchloridu, 3,2 mmol trietylamínu, 30 ml tetrahydrofuránu, 30 ml toluénu a katalyt. DMAP. Chromatografiou zvyšku vzniká
1,5 mmol 3-acylového medziproduktu. Redukcia tohto acylového medziproduktu sa uskutoční pomocou reakcie s 3 mmol kyánbórhydridu sodného. Produkt sa rozotrie zo zmesi éter : hexán (1 : 5) za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 68 - 70 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
2,20 (m, 2H) 3,06 (q, 2H)
2.35 (m, 2H) 7,00 (dd, 2H)
2,42 - 2,59 (m, 4H plus DMSO) 7,07 - 7,43 (m, 13H)
Všeobecný spôsob 6
Požadované zlúčeniny sa pripravia prevedením 1,05 ekviv. piperidínu do studeného (ľadový kúpeľ) roztoku 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónov (1,0 mmol, pripravený všeobecným spôsobom 3), príslušného tiolu (1,05 mmol) a dichlórmetánu (20 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 8 až 48 hodín. Pridá sa voda a oddelí sa organická fáza, ktorá sa vysuší nad síranom horečnatým a zahusti.
Príklad 68 4-Hydroxy-3-(2-izopropylfenyltio)-5,6-dihydro-6,6-difenyl-2H-pyrán-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 1,0 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade AAA), 1,05 mmol 2-izopropylbenzéntiolu a 1,05 mmol piperidínu v 20 ml dichlórmetánu. Produkt sa rozotrie s éterom za vzniku pevného produktu (t. t. 216 - 217 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta) l,17(d, J=6,8Hz, 6H)
3,20 (m, IH)
3,77 (bs, 2H)
5,64 (d, IH)
6,45 (t, IH)
6,92 (t, IH)
7,12 (d, IH)
7,32-7,48 (m, 10H)
Príklad 69
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-fenyltio-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 0,96 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade AAA), 1,0 mmol benzotiolu a 1,0 mmol piperidínu v 20 ml dichlórmetánu. Produkt sa rozotrie so zmesou hexán : éter (1 : 1) za vzniku pevného produktu (t. t. 78 - 80 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
3,37 (bs, 2H) 6,93 (m, 3H)
6,35 (m, 2H) 7,29 - 7,49 (m, 1 OH)
Príklad 70 5>6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-metylfenyltío)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 1,3 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade AAA), 1,4 mmol 3-metylbenzéntiolu a 1,4 mmol piperidínu v 25 ml dichlórmetánu. Produkt sa rozotrie so zmesou hexán : éter (1 : 1) za vzniku pevného produktu, ktorý sa rozpustí v 2N hydroxidu sodnom, premyje éterom, okyslí na pH 2 a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí za vzniku pevného produktu (t. t. 58 - 60 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
2,07 (s, 3H) 6,45 (s, 1 H)
3,77 (s, 2H) 6,78 (m, 2H)
6,06 (m, 1 H) 7,25 - 7,47 (m, 1 OH)
Príklad 71
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyI)-3-fenyltio-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 1,50 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade BBB), 1,60 mmol benzéntiolu a 1,60 mmol piperidínu v 30 ml dichlórmetánu. Produkt sa rozotrie so zmesou hexán : éter (1 : 1) za vzniku pevného produktu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 58 - 60 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
6,98 (m, 3H)
7,15 (m. 3 H) ä
7,25 (m, 2H)
7,46 (m, 5H)
2,22 - 2,39 (m, 3H)
2,62 (m, 1H)
3,46 (q, 2H)
6,48 (m, 2H)
Príklad 72
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(2-izopropylfenyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 1,50 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade BBB), 1,60 mmol 2-izopropylbenzéntiolu a 1,60 mmol piperidínu v 30 ml dichlórmetánu. Produkt sa rozotrie so zmesou hexán : éter (1 : 1) za vzniku pevného produktu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 66 - 67 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,16 (t, 6H) 6,56 (t, 1 H)
2.21 - 2,35 (m, 3H) 6,94 (t, 1 H)
2,60 (m, 1 H) 7,13 (m, 4H)
3.21 (m, 1H) 7,45 (m, 5H)
3,42 (g,2H)
5,88 (d, 1H)
Príklad 73
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-metylfenyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 2,0 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade BBB), 2,2 mmol 3-metylbenzéntiolu a 2,2 mmol pi peridínu v 30 ml dichlórmetánu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 68 - 70 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
6,75 (m, 1H)
6,83 (t, 1H)
7,15 (m, 3H)
7,24 (m, 2H)
7,45 (m, 5H)
2,06 (s, 3H)
2,18-2,36 (m, 3H)
2,60 (m, 1H)
3,38 (2H + HjO)
6,26 (d, 1H)
6,46 (s, 1H)
Príklad 74
Kyselina 5-/3,6-dihydro-4-hydroxy-5-(2-izopropylfenyltio)-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl/pentánová(±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 1,1 mmol kyseliny 5-/5-bróm-3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl/pentánovej (pripravenej v príklade DDD), 1,3 mmol 2-izopropylbenzéntiolu a
1,3 mmol piperidínu v 20 ml dichlórmetánu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv 5 % metanolom v chloroforme a potom zmesou chloroform : metanol: kyselina octová (9:1: 0,5) za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 145 - 146 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-dfo hodnoty delta) ä
1,07-1,19 (t + m, 7H) 8,41(2H + H2O)
1,25 (m, 1H) 5,81 (d,1H)
1,43 (m, 2H) 6,54 (t,1H)
1,91 (m, 2H) 6,93 (t,1H)
2,15 (t, 2H) 7,12 (d,1H)
3,19 (m, 1H) 7,29 - 7,44 (m, 5H)
Príklad 75
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3 -metylbutyl)-6-fenyl-3 -(2-izopropylfenyltio)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 2,0 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade CCC), 2,2 mmol 2-izopropylbenzéntiolu a 2,2 mmol piperidínu v 30 ml CH2C12. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 64 - 66 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrom: (DMSO-dĎ, hodnoty delta)
0,80 (m, 6H)
0,95 (m, 1H)
1,17 (t, 7H)
1,42 (m, 1H)
1,93 (m, 2H)
3,20 (m, 1H)
3,45 (2H + H2O)
5,84 (d, 1H)
6,55 (t, 1H)
6,93 (t, 1H)
7,12 (d, 1H)
7,40 (m, 5H)
Príklad 76
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-fenyltio-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 1,5 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade CCC), 1,6 mmol benzéntiolu a 1,6 mmol piperidínu v 20 ml dichlórmetánu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 154 - 155 °C).
’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
0,80 (m, 6H)
0,97 (m, IH)
1,16 (m, 2H)
1,42 (m, IH)
1,91 (m, 2H)
3,40 (2H+H2O)
6,45 (m, 2H)
6,93 (m, 3H)
7,37 (m, 5H)
Príklad 77
Metyl-2-//5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl/tio/benzoát
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 1,9 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade CCC), 2,2 mmol metyltiosalicylátu a 2,1 mmol piperidínu v 30 ml dichlórmetánu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. 1.115 -116 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
0,80 (m, 6H) 1,0 (m, IH)
1,17 (m, IH)
1,43 (m, IH)
1,96 (m, 2H)
3,4 (2H+H20)
3,81 (s, 3H)
6,02 (bd, IH)
6,88 (t, IH)
7,05 (t, IH)
7,42 (m, 5H)
7,80 (dd, IH)
Príklad 78
Kyselina 2-//5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl/tio/benzoová(±)
Roztok 0,3 mmol zlúčeniny pripravenej v príklade 77 v 15 ml IN hydroxidu sodného sa mieša 3 hodiny pri teplote okolia. Roztok sa premyje éterom a potom okyslí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,0. Roztok sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t.
99-101 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
0,80 (m, 6H)
0,95 (m, IH)
1,15 (m, IH)
1,43 (m, IH)
1,91 (m, 2H)
6,05 (d, IH)
6,85 (bt, IH)
7,03 (t, IH)
7,42 (m, 5H)
7,79 (dd, IH)
3,4 (2H+H2O)
Príklad 79
5.5-Dihydro-3-(2-sek.butylfenyltio)-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 1,6 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade AAA), 1,7 mmol sek.butylbenzéntiolu a 1,7 mmol piperidínu v 25 ml CH2C12. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 161 -162 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
0,81 (t, 3H)
1,15 (d, 3H)
1,43 -1,64 (m, 2H)
2,98 (m, IH)
3,77 (S, 2H)
5,65 (dd, IH)
6,47 (t, IH)
6,92 (t, lH)ä
7,07 (d, IH)
7,34-7,48 (m, 10H)
12,4 (bs, IH)
Príklad 80
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(2-metoxyfenyltio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 1,5 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade AAA),
1,6 mmol 2-metoxybenzéntiolu a 1,6 mmol piperidínu v 25 ml CH2C12. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. (rozkl.) 170 - 172 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-ds, hodnoty delta)
3,76 (bs, 5H) 6,85 (m, 1 H)
5,44 (dd, IH) 6,91 (t, IH)
6,26 (t, IH) 7,34-7,50 (m, 1 OH)
Príklad 81
5,6-Dihydro-3-(2-sek.butylfenyltio)-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 2,0 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade BBB), 2,1 mmol 2-sek.butylbenzéntiolu a 2,1 mmol piperidínu v 25 ml dichlórmetánu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 67 - 68 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
3,47 (q, 2H)
5,90 (t, IH)
6,56 (t, IH)
6,94 (t, IH)
7,07-7,18 (m, 4H)
7,25 (m, 2H)
7,45 (m, 5H)
0,82 (q, 3H)
1,09 (t,3H)
1,46-1,61 (m, 2H)
2,26 (m, 2H)
2,35 (m, IH)
2,62 (m, IH)
2,98 (m, IH)
Príklad 82
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(4-metyl-2-izopropylfenyltio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 2,0 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade AAA),
2,1 mmol 4-metyl-2-izopropylbenzéntiolu a 2,1 mmol piperidínu v 30 ml dichlórmetánu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 185 - 186 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO-dĎ, hodnoty delta)
1.17 (d, J=10Hz, 6H)
2,15 (s, 3H)
3.17 (m, IH)
3,76 (bs, 2H)
5,56 (d, IH)
6,29 (d, IH)
6,94 (s, IH)
7,32-7,47 (m, 10H)
Príklad 83
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-metoxyfenyltio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 1,8 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade AAA), 2,0 mmol 3-metoxybenzéntiolu a 2,0 mmol piperidínu v 25 ml CH2C12. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 61 - 62 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
6,54 (d, IH)
6,74(1,1 H)
7,32-7,47 (m, 10H)
3.63 (s,3H)
3,76 (s, 2H)
5.64 (bd, IH)
6,42 (s, IH)
Príklad 84
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(5-metyl-2-izopropylfenyltio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 2,0 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade AAA),
2,1 mmol 5-metyl-2-izopropylbenzéntiolu a 2,1 mmol piperidínu v 30 ml dichlórmetánu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 183 - 184 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,15 (d, 6H) 6,77 (d, 1 H)
1,85 (s, 3H) 7,03 (d, IH)
3,22 (m, 1 H) 7,32 - 7,47 (m, 1 OH)
3,80 (bs, IH)
Príklad 85
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(5-metyl-2-izopropylfenyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 2,0 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade BBB), 2,1 mmol 5-metyl-2-izopropylbenzéntiolu a 2,1 mmol piperidínu v 30 ml dichlórmetánu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 66 - 67 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
3,43 (q, 2H) 3H)6,01 (bs, IH)
6,78 (d, IH)
7,03 - 7,27 (m, 6H)
7,37 - 7,47 (m, 5H)
1,16 (m, 6H)
1,87 (s,
2,26 (m, 3H)
2,57 (m, IH)
3,23 (m, IH)
Príklad 86
5,6-Dihydro-3-(4-chlór-2-izopropylfenyltio)-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 2,0 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade AAA),
2,1 mmol 4-chlór-2-izopropylbenzéntiolu a 2,1 mmol piperidínu v 30 ml dichlórmetánu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 95 - 96 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,16 (d, 6H)
3,23 (m, IH) 3,73 (bs, 2H)
5,60 (d, IH)
6,45 (d, IH)
7,14 (d, IH)
7,32 - 7,48 (m, 10H)
Príklad 87
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(4-metyl-2-izopropylfenyltio)-6-
-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 2,0 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fe nyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade BBB), 2,1 mmol 4-metyl-2-izopropylbenzéntiolu a 2,1 mmol piperidínu v 30 ml dichlórmetánu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 75 - 76 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
5,82 (d, IH)
6,40 (dd, IH)
6,95 (d, IH)
7,10-7,18 (m, 3H)
7,25 (m, 2H)
1.15 (m, 6H)
2.16 (s, 3H)
2,19-2,36 (m, 3H)
2,62 (m, IH)
3,21 (m, IH)
3,44 (g, 2H)
7,44 (m, 5H)
Príklad 88 Mctyl-2-//5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-2H-pyran-3-yl/tio/benzoát (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 6, pričom sa použije 1,9 mmol 3-bróm-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ónu (pripraveného v príklade BBB), 2,2 mmol metyltiosalicylátu a 2,1 mmol piperidínu v 30 ml dichlórmetánu. Surový produkt sa spracuje chromatografiou na silikagéli, pričom je eluovaný najprv chloroformom a potom 5 % metanolom v chloroforme za vzniku požadovanej zlúčeniny (t. t. 91 - 92 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta) 2,25 (m, 2H)
2,38 (m, IH) 2,62 (m, IH)
3,44 (g, 2H) 3,82 (s, 3H)
6,06 (bd, IH)
6,90 (t, IH)
7,05 -7,52 (m, 11 H)
7,81 (dd, IH)
Všeobecný spôsob 7
Požadované zlúčeniny sa pripravia prevedením 5,6-dihydropyro-2H-pyran-2-ónu, absolútneho etanolu, p-toluéntiosulfonátového činidla (pripraveného všeobecným spôsobom 2), hydrogenuhličitanu sodného a trietylamínu do reakčnej nádoby. Zmes sa potom ohrieva na teplotu 40 °C 4 až 48 hodín. Zmes sa potom zriedi vodou a okyslí kone, kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa extrahuje dietyléterom, dichlórmetánom alebo etylacetátom. Organické vrstvy sa zlúčia a vysušia síranom sodným.
Príklad 89
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-/(2-trifluórmetylfenyl)metyltio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,850 mmol), (2-trifluórmetyl)benzyl-p-toluéntiosulfonát (0,350 g, 1,02 mmol), trietylamín (0,280 ml, 2,00 mmol), hydrogenuhličitan sodný (0,68 mmol, 0,50 g) a absolútny etanol (3,0 ml). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi dietyléterom (100 ml a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetán až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,316 g, 1.1. 59 - 62 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 7,603 -7,581 (m, IH) 7,432 až 7.026 (m, 13H) 3,780 (d, IH, J=14Hz) 3,69 (d, IH, J=14Hz)
3,310 (d, lH,j=17,5 Hz)
3,220 (d, IH, J=17,5 Hz) 2,5677-2,505 (m, IH)
2,253-2,157 (m, 3H)
Príklad 90
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(2,5-dimetylfenyl)metyltio/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,850 mmol), 2,5-dimetylbenzyl-p-toluéntiosulfonát (0,312 g, 1,02 mmol), trietylamín (0,230 ml,
1,60 mmol), hydrogénuhličitan sodný (0,071 mmol, 0,85 g) a absolútny etanol (3,0 ml). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetán až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,116 g, 1.1. 54-56 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,405 - 7,380 (m, 4H) 3,600 (d, IH, J=11 Hz)
7,327 - 7,285 (m, IH) 3,505 (d, IH, J=11 Hz)
7,258 - 7,221 (m, 2H) 3,250 (d, IH, J=17 Hz)
7,168-7,128 (m, IH) 7,176 (d, IH, J=17 Hz)
7,090 (d, 2H, J=7,5 Hz) 2,619 - 2,564 (m, IH)
6,970 (d, IH, J=8 Hz) 2,235 - 2,168 (m, 9H)
6,890 (d, IH, J=8 Hz)
6,821 (s, IH)
Príklad 91
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(naftalen-1 -ylmetyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,20 g, 0,68 mmol), (l-naftalen-l-ylmetyl)-p-toluéntiosulfonát (0,27 g, 0,82 mmol), trietylamín (0,18 ml,
I, 3 mmol), hydrogénuhličitan sodný (0,68 mmol) a absolútny etanol (3,0 ml). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu) za vzniku pevného produktu (0,158 g, 1.1. 132 až 134 °C). ‘H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
II, 533 (bs, IH) 3,995 (d, IH, J=12 Hz)
8,177 (d, 1 H, J-8 Hz) 3,274 (d, 1 H, J=18 Hz)
7,886 (dd, IH, J=2 Hz, J=7 Hz) 7,761 (d, IH, J=8 Hz) 7,501 - 7,05 (m, 14H) 4,120 (d, IH, J=12Hz)
3,194 (d, lH,J=18Hz)
2,636-2,581 (m, IH)
2,288-2,169 (m, 3H)
Príklad 92
3-(Bifenyl-2-ylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,85 mmol), (bifen-2-ylmetyl)-p-toluéntiosulfonát (0,360 g, 1,02 mmol), trietylamín (0,14 ml, 1,0 mmol), hydrogénuhličitan sodný (0,85 mmol) a absolútny etanol (5,0 ml). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 1 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,317 g, 1.1. 58-60 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-de, hodnoty delta)
11,569 (bs, IH)
7,429 - 7,066 (m, 19H)
3,528 (d, lH,J=12Hz)
3,477 (d, IH, J=12Hz)
3,280 (dd, IH, J=17Hz)
3,183 (d, IH, J=17Hz) 2,607-2,502 (m, IH) ä
2,246 - 2,144 (m, 3H)
Príklad 93
3-(2-Chlórfenylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,85 mmol), (2-chlórbenzyl)-p-toluéntiosulfonát (0,320 g, 1,02 mmol), trietylamín (0,14 ml,
I, 0 mmol), a absolútny etanol (5,0 ml). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,317 g, 1.1. 53 - 55 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
II, 551 (bs, IH) 3,251 (d, IH, J-17 Hz)
7,435-7,005 (m, 13H) 3,171 (d, IH, J=17 Hz)
6,800 (dd, IH, J=l,5 Hz, J=7,5 Hz)
3,750 (d, IH, J=13 Hz) 2,595 - 2,542 (m, IH)
3,620 (d, IH, J=13 Hz) 2,233 - 2,125 (m, 3H)
Príklad 94 3-(2-Chlórfenylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,85 mmol), (2-chlórbenzyl)-p-toluéntiosulfonát (0,390 g, 1,24 mmol), trietylamín (0,17 ml, 1,24 mmol), absolútny etanol (5,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,36 g), ktorý sa vysuší vo vákuu.
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,388 - 7,267 (m, 6H) 3,596 (d, IH, J=13 Hz)
7,181 (td, IH, J=l,5 Hz, J=7,5 Hz) 3,112 (s, 2H) 7,052 (t, IH, J=7,5 Hz) 1,921 - 1,797 (m, 2H)
6,800 (dd, IH, J=l,5 Hz, J=7,5 Hz) 1,402 - 1,320 (m, IH) 3,718 (d, IH, J=13 Hz) 1,156 - 1,065 (m, IH)
0,844 - 0,739 (m, 7H)
Príklad 95 3-(Bifenyl-2-ylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,96 mmol), (2-metylbifenyl)-p-toluéntiosulfonát (0,439 g, 1,24 mmol), trietylamín (0,17 ml, 1,24 mmol), absolútny etanol (3,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,33 g, 1.1. 49 - 51 °C).
'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 7,425-7,153 (m, 13H) 1,402 - 1,336 (m, 1 H)
7,74 (dd, IH, J=1 Hz, J=7 Hz) 1,161 - 1,071 (m, IH)
3,480 (dd, 2H, J=12 Hz, J=17 Hz) 3,149 (dd, 2H, J=17 Hz, J=22 Hz)
1,921 - 1,821 (m, 2H) 0,847 - 0,707 (m, 7H)
Príklad 96
5,6-Dihydro-3-(2,5-dimetylfenylmetyltio)-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,96 mmol), (2,5-dimetylbenzyl)-p-toluéntiosulfonát (0,380 g, 1,24 mmol), trietylamín (0,17 ml,
1,24 mmol), absolútny etanol (3,0 ml) a NaHCO3 (0,5 g). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografíou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,286 g).
‘H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6 hodnoty delta)
11,433 (bs, IH)
7,380-7,251 (m, 5H) 6,937 (d, IH, >7,5 Hz) 6,905(d, IH, >7,5 Hz) 6,187 (S, IH)
3,584 (d, IH, J=11,5 Hz)
3,481 (d, IH, >11,5 Hz)
3,133 (s, 2H)
2,209 (s, 3H)
2,184 (s, 3H)
1,933 - 1,858 (m, 2H)
1,421 - 1,355 (m, IH)
1,177- 1,086 (m, IH)
0,870-0,751 (m, 7H)
Príklad 97
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-metoxyfenylmetyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,85 mmol), (3-metoxybenzyl)-p-toluéntiosulfonát (0,340 g, 1,11 mmol), trietylamín (0,25 ml, 1,81 mmol), absolútny etanol (3,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografíou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,286 g).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 77,411 -7,376 (m,4H) 7,361 -7,280 (m, IH) 7,235 (t, 2H, >7 Hz) 7,146 (t, IH, >7 Hz) 7,078-7,019 (m, 3H) 6,769 (d, IH, >2Hz) 6,762 - 6,698 (m, IH) 6,555 (d, IH, >7 Hz)
3,694 (s,3H)
3,670 (d, IH, J=13 Hz)
3,585 (d, IH, J=13 Hz)
3,220 (d, IH, >17Hz)
3,158 (d, IH, >17Hz)
2,590 - 2,525 (m, IH)
2,219-2,141 (m, 3H)
Príklad 98 3-(Bifenyl-2-ylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,94 mmol), (2-metylbifenyl)-p-toluéntiosulfonát (0,389 g, 1,1 mmol), trietylamín (0,26 ml, 1,9 mmol), absolútny etanol (5,0 ml) a NaHCO3 (0,5 g). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografíou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,286 g). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-ds, hodnoty delta)
11,770 (bs, IH) 3,595 (s, 2H)
7,434 - 7,148 (m, 18H) 3,407 (s, 2H)
6,969 (d, lH,J=7Hz)
Príklad 99 3-(3-Chlórfenylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,85 mmol), /(3-chlórfen- 1-yl)-metyl/-p-toluéntiosulfonát (0,340 g, 1,11 mmol), trietylamín (0,25 ml, 1,81 mmol), absolútny etanol (3,0 ml) aNaHCO3 (0,5 g). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografíou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,155 g).
'iI-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,420 - 7,060 (m, 13H) 3,153 (d, IH, >17 Hz)
6,848 (d, IH, >7 Hz) 2,592 - 2,526 (m, IH)
3,688 (d, 1 H, >13 Hz) 2,421 - 2,120 (m, 3H)
3,597 (d, IH, >13Hz) 3,219 (d, IH, >17Hz)
Príklad 100
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-3-/((3-trifluórmetyl)fenyl)metyltio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,85 mmol), /(3-trifluórmetylfen-l-yl)metyl/-p-toluéntiosulfonát (0,280 g, 1,11 mmol), trietylamín (0,25 ml, 1,81 mmol), absolútny etanol (3,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografíou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,237 g).
'iI-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,60 (bs, IH) 3,703 (d, IH, >13 Hz)
7,523 - 7,481 (m, 2H) 3,162 (s, 2H)
7,392-7,124 (m, 9H) 2,583 - 2,525 (m, IH)
7,064 (d, 2H, >8 Hz) 2,233 - 2,124 (m, 3H)
3,794 (d, IH, >13Hz)
Príklad 101
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-metylfenylmetyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,85 mmol), /(3-metylfen-l-yl)metyl/-p-toluéntiosulfonát (0,298 g, 1,02 mmol), trietylamín (0,25 ml, 1,81 mmol), absolútny etanol (5,0 ml) aNaHCO3 (0,5 g). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2,100 % dichlórmetánu až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,242 g).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,427 (bs, IH) 7,145 (t, IH, >8 Hz)
7,423 - 7,374 (m, 4H) 7,086 - 7,007 (m, 2H)
7,330 - 7,288 (m, 1 H) 6,952 (d, 2H, >6 Hz)
7,238 (t, 2H, >7 Hz) 6,790 (d, IH, >7 Hz)
3,630 (d, IH, >12,5 Hz) 3,153 (d, IH, >17,5 Hz)
3,544 (d, 1H, >12,5 Hz) 2,567 (bt, 1H, >12 Hz)
3,227 (d, 1H, >17,5 Hz) 2,244 - 2,123 (m, 3H)
Príklad 102 3-/4-Hydroxy-2-oxo-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-5,6-2H-pyran-3-yltio metyl/benzonitril (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,85 mmol), /(3-kyanofen-l-yl)metyl/-p-toluéntiosulfonát (0,309 g, 1,02 mmol), trietylamín (0,25 ml, 1,81 mmol), absolútny etanol (5,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Zmes sa 16 hodin zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,242 g, 1.1. 58 - 60 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d& hodnoty delta)
11,572 (bs, 1H) 3,736 (d, 1H, >13,5 Hz)
7,585 (d, 1H, >7 Hz) 3,637 (d, 1H, J=13,5 Hz)
7,499 (s, 1H) 3,185 (AB, 2H, Jab=17,5 Hz)
7,426 - 7,078 (m, l OH) 2,570 - 2,511 (m, 1 H)
7,066 (d, 2H, >7 Hz) 2,207 - 1,074 (m, 3H)
Príklad 103 3-(2-Chlórfenylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H -pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,94 mmol), /(2-chlórfen-l-yl)metyl/-p-toluéntiosulfonát (0,304 g, 1,10 mmol), trietylamín (0,26 ml,
1,9 mmol), absolútny etanol (5,0 ml) a NaHCO3 (0,5 g). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,123 g, t. t. 153 - 155 °C ).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 7,415-7,271 (m, 11 H) 3,610 (s, 2H)
7,187 (td, 1H, >1,3 Hz, J=7 Hz) 3,582 (s, 2H) 7,047 (td, 1H, >1,3 Hz, >7 Hz) 6,658 (dd, 1H, >1,5 Hz, >7 Hz)
Príklad 105
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(metoxyfenylmetyltio)-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,94 mmol), (3-metoxybenzyl)-p-toluéntiosulfonát (0,385 g, 1,24 mmol), trietylamín (0,17 ml, 1,24 mmol), absolútny etanol (3,0 ml) aNaHCO3 (0,5 g). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 1,5 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,364 g).
’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 7,365 - 7,243 (m, 5H) 7,071 (t, 1H, >8Hz) 7,754-6,715 (m, 2H) 6,562 (d, 1H, >7,5 Hz) 3,699 (s, 3H) 3,651 (d, 1H, >12Hz)
3,567 (d, 1H, >12 Hz)
3,098 (s, 2H)
1,869 - 1,8119 (m, 2H)
1,387 - 1,321 (m, 1H) 1,125- 1,066 (m, 1H)
0,809 - 0,702 (m, 7H)
Príklad 106
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3 -metylfenylmetyltio)-6-(3 -metylbutyl) -6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2II-pyran-2-ón (0,250 g, 0,94 mmol), /(3-metylfenyl-l-yl)metyl/-p-toluéntiosulfonát (0,36 g, 1,24 mmol), trietylamín (0,17 ml, 1,24 mmol), absolútny etanol (3,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 1,5 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,290 g).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 7,384 - 7,262 (m, 5H) 3,108 (s, 2H)
7,054 (t, 1H, >7,5 Hz) 2,226 (s, 3H)
6,979 (d, 1 H, >7,5 Hz) 1,902 - 1,803 (m, 2H)
6,937 (s, 1H) 1,398- 1,332 (m, 1H)
6,782 (d, 1 H, >7,5 Hz) 3,609 (d, 1 H, >12,5 Hz) 3,524 (d, 1H, >12,5 Hz)
1,149- 1,059 (m, 1H)
0,849 - 0,709 (m, 7H)
Príklad 104
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-/(trifluórmetylfenyl)metyltio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,94 mmol), (3-trifluórmetylbenzyl)-p-toluéntiosulfonát (0,43 g, 1,24 mmol), trietylamín (0,17 ml, 1,24 mmol), absolútny etanol (5,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Zmes sa 16 hodín zahrieva na teplotu 40 °C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 1,5 % metanol v dichlórmetáne) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,364 g).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,523 - 7,503 (m, 2H)
7,318-7,232 (m, 6H)
7,188 (d, 1H, >7,5 Hz)
3,781 (d, 1H, >13 Hz)
3,689 (d, 1H, >13 Hz)
3,076 (AB, 2H, JAB =14 Hz)
1,869- 1,783 (m, 2H)
1,380- 1,314 (m, 1H)
1,141 - 1,040 (m, 1H)
0,828 - 0,727 (m, 7H)
Príklad 107
-(Benzo/1,3/dioxol-5 -ylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 7, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,85 mmol), benzo/l,3/dioxol-5-ylmetyl-p-toluéntiosulfonát (0,36 g, 1,02 mmol), trietylamín (0,25 ml, 1,81 mmol), absolútny etanol (3,0 ml) a hydrogenuhličtan sodný (0,5 g). Zmes sa 16 hodin zahrieva na teplotu 40 “C, potom sa zriedi 100 ml dietyléteru a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni a zvyšok sa spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 1,5 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,290 g, 1.1. 53 - 55 °C ).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,404 (bs, 1H) 6,390 (dd, 1H, >1,5 Hz,
7,449 - 7,249 (m, 5H) >8 Hz)
7,239 - 7,216 (m, 2H) 5,942 (d, 2H, >2 Hz)
7,168-7,124 (m, 1H) 3,600 (d, 1H, >13 Hz)
7,077 (d, 2H, J=7 Hz)
6,683 (d, IH, J=l,5Hz)
6,607 (d, IH, J=8 Hz)
3,509 (d, IH, J=13Hz)
3,195 (AB, 2H, JAB=17Hz)
2,595-2,511 (m, IH)
2,244 - 2,094 (m, 3H)
Všeobecný spôsob 8
Požadované zlúčeniny sa pripravia prevedením 5.6-dihydro-2H-pyran-2-ónu a suchého dichlórmetánu do reakčnej nádoby a pridaním chloridu kyseliny a trietylamínu. Zmes sa 15 minút mieša a potom zriedi dietyléterom. Zmes sa premyje 2 x nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni, zvyšok sa opäť rozpustí v CH3CN a potom reaguje s trietylamínom a acetónkyánhydrínom. Zmes sa mieša 18 hodín a potom sa zriedi dietyléterom. Potom sa zmes premyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni. Zvyšok sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej a reaguje s NaBH3CN. Reakcia sa uskutočňuje 30 minút a potom sa reakčná zmes nechá reagovať so soľankou. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom, organické vrstvy sa zlúčia, vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni.
Príklad 108
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-fenylmetyl-2H-pyran-
-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,940 mmol), trietylamín (0,13 ml, 0,94 mmol), benzoylchlorid (0,109 ml, 0,94 mmol), dichlórmetán (2,0 ml), acetonitril (5,0 ml), acetónkyánhydrín (0,01 ml, 0,09 mmol), trietylamín (0,27 ml, 1,9 mmol), ľadová kyselina octová (10,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,133 g, 2,11 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 4/1 hexán/etylacetát až 3/2 hexán/etylacetát) za vzniku pevného produktu (0,105 g, 63 -65 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-de, hodnoty delta) 11,136 (s, IH) 7,501 -7,280 (m, II H) 6,997 - 6,932 (m, 2H)
6,566 (d, 2H, J=7 Hz)
3,530 (s, 2H)
3,432 (s, 2H).
Príklad 109
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-fenylmetyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,850 mmol), trietylamín (0,26 ml, 1,94 mmol), benzoylchlorid (0,109 ml, 0,94 mmol), dichlórmetán (2,0 ml), acetonitril (5,0 ml), acetónkyánhydrín (0,04 ml, 0,43 mmol), trietylamín (0,26 ml, 1,9 mmol), ľadová kyselina octová (10,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,151 g, 2,4 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku hustého olej ovitého produktu (0,384 g). 'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
10,922 (bs, IH)
7,395 -7,315 (m, 5H)
7,297-7,126 (m, 3H)
7,084 - 7,028 (m, 5H) 6,775-6,611 (m, 2H)
3,423 (s, 2H)
3,248 (d, IH, J-17 Hz)
3,175 (d, IH, J=17Hz) 2,619-2,551 (m, IH)
2,292 - 2,227 (m, 3H)
Príklad 110
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-metylfenyl)metyl/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,850 mmol), trietylamín (0,12 ml, 0,85 mmol), 2-metylbenzoylchlorid (0,11 ml, 0,85 mmol), dichlórmetán (5,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,04 ml, 0,43 mmol), trietylamín (0,24 ml, 1,7 mmol), ľadová kyselina octová (10,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,151 g, 2,4 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,195 g, 1.1. 109 až 111 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 10,886 (bs, IH) 7,457 - 7,359 (m, 5H) 7,242 (t, 2H, J=7 Hz)
7,169-7,130 (m, IH) 6,215 (d, IH, J=7,5 Hz) 3,292 (d, IH, =17Hz) 3,169 (d, IH, J=17Hz) 2,643 - 2,584 (m, IH)
7,097 (d, 2H, J=7,5 Hz) 7,001 (d, IH, J=7,5 Hz) 6,937 (t, IH, J=7,5 Hz)
6,695 (t, IH, J=7 Hz)
2,50 - 2,475 (2H+rozp.)
2,296-2,182 (m, 3H)
2,125 (s, 3H)
Príklad 111
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(3-metylfenyl)metyl/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,850 mmol), trietylamín (0,12 ml, 0,85 mmol), 3-metylbenzoylchlorid (0,12 ml, 0,89 mmol), dichlórmetán (3,0 ml), acetonitril (5,0 ml), acetónkyánhydrín (0,037 ml, 0,40 mmol), trietylamín (0,24 ml, 1,8 mmol), ľadová kyselina octová (5,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,16 g, 2,6 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 2 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,250 g, 1.1. 53 - 55 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 10,884 (bs, 1H)6,545 (s, IH)
7,418-7,310 (m, 5H)
7,231 (t, 2H, J=7,5 Hz)
7,148- 7,122 (m, IH)
7,071 (d, 2H, J=7 Hz)
6,929 (t, IH, J=7,5 Hz)
6,843 (d, IH, J=7,5 Hz)
6,587 (d, IH, J=7,5 Hz)
3,398 (AB, 2H, JAB=15,5 Hz)
3,248 (d, IH, J=17Hz)
3,125 (d, lH,J=17Hz)
2,607 - 2,511 (m, IH)
2,338 - 2,159 (m, 3H)
2,094 (s, 3H)
Príklad 112
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(3-metylfenyl)metyl/-6,6-difenyl-2H -pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,13 mmol), trietylamín (0,16 ml, 1,15 mmol),
3-metylbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,13 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,58 mmol), trietylamín (4,0 mmol), ľadová kyselina octová (4,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,28 g, 4,5 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 1 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,223 g, 1.1. 57 - 59 °C).
‘H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,112 (bs, 1H)
7,414-7,270 (m, 10H)
6,785-6,812 (m, 2H)
6,429 - 6,392 (m, 2H)
3,527 (s, 2H)
3,409 (s, 2H)
2,060 (s, 3H)
Príklad 113
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-metylfenyl)metyl/-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,13 mmol), trietylamín (0,16 ml, 1,15 mmol), 2-metylbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,13 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,58 mmol), trietylamín (0,32 ml, 2,3 mmol), ľadová kyselina octová (4,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,28 g, 4,5 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 1 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,135 g, 1.1. 169 -171 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,102 (bs, 1H) 7,444 - 7,260 (m, 10H) 6,981 (d, 1H, J=7,5 Hz) 6,900 (t, 1H, J=7,5 Hz) 6,577 (t, 1H, J=7 Hz)
5,897 (d, 1H, .1=7,5 Hz)
3,587 (s, 2H)
3,341 (s, 2H)
2,115 (s, 3H)
Príklad 114
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-/(2-trifluórmetylfenyl)metyl/-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,02 mmol), trietylamín (0,15 ml,
I, 1 mmol), 2-trifluórmetylbenzoylchlorid(0,21 ml, 1,02 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,04 ml, 0,47 mmol), trietylamín (0,29 ml, 2,1 mmol), ľadová kyselina octová (3,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,20 g, 3,1 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 1 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku olejovitého produktu (0,102 g). ‘H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
II, 21 (bs, 1H) 7,584 (d, 1H, J=8Hz) 7,457 - 7,030 (m, 12H) 6,179 (d, 1H,J=7,5 Hz) 3,594 (s, 2H)
3,362 (d, lH,J=17Hz)
3,249 (d, 1H, J=17Hz)
2,686-2,603 (m, 1 H)
2,374-2,182 (m, 3H)
Príklad 115
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)metyl/-6,6-difenyl-2H -pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,15 mmol), trietylamín (0,17 ml, 1,2 mmol),
2-izopropyl benzoylchlorid (1,02 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,5 mmol), trietylamín (0,35 ml, 2,5 mmol), ľadová kyselina octová (5,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,50 g, 8,5 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 1 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,128 g, 1.1. 224 - 226 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-dĎ, hodnoty delta)
11,180 (bs, 1H) 5,841 (d, 1H, J=7,5 Hz)
7,445 - 7,235 (m, 10H) 3,560 (s, 2H)
7,109 (d, 1H,J=7,5 Hz)
6,970 (t, 1H,J=7,5 Hz)
6,515 (t, 1 H, J=7,5 Hz)
3,463 (s, 2H)
1,174- 1,094 (m, 7H)
Príklad 116
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-3-/(3-metylfenyl)metyl/-6 fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,15 mmol), trietylamín (0,17 ml,
1,2 mmol), 2-metylbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,15 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,5 mmol), trietylamín (0,35 ml, 2,5 mmol), ľadová kyselina octová (4,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,51 g, 8,1 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 0,5 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,252 g, 1.1. 53 - 55 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 7,376 - 7,244 (m, 5H) 3,112 (AB, 2H, 1^=17,5 Hz)
6,915 (t, IH, J=7,5 Hz) 2,087 (s, 3H)
6,831 (d, 1 H, J=7,5 Hz) 1,962 (m, 2H)
6,549 (d, 1H, J=7,5 Hz) 1,416 - 1,333 (m, 1H)
6,509 (s, 1H) 1,152- 1,061 (m, 1H)
3,369 (AB, 2H, JAB=14,4 Hz) 0,898 - 0,726 (m, 7H)
Príklad 117
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-fenylmetyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(3-metyíbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,15 mmol), trietylamín (0,17 ml, 1,2 mmol), benzoylchlorid (0,13 ml, 1,15 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,5 mmol), trietylamín (0,35 ml, 2,5 mmol), ľadová kyselina octová (4,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,51 g, 8,1 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2,100 % dichlórmetánu až 1 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,215 g, 1.1. 46 - 48 °C). 'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-dg, hodnoty delta)
3,110(AB, 2H, JAB=17Hz) 1,933 - 1,870 (m, 2H) 1,402- 1,353 (m, 1H) 1,132- 1,084 (m, 1H) 0,891 - 0,710 (m, 7H)
10,864 (bs, 1H)
7,375 - 7,248 (m, 7H) 7,026 - 7,000 (m, 2H) 6,737-6,713 (m, 1H)
3,393 -3,332 (2H, rozp.)
Príklad 118
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-3/(2-metylfenyl)metyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,15 mmol), trietylamín (0,17 ml,
1,2 mmol), 2-metylbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,15 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,5 mmol), trietylamín (0,35 ml, 2,5 mmol), ľadová kyselina octová (4,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,51 g, 8,1 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 1 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,215 g, 1.1. 46 - 48 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
10,829 (bs, 1H) 3,158 (AB, 2H, JAB=17,5 Hz)
7,395 - 7,303 (m, 5H) 2,115 (s, 3H)
6,994 (d, IH, 1=1 Hz)
6,927 (t, IH, J=7 Hz)
6,674 (t, IH, J=7 Hz)
6,149 (d, IH, J=7 Hz)
3,305 (AB,2H, JAB=17Hz)
1,988- 1,854 (m, 2H)
1,439 - 1,356 (m, IH)
1,777- 1,087 (m, IH)
0,943 - 0,852 (m, IH)
0,792 - 0,767 (m, 6H)
7,395 - 7,306 (m, 5H) 1,975 - 1,871 (m, 2H)
7,115 (dd, IH, J=1 Hz, J=7,5 Hz)
1,437- 1,371 (m, IH) 1,142- 1,084 (m, 7H) 6,123 (d, lH,J=7Hz)
3,422 (s, 2H)
6,991 (t, IH, J=7 Hz)
6,622 (td, IH, J=1 Hz, J=7 Hz)
0,938 - 0,807 (m, IH)
0,791 - 0,766 (m, 6H)
Príklad 119
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(3 -metoxyfenyl)metyl/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,02 mmol), trietylamin (0,15 ml, 1,1 mmol), 2-metoxybenzoylchlorid (0,17 ml, 1,02 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,5 mmol), trietylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ľadová kyselina octová (4,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,47 g, 7,5 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 1 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,227 g, 1.1. 62 - 64 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 10,823 (bs, IH) 7,436 - 7,362 (m, 5H) 7,265 (t, 2H) 7,176-7,098 (m, 3H) 7,022 (td, IH, J=lHz, J=8Hz) 6,815 (d, IH, J=7,5 Hz)
5,952 (dd, IH, J=1 Hz, J=7 Hz)
3,716 (s, 3H)
3,391 - 3,169 (m, 4H)
2,650 - 2,582 (m, IH)
2,354-2,182 (m, 3H)
Príklad 120
Príklad 122 5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)metyl/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5, 6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,02 mmol), trietylamin (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-izopropylbenzoylchlorid (1,02 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,5 mmol), trietylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ľadová kyselina octová (4,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,45 g, 7,1 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu) za vzniku pevného produktu (0,130 g, t. t. 73 - 74 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 7,424 - 7,328 (m, 6H) 7,259 - 7,222 (m, 2H) 7,197-7,082 (m, 3H) 6,996 (t, IH, J=7 Hz) 6,638 (td, IH, J=1,5 Hz, J=8 Hz) 6,195 (d, IH, J=7Hz)
3,440 (s, 2H)
3,268-3,133 (m, 2H)
2,630 - 2,528 (m, IH)
2,322-2,147 (m, 3H)
2,332-2,147 (m, 7H)
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(neftalen-l-yl)metyl/-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,13 mmol), trietylamin (0,160 ml, 1,15 mmol), 1-naftoylchlorid (1,13 mmol), dichlórmetán (6,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,5 mmol), ľadová kyselina octová (6,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,50 g,
7,9 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu až 1,5 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,120 g, 1.1. 203 - 205 °C). ’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-de, hodnoty delta)
6,886 (dd, IH, J=6,5 Hz, J=8 Hz)
5,975 (d, IH, J=7Hz)
3,874 (s, 2H)
3,621 (s, 2H)
11,223 (bs, IH)
8,057 (d, IH, J=7 Hz)
7,855 -7,821 (m, IH)
7,603 (d, IH, J=8 Hz)
7,514-7,302 (m, 12H)
Príklad 121
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)mety 1/-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyí)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,15 mmol), trietylamin (0,17 ml,
1,2 mmol), 2-izopropylbenzoylchlorid (1,15 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,5 mmol), trietylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ľadová kyselina octová (5,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,50 g, 8,1 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu) za vzniku pevného produktu (0,118 g, t. t. 124- 126 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-dd, hodnoty delta)
10,855 (bs, IH) 3,210 - 3,102 (m, 3H)
Príklad 123
3-/(2-Chlórfenyl)metyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran -2-ón (0,300 g, 1,15 mmol), trietylamin (0,17 ml,
1,2 mmol), 2-chlórbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,15 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,5 mmol), trietylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ľadová kyselina octová (4,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,720 g, 11,5 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu) za vzniku pevného produktu (0,165 g, 1.1. 51-53 °C).
’H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,062 (bs, IH)
7,425 - 7,275 (m, 6H)
7,072 (td, IH, J=1,5 Hz, J=7,5 Hz)
6,774 (td, IH, J=l,2 Hz, J=7,5 Hz)
6,059 (dd, IH, J=1,2 Hz, J=7,5 Hz)
3,428 (AB, 2H, JAB=16,5 Hz)
1,964- 1,884 (m, 2H)
1,450 -1,384 (m, 1 H)
1,163 -1,118 (m, IH)
0,951 (m, IH)
0,802 - 0,776 (m, 6H)
3,191 (AB, 2H,Jab=17 Hz)
Príklad 124 3-/(2-Chlórfenyl)metyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,13 mmol), trietylamin (0,17 ml, 1,2 mmol),
2-chlórbenzoylchlorid (0,14 ml, 1,15 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,5 mmol), trietylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ľadová kyselina octová (4,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,50 g, 7,9 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlór37 metánu až 0,5 % metanolu v dichlórmetáne) za vzniku pevného produktu (0,130 g, t. t. 185 - 187 °C). ‘H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,351 (bs, IH)
7,464 - 7,282 (m, 1 IH)
7,054 (t, IH, J=7 Hz)
5,797 (d, IH, J=7Hz)
3,586 (s, 2H)
3,472 (s, 2H)
6,679 (td, IH, J=1 Hz, J=7,5 Hz)
Príklad 125 6-Cyklopentylmctyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-fenylmetyl-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 6-cyklopentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,10 mmol), trietylamín (0,17 ml, 1,2 mmol), benzoylchlorid (0,13 ml, 1,10 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), trietylamín (0,35 ml, 2,5 mmol), ľadová kyselina octová (4,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,50 g, 7,9 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SO2, 100 % dichlórmetánu) za vzniku pevného produktu (0,188 g, t.t. 53 - 55 °C).
'H-Nuklcáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
10,849 (bs, IH) 3,117 (AB,Jab=17,5 Hz)
7,371 - 7,284 (m, 5H) 2,059 - 1,950 (m, 2H)
7,040 - 7,004 (m, 3H) 1,652 - 1,578 (m, 2H)
6,747 - 6,724 (m, 2H) 1,561 - 1,289 (m, 5H)
3,395 (s, 2H) 1,021 - 0,844 (m, 2H)
Príklad 126
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3 -fenylmetyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-n-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,15 mmol), trietylamín (0,17 ml,
1,2 mmol), benzoylchlorid (0,13 ml, 1,15 mmol), dichlórmetán (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,5 mmol), trietylamín (0,35 ml, 2,5 mmol), ľadová kyselina octová (4,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,50 g,
7,9 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 100 % dichlórmetánu) za vzniku olejovitého produktu (0,215 g). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,950- 1,820 (m, 2H)
1,230- 1,100 (m, 5H) 1,080-0,920 (m, IH)
0,775 (t, 3H, J=7 Hz)
10,850 (bs, IH)
7,367 - 7,287 (m, 5H)
7,018-7,002 (m, 3H)
6,724 - 6,700 (m, 2H)
3,380 (ΑΒ, 2H, JAB=14 Hz)
3,096 (AB, 2H,J=17Hz)
Príklad 127
3-/(3-Chlórmetylfenyl)metyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 8, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón (0,300 g, 1,13 mmol), trietylamín (0,17 ml, 1,2 mmol), 3-(chlórmetyl) benzoylchlorid (0,13 ml, 1,13 mmol), dichlórmetán (5,0 ml), acetonitril (5,0 ml), acetónkyánhydrín (0,05 ml, 0,5 mmol), trietylamín (0,35 ml, 2,5 mmol), ľadová kyselina octová (6,0 ml) a kyánbórhydrid sodný (0,50 g, 7,9 mmol). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, hexán/etylacetát 4/1 až 3/2) za vzniku pevného produktu (0,118 g, 1.1. 135 - 137 °C).
Ή-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,211 (s, IH)
7,418-7,280 (m, 10H)
7,088 (d, IH, 7,5 Hz)
6,975 (t, IH, 7,5 Hz)
6,689 (s, IH)
6,513 (d, IH, J=7,5 Hz)
4,498 (s, 2H)
3,540 (s, 2H)
3,447 (s, 2H)
Príklad 128
5,6-Dihydro-3-(benzoylkarbonyl)-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón
Požadované zlúčeniny sa pripravia prevedením 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ónu (0,500 g, 1,88 mmol) a suchého dichlórmetánu (10,0 ml) do reakčnej nádoby. Potom sa pridá benzoylchlorid (0,22 ml, 1,88 mmol) a trietylamín (0,28 ml, 2,0 mmol). Zmes sa 15 minút mieša a potom sa zriedi dietyléterom. Zmes sa potom 2 x premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa potom vákuovo odstráni, pevný podiel sa rozpustí v CH3CN a potom reaguje s trietylamínom (0,56 ml, 4,0 mmol) a acetónkyánhydrínom. Zmes sa počas 18 hodín mieša a potom sa zriedi dietyléterom. Zmes sa premyje l,0N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni. Prečistenie sa docieli spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO, 3/2 hexán/etylacetát) za vzniku pevného produktu (0,357 g, 1.1. 66 - 68 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, CDC13, hodnoty delta)
7,495 - 7,208 (m, 15H)
3,558 (s, 2H)
Príklad 129
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-dipentyl-3-fenylmetyltio-2H-
-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom 4, pričom vzniká olej ovitý produkt.
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, hodnoty delta)
7,3-7,14 (m, 5H)
3,8 (s, 2H)
2,54 (S, 2H)
1,5-1,35 (m, 4H) 1,26-1,11 (m, 12H) 0,87 - 0,80 (t, 6H)
Príklad 130
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-2(lH)-pyridinón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom III, pričom sa použije 95,6 mg 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2(lH)-pyridinónu, 180 mg S-(2-izopropyl-5-metylfenyl)esteru kyseliny toluén-4-tio-sírovej (príprava podľa Ranasingha a Fuchsa, „Synthetic Communications 18“, 227, 1988) a 0,08 ml trietylamínu v 5 ml absolútneho etanolu. Roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím CH2Cl2/izopropanol (99/1 až 95/5) ako elučného činidla vzniká pevný produkt (t. t. 184-186 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
1.28 (d, 3H)
1.29 (d, 3H)
2,23 (s, 3H)
2,98 (d, 2H)
3,52 (qn, IH)
4,85 (t, IH)
5,63 (s, IH)
6,78 (s, IH)
6,96 (m, IH)
7,14 (d, IH)
7,35 - 7,44 (m, 5H)
7,55 (s, IH)
Príklad 131
4-Hydroxy-3-/( 1 -izopropyl-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)tio/-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón
Požadované zlúčeniny sa pripravia prevedením 4-hydroxy-6,6-difenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ónu (0,250 g, 0,85 mmol), suchého t-butanolu (4,5 ml) a n-brómsukcínamidu (0,151 g, 0,850 mmol) do reakčnej nádoby. Za neprístupnosti svetla sa zmes 1 hodinu mieša a rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni. Pevný podiel sa rozpustí v dichlórmetáne a zmes sa premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni. Vzniknutý pevný podiel sa potom opäť rozpustí v dichlórmetáne (6,0 ml) a reaguje s l-izopropylimidazolidin-2-tiónom (0,184 g, 1,28 mmol) (príprava spôsobom opísaným A. F. McKayom akol., „J. Am. Chem. Soc.“, 1956, 78, 1618) a piperidínom (0,084 ml, 0,85 ml). Zmes sa za neprístupnosti svetla mieša 14 hodín, potom sa zriedi dichlórmetánom a zmes sa premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni. Vzniknutý pevný produkt sa potom opäť spracuje stĺpcovou chromatografiou (SiO2, dichlórmetán/etylacetát 1/1 až dichlórmetán/etylacetát/metanol 14/4/1) za vzniku pevného produktu, ktorý sa opäť rozpustí v dichlórmetáne, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,234 g, 1.1.160 - 162 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,602-3,517 (m, 2H)
2,925 (AB, 2H, Jab=16 Hz)
2,617-2,540 (m, IH)
2,315 -2,240 (m, IH)
2,160-2,025 (m, 2H)
1,206- 1,180 (m, 6H)
7,732 (s, IH)
7,420 - 7,336 (m, 4H)
7,277-7,212 (m, 3H)
7,137 (t, IH, J=7 Hz)
7,080 - 7,060 (m, 2H)
3,970 - 3,940 (m, IH)
3,842 (t, 2H, J=10Hz)
Príklad 132
4-Hydroxy-3-/(l-izopropyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidín-2-yl)tio/-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 41, pričom sa použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 0,850 mmol), t-butanol (3,5 ml), n-brómsukcínamid (0,151 g, 0,850 mmol), dichlórmetán (6,0 ml), 1-izopropyltetrahydrogenpyrimidin-2-tión (0,270 g, 1,70 mmol) (príprava spôsobom opísaným A. F. McKayom akol., „J. Am. Chem. Soc.“, 1956, 78, 1618) a piperidín (0,084 ml, 0,85 ml). Prečistenie sa dosiahne spracovaním konečného pevného podielu stĺpcovou chromatografiou (SiO2, dichlórmetán/etylacetát 1/1 až dichlórmetán/etylacetát/metanol 14/2/1) za vzniku pevného produktu, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,365 g, 1.1. 103 - 105 °C).
'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 7,440 - 7,3 71 (m, 4H) 7,139 (t, 1 H, J=7 Hz)
7,296 (t, IH, J=7 Hz) 7,077 (d, 2H, J=7 Hz)
7,233 (t, 2H, J=7 Hz) 6,515 (bs, 1 H)
4,365 - 4,300 (m, IH) 2,156 - 2,061 (m, 2H)
3,335 - 3,308 (m, 2H) 1,736 - 1,737 (m, 2H)
3,024 - 2,924 (m, 4H) 1,201 -1,180 (m, 6H)
2,624 - 2,548 (m, IH) 2,341 -2,265 (m, IH)
Príklad 133
6-(2-Benzo/l,3/dioxol-5-yletyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-izopropyl-5-metyl-fenyltio/-2H-pyran-2-ón (±)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom III, pričom sa použije 400 mg 6-(2-benzo/l,3/dioxol-5-yletyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu, 415 mg S-(2-izopropyl-5-metylfenyl)esteru kyseliny toluén-4-tiosírovej a 0,17 ml trietylamínu v 20 ml absolútneho etanolu. Roztok sa pri teplote okolia mieša cez noc. Prečistením bleskovou chromatografiou použitím elučnej zmesi hexány/izopropanol (90/10 až 50/50) vzniká pevný produkt (t. t. 83 - 85 °C). 'H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
1,21 (d,3H)
1,25 (d, 3H)
1,93 (s, 3H)
2,20 - 2,40 (m, 3H)
2,60 - 2,75 (m, IH)
3,30 (dd, 2H)
3,42 (q, IH)
5,89 (s, 2H)
6,11 (s, IH)
6,52 (d, IH)
6,56 (s, IH)
6,69 (d, IH)
6,87 (d, IH)
7,07 (d, IH)
7,30 - 7,50 (m, 5H)
7,64 (br.s, IH)
Stanovenie inhibície HIV proteázy Východiskové látky
DTT pufer: 1,0 mM ditiotreitol (DTT) sa denne pripravuje čerstvý v 0,1 % polyetylénglykolu (mw 8000) 80 mM NaOAc, 160 mM NaCl, 1,0 mM EDTA a kyselinou chlorovodíkovou sa pH zníži na 4,7.
HIV-I proteáza: Enzým sa získa z Bachem Bioscience Inc. Nezdedený enzým sa roztopí z -80 °C a päťdesiatkrát sa zriedi DTT pufrom. Roztok sa stále udržuje na teplote 0 °C (ľadová voda) a používa sa na pokusy do 20 minút po roztopení.
Enzýmový substrát: Substrát III od Bachem Bioscience Inc. je undekapeptid H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-Nitrofenylalanín-Glu-Ala-Norleucín-Ser-NH2 (čistota viac ako 97 %). 200 mikroM roztok v DTT pufri sa prechováva na ľade. Roztok substrátu je denne pripravovaný čerstvý.
Testovaná zlúčenina: lOmM inhibítor (I) v dimetylsulfoxide (DMSO) sa zriedi na 200 mikroM DTT pufrom. Z 200 M roztoku sa pripraví 10 mikroM roztok 2 % DMSO v DTT pufri. Dva roztoky inhibítora sa použijú na prípravu konečnej (I) = 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 a 0 mikroM s 2 % DMSO v DTT pufri v každej reakčnej jamke (celkový inhibičný objem 50 mikrolitrov).
Test
Do každej reakčnej jamky sa pridá 20 mikrolitrov substrátu (končená koncentrácia 40 mikroM), 50 mikrolitrov (v takej koncentrácii, aby konečné zriedenie zodpovedalo testovanej koncentrácii) a 20 mikrolitrov DTT pufra. Reakčná platnička (96 jamiek) je inkubovaná najmenej na 5 minút pri teplote 37 °C.
Zatiaľ čo sa reakčná platnička pretrepáva, je do reakčnej jamky pridaných 10 1 zriedenej proteázy. Po 10 sekundách pretrepávania sa platnička vráti na vykurovacie teleso (konečný reakčný objem 100 mikrolitrov).
Pri teplote 37 °C sa reakcia na 5 minút inkubuje a je prerušená umiestením reakčnej platničky na trepačku a pridaním 20 mikrolitrov 10 % kyseliny trifluóroctovej. Trepanie prebieha počas 10 sekúnd. Miera proteolýzy je potom daná separáciou neštiepeného substrátu a dvoma štiepenými produktmi vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, pričom s cieľom určenia relatívnej plochy piku týchto 3 komponentov sa meria absorbancia pri vlnovej dĺžke 220 nm. Relatívne plochy piku sa použijú na výpočet % konverzie na produkt (funkcia koncentrácie inhibítora). Údaje sú v % vzhľadom na kontrolný pokus (pomer % konverzie v prítomnosti a neprítomnosti inhibítora x 100) proti koncentrácii inhibítora a dobre sa zhodujú s rovnicou Y = = 1 00/1+(X/IC50)a, pričom IC50 je koncentrácia inhibítora pri 50 % inhibícii a A je smernica inhibičnej krivky.
Tabuľka 1 Výsledky inhibície HIV proteázou „ , Inhibičná koncentrácia (priemer) (mikroM)
| 2 | 1,9 |
| 5 | 0,40 |
| 14 | 2,5 |
| 22 | 1,1 |
| 29 | 0,26 |
| 35 | 0,12 |
| 37 | 0,26 |
| 39 | 0,050 |
| 40 | 0,060 |
| 44 | 0,32 |
| 50 | 0,088 |
| 52 | 2,0 |
| 56 | 0,005 |
| Príklad | Inhibičná koncentrácia 50 (priemer) (mikroM) |
| 57 | 0,65 |
| 61 | 0,22 |
| 66 | 0,39 |
| 70 | 0,11 |
| 71 | 0,10 |
| 75 | 0,028 |
| 90 | 0,14 |
| 92 | 0,27 |
| 94 | 0,22 |
| 95 | 1,09 |
| 107 | 0,110 |
| 114 | 0,079 |
| 119 | 0,097 |
Anti-HIV-1 aktivita
Použitím všeobecných postupov Pauwelsa a kol., (J. Virol. Methods, 16, 171 - 185, 1987) a Manna a kol., (AIDS Research and Human Retroviruses, 253 - 255, 1989) sa v bunkovom rade H9 uskutoční antivírusové testovanie akútnej HIV-1 infekcie. Kultúry sú šarže bunkových kultúr infikovaných v 1 ml kultúrneho prostredia RPM1 1640/10 % fetálne teľacie sérum obsahujúce 107 buniek a 105 infekčných dávok HIV-liiib na účelnú multiplikáciu infekcie 0,01. Po dvoch hodinách vírusovej absorpcie sa bunky raz premyjú a prevedú do mikrotitračnej platničky s 96 jamkami, a to v hustote 104 buniek na jednu jamku. S cieľom vzniku požadovanej koncentrácie účinnej látky a 0,2 % DMSO pri konečnom objeme 200 mikrolitrov sa pridajú testované zlúčeniny. Neinfikované porovnávacie kultúry sú udržiavané 7 dní po infekcii s cieľom XTT-cytotoxicitného testu. 4 až 7 dní po infekcii sa kultúry testujú v súvislosti s vírusovou replikáciou reverznou transkriptázou.
Tabuľka 2 Antivirusová aktivita v bunkovom rade H9
| Pri- | Koncentrácia na |
| klad | 50 % ochranu (M) |
| 94 | 29 |
| 95 | 39 |
| 107 | 8 |
| 114 | 26 |
| 119 | 59 |
Kombinácie inhibítora proteázy s inou liečbou AIDS, napr. (nielen) inhibítormi reverznej transkriptázy AZT alebo ddC, môžu vykazovať synergické výsledky. J. C. Craig a kol.: „Antiviral Chem. Chemother.“ 4/3: 161 - 166 (1993); E. V. Connell a kol., „Antimicrob. Agents Chemother.“, 38: 348 - 352 (1994); D. M. Latnbert a kol., „Antiviral Res.“, 21: 327 - 342 (1993); A. M. Caliendo a kol., „Clin. Infect. Dis.“, 18/4: 516 - 524 (1994).
Pri mikrotitračnej zried’ovacej metóde, opísanej v Heifetz a kol., „Antimicr. Agents and Chemoth.“, 6: 124 (1974), majú zlúčeniny podľa vynálezu antibakteriálnu aktivitu.
Použitím uvedenej metódy sa získajú pre reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu nasledujúce hodnoty minimálnych inhibičných koncentrácií. Tieto údaje sú dané do súvislosti s klinicky relevantnými grampozitívnymi patogénmi, ktoré sa v posledných rokoch stali vysoko rezistentné voči konvenčnej terapii.
Antibakteriálna aktivita mikrogram/ml
| Príklad 72 | Príklad 107 | Príklad 133 | |
| Staphylococcus aureus H228 | 25 | 50 | 6,25 |
| Staphylococcus aureus UC- 76 | 25 | 100 | 12,5 |
| Enterococcus foecalis MGH2 | 100 | 50 | 25 |
| Streptococcus pneumonia 5V-1 | 25 | 50 | 12,5 |
| Streptococcus pyogenes C203 | 25 | 50 | 25 |
Pre odborníka by malo byť samozrejmosťou, že iné nie špecificky opísané kompozície tiež patria do rozsahu vynálezu. Vynález teda nie je obmedzený opisom špecifických realizácií, ale len vymedzením nasledujúcich patentových nárokov.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 5,6-Dihydropyrónový derivát všeobecného vzorca (1) v ktoromX znamená OR5, NHR5, CH2OR5 alebo SR5, pričom R5 znamená R6 alebo COR6, pričom R6 znamená nezávisle atóm vodíka, priamu alkylovú skupinu síl až 6 atómami uhlíka, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkylcykloalkylovu skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo síru,Z znamená atóm kyslíka alebo atóm síry, Y znamená atóm kyslíka, síry, C(R6)2, NF alebo R6, R1 a R1 znamenajú nezávisle /CH2/nl-/W1/n2-/Ar/n2-/CH2/n3 -/W2/n4-R7,R2 má rovnaký význam ako R1 s tou výnimkou, že ak W1 znamená O, OCONR7, S(O)nJ, NR7, NR7SO2, SO2NR7, NCO2NR7, NR7CO2, NCON(R7)2, NR’CONR7, NCOR7 alebo NR7CO, potom nl znamená celé číslo od 1 do 4,R3 má rovnaký význam ako R1 s tou výnimkou, že ak W1 znamená O, OCONR7, S(O)nS NR7, NR7SO2, SO2NR7, NCO2NR7, NR7CO2, NCON(R7)2, NR’CONR7, NCOR7 alcbo NR7CO, potom nl znamená celé číslo od 1 do 4,R2 a R3 môžu spoločne tvoriť nesubstituovaný alebo substituovaný troj-, štvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenný kruh, pričom substituent)' majú jeden alebo viac významov uvedených ďalej pri R7,R4je/W3/-/CH2/n3-/W4/„4-/Ar/„2-/CH2/n3-/W2/n4-R7, nl, n2, n3, n4, n5 sú nezávisle celé čísla od 0 do 4, resp. od 0 do 1, od O do 4, od 0 do 1 a od 0 do 2,W1, W2 a W3 sú nezávisle atóm kyslíka, OCONR7, S(O)n5, CO, C(=NR7)NR7, CR7=CR7, C„C, NR7, CS, C=N-R7, C=NOR7, NR7SO2, SO2NR7, C=C(R7)2, CR7N(R7)2, CR7OR7, C(R7)2, NCO2NR7, NR7CO2, CO2, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7, NR’CO alebo CONR7,W4 je zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, OCONR7, S(O)„5, NR7, NR7SO2, SO2NR7, NCO2NR7, NR7CO2, -O-CO, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7 a NR’CO,R7 je nezávisle zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, Ar, priamej alebo rozvetvenej alkylovej alebo alkenylovej skupiny obsahujúcej od 1 do 6 uhlíkových atómov, alebo môžu dva R7 spoločne tvoriť kruh s 3 až 7 atómami, alebo ich substituovaný derivát, pričom substituent jc jeden, alebo ich je viac, zvolený zo skupiny obsahujúcej CO2R6, COR6, CON(R6)2, NR6CON(R6)2, NRČCOR6, OR6, S(O)n5R6, N(R6)2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr alebo S(O)n5Ar, Ar je nezávisle fenylová skupina, naftylová skupina, päťalebo šesťčlenná heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy, cykloalkylovú skupina obsahujúca 3 až 6 atómov, nasýtený kruhový systém obsahujúci 8 až 10 atómov, alebo odvodený substituovaný derivát, pričom substituenty sú zvolené z množiny F, Cl, Br, CN, NO2, (CI I2)n6R6, (CH2)^C(Me)=CH2, (CH2)n6N(R6)2, (CH2 )n6NR6CON(R6)2, (CH^NR'WR6, (CH2)n6OR6, (CH2)„6OCOR6, (CH2)n6OCON(R6)2, (CH^CC^R6, (CH2)„6CON(R6)2, (CH2)n6COR6, CF31 (CH^SjOjX, OCH2O a OjCH^O a n6 je nezávisle celé číslo od 0 do 3, a jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 2. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (1), v ktoromX je OR5 alebo NHR5, Zje atóm kyslíka,Y je C(R6)2, atóm síry, NF alebo NR6 aR1 a R1 sú atómy vodíka.
- 3. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 2 so všeobecným vzorcom (1), zvolený z množiny zahŕňajúcej5-(3-Chlórfenyl)-2-/(2-fenyletyl)tio/-l,3-cyklohexándión,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2(lH)-pyridinón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-1 -metyl-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2(l)H-pyridinón, 4-Hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-fenyl-5,6-dihydro-1 H-pyridin-2-ón,
- 4-Hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-lH-pyridin-2-ón,3-Hydroxy-2-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-5-fenyl-5-(2-fenyletyl)-cyklohex-2-enón,3-Hydroxy-2-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-5-fenylcyklohex-2-enón.4. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (1), v ktoromX je OR6 alebo NHR5, Zje atóm kyslíka,Y je atóm kyslíka aR2 a R3 sú súčasťou nesubstituovaného alebo substituovaného troj- štvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenného kruhu, pričom substituenty sú zvolené z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, Ar, priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alebo odvodený substituovaný derivát, pričom substituent je jeden alebo ich je viac, zvolený zo skupiny obsahujúcej CO2R6, COR6, CON(R6)2, NR6CON(R6)2, NR6COR6, OR6, S(O)n5R6, N(R6)2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr alebo S(O)n5Ar,
- 5. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 4 so všeobecným vzorcom (1), zvolený z množiny zahŕňajúcej2.3- Dihydro-4'-hydroxy-3,3-dimetyl-5'-/(2-izopropylfenyl)tio/-spiro-/4H-l-benzopyrán-4,2'-/2H/-pyran/-6'-(3'H)-ón,2.3- Dihydro-4'-hydroxy-2,2-dimetyl-5'-/(5-metyl-2-izopropylfenyl)tio/-spiro-/lH-inden-l, 2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-ón),2.3- Dihydro-4'-hydroxy-5'-/(5-metyl-2-izopropylfenyl)tio/-spiro-/lH-inden-l,2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-ón, 4-Hydroxy-5-/5-metyl-2-izopropylfenyl)tio/-dispiro/cyklopropan-1,2'(3 Ή)-/1 H/inden-ľ,2-/2H/pyran/-6(3H)-ón,3.4- Dihydro-4'-hydroxy-5'-/(5-metyl-2-izopropylfenyl)tio/-spironaftalén-1 (2H), 2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-ón,3.4- Dihydro-4'-hydroxy-2,2-dimetyl-5'-/(5-metyl-2-izopropylfenyl)tio/-spiro/naftalén-1,2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-ón, 3',4'-Dihydro-4-hydroxy-5-/(5-metyl-2-izopropylfenyl)tio/-dispiro/cyklopropán-1,2'( 1 'H)-naftalén-1 ',2/2H/pyran/-6 (3„H)-ón.
- 6. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (1), v ktoromX je OR5 alebo NHR5, Zje atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka a R3 je atóm vodíka.
- 7. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 6 so všeobecným vzorcom (1), zvolený z množiny zahŕňajúcej5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylpropyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenoxyetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metoxyfenyl)-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metoxytiofenyl)-3-/(fenylmetyl)-tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-metylfenyl)-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-( 1,1 -dimetyletyl)fenyl/-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,6-(4-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón, 6-(3-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón/ 5/6-Dihydro-3-/(2-fenyletyl)tio/-6-/4-(fenylmetoxy)fenyl/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-6-(4-metoxyfenyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-6-(4-metyltiofenyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-6-(4-metylfenyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón, 6-/l,ľ-Bifenyl/-4-yl-5,6-dihydro-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-6-/4-(l,l-dimetyletyl)fenyl/-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,6-/1,1’-Bifenyl/-4-yl-5,6-dihydro-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-6-/4-) 1,1 -dimetyletyl)fenyl/-3-/(2-fcnylctyl)tio/-2H-pyran-2-ón, 6-(3-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,6-/(/1, ľ-Bifenyl/-4-yloxy)metyl/-5,6-dihydro-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón/4-/2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-yl/benzonitril,6-(4-Trifluórmetylfenyl) -5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl) tio/-2H-pyran-2-ón, 6-(3,5-Dichlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,6-(Pentafluórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylfenyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,6-(2-Chlórfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/2H-pyran-2-ón,Kyselina 1-/4-/3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl/fenyl/-5-fenyl-1 H-pyrol-2-propánová,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón/5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl-3-/(2-fenyletyljtio/-2H-pyran-2-ón,Kyselina /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(feny1metyl)tio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/ octová,Kyselina /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/ octová/,Etylester kyseliny /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/ octovej,Etylester kyseliny /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/ octovej,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(2-hydroxyetoxy)fenyl/-3-/(fenylmety l)tio/-2I I-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(2-hydroxyetoxy)fenyl/-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio-6-/4-/2-(4-tiomorfolinyl)etoxy/fenyl/-2H-pyran-2-ón-S,S-dioxid,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-fenyletyl)tio-6-/4-/2-(4-tiomorfolinyl)etoxy/fenyl/-2H-pyran-2-ón-S,S-dioxid, Kyselina 4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-6-yl/ benzoová,Kyselina 4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylmetyl)tio/-2H-pyran-6-yl/benzoová,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(hydroxymetyl)fenyl/-3 -/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón a5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(hydroxymetyl)fenyl/-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón.
- 8. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (1), v ktoromX je OR5 alebo NHR5, Zje atóm kyslíka, Y je atóm kyslíkaR4 je -S(O)n5-/CH2/„ä-/W4/n4-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7,R2 a R3 nie sú atómy vodíka a nie sú súčasťou nesubstituovaného alebo substituovaného troj-, štvor-, päť, šesť- alebo sedemčlenného kruhu.
- 9. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 8 so všeobecným vzorcom (1), v ktoromR4 je -S-/CH2/n3-/W4/-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7.
- 10. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 9 so všeobecným vzorcom (1), zvolený z množiny zahŕňajúcej 6-/1,1 '-Bifenyl/-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón, 6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón, 6-/l,ľ-Bifenyl/-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-6-propyl-2H-pyran-2-ón/5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)-tio/-6-propyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-/(fenylmetyltio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-/2-(4-morfolinyl)etoxy/fenyl/-6-(2-fenyletyl)-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,N-( 1,1 -Dimetyletyl)-1 -//3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl/metyl/-cyklohexánkarboxamid,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/(tetrahydro-3-furanyl)metyl/-2H-pyran-2-ón,Fenylmetyl-2-( 1 -metyl etyl)-2-//3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fcnyl-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl/metyl/hydrazín karboxylát,N-/l-//3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl/metyl/cyklopentyl/močovina, N-/l-//3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl/metyl/cyklopentyl/-N'-(fenylmetyljmočovina,Fenylmetyl/l-//3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-yl/metyl/cyklopentyl/karbamát,6-/(2,3-Dimetyl-l H-pyrol-1 -yl)metyl(-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(l-piperazinyl)etyl/-6-fenyl-3-/(2-fenyletyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-morfolinyl)etyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-morfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-morfolinyl)butyl/-6-fenyl--3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-tiomorfolinyl)etyl/-6-fenyl--3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-tiomorfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-tiomorfolinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-( 1 -piperazinyl)etyl/-6-fenyl-3 -/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(l-piperazinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(l-piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-metyl-l-piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(4-morfolm-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(5-morfolin-4-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(3-tiomorfolin-4-yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón/5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(4-tiomorfolin-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3 -/(fenylmetyl)tio/-6-(5-tiomorfolin-4-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(3-piperazin--1 -yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3 -/(fenylmetyl)tio/-6-(4-piperazin--1 -yl-4-oxobutyl) -6-fenyl-2H-pyran-2-ón;5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(5-piperazin-l-yl-5-oxopentyl) -6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/3-(4-metylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/4-metylpiperazin-1 -yl)-4-oxobutyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/5-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-oxopentyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/2-(2-tienyl)etyl/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(5-hydroxy-2-metylfenyl)etyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio(-2H-pyran-2ón,5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(3-morfolin-4-ylfenyl)etyl/-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-fenyletyl/-3-/(fenylmetyl)tio/-6-(4-pyridyl)-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/2-(2-tienyl)ctyl/-2H-pyran-2-ón, 6-/2-(2-Furyl)etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-2H-pyran-2-ón a5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmetyl)tio/-6-/2-(1 H-pyrol-2-yl)ety l/-2H-pyran-2-ón.
- 11. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 8 so všeobecným vzorcom (1), v ktoromR4 je -S-/Ar/n2-/CH2/„3-/W2/r.4-R'.
- 12. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 11 so všeobecným vzorcom (1), zvolený z množiny zahŕňajúcej5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-3-//2-( 1 -metyletyl)fenyl/tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,6-Butyl-3-/( 1 -etyl-1 H-indol-3-yl)tio(-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-(4-morfolinyl)etyl/-6-fenyl-3-/2(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-morfolinyl(propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-morfolinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-tiomorfolinyl)etyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-tiomorfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-tiomorfolinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(l-piperazinyl)etyl/-6-fenyl-3-/2(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-( 1 -piperazinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-( 1 -piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-metyl-1 -piperazinyljetyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-metyl-1 -piperazinyljpropyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-metyl-1 -piperazinyl jbutyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(4-morfolin-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(5-morfoliny-4-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(3-tiomorfolin-4-yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(4-tiomorfolin-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(5-tiomorfolin-4-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio(-6-(3-piperazin-1 -yl-3 -oxopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(4-piperazin-1 -yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(5-piperazin-1 -yl-4-oxopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-/3-(4-metylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-/4-(4-metylpiperazin-1 -yl)-4-oxobutyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-/5-(4-mety lp iperaziny 1)- 5 -oxopenty l/-6-fenyl-2H-pyran-2- ónz Metyl-2-terc.butyl-3-//5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-(2-fenylctyl)-2H-pyran-3-yl/tio/benzoát,Kyselina 5-/3,6-dihydro-4-hydroxy-5-//5-metyl-3-(3-pyridinylmetoxy)-2-izopropylfenyl/tio/-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl/-pentánová,3- //5-Etyl-2-(l-metyl-2-hydroxyetyl)fenyl/tio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón,Kyselina 5-/5-/(2-cyklopentyl-5-izopropylfenyl)tio/-3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl/pentánová,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-//2-/2-(3-pyridinyl)etyl/fenyl/tio/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-//5-(2-hydroxyetyl)-3-(2-fenyletyl)-2-izopropylfenyl/tio/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón,4- //5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenyl-2H-pyran-3-yl/tio/-2-hydroxyindán,3-//4,5-Dietyl-2-(l-hydroxyetyl)fenyl/tio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón, 3-/(1,4-Di-terc.butyl-lH-imidazol-2-yl)tio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6- (2-fenyletyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, 6-/2-/4-(5,5-Dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)fenyl/etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,6-/2-/4-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)fenyl/etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,6-/2-/4-( 1,1 -Dioxotiomorfolin-4-yl)fenyl/etyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/-(2-izopropyl-5-metylfenyl) tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,1 -Hydroxy-4-/2-/4 -hydroxy-5-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)-tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/etyl/-lH-pyridin-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-( 1 H-indol-5-yl)etyl/-3 -/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-(2-fenyletyl)-6-(4-/(pyridin-3-yl)metoxy/fenyl/-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/2(2-izopropylfenyl)tio/-6-fenyl-6-/5-(fenylmetyl)amino-2,2-dimetyl-pentyl/-2H-pyran-2-ón,Benzylamid kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/-4,4-dimetylpentánovej, l-/2-/4-Hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-5-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/-1 - fenyl etyl/-3-pyridin-2-yl-metylmočovina,5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,Terc.butylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/pentánovej,6-/4-(4,4-Dimetyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)butyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio(-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,Fenylmetylester kyseliny 1-//3,5-dihydro-4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl/metyl/cyklohexyl/metylkarbámovej,Metylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-paran-2-yl/ pentánovej, Etylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/pentánovej,Propylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentánovej, Izopropylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentánovej,Terc.butylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)-tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentánovej,Benzylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentánovej, Terc.butylester kyseliny /3-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)-tio/-6-oxo-2-fcnyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/propyl/ karbámovej,Benzylester kyseliny /3-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)-tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/karbámovej, 1 -Benzyl-3- {3-/4hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3, 6-dihydro-2H-pyran-2-yl/propyl}-močovina, Benzylamid kyseliny 4-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfnyl)tio)-6-oxo-2-feny 1-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/-bután-1 -sírovej,Amid kyseliny 4-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio)-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/-bután-l-sírovej, 4-Hydroxy-6-izobutyl-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón, 4-Hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,3- /(2-terc.butylfuran-3-yl)tio/-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,4- Hydroxy-3-/(3-izopropyl-pyridin-4-yl)tio/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,3- /(2-Cyklopentyl-pyridin-3-yl) tio/-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,4- Hydroxy-6-izobutyl-3-/(3-izopropyl-izoxazol-4-yl)tio/-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón/Ester kyseliny 5-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-2-(2-fenyletyl)-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yloctovej, Ester kyseliny 2-/2-benzo/l,3/dioxol-5-yl)etyl/-5-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl propiónovej aKyselina 5-/4-izobutyryloxy-5-/(2-izopropylfenyl)tio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentánová.
- 13. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (1), v ktoromX je OR5 alebo NHR5,Zje atóm kyslíka,Y je atóm kyslíka,R2 a R3 nie sú atómy vodíka a nie sú súčasťou nesubstituovaného alebo substituovaného troj-, štvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenného kruhu aR4 je -.''W3/-/CH2/„3-/W4/ri4-/Ar/n2-/CH2/n,-/W2/n4-R7, pričom W3 je -O, -OCONR7 alebo -OCO.
- 14. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 13 so všeobecným vzorcom (1), v ktoromW3 je atóm kyslíka.
- 15. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 14 so všeobecným vzorcom (1), zvolený z množiny zahŕňajúcej5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/5 -metyl-2-( 1 -meyletyljfenoxy/-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón, 4-Hydroxy-3-(2-izopropylfenoxy)-6-fenyl-6-(2-fenyletylJ-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón, 4-Hydroxy-3-(2-izopropyl-5-metylfenoxy)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,3- (2-terc.Butylfenoxy)-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,Kyselina 5-/5-(2-cyklopentylfenoxy)-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentánová,4- Hydroxy-3-(2-izopropyl-5-metylfenoxy)-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón a 6-Cyklopentylmetyl-4-hydroxy-3-(2-izopropylfenoxy)-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón.
- 16. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (1), v ktoromX je OR5 alebo NHR5, Zje atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka,R2 a R3 nie sú atómy vodíka a nie sú súčasťou nesubstituovaného alebo substituovaného troj-, štvor-, päť-, šesť- alebo sedemčlenného kruhu aW4 je zvolený z množiny zahŕňajúcej NR7SO2, NR7CO2, NR7, NCON(R7)2, NR’CONR7, NCOR7 a NR7CO.
- 17. 5,6-Dihydropyrónový derivát podľa nároku 14 so všeobecným vzorcom (1), zvolený z množiny zahŕňajúcej5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylbutyl)-3-/(4-metylpentyl)-(fenylmetyl)amino/-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, 3-Diizobutylamino-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-3-(N-fenyl-N-propylamino)-2H-pyran-2-ón,3-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1 -yl)-6-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-metylfenyl)amino/-6,6-difenyl-2H-pyran-2-ón,6-Butyl-3-/(,4-di-terc.butyl-lH-imidazol-2-yl)amino/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, 3-(Cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,N-/3-/Cyklopropyl/4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl/amino/fenyl/benzénsulfónamid,Kyselina /3-/Cyklopropyl/4-hydroxy-2-oxo-5-(2-fenyletyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/amino/fenyl/amidchi-nolin-8-sírová,3- (Cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,4- Hydroxy-6-izobutyl-6-(2-fenyletyl)-3-(fenylproplamino)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón,N-/4-Hydroxy-2-oxo-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl/N-fenyl-metánsulfónamid,N-/6-(2-Benzo/l,3/dioxol-5-yl-etyl)-4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl/-N-(3-metylbutyl)benzénsulfónamid a3-/Cyklopentyl(cyk!opentylmetyl)amino/-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-ón.
- 18. Farmaceutická kompozícia na liečenie infekcií alebo chorôb spôsobených baktériami, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v takom množstve, aby bola dostatočne zaistená antibakteriálne účinná dávka tejto zlúčeniny v rozsahu od 1 do 50 mg/kg/deň a farmaceutický prijateľný nosič.
- 19. Farmaceutická kompozícia na liečenie infekcií alebo chorôb spôsobených retrovírusmi, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v takom množstve, aby bola dostatočne zaistená antivírusová účinná dávka tejto zlúčeniny v rozsahu od 1 do 50 mg/kg/deň a farmaceutický prijateľný nosič.
- 20. Farmaceutická kompozícia na liečenie infekcií alebo chorôb spôsobených retrovírusmi, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 2 v takom množstve, aby bola dostatočne zaistená antivírusová účinná dávka tejto zlúčeniny v rozsahu od 1 do 50 mg/kg/deň a farmaceutický prijateľný nosič.
- 21. Farmaceutická kompozícia na liečenie infekcií alebo chorôb spôsobených retrovírusmi, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 4 v takom množstve, aby bola dostatočne zaistená antivírusová účinná dávka tejto zlúčeniny v rozsahu od 1 do 50 mg/kg/deň a farmaceutický prijateľný nosič.
- 22. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 17 na prípravu liečiva na liečenie infekcie alebo choroby spôsobenej retrovírusom.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15544393A | 1993-11-19 | 1993-11-19 | |
| US08/319,821 US5789440A (en) | 1993-11-19 | 1994-10-12 | 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents |
| PCT/US1994/012234 WO1995014011A2 (en) | 1993-11-19 | 1994-10-26 | 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK64696A3 SK64696A3 (en) | 1997-03-05 |
| SK283240B6 true SK283240B6 (sk) | 2003-04-01 |
Family
ID=26852339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK646-96A SK283240B6 (sk) | 1993-11-19 | 1994-10-26 | 5,6-Dihydropyrónové deriváty ako inhibítory proteázy a protivírusové činidlá a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto deriváty |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5936128A (sk) |
| EP (1) | EP0729463B1 (sk) |
| JP (1) | JP3698435B2 (sk) |
| AT (1) | ATE217871T1 (sk) |
| AU (1) | AU680064B2 (sk) |
| BG (1) | BG63012B1 (sk) |
| CA (1) | CA2176041A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ291856B6 (sk) |
| DE (1) | DE69430671T2 (sk) |
| DK (1) | DK0729463T3 (sk) |
| EE (1) | EE9600045A (sk) |
| ES (1) | ES2176263T3 (sk) |
| FI (1) | FI962021A (sk) |
| HR (1) | HRP940936B1 (sk) |
| HU (1) | HUT75225A (sk) |
| IL (1) | IL111673A (sk) |
| MD (2) | MD1560G2 (sk) |
| NO (1) | NO315117B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ275318A (sk) |
| PL (1) | PL180634B1 (sk) |
| PT (1) | PT729463E (sk) |
| RO (1) | RO117850B1 (sk) |
| RU (1) | RU2160733C2 (sk) |
| SI (1) | SI0729463T1 (sk) |
| SK (1) | SK283240B6 (sk) |
| TJ (1) | TJ320B (sk) |
| WO (1) | WO1995014011A2 (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002515730A (ja) * | 1995-10-16 | 2002-05-28 | カイロン コーポレイション | 遺伝子発現を変調する因子のスクリーニング方法 |
| WO1997017981A1 (en) | 1995-11-13 | 1997-05-22 | Gerard Voerman | Anti-viral isolates obtainable from leeches |
| US5834506A (en) * | 1996-11-01 | 1998-11-10 | Warner-Lambert Company | Dihydropyrones with improved antiviral activity |
| US6087455A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-11 | Shell Oil Company | Process for hydrogenation of macromolecular organic substrates |
| US6528510B1 (en) * | 1998-09-11 | 2003-03-04 | Warner-Lambert Company | HIV protease inhibitors |
| DE10030094A1 (de) | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Bayer Ag | Phenylsubstituierte 5,6-Dihydro-pyron-Derivate |
| DE10100175A1 (de) * | 2001-01-04 | 2002-07-11 | Bayer Ag | Hetarylsubstituierte Homotetram-und Homotetronsäuren |
| DOP2003000641A (es) | 2002-05-10 | 2003-11-15 | Pfizer | Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan |
| US7148226B2 (en) | 2003-02-21 | 2006-12-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same |
| SI1781662T1 (sl) | 2004-08-18 | 2011-07-29 | Pfizer | Zaviralci RNA-odvisne RNA-polimeraze hepatitisa C in sestavki in zdravljenja, v katerih se uporabljajo |
| US9012471B2 (en) * | 2008-04-11 | 2015-04-21 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Glucose metabolism modulating compounds |
| WO2015070226A1 (en) | 2013-11-11 | 2015-05-14 | Kuality Herbceutics Llc | Kava derived therapeutic compounds and methods of use thereof |
| CN108026084A (zh) * | 2015-05-07 | 2018-05-11 | 夸利蒂赫布丘蒂克斯公司 | 治疗化合物及其使用方法 |
| EP3468952B1 (en) * | 2016-06-14 | 2020-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 4-hydroxy-3-sulfonylpyridin-2(1h)-ones as apj receptor agonists |
| MA46546A (fr) | 2016-10-17 | 2021-05-05 | Genentech Inc | Composés thérapeutiques et leurs procédés d'utilisation |
| GB201707856D0 (en) | 2017-05-16 | 2017-06-28 | Arctic Pharma As | Compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3206276A (en) * | 1961-09-28 | 1965-09-14 | Minerals Engineering Company | Process for recovery of pure v2o5 from vanadium bearing materials |
| US3206476A (en) * | 1962-06-04 | 1965-09-14 | Sterling Drug Inc | 3-substituted-4-hydroxy-6-aryl-2-pyrones and preparation |
| US3818046A (en) * | 1972-12-18 | 1974-06-18 | Dow Chemical Co | Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof |
| US3931235A (en) * | 1972-12-18 | 1976-01-06 | The Dow Chemical Company | Process for preparing sulfur-containing hydroxy pyrones |
| IL85347A0 (en) * | 1987-02-11 | 1988-07-31 | May & Baker Ltd | Cyclic diones |
| JPH03503635A (ja) * | 1988-03-01 | 1991-08-15 | ジ・アップジョン・カンパニー | ヒトにおいて逆転写酵素を抑制するクマリン類 |
| JPH03227923A (ja) * | 1990-01-30 | 1991-10-08 | Sawai Seiyaku Kk | ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤 |
| EP0614599A4 (en) * | 1991-11-18 | 1995-01-04 | Motorola Inc | User selectable noise reduction for a portable microphone. |
| ZA938019B (en) * | 1992-11-13 | 1995-04-28 | Upjohn Co | Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses |
| IL108459A0 (en) * | 1993-02-05 | 1994-04-12 | Opjohn Company | 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses |
-
1994
- 1994-10-26 TJ TJ96000290A patent/TJ320B/xx unknown
- 1994-10-26 PT PT94932030T patent/PT729463E/pt unknown
- 1994-10-26 RU RU96113141/04A patent/RU2160733C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 MD MD96-0172A patent/MD1560G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 PL PL94314483A patent/PL180634B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 RO RO96-01015A patent/RO117850B1/ro unknown
- 1994-10-26 HU HU9601349A patent/HUT75225A/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-10-26 SK SK646-96A patent/SK283240B6/sk unknown
- 1994-10-26 AU AU80900/94A patent/AU680064B2/en not_active Ceased
- 1994-10-26 AT AT94932030T patent/ATE217871T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 DE DE69430671T patent/DE69430671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-26 JP JP51445495A patent/JP3698435B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-26 ES ES94932030T patent/ES2176263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-26 CA CA002176041A patent/CA2176041A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-26 SI SI9430417T patent/SI0729463T1/xx unknown
- 1994-10-26 CZ CZ19961368A patent/CZ291856B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 EP EP94932030A patent/EP0729463B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-26 MD MD96-0172D patent/MD1560F2/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-26 WO PCT/US1994/012234 patent/WO1995014011A2/en active IP Right Grant
- 1994-10-26 EE EE9600045A patent/EE9600045A/xx unknown
- 1994-10-26 NZ NZ275318A patent/NZ275318A/xx unknown
- 1994-10-26 DK DK94932030T patent/DK0729463T3/da active
- 1994-11-17 IL IL11167394A patent/IL111673A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-17 HR HR940936A patent/HRP940936B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-03 BG BG100563A patent/BG63012B1/bg unknown
- 1996-05-13 FI FI962021A patent/FI962021A/fi unknown
- 1996-05-15 NO NO19962018A patent/NO315117B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-15 US US09/079,689 patent/US5936128A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2219457T3 (es) | Derivados de 5,6-dihidropironas como inhibidores de proteasa y agentes antiviricos. | |
| US5789440A (en) | 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents | |
| SK283240B6 (sk) | 5,6-Dihydropyrónové deriváty ako inhibítory proteázy a protivírusové činidlá a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto deriváty | |
| RU2136674C1 (ru) | Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания | |
| US5510375A (en) | Coumarin derivatives as protease inhibitors and antiviral agents | |
| RU2153497C2 (ru) | Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания | |
| KR100447557B1 (ko) | 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체 | |
| KR100441361B1 (ko) | 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체 | |
| AU687465B2 (en) | Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents |