NO315117B1 - 5,6-dihydropyron-derivater og farmasöytiske preparat for behandling av infeksjon eller sykdom forårsaket av en bakterie eller et retrovirus - Google Patents

5,6-dihydropyron-derivater og farmasöytiske preparat for behandling av infeksjon eller sykdom forårsaket av en bakterie eller et retrovirus Download PDF

Info

Publication number
NO315117B1
NO315117B1 NO19962018A NO962018A NO315117B1 NO 315117 B1 NO315117 B1 NO 315117B1 NO 19962018 A NO19962018 A NO 19962018A NO 962018 A NO962018 A NO 962018A NO 315117 B1 NO315117 B1 NO 315117B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
hydroxy
pyran
phenyl
thio
Prior art date
Application number
NO19962018A
Other languages
English (en)
Other versions
NO962018L (no
NO962018D0 (no
Inventor
Edmund Lee Ellsworth
Elizabeth Lunney
Bradley Dean Tait
Original Assignee
Parke Davis & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,821 external-priority patent/US5789440A/en
Application filed by Parke Davis & Co filed Critical Parke Davis & Co
Publication of NO962018D0 publication Critical patent/NO962018D0/no
Publication of NO962018L publication Critical patent/NO962018L/no
Publication of NO315117B1 publication Critical patent/NO315117B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/26—Thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Description

1. OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse vedrører 5,6-dihydropyronderivater som er inhbitorer for aspartylproteaser, spesielt aspartylproteasene som finnes i retrovirus innbefattet humant immunsviktvirus (HIV). 5,6-dihydropyronene ventes å ha anvendelighet som antivirusmidler, for behandling av infeksjon forårsaket av HIV eller andre retrovirus som anvender aspartylproteaser, og å være anvendelige ved behandling av sykdommer forårsaket av disse retrovirus, innbefattet AEDS. Det er videre beskrevet et farmasøytisk preparat.
2. BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Ervervet immunsviktsyndrom (AIDS: Acquired Immunodeficiency Syndrome) ble laget som begrep i 1982 for å beskrive de kliniske manifestasjoner av immunsvikt. Det etiologiske agens for AEDS ble senere satt i sammenheng med et retrovirus, humant immunsviktvirus (HIV), fra underfamilien lentivirus. Minst to smittsomme stammer av HIV er identifisert, HIV-1 og HIV-2. Her skal HIV anvendes som en genrell betegnelse som beskriver alle stammer og mutanter av humant immunsviktvirus. Det detaljerte studium av HIV har gitt opphav til mange tilnærminger til utvikling av antivirus-medikamenter, innbefattet inhibering av virusaspartylproteasen (D. Richman, Control of Virus Diseases, 45th Symposium of the Society for General Microbiology, 261-313 (1990)).
Aspartylproteaser er blitt funnet i mange retrovirus, innbefattet felint immunsviktvirus (FIV), myeloblastose-assosiert virus (MAV), HIV, og Rous Sarcoma-virus (RSV) (H. Toh et al., Nature, 315: 691 (1985); J. Kay, B.M. Dunn, Biochim. Biophys. Acta, 1:1048
(1990); C. Cameron, J. Biological Chem., 168:11711-720 (1993)). Siden det er strukturelle likehter mellom de kjente retrovirusproteaser, kan forbindelser som inhiberer HIV-proteasen meget vel inhibere andre retrovirusproteaser.
HIV-aspartylprotease er ansvarlig for post-translasjonsbearbeiding av virusforløper-polyproteiner så som pol og gag. (M. Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases, 395-405 (1991)). Spalting av disse polyproteiner er essensielt for modning av viruset, siden den proteolytiske aktivitet som er nødvendig for polyproteinbearbeiding ikke kan tilveiebringes av vertens celleenzymer. Et viktig funn har vært at virus som mangler denne protease, eller inneholder en mutant som er en ufullkommen protease, vil mangle smitteevne (C. Ping et al., J. Virol, 63: 2550-556 (1989) og N. Kohl et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 85:4686-90 (1987)). En selektiv HIV-proteaseinhibitor har således vært vist å inhibere virusspredning og utvikling av cytopatiske effekter i kulturer av akutt infiserte celler (J. C. Craig, Antiviral Research, 16: 295-305 (1991)). Av denne grunn blir inhibering av HIV-protease antatt å være en levedyktig tilnærming til antivirusterapi.
Det har vært laget utstrakte oversikter over HIV-proteaseinhibitorer (se f.eks. A. Tomasselli et al., Chimica Oggi, 6-27 (1991) og T. Meek, J. Enzyme Inhbition, 6: 65-98
(1992)). De fleste av disse inhibitorer er imidlertid peptider og således uegnet som medikamenter, på grunn av den vel kjente farmakologiske utilstrekkelighet som utvises av de fleste peptidmedikamenter (utskilling gjennom gallen, lav biotilgjengelighet og stabilitet i fysiologisk miljø, osv.). Ikke-peptidinhibitorer av HIV-protease er således svært viktige, siden disse kan føre til anvendelige terapeutiske midler.
Hei 3-227923 krevet kumariner med anti-HIV-aktivitet. Bare 4-hydroksykumarin ble imidlertid nærmere beskrevet uten diskusjon av virkningsmekanisme.
WO 89/07939 krevet åtte kumarinderivater som HIV-reverstranskriptaseinhibitorer med potensiell antivirusaktivitet. Disse derivater er heksaklorkumarin, 7-acetoksykumarin, og strukturene vist nedenfor.
Warfarin (3-(a-acetonylbenzyl)-4-hydroksykumarin), vist nedenfor, ble rapportert av R. Nagorny et al. i AEDS 7:129-130 (1993) å inhibere cellefri og cellebetinget HIV-infeksjon. Warfarin var imidlertid det eneste analoge pyron som ble studert, og dets virkningsmekanisme ved HIV-inhibering var ikke angitt.
Utvalgte flavoner, strukturelt forskjellige fra 5,6-dihydropyronene ifølge den fore-iggende oppfinnelse, ble rapportert av Fairli et al., (Biochem. Biophys. Res. Comm., 188: 631-637, (1992)) å være inhibitorer av HIV-1-protease. Disse forbindelser er vist nedenfor.
Forente staters patent nr. 3.206.476 beskriver flere pyroner, nærmere bestemt 3-substituerte-4-hydroksy-6-aryl-2-pyroner) som antihypertensive midler. Området av substituenter i 3-stillingen av disse heterocykler er imidlertid begrenset til halogen og aminogrupper og alkanoylaminoderivater.
Forente staters patent nr. 3.818.046 beskriver flere pyronderivater, spesifikt 4-hydroksypyroner med svovelholdige karbonkjeder i 3-stillingen, som veksthemmere og antimikrobielle midler. Disse pyroner er substituert som følger: R = Me; M = H eller alkalimetall; og R' = H, alkyl, fenyl, halogenfenyl, nitrofenyl, lavere alkylfenyl, benzyl, fenetyl, naftylmetyl, halogenbenzyl, lavere alkylbenzyl, nitrobenzyl, propargyl, allyl, cykloheksyl, lavere alkyl, lavere tioalkyl, eller adamantyl; og n = 0 til 2.
En fremgangsmåte for fremstilling av pyronene vist ovenfor, er krevet i Forente staters patent nr. 3.931.235.
EP 278742 beskriver flere cykliske 2-benzoyl-l,3-dioner med herbicidaktivitet. Alle disse forbindelser har 3-benzoyl-substituenter. Deres strukturer, i de tautomere ketoformer, er vist nedenfor:
3. SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelse er for en stor del basert på den ekstraordinære oppdagelse av oppfinnerne at nye 5,6-dihydropyronderivater og beslektede forbindelser, valgt fra et bredt spektrum av skreddersydde molekylstrukturer, kraftig vil inhibere HIV-aspartylproteasen og derved blokkere infeksjon av HIV. Den foreliggende oppfinnelse er også basert på søkernes innsikt når det gjelder virkningsmekanismen for antivirus-medikamenter, særlig som åpenbart ved deres studier av struktur - ^ktivitetsforhold karakteristiske for anti-HIV-forbindelser som omfatter 5,6-dihydropyronderivater.
De oppfunnede 5,6-dihydropyroner er ventet å være ekstremt nyttige ved utvikling av behandling for infeksjoner forårsaket av virus, spesielt av retrovirus som beror på aspartylproteaseaktivitet for replikasjon og smitteevne. Ett slikt retrovirus er HIV. Av denne grunn, blir også antivirus 5,6-diydropyronene ventet å være svært anvendelige ved behandling av sykdommer og syndromer i forbindelse med viruspatogener. Ett slikt syndrom er AIDS.
Effektive synteser av de biologisk aktive 5,6-dihydro-pyroner som involverer enten nye sammenstillinger av 5,6-dihydropyronkjemene eller modifikasjoner av passende funksjonaliserte 5,6-dihydropyroner, er beskrevet.
Videre er det gitt mange arbeidseksempler som skisserer fremstillingen av spesifikke 5,6-dihydropyroner med strukturer som inneholder de ønskede funksjonelle grupper i hensiktsmessige geometriske arrangement.
Testingen av spesifikke 5,6-dihydropyroner som inhibitorer for HIV-aspartyl-roteasen, basert på studiet av hydrolysen av et undekapeptidenzymsubstrat, og testingen av 5,6-dihydropyronene som inhibitorer for virusvekst og smitteevne, basert på studiet av infeksjon av H9-cellelinjer med HIV-ljjjb-stammen, er også beskrevet. Det ble observert slående enzyminhiberinger, på nanomolart nivå, med tilsvarende anti-HIV-aktiviteter.
De foreliggende oppfinnere overveier fremstilling av farmasøytisk anvendelige antiviruspreparater omfattende ett eller flere av de oppfunnede 5,6-dihydropyroner og beslektede forbindelser og en farmasøytisk akseptabel bærer. De overveier også anvendelse av disse preparater, alene eller i kombinasjon med andre antivirusbehandlinger, ved behandling av infeksjoner og sykdommer forårsaket av retrovirus, innbefattet AIDS.
De foreliggende oppfinnerne overveier fremstilling av farmasøytisk anvendelige antibakteriepreparater omfattende ett eller flere av de oppfunnede 5,6-dihydropyroner og beslektede forbindelser og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser eller de farmasøytisk akseptable salter derav med formel 1, vist nedenfor
hvori
X er ORs, NHR.5, CH2OR5, CO2R6, eller SR5, hvori R5 er Re eller CORe, hvori R6
uavhengig er H, en rettkjedet alkylgruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, en forgrenet eller cyklisk alkylgruppe inneholdende 3 til 7 karbonatomer, en alkylcyklo-alkylgruppe med 5-9 karbonatomer, benzyl, fenyl eller en heterocyklus;
Z er 0 eller S;
Y er O, S, (C(R6)2, NF eller NR*;
Ri og Rf hver for seg uavhengig er [CH2Mw0n2-[AR]„2-[CH2]n3-(W2]n4-R7;
R2 uavhengig er valgt fra gruppen av strukturer hvorifra Ri er valgt under den
forutsetning at dersom W] er et heteroatom skal ni være et helt tall på fra 1 til 4; R3 uavhengig er valgt fra gruppen av strukturer hvorifra Ri er valgt under den
forutsetning at dersom Wi er et heteroatom skal ni være et helt tall på fra 1 til 4; R2 og R3 kan tas tilsammen for å danne en usubstituert eller substituert 3-, 4-, 5-, 6-eller 7-leddet ring, hvori substituentene er én eller flere av R7-gruppene oppført nedenfor;
R4 er [W3]-[CH2]n3-[W4]n4-[Ar]„2-[CH2]n3-[W2]n4-R7;
ni, n2, n3, n4 og n5 uavhengig er hele tall på fra henholdsvis 0 til 4,0 til 1,0 til 4,0 til 1
og 0 til 2;
Wi og W2 uavhengig er O, OCONR?, S(0)n5, CO, C(=NR7)NR7, CR7=CR7, C=C, NR7,
CS, C=N-R7, C=NOR7, NR7S02, S02NR7, C=C(R7)2, CR7N(R7)2, CR7OR7, C(R7)2,
NC02R7, NR7C02, CO2, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7, NR7CO eller CONR7; W3 er S(0)n5;
R7 uavhengig er H, Ar, en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, eller to R7-grupper kan tas tilsammen for å danne en ring med 3-7 atomer, eller et substituert derivat derav, hvori substituentene er én eller flere av C02R6S CORe, CON(R6)2, NR6CON(R<i)2,
NReCORe, OR6, S(0)n5R6, N(R6)2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr eller S(0)n5Ar;
Ar uavhengig er fenyl, naftyl, en 5- eller 6-leddet heterocyklus inneholdende 1 til 4
heteroatomer, en cykloalkyl inneholdende 3 til 6 atomer, et fusjonert ringsystem inneholdende 8 til 10 atomer, eller et substituert derivat derav, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CN, N02, (CH2)n6R6, (CH2)n6C(Me)<=>CH2, (CH2)«6N(R6)2, (CH2)„6NR6CON(R6)2, (CItyneNReCORe, (CH2)„60R6, (CH2)n60COR6, (CH2)n60CON(R6)2f (CH2)n6C02R6, (CH2)n6CON-(Re)2, (CH2)„6COR6, CF3, (CH2)n6S(0)n5R6s OCH20 eller 0(CH2)20; og
n6 uavhengig er et helt tall på fra 0 til 3.
Mer foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er de med formel 1 hvori
X er OR5 eller NHR5;
Z erO;
Y er C(Re)2, S, NF eller NRe; og
Ri og Ri'erH.
Enda mer foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er de med formel 1 hvori
X er ORs eller NHR5;
Z erO;
Y er O; og
R2 og R3 er del av en usubstituert eller substituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, hvori substituentene er valgt fra gruppen på H, Ar, en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, eller et substituert derivat derav, hvori substituentene er én eller flere av CO2R6, CORe, CON(R6)2, NR6CON-(R6)2, NReCORe, ORe, S(0)n5R6, N(R6)2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr eller S(0)n5Ar.
Enda mer foretrukket er forbindelser med formel 1 hvori
X er OR5 eller NHR5;
Z erO;
Y er O; og
R3 erH.
Noen av de mest foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er inkludert i de følgende: Forbindelse med formelen ifølge krav 2, valgt fra gruppen av 5-(3-klorfenyl)-2-[(2-fenyletyl)tio]-l,3-cykloheksandion;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2(lH)-pyridinon; 5,6-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2(lH)-pyridinon; 4-hydroksy-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-5,6-dihydro-lH-pyridin-2-on; 4-hydroksy-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-lH-pyridin-2-on;
3-hydroksy-2-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-5-fenyl-5-(2-fenyletyl)-cykloheks-2-enon og 3-hydroksy-2-[(isopropyl-5-metyIfnyl)tio]-5-fenylcykloheks-2-enon.
Forbindelse med formelen ifølge krav 4, valgt fra gruppen bestående av 2,3-dihydro-4,-hydroksy-3,3-dimetyl-5'-[(2-isopropylfenyl)tio]-spiro[4H-l-benzopyran-4,2'-[2H]pyran]-6'(3'H)-on;
2,3-dihydro-4'-hydroksy-2,2-dimetyl-5'-[(5-metyl-2-isopropylfenyl)tio]-spiro[lH-inden-l,2'-[2H]pyran]-6'-(3'H)-on;
2.3- dihydro-4'-hydroksy-5'-[(5-metyl-2-isopropylfenyl)tio]-spiro[lH-inden-l,21-[2H]-pyran]-6'-(3'H)-on;
4"-hydroksy-5"-[(5-metyl-2-isopropylfenyl)tio]-dispiro[cyklopropan-l,2'(3,H)-[lH]-inden-r,2"-[2H]pyran]-6"(3"H)-on;
3.4- dihydro-4'-hydroksy-5,-[(5-metyl-2-isopropylfenyl)tio]-spiro[naftalen-l(2H),2'-[2H]-pyran]-6'(3'H)-on;
3,4-dihydro-4,-hydroksy-2,2-dimetyl-5'-[(5-metyl-2-isopropylfenyl)tio]-spiro[naftalen-l,2'-[2H]pyran]-6'(3'H)-on;
S^-dihydro-^-hydroksy-S^KS-mety^^ naftalen-l,s2"t2H]pyran]-6"(3"H)-on.
Forbindelse med formelen ifølge krav 6, valgt fra gruppen 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio-2H]pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio-2H]pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[{3-fenylpropyl)tio-2H]pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenoksyetyl)tio-2H]pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metyltiofenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-(4-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-(3-kIorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(fenyImetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-6-(4-metoksyfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-6-(4-metyltiofenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-6-(4-metylfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-[lJ'-bifenyl]-4-yl-5,6-dihydro-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-(3-klorfenyl)-5,6-dihydro-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on;
6-[([l,r-bifenyl-4-yloksy)metyl]-5,6-dihydro-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2on; 4-[2,3-dihydro-4-hydroksy-6-okso-5-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-yl]benzonitril; 6-(4-trifluormetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-(3,5-diklorfenyI)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-(pentafluorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-(2-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; l-[4-[3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-^ pyrrol-2-propansyre;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-hydroksyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-hydroksyfenyl)-3-[(2-fenyIetyl)tio]-2H-pyran-2-on; [4-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksy]eddiksyre; [4-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksy]eddiksyre;
[4-[5,6Kiihydro-4-hydroksy-2-okso-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fen etylester;
[4-[5,6-dmydro-4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksy]eddiksyre-etylester;
5,6-dihydro-4-hyd^oksy-6-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran^ 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(2-hydroksy^ 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenyImetyl)tio]-6-[4-[2-(4-tiomorfolinyl)etoksy]fenyl]-2H pyran-2-on-S,S-dioksyd;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)no]-6-[4-[2-(4-tiomorfolinyl)etoksy]fen^ pyran-2-on-S ,S-dioksyd;
4-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-3-[(feiiylrnetyl)tio]-2H-pyran-6-yI]ben20syre; 4-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenylrnetyl)tio]-2H-pyrari-6-yl]benzosyre; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran- og 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-3-[(2-fenyIetyl)tio]-2H-pyran-2-on
Forbindelse med formelen ifølge krav 9, valgt fra gruppen bestående av 6-[l,l'-bifenyl]-4-yl-6-butyl-556-dihydro-4-^ 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5J6-dihydro-4-hydroksy-(2-metylpropyl)-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenyIetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-[l,r-bifenyl]-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-6-propyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-propyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-pentyl-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-pentyl-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyI)-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydrø-4-hydix>ksy-6,6-difeiiyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-[2-(4-morfolinyl)etoksy]fenyl]-6-(2-fenyletyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; N-(l,l-dimetyletyl)-l-[[3,6-dih^^ pyran-2-yl]metyl]cykloheksan-karboksamid;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3 - [(fenylmetyl)tio]-6- [(tetrahydro-3-furanyl)metyl] -2H-pyran-2-on;
fenylmetyl-2-(l-metyletyl)-2-[[3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyletyl^ 2H-pyran-2-yl]metyl]hydrazinkarboksylat;
N-[l-[[3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-feny^ cyklopentyljurea;
N-[l-[[3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-yl]-m cyklopentyl]-N'-(fenylmetyl)urea;
fenylmetyl-[l-[[3,6-dihyd!ro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyra^ metyl]cyklopentyl]karbamat;
6-[(2,3-dimetyl-lH-pyrrol-l-yl)metyl]-556-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fe^ 2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(l-piperazinyl)etyl]-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro^-h<y>droks<y>-6-[2-(4-morfolin<y>l)et<y>l]-6-fen<y>l-3-[(feriylmetyl)tio]-2H-pyran-2^ on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(4-morfolmyl)propyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-py^ 2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(4-moifolinyl)butyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(4-tiomorfolinyl)etyl]-6-fenyl-3-[(fenyImetyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(4-tiomorfolinyl)propyl]-6-feny]-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(4-tiomorfolinyl)butyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(l-piperazinyl)etyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(l-piperazinyl)propyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydor-4-hydroksy-6-[4-(l-piper^ on;
5,6-dihydrø-4-hydroksy-6-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)-tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(4-rnetyl-l-piperazinyl)butyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydor-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(3-morfolin-4-yl-3-oksopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[{fenylmetyt)tio]-6-(4-morfolin-4-yl-4-oksobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(5-morfolin-4-yl-5-oksopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(3-tio-morfolin-4-yl-3-oksopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(4-tiomorfolin-4-yl-4-oksobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(5-tiomorfolin-4-yl-5-oksopentyl)-6-fenyI-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(3-piperazin-l-yl-3-oksopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(4-piperazin-l-yl-4-oksobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(5-piperazin-l-yl-5-oksopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-3-okso-propyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(feny]metyl)tio]-6-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-oksobutyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-okso-pentyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydor-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-6-[2-(4-pyridyl)etyl]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(5-hydroksy-2-metylfen^ 2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(3-(morfolin-4-yl)feny0^ pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-fenyletyl]-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(4-pyridiyl)-2H-pyr^ 5,6-dihydro-4-hyckoksy-6-fenyl-3-[(fenylm^ 6-[2-(2-futyl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylO^ og 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-6-^^ on.
Forbindelse med formelen ifølge krav 11, valgt fra gruppen bestående av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-3-[[2-(l-metyletyl)fenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
6-butyl-3-[(I-etyl-lH-indol-3-yl)tio]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(4-morfolinyl)etyl] -6-fenyl-3 - [(2-i sopropyl fenyl)tio] -2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(4-morfolinyl)propyl]-6-fenyI-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(4-morfblinyl)butyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(4-tiomorfolmyl)eyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on;
556-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(4-tiomorfolinyl)propyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)-tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(4-tiomorfolinyl)butyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(l-piperazinyl)etyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(l-piperazinyl)propyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(l-piperazinyl)butyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)-etyl]-6-fenyI-3-[(2-isopropyl-fenyl)-tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(4-m fenyl)tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl]-6-fenyI-3-[(2-isopropyl-fenyl)-tio]-2H-pyran-2-on;
5,6-dihy6^ro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(3-morfolin-4-yl-3-oksopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
556-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(4-morfolin-4-yl-4-oksobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(5-morfolin-4-yl-5-oksopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5J6-dihydor-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(3-nomorfolin-4-yl-3-oksopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(4-tiomorfolin-4-yl-4-oksobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(5-tiomorfolin-4-yl-5-oksoperityl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(3-piperazin-l-yl-3-oksopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(4-piperazin-I-yl-4-oksobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(5-piperazin-l-yl-5-oksopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-3-okso-propy]]-6-feny]-2H-pyran-2-orj;
5)6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-[4-(4-metylpiperaziri-l-yl)-4-okso-butyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-okso-pentyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; metyl-2-t-butyl-3-[[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-3-yl] tio]benzoat; 5-[3,6-dihydro-4-hydroksy-5-[[5-metyl-3-(3-pyridinylmetoksy)-2-isopropylfenyl]tio]-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl]pentansyre; 3- [[5-etyl-2-(l-metyl-2-hydroksyetyl)fenyl]tio]-5,6-dihydro-4-hydr^ pyran-2-on; 5- [5-[(2-cyklopentyl-5-isopropylfenyl)tio]-3}6-dihyaro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl]pentansyre; 5,6-dihydro-4-hydrolcsy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-[[2-[2-(3-pyridinyl)etyl]fen pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[[5-(2-hydroksyetyl)-3-(2-fenyletyl)-2-isopropylfenyl]ti fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on; 4- [[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6,6-difenyl-2H-pyran-3-yl]tio]-2-hydrø^ 3-[[4,5-dieryI-2-(l-hydroksyetyl)fe^ 2H-pyran-2-on; 3-[(l,4-Di-tert-butyl-M-imidazol-2-yl)tio]-5,6-dmydro-4-hydroksy-6-(2-fenyle 2H-pyran-2-on; 6- [2-[4-(5,5-dimetyl-4,5-dihydro-oksaz»l-2-yl)fenyl]etyl]-5,6-dihydro-4-hydroks isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 6-[2-[4<4,4-dimetyl-4J5-dihydro-oksazol-2-yl)fenyl]etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 6-[2-[4-(l,l-dioksonomorfolin-4-yl)fenyl]etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; l-hydroksy-4-[2-[4-hydorksy-5-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]etyl]-lH-pyridin-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(lH-indol-5-yl)etyl]-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isoporpyl-5-metylfenyl)tio]-6-(2-fenyletyl)-6-[4-[(pyridin-3-yl)metoksy] fenyl]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-fenyl-6-[5-(fenylmetyl)amino-2,2-dimetyl-pentyl] -2H-pyran-2-on; 5- [4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-4,4-dimetylpentansyrebenzylamid; 1- [2-[4-hydroky-5-[(2-isopropylfeiiyl)tro^^ fenyletyl]-3-pyridin-2-yImetylurea; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(5-hydroksypen1yl)-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2- on; 5- [4-hydroksy-5-[(2-isopropyl-5-metyIfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H yl]pentansyre, tert-butylester; 6- [4-(4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oksazol-2-yl)butyl]-5s6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-iso-propylfenyl)tio]-6-fenyI-2H-pyran-2-on; l-[[3,5-dihydro-4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl]-metyl]cykloheksyl]metylkarbaminsyrefenylmetylester; 5-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-pentansyremetylester; 5-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-pentansyreetylester; 5-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6^olcso-2-fen<y>^3,6-dihydro-2H-pvran-2-yl]-pentansyrepropoylester; 5-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyI)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-pentansyreisopropoylester; 5-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyrari-2-yl]-pentansyre tert-butylester; 5 - [4-hydroksy-5 - [(2-isopropylfenyl)tio] -6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] - pentansyrebenzylester;
[3-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-propyl]karbaminsyre tert-butylester;
[3 - [4-hydroksy-5-[(2-isopropyl fenyl)tio] -6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl] - propyl]karbaminsyrebenzylester;
1- benzyl-3-{3-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2- yl]propyl} urea;
4-[4-hydroksy-5-[(2-isopropoy]fenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-y]J-butan-l-sulfonsyrebenzylamid;
4-[4-hydroksy-5-[(2-isopropoylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-butan-l-sulfonsyreamid;
4-hydroksy-3-[(2-isoporpylfenyl)tio]-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-6-isobutyl-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on;
3- [(2-tert-butyl-furan-3-yl)tio]-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on;
4-hyfroksy-3-[(3-isopropyl-pyridin-^ 2- on;
3- [2-cyklopentyl-pyridin-3-yl)tio]-4-hydroksy-6-pentyl-6-fenyl-5)6-dihydro-2H-pyran-2-on;
4- hydroksy-6-isobutyl-3-[(3-isoporpyI-isoksazol-4-yl)tio]-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on;
5- [(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-2-(2-fenyletyl)-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl-eddiksyreester;
2- [2-(benzo[l)3]dioksol-5-yl)etyl]-5-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-okso-2-feny]-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl-propionsyreesterog
5- [4-isobutyryloksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-entansyre.
De følgende forbindelser er også foretrukket ifølge foreliggende oppfinnelse: Forbindelsene med navnene: 3- brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on;
3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyI)-2H-pyran-2-on; 6- (2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-etyl)-3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on og 5- [5-brom-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]pentansyre.
Forbindelsene med navnene:
5,6-dihydro-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on;
6- (2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-etyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 6-(cyklopentylmetyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on og 5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-pentansyre.
Forbindelsene med navnene:
2- cyklopentylbenzentiol;
3- metoksy-2-(l-metyletyl)benzentiol;
2-(l,l-dimetyletyl)-4-metoksybenzentiol;
2-(cyklopenten-2-yl)benzentiol;
2-cykloheksylbenzentiol;
2-(l,l-dimetyletyl)-5-metoksybenzentiol;
2-(l,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)benzentiol og
2-(l,l-dimetyletyl)-4,5-(metylendioksy)benzentiol.
4. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Her skal betegnelsen "alkyl" bety et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal med fra I til 12 karbonatomer dersom intet annet er angitt, og inkluderer f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, undecyl og dodecyl. Alkylgruppene kan inneholde ett eller flere steder med umetning såsom dobbelte eller tredobbelte karbon-karbonbindinger. Alkyl-gruppen er usubstitutert eller substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt fra alkyl, alkoksy, tioalkoksy alle som definert heri, hydroksy, tiol, nitro, halogen, amino, formyl, karboksyl, nitril, -NH-CO-R, -CO-NH-, -C02R, -COR, aryl eller heteroaryl, hvori alkyl (R), aryl og heteroaryl er definert som heri.
Betegnelsene "heteroaryl" og "heterocyklus" betyr et heterocyklisk radikal som er 2-eller 3-tienyl, 2- eller 3-furanyl, 2- eller 3-pyrrolyl, 2-, 4- eller 5-imidazolyl, 3-, 4- eller 5-pyrazolyl, 2-, 4- eller 5-tiazolyl, 3-, 4- eller 5-isotiazolyl, 2-, 4- eller 5-oksazolyl, 3-, 4-eller 5-isaksazolyl, 3- eller 5- 1,2,4-triazolyl, 4- eller 5- 1,2,3-triazolyl, tetrazolyl, 2-, 3- eller 4- pyridinyl, 3-, 4- eller 5-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7- eller 8-kinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-isokinolinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzo[b]tienyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzoksazolyl, 2-, 4-, 5- , 6- eller 7-benzimidazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzotiazolyl, 1- eller 2-piperazinyl, 2-, 3-eller 4-morfolinyl, 2-, 3- eller 4-tiomorfolinyl, 1-, 2- eller 3-pyrrolidinyl, 2- eller 3-tetra-hydrofuranyl, 2-, 3- eller 4- tetrahydropyranyl, 2-, 3- eller 4-piperidinyl, 1-, 2-, 4-, 5- eller 6-tetrahydropyrimidinyl, 2-dioksolinyl, 2-, 4- eller 5-imidazolidinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7- indolinyl, usubstituert eller substituert med én til to substituenter valgt fra alkyl som definert ovenfor, aryl som definert ovenfor, alkoksy som definert ovenfor, tioalkoksy som definert ovenfor, hydroksy, tiol, nitro, halogen, formyl, amino, karboksyl, nitril, -NHCOR,
-C02R, -COR, hvori alkyl er som definert ovenfor eller fenyl.
"Halogen" er fluor, klor, brom eller jod.
Noen av forbindelsene med formel 1 er i stand til videre å danne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og/eller basesalter. Alle av disse former er innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel 1 inkluderer salter avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer, såsom saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, fluss-syre, fosforsyrling og lignende, så vel som saltene avledet fra ikke-toksiske organiske syrer, såsom alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksyalkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, osv. Slike salter inkluderer således sulfat, pyrosulfat, hydrogensulfat, sulfitt, hydrogensulfitt, nitrat, fosfat, monohydrogen-fosfat, dihydrogenfosfat, metafosfat, pyrofosfat, klorid, bromid, jodid, acetat, trifluoracetat, propionat, kaprylat, isobutyrat, oksalat, malonat, suksinat, suberat, sebacat, fumarat, maleat, mandelat, benzoat, klorbenzoat, metylbenzoat, dinitrobenzoat, ftalat, benzen-sulfonat, toluensulfonat, fenylacetat, citrat, laktat, maleat, tartrat, metansulfonat, og lignende. Det overveies også salter av aminosyrer, såsom arginat og lignende, og glukonat, galakturonat (se f.eks. Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977).
Syreaddisjonssaltet av nevnte basiske forbindelser fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for å fremstille saltet på konvensjonell måte.
Farmasøytiske akseptable baseaddisjonssalter dannes med metaller eller aminer, såsom alkalimetaller og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium, og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, dicyklo-heksylamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain (se f.eks. Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharma-ceutical Science, 66:1-19 (1977).
Baseaddisjonssaltene av nevnte sure forbindelser fremstilles ved å bringe den frie syreform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede base for å fremstille saltet på konvensjonell måte.
Visse av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eksistere i ikke-solvatiserte former, så vel som solvatiserte former, innbefattet hydratiserte former. Generelt vil de solvatiserte former, innbefattet hydratiserte former, være ekvivalente med ikke-solvatiserte former og er ment å være omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Visse av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har ett eller flere kirale sentere, og hvert senter kan eksistere i R(D) eller S(L)-konfigurasjonen. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer alle enantiomere og epimere former, så vel som de hensiktsmessige blandinger derav.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og administreres i en lang rekke forskjellige orale og parenterale doseringsformer. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan således administreres ved injeksjon, dvs. intravenøst, intramuskulært, intrakutant, subkutant, intraduodenalt eller intraperitonealt. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også administreres ved inhalasjon, f.eks. intra-nasalt. Dessuten kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres transdermalt. Det vil være åpenbart for fagfolk på dette området at følgende doseringsformer kan omfatte som den aktive komponent, enten en forbindelse med formel 1 eller et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk preparat for behandling av infeksjon eller sykdom forårsaket av en bakterie, eller for behandling av infeksjon eller sykdom forårsaket av et retrovirus, kjennetegnet ved at det omfatter en mengde av forbindelsen ifølge krav 1,2 eller 4 tilstrekkelig til å tilveiebringe en antiviralt effektiv dosering av forbindelsen i området fra ca. 1 til ca. 50 mg/kg-dag og en farmasøytisk effektiv bærer.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fira forbindelsene ifølge den fore-iggende oppfinnelse, kan farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, kapsler med pulver som skal svelges, stikkpiller og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være én eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablettdesintegreringsmidler eller et innkapslingsmateriale.
I pulvere, vil bæreren være et fint oppdelt fast stoff som er i en blanding med den fint oppdelte aktive komponent.
I tabletter, blir den aktive komponent blandet med bæreren som har de nødvendige bindingsegenskaper i egnet forhold, og kompaktert i den ønskede form og størrelse.
Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er ment å inkludere formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslingsmateriale som en bærer som tilveiebringer en kapsel, hvori den aktive komponent med eller uten andre bærere, er omgitt av en bærer som således er i forbindelse med denne. På lignende måte inkluderes kapsler med pulver som skal svelges og pastiller. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, kapsler med pulver som skal svelges, og pastiller kan anvendes som faste doserings-ormer egnet for oral administrering.
For fremstilling av stikkpiller, blir en lavtsmeltende voks, såsom en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, først smeltet, og den aktive komponent dispergeres homogent deri, som ved omrøring. Den smeltede homogene blanding blir deretter helt over i former av passende størrelse, får avkjøle seg og får derved størkne.
Preparater i flytende form omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner, f.eks. vann eller vandige propylen-glykolløsninger. For parenteral injeksjon, kan flytende preparater formuleres i løsning i vandig polyetylenglykol-løsning.
Vandige løsninger egnet for oral anvendelse, kan fremstilles ved å løse den aktive komponent i vann og tilsette egnede fargemidler, smaksmidler, stabiliserings- og fortykningsmidler etter ønske.
Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse, kan lages ved å dispergere den fint oppdelte aktive komponent i vann med viskøst materiale, såsom naturlig eller syntetisk gummi, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspensj onsmidler.
Også inkludert er preparater i fast form som er ment å bli omdannet kort før anvendelse, til preparater i flytende form for oral administrering. Slike flytende former omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparater kan i tillegg til den aktive komponent, inneholde fargemidler, smaksmidler, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, solubiliseringsmidler, og lignende.
Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i enhetsdoseringsform. I en slik form, er preparatet oppdelt i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseirngsformen kan være et innpakket preparat, idet pakningen inneholder bestemte mengder av preparat, såsom innpakkede tabletter, kapsler og pulvere i glass eller ampuller. Enhetsdoseringsformen kan også være selve kapslen, tabletten, kapselen med pulver som skal svelges, eller pastillen, eller den kan være det hensiktsmessige antall av hvilke som helst av disse i innpakket form.
Mengden av aktiv komponent i et enhetsdosepreparat kan varieres eller justeres fra 0,1 mg til 100 mg, fortrinnsvis 0,5 mg til 100 mg ifølge den spesielle anvendelse og potensen av den aktive komponent. Blandingen kan, om ønsket, også inneholde andre forlikelige terapeutiske midler.
I terapeutisk anvendelse som antagonister for en retrovirusprotease, som midler for behandling av infeksjoner forårsaket av et retrovirus innbefattet HTV, eller som midler for behandling av sykdommer som skyldes AIDS, administreres forbindelsene som anvendes i den farmasøytiske fremgangsmåte ifølge denne oppfinnelse i en initialdosering på ca. 0,01 mg til ca. 100 mg/kg daglig. Et daglig doseringsområde på ca. 0,01 mg til ca. 10 mg/kg blir foretrukket. Doseringene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens krav, alvorlighets-graden av den tilstand som behandles, og den forbindelse som anvendes. Bestemmelse av den korrekte dosering for en bestemt situasjon er innenfor rammen av teknoligiens muligheter. Generelt blir behandlingen initiert med mindre doseringer som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter økes doseringen i små skritt, inntil den optimale effekt under omstendighetene er nådd. Av beleilighetsgrunner kan den totale daglige dosering oppdeles og administreres i prosjoner i løpet av dagen, om ønsket.
4.1 Generelle syntetiske tilnærminger til 5,6-dihydropyronderivater
Skjema I, vist nedenfor, illustrerer fremstillingen av substituerte dihydropyroner III.
Metylacetoacetat (I) behandles i rekkefølge med et metallhydrid, fortrinnsvis natriumhydrid, i THF eller eter ved -20°C til +10°C, og med en sterkere base, vanligvis n-BuLi, i et løsningsmiddel såsom THF eller eter ved -20°C til +10°C under dannelse av dianionet. Reaksjonsblandingen undertrykkes med et hensiktsmessig substituert aldehyd eller keton, tillates å reagere i ytterligere 15 minutter til 24 timer, og opparbeides tilslutt under dannelse av fi-ketolaktonet (dihydropyron) JJ. Forbindelse II bearbeides til mål-pyronene HI via behandling med en egnet elektrofil, så som et tiotosylat, et alkyl-halogenid eller lignende, i etanol eller DMF-løsning inneholdende en inert base så som trietylamin og/eller natriumhydrogenkarbonat ved 25°C til 80°C.
Med sikte på syntesen ovenfor og andre synteser av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan reaktive funksjonelle grupper tilstede i utgangsmaterialene, reaksjonsmellomprodukter, eller reaksjonsprodukter bli beskyttet under kjemiske reaksjoner ved anvendelse av beskyttelsesgrupper som gjør de reaktive funksjonelle grupper i alt vesentlig inerte for reaksjonsbetingelsene. (Se f.eks. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utgave, T.W. Green og P.G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991). Således kan det f.eks. anvendes beskyttelsesgrupper såsom følgende for å beskytte egnede amino-, hydroksyl- og andre grupper med lignende reaktivitet: karboksyl-acylgrupper, såsom formyl, acetyl, trifluoracetyl; alkoksykarbonylgrupper, så som etoksy-karbonyl, t-butoksykarbonyl (BOC), B,B,B-trikloretoksykarbonyl (TCEC), B-jodetoksy-karbonyl; aryloksykarbonylgrupper, såsom benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksy-karbonyl, fenoksykarbonyl; trialkylsilylgrupper, såsom trimetylsilyl og t-butyldimetylsilyl (TBDMS); og grupper såsom trityl, tetrahydropyranyl, vinyloksykarbonyl, o-nitrofenyl-sulfenyl, difenylfosfinyl, p-toluensulfonyl og benzyl, kan alle anvendes. Beskyttelses-gruppen kan fjernes, etter fullføring av den syntetiske reaksjon av interesse, ved fremgangsmåter kjent for fagfolk på dette område. F.eks. kan BOC-gruppen fjernes ved acidolyse, tritylgruppen ved hydrogenolyse, TBDMS ved behandling med fluoridioner, og TCEC ved behandling med sink.
Skjema II beskriver en alternativ syntese av dihydropyroner som er substituert i C-3.
Acetoacetatet I behandles med en base, såsom natriumhydrid eller natriumetoksyd, i et egnet løsningsmiddel såsom THF, eter eller alkohol ved -20°C til 10°C, og det resulterende anion blir undertrykket med et hensiktsmessig substituert alkyl eller benzylhalogenid, vanligvis bromidet eller jodiet, for å gi ketoesteren V (Y = CH2). Alternativt omsettes kloracetoacetatet IV med en tiol, fortrinnsvis i nærvær av en egnet base såsom trietylamin, piperidin eller pyridin, i et egnet løsningsmiddel såsom diklormetan, ved -10°C til +25°C, under dannelse av ketoesteren V (Y = S) (se Z. Yoshida et al., Tetrahedron 26:2987
(1970)). De nødvendige tioler kan fremstilles fra den tilsvarende fenol via Newman-Kwart rearrangement (se f.eks. H. Kwart og H. Omura, J. Amer. Chem. Soc, 93: 7250 (1971);
M.S. Newman og F.W. Hetzel, Org. Syn. Coll. Vol. VI: 824 (1988); M.S. Newman og H.A. Kames, J. Org. Chem., 31: 3980 (1966)) eller fra det tilsvarende jodbenzen via en nukleofil fortregning med tiourea i nærvær av en nikkelkatalysator (K. Takagi, Chem. Letters, 1307
(1985)). På lignende måte vil omsetning av IV med et alkoksyd i et egnet løsningsmiddel såsom benzen, DMF eller blandinger av THF og HMPA, ved -10°C til 25°C, gi acetoacetat V (Y = O) (se T. Sasaki et al., Tetrahedron 38: 85 (1982)). Mellomproduktet V opparbeides deretter til dihydropyroner VI ved anvendelse av den generelle fremgangsmåte vist i skjema I ovenfor.
Analoger som har aminosubstituenter i 3-stillingen, kan fremstilles som vist i skjema HI.
Esteren VII behandles med et egnet base, såsom litium-diisopropylamid, i et egnet løsningsmiddel såsom THF eller eter, ved -78°C til 0°C, og det resulterende anion omsettes med et hensiktsmessig substituert acyleringsmiddel såsom esteren VIII, under dannelse av ketoesteren IX. Cyklisering av IX ved f.eks. behandling med en egnet base såsom natriumhydroksyd eller natriumalkoksyd, gir de ønskede dihydropyroner X.
Hvilke som helst av 4-hydroksy-2H-pyran-2-onene, såsom HI, VI eller X, kan konstrueres til å inneholde en hensiktsmessig utgående gruppe (såsom halogen, acetat, tosylat, osv.) i én av Ri eller R2-substituentene. Slike utgående grupper kan erstattes med primære eller sekundære aminer for ytterligere å utbrodere Ri eller R2-substituentene. Slik erstatning ville bli utført i alkohol eller DMF eller DMSO ved -10°C til 125°C. Likeså, dersom Ri eller R2 inneholder en karboksylsyrebeslektet gruppe, da ville videre kjemi på denne gruppe ytterligere utbrodere Ri eller R2-substituentene. Slike reaksjoner ville omfatte forestring eller amiddannelse ved anvendelse av fremgangsmåter vel kjent i teknologien.
Enn videre er 4-hydroksy-2(lH)-pyridinoner såsom XI, vist nedenfor, kjent i teknologien (se f.eks. M.J. Ashton et al., Heterocycles 28: (2) 1015 (1989)), og kan omdannes til ønskede proteaseinhibitorer og antivirusmidler analoge med 5,6-dihydropyronene ved anvendelse av reaksjoner i likhet med den som anvendes for omdanning av II -> HI vist i skjema I ovenfor.
Substituerte 1,3-cykloheksandioner kan fremstilles som beskrevet av Werbel (se J. Med. Chem. 35: 3429-47 (1992) og referanser gjengitt deri). 1,3-cykloheksandionene kan omdannes til substituerte analoger ved anvendelse av reaksjoner i likhet med dem som anvendes for omdanningene II -> HI.
Tetrahydro(tio)pyran-2,4-dionderivater kan fremstilles som beskrevet i Forente staters patent 4.842.638 og referanser gjengitt deri. Tetrahydro(tio)pyran-2,4-dionene kan omdannes til forskjellige substituerte analoger ved anvendelse av reaksjoner i likhet med dem som anvendes for omdanningene av II -> III.
Derivater inneholdende en tiogruppe i 3-stillingen kan også fremstilles som vist i skjema IV.
Dihydropyron II behandles med et egnet bromeringsmiddel, såsom N-bromsuksinimid, i et egnet løsningmiddel, såsom t-butanol, i 1 til 18 timer. Det resulterende brommellomprodukt XII blir omsatt med en tiol, vanligvis i nærvær av en egnet base såsom pyridin eller piperidin, i et egnet løsningsmiddel såsom diklormetan ved 0°C til +25°C under dannelse av det ønskede produkt XIH.
En alternativ syntese av derivater inneholdende en karbonsubstituent i 3-stillingen er vist i skjema V.
Dihydropyronet II omsettes med et egnet syreklorid, og produktet rearrangeres for å gi mellomproduktet XV ifølge fremgangsmåtene vist i U.S. patent 4.842.638 (1989). Keto-gruppen i XV reduseres til metylen med et egnet reduksjons-middel, så som natriumcyanoborhydrid eller hydrogen i nærvær av en katalysator, for å gi forbindelse XVI.
I skjema VI er vist en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av visse 4-hydroksy-2H-pyran-2-oner (såsom HI eller VI) med kompleksamidholdige sidekjeder som Ri eller R2.
Den nødvendige syre XVII fremstilt ved litteraturbetingelser, blir cyklisert til laktonet XVIII i DMF og diklormetan ved temperaturer på 0 til 75°C. Laktonet blir ringåpnet ved det hensiktsmessig substituerte amin enten rent eller i løsningsmidler såsom toluen, ved 75 til 110°C for å frembringe ketonamidet XIX. Dette amid XIX behandles med dianionet som beskrevet i skjema I for fremstilling av laktonet XX som er identisk med H hvor Ri er lik den nye amidholdige kjede. XX kan omdannes til målforbindelsene ved anvendelse av betingelsene beskrevet i skjema I.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eksistere i sine tautomere former, dvs. enol og keto-formene vist i skjema I. Begge slike former, så vel som deres blandinger, er foretrukne aspekter ifølge den foreliggende oppfinnelse.
De substituerte fenylpropiofenoner ble fremstilt ved hydrogenering av de tilsvarende kalkoner i tetrahydrofuran med 5% Pd på BaS04 som katalysator.
Kalkonene ble fremstilt ifølge Kohler og Chadwell Org. Synth. Coll. Vol. I, 78, 1941.
4.2 Fremgangsmåter for fremstilling av 5,6-dihydropyronderivater
Generell fremgangsmåte I
Metylacetoacetat ble tilsatt dråpevis til en velling av heksanvasket natriumhydrid i vannfritt tetrahydrofuran ved 0°C, og reaksjonen omrørt ved 0°C (15 minutter til 1 time), n-butyllitium ble deretter tilsatt ved 0°C, og reaksjonen omrørt ved 0°C (15 minutter til 1 time). Aldehydet eller ketonet, i tetrahydrofuran, ble tilsatt til dianionet, og reaksjonen omrørt ved 0°C (15 minutter til 24 timer) og fikk varme seg opp til romtemperatur (15 minutter til 24 timer). Til denne reaksjonsblanding ble tilsatt vann, og blandingen ble omrørt i 15 minutter til over natten. Etter ekstraksjon med dietyleter, ble det vandige sjikt surgjort ved 0°C med syre (2-6 N HC1) til pH 1-2, og det vandige sjikt ekstrahert med etylacetat eller CH2CI2. De organiske ekstrakter av syreløsningen ble slått sammen, tørket over MgS04 og konsentrert.
Eksempel A
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved
anvendelse av 13,67 g metylacetoacetat, 8,5 g av NaH 60% dispersjon i olje, 73,6 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 10 g benzaldehyd og 300 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved -78°C, og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten. Et fast stoff ble frafiltrert etter konsentrering (smp. 145-146°C). <]>H NMR (CDCh) 5 2,8-3,05 (m, 2H), 3,5 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 5,7 (dd, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H).
Eksempel B
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 12 g metylacetoacetat, 4,3 g av NaH 60% dispersjon i olje, 64,5 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 10 g iso-valerofenon og 300 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av fenonet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved -78°C og 2 timer ved romtemperatur. Den rå reaksjon ble flash-kromatografert ved anvendelse av heksan:etylacetat 60:40 til 40:60 som elueringsmiddel. Det faste stoff ble gnidd ut fra dietyleter (smp. 123,5-125°C).
'H NMR (CDCb) 5 0,81 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 2,90 (d, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H).
Eksempel C
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5 ml metylacetoacetat, 2,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 25 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 7,0 ml av 4-metoksybenzaldehyd og 150 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten. Det rå produkt ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 159-162°C (dek.)).
'h NMR (CDCb) 6 2,91 (dd, 2H), 3,57 (dd, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,66 (dd, 1H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H).
Eksempel D
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[4-(metyltio)fenyl]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 10 ml metylacetoacetat, 4,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 60 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 18,8 ml av 4-metyltiobenzaldehyd og 200 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten. Det rå produkt ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 139-141°C).
<l>H NMR (CDCb) 5 2,51 (s, 3H), 2,92 (dd, 2H), 3,58 (dd, 2H), 5,68 (dd, 1H), 7,27-7,31 (m, 4H).
Eksempel E
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylfenyi)-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 10 ml metylacetoacetat, 3,7 g av NaH 60% dispersjon i olje, 58 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 10,9 ml av p-tolualdehyd og 250 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten. Det rå produkt ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 138-139°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,39 (s, 3H), 2,93 (dd, 2H), 3,58 (dd, 2H), 5,69 (dd, IH), 7,23-7,31 (m, 4H).
Eksempel F
6-[4-(l,l-Dimetyletyl)fenylj-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5,0 ml metylacetoacetat, 2,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 31,5 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 9,0 g av 4-(I,l-dimetyletyl)benzaldehyd og 100 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten. Det rå produkt ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 164-165°C).
'h NMR (CDCb) 8 1,33 (s, 9H), 2,94 (dd, 2H), 3,59 (dd, 2H), 5,69 (dd, 1H), 7,31-7,47 (m, 4H).
Eksempel G
6-(4-KlorfenyI)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 10 ml metylacetoacetat, 3,9 g av NaH 60% dispersjon i olje, 58 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 13,5 g av 4-klorbenzaldehyd og 250 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til rom-temperatur over natten. Det rå produkt ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 149-150°C).
'H NMR (CDCb) 8 2,83 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,60 (dd, 2H), 5,67 (dd, 1H), 7,33-7,44 (m, 4H).
Eksempel H
6-(3-Klorfeny]-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5,0 ml metylacetoacetat, 2,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 25 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 6,5 ml av 3-klorbenzaldehyd og 150 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til rom-temperatur over natten. Det rå produkt ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 122-124°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,83 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,60 (dd, 2H), 5,68 (dd, 1H), 7,25-7,42 (m, 4H).
Eksempel I
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[4-(fenyImetoksy)fenyI]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved
anvendelse av 5,0 ml metylacetoacetat, 2,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 25 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 12,0 g av 4-benzyloksybenzaldehyd og 150 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten. Det rå produkt ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 165-166°C).
<!>H NMR (CDCb) 5 2,91 (dd, 2H), 3,56 (dd, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,65 (dd, lh), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,30-7,44 (m, 7H).
Eksempel J
6-[l,r-Bifenyl]-4-yl-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (+)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 13,0 g etylacetoacetat, 5,3 g av NaH 50% dispersjon i olje, 60 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 16,3 g av 4-bifenylkarboksaldehyd og 300 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten. Det rå produkt ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 150-152°C).
<]>H NMR (CDCb) 6 2,97 (dd, 2h), 3,60 (dd, 2H), 5,77 (dd, 1H), 7,27-7,68 (m, 9H).
Eksempel K
6-[[(l,l'-Bifenyl)-4-yloksy)metyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (+)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 4,76 g metylacetoacetat, 1,97 g av NaH 50% dispersjon i olje, 19,5 ml av 2,1 M n-butyllitium i heksan, 8,7 g av [[l,l'-bifenyl]-4-yloksy]acetaldehyd og 200 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 60 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten. Det rå produkt ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 152-154°C).
'H NMR (CDCb) 6 2,83 (dd, IH), 2,95 (dd, 1H), 3,61 (dd, 2H), 4,23 (dd, 1H), 4,38 (dd, lh), 5,03-5,07 (m, 1H), 6,94-6,98 (m, 2H), 7,30-7,57 (m, 7H).
Eksempel L
6-[l,l,-Bifenyl]-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 13 g etylacetoacetat, 5,3 g av NaH 60% dispersjon i olje, 60 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 21 g av l-[l,r-bifenyl]-4-yl-l-pentanon og 300 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved -78°C og 2 timer ved romtemperatur. Den rå reaksjonsblanding ga et fast stoff som ble vasket med CH2CI2 og to ganger med etylacetat (smp. 165-170°C).
'H NMR (De-DMSO) 5 0,7-1,9 (m, 7H), 2,0 (m, 2H), 3,0 (s, 2H), 4,9 (s, 1H), 7,3-7,8 (m, 9H),11,3 (s,lH).
Eksempel M
4-[2,3-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2yl] benzonitril, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5,0 ml metylacetoacetat, 2,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 25 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 7,6 g av 4-cyanobenzaldehyd og 150 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 10 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til rom-temperatur over natten. Råproduktet ble gnidd ut fra dietyleter for å gi et fast stoff (smp. 149-152°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,80 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,65 (dd, 2H), 5,75 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
Eksempel N
6-(4-Trifluormetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 10 ml metylacetoacetat, 3,7 g av NaH 60% dispersjon i olje, 58 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 11,5 g av 4-trifluormetylbenzaldehyd og 250 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 10 minutter ved 0°C og deretter i 30 minutter ved romtemperatur. Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter for å gi et fast stoff (smp. 155-156°C).
'H NMR (CDCI3) 8 2,83 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,58 (dd, 2H), 5,76 (dd, 1H), 7,50-7,76 (m, 4H).
Eksempel O
6-(3,5-Diklorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 2,5 ml metylacetoacetat, 1,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 12,5 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 5,1 g av 3,5-diklorbenzaldehyd og 75 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 10 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten. Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter for å gi et fast stoff (smp. 135-137°C).
'H NMR (CDCh) 5 2,78 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), 3,63 (dd, 2H), 5,64 (dd, 1H), 7,31-7,40 (m, 3H).
Eksempel P
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(pentafluorfenyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte I ved anvendelse av 2,5 ml metylacetoacetat, 1,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 12,5 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 3,4 ml av pentafluorbenzaldehyd og 75 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 10 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten. Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter for å gi et fast stoff (smp. 176-178°C).
'h NMR (CDCb) 5 2,89 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,70 (dd, 2H), 6,02 (dd, 1H).
Eksempel Q
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylfenyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 2,0 ml metylacetoacetat, 0,8 g av NaH 60% dispersjon i olje, 10 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 2,6 ml av 3-metylbenzaldehyd og 100 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 10 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur over natten. Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter for å gi et
fast stoff (smp. 137-138°C).
<]>H NMR (CDCb) 5 2,38 (s, 3H), 2,88 (dd, IH), 2,95 (dd, 1H), 3,7 (dd, 2H), 5,68 (dd, 1H), 7,16-7,33 (m, 4H).
Eksempel R
6-(2-Klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 2,5 ml metylacetoacetat, 1,0 g av NaH 60% dispersjon i olje, 12,5 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 3,3 ml av 2-klorbenzaldehyd og 75 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av aldehydet, ble reaksjonen omrørt i 10 minutter ved 0°C og deretter omrørt i 2 timer i romtemperatur. Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelelse av et fast stoff (smp. 124-125°C).
'h NMR (CDCI3) 5 2,63 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H)} 3,68 (dd, 2H), 6,07 (dd, 1H), 7,3-7,65 (m, 4H).
Eksempel S
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 2,7 ml metylacetoacetat, 1,1 g av NaH 60% dispersjon i olje, 12,5 ml av 2,0 M n-butyllitium i heksan, 5,1 ml av valerofenon og 125 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt i 10 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til rom-temperatur over natten. Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 124-126°C).
<*>H NMR (CDCb) 8 0,85 (t, 3H), 1,28 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 2,90 (dd, 2H), 3,30 (dd, 2H), 7,28-7,42 (m, 5H).
Eksempel T
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5 mmol av metylacetoacetat, 5,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 5,5 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 5,5 mmol av butyrofenon og 14 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt i 30 minutter ved 0°C. Reaksjonen ble helt over i mettet NtUCl-løsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over MgSCU, konsentrert, og resten flashkromatografert ved anvendelse av heksan:etylacetat 80:20 som elueringsmiddel. Aldolproduktet ble omrørt ved rom-temperatur i 100 ml av 0,1 N NaOH i 3,5 timer. Reaksjonen ble opparbeidet som i generell fremgangsmåte 1, og produktet utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 131,5-132°C).
<*>H NMR (CDCb) 8 0,88 (t, 3H), 1,1-1,4 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,90 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Eksempel U
5,6-Dihydro-6-pentyI-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 10 mmol av metylacetoacetat, 11 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 10,5 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 10 mmol heksanofenon og 28 ml tetrahydrofuran. Etter konsentrering av reaksjonen, falt det ut et fast stoff som ble utgnidd med eter og frafiltrert (smp. 123-124°C).
'H NMR (CDCb) 6 0,83 (t, 3H), 1,1-1,4 (m, 6H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,90 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H).
Eksempel V
5,6-Dihydro-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 25 mmol isoheksanofenon og 70 ml tetrahydrofuran. Etter konsentrering av reaksjonen, falt det ut et fast stoff som ble utgnidd med eter og frafiltrert (smp. 134-136°C).
<]>H NMR (CDCb) 5 0,83 (dd, 6H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,90 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H).
Eksempel YV
5,6-Dihydro-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 20 mmol metylacetoacetat, 22 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 21 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 20 mmol benzofenon og 70 ml tetrahydrofuran. Etter konsentrering av reaksjonen, falt det ut et fast stoff som ble utgnidd med eter og frafiltrert (smp. 170,5-173°C).
'H NMR (CDCb) 5 3,18 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 10H).
Eksempel X
5,6-Dihydro-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on,(+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 25 mmol av 3-fenylpropiofenon og 70 ml tetrahydrofuran. Etter konsentrering av reaksjonen, falt det ut et fast stoff som ble utgnidd med eter og frafiltrert (smp. 130-130,55°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,2-2,4 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,0 (d, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 7,0-7,5 (m, 15H).
Eksempel Y
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2(lH)-pyridinon, (+)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved dekarboksylering av metyl 6-fenyl-2-,4-dioksopiperidin-3-karboksyla! (fremstilt ifølge Ashton et al., Heterocycles 28: (2) 1015
(1989)) ved oppvarming med tilbakeløp i acetonitril (ifølge Toda et al., J. Antibiotics 23:
(2) 173 (1980)). Fjerning av løsningsmiddelet ga et fast stoff (smp. 166-169°C).
<*>H NMR (CDCb) 5 2,77 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,38 (s, 2H), 4,80 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,32-7,46 (m, 5H).
Eksempel Z
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenoksymetyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 0,85 ml metylacetoacetat, 350 mg av NaH 60% dispersjon i olje, 5 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 2,0 ml av 2-fenoksy-l-fenyletanon og 60 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelelse av et fast stoff (smp. 133-135°C).
'H NMR (DMSO-d6) 5 3,03 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 4,18 (dd, 2H), 4,90 (s, 1H), 6,92-6,95 (m, 3H), 7,24-7,49 (m, 7H), 11,56 (s, 1H).
Eksempel Al
6-(2-Benzo[l,3]dioksol-5-yleryl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 0,22 ml metylacetoacetat, 90 mg av NaH 60% dispersjon i olje, 1 ml av 2,1 M n-butyllitium i heksan, 500 mg av 3-(3,4-metylendioksyfenyl)propiofenon og 15 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt i 2 time. Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelelse av et fast stoff (smp. 112-114°C).
<*>H NMR (CDCb) 8 2,20-2,28 (m, 2H), 2,37-2,44 (m, 1H), 2,61-2,69 (m, 1H), 2,95 (dd, 2H), 3,32 (dd, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,52-6,70 (m, 3H), 7,33-7,44 (m, 5H).
Eksempel Bl
6-[2-(3,4-Diklorfenyl)eryl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 1,7 ml metylacetoacetat, 630 mg av NaH 60% dispersjon i olje, 9,85 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 4,0 g av 3-{3,4-diklorfenyl)propiofenon og 150 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt i 4 time. Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelelse av et fast stoff (smp. 145-147°C).
'h NMR (CDCb) 8 2,18-2,35 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 1H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,96 (dd, 2H), 3,36 (dd, 2H), 6,90-7,50 (m, 8H).
Eksempel Cl
6-|2-(4-fluorfenyl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 3,1 ml metylacetoacetat, 1,2 g av NaH 60% dispersjon i olje, 18 ml av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 6,0 g av 3-(4-fluorfenyl)propiofenon og 200 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av ketonet, ble reaksjonen omrørt i 15 minutter ved 0°C og fikk deretter varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt i 4 time. Råproduktet ble utgnidd fra dietyleter under dannelelse av et fast stoff (smp. 155-157°C).
'H NMR (CDCb) 8 2,23-2,29 (m, 2H), 2,42-2,52 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 1H), 2,97 (dd, 2H), 3,35 (dd, 2H), 7,34-7,47 (m, 5H), 6,91-707 (m, 4H).
Eksempel Dl
5,6-Dihydro-6-heksyl-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 25 mmol heptanofenon og 70 ml tetrahydrofuran. Etter konsentrering av reaksjonen, falt det ut et fast stoff som ble utgnidd med eter og frafiltrert (smp. 119-120,5°C).
'H NMR (CDCb) 5 0,84 (t, 3H), 1,1-1,4 (m, 8H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,89 (d, IH), 2,93 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H).
Eksempel El
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metyIpentyI)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 14,2 mmol metylacetoacetat, 15,6 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 14,9 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 14,2 mmol isoheptanofenon og 50 ml tetrahydrofuran. Isoheptanofenon ble fremstilt ved omsetning av det egnede syreklorid med AlCb i benzen som beskrevet av Vogel i Practical Organic Chemistry 1978, 770-775. Etter konsentrering av reaksjonen, falt det ut et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat (smp. 124-125°C).
<]>H NMR (CDCb) 5 0,80 (d,d, 6H), 1,1-1,2 (m, 2H), 1,15-1,40 (m, 2H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,88 (d, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,3 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H).
Eksempel Fl
6-(Cyklopentylmetyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,5 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 25 mmol av 2-cyklopentyl-l-fenyletanon og 70 ml tetrahydrofuran. 2-Cyklopentyl-l-fenyletanon ble fremstilt ved omsetning av det egnede syreklorid med AlCb i benzen som beskrevet av Vogel i Practical Organic Chemistry 1978, 770-775. Etter konsentrering av reaksjonen, falt det ut et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat (smp. 158-160°C).
<]>H NMR (DMSO-d6) 5 0,8-0,9 (m, 1H), 1,0-1,1 (m, 1H), 1,2-1,8 (m, 7H, 1,9-2,1 (m, 2H), 2,9 (ABq, 2H), 4,8 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 11,3 (s, 1H).
Eksempel Gl
3,4-Dihydro-4'-hydroksy-spiro[naftalen-l(2H),2'-[2H]pyran]-6'(3,H)-on,(±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 25 mmol a-tetralon og 70 ml tetrahydrofuran. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat:dietyleter (smp. 117-119°C).
'H NMR (CDC13) 6 1,7-1,9 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,1-2,3 (m, IH), 2,7-3,0 (m, 2H), 2,95 (d, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,5 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, IH).
Eksempel Hl
3- (3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)propansyre, (+)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan i 50 ml tetrahydrofuran og 25 mmol 3-benzoylpropionsyrenatriumsalt i 60 ml tetrahydrofuran. 3-Benzoylpropionsyrenatriumsalt ble fremstilt ved omsetning av syren (25 mmol) med heksanvasket NaH (26,25 mmol) i tetrahydrofuran ved 0°C i 30 minutter. Råproduktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH:CH3C02H (90:10:0,2) under dannelse av en viskøs gummi.
'h NMR (CDCb) 6 2,1-2,6 (m, 4H), 2,9 (d, IH), 3,0 (d, IH), 3,3 (d, IH), 3,4 (d, IH), 7,2-7,5 (m, 5H).
Eksempel II
4- (3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)smørsyre, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan i 50 ml tetrahydrofuran og 25 mmol av 4-benzoyl-smørsyrenatriumsalt i 100 ml tetrahydrofuran. 4-Benzoylsmørsyrenatriumsalt ble fremstilt ved omsetning av syren (25 mmol) med heksanvasket NaH (17,5 mmol) i tetrahydrofuran ved 0°C i 25 minutter. Råproduktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH:CH3COzH (99:1:0,1-97,5:2,5:0,1) under dannelse av et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat (smp. 134-137)°C).
'H NMR (DMSO-de) 5 1,1-1,2 (m, IH), 1,4-1,6 (m, IH), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,9 (ABq, 2H), 4,85 (s, IH), 7,2-7,4 (m, 5H).
Eksempel Jl
5-(3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yI)pentansyre, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 25 mmol metylacetoacetat, 27,5 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 26,25 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan i 50 ml tetrahydrofuran og 25 mmol av 5-benzoylpentansyrenatriumsalt i 100 ml teti^ydrofuran. 5-Benzoylpentansyrenatriumsalt ble fremstilt ved omsetning av syren (25 mmol) med heksanvasket NaH (27,5 mmol) i tetrahydrofuran ved 0°C i 25 minutter. Det rå faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat (smp. 136-140°C).
'H NMR (DMSO-d6) 6 0,8-1,0 (m, IH), 1,1-1,3 (m, IH), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,1 (t, 2H), 2,9 (ABq, 2H), 4,85 (s, IH), 7,2-7,4 (m, 5H), 11,4 (bs, IH), 12,0 (bs, IH).
Eksempel Kl
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-on, (+)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 90 mmol etylacetoacetat, 99 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 95 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan og 90 mmol av 4-benzoylpyridin og 250 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble surgjort med eddiksyre, og det rå faste stoff ble vasket med isvann (smp. 148-150°C).
Eksempel LI
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[(metyIfenylamino)metyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (±)
2-(Metylfenylamino)-l-fenyletanonet ble fremstilt ved omsetning av N-metylanilin (50 mmol), o>bromacetofenon (50 mmol), trietylamin (55 mmol) i dietyleter ved romtemperatur over natten. Dietyleteren ble fordampet, erstattet med p-dioksan, og blandingen oppvarmet med tilbakeløp i 15 timer. Det faste trietylaminhydroklorid ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert, og de faste stoffer ble omkrystallisert fra etylacetat under dannelse av den ønskede forbindelse som et fast stoff (smp. 118-120°C).
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 6,7 mmol metylacetoacetat, 7,3 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 7,0
mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 6,7 mmol av 2-(metylfenyl-amino)-l-fenyletanon og 40 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 7 med konsentrert HC1, og deretter tatt til pH 3 med eddiksyre. Produktet ble flash-kromatografert ved anvendelse av
CH2Cl2:MeOH (99:1) under dannelse av et fast stoff (smp. 152-153°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,9 (d, IH), 3,05 (s, 3H), 3,1 (d, IH), 3,2 (d, IH), 3,3 (d, IH), 3,7 (ABq, 2H), 6,7-6,8 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H).
Eksempel Ml
N-BenzyI-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-N-merylbutyr-amid, (±)
5-Okso-5-fenylpentansyrebenzyl-metylamidet ble fremstilt ved oppvarming med tilbakeløp av N-metylbenzylamin (10,5 mmol) og 6-fenyl-3,4-dihydropyran-2-on (10,5 mmol) i toluen i 1 time. Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den ble helt over i 100 ml etylacetat og 100 ml av 1N HC1. De organiske ekstrakter ble vasket med 100 ml av 1N NaOH, 100 ml vann og tørket over MgSCM. Råproduktet ble flashkromatografert (CH2Cb:MeOH 98:2) under dannelse av en væske.
<]>H NMR (CDCb) 5 2,0-2,2 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,93/2,96 (s/s, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 4,5/4,6 (s/s, 2H), 7,1-7,6 (m, 8H), 7,8-8,0 (m, 2H).
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1 ved anvendelse av 5,6 mmol metylacetoacetat, 6,1 mmol av NaH 60% dispersjon i olje, 5,9 mmol av 1,6 M n-butyllitium i heksan, 5,6 mmol av 5-okso-5-fenyl-pentansyrebenzyl-metylamid og 25 ml tetrahydrofuran. Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH (98:2) under dannelse av et fast stoff (smp. 47-51°C).
'h NMR (DMSO-de) 8 1,1-1,3 (m, IH), 1,4-1,6 (m, IH), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,75/2,81 (s/s, 3H), 2,85-3,1 (m, 2H), 4,4/4,5 (s/s, 2H), 4,85/4,9 (s/s, IH), 7,1-7,4 (m, 10H), 11,36/11,38 (s/s, IH).
Generell fremgangsmåte 2
Tiotosylatreagensene ble fremstilt ved omsetning av like molare mengder av alkylhalogenid og kaliumtiotosylat i absolutt etanol og oppvarming med tilbakeløp i 24 timer eller i DMF og omrøring ved romtemperatur i 12 til 72 timer. Løsningsmiddelet ble drevet av, og resten ble tatt opp i etylacetat og vasket med vann. Alternativt ble vann tilsatt, og det vandige sjikt ekstrahert med dietyleter eller etylacetat. De organiske ekstrakter ble tørket over MgSCU og konsentrert i vakuum.
Alternativt ble tiotosylatreagensene fremstilt som beskrevet av M.G. Ranasinghe og P.L. Fuchs i Syn. Comm. 18 (3): 227 (1988).
Eksempel AA
Benzyl-p-toluentiosulfonat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 2, ved anvendelse av 0,05 mol benzylklorid, 0,05 mol kaliumtiotosylat i 150 ml etanol. Resten ble løst i heksan og sådd med en krystall av produktet for å gi 10,8 g (77%) av benzyl-p-toluentiosulfonat (smp. 52-56°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,45 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 7,18-7,30 (m, 7H), 7,74 (d, 2H).
Eksempel BB
2- Fenylety l-p-toluentiosulfon at
Tittelforbindelsen ble fremstilt ifølge generell fremgangsmåte 2 ved anvendelse av fenetylbromid (0,088 mmol), kaliumtiotosylat (0,088 mmol), og absolutt etanol (250 ml). Det ble fremstilt en klar væske som ble anvendt uten rensing.
'h NMR (CDCb) 5 2,47 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,84 (d, 2H).
Eksempel CC
3- Fenylpropyl-p-toluentiosulfonat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 2, ved anvendelse av I-brom-3-fenylpropan (0,044 mmol), kaliumtiotosylat (0,044 mmol) og absoutt etanol (125 ml) for å gi en olje som ble anvendt uten rensing.
'H NMR (CDCb) 51,95 (quint., 2H), 2,459 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 7,0-7,4 (m, 8H),7,7(d, 2H).
Eksempel DD
2-Fenoksyetyl-p-toluentiosulfonat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 2, ved anvendelse av 2-fenoksyetylbromid (0,025 mmol), kaliumtiotosylat (0,025 mmol) og DMF (100 ml) under dannelse av et fast stoff.
<!>H NMR (CDCb) 6 2,45 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,95 (t, IH), 7,26 (t, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
Generell fremgangsmåte 3
3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on-mellomprodukterie ble fremstilt ved omsetning av ekvimolare mengder av de nødvendige 6-substituerte 5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-oner (fremstilt i generell fremgangsmåte 1) med N-bromsuksinimid (1,0 ekvivalent) i tørr t-butanol i mørket. Løsningsmiddelet ble fordampet, og resten ble fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske sjikt ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04) og konsentrert.
Eksempel AAA
3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 3, ved anvendelse av 4,0 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel W) og 4,0 mmol av NBS. Produktet ble fremstilt som et fast stoff.
'H NMR (DMSO-d6) 5 3,68 (s, 2H), 7,27-7,40 (m, 10H).
Eksempel BBB
3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 3, ved anvendelse av 2,0 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel X) og 2,0 mmol av NBS.
'H NMR (DMSO-de) 8 2,16-2,58 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 7,04-7,60 (m, 10H).
Eksempel CCC
3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 3, ved anvendelse av 2,0 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel V) og 2,0 mmol av NBS.
'H NMR (DMSO-de) 8 0,80 (m, 6H), 1,00 (m, IH), 1,14 (m, IH), 1,42 (m, IH), 1,95 (m, 2H)S 3,35 (m, 2H), 7,25-7,52 (m, 5H).
Eksempel DDD
5-[5-Brom-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]pentansyre, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 3, ved anvendelse av 1,4 mmol av 5-[4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]pentansyre (fremstilt i eksempel Jl) og 1,4 mmol av NBS.
'H NMR (DMSO-de) 5 0,94 (m, IH), 1,22-1,40 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 2,13 (t, 2H), 3,28 (q, 2H), 7,16-7,52 (m, 5H).
Generell fremgangsmåte 4
De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onet, absolutt etanol, p-toluentiosulfonatreagenset og Et3N til en reaksjonsbeholder. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur til tilbakeløp i 4 timer til 1 uke. Løsningsmiddelet ble avdrevet, og resten fordelt mellom 1N HC1 og CH2CI2 eller etylacetat. Sjiktene ble skilt fra hverandre, og det vandige sjikt ekstrahert med CH2C12 eller etylacetat. De organiske sjikt ble slått sammen og tørket over MgSC*4.
Eksempel 1
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 2,1 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 10 ml absolutt EtOH, 2,3 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat og 2,3 mmol Et3N i 5 ml absolutt EtOH. Løsningen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Konsentrering i vakuum ga et fast stoff som ble brutt opp og laget til en velling i dietyleter og etylacetat. Det faste stoff ble frafiltrert og morluten konsentrert og flashkromatografert på silikagel ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH (99:1 til 97:3) som elueringsmidler. De samlede utbytter ga 0,365 g (55%) av det ønskede produkt som et fast stoff (smp. 150-151,5°C).
<]>H NMR (CDCb) 5 2,65 (dd, IH), 2,78 (dd, IH), 3,85 (d, IH), 3,94 (d, IH), 5,29 (dd, IH), 7,2-7,4 (m, UH).
Eksempel 2
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyI-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 2,1 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 6 ml absolutt EtOH, 2,3 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat i 6 ml absolutt EtOH og 2,3 mmol trietylamin i 3 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Produktet ble renset ved flash-kromaografi ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH (99:1 til 97:3) som elueringsmidler. Den viskøse pasta som ble isolert, ble gnidd ut fra eter for å gi et fast stoff (smp. 98-99°C).
<*>H NMR (CDCh) 5 2,8-3,1 (m, 6H), 5,3 (dd, IH), 7,1-7,7 (m, 11H).
Eksempel 3
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(3-fenylpropyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 2,63 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 7 ml absolutt EtOH, 2,76 mmol av 3-fenylpropyl-p-toluentiosulfonat i 6 ml absolutt EtOH og 2,89 mmol trietylamin i 2 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Produktet ble utgnidd fra etylacetat som et fast stoff (smp. 134-135°C).
<!>H NMR (CDCI3) 5 1,8 (quint., 2H), 2,6-2,8 (m, 4H), 2,87 (dd, IH), 3,01 (dd, IH), 5,43 (dd, IH), 7,1-7,5 (m, 10H), 7,81 (bs, IH).
Eksempel 4
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenoksyetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,54 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 7 ml absolutt EtOH, 0,57 mmol av 2-fenoksyetyl-p-toluentiosulfonat i 6 ml absolutt EtOH og 0,06 mmol trietylamin i 2 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Produktet ble flashkromatografert og utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 107-108°C).
'H NMR (DMSO-de) 5 2,80 (dd, IH), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,08 (dd, IH), 4,07 (t, 2H), 5,47 (dd, IH), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 7H).
Eksempel 5
S,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on,
(<+>)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,61 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 0,67 mmol av benzyl-p-toluentiosulfonat i 3 ml absolutt EtOH og 0,67 mmol trietylamin i 2 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Produktet ble flashkromatografert (CH2Cl2:MeOH 99,5:0,5) under dannelse av en viskøs olje.
<*>H NMR (CDCb) 6 0,72 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,5-1,7 (m, IH), 1,81 (dd, IH), 1,91 (dd, IH), 2,95 (ABq, 2H), 3,53 (d, IH), 3,75 (d, IH), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H).
Eksempel 6
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-3-[(2-fenyleryI)tio]-2H-pyran-2-on,
(<±>)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,61 mmol av 6-i-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 0,67 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosuIfonat i 3 ml absolutt EtOH og 0,67 mmol trietylamin i 2 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Produktet ble flashkromatografert (CH2Cl2:MeOH 99,5:0,5) under dannelse av en viskøs olje.
'H NMR (CDCb) 8 0,75 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,5-1,7 (m, IH), 1,87 (dd, IH), 1,95 (dd, IH), 2,2-2,3 (m, IH), 2,4-2,5 (m, IH), 2,6-2,8 (m, IH), 3,13 (ABq, 2H), 6,90-6,95 (rn, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H).
Eksempel 7
5-(3-Klorfenyl)-2-[(2-fenyletyl)tio]-l,3-cykloheksandion
5-(3-Klorfenyl)-l,3-cykloheksandion kan fremstilles som beskrevet i J. Med. Chem., 1992, 35,19, 3429-3447.
Til en 50 ml reaksjonskolbe ble tilsatt 0,30 g (1,35 mmol) av 5-(3-klorfenyl)-l,3-cykloheksandion i 5 ml absolutt EtOH, 0,43 g (1,48 mmol) av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat i 3 ml absolutt EtOH og 0,16 g (1,62 mmol) av Et3N i 2 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 27 timer. EtOH ble fjernet i vakuum, og resten løst i 200 ml dietyleter og 100 ml av 1N HC1. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 100 ml dietyleter. De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket over MgS04 og konsentrert. Resten ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH 99:1 under dannelse av et fast stoff (smp. 69-73°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,5-3,1 (m, 8H), 3,3 (m, IH), 7,1-7,4 (m, 9H), 7,9 (bs, IH).
Eksempel 8
5>6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-3-[(fenylmeryl)tio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 300 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyran-2-on, 500 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CFbChimetanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter for å gi et fast stoff (smp. 168-170°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,60 (dd, IH), 2,77 (dd, IH), 3,82 (s, 3H), 3,89 (dd, 2H), 5,23 (dd, IH), 6,89-7,33 (m, 10H).
Eksempel 9
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metyItiofenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2-H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 480 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metyItiofenyl)-2H-pyran-2-on, 620 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,34 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Cl2:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter for å gi et fast stoff (smp. 185-188°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,49 (s, 3H), 2,62 (dd, IH), 2,75 (dd, IH), 3,90 (dd, 2H), 5,25 (dd, IH), 7,19-7,32 (m, 10H).
Eksempel 10
5,6-4-hydroksy-6-(4-metylfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on,(+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 123 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylfenyl)-2H-pyran-2-on, 170 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,90 ml trietylamin i 3 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Råproduktet ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 166-167°C).
'H NMR (CDCb) 6 2,36 (s, 3H), 2,62 (dd, IH), 2,77 (dd, IH), 3,94 (dd, 2H), 5,25 (dd, IH), 7,19-7,32 (m, 10).
Eksempel II
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[4-(l,l-dimeryletyl)fenyl]-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 445 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-2H-pyran-2-on, 550 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,3 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Råproduktet ble utgnidd med dietyleter for å gi et fast stoff (smp. I40-I42°C).
<l>H NMR (CDCb) 6 1,32 (s, 9H), 2,65 (dd, IH), 2,79 (dd, IH), 3,89 (dd, 2H), 5,27 (dd, IH), 7,18-7,43 (m, 10H).
Eksempel 12
6-(4-Klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 250 mg av 6-(4-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 315 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,16 ml trietylamin i 8 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Cb:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannnelse av et fast stoff (smp. I67-I70°C).
'H NMR (CDCb) 8 2,62 (dd, IH), 2,74 (dd, IH), 3,90 (dd, 2H), 5,21 (dd, IH), 7,23-7,41 (m, 10H).
Eksempel 13
6-(3-Klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tioI-2H-pyran-2-on,(+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 300 mg av 6-(3-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 450 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Cb:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannnelse av et fast stoff (smp. 139-142°C).
<]>H NMR (CDCb) 8 2,64 (dd, IH), 2,73 (dd, IH), 3,89 (dd, 2H), 5,25 (dd, IH), 7,18-7,41 (m, 10H).
Eksempel 14
5,6-dihydro-3-[(2-fenylet>'l)tio]-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 109 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on, 114 mg 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 0,06 ml trietylamin i 3 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Ch:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannnelse av et fast stoff (smp. 99-101°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,92-3,11 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 5,30 (dd, IH), 6,97-7,44 (m, 14H), 7,62 (s, IH).
Eksempel 15
5,6-Dihydro-6-(4-metoksyfenyl)-3-[(fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on,(+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved
anvendelse av 300 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyran-2-on, 500 mg 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Råproduktet ble utgnidd med dietyleter under dannnelse av et fast stoff (smp. 112-115°C).
<]>H NMR (CDCb) 6 2,78 (dd, IH), 2,86 (dd, IH), 2,92-3,11 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 5,31 (dd, IH), 6,91-7,35 (m, 10H).
Eksempel 16
5,6-Dihydro-6-(4-metyltiofenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on,(+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 430 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metyltiofenyl)-2H-pyran-2-on, 585 mg 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 0,3 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Råproduktet ble utgnidd med dietyleter under dannnelse av et fast stoff (smp. 135-137°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,48 (s, 3H), 2,77-3,10 (m, 6H), 5,32 (dd, IH), 7,16-7,33 (m, 9H), 7,63 (s,lH).
Eksempel 17
5,6-Dihydro-6-(4-metylfenyl)-3-l(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-oii,(+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 500 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylfenyl)-2H-pyran-2-on, 720 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 0,4 ml trietylamin i 12 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CIfcChimetanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannnelse av et fast stoff (smp. 112-113°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,36 (s, 3H), 2,79 (dd, IH), 2,84 (dd, IH), 2,91-3,10 (m, 4H), 5,33 (dd, IH), 7,16-7,33 (m, 9H), 7,61 (s, IH).
Eksempel 18
6-[l,r-Bifenyll-4-yl-5,6-dihydro-3-[(2-fenyleryl)tio]-2H-pyraii-2-on,(+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 200 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[l,r-bifenyl]-4-yl-2H-pyran-2-on, 300 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Ch:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannnelse av et fast stoff (smp. 130-133°C).
<]>H NMR (CDCb) 5 2,84-2,89 (m, 2H), 2,96-3,12 (m, 4H), 5,42 (dd, IH), 7,08-7,67 (m, 15H).
Eksempel 19
5,6-Dihydro-6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on,(+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 430 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-2H-pyran-2-on, 560 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 0,28 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur. Råproduktet ble utgnidd med dietyleter for å gi et fast stoff (smp. 130-131°C).
'H NMR (CDCb) 6 1,31 (s, 9H), 2,79-2,88 (m, 2H), 2,94-3,11 (m, 4H), 5,34 (dd, IH), 7,16-7,43 (m, 9H), 7,61 (s, IH).
Eksempel 20
6-(3-Klorfenyl)-5,6-dihydro-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 300 mg av 6-(3-klorfenyI)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 500 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Ch:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannnelse av et fast stoff (smp. 99-100°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,78-2,91 (m, 2H), 2,97-3,13 (m, 4H), 5,32 (dd, IH), 7,17-7,43 (m, 9H), 7,62 (s, IH).
Eksempel 21
6-[[(l,l'-Bifenyl)-4-yioksy]metyl]-5,6-diliydro-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on,(+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 150 mg av 6-[[(l,r-bifenyl)-4-yloksy]metyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 185 mg av 2-fenyletyl-p-toIuentiosuIfonat og 1,0 ml trietylamin i 5 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Cb:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter for å gi et fast stoff (smp. 124-126°C).
'H NMR (CDCb) 6 2,77 (dd, IH), 2,88 (dd, IH), 2,95-3,10 (m, 4H), 4,19-4,28 (m, 2H), 4,71-4,76 (m, IH), 6,96-7,56 (m, 14H), 7,65 (s, IH).
Eksempel 22
6-[l,l'-Bifenyl]-4-yl-6-bytyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (+)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,388 mmol av 6-[l,r-bifenyl]-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 5 ml av absolutt EtOH, 0,407 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat i 3 ml absolutt EtOH og 0,426 mmol av trietylamin i 2 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert (CH2Cl2:MeOH 99:1) for å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat:dietyleter (smp. 100-104°C).
<*>H NMR (CDCb) 5 0,86 (t, 3H), 1,15-1,5 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 2H), 3,2 (ABq, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,3-7,7 (m, 9H).
Eksempel 23
4-[2^3-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-5-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-yl]benzonitril, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 250 mg av 4-[2,3-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yI]benzonitril, 385 mg av benzylp-toluentiosulfonat og 1,0 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CEhChrmetanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 148-151°C).
<]>H NMR (CDCb) 5 2,66-2,75 (m, 2H), 3,91 (dd, 2H), 5,33 (dd, IH), 7,20-7,72 (m, 10H).
Eksempel 24
6-(4-Trifluormetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on,
(<+/->)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 211 mg av 6-(4-trifluormetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on,
273 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Cl2:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter for å gi et fast stoff (smp. 183-186°C).
<l>H NMR (CDCb) 5 2,65-2,77 (m, 2H), 3,92 (dd, 2H), 5,35 (dd, IH), 7,19-7,68 (m, 10H).
Eksempel 25
6-(3,5-Diklorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyraa-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 250 mg av 6-(3,5-diklorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 320 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Cl2:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 147-149°C).
<*>H NMR (CDCb) å 2,61-2,74 (m, 2H), 3,90 (dd, 2H), 5,21 (dd, IH), 7,18-7,36 (m, 9H).
Eksempel 26
6-(Pentafluorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on,(+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 226 mg av 6-(pentafluorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 269 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CHzCtømetanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 113-115°C).
'H NMR (CDCb) 6 2,50 (dd, IH), 3,14 (dd, IH), 3,90 (dd, 2H), 5,57 (dd, IH), 7,19-7,365 (m, 6H).
Eksempel 27
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 300 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylfenyl)-2H-pyran-2-on, 515 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CHzCl2:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 81-83°C).
'H NMR (CDCb) 6 2,38 (s, 3H), 2,78-3,10 (m, 6H), 5,35 (dd, IH), 7,17-7,34 (m, 9H), 7,61 (s, IH).
Eksempel 28
6-(2-Klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenyImetyl)tio]-2H-pyran-2-oiiJ (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 200 mg av 6-(2-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 300 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Cb:metanoI (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 89-91°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,58 (dd, IH), 2,80 (dd, IH), 3,92 (dd, 2H), 5,64 (dd, IH), 7,20-7,67 (m, 10H).
Eksempel 29
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 400 mg av 6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 540 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 1,0 ml trietylamin i 10 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CHzCbimetanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje.
'H NMR (CDCb) 5 0,82 (t, 3H), 1,0-1,4 (m, 4H), 1,83-1,99 (m, 2H), 2,97 (dd, 2H), 3,63 (dd, 2H), 6,83-7,41 (m, 11H).
Eksempel 30
6-[l,r-Bifenyl]-4-yl-6-butyI-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-|(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av (0,388 mmol) av 6-[l,l'-bifenyl]-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, (0,407 mmol) benzyl-p-toluentiosulfonat i 3 ml absolutt EtOH og (0,426 mmol) trietylamin i 2 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved rom-temperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert (CH2Cb:MeOH 99:1) under dannelse av et fast stoff (smp. 45-52°C).
'H NMR (CDCb) 5 0,85 (t, 3H), 1,15-1,7 (m, 5H), 1,9-2,1 (m, 2H), 3,0 (ABq, 2H), 3,5 (d, IH), 3,7 (d, IH), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,7 (m, 12H).
Eksempel 31
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-6-propyl-2H-pyran-2-on, (+)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 1,08 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,29 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat i 10 ml absolutt EtOH og 1,51 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert (heksan:etylacetat 75:25) under dannelse av en viskøs olje.
'h NMR (CDCb) 5 0,83 (t, 3H), 1,0-1,2 (m, IH), 1,3-1,5 (m, IH), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,97 (ABq, 2H), 3,5 (d, IH), 3,7 (d, IH), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 9H).
Eksempel 32
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-propyl-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 1,08 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,29 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat i 10 ml absolutt EtOH og 1,51 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert (heksan:etylacetat 60:40) under dannelse av en viskøs olje.
'H NMR (CDCb) 6 0,85 (t, 3H), 1,1-1,3 (m, IH), 1,3-1,5 (m, IH), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, IH), 2,3-2,5 (m, IH), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,1 (ABq, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,5 (m, 9H).
Eksempel 33
5,6-Dihydro-4-h<y>droks<y>-6-penr<y>l-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio|-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,96 mmol av 5,6-dihydro-6-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,05 mmol av benzyl-p-toluentiosulfonat i 10 ml absolutt EtOH og 1,05 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert (heksan:etylacetat 75:25) under dannelse av en viskøs olje.
'H NMR (CDCb) 6 0,81 (t, 3H), 1,0-1,4 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, H), 2,97 (ABq, 2H), 3,5 (d, IH), 3,7 (d, IH), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Eksempel 34
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-pentyl-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,96 mmol av 5,6-dihydro-6-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,05 mmol av 2-fenetyl-p-toluentiosulfonat i 10 ml absolutt EtOH og 1,05 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert (heksan:etylacetat 70:30) under dannelse av en viskøs olje.
'H NMR (CDCb) 5 0,82 (t, 3H), 1,0-1,4 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, IH), 2,3-2,5 (m, IH), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,13 (ABq, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 9H).
Eksempel 35
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-[(fenylmeryl)tio]-2H-pyran-2-on,
(<±>)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,96 mmol av 5,6-dihydro-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,05 mmol av benzyl-p-toluentiosulfonat i 10 ml absolutt EtOH og 1,15 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert (heksan:etylacetat 80:20) under dannelse av en viskøs olje.
'H NMR (CDC13) 5 0,80 (d, d, 6H), 0,9-1,1 (m, IH), 1,2-1,3 (m, IH), 1,3-1,5 (m, IH), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,97 (ABq, 2H), 3,5 (d, IH), 3,7 (d, IH), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Eksempel 36
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-merylbutyl)-6-fenyl-3-I(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±) Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,96 mmol av 5,6-dihydro-6-(3-metylbutyl)-6-fenyI-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,05 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat i 10 ml absolutt EtOH og 1,05 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert (heksametylacetat 80:20) under dannelse av en viskøs olje.
'h NMR (CDCb) 5 0,80 (d,d, 6H), 1,0-1,15 (m, IH), 1,2-1,3 (m, IH), 1,4-1,5 (m, IH), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, IH), 2,3-2,5 (m, IH), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,15 (ABq, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 9H).
Eksempel 37
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-[(fenylmeryl)tio]-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,94 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,13 mmol av benzyl-p-toluentiosulfonat i 10 ml absolutt EtOH og 1,31 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert (CH2Cl2:MeOH 100:0 til 98:2) under dannelse av et fast stoff (smp. 44-47,5°C).
'H NMR (CDCb) 6 3,34 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, I4H).
Eksempel 38
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,94 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,13 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat i 10 ml absolutt EtOH og 1,31 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Det faste produkt ble gnidd ut fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 153-154,5°C).
'h NMR (CDCb) 5 2,3 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 3,49 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,6 (m, 14H).
Eksempel 39
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,85 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,02 mmol av benzyl-p-toluentiosulfonat i 10 ml absolutt EtOH og 1,19 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert (heksan:etylacetat 80:20) under dannelse av en viskøs olje.
<!>H NMR (CDCb) 5 2,1-2,4 (m, 3H), 2,7-2,8 (m, IH), 3,0 (ABq, 2H), 3,5 (d, IH), 3,8 (d, IH), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H).
Eksempel 40
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-<2-fenyIetyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,85 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, 5 ml absolutt EtOH, 1,02 mmol av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat i 10 ml absolutt EtOH og 1,19 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Det faste produkt ble utgnidd fra dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 56-5 8°C).
'H NMR (CDCb) 5 2,2-2,5 (m, 5H), 2,6-2,8 (m, 3H), 3,2 (ABq, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H).
Eksempel 41
S,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2(lH)-pyridinon,(±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 105 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2(lH)-pyridinon, 175 mg av 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat og 0,1 ml trietylamin i 5 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CrhCtømetanol (100:0 til 97:3) som elueringsmiddel, ga en viskøs olje som ble utgnidd med dietyleter under dannelse av et fast stoff (smp. 111-113°C).
'H NMR (CDCb) 6 2,80-3,03 (m, 6H), 4,70 (t, IH), 5,75 (s, IH), 7,16-7,40 (m, 11H).
Eksempel 42
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenoksymeryI-6-fenyl-3-Kfenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on,
(<+/->)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 200 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenoksymetyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 210 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,125 ml trietylamin i 5 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Ch:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga et fast stoff (smp. 161-163°C).
'H NMR (CDCb) 8 3,10 (d, IH), 3,52 (d, IH), 3,54 (d, IH), 3,75 (d, IH), 3,97 (d, IH), 4,23 (d, IH), 6,84-7,52 (m, 16H).
Eksempel 43
6-[2-(Benzo[l,3]dioksol-S-yl)eryl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 165 mg av 6-[2-(benzo[l,3]dioksol-5-yl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 150 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,075 ml trietylamin i 5 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Cb:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga et fast stoff (smp. 45-50°C).
'H NMR (CDCb) 6 2,08-2,30 (m, 3H), 2,62-2,71 (m, IH), 2,98 (dd, 2H), 3,53 (d, IH), 3,76 (d, IH), 5,89 (s, 2H), 6,50-6,86 (m, 5H), 7,06-7,26 (m, 4H), 7,33-7,44 (m, 5H).
Eksempel 44
6-[2-(3,4-Diklorfenyl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 365 mg av 6-[2-(3,4-diklorfenyI)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 310 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,15 ml trietylamin i 5 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2CI2:metanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga et fast stoff (smp. 43-50°C). 'H NMR (CDC13) 5 2,07-2,16 (m, IH), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,71-2,77 (m, IH), 2,99 (dd, 2H), 3,54 (d, IH), 3,78 (d, IH), 6,84-6,91 (m, 3H), 7,10-7,45 (m, 11H).
Eksempel 45
6-[2-(4-Fluorfenyl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 312 mg av 6-[2-(4-fluorfenyl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 310 mg benzyl-p-toluentiosulfonat og 0,15 ml trietylamin i 5 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av QfeCtømetanol (100:0 til 95:5) som elueringsmiddel, ga et fast stoff (smp. 89-90°C).
'H NMR (CDCb) 8 2,08-2,35 (m, 3H), 2,70-2,77 (m, IH), 2,99 (dd, 2H), 3,54 (d, IH), 3,77 (d, IH), 6,85-7,44 (m, 15).
Eksempel 46
5,6-Dihydro-6-heksyl-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio|-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,91 mmol av 5,6-dihydro-6-heksyl-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,1 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 1,27 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flash-kromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH (99,5:0,5) under dannelse av en viskøs gummi.
<]>H NMR (CDCh) 5 0,81 (t, 3H), 1,0-1,4 (m, 8H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,97 (ABq, 2 H), 3,5 (d, IH), 3,7 (d, IH), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Eksempel 47
5,6-Dihydro-6-heksyl-4-hydroksy-6-fenyI-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,91 mmol av 5,6-dihydro-6-heksyl-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,09 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 1,27 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH (99,75:0,25 til 99:1) under dannelse av en viskøs gummi.
'H NMR (CDCb) 5 0,84 (t, 3H), 1,0-1,4 (m, 8H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, IH), 2,3-2,5 (m, IH), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,13 (ABq, 2H), 6,9 (dd, 2H), 7,1-7,5 (m, 8H).
Eksempel 48
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylpentyl)-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on,
(<±>)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 1 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylpentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,2 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 4 mmol NaHC03 i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble oppvarmet til 50°C i 1,5 timer og deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH (100:0 til 99:1) under dannelse av en viskøs gummi.
<*>H NMR (CDCb) 6 0,78 (d, 6H), 1,0-1,5 (m, 5H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,97 (ABq, 2H), 3,5 (d, IH), 3,7 (d, IH), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Eksempel 49
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylpentyl)-6-feiiyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (+/-) Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 1 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylpentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,2 mmol av fenetyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 1,4 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt i 2 timer ved 50°C. Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av heksan:etylacetat (80:20) under dannelse av en viskøs gummi.
<l>H NMR (CDCb) 5 0,79 (d, 6H), 1,0-1,5 (m, 5H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, IH), 2,3-2,5 (m, IH), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,14 (ABq, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,5 (m, 8H).
Eksempel 50
6-Cyklopentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 1 mmol av 6-cykIopentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (+), 5 ml absolutt EtOH, 1,2 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 4 mmol NaHCOj i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble oppvarmet til 120°C i 15 minutter. Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av heksan:etylacetat (75:25) og deretter CrkCh/MeOH (99,5:0,5) under dannelse av en viskøs gummi.
'H NMR (CDC13) 5 0,8-1,0 (m, IH), 1,0-1,2 (m, IH), 1,3-1,6 (m, 5H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,97 (dd, IH), 2,07 (dd, IH), 2,97 (ABq, 2H), 3,5 (d, IH), 3,7 (d, IH), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Eksempel 51
6-Cyklopenrylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 1 mmol av 6-cyklopentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,2 mmol av fenetyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 1,4 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av heksan:etylacetat (75:25 til 60:40) under dannelse av en viskøs gummi.
'H NMR (DMSO-de) 6 0,8-1,0 (m, IH), 1,0-1,1 (m, IH), 1,2-1,8 (m, 7H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,5-2,6 (m, 2H, 3,25 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H).
Eksempel 52
3,4-dihydro-4'-hydroksy-5,-[(fenyln^er>'l)tio|spirolnaftalen-l(2H),2,-[2H]pyran|-6,-(3'H)-on,(±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 1,1 mmol av 3,4-dihydro-4<1->hydroksy-spirotnaftalen-l(2H),2,-[2H]pyran]-6,-(3'H)-on (+), 5 ml absolutt EtOH, 1,3 mmol av benzyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 1,5 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av heksan:etylacetat (90:10 til 60:40) og deretter utgnidd fra eter under dannelse av et fast stoff (smp. 143-145°C)
'h NMR (CDCb) 61,5-1,8 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,6 (d, IH), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,0 (dd, IH), 3,9 (ABq, 2H), 7,0-7,2 (m, IH), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,4-7,5 (m, IH).
Eksempel 53
3,4-dihydro-4'-hydroksy-5'-[(2-fenyletyl)tiolspirotnaftalen-l(2H),2'-[2H]pyranl-6,-(3'H)-on,(±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 1,1 mmol av 3,4-dihydro-4,-hydroksy-spiro[naftalen-l(2H),2'-[2H]pyran]-6l<->
(3'H)-on (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,3 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 1,5 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Ch:MeOH (100:0 til 98:2) under dannelse av et fast stoff som ble omkrystallisert fra CH2Cl2:dietyleter, under dannelse av fast stoff (smp. 125-126,5°C).
<*>H NMR (CDCb) 8 1,6-1,9 (m, lh), 1,9-2,1 (m, IH), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,7-3,3 (m, 8H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5-7,7 (m, 2H).
Eksempel 54
3-(3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-yl)-propansyre, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,95 mmol av 3-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)propansyre (±), 5 ml absolutt EtOH, 1,1 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 2,3 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cb:-MeOH:MeC02H (95:5:0,05) under dannelse av et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat (smp. 150,5-152°C).
'H NMR (CDCb) 8 2,1-2,9 (m, 8H), 3,15 (ABq, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H).
Eksempel 55
4- (3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyleryI)tio]-2H-pyran-2-yl)-smørsyre, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 1,8 mmol av 4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)smørsyre (±), 5 ml absolutt EtOH, 2,1 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH og 4,3 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2C12:-MeOH:MeC02H (95:5:0,05) under dannelse av et amorft fast stoff.
'H NMR (CDCb) 6 1,4-1,6 (m, IH), 1,6-1,8 (m, IH), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,4-2,5 (m, IH), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,15 (ABq, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,5 (m, 8H).
Eksempel 56
5- (3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyIetyl)tio]-2H-pyran-2-yl)-pentansyre, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 1,8 mmol av 5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentansyre (+), 10 ml absolutt EtOH, 2,2 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat i 10 ml absolutt EtOH og 4,3 mmol trietylamin i 10 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Produktet ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2CI2:-MeOH:MeC02H (99:1:0,05) under dannelse av et fast stoff. <[>H NMR (CDCb) 8 0,8-1,1 (m, IH), 1,1-1,3 (m, IH), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,1 (t, 2H), 2,2 (t, 2H), 2,5-2,8 (m, 2H), 3,2 (ABq, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H), 11,5 (bs, IH), 11,9 (bs, IH).
Eksempel 57
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tioj-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,47 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-on (±), 0,56 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH, 2 mmol NaHC03 og 0,65 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det faste produkt ble utgnidd fra etylacetat (smp. 203-205°C).
'H NMR (DMSO-de) 8 2,1 (t, 2H), 2,5 (t, 2H), 3,7 (ABq, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,6 (m, 10H), 8,6 (d, 2H).
Eksempel 58
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[(metylfenyIamino)metyl]-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,55 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[(metylfenylamino)metyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±), 0,61 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH, 2,2 mmol NaHC03 og 0,61 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved 50°C. Det faste produkt ble flash-kromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH (99:1) under dannelse av et fast stoff (smp. 48-57°C).
<l>H NMR (CDCb) 5 2,2-2,3 (m, IH), 2,3-2,5 (m, IH), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,15 (d, IH), 3,35 (d, IH), 3,7 (ABq, 2H), 6,7-6,9 (m, 3H), 7,1-7,6 (m, 12H).
Eksempel 59
4-(3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-yl)-butyramid, (±)
Til en 50 ml reaksjonskolbe ble tilsatt 0,75 mmol av 4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)propansyre (±), 1,5 mmol av 4-metylmorfolin og 7,5 ml
CH2CI2. Reaksjonen ble avkjølt til 0°C, og 1,5 mmol metylklorformiat i 3,5 ml CH2CI2 ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Ammoniakk ble boblet inn i beholderen i 10 til 15 minutter, og reaksjonen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter i 1,5 timer ved romtemepratur. Reaksjonen ble helt over i etylacetat og 1N HCI, det vandige sjikt ekstrahert med 2 x etylacetat, tørket over MgS04 og konsentrert. Den rå reaksjonsblanding ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:Me0H:MeC02H (98:2:0,05) under dannelse av 4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramid (±) som et fast stoff (smp. 51-54°C)
'h NMR (DMSO-de) 8 1,0-1,2 (m, IH), 1,3-1,6 (m, IH), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,9 (ABq, 2H), 4,8 (s, IH), 6,6 (s, IH), 7,2 (s, IH), 7,2-7,5 (m, 5H), 11,4 (bs, IH).
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,42 mmol av 4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramid (±), 5 ml absolutt EtOH, 0,58 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH, 1,67 mmol NaHC03 og 0,42 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produkt ble flashkromatografert ved anvendelse av CikCtøMeOH (90:10) under dannelse av den ønskede forbindelse et fast stoff (smp. 47,5-53°Q. <*>H NMR (DMSO-d6) 81,0-1,3 (m, IH), 1,3-1,6 (m, IH), 1,7-2,1 (m, 4H), 3,1 (s, 2H), 3,5 (ABq, 2H), 6,7 (s, IH), 7,0-7,5 (m, 11H), 11,4 (s, IH).
Eksempel 60
5-(3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-yl)-pentansyreamid, (±)
Til en 50 ml reaksjonskolbe ble tilsatt 1,2 mmol av 5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentansyre (±), 2,4 mmol av 4-metylmorfolin og 10 ml CH2CI2. Reaksjonen ble avkjølt til 0"C, og 2,4 mmol metylklorformiat i 3 ml CH2CI2 ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Ammoniakk ble boblet inn i beholderen i 10 til 15 minutter, og reaksjonen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Reaksjonen ble helt over i etylacetat og 1N HCI, det vandige sjikt ekstrahert med etylacetat, tørket over MgS04 og konsentrert. Det rå faste stoff ble utgnidd ved anvendelse av CH2CI2 under dannelse av 5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentansyreamid (±) som et fast stoff (smp. 173-174°C)
<]>H NMR (DMSO-de) 8 0,8-1,0 (m, IH), 1,1-1,3 (m, IH), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,9 (ABq, 2H), 4,8 (s, IH), 6,6 (s, IH), 7,2 (s, IH), 7,2-7,5 (m, 5H), 11,4 (s, IH).
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,60 mmol av 5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentansyreamid (+), 5 ml absolutt etanol, 0,85 mmol fenetyl-p-toluentiosulfonat, 2,4 mmol NaHCC>3 og 0,60 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produkt ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH (90:10) og deretter utgnidd fra eter under dannelse av et fast stoff (myknet ved 100-105°C, smeltet fullstendig ved 120°C).
<*>H NMR (DMSO-de) 8 0,9-1,1 (m, IH), 1,1-1,3 (m, IH), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,2 (t, 2H), 2,5-2,6 (m, 2H), 3,2 (s, 2H), 6,6 (s, IH), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,6 (m, 9H), 11,5 (bs, IH).
Eksempel 61
N-Benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyI-5-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-yfybuyramid, (±)
Til en 50 ml reaksjonskolbe ble tilsatt 0,75 mmol av 4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)propansyre (+), 1,5 mmol av 4-metylmorfolin og 7,5 ml
CH2CI2. Reaksjonen ble avkjølt til 0°C, og 1,5 mmol metylklorformiat i 3,5 ml CEbCh ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Benzylamin (1,6 mmol) i CH2CI2 (5 ml) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, og deretter i 1,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble helt over i etylacetat og 1N HC1, det vandige sjiktet ekstrahert med 2 x etylacetat, tørket over MgSC*4 og konsentrert. Den rå reaksjonsblanding ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH (99:1).
Det resulterende karbamat (200 mg) ble hydrolysert ved behandling med 0,1 N HC1 (20 ml) i p-dioksan (4 ml) i 1 time ved romtemperatur under dannelse av N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramid (+/-).
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,33 mmol av N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramid (±), 5 ml absolutt EtOH, 0,47 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH, 1,33 mmol NaHC03 og 0,33 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produkt ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH (94:5) under dannelse av den ønskede forbindelse som et fast stoff (smp. 48-52°C).
'H NMR (DMSO-d6) 81,1-1,3 (m, IH), 1,4-1,6 (m, IH), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 3,1 (s, 2H), 3,6 (ABq, 2H), 4,2 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 13H), 8,3 (t, IH), 11,4 (bs, IH).
Eksempel 62
5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-yl)-pentansyrebenzylamid, (±)
Til en 50 ml reaksjonskolbe ble tilsatt 0,83 mmol av 5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentansyre (±), 1,65 mmol av 4-metylmorfolin og 10 ml CH2C12. Reaksjonen ble avkjølt til 0°C, og 1,65 mmol metylklorformiat i 5 ml CH2CI2 ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2 timer. Benzylamin (1,7 mmol) i CH2C12 (5 ml) ble tilsatt, og reaksjonen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble helt over i etylacetat og 1N HC1, det vandige sjikt ekstrahert med 2 x etylacetat, tørket over MgSO« og konsentrert. Den rå reaksjonsblanding ble bragt videre uten rensing.
Det resulterende karbamat (200 mg) ble hydrolysert ved behandling med 0,1 N HC1 (20 ml) i p-dioksan (4 ml) i 8 timer ved romtemperatur under dannelse av 5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentansyrebenzylamid (+/-).
'H NMR (DMSO-de) 8 0,8-1,0 (m, IH), 1,1-1,3 (rn, IH), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, IH), 2,0-
2,2 (m, 2H), 2,9 (ABq, 2H), 4,2 (ABq, 2H), 4,85 (s, IH), 7,1-7,5 (m, 10H), 8,2 (bt, IH), 11,4 (s, IH).
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,58 mmol av N-benzyl-5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentansyreamid (±), 5 ml absolutt EtOH, 0,82 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat, 2,34 mmol NaHC03 og 0,82 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Produkt ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH (99:1) under dannelse av den ønskede forbindelse som et fast stoff (smp. 47-49°C).
<]>H NMR (CDCb) 5 1,0-1,2 (m, IH), 1,3-1,5 (m, IH), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,9 (ABq, 2H), 3,5 (d, IH), 3,7 (d, IH), 4,4 (m, 2H), 5,7 (bt, IH), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 13H).
Eksempel 63
N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-yi)-N-metylburyramid, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, ved anvendelse av 0,66 mmol av N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-N-metylbutyramid (+), 0,92 mmol benzyl-p-toluentiosulfonat i 5 ml absolutt EtOH, 2,63 mmol NaHC03 og 0,92 mmol trietylamin i 5 ml absolutt EtOH. Reaksjonen ble oppvarmet i 2 timer ved 50°C. Det faste produkt ble flashkromatografert ved anvendelse av CH2Cl2:MeOH (99:1-98:2) under dannelse av et fast stoff (smp. 47-49°C).
<]>H NMR (CDCb) 8 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,3 (ABq, 2H), 2,84/2,91 (s/s, 3H), 2,98-3,02 (m, 2H), 3,5 (dd, IH), 3,7 (dd, IH), 4,46/4,55 (s/s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 13H).
Generell fremgangsmåte 5
De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av det hensiktsmessige syreklorid (1,05 ekvivalenter) til en løsning av 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onet (1,0 ekvivalent), trietylamin (1,05 ekvivalent) og THF ved 5°C. Suspensjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter fortynnet med etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med iskald 1 N HC1 og saltløsning, tørket over MgS04, og konsentrert. Resten ble løst i toluen, behandlet med katalytisk DMAP, og oppvarmet til 80-85°C i 4 til 8 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Den organiske fase ble vasket med iskald 1N HC1 og saltløsning, tørket (MgSCu), og konsentrert. Produktet ble kromatograferty på silikagel ved eluering med 5:1 heksan:-etylacetat, under dannelse av det 3-acylerte mellomprodukt. Dette materiale ble løst i iseddiksyre, behandlet med natrium-cyanoklorhydrid (2 ekvivalenter) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, surgjort med konsentrert HCI, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket (MgSOit), og konsentrert under dannelse av den ønskede forbindelse.
Eksempel 64
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 5, ved anvendelse av 2,0 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on, 2,1 mmol fenylacetylklorid, 2,1 mmol trietylamin og 10 ml THF, etterfulgt av 10 ml toluen og katalytisk DMAP. Kromatografi av resten ga 1,5 mmol av mellomproduktet 3-acyl-forbindelsen. Reduksjon av dette acylderivat ble gjennomført med 3 mmol natriumcyanoborhydrid. Produktet ble gnidd ut fra eter (smp. 158-159°C).
'H NMR (DMSO-de) 6 2,31 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 6,93 (d, IH), 7,07-7,17 (m, 3H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 8H).
Alternativt kunne tittelforbindelsen fremstilles som følger. En suspensjon av 0,25 g (6,2 mmol) natriumhydrid i 5 ml tørr THF, ble avkjølt til 0°C under nitrogen og behandlet med en løsning av 1,40 g (6,0 mmol) av etyl 2-(2-fenyletyl)acetoacetat i THF (2 ml). Løsningen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter, behandlet med 4,3 ml av 1,4 M n-butyllitium, og omrørt i ytterligere 15 minutter. En løsning av 0,55 g (3,0 mmol) benzofenon i THF (3 ml), ble tilsatt alt på en gang, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann (75 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningen ble vasket med eter. Det vandige sjikt ble surgjort til pH 2 med 6 N HCI og ekstrahert med etylacetat; ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble gnidd ut med etenheksan 1:1, og de faste stoffer ble frafiltrert og tørket under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 65
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-merylbutyl)-6-fenyl-3-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 5, ved anvendelse av 2,0 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 2,1 mmol fenylacetylklorid, 2,1 mmol trietylamin og 10 ml THF, etterfulgt av 10 ml toluen og katalytisk DMAP. Kromatografi av resten ga 1,0 mmol av mellomproduktacylforbindelsen. Reduksjon av dette mellomprodukt ble gjennomført med 2 mmol natriumcyanoborhydrid. Produktet ble fremstilt som et fast stoff (smp. 125-126°C).
<[>H NMR (DMSO-d6) 5 0,76 (m, 7H), 1,12 (m, IH), 1,38 (m, lh), 1,87 (m, 2H), 2,27-2,46 (m, 4H), 2,97 (q, 2H), 6,98-7,38 (m, 10H).
Eksempel 66
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 5, ved anvendelse av 2,5 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on, 2,7 mmol fenylacetylklorid, 2,8 mmol trietylamin og 20 ml THF, etterfulgt av 20 ml toluen og katalytisk DMAP. Kromatografi av resten ga 1,0 mmol av mellomprodukt 3-acyl-forbindelsen. Reduksjon av dette acylderivat ble gjennomført med 3 mmol natriumcyanoborhydrid. Produktet ble gnidd ut fra eter under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 61-63°C).
'H NMR (DMSO-de) 5 1,35 (m, 2H), 2,05 (t, 2H), 2,14 (t, 2H), 3,42 (bs, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,17-7,40 (m, 13H).
Eksempel 67
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3,6-bis(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 5, ved anvendelse av 3,0 mmol av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyI)-2H-pyran-2-on, 3,2 mmol hydrocinnamoylklorid, 3,2 mmol trietylamin og 30 ml THF, etterfulgt av 30 ml toluen og katalytisk DMAP. Kromatografi av resten ga 1,5 mmol av mellomprodukt 3-acylforbindelsen. Reduksjon av dette acylderivat ble gjennomført med 3 mmol natriumcyanoborhydrid. Produktet ble utgnidd fra etenheksan (1:5) under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 68-70°C). 'h NMR (DMSO-d6) 6 2,20 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,42-2,59 (m, 4H pluss DMSO), 3,06 (q, 2H), 7,00 (dd, 2H), 7,07-7,43 (m, 13H).
Generell fremgangsmåte 6
De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av piperidin (1,05 ekvivalenter) til en kald (isbad) løsning av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-pyran-2-onene (1,0 mmol, fremstilt i generell fremgangsmåte 3), den nødvendige tiol (1,05 mmol) og diklormetan (20 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 til 48 timer. Vann ble tilsatt, og den organiske fase ble fraskilt, tørket over MgSC*4 og konsentrert.
Eksempel 68
4-Hydroksy-3-(2-isopropylfenyltio)-5,6-dihydro-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 1,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 1,05 mmol av 2-isopropylbenzentiol, og 1,05 mmol piperidin i 20 ml diklormetan. Produktet ble utgnidd med eter under dannelse av et fast stoff (smp. 216-217°C).
'H NMR (DMSO-de) 8 1,17 (d, J = 6,8Hz, 6H), 3,20 (m, IH), 3,77 (bs, 2H), 5,64 (d, IH), 6,45 (t, IH), 6,92 (t, IH), 7,12 (d, IH), 7,32-7,48 (m, 10H).
Eksempel 69
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-fenyltio-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 0,96 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 1,0 mmol benzentiol, og 1,05 mmol piperidin i 20 ml diklormetan. Produktet ble utgnidd med heksameter (1:1) under dannelse av et fast stoff (smp. 78-80°C).
<*>H NMR (DMSO-d6) 8 3,37 (bs, 2H), 6,35 (rn, 2H), 6,93 (m, 3H), 7,29-7,49 (m, 10H).
Eksempel 71
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(3-metylfenyJtio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 1,3 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 1,4 mmol av 3-metylbenzentiol, og 1,4 mmol piperidin i 25 ml diklormetan. Produktet ble utgnidd med heksan:eter (1:1) under dannelse av et fast stoff som ble løst i 2 N NaOH, vasket med eter, surgjort til pH 2, og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over MgSCU, og konsentrert under dannelse av et fast stoff (smp. 58-60°C).
<]>H NMR (DMSO-d6) 8 2,07 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 6,06 (m, IH), 6,45 (s, IH), 6,78 (m, 2H), 7,25-7,47 (m, 10H).
Eksempel 71
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-fenyltio-2H-pyran-2-oii, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 1,50 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 1,60 mmol benzentiol, og 1,60 mmol piperidin i 30 ml diklormetan. Produktet ble utgnidd med heksan:eter (1:1) under dannelse av et fast stoff. Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform, under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 58-60°C).
'h NMR (DMSO-d6) 5 2,22-2,39 (m, 3H), 2,62 (m, IH), 3,46 (q, 2H), 6,48 (m, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (m, 5H).
Eksempel 72
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(2-isopropylfenyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 1,50 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 1,60 mmol av 2-isopropylbenzentiol, og 1,60 mmol piperidin i 30 ml diklormetan. Produktet ble utgnidd med heksan:eter (1:1) under dannelse av et fast stoff. Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform, under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 66-57°C).
'H NMR (DMSO-d6) 8 1,16 (t, 6H), 2,21-2,35 (m, 3H), 2,60 (m, IH), 3,21 (m, IH), 3,42 (q, 2H), 5,88 (d, IH), 6,56 (t, IH), 6,94 (t, IH), 7,13 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (m, 5H).
Eksempel 73
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(3-metylfenyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on,
(<+/->)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 2,2 mmol av 3-metylbenzentiol, og 2,2 mmol piperidin i 30 ml diklormetan. Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform, under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 68-70°C).
'H NMR (DMSO-de) 8 2,06 (s, 3H), 2,18-2,36 (m, 3H), 2,60 (m, IH), 3,38 (2H + H20), 6,26 (d, IH), 6,46 (s, IH), 6,75 (m, IH), 6,83 (t, IH), 7,15 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (m, 5H).
Eksempel 74
5-l3,6-Dihydro-4-hydroksy-5-(2-isopropylfenyltio)-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl]-pentansyre, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 1,1 mmol av 5-[5-brom-3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl]pentansyre (fremstilt i eksempel DDD), 1,3 mmol av 2-isopropylbenzentiol, og 1,3 mmol piperidin i 20 ml diklormetan. Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med 5% metanol i kloroform og deretter med 9:1:0,5 kloroform:metanol:eddiksyre, under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 145-146°C).
<l>H NMR (DMSO-de) 8 1,07-1,19 (t pluss m, 7H), 1,25 (m, IH), 1,43 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 3,19 (m, IH), 3,41 (2H + H20), 5,81 (d, IH), 6,54 (t, IH), 6,93 (t, IH), 7,12 (d, IH), 7,29-7,44 (m, 5H).
Eksempel 75
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-merylburyl)-6-fenyl-3-(2-isopropylfenyltio)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel CCC), 2,2 mmol av 2-isoprpylbenzentiol, og 2,2 mmol piperidin i 30 ml diklormetan. Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform, under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 64-66°C). 'h NMR (DMSO-de) 8 0,80 (m, 6H), 0,95 (m, IH), 1,17 (t, 7H), 1,42 (m, IH), 1,93 (m, 2H), 3,20 (m, IH), 3,45 (2H ? H20), 5,84 (d, IH), 6,55 (t, IH), 6,93 (t, IH), 7,12 (d, IH), 7,40 (m, 5H).
Eksempel 76
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyI)-6-fenyl-3-fenyltio-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 1,5 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on
(fremstilt i eksempel CCC), 1,6 mmol benzentiol, og 1,6 mmol piperidin i 20 ml diklormetan. Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform, under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 154-155°C).
'H NMR (DMSO-de) 8 0,80 (m, 6H), 0,97 (m, IH), 1,16 (m, 2H), 1,42 (m, IH), 1,91 (m, 2H), 3,40 (2H + H20), 6,45 (m, 2H), 6,93 (m, 3H), 7,37 (m, 5H).
Eksempel 77
Metyl 2-[[S,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylburyl)-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl]tio]-benzoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 1,9 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel CCC), 2,2 mmol metyltiosalicylat, og 2,1 mmol piperidin i 30 ml diklormetan. Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform, under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 115-116°C).
'H NMR (DMSO-de) 8 0,80 (m, 6H), 1,0 (m, IH), 1,17 (m, IH), 1,43 (m, IH), 1,96 (m, 2H), 3,4 (2H + H20), 3,81 (s, 3H), 6,02 (bd, IH), 6,88 (t, IH), 7,05 (t, IH), 7,42 (m, 5H), 7,80 (dd,
IH).
Eksempel 78
2-[[5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl|tio]-benzosyre, (+/-)
En løsning av 0,3 mmol av forbindelsen fremstilt i eksempel 77, i 15 ml 1 N natriumhydroksyd, ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningen ble vasket med eter og deretter surgjort til pH 2,0 med 6 N saltsyre. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulft og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 99-101°C).
<]>H NMR (DMSO-de) 8 0,80 (m, 6H), 0,95 (m, lh), 1,15 (m, IH), 1,43 (m, IH), 1,91 (m, 2H), 3,4 (2H + H20), 6,05 (d, IH), 6,85 (bt, IH), 7,03 (t, IH), 7,42 (m, 5H), 7,79 (dd, IH).
Eksempel 79
5,6-Dihydro-3-(2-sek-burylfenyltio)-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 1,6 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 1,7 mmol av 2-sek-butylbenzentiol, og 1,7 mmol piperidin i 25 ml diklormetan. Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform, under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 161-162°C).
'H NMR (DMSO-de) 6 0,81 (t, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,43-1,64 (m, 2H), 2,98 (m, IH), 3,77 (s, 2H), 5,65 (dd, IH), 6,47 (t, IH), 6,92 (t, IH), 7,07 (d, IH), 7,34-7,48 (m, I0H), 12,4 (bs, IH).
Eksempel 80
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(2-metoksyfenyltio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 1,5 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 1,6 mmol av 2-metoksybenzentiol, og 1,6 mmol piperidin i 25 ml diklormetan. Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform, under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 170-172°C).
'H NMR (DMSO-de) 5 3,76 (bs, 5H), 5,44 (dd, IH), 6,26 (t, IH), 6,85 (m, IH), 6,91 (t, IH), 7,34-7,50 (m, 10H).
Eksempel 81
5,6-Dihydro-3-(2-sek-butylfenyltio)-4-hydroksy-6-fenyI-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 2,1 mmol av 2-sek-butylbenzentiol, og 2,1 mmol piperidin i 25 ml diklormetan. Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform, under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 67-68°C). <]>H NMR (DMSO-de) 5 0,82 (q, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,46-1,61 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,35 (m, IH), 2,62 (m, IH), 2,98 (rn, IH), 3,47 (q, 2H), 5,90 (t, IH), 6,56 (t, IH), 6,94 (t, IH), 7,07-7,18 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (m, 5H).
Eksempel 82
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(4-metyl-2-isopropylfenyltio)-6,6-difenyl-2H-pyraii-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 2,1 mmol av 4-metyl-2-isopropylbenzentiol, og 2,1 mmol piperidin i 30 ml diklormetan. Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform (smp. 185-186°C).
<*>H NMR (DMSO-de) 51,17 (d, J = 10Hz, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,17 (m, lh), 3,76 (bs, 2H), 5,56 (d, IH), 6,29 (d, IH), 6,94 (s, IH), 7,32-7,47 (m, 10H).
Eksempel 83
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(3-metoksyfenyltio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 1,8 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 2,0 mmol av 3-metoksybenzentiol, og 2,0 mmol piperidin i 25 ml diklormetan. Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform (smp. 61-62°C).
'H NMR (DMSO-de) 5 3,63 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 5,64 (bd, IH), 6,42 (s, IH), 6,54 (d, IH), 6,74 (t, IH), 7,32-7,47 (m, 10H).
Eksempel 84
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(5-metyl-2-isopropylfenyltio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 2,1 mmol av 5-metyl-2-isopropylbenzentiol, og 2,1 mmol piperidin i 30 ml diklormetan. Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform (smp. 183-184°C).
'H NMR (DMSO-de) 5 1,15 (d, 6H), 1,85 (s, 3H), 3,22 (m, IH), 3,80 (bs, 2H), 5,88 (bs, IH), 6,77 (d, IH), 7,03 (d, IH), 7,32-7,47 (m, IH).
Eksempel 85
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(5-metyl-2-isopropylfenyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 2,1 mmol av 5-metyI-2-isopropylbenzentiol, og 2,1 mmol piperidin i 30 ml diklormetan. Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform (smp. 66-67°C).
'H NMR (DMSO-de) 81,87 (s, 3H), 2,26 (m, 3H), 2,57 (m, IH), 3,23 (m, IH), 3,43 (q, 2H), 6,01 (bs, IH), 6,78 (d, IH), 7,03-7,27 (m, 6H), 7,37-7,47 (m, 5H).
Eksempel 86
5,6-Dihydro-3-(4-klor-2-isopropylfenyltio)-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel AAA), 2,1 mmol av 4-klor-2-isopropylbenzentiol, og 2,1 mmol piperidin i 30 ml diklormetan. Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform (smp. 95-96°C).
<J>H NMR (DMSO-de) 8 1,16 (d, 6H), 3,23 (m, IH), 3,73 (bs, 2H), 5,60 (d, IH), 6,45 (d, IH), 7,14 (d, IH), 7,32-7,48 (m, 10H).
Eksempel 87
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(4-metyl-2-isopropylfenyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 2,0 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 2,1 mmol av 4-metyl-2-isopropylbenzentiol, og 2,1 mmol piperidin i 20 ml diklormetan. Produktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform (smp. 75-76°C).
'H NMR (DMSO-de) 8 1,15 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,19-2,36 (m, 3H), 2,62 (m, IH), 3,21 (m, IH), 3,44 (q, 2H), 5,82 (d, IH), 6,40 (dd, IH), 6,95 (d, IH), 7,10-7,18 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,44 (m, 5H).
Eksempel 88
Metyl 2-[[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-2H-pyran-3-yl]tio]-benzoat, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 6, fra 1,9 mmol av 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (fremstilt i eksempel BBB), 2,2 mmol av metyltiosalicylat, og 2,1 mmol piperidin i 30 ml diklormetan. Råproduktet ble kromatografert på silikagel ved eluering først med kloroform og deretter med 5% metanol i kloroform under dannelse av tittelforbindelsen (smp. 91-92°C).
'H NMR (DMSO-de) 6 2,25 (m, 2H), 2,38 (m, IH), 2,62 (m, IH), 3,44 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,06 (bd, IH), 6,90 (t, IH), 7,05-7,52 (m, 11H), 7,81 (dd, IH).
Generell fremgangsmåte 7
De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av 5,6-dihydropyro-2H-pyran-2-on, absolutt etanol, p-toluentiosulfonatreagenset (fremstilt i generell fremgangsmåte 2), natriumhydrogenkarbonat og EtjN til en reaksjonsbeholder. Blandingen ble deretter oppvarmet til 40°C i 4 til 48 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med H2O, surgjort med konsentrert HCI, og produktet ekstrahert med dietyleter, CH2CI2, eller etylacetat. De organiske sjikt ble slått sammen og tørket med Na2S04-
Eksempel 89
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyIetyl)-3-[(2-trifluormetylfenyl)metyltio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), (2-trifluormetyl)benzyl-p-toluentiosulfonat (0,350 g, 1,02 mmol), Et3N (0,280 ml, 2,00 mmol), NaHC03 (0,68 mmol, 0,50 g), absolutt etanol (3,0 ml). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer og deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H2O. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 2% metanol i CH2Cl2) under dannelse av et fast stoff (0,316 g, smp. 59-62°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,603-7,581 (m, IH), 7,432-7,026 (m, 13H), 3,780 d, IH, J = 14Hz), 3,69 (d, IH, J = 14Hz), 3,310 (d, IH, J = 17,5Hz), 3,220 (d, IH, J = 17,5 Hz, 2,5677-2,505 (m, IH), 2,253-2,157 (m, 3H).
Eksempel 90
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(2,5-dimetylfenyl)metyltio]-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), 2,5-dimetylbenzyl-p-toluentiosulfonat (0,312 g, 1,02 mmol), Et3N (0,230 ml, 1,60 mmol), NaHC03 (0,071 g, 0,85 mmol), absolutt etanol (3,0 ml). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer og deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H2O. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 2% metanol i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,116 g, smp. 54-56°C) som ble tørket i vakuum.
"H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,498 (bs, IH), 7,405-7,380 (m, 4H), 7,327-7,285 (m, IH), 7,258-7,221 (m, 2H), 7,168-7,128 (m, IH), 7,090 (d, 2H, J = 7,5Hz), 6,970 (d, IH, J = 8Hz), 6,890 (d, IH, J = 8Hz), 6,821 (s, IH), 3,600 (d, IH, J = llHz), 3,505 (d, IH, J = 11Hz), 3,250 (d, IH, J = 17Hz), 3,176 (d, IH, J = 17Hz), 2,619-2,564 (m, IH), 2,235-2,168 (m 9H).
Eksempel 91
5„6-Dihydro-4-hydroksy-3-(naftalen-l-ylmeryltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 1, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,20 g, 0,68 mmol), (l-naftalen-l-ylmetyl)-p-toluentiosulfonat (0,27 g, 0,82 mmol), Et3N (0,18 ml, 1,3 mmol), NaHC03 (0,68 mmol), absolutt etanol (3,0 ml). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer og deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2Ch) under dannelse av et fast stoff (0,158 g, smp. 132-134°C).
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,533 (bs, IH), 8,177 (d, IH, J = 8Hz), 7,886 (dd, IH, J = 2Hz, J = 7Hz), 7,761 (d, IH, J = 8Hz), 7,501-7,05 (m, 14H), 4,120 (d, IH, J = 12Hz), 3,995 (d, IH, J = 12Hz), 3,274 (d, IH, J = 18Hz), 3,194 (d, IH, J = 18Hz), 2,636-2,581 (m, IH), 2,288-2,169 (m, 3H).
Eksempel 92
3-(Bifenyl-2-ylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (bifen-2-ylmetyl)-p-toluentiosulfonat (0,360 g, 1,02 mmol), Et3N (0,14 ml, 1,0 mmol), NaHC03 (0,85 mmol), absolutt etanol (5,0 ml). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer og deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H2O. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02, 100% CH2CI2 til 1% metanol i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,317 g, smp. 58-60°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,569 (bs, IH), 7,429-7,066 (m, 19H), 3,528 (d, IH, J = 12Hz), 3,477 (d, IH, J = 12Hz), 3,280 (dd, IH, J = 17Hz), 3,183 (d, IH, J = 17Hz), 2,607-2,502 (m, IH), 2,246-2,144 (m, 3H).
Eksempel 93
3-(2-Klorfenylmetyltio)-5,6-diliydro-4-liydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyleryl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (2-klorbenzyl)-p-toluentiosulfonat (0,320 g, 1,02 mmol), EtjN (0,14 ml, 1,0 mmol), absolutt etanol (5,0 ml). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 2% metanol i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,317 g, smp. 53-55°C).
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,551 (bs, IH), 7,435-7,005 (m, 13H), 6,800 (dd, IH, J = 1,5Hz, J = 7,5Hz), 3,750 (d, IH, J = 13Hz), 3,620 (d, IH, J = 13Hz), 3,251 (d, IH, J = 17Hz), 3,171 (d, IH, J = I7Hz), 2,595-2,542 (m, IH), 2,233-2,125 (m, 3H).
Eksempel 94
3-(2-Klorfenylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (2-klorbenzyl)-p-toluentiosulfonat (0,390 g, 1,24 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutt etanol (5,0 ml), NaHC03 (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H2O. Løsnings-middelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02, 100% CH2CI2 til 2% metanol i CH2CI2) under dannelse av en tykk olje (0,36 g) som ble tørket i vakuum.
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7,388-7,267 (m, 6H), 7,181 (ts, IH, J = 1,5Hz, J = 7,5Hz), 7,052 (t, IH, J = 7,5Hz), 6,800 (dd, IH, J = 1,5Hz, J = 7,5Hz), 3,718 (d, IH, J = 13Hz), 3,569 (d, IH, J = 13Hz), 3,112 (s, 2H), 1,921-1,797 (m, 2H), 1,402-1,320 (m, IH), 1,156-1,065 (m, IH), 0,844-0,739 (m, 7H).
Eksempel 95
3-(Bifen-2-ylmetyItio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-meryIbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,96 mmol), (2-metylbifenyl)-p-toluentiosulfonat (0,439 g, 1,24 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20. Løsnings-middelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02, 100% CH2CI2 til 2% metanol i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,33 g, smp. 49-51°C.
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7,425-7,153 (m, 13H), 7,74 (dd, IH, J = 1Hz, J = 7Hz), 3,480 (dd, 2H, J = 12Hz, J = 17Hz), 3,149 (dd, 2H, J = 17Hz, J = 22Hz), 1,921-1,821 (m, 2H), 1,402-1,336 (m, IH), 1,161-1,071 (m, IH), 0,847-0,707 (m, 2H).
Eksempel 96
5,6-Dihydro-3-(2^-dimetylfenylmetyltio)4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-6n (0,250 g, 0,96 mmol), (2,5-dimetylbenzyl)-p-toluentiosulfonat (0,380 g, 1,24 mmol), Et3N
(0,17 ml, 1,24 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHCCb (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H2O. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 2% metanol i CH2C12) under dannelse av en tykk olje (0,286 g).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,433 (bs, IH), 7,380-7,251 (m, 5H), 6,973 (d, IH, J = /,5Hz), 6,905 (d, IH, j = 7,5Hz), 6,187 (s, IH), 3,584 (d, IH, J = 11,5Hz), 3,481 (d, IH, J = 11,5Hz), 3,133 (s, 2H), 2,209 (s, 3H), 2,184 (s, 3H), 1,933-1,858 (m, 2H), 1,421-1,355 (m, IH), 1,177-1,086 (m, IH), 0,870-0,751 (m, 7H).
Eksempel 97
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(3-metoksyfenylmetyltio)-6-fenyl-6-(2-fenyletyI)-2H-pyraii-2- on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (3-metoksybenzyl)-p-toluentiosulfonat (0,340 g, 1,11 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHCCb (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med I^O. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 2% metanol i CH2CI2) under dannelse av en tykk olje (0,286 g).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 77,411-7,376 (m, 4H), 7,361-7,280 (m, IH), 7,235 (t, 2H, J = 7Hz), 7,146 (t, IH, J = 7Hz), 7,078-7,019 (m, 3H), 6,769 (d, IH, J = 2Hz), 6,762-6,698 (m, IH), 6,555 (d, IH, J = 7Hz), 3,694 (s, 3H), 3,670 (d, IH, J = 13Hz), 3,585 (d, IH, J = 13Hz), 3,220 (d, IH, J = 17Hz), 3,158 (d, IH, J = 17Hz), 2,590-2,525 (m, IH), 2,219-2,141 (m, 3H).
Eksempel 98
3- (Bifenyl-2-ylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), (2-metylbifenyl)-p-toluentiosulfonat (0,389 g, 1,11 mmol), Et3N (0,26 ml, 1,9 mmol), absolutt etanol (5,0 ml), NaHC03 (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 2% metanol i CH2CI2) under dannelse av en tykk olje (0,286 g).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) <511,770 (bs, IH), 7,434-7,148 (m, 18H), 6,969 (d, IH, J = 7Hz), 3,595 (s, 2H), 3,407 (s, 2H).
Eksempel 99
3-(3-Klorfenylmetyltio)-5,6-dihydro-4-liydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), [(3-klorofen-l-yl)metyl]-p-toluentiosulfonat (0,340 g, 1,11 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H2O. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2Ch til 2% metanol i CH2CI2) under dannelse av en tykk olje (0,155 g).
<]>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,420-7,06 (m, 13H), 6,848 (d, IH, J = 7Hz), 3,688 (d, IH, J = 13Hz), 3,597 (d, IH, J = 13Hz), 3,219 (d, IH, J = 17Hz), 3,153 (d, IH, J = 17Hz), 2,592-2,526 (m, IH), 2,241-2,120 (m, 3H).
Eksempel 100
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-3-[((3-trifiuormetyl)fenyl)metyltio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), [(3-trifluormetyIfen-l-yl)metyl]-p-toluentiosulfonat (0,380 g, 1,11 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H2O. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 2% metanol i CH2CI2) under dannelse av en tykk olje (0,273 g).
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,60 (bs, IH), 7,523-7,481 (m, 2H), 7,392-7,124 (m, 9H), 7,064 (d, 2H, J = 8Hz), 3,794 (d, IH, J = 13Hz), 3,703 (d, IH), J = 13Hz), 3,162 (s, 2H), 2,583-2,525 (m, IH), 2,233-2,124 (m, 3H).
Eksempel 101
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(:^-mety^ on,(+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), [(3-metylfen-l-yl)metyl]-p-toluentiosulfonat (0,298 g, 1,02 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutt etanol (5,0 ml), NaHC03 (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H2O. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 2% metanol i CH2CI2) under dannelse av en tykk olje (0,242 g).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,423-7,374 (m, 4H), 7,330-7,288 (m, IH), 7,238 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,145 (t, IH, J = 8Hz), 7,086-7,007 (m, 2H), 6,952 (d, 2H, J = 6Hz), 6,790 (d, IH, J = 7Hz), 3,630 (d, IH, J = 12,5Hz), 3,544 (d, IH, J = 12,5Hz), 3,227 (d, IH, J = I7,5Hz), 3,153 (d, IH, J =17,5Hz), 2,567 (bt, IH, J = 12Hz), 2,44-2,132 (m, 3H).
Eksempel 102
3-[4-Hydroksy-2-okso-6-(2-fenyletyl)-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yltiometyl]-benzonitril, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), [(3-cyanofen-l-yl)metyl]-p-toluentiosulfonat (0,309 g, 1,02 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutt etanol (5,0 ml), NaHC03 (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H2O. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 2% metanol i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,242 g, smp. 58-60°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,585 (d, IH, J = 7Hz), 7,499 (s, IH), 7,426-7,078 (m, 10H), 7,066 (d, 2H, J = 7Hz), 3,736 (d, IH, J = 13,5Hz), 3,637 (d, IH, J = 13,5Hz), 3,185 (AB, 2H, J ab = 17,5 Hz), 2,570-2,511 (m, IH), 2,207-1,074 (m, 3H).
Eksempel 103
3-(2-Klorfenylmetyltio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), [(2-klorofen-l-yl)metyl]-p-toluentiosulfonat (0,304 g, 1,10 mmol), Et3N (0,26 ml, 1,9 mmol), absolutt etanol (5,0 ml), NaHC03 (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H2O. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (SiC«2,100% CH2CI2 til 2% metanol i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,123 g, smp. 153-155°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,415-7,271 (m, 11H), 7,187 (td, IH, J = 1,3Hz, J = 7Hz), 7,047 (td, IH, J = 1,3Hz, J = 7Hz), 6,658 (dd, IH, J = 1,5Hz, J = 7Hz), 3,610 (s, 2H), 3,582 (s, 2H).
Eksempel 104
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-merylbutyl)-6-fenyl-3-[(trifluormetylfenyl)meryltio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), (3-trifluormetylbenzyl)-p-toluentiosulfonat (0,43 g, 1,24 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutt etanol (5,0 ml), NaHC03 (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 1,5% metanol i CH2C12) under dannelse av en tykk olje (0,364 g).
'h NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7,523-7,503 (m, 2H), 7,318-7,232 (m, 6H), 7,188 (d, IH, J = 7,5Hz), 3,781 (d, IH, J = 13Hz), 3,689 (d, IH, J = 13Hz), 3,076 (AB, 2H, Jab = 14Hz), 1,869-1,783 (m, 2H), 1,380-1,314 (m, IH), 1,141-1,040 (m, IH), 0,828-0,727 (m, 7H).
Eksempel 105
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(metoksyfenylmetyltio)-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), (3-metoksybenzyl)-p-toluentiosulfonat (0,385 g, 1,24 mmol), Et3N
(0,17 ml, 1,24 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHCC«3 (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H2O. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 1,5% metanol i CH2CI2) under dannelse av en tykk olje (0,364 g).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,365-7,243 (m, 5H), 7,071 (t, IH, J = 8Hz), 7,754-6,715 (m, 2H), 6,562 (d, IH, J = 7,5Hz), 3,699 (s, 3H), 3,651 (d, IH, J = 12Hz), 3,567 (d, IH, J = 12Hz), 3,098 (s, 2H), 1,869-1,819 (m, 2H), 1,387-1,321 (m, IH), 1,125-1,066 (m, IH), 0,809-0,702 (m, 7H).
Eksempel 106
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(metylfenylmetyltio)-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(3-metyIbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), [(3-metylfen-l-yl)metyl]-p-toluentiosulfonat (0,36 g, 1,24 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H20. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 1,5% metanol i CH2CI2) under dannelse av en tykk olje (0,290 g).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,384-7,262 (m, 5H), 7,054 (t, IH, J = 7,5Hz), 6,979 (d, IH, J = 7,5Hz), 6,937 (s, IH), 6,782 (d, IH, J = 7,5Hz), 3,609 (d, IH, J = 12,5Hz), 3,524 (d, IH, J = 12,5Hz), 3,108 (s, 2H), 2,226 (s, 3H), 1,902-1,803 (m, 2H), 1,398-1,332 (m, IH), 1,149-1,059 (m, IH), 0,849-0,709 (m, 7H).
Eksempel 107
3-(Benzo|l,3|dioksol-5-ylmeryltio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 7, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), benzo[l,3]dioksol-5-ylmetyl-p-toluentiosulfonat (0,36 g, 1,02 mmol), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutt etanol (3,0 ml), NaHC03 (0,5 g). Blandingen ble oppvarmet til 40°C i 16 timer, deretter fortynnet med dietyleter (100 ml), og vasket med H2O. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, og resten underkastet kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 1,5% metanol i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,290 g, smp. 53-55°C).
<]>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,404 (bs, IH), 7,449-7,249 (m, 5H), 7,239-7,216 (m, 2H), 7,168-7,124 (m, IH), 7,077 (d, 2H, J = 7Hz), 6,683 (d, IH, J = 1,5Hz), 6,607 (d, IH, J = 8Hz), 6,390 (dd, IH, J = I,5Hz, J = 8Hz), 5,942 (d, 2H, J = 2Hz), 3,600 (d, IH, J = 13Hz), 3,509 (d, IH, J = 13Hz), 3,195 (AB, 2H, Jab = 17Hz), 2,595-2,511 (m, IH), 2,244-2,094 (m, 3H).
Generell fremgangsmåte 8
De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onet og tørr diklormetan til en reaksjonsbeholder, etterfulgt av tilsetning av syrekloridet og Et3N. Blandingen ble tillatt omrøring i 15 minutter og deretter fortynnet med dietyleter. Blandingen ble deretter vasket med mettet NaHC03 (2x), og det organiske sjikt tørket med MgS04. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, resten løst igjen i CH3CN og deretter behandlet med Et3N og acetoncyanohydrin. Blandingen ble tillatt omrøring i 18 timer og deretter fortynnet med dietyleter. Blandingen ble deretter vasket med 1,0 N HCI, tørket med Na2S04, og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble deretter løst i iseddik-syre og behandlet med NaBHsCN. Reaksjonen ble tillatt å gå videre i 30 minutter og ble deretter behandlet med saltløsning. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, de orgnaiske sjikt slått sammen, tørket med MgS04, og løsningsmiddelet fjernet i vakuum.
Eksempel 108
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-fenylmetyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,940 mmol), Et3N (0,13 ml, 0,94 mmol), benzoylklorid (0,109 ml, 0,94 mmol), CH2CI2 (2,0 ml), acetonitril (5,0 ml), acetoncyanohydrin (0,01 ml, 0,09 mmol), Et3N (0,27 ml, 1,9 mmol), iseddiksyre (10,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,133 g, 2,11 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette sluttresten for kolonnekromatografi (Si02,4:1 heksan:etylacetat til 3:2 heksametylacetat) under dannelse av et fast stoff (0,105 g, 63-65°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11,136 (s, IH), 7,501-7,280 (m, 11H), 6,997-6,932 (m, 2H), 6,566 (d, 2H, J = 7Hz), 3,530 (s, 2H), 3,432 (s, 2H).
Eksempel 109
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyleryl)-3-fenylmetyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5J6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), Et3N (0,26 ml, 1,94 mmol), benzoylklorid (0,109 ml, 0,94 mmol), CH2CI2 (2,0 ml), acetonitril (5,0 ml), acetoncyanohydrin (0,04 ml, 0,43 mmol), Et3N (0,26 ml, 1,9 mmol), iseddiksyre (10,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,141 g, 2,4 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 2% MeOH i CH2CI2) under dannelse av en tykk olje (0,384 g).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 10,922 (bs, IH), 7,395-7,315 (m, 5H), 7,297-7,126 (m, 3H), 7,084-7,028 (m, 5H), 6,775-6,611 (m, 2H), 3,423 (s, 2H), 3,248 (d, IH, J = 17Hz), 3,175 (d, IH, J = 17Hz), 2,619-2,551 (m, IH), 2,292-2,227 (m, 3H).
Eksempel 110
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(2-metylfenyl)metyl]-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), Et3N (0,12 ml, 0,85 mmol), 2-metylbenzoylklorid (0,11 ml, 0,85 mmol), CH2CI2 (5,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,04 ml, 0,43 mmol), Et3N (0,24 ml, 1,7 mmol), iseddiksyre (10,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,151 g, 2,4 mmol). Rensing ble oppnådd ved å underkaste den endelige rest kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 2% MeOH i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,195 g, smp. 109-1H°C).
'h NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 10,886 (bs, IH), 7,457-7,359 (m, 5H), 7,242 (t, 2H, J = 7Hz), 7,169-7,130 (m, IH), 7,097 (d, 2H, J = 7Hz), 7,001 (d, IH, J = 7,5Hz), 6,937 (t, IH, J = 7,5Hz), 6,695 (t, IH, J = 7Hz), 6,215 (d, IH, J = 7,5Hz), 3,292 (d, IH; J = 17Hz), 3,169 (d, IH, J = 17Hz), 2,643-2,584 (m, IH), 2,50-2,475 (2H + løsningsmiddel), 2,296-2,182 (m, 3H), 2,124 (s, 3H).
Eksempel 111
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(3-metylfenyl)metyl|-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), Et3N (0,12 ml, 0,85 mmol), 3-metylbenzoylklorid (0,12 ml, 0,89 mmol), CH2CI2 (3,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,037 ml, 0,40 mmol), Et3N (0,24 ml, 1,8 mmol), iseddiksyre (5,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,16 g, 2,6 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (SiC<2,100% CH2CI2 til 2% MeOH i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,250 g, smp. 53-55°C).
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 10,884 (bs, IH), 7,418-7,310 (m, 5H), 7,231 (t, 2H, J = 7,5Hz), 7,148-7,122 (m, IH), 7,071 (d, 2H, J = 7Hz), 6,929 (t, IH, J = 7,5Hz), 6,843 (d, IH, J = 7,5Hz), 6,587 (d, IH, J = 7,5Hz), 6,545 (s, IH), 3,398 (AB, 2H, JAB = 15,5Hz), 3,248 (d, IH, J = 17Hz), 3,125 (d, IH, J = 17Hz), 2,607-2,511 (m, IH), 2,338-2,159 (m, 3H), 2,094 (s, 3H).
Eksempel 112
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(3-metylfenyl)meryl]-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et3N (0,16 ml, 1,15 mmol), 3-metylbenzoylklorid (0,15 ml, 1,13 mmol), CH2Cb (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,58 mmol), Et3N (0,32 ml, 2,3 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,28 g, 4,5 mmol). Rensing ble oppnådd ved å underkaste den endelige rest kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 1% MeOH i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,223 g, smp. 57-59°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 811,112 (bs, IH), 7,414-7,270 (m, 10H), 6,875-6,812 (m, 2H), 6,429-6,392 (m, 2H), 3,527 (s, 2H), 3,409 (s, 2H), 2,060 (s, 3H).
Eksempel 113
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(2-metylfenyl)meryI|-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et3N (0,16 ml, 1,15 mmol), 2-metylbenzoylklorid (0,15 ml, 1,13 mmol), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,58 mmol), Et3N (0,32 ml, 2,3 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,28 g, 4,5 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (SiCh, 100% CH2CI2 til 1% MeOH i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,135 g, smp. 169-171°C).
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 511,102 (bs, IH), 7,444-7,260 (m, 10H), 6,981 (d, IH, J = 7,5Hz), 6,900 (t, IH, J = 7,5Hz), 6,577 (t, IH, J = 7Hz), 5,897 (d, IH, J = 7,5Hz), 3,557 (s, 2H), 3,341 (s, 2H), 2,115 (s, 3H).
Eksempel 114
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyleryl)-3-[(2-trifluormetylfenyl)metyl]-2-H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,02 mmol), Et3N (0,15 ml, 1,1 mmol), 2-trifluormetylbenzoyiklorid (0,21 ml, 1,02 mmol), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,04 ml, 0,47 mmol), Et3N (0,29 ml, 2,1 mmol), iseddiksyre (3,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,20 g, 3,1 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 1% MeOH i CH2CI2) under dannelse av en olje.
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,21 (bs, IH), 7,584 (d, IH, J = 8Hz), 7,457-7,030 (m, 12H), 6,179 (d, IH, J = 7,5Hz), 3,594 (s, 2H), 3,362 (d, IH, J = 17Hz), 3,249 (d, IH, J = 17Hz), 2,686-2,603 (m, IH), 2,374-2,182 (m, 3H).
Eksempel 115
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)metyl]-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-isopropylbenzoylklorid (1,02 ml), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (5,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 8,5 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 1% MeOH i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,128 g, 224-226°C).
<]>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 11,180 (bs, IH), 7,445-7,235 (m, 10H), 7,109 (d, IH, J = 7,5Hz), 6,970 (t, IH, 7,5Hz), 6,515 (t, IH, J = 7,5Hz), 5,841 (d, IH, J = 7,5Hz), 3,560 (s, 2H), 3,463 (s, 2H), 1,174-1,094 (m, 7H).
Eksempel 116
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-3-[(3-merylfenyl)metyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(3-metylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 3-metylbenzoylklorid (1,15 ml, 1,15 mmol), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,51 g, 8,1 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 0,5% MeOH i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,252 g, 53-55°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,376-7,244 (m, 5H), 6,915 (t, IH, J = 7,5Hz), 6,831 (d, IH, J = 7,5Hz), 6,549 (d, IH), J = 7,5Hz), 6,509 (s, IH), 3,369 (AB, 2H, Jab = 14,4Hz), 3,112 (AB, 2H, Jab = 17,5Hz), 2,088 (s, 3H), 1,962 (m, 2H), 1,416-1,333 (m, IH), 1,152-1,061 (m, IH), 0,898-0,726 (m, 7H).
Eksempel 117
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylburyl)-6-fenyl-3-fenylmeryl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), benzoylklorid (0,13 ml, 1,15 mmol), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,51 g, 8,1 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12 til 1% MeOH i CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,215 g, 46-48°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 3 10,864 (bs, IH), 7,375-7,248 (m, 7H), 7,026-7,000 (m, 2H), 6,737-6,713 (m, IH), 3,393-3,332 (2H, obscurred by solvent), 3,110 (AB, 2H, Jab = 17Hz), 1,933-1,870 (m, 2H), 1,402-1,353 (m, IH), 1,132-1,084 (m, IH), 0,891-0,710 (m, 7H).
Eksempel 118
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-3-[(2-metylfenyl)metyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro^-hydroksy-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on
(0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-metylbenzoylklorid (0,15 ml, 1,15 mmol), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,51 g, 8,1 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (SiC«2,100% CH2CI2 til 1% MeOH i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,215 g, 46-48°C).
'h NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 10,829 (bs, IH), 7,395-7,303 (m, 5H), 6,994 (d, IH, J = 7Hz), 6,927 (t, IH, J = 7Hz), 6,674 (t, IH, J = 7Hz), 6,149 (d, IH, J = 7Hz), 3,305 (AB, 2H, Jab = 17Hz), 3,158 (AB, 2H, Jab = 17,5Hz), 2,115 (s, 3H), 1,988-1,854 (m, 2H), 1,439-1,356 (m, IH), 1,177-1,087 (m, IH), 0,943-0,852 (m, IH), 0,792-0,767 (m, 6H).
Eksempel 119
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(3-metoksyfenyl)metyl]-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,02 mmol), Et3N (0,15 ml, 1,1 mmol), 2-metoksybenzoylklorid (0,17 g, 1,02 mmol), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (5,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,47 g, 7,5 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 1% MeOH i CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,227 g, 62-64°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 10,823 (bs, IH), 7,436-7,362 (m, 5H), 7,265 (t, 2H), 7,176-7,098 (m, 3H), 7,022 (td, IH, J = 1Hz, J = 8Hz), 6,815 (d, IH, J = 7,5Hz), 6,400 (td, IH, J = 1Hz, J = 7,5Hz), 5,952 (dd, IH, J = lHz, J = 7Hz), 3,716 (s, 3H), 3,391-3,169 (m, 4H), 2,650-2,582 (m, IH), 2,354-2,182 (m, 3H).
Eksempel 120
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(naftalen-l-yl)metyl]-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et3N (0,160 ml, 1,15 mmol), 1-naftoylklorid (0,13 mmol), CH2CI2 (6,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (6,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 7,9 mmol). Rensing ble oppnådd ved å underkaste den endelige rest kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2 til 1,5% MeOH i
CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,120 g, 203-205°C (dek.)).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 11,223 (bs, IH), 8,057 (d, IH, J = 7Hz), 7,855-7,821 (m, IH), 7,603 (d, IH), J = 8Hz), 7,514-7,302 (m, 12H), 6,866 (dd, IH, J = 6,5Hz, J = 8Hz), 5,975 (d, IH), J = 7Hz), 3,874 (s, 2H), 3,621 (s, 2H).
Eksempel 121
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)meryl]-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,170 ml, 1,25 mmol), 2-isopropylbenzoylklorid (0,15 mmol), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (5,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 8,1 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2C12) under dannelse av et fast stoff (0,118 g, 124-126°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 510,855 (bs, IH), 7,395-7,306 (m, 5H), 7,115 (dd, IH), J = 1Hz, J = 7,5 Hz), 6,991 (t, IH, J = 7Hz), 6,622 (td, IH, J = 1Hz, J = 7Hz), 6,123 (d, IH, J = 7Hz), 3,422 (s, 2H), 3,210-3,102 (m, 3H), 1,975-1,871 (m, 2H), 1,437-1,371 (m, IH), 1,142-1,084 (m, 7H), 0,938-0,807 (m, IH), 0,791-0,766 (m, 6H).
Eksempel 122
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyI)meryl]-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyraii-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,02 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-isopropylbenzoylklorid (1,02 mmol), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,45 g, 7,1 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,130 g, 73-74°C). 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7,424-7,328 (m, 6H), 7,259-7,222 (m, 2H), 7,197-7,082 (m, 3H), 6,996 (t, IH, J = 7Hz), 6,638 (td, IH, J = 1,5Hz, J = 8Hz), 6,195 (d, IH), J = 7Hz), 3,440 (s, 2H), 3,268-3,133 (m, 2H), 2,630-2,528 (m, IH), 2,332-2,147 (m, 3H), 2,332-2,147 (m, 7H).
Eksempel 123
3-[(2-klofrenyl)metyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-merylbutyl>6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-klorbenzoylklorid (0,15 ml, 1,15 mmol), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,720 g, 11,5 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (SiC«2,100% CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,165 g, 51-53°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 811,062 (bs, IH), 7,425-7,275 (m, 6H), 7,072 (td, IH, J = 1,5Hz, J = 7,5Hz), 6,774 (td, IH, J = 1,2Hz, J = 7,5Hz), 6,059 (dd, IH, J = 1,2Hz, J = 7,5Hz), 3,428 (AB, 2H, Jab = I6,5Hz), 3,191 (AB, 2H, JAB = 17Hz), 1,964-1,884 (m, 2H), 1,450-1,384 (m, IH), 1,163-1,118 (m, IH), 0,951 (m, IH), 0,802-0,776 (m, 6H).
Eksempel 124
3-[(2-Klorfenyl)met<y>l]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-klorbenzoylklorid (0,14 ml, 1,15 mmol), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 7,9 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette sluttresten for kolonnekromatografi (SiCh, 100% CH2CI2 til 0,5% MeOH i CH2CI2)) under dannelse av et fast stoff (0,130 g, 185-187°C).
<]>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,351 (bs, IH), 7,464-7,282 (m, H), 7,054 (t, IH, J = 7Hz), 6,679 (td, IH, J = 1Hz, J = 7,5Hz), 5,797 (d, IH, J = 7Hz), 3,586 (s, 2H), 3,472 (s, 2H).
Eksemepl 125
6-Cyklopentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-fenylmetyl-2H-pyran-2-on,
(<+/->)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 6-cyklopentylmetyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,10 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), benzoylklorid (0,13 ml, 1,10 mmol), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 7,9 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette sluttresten for kolonnekromatografi (SiCh, 100% CH2CI2) under dannelse av et fast stoff (0,188 g, 53-55°C).
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,849 (bs, IH), 7,371-7,284 (m, 5H), 7,040-7,004 (m, 3H), 6,747-6,724 (m, 2H), 3,395 (s, 2H), 3,117 (AB, 2H, JAB = 17,5Hz), 2,059-1,950 (m, 2H), 1,652-1,578 (m, 2H), 1,561-1,289 (m, 5H), 1,021-0,844 (m, 2H).
Eksempel 126
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-pentyl-6-fenyl-3-fenylmetyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-n-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), benzoylklorid (0,13 ml, 1,15 mmol), CH2CI2 (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (4,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 7,9 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,100% CH2CI2) under dannelse av en olje (0,215 g).
'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 10,850 (bs, IH), 7,367-7,287 (m, 5H), 7,018-7,002 (m, 3H), 6,724-6,700 (m, 2H), 3,380 (AB, 2H, Jab = 14Hz), 3,096 (AB, 2H, Jab = 17Hz), 1,950-1,820 (m, 2H), 1,230-1,100 (m, 5H), 1,080-0,920 (m, IH), 0,775 (t, 3H, J = 7Hz).
Eksempel 127
3-[(3-Klormetylfenyl)metyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 8, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pvran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmol), 3-(klorrnetyl)benzoyIklorid (0,13 ml, 1,13 mmol), CH2CI2 (5,0 ml), acetonitril (5,0 ml), acetoncyanohydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), iseddiksyre (6,0 ml), natriumcyanoborhydrid (0,50 g, 7,9 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02,4:1 heksan:etylacetat til 3:2 heksan:etylacetat) under dannelse av et fast stoff (0,118 g, 135-137°C).
'h NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,211 (s, IH), 7,418-7,280 (m, 10H), 7,088 (d, IH, 7,5Hz), 6,975 (t, IH, J = 7,5Hz), 6,689 (s, IH), 6,513 (d, IH, J = 7,5Hz), 4,498 (s, 2H), 3,540 (s, 2H), 3,447 (s, 2H).
Eksempel 128
5,6-Dihydro-3-(benzoylkarbonyl)-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 1,88 mmol) og tørr diklormetan (10,0 ml) til en reaksjonsbeholder, etterfulgt av tilsetning av benzoylkloridet (0,22 ml, 1,88 mmol) og Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). Blandingen ble tillatt omrøring i 15 minutter og deretter fortynnet med dietyleter. Blandingen ble deretter vasket med mettet NaHC03 (2x), og det organiske sjikt tørket med MgSC»4. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum, resten løst igjen i CH3CN og deretter behandlet med Et3N (0,56 ml, 4,0 mmol) og acetoncyanohydrin. Blandingen ble tillatt omrøring i 18 timer og deretter fortynnet med dietyleter. Blandingen ble deretter vasket med 1,0 N HCI, tørket med Na2SC"4, og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (Si02, 3:2 heksan:etylacetat) under dannelse av et fast stoff (0,357 g, 66-68°C).
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,495-7,208 (m, 15H), 3,558 (s, 2H).
Eksempel 129
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-dipentyl-3-fenylmetyltio-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte 4, under dannelse av en olje.
<!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7,3-7,14 (m, 5H), 3,8 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,5-1,35 (m, 4H), 1,26-1,11 (m, 12H), 0,87-0,80 (t, 6H).
Eksempel 130
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-2(lH)-pyridinon, (±)
Tittelforbindelsen ble fremstilt i generell fremgangsmåte 3, ved anvendelse av 95,6 mg av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2(lH)-pyridinon, 180 mg av toluen-4-tiosulfonsyre S-(2-isopropyl-5-metylfenyl)ester (fremstilt ifølge Ranasinghe og Fuchs, Syntetic Communications 18: 227, (1988)) og 0,08 ml trietylamin i 5 ml abslutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av CH2Cl2:isopropanol (99:1 til 95:5) som elueringsmiddel, ga et fast stoff (smp. 184-186°C).
'H NMR (CDCb) 8 1,28 (d, 3H), 1,29 (d, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,98 (d, 2H), 3,52 (qn, IH), 4,85 (t, IH), 5,63 (s, IH), 6,78 (s, IH), 6,96 (m, IH), 7,14 (d, IH), 7,35-7,44 (m, 5H), 7,55 (s, IH).
Eksempel 131
4-Hydroksy-3-[(l-isopropyl-4,4-dimetyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)tio]-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
De ønskede forbindelser ble fremstilt ved tilsetning av 4-hydroksy-6,6-difenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol) og tørr t-butanol (4,5 ml) til en reaksjonsbeholder, etterfulgt av tilsetning av n-bromsuksinimid (0,151 g, 0,850 mmol). Blandingen ble tillatt omrøring i 1 time i mørke, og løsningsmiddelet ble deretter fjernet i vakuum. Resten ble deretter løst i CH2CI2, og blandingen vasket med H2O. Det organiske sjikt ble deretter tørket med Na2S04, og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Den resulterende rest ble deretter løst igjen i CH2CI2 (6,0 ml) og behandlet med l-isopropylimidazolidin-2-tion (0,184 g, 1,28 mmol, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet av A.F. McKay et al., J. Am. Chem. Soc. 1956, 78,1618), etterfulgt av piperidin (0,084 ml, 0,85 mmol). Blandingen ble tillatt omrøring i 14 timer i mørke og deretter fortynnet med ytterligere CH2CI2, og blandingen vasket med H2O. Det organiske sjikt ble deretter tørket med Na2S04, og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoff ble deretter underkastet kolonnekromatografi (SiCh, 1:1 CH2Cl2:etylacetat til 14:4:1 CH2Ch:etylacetat:metanol) under dannelse av et fast stoff som ble løst igjen i CH2CI2, filtrert gjennom fiberglassfilter, og løsningsmiddelet fjernet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (0,234 g, smp. 160-I62°C (dek.)).
<l>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 7,732 (s, IH), 7,420-7,336 (m, 4H), 7,277-7,212 (m, 3H), 7,137 (t, IH, J = 7Hz), 7,080-7,060 (m, 2H), 3,970-3,904 (m, IH), 3,842 (t, 2H, J = 10Hz), 3,602-3,517 (m, 2H), 2,925 (AB, 2H, JAB = 16Hz), 2,617-2,540 (m, IH), 2,315-2,240 (m, IH), 2,160-2,025 (m, 2H), 1,206-1,180 (m, 6H).
Eksempel 132
4-Hydroksy-3-[(I-isopropyI-l,4^,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)tio]-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 41, ved anvendelse av følgende: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), t-butanol (3,5 ml), n-bromsuksinimid (0,151 g, 0,85 mmol), CH2CI2 (6,0 ml), 1-isopropyltetrahydropyrimidin-2-tion (0,270 g, 1,70 mmol, fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet av A.F. McKay et al., J. Am. Chem. Soc. 78:1618 (1956)), piperidin (0,084 ml, 0,85 mmol). Rensing ble oppnådd ved å utsette den endelige rest for kolonnekromatografi (SiC«2,1:1 CH2Ch:etylacetat til 2:14:1 etylacetat:CH2Cl2:metanol) under dannelse av et fast stoff som ble løst igjen i CH2C12, filtrert gjennom fiberglassfilter, og løsningsmiddelet fjernet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen (0,356 g, smp. 103-105°C).
<*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 7,440-7,371 (m, 4H), 7,296 (t, IH, J = 7Hz), 7,233 (t, 2H, J = 7Hz), 7,139 (t, IH, J = 7Hz), 7,077 (d, 2H, J = 7Hz), 6,515 (bs, IH), 4,365-4,300 (m, IH), 3,335-3,308 (m, 2H), 3,024-2,924 (m, 4H), 2,624-2,548 (m, IH), 2,341-2,265 (m, IH), 2,156-2,061 (m, 2H), 1,763-1,737 (m, 2H), 1,201-1,180 (m, 6H).
Eksempel 133
6-(2-Benzo|l^]dioksol-5-yl-etyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-isopropyl-5-metyl-fenyltio]-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i generell fremgangsmåte iii, ved anvendelse av 400 mg av 6-(2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-etyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, 415 mg av toluen-4-tiosulfonsyre S-(2-isopropyl-5-metylfenyl)ester og 0,17 ml trietylamin i 20 ml absolutt etanol. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Rensing ved flashkromatografi ved anvendelse av heksanenisopropanol (90:10 til 50:50) som elueringsmiddel, ga et fast stoff (smp. 83-85°C).
<]>H NMR (CDCb) d 1,21 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,20-2,40 (m, 3H), 2,60-2,75 (m, IH), 3,30 (dd, 2H), 3,42 (q, IH), 5,89 (s, 2H), 6,11 (s, IH), 6,52 (d, IH), 6,56 (s, IH), 6,69 (d, IH), 6,87 (d, IH), 7,07 (d, IH), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,64 (br.s, IH).
4.3 Bestemmelse av HIV-proteaseinhibering
4.3.1 Utgangsmaterialer
DTT-buffer: 1,0 mM ditiotreitol (DTT) ble fremstilt frisk daglig i 0,1% polyetylenglykol (mw 8000) 80 mM NaOAc, 160 mM NaCl, 1,0 mM EDTA, og bragt til pH 4,7 med HCI.
HIV-l-protease: Enzymet skaffes fra Bachem Cioscience Inc. Det ufortynnede enzym tines fra -80°C og fortynnes 50 ganger med DTT-buffer. Løsningen holdes alltid ved 0°C på isvann og anvendes i eksperimentet i løpet av 20 minutter etter tining. Enzymsubstrat: Substrat m fra Bachem Cioscience Inc. er undekapeptidet H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-nitrofenylalanin-Glu-Ala-norleucin-Ser-NH2 (>97% renhet). En 200 ptM stokkløsning i DTT-buffer fremstilles og lagres på is. Substratløsningen fremstilles frisk daglig.
Testforbindelse: 10 mM inhibitor (I) i dimetylsulfoksyd (DMSO) fortynnes til 200 piM med DTT-buffer. Fra stokkløsningen på 200 piM, lages en 10 piM stokkløsning med 2% DMSO i DTT-buffer. De to inhibitorløsningene anvendes til å lage slutt [I] = 100, 50, 20, 10, 5,2,1,0,5 og 0 piM med 2% DMSO i DTT-buffer i hver reaksjonsbrønn (totalt inhibitorvolum på 50 pil).
4.3.2 Assay
Til hver reaksjonsbrønn tilsettes 20 pil substrat (slutt-konsentrasjon på 40 piM), 50 /ti inhibitor (ved en slik konsentrasjon av sluttfortynningen vil frembringe test-konsentrasjonen) og 20 pil DTT-buffer. Reaksjonsplaten (96 brønner) inkuberes ved 37°C i minst 5 minutter. 10 pil av den fortynnede protease tilsettes til reaksjonsbrønnen, mens reaksjonsplaten blir rystet. Når den er rystet i 10 sekunder, blir platen returnert til varmeblokken ved 37°C (endelig reaksjonsvolum 100 pil).
Reaksjonen inkuberes i 5 minutter ved 37°C. Reaksjonen blir stanset ved å plassere reaksjonsplaten på rysteren og tilsette 20 pil av 10% trifluoreddiksyre (TFA) og ryste i 10 sekunder. Mengden av proteolyse bestemmes deretter ved separasjon av ikke-spaltet substrat og to spaltede produkter med reversfase HPLC, mens absorbansen måles ved 220 nm for å bestemme de relative topparealer av de tre komponenter. De relative topparealer anvendes til å beregne %-omdanning til produkt som funksjon av inhibitorkonsentrasjon. Disse data blir plottet som %-kontroll (forholdet av %-omdanning i nærvær og fravær av inhibitor x 100) versus inhibitorkonsentrasjon og tilpasset med ligningen Y = 100/1 +
(X/IC5o)<A>, hvor IC50 er inibitorkonsentrasjonen ved 50% inhibering og A er helningen av inhiberingskurven.
Resultatene er oppført i tabell I.
Anti-HIV-l-aktivitet
Ved anvendelse av de generelle metoder til Pauwels et al. (J. Virol. Methods, 16, 171-185,1987) og Mann et al. (AIDS Research and Human Retroviruses, 253-255,1989), ble det gjennom anti-virusanalyser av aktiv HTV-l-infeksjon i H9-cellelinjen. Kulturene ble satsinfisert i 1 ml av RPM11640 media/10% føtalt kalveserum inneholdende IO<5> smittsomme doser av HTV-luib for en effektiv infeksjonsmultiplisitet på 0,01. Etter 2 timer virus-absorpsjon, ble cellene vasket én gang og platet ut i 96-brønners mikrotiterplater med en tetthet på IO<4> celler pr. brønn. Testforbindelser ble tilsatt for å frembringe den ønskede konsentrasjon av medikament og 0,1% DMSO i et sluttvolum på 200 fi\. Dcke-infiserte parallelle kulturer ble opprettholdt for XTT-cytotoksisitetsassay ved 7 dager post infeksjon. Kulturene ble testet for virusreplikasjon ved revers transkriptaseassay ved 4 og 7 dager post infeksjon.
Kombinasjoner av proteaseinhibitor med andre AIDS-behandlinger, såsom (men ikke begrenset til) HIV-revers transkriptaseinhibitorene AZT eller ddC, kan gi synergis-tiske resultater. J.C. Craig et al., Antiviral Chem. Chemother., 4/3:161-166 (1993); E.V. Connell et al., Antimicrob. Agents Chemother., 38: 348-352 (1994); D.M. Lambert et al., Antiviral Res., 21: 327-342 (1993); A.M. Caliendo et al., Clin. Infect. Dis., 18/4: 516-524
(1994).
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse har antibakterie-aktivitet når de testes ved mikrotitreringsfortynningsmetoden som beskrevet hos Heifetz et al., Antimicr. Agents & Chemoth. 6:124 (1974) som inkorporeres heri ved referanse.
Ved anvendelse av den ovenfor gjengitte fremgangsmåte, ble det oppnådd følgende minimuminhibitoriske konsentrasjons-verdier (MIC-verdier i /xg/ml) for representative forbindelser ifølge denne oppfinnelse versus klinisk relevante gram positive patogener som er blitt svært resistente mot konvensjonell terapi i senere år.
Det burde være åpenbart for fagfolk på dette område at andre blandinger ikke spesifikt beskrevet i den foreliggende beskrivelse, allikevel blir overveiet deri. Slike andre blandinger blir ansett å være innenfor rammen og ånden av den foreliggende oppfinnelse. Følgelig skal oppfinnelsen ikke være begrenset av beskrivelsen av de spesifikke utførelser beskrevet heri, men bare ved de følgende krav.

Claims (16)

  1. . 1. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med formelen
    x hvori
    X er OR5, NHR5, CH2ORs, CO2R6, eller SRS, hvori Rs er Re eller CORe, hvori R«
    uavhengig er H, en rettkjedet alkylgruppe inneholdende 1 til 6 karbonatomer, en forgrenet eller cyklisk alkylgruppe inneholdende 3 til 7 karbonatomer, en alkylcyklo-alkylgruppe med 5-9 karbonatomer, benzyl, fenyl eller en heterocyklus;
    Z er 0 eller S;
    Y er 0,S,(C(R6)2,NF eller NRe;
    R, og R,' hver for seg uavhengig er [CH2]„i-[Wl]n2-[AR]n2-[CH2]n3-[W2][rt-R7;
    R2 uavhengig er valgt fra gruppen av strukturer hvorifra R) er valgt under den
    forutsetning at dersom W} er et heteroatom skal ni være et helt tall på fra 1 til 4;
    R3 uavhengig er valgt fra gruppen av strukturer hvorifra Rj er valgt under den
    forutsetning at dersom W| er et heteroatom skal ni være et helt tall på fra 1 til 4;
    R2 og R3 kan tas tilsammen for å danne en usubstituert eller substituert 3-, 4-, 5-, 6-
    eller 7-leddet ring, hvori substituentene er én eller flere av R7-gruppene oppført nedenfor;
    R4 er [W3]-[CH2]n3-[W4]n4-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4-R7;
    ni, n2, n3, n4 og n5 uavhengig er hele tall på fra henholdsvis 0 til 4, 0 til 1, 0 til 4, 0 til I
    og 0 til 2; W| og W2 uavhengig er 0, OCONR7, S(0)„5, CO, C(=NR7)NR7, CRt=CR7, C=Ct NR7,
    CS, C=N-R7, C=NOR7, NR7S02, S02NR7, C=C(R7)2, CR7N(R7)2, CR7OR7j C(R7)2, NC02R7, NR7C02, C02, NCON(R7)2> NR7C0NR7, NCOR7, NR7C0 eller CONR7;
    W3 er S(0)„5;
    R7 uavhengig er H, Ar, en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe
    inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer, eller to R7-grupper kan tas tilsammen for å danne en ring med 3-7 atomer, eller et substituert derivat derav, hvori substituentene er én eller flere av CChRe, CORe, CON(R6)2) NReCONCRe^, NReCORe, ORe, S(0)n5R6, N(R<02, Cl, Br, F, CF3s Ar, OAr eller S(0)n5Ar;
    Ar uavhengig er fenyl, naftyl, en 5- eller 6-leddet heterocyklus inneholdende 1 til 4
    heteroatomer, en cykloalkyl inneholdende 3 til 6 atomer, et fusjonert ringsystem inneholdende 8 til 10 atomer, eller et substituert derivat derav, hvori substituentene er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br, CN, N02, (CH2)n6R6, (CH2)n6C(Me)<=>CH2, (CH2)n6N(R6)2, (CH2)n6NR6CON(R6)2, (Cr^eNReCORe, (CH2)n60R6, (CH2)n60COR6, (CH2)n60CON(R6)2, (CH2)n6C02R6, (CH2)„6CON-(R6)2, (CH2)n6COR6, CF3, (CH2)„6S(0)„5R6, OCH20 eller 0(CH2)20; og n6 uavhengig er et helt tall på fra 0 til 3.
  2. 2. Forbindelse med formelen ifølge krav 1, hvori
    X er OR5 eller NHR5;
    Z erO;
    Y er C(Re)2, S, NF eller NRe; og
    Ri og RTerH.
  3. 3. Forbindelse med formelen ifølge krav 2, valgt fra gruppen av 5-(3-klorfenyl)-2-[(2-fenyletyl)tio]-l,3-cykloheksandion; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2(lH)-pyridinon; 5,6-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2(lH)-pyridinon; 4-hydroksy-3-[(2-isopropyI-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-5,6-dihydro-lH-pyirdin-2-on; 4-hydroksy-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-lH-pyridin-2-on; 3-hydroksy-2-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-5-fenyl-5-(2-fenyletyl)-cykloheks-2-enonog 3-hydroksy-2-[(isopropyl-5-metylfnyl)tio]-5-fenylcykloheks-2-enon.
  4. 4. Forbindelse med formelen ifølge krav 1, hvori
    X er OR5 eller NHRs;
    Z erO;
    Y er O; og
    R2 og R3 er del av en usubstituert eller substituert 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-leddet ring, hvori substituentene er valgt fra gruppen på H, Ar, en rettkjedet eller forgrenet alkyl- eller alkenylgruppe inneholdende fra I til 6 karbonatomer, eller et substituert derivat derav, hvori substituentene er én eller flere av CO2R6, COR6, CON(Re)2, NR6CON-(Re)2, NReCORe, ORe, S(0)n5R6, N(R6)2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr eller S(0)n5Ar.
  5. 5. Forbindelse med formelen ifølge krav 4, valgt fra gruppen bestående av 2,3-dihydro-4,-hydroksy-3,3-dimetyl-5'-[(2-isopropylfenyl)tio]-spiro[4H-l-benzopyran-4,2'-[2H]pyran]-6'(3'H)-on; 2,3-dihydro-4,-hydroksy-2,2-dimetyl-5,-[(5-metyl-2-isopropylfenyl)tio]-spiro[lH-inden-l,2-[2H]pyran]-6'-(3'H)-on; 2.3- dihydro-4,-hydroksy-5l-[(5-metyl-2-isopropylfenyl)tio]-spiro[lH-inden-l,2,-[2H]-pyran]-6'-(3'H)-on; 4"-hydroksy-5"-[(5-metyl-2-isopropylfenyl)tio]-dispiro[cyklopropan-l,2<1>(3'H)-[lH]-inden-l,,2"-[2H]pyran]-6"(3"H)-on; 3.4- dihydro-4'-hydroksy-5'-[(5-metyl-2-isopropylfenyl)tio]-spiro[naftalen-l(2H),2'-[2H]pyran]-6,(3'H)-on; 3,4-dihydro-4,-hydroksy-2,2-dimetyl-5,-[(5-metyl-2-isopropylfenyl)tio]-spiro[natfalen-l,2'-[2H]pyran]-6'(3'H)-on; 3,,4,-dihydro-4"-hydroksy-5,,-[(5-metyl-2-isopropylfenyl)tio]-dispiro[cyklopropan-l,2'(rH)-naftalen-l',2"[2H]pyran]-6"(3"H)-on.
  6. 6. Forbindelse med formelen ifølge krav 1, hvori
    X er OR5 eller NHR$;
    Z erO;
    Y er O; og
    R3 erH.
  7. 7. Forbindelse med formelen ifølge krav 6, valgt fra gruppen 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio-2H]pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio-2H]pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(3-fenylpropyl)tio-2H]pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenoksyetyl)tio-2H]pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-m 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylfenyl)-3-[(fe^ 5,6-dihydor-4-hydroksy-6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran 6-(4-kIorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-(3-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenyImetyl)tio]-2H-pyian-2-on; 5,6-dihydro-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-6-(4-metolcsyfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyrari-2-on; 5,6-dihydro-6-(4-rnetyltiofenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5)6-dihydro-6-(4-metylfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-[l,l'-bifenyl]-4-yl-5,6-dihydro-3-[(2-fenyletyl)ito]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-6-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on 6-(3-klorfenyl)-5,6-dmydro-3-[(2-fenyletyI)ho]-2H-pyran-2-on 6-[([l,r-bifenyl-4-yloksy)metyl]-5,6-dihydro-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2on 4-[2,3-dihydro-4-hydroksy-6-okso-5-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-yl]benzonitril; 6-(4-trilfuormetylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyr^ 6-(3,5-diklorfenyl)-5J6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-(pentafluorfenyl)-5>6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metyIfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-(2-klorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; l-[4-[3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-5-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-yl]fe^ pyrrol-2-propansyre;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-hydroksyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-hydroksyfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; [4- [5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-3 - [(fenylmetyl)tio] -2H-pyran-6-yl] fenoksy] eddiksyre;
    [4-[5,6-dihydro-4-hydorksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksy]eddiksyre; [4-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksy]eddiksyre-etylester; [4-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksy]eddiksyre-etylester; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5}6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-[4-[2-(4-nomorfolinyl)etoksy]fenyl]-2H-pyran-2-on-S ,S-dioksyd;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-[2-(4-tiomorfolinyl)etok pyran-2-on-S,S-dioksyd; 4-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-6-yl]benzosyre; 4-[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenylmetyl)tio]-2H-pyran-6-yl]benzosyre; 5,6-dihydor-4-hydroksy-6-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyiBn-2-on 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(hydroksym^
  8. 8. Forbindelse med formelen ifølge krav 1, hvori
    X er OR5 eller NHR5;
    Z erO;
    Y erO;
    R4 er -S(0)n5-[CH2]n3-[W4]n4-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4-R7;
    R2 og R3 ikke er hydrogen og ikke er del av en usubstituert eller substituert 3-, 4-, 5-, 6-
    eller 7-leddet ring.
  9. 9. Forbindelse med formelen ifølge krav 8, hvori
    R4 er -S-[CH2]n3-[W4]-[Ar]n2-[CH2]n3-[W2]n4-R7.
  10. 10. Forbindelse med formelen ifølge krav 9, valgt fra gruppen bestående av 6-[l,r-bifenyl]-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylpropyl)-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-(2-metylpropyl)-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 6-[l,r-bifenyl]-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-6-propyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-propyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-pentyl-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-pentyl-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5)6Klihydro-4-hydorksy-6>6-difenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on;
    5}6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-o 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-[2-(4-morfolinyl)etoksy]fenyl]-6-(2-fenyletyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; N-(l,l-dimetyletyl)-I-[[3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[{2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-yl]metyl]cykloheksan-karboksamid; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)ti^ pyran-2-on; fenylmetyl-2-(l-metyletyl)-2-[[3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fen 2H-pyran-2-yl]metyl]hydrazinkarboksylat; N-[l-[[3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-yl]-metyl]-cyklopentyl]urea; N-[l-[[3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-yl]-rnetyl]-cyklopentyl]-N'-(fenylmetyl)urea; fenylmetyl-[l-[[3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-5-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-yl]-metyl]cyklopentyl]karbamat; 6-[(2,3-dimetyl-lH-pyiTol-l-yl)metyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyi^ 2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(l-piperazinyl)etyl]-6-fenyl-3-[(2-feiiyletyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(4-morfolinyl)etyI]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(4-morfolinyl)propyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran 2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(4-morfolinyl)butyl]-6-fenyl-3-[(fenyImety])tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(4-tiomorfolinyl)etyl]-6-fenyI-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(4-tiomorfolinyl)propyl]-6-fenyl-3-[(fenylrnetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(4-tiomorfoIinyl)butyl]-6-fenyl-3-[(fenyImetyl)tio]-2H-pyran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-0 on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(l-pipera2inyl)propyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydor-4-hydroksy-6-[4-(l-piperazinyl)butyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyr^ on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydor-4-hydroksy-6-[3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl]-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydor^-hydroksy-6-[4-(4-metyl^ pyran-2-on; 5,6Kiihydor-4-hydroksy-3-[(fenyhnetyl)tio]-6-(3-morfolin-4-yl-3-oksopropyI)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(4-morfolin-4-yl-4-oksobutyl)-6-fenyl-2H pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)uo]-6-(5-morfolin-4-yl-5-oksopentyl)-6-fenyl-2H pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio^ 2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmety])tio]-6-(4-tiomorfolin-4-yl-4-oksobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hyo^oksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(5-tiomorfolin-4-yl-5-oksopentyl)-6-feny]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(3-piperazin-l-yl-3-oksopropyl)-6-fenyI-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmety])tio]-6-(4-piperazin-l-yl-4-oksobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(5-piperazin-l-yl-5-oksopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5f6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-3-okso-propyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-[4-(4-metylpiperazin fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-34(fenylmetyl)tio]-6-[5-(4-me fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)ti^^ 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(5-hydroksy-2-m 2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(3-(morfolin-4-yl)fenyl)etyl]-6-fenyI-3-[(fenylmety^ pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hyo^oksy-6-[2-fenyletyl]-3-[(fenyl^ 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3 - [(fenylmetyl)tio]-6-[2-(2-tienyl)etyl] -2H-pyran-2-on; 6-[2-(2-furyl)etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(^ og 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-6-[2-(lH-pyiTol-2-yl) on.
  11. 11. Forbindelse med formelen ifølge krav 8, hvori
    R4 er-S-[Ar]„2-[CH2]„3-[W23n4-R7.
  12. 12. Forbindelse med formelen ifølge krav 11, valgt fra gruppen bestående av 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyl)-3-[[2-(l-metyletyl)fenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    6-butyl-3-[(l-etyl-lH-indol-3-yl)tio]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6- [2-(4-morfolinyi)etyl ] -6-fenyl-3 - [(2-i sopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(4-morfolinyl)propyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(4-morfolinyl)butyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(4-tiomorfolinyI)eyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(4-tiomorfolinyl)propyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)-tio]-2H-pyran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(4-tiomorfolinyl)butyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfe pyran-2-on; 5,6-dmydro-4-hydrokBy-6-[2-(l-piperazinyl)etyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[3-(l-piperazinyl)propyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfen pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(l-piperazinyl)butyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5}6-dihydor-4-hydroksy-6-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)-etyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropyl-fenyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydor-4-hydroksy-6-[3-(4-metyl-l-pipei^inyl)-propyl]-6-fenyI-3-[(2-isopropyl-fenyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dmydro-4-hydroksy-6-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butyl]-6-fenyl-3-[(2-isopropyl-fenyl)tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfeiiyl)tio]-6-(3-morfolm-4-yl-3-oksopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(4-morfolin-4-yl-4-oksobutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(5-morfolin-4-yl-5-oksopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(3-homorfolin-4-yl-3-oksopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(4-tiomorfolin-4-yl-4-oksobutyl)-6-fenyI-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(5-tiomorfolin-4-yl-5-oksopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(3-piperazin-l-yl-3-oksopropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(4-piperazin-l-yl-4-oksobutyl)-6-fenyI-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(5-piperazin-l-yl-5-oksopentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    5,6-dihydor-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-[3-(4-metylpiperazin-l-yl)-3-oksopropyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)-4-oksobutyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-5-oksopentyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; metyl-2-t-butyl-3-[[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyra^ tio]benzoat; 5-[3,6-dihydro-4-hydroksy-5-[[5-metyl-3-(3-pyridinylmetoksy)-2-isopropylfenyl]tio]-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl]pentansyre; 3- [[5-etyl-2-(l-metyl-2-hydroksyetyl)fenyl]tio]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on; 5- [5-[(2-cyklopentyl-5-isopropylfenyl)tio]-3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl]pentansyre;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylbutyI)-6-fenyI-3-[[2-[2-(3-pyridinyl)etyl]fenyl]tio]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[[5-(2-hydroksyetyl)-3-(2-fenyletyl)-2-isopropylfenyl]tio]-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on; 4- [[5,6-dihydro-4-hydroksy-2-okso-6)6-difenyl-2H-pyran-3-yl]tio]-2-hydroksyindan;
    3-[[4,5-dietyl-2-(l-hydroksyetyl)fenyl]tio]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on; 3-[(l,4-Di-tCTt-butyl-lH-imidazol-2-yl)tio]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyletyl)-6-feny 2H-pyran-2-on; 6- [2-[4-(5,5-dimetyl-4,5-dihydro-oksazol-2-yl)fenyl]etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    6-[2-[4-(4J4-dimetyl-4,5-dihydro-oksazol-2-yl)fenyl]etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyI-2H-pyran-2-on; 6-[2-[4-(l,l-dioksotiomorfolin-4-yl)fenyl]etyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; l-hydroksy-4-[2-[4-hydroksy-5-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3}6-dihydro-2H-pyran-2-yl]etyl]-lH-pyridin-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[2-(lH-indol-5-yl)etyl]-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    5,6-dihybto-4-hydroksy-3-[(2-iso yl)metoksy]fenyl]-2H-pyran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio^ dimetyl-pentyI]-2H-pyran-2-on; 5-[4-hydroksy-5-[(2-isopropyIfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-4,4-dimetylpentansyrebenzylamid; 1- [2-[4-hydroky-5-[(2-isopropylfenyl)no]-6-okso-2-fe^ fenyletyl]-3-pyridin-2-ylmetylurea;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(5-hydroksypentyl)-3-[(2-isopropyl^^ 2- on; 5- [4-hydroksy-5-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3f6-dihydro-2H-pyran-2-yl]pentansyre, tert-butylester; 6- [4-(4,4-dimetyl-4,5-dihydro-oksazol-2-yl)butyl]-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-iso-propylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; l-[[3,5-dihydro-4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl]-metyl]cykloheksyl]metylkarbaminsyrefenylmetylester;
    5-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyI-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-pentansyremetylester; 5-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-pentansyreetylester; 5-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-pentansyrepropoylester; 5-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3s6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-pentansyreisopropoylester; 5-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-pentansyre tert-butylester; 5-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-pentansyrebenzylester; [3-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-propyljkarbaminsyre tert-butylester; [3-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-propyljkarbaminsyrebenzylester; 1- benzyI-3 - {3-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydor-2H-pyran- 2- yl]propyl}urea;
    4-[4-hydroksy-5-[(2-isopropoylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-butan-l-sulfonsyrebenzylamid; 4-[4-hydroksy-5-[(2-isopropoylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-butan- 1-sul fonsyreamid; 4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(2-fenyletyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-6-isobutyl-3-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-(2-fenyletyl)-5)6-dihydro-2H-pyran-2-on; 3- [(2-tert-butyl-furan-3-yl)tio]-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyr on; 4- hydroksy-3-[(3-isopropyl-pyridin-4-yl)tio]-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2- on; 3- [2-cyklopentyl-pyridin-3-yl)tio]-4-hydroksy-6-pentyl-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 4- hydroksy-6-isobutyl-3-[(3-isopropyl-isoksazol-4-yl)tio]-6-(2-fenyletyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; 5- [(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyI-2-(2-fenyIetyl)-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl-eddiksyreester; 2- [2-(benzo[l,3]diokso]-5-yl)etyl]-5-[(2-isopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl-propionsyreester og 5- [4-isobutyryloksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]-entansyre.
  13. 13. Forbindelsene med navnene: 3- brom-5)6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on;
    3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on; 6- (2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-etyl)-3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
    3-brom-5,6-dihydro-4-hydroksy-(3-metylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on og 5-[5-brom-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl]pentansyre.
  14. 14. Forbindelsene med navnene:
    5,6-dihydro-6-fenyl-6-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on; 6-(2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-etyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 6-{cyklopentylmetyl)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-onog 5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-pentansyre.
  15. 15. Forbindelsene med navnene: 2- cyklopentylbenzentiol; 3- metoksy-2-(l-metyletyl)benzentiol;
    2-(l,l-dimetyletyl)-4-metoksybenzentiol;
    2-(cyklopenten-2-yl)benzentiol;
    2-cykloheksylbenzentiol;
    2-(l,I-dimetyIetyI)-5-metoksybenzentioI;
    2-(l,l-dimetyl-2-hydroksyetyl)benzentiol og 2-(l,l-dimetyletyl)-4)5-(metylendioksy)benzentiol.
  16. 16. Farmasøytisk preparat for behandling av infeksjon eller sykdom forårsaket av en bakterie, eller for behandling av infeksjon eller sykdom forårsaket av et retrovirus, karakterisert ved at det omfatter en mengde av forbindelsen ifølge krav 1,2 eller 4 tilstrekkelig til å tilveiebringe en antiviralt effektiv dosering av forbindelsen i området fra ca. I til ca. 50 mg/kg-dag og en farmasøytisk effektiv bærer.
NO19962018A 1993-11-19 1996-05-15 5,6-dihydropyron-derivater og farmasöytiske preparat for behandling av infeksjon eller sykdom forårsaket av en bakterie eller et retrovirus NO315117B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15544393A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,821 US5789440A (en) 1993-11-19 1994-10-12 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
PCT/US1994/012234 WO1995014011A2 (en) 1993-11-19 1994-10-26 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO962018D0 NO962018D0 (no) 1996-05-15
NO962018L NO962018L (no) 1996-07-04
NO315117B1 true NO315117B1 (no) 2003-07-14

Family

ID=26852339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19962018A NO315117B1 (no) 1993-11-19 1996-05-15 5,6-dihydropyron-derivater og farmasöytiske preparat for behandling av infeksjon eller sykdom forårsaket av en bakterie eller et retrovirus

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5936128A (no)
EP (1) EP0729463B1 (no)
JP (1) JP3698435B2 (no)
AT (1) ATE217871T1 (no)
AU (1) AU680064B2 (no)
BG (1) BG63012B1 (no)
CA (1) CA2176041A1 (no)
CZ (1) CZ291856B6 (no)
DE (1) DE69430671T2 (no)
DK (1) DK0729463T3 (no)
EE (1) EE9600045A (no)
ES (1) ES2176263T3 (no)
FI (1) FI962021A (no)
HR (1) HRP940936B1 (no)
HU (1) HUT75225A (no)
IL (1) IL111673A (no)
MD (2) MD1560G2 (no)
NO (1) NO315117B1 (no)
NZ (1) NZ275318A (no)
PL (1) PL180634B1 (no)
PT (1) PT729463E (no)
RO (1) RO117850B1 (no)
RU (1) RU2160733C2 (no)
SI (1) SI0729463T1 (no)
SK (1) SK283240B6 (no)
TJ (1) TJ320B (no)
WO (1) WO1995014011A2 (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002515730A (ja) * 1995-10-16 2002-05-28 カイロン コーポレイション 遺伝子発現を変調する因子のスクリーニング方法
WO1997017981A1 (en) 1995-11-13 1997-05-22 Gerard Voerman Anti-viral isolates obtainable from leeches
US5834506A (en) * 1996-11-01 1998-11-10 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
US6087455A (en) * 1997-12-19 2000-07-11 Shell Oil Company Process for hydrogenation of macromolecular organic substrates
US6528510B1 (en) * 1998-09-11 2003-03-04 Warner-Lambert Company HIV protease inhibitors
DE10030094A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Bayer Ag Phenylsubstituierte 5,6-Dihydro-pyron-Derivate
DE10100175A1 (de) * 2001-01-04 2002-07-11 Bayer Ag Hetarylsubstituierte Homotetram-und Homotetronsäuren
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
SI1781662T1 (sl) 2004-08-18 2011-07-29 Pfizer Zaviralci RNA-odvisne RNA-polimeraze hepatitisa C in sestavki in zdravljenja, v katerih se uporabljajo
US9012471B2 (en) * 2008-04-11 2015-04-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Glucose metabolism modulating compounds
WO2015070226A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Kuality Herbceutics Llc Kava derived therapeutic compounds and methods of use thereof
CN108026084A (zh) * 2015-05-07 2018-05-11 夸利蒂赫布丘蒂克斯公司 治疗化合物及其使用方法
EP3468952B1 (en) * 2016-06-14 2020-11-25 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-sulfonylpyridin-2(1h)-ones as apj receptor agonists
MA46546A (fr) 2016-10-17 2021-05-05 Genentech Inc Composés thérapeutiques et leurs procédés d'utilisation
GB201707856D0 (en) 2017-05-16 2017-06-28 Arctic Pharma As Compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3206276A (en) * 1961-09-28 1965-09-14 Minerals Engineering Company Process for recovery of pure v2o5 from vanadium bearing materials
US3206476A (en) * 1962-06-04 1965-09-14 Sterling Drug Inc 3-substituted-4-hydroxy-6-aryl-2-pyrones and preparation
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
US3931235A (en) * 1972-12-18 1976-01-06 The Dow Chemical Company Process for preparing sulfur-containing hydroxy pyrones
IL85347A0 (en) * 1987-02-11 1988-07-31 May & Baker Ltd Cyclic diones
JPH03503635A (ja) * 1988-03-01 1991-08-15 ジ・アップジョン・カンパニー ヒトにおいて逆転写酵素を抑制するクマリン類
JPH03227923A (ja) * 1990-01-30 1991-10-08 Sawai Seiyaku Kk ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤
EP0614599A4 (en) * 1991-11-18 1995-01-04 Motorola Inc User selectable noise reduction for a portable microphone.
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
IL108459A0 (en) * 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses

Also Published As

Publication number Publication date
DK0729463T3 (da) 2002-09-09
WO1995014011A3 (en) 1995-06-29
IL111673A (en) 1999-04-11
HRP940936A2 (en) 1997-08-31
JP3698435B2 (ja) 2005-09-21
ATE217871T1 (de) 2002-06-15
PL180634B1 (pl) 2001-03-30
DE69430671D1 (de) 2002-06-27
HRP940936B1 (en) 2003-12-31
BG63012B1 (bg) 2001-01-31
MD960172A (en) 1999-01-31
IL111673A0 (en) 1995-01-24
EE9600045A (et) 1996-10-15
HUT75225A (en) 1997-04-28
DE69430671T2 (de) 2002-11-21
MD1560G2 (ro) 2001-07-31
CA2176041A1 (en) 1995-05-26
AU680064B2 (en) 1997-07-17
CZ291856B6 (cs) 2003-06-18
PT729463E (pt) 2002-10-31
PL314483A1 (en) 1996-09-16
RO117850B1 (ro) 2002-08-30
JPH09505292A (ja) 1997-05-27
ES2176263T3 (es) 2002-12-01
NO962018L (no) 1996-07-04
SK64696A3 (en) 1997-03-05
FI962021A0 (fi) 1996-05-13
SK283240B6 (sk) 2003-04-01
NO962018D0 (no) 1996-05-15
MD1560F2 (en) 2000-11-30
BG100563A (bg) 1996-12-31
AU8090094A (en) 1995-06-06
NZ275318A (en) 1999-06-29
RU2160733C2 (ru) 2000-12-20
SI0729463T1 (en) 2002-08-31
TJ320B (en) 2001-10-22
EP0729463A1 (en) 1996-09-04
FI962021A (fi) 1996-07-12
WO1995014011A2 (en) 1995-05-26
HU9601349D0 (en) 1996-07-29
EP0729463B1 (en) 2002-05-22
CZ136896A3 (en) 1997-12-17
US5936128A (en) 1999-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU689158B2 (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
NO315117B1 (no) 5,6-dihydropyron-derivater og farmasöytiske preparat for behandling av infeksjon eller sykdom forårsaket av en bakterie eller et retrovirus
US5789440A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
AU682417B2 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
KR100447557B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
AU687465B2 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees