BG63012B1 - 5,6-дихидропиронови производни като протеазни инхибитори и антивирусни средства - Google Patents

5,6-дихидропиронови производни като протеазни инхибитори и антивирусни средства Download PDF

Info

Publication number
BG63012B1
BG63012B1 BG100563A BG10056396A BG63012B1 BG 63012 B1 BG63012 B1 BG 63012B1 BG 100563 A BG100563 A BG 100563A BG 10056396 A BG10056396 A BG 10056396A BG 63012 B1 BG63012 B1 BG 63012B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dihydro
pyran
hydroxy
phenyl
thio
Prior art date
Application number
BG100563A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100563A (bg
Inventor
Edmund Ellsworth
Elizabeth Lunney
Bradley Tait
Original Assignee
Parke, Davis & Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,821 external-priority patent/US5789440A/en
Application filed by Parke, Davis & Company filed Critical Parke, Davis & Company
Publication of BG100563A publication Critical patent/BG100563A/bg
Publication of BG63012B1 publication Critical patent/BG63012B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/26—Thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови 5,6-дихидропиронови производни и свързаните с тях структури с формула, в която заместителите имат посочените в описанието значения. Съединенията инхибират в значителнастепен нiv аспартиловата протеаза, като по този начин блокират инфектиращата способност на нiv. 5,6-дихидропироновите производни намират приложение за развитието на терапиите за лечение на бактериални и вирусни инфекции и заболявания, включително спин. Изобретението се отнася също и до методи за синтез на многофункционални 5,6-дихидропирони и свързаните с тях структури.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до 5,6-дихидропиронови производни, които са инхибитори на аспартил протеази, по-специално на аспартил протеазите, намерени в ретровируси, включително човешки вирус на имунна недостатъчност (HIV). Очаква се 5,6-дихидропироните да притежават полезност като антивирусни средства, за лечение на инфекция, причинена от HIV или други ретровируси, използващи аспартил протеази, и да са полезни при лечението на заболявания, причинени от ретровируси, включително СПИН.
Предшестващо състояние на техниката
Синдромът на придобитата имунна недостатъчност (СПИН) е термин, въведен през 1982, за да опише клиничните прояви на имунна недостатъчност. Етиологията на СПИН-а по-късно бе свързана с ретровирус, човешки вирус на имунна недостатъчност (HIV), от подсемействата на лентивирусите. Идентифицирани са поне два инфекциозни вида на HIV, HIV-1 и HIV-2. Тук, HIV се използва като общ термин, описващ всички видове и мутанти на човешкия вирус на имунна недостатъчност. Подробното изучаване на HIV-a доведе до разкриването на много подходи за развитие на антивирусните лекарства, включвайки инхибирането на вирусната аспартил протеаза (D. Richman Control of Virus Diseases, 45th Symposium of the Society for General Microbiology, 261-313 (1990)).
Аспартил протеази са намерени в много ретровируси, включително в котешки вирус на имунна недостатъчност (FIV), свързания с миелобластоза вирус (MAV), HIV и във вируса на саркома на РОУС (RSV) (Н. Toh et al. Nature, 315:691 (1985); Kay, В. M. Dunn, Biochim. Biophys. Acta, 1: 1048 (1990); C. Cameron, J. Biological Chem., 168: 11711720 (1993)). Тъй като има структурни подобия сред известните ретровирусни протеази, съединенията, които инхибират HIV протеазата могат добре да инхибират и други ретровирусни протеази.
HIV аспартил протеазата е отговорна за следтранслационното възпроизвеждане на прекурсори на вирусни полипротеини такива като pol и gag. (М. Grares, Structure and Function of the Aspartic Proteases, 395-405 (1991)). Разцепването на тези полипротеини е съществено за матурацията на вируса, тъй като протеолитичната активност, необходима за полипротеиновото възпроизвеждане не може да бъде осигурена от клетъчните ензими на приемника. Съществено откритие бе, че вирусите, на които им липсва такава протеаза, или съдържат мутант, който е дефектна протеаза, нямат способността да инфектират (С. Ping et al., J. Virol, 63: 2550-556 (1989) и N. Kohl et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85: 4686-90 (1987)). Така, селективен инхибитор на HIV протеаза е показал, че инхибира разпространяването на вируса и получаването на цитопатични ефекти в култури на акутно инфектирани клетки (J. С. Craig, Antviral Research 16: 295-305 (1991)). По тази причина, инхибирането на HIV протеазата, се смята за жизнеспособен подход към антивирусната терапия.
Инхибитори на HIV протеазата са широко застъпени в литературата (виж например, A. Tomasselli et al., Chimica Oggi, 6-27 (1991) и T. MeeK, J. Enzyme Inhibition 6:6598 (1992)). Обаче, преобладаващата част от тези инхибитори са пептиди и по тази причина са неподходящи като лекарства, поради добре известните фармакологични недостатъци, проявявани от по-голямата част от лекарствата на база пептиди (жлъчно отделяне, ниска бионаличност и устойчивост във физиологични среди и т.н.). Така, непептидните инхибитори на HIV протеазата са от много голямо значение, тъй като те могат да доведат до получаването на полезни терапевтични средства.
Hei 3-227923 защитава кумарини с анти-HIV активност. Обаче, е описан само 4хидроксикумарина специално, без обяснение на механизма на действие.
WP 89/07939 защитава 8-кумаринови производни като инхибитори на HIV реверсивната транскриптаза с потенциална антивирусна активност. Тези производни са хек2 сахлорокумарин, 7-ацетоксикумарин и вещества с посочените по-долу структурни формули:
Варфаринът, /3-/ а-ацетонилбензил/ -4-хидроксикумарин/, показан по-долу, е описан от R. Nagorny et al. in AIDS 7:129130 (1993) като инхибитор на свободна от клетка и предавана с клетка HIV инфекция. Обаче, варфаринът е само аналог на изследвания пирон и неговия механизъм на действие при HIV инфекция не е специфичен.
М·
Някои флавони, които се отличават по структура от 5,6-дихидропироните, съгласно изобретението, са описани от Fairli et al.
Biochem. Biophys. Res. Comm., 188: 631-637 (1992), че са инхибитори на HIV-1 протеаза. Тези съединения са посочени по-долу:
СОаН
US 3 206 476 описва някои пирони, поспециално 3-заместени-4-хидрокси-6-арил-2пирони, като антихипертензивни средства. Обаче, обхватът на заместителите в положение -3 е ограничен до халоген и аминогрупи 15 в алканоиламино производни.
US 3 818 046 описва някои пиронови производни, по-специално 4-хидроксипирони със сярасъдържащи въглеводородни вериги в положение -3, като спиращи растежа и ан- 20 тимикробиални средства. Тези пирони са заместени, както следва: R=Me; М=Н или алкален метал; и R’=H, алкил, фенил, халофенил, нитрофенил, нисш алкилфенил, бензил, фенетил, нафтилметил, халобензил, нисш ал- 25 килбензил, нитробензил, пропаргил, алил, циклохексил, нисш алкил, нисш тиоалкил или адамантил; и п=0 до 2.
Метод за получаването на пироните, посочени по-горе е защитен с US 3 931 235.
ЕР 278742 описва някои циклични 2бензоил-1,3-диони с хербицидна активност. Всички тези съединения притежават бензоилни заместители в положение -3. Техните структури в кето тавтомерна форма, са посочени по-долу: дс
Y = алкил или 0
X - CH,, О, S, NR
Техническа същност на изобретението
Новите 5,6-дихидропиронови производни и свързаните с тях съединения, подбрани от широк спектър свързани молекулни структури, ефикасно инхибират H1V аспартил протеазата като блокират инфекцията, причинена от HIV. Изобретението също се основава на механизма на действие на антивирусните лекарства, по-специално на характерните взаимовръзки структура-активност, на анти-HIV съединения, които включват 5,6-дихидропироновите производни.
Създадените 5,6-дихидропирони се очаква да бъдат изключително полезни при развитието на лечението на инфекции, причинени от вируси, по-специално от ретровируси, които разчитат на аспартил протеазните активности за репликация и за способност да причиняват инфекции. Такъв ретровирус е HIV. По тази причина антивирусните 5,6-дихидропирони също се очаква да бъдат много полезни при лечението на заболявания и синдроми, свързани с вирусните патогенези. Такъв синдром е СПИН-а.
Описани са ефективни синтези на биологически активни 5,6-дихидропирони, които включват или ново изграждане на 5,6дихидропироновото ядро или модификация на подходящо заместени производни на 5,6дихидропирони. Нещо повече много от работните примери илюстрират получаването на специфични 5,6-дихидропирони, чиито структури съдържат желаните функционални групи в правилно геометрично подреждане.
Описани са също тестове за изследване на специфични 5,6-дихидропирони като инхибитори на HIV аспартил протеазата, основани на проучването на хидролизата на един ундекапептиден ензимен субстрат и опитите за изследване на 5,6-дихидропиро ните като инхибитори на растежа на вируси и на способността им да предизвикват инфекции, основани на проучването на инфекции на Н9 клетъчни линии, предизвикани с HIV-liiie вида. Наблюдавано е забележител- 5 но инхибиране на ензим, в наномоларни количества, със съответните анти-HIV активности.
Необходимо е получаването на фармацевтично полезни антивирусни състави, съ- 10 държащи едно или повече от изобретените
5,6-дихидропирони и свързаните с тях съединения и фармацевтично приемлив носител. А също и използването на тези състави, самостоятелно или в комбинация с други антивирусни терапии за лечението на инфекции и заболявания, причинени от ретровируси, включително и на СПИН.
Предстои и получаването на фармацевтично полезни антибактериални състави, съдържащи едно или повече от изобретените 5,6-дихидропирони и свързаните с тях съединения и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася до съединения или техните фармацевтично приемливи соли с формула I:
където X означава OR3, NHRJf CH2OR5, COjR6, или SR3, където Rs означава R6 или 30 COR6, където R6 означава самостоятелно Η, алкидна група с права верига, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, разклонена или циклична алкидна група, съдържаща 3 до 7 въглеродни атома, алкилциклоалкил с 5 до 9 въг- 35 леродни атома, бензил, фенил или хетероцикъл;
Ζ означава О или S;
Υ означава О, S, C/Rs/2, NF или NR6;
R, и R’, означават независимо един от 40 друг /CH2/nI-/W,/„2 /Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7;
R2 е независимо избран от групата на структури, от която е избран и Rp при условие, че ако W] означава хетероатом, nl е цяло число от 1 до 4; 45
R3 е независимо избран от групата на структури, от която е избран и R,, при условие, че когато W, означава хетероатом nl е цяло число от 1 до 4;
R2 и R3 могат заедно да образуват не- 50 наситен или заместен 3-, 4-, 5-, 6- или 7членен пръстен, където заместителите са една или повече от R7 групите, изброени по-долу;
R4 означава /W3/ - /CH2/n3-/W4/n4-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7;
nl, п2, пЗ, п4 и п5 означават самостоятелно цели числа от 0 до 4 съответно, от 0 до 1, от 0 до 4, от 0 до 1 и от 0 до 2;
Wp W2 и W4 означават независимо един от друг О, OCONR7 S/O/^, CO, C/»NR7/NR7;
CR7=CR7, C=C, nr7, CS, c-n-r7, ONOR,, NR7SO2, SOjNR,, C=C/R,/2, CR7N/R7/2> cr7or7, c/r7/2, nco2 r7, nr7 co2, co2, NCON /R,/2, NR7CONR„ NCOR7, NR,CO или CONR,;
W3 е избран измежду O, OCONR,, S/O/^, NR,, NR,SO2, SOjNR,, NCO2 R,, NR,CO2, -O-CO, NCON/R,/2, NR7CONR7, NCOR, и NR7CO;
R, означава самостоятелно H, Ar, алкидна или алкенилна група с права или разклонена верига, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома, или два заместителя R’7, взети заедно могат да образуват пръстен с 3 до 7 атома, или негово заместено производно, при което заместителите са една или повече групи: CO2R6, COR6, CON/R6/2, NR6CON/R6/2,
NR6COR6, OR6, S/O/^ R6, N/R6/2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr или S/O/n5 Ar;
Ar означава самостоятелно фенил, нафтил, 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ 1 до 4 хетероатома, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 атома, кондензирана пръстенна система, съдържаща 8 до 10 атома, или техни заместени производни, където заместителите означават F, С1, Вг, /СН2/п6 R6, /СН2/п6 С/Ме/=СН2, /СН2/„6 N /R6/2, /CH2/n6NR6 CON /R6/2, /CH2/n6NR6COR6, /CH2/„6OR6, /CH2/n6 OCOR6, /CH2/n6 OCON /R6/2, /CH2/„6 CO2 R6, /CH2/„6 CON /R6/2, /CH2/n6 COR6, CF3, /CH2/n6 S/O/nJ R6, OCH2O, или O/CH2/2 O; и пб означава самостоятелно цяло число от 0 до 3,
Предпочитаните съединения, съгласно изобретението, са онези от формула I, при които
X означава ORS, където Rs означава Н или COR6, където R6 има посочените по-горе значения;
Z означава О;
Y означава О, S или СН2;
R, и R’, означават независимо един от друг Н , F, /СН2/„, CO2-R6, /СН2/л1 OR6, или /CH2/nlCON /R6/2;
R2 означава /СН2/П1-/W1/n2-/Ar/n2 -/CH2/n3-/W2/n4-R, при условие, че ако W, означава хетероатом nl означава цяло число от 1 до 4;
R3 самостоятелно е избран от групата структури, от която е избран и Rj;
R2 и R3 могат да бъдат част от 5-, 6или 7-членен пръстен, по желание заместен с група, избрани от групата структури, от която е избран и R7;
R4 означава /W3/-/CH2/n3-/W4/n4-/Ar/n2 -/CH2/n3-/W2/n4-R,; nl, n2, пЗ, п4 и п5 имат посочените по-горе значения;
W( означава О, S/O/n5, CO, CR7=CR7, NR7, CR,OR7, C/R,/2, NR7CO2, CO2, NR,CONR„ CONR, или NR,CO;
W2 има посочените по-горе значения;
W3 означава кислород, S/O/nJ, NR,, NR7CO2, NR7CONR„ или NR,CO;
W4 означава кислород, S/O/nj, NR,, CR,OR,, C/R,/2, NR,CO2, NR,CONR„ NR,CO или CONR,;
R, има посочените по-горе значения;
Ar има посочените по-горе значения;
и пб има посочените по-горе значения.
Специално предпочитани съединения, съгласно изобретението , са онези от формула I, при които:
X означава ОН;
Z означава О;
Y означава О или СН2;
R] и R’, означават Н;
R2 означава /CH2/nl-/W1/n2-/Ar/n2/CH2/ri3-/W2/n4-R, при условие, че ако Wt означава хетероатом nl означава цяло число от 1 до 4;
R3 означава /СН2/п1-/Аг/п2-/СН2/п3/w2/n4-R7;
R2 и R3 могат да означават част от 5-, 6- или 7-членна пръстенна структура, по желание заместена с групи, избрани от групата, от която е избран и R,;
R4 означава /W3/-/CH2/„3-/W4/n4-/Ar/n2 -/CH2/n3-/W2/n4-R,;
nl, п2, пЗ, п4 и п5 имат посочените по-горе значения;
W, означава О, S/O/„5, NR,, CONR, или C/R,/2;
W2 има посочените по-горе значения;
W3 означава О, S/O/nJ или NR,;
W4 означава самостоятелно CR,=CR,, NR,CONR,, C/R,/2, NR,CO, CO или CO2;
R6 има посочените по-горе значения;
R, има посочените по-горе значения;
Аг има посочените по-горе значения и пб има посочените по-горе значения.
Най-предпочитани са съединения от формулата I, при които
X означава ОН;
Z означава О;
Y означава О;
R1 и R\ означават Н;
R2 означава CH2-Ar-/CH2/n3-/W2/n4-R,, CH2-CH2-Ar-/CH2/„3-/W2/n4-R,; СН2ОАг/СН2/Й-/W2/n4-R,, циклопентилметил, /СН2/4 CON/R,/2, циклохексилметил, 2-/2- или 3тетрахидрофуранил/етил, 2-/2- или 3-фуранил/етил, пропил, бутил, изо-бутил, пентил, изо-пентил, 2-/циклопропил/етил, /СН2/2 С/СН3/ - СН2, Ar-ZCHj/^’/Wj/^-R,, пентил, или 2-, 3- или 4-пиридил;
R3 означава Ar-/CH2/n3-/W2/n4-R,, фенил, циклопентил, циклохексил, 2- или 3фуранил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, изобутил, пентил, СН2-СН2-Аг, или изопентил;
R2 и R3 могат да означават част от незаместена или заместена 5-, 6- или 7-членна пръстенна структура, където заместителите самостоятелно означават една или повече групи от онези, изброени за R7, погоре;
R4 има значенията, посочени по-горе за специално предпочитаните съединения от формула I;
nl, п2, пЗ, п4 и п5 имат посочените по-горе значения;
W2, W3 и W4 имат посочените за специално предпочитаните съединения, съгласно изобретението, значения, посочени погоре;
R6 имат значенията, посочени по-горе;
R7 имат посочените по-горе значения; Аг има посочените по-горе значения;
и пб има посочените по-горе значения.
Някои от най-предпочитаните съединения, съгласно изобретението, са включени в следния списък:
5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (фенилметил) тио-2Н] -пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[(фенилетил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3- [ (3фенил пропил )тио] -2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3- [ (2феноксиетил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(2-метилпропил)-6-фенил-3- [(фенилметил) тио] -2Нпиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(2-метилпропил) -б-фенил-3- [ (2-фенилетил) тио] -2Нпиран-2-он;
5- (3-хлорофенил) -2- [ (2-фенилетил) тио] -1,3-циклохександион;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(4-метоксифенил)-3- [(фенилметил) тио] -2Н-пиран-2он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(4-метилтиофенил)-3- [(фенилметил) тио] -2Н-пиран-2он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(4-метилфенил) -3- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [4-(1,1-диметилетил)фенил] -3- [ [фенилметил) тио] -2Нпиран-2-он;
6- (4-хлорофенил) -5,6-дихидро-4-хид рокси-3- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
6- (3-хлорофенил) -5,6-дихидро-4-хидрокси-3 [(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-З- [ (2-фенилетил) тио] -6[4-(фенилметокси) фенил ]-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-6- (4-метоксифенил) -3- [ (2фенилетил)тио]-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-6-(4-метилтиофенил)-3[ (2-фенилетил)тио] - 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-6- (4-метилфенил) -3- [ (2фенилетил)тио]- 2Н-пиран-2-он;
6- (1,1 ’-бифенил) -4-ил-5,6-дихидро-3[ (2-фенилетил)тио] - 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-6- [4-(1,1 -диметилетил) фенил] -3-[(2-фенилетил)тио]- 2Н-пиран-2-он;
6- (3-хлорофенил) -5,6-дихидро-З- [ (2фенилетил)тио]- 2Н-пиран-2-он;
6-{ [ (1,1 ’-бифенил) -4-илокси] метил}-
5,6-дихидро-З- [(2-фенилетил) тио] -2Н-пиран-2-он;
6-(1,1 ’-бифенил) -4-ил-6-бутил-5,6-дихидро-4-хидрокси-З- [ (2-фенилетил) тио] - 2Нпиран-2-он;
4-{2,3-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-5[(фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-ил} бензонитрил;
6-(4-трифлуорометилфенил)-5,6-дихидро-4-хидрокси-З- [ (фенилметил) тио] -2Нпиран-2-он;
6-(3,5-дихлорофенил)-5,6-дихидро-4хидрокси-3- [ (фенилметил) тио] - 2Н-пиран-2он;
6- (пентафлуорофенил) 5,6-дихидро-4хидрокси-3- [(фенилметил)тио]- 2Н-пиран-2он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- (З-метил фенил)-3-[(2-фенилетил)тио] - 2Н-пиран-2-он;
6- (2-хлорфенил) -5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
6-бутил-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]- 2Н-пиран-2-он;
6-(1,1 ’-бифенил) -4-ил-6-бутил-5,6-дихидро-4-хидрокси-З-[(фенилметил)тио]- 2Нпиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (фенилметил) тио] -6-пропил-2Н-пиран-2он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3- [ (2фенилетил) тио] -6-пропил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6пентил-3- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-пентил-6-фенил-3- [ (2-фенилетил) -тио] - 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(3-метилбутил) -6-фенил-З- [ (фенилметил) -тио] - 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(3-метилбутил) -6-фенил-З- [ (фенилетил) -тио] - 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил-3[ (фенилметил) -тио] -2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил-З[ (2-фенилетил) -тио] - 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6(фенилетил) -3- [ (фенилметил) -тио] - 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6(фенилетил) -3- [ (фенилетил) -тио] -2Н-пиран-
2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-{4- [2-(4-морфолинил)-етокси]-фенил}-6-(фенилетил) -3[ (фенилметил) -тио] - 2Н-пиран-2-он;
-{4- [3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-5[ (2-фенилетил) -тио] -2-пиран-2-ил] -фенил}-
5-фенил-1Н-пирол-2-пропанова киселина;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- (3-метилбутил) -3-{ [2- (1 -метилетил) фенил] тио}-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3-[5-метил-2(1 -метилетил) фенокси] -6-фенил-6- (2-фенилетил)- 2Н-пиран-2-он;
N-(1,1 -диметилетил) -1 -{[3,6-дихидро-
4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-5- [ (2-фенилетил)тио] -2Н-пиран-2-ил] метил}-циклохексанкарбоксамид;
6-бутил-З-[(1-етил-1Н-индол-3ил)тио] -5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(4-хидроксифенил)-3-[(фенилметил)тио]- 2Н-пиран-2он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6-(4-хидроксифенил) -3- [ (фенилметил)тио] - 2Н-пиран-2он;
{4-[5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-3[ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-6-ил ] фенокси}оцетна киселина;
{4-[5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-3[ (фенилетил) тио] -2Н-пиран-6-ил] фенокси}оцетна киселина;
етилов естер на {4- [5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-З- [(фенилметил) тио] -2Н-пиран-6-ил]фенокси}оцетна киселина;
етилов естер на [4-[5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-З- [ (фенилетил) тио] -2Н-пиран6-ил] фенокси}оцетна киселина;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [4- (2-хидроксиетокси) фенил] -3- [(фенилметил)тио] 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [4- (2-хидроксиетокси) фенил] -3- [(фенилетил) тио] 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил) тио] -6-{4- [2-(4-тиоморфолинил)етокси]фенил}-2Н-пиран-2-он-8,8-диоксид;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилетил) тио] -6-{4- [2- (4-тиоморфолинил)етокси]фенил}-2Н-пиран-2-он-8,8-диоксид;
4-{5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-3[ (фенилметил) тио]-2-пиран-6-ил}бензоена киселина;
4- {5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-3[ (2-фенилметил) тио] -2-пиран-6-ил}-бензоена киселина;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [4-(хидроксиметил) фенил] -3- [(фенилметил) тио] -2Нпиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [4- (хидроксиметил) фенил] -3- [ (2-фенилетил) тио] -2Нпиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- (3 -метил бутил) -3- [ (4-метилпентил) (фенилметил) амино]-6-фенилП2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (фенилметил) тио] -6- [ (тетрахидро-3-фуранил) метил] -2Н-пиран-2-он;
2,3-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-5- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-3-ацетамид;
2,3-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-5- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-3-бутанамид;
5- (4-хидроксибутил)-5,6-сихидро-4хидрокси-6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Нпиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (2-фенилетил) тио] -2 (1Н) -пиридинон;
5.6- дихидро-4-хидрокси-1 -метил-6-фенил-3- [ (2-фенилетил) тио] -2 (1Н) -пиридинон;
фенилметил 2- (1 -метилетил) -2-{ [3,6дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-5- [ (2фенилетил)тио] -2Н-пиран-2-ил] метил} хидразинкарбоксилат;
N-{ 1 -{[3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо8
2-фенил-5- [ (2-фенилетил)тио] -2Н-пиран-2ил] метил}циклопентил}уреа;
N-{ 1 -{[3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-
2-фенил-5- [ (2-фенилетил)тио] -2Н-пиран-2ил]метил}циклопентил}-Ν’-(фенилметил )уреа;
фенилметил {1-{ [3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-5- [ (2-фенилетил) тио] 2Н-пиран-2-ил]метил}циклопентил}карбамат;
6- [ (2,3-диметил-1 Н-пирол-1 -ил) метил] -5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3 [ (2фенил етил) тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [2- (1 -пиперазинил)етил]-6-фенил-З-[(2-фенилетил) тио] 2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [2- (4-морфолинил)етил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [3- (4-морфолинил)пропил]-6-фенил-3-[ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-[4-(4-морфолинил) бутил ] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [2- (4-тиоморфолинил) етил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [3- (4-тиоморфолинил) пропил] -6-фенил-З- [(фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [4- (4-тиоморфолинил) бутил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [2- (1 -пиперазинил)етил]-6-фенил-З-[ (фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [3- (1 -пиперазинил) пропил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [4- (1 -пиперазинил)бутил]-6-фенил-З-[ (фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [2- (4-метил1 -пиперазинил)етил] -6-фенил-З- [ (фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [3- (4-метил1 -пиперазинил) пропил] -6-фенил-З- [ (фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [4- (4-метил1 -пиперазинил) бутил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [2- (4-морфо линил) етил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [3- (4-морфолинил) пропил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфе5 нил)тио]-2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [4- (4-морфолинил)бутил] -6-фенил-З- [(2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [2- (4-тио10 морфолинил) етил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [3- (4-тиоморфолинил) пропил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [4- (4-тиоморфол инил) бутил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-[2-(1-пиперазинил) етил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфе- нил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [3-(1-пиперазинил) пропил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-[4-(1-пипе- разинил)бутил]-6-фенил-З-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [2-(4-метил- 1 -пиперазинил) етил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [3- (4-метил1 -пиперазинил) пропил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [4-(4-метил-
1-пиперазинил) бутил] -6-3- [(2-изопропилфе35 нил)тио]-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3-[(2-изопропилфенил) тио] -6- (З-морфолин-4-ил-З-оксопропил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопро- пилфенил) тио] -6- (4-морфол ин-4-ил-4-оксобутил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил) тио] -6- (5-морфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил)тио] -6-(3-тиоморфолин-4-ил-3-оксопропил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил) тио] -6- (4-тиоморфолин-4-ил-4-ок50 собутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил)тио] -6- (5-тиоморфолин-4-ил-5-ок9 сопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [(2-изопропилфенил) тио] -6- (3-пиперазин-1 -ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил)тио]-6-(4-пиперазин-1-ил-4-оксобутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил) тио] -6- (5-пиперазин-1 -ил-5-оксопентил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3-[(2-изопропилфенил) тио] -6- [3- (4-метилпиперазин-1 ил)-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3-((2-изопропилфенил) тио] -6- [4- (4-метилпиперазин-1 ил) -4-оксобутил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[5-(4-метилпиперазин-1ил) -5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3-[(фенилметил) тио] -6- (З-морфолин-4-ил-З-оксопропил) 6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3- ] (фенилметил) тио] -6- (4-морфолин-4-ил-4-оксобутил) 6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3-](фенилметил)тио] -6- (5-морфолин-4-ил-оксопентил) -6фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3- {(фенилметил)тио]-6-(3-тиоморфолин-4-ил-3-оксопропил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3-](фенилметил)тио]-6-(4-тиоморфолин-4-ил-4-оксобутил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3-[(фенилметил)тио]-6-(5-тиоморфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3-1(фенилметил)тио] -6-(3-пиперазин-1-ил-3-оксопропил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3-](фенилметил)тио] -6- (4-пиперазин-1 -ил-4-оксобутил) 6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3- ((фенилметил)тио] -6-(5-пиперазин-1-ил-5-оксопентил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-3- ] (фенилметил) тио] -6- (3- (4-метилпиперазин-1 -ил) -3-оксопропил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-3- ] (фенилметил) тио] -6- [4- (4-метилпиперазин-1 -ил) -4-оксобутил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил)тио] -6- [5- (4-метилпиперазин-1 -ил) -3оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
метил 2-трет.-бутил-3- [(5,6-дихидро-
4-хидрокси-2-оксо-6-фенил- (2-фенетил) -2Нпиран-3-ил)тио]бензоат;
5- (3,5-дихидро-4-хидрокси-5-{ [5-метил-3- (3-пиридинилметокси) -2-изопропилфенил]тио}~6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил) пентанова киселина;
3- {[5-етил-2-(1-метил-2-хидроксиетил)фенил]тио}-5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6дифенил-2Н-пиран-2-он;
5- {5- [ (2-циклопентил-5-изопропилфенил)тио]-3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2фенил-2Н-пиран-2-ил}пентанова киселина;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- (3-метилбутил)-6-фенил-3-{ [2-(2-(3-пиридинил) етил) фенил]тио}-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3-{ [5- (2-фенилетил)2-изопропилфенил]тио}-6-фенил-6(2-фенилетил)-2Н-пиран-2-он;
4- { [5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-6,6дифенил-2Н-пиран-3-ил]тио}2хидроксииндан;
3-{ [4,5-диетил-2- (1 -хидроксиетил) фенил]тио}-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6(2-фенетил) -2Н-пиран-2-он;
3-{ [ 1,4-ди-трет.-бутил-1 Н-имидазол-2ил] тио}-5,6-дифидро-4-хидрокси-6- (2-фенетил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3-диизобутиламино-5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(2-фенетил) -6-фенил-З- (1Ч-фенил-М-пропиламино) 2Н-пиран-2-он;
3-(3,4-дихидро-2Н-хинолин-1-ил)-6хексил-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропил-5-метилфенил)амино] -6,6-дифенил-2Нпиран-2-он;
6- бутил-З- [ (1,4-ди-трет.-бутил-1 Нимидазол-2-ил) амино] -5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
6-{2- [4-(5,5-диметил-4,5-дихидро-оксазол-2-ил) фенил] етил }-5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [(2-изопропил-5-метилфенил)тио] 6-фенил-2Н-пиран-2-он;
6-{2- [4-(4,4-диметил-4,5-дихидро-оксазол-2-ил)фенил]етил}-5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [(2-изопропил-5-метилфенил)тио]
6-фенил-2Н-пиран-2-он;
6-{2- [4- (1,1 -диоксотиоморфолин-4ил)фенил]етил}-5,6-дихидро-4-хидрокси-3[ (2-изопропил-5-метилфенил) тио] -6-фенил2Н-пиран-2-он;
-хидрокси-4- [2- (4-хидрокси-5- [ (2изопропил-5-метилфенил)тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил)етил]-1Нпиридин-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [2- (1 Н-индол-5-ил) етил] -3- [ (2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропил-5-метилфенил) тио] -6- (2-фенилетил) -6{4- {(пиридин-3-ил) метокси] фенил}-2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил)тио] -6-фенил-6- [5-(фенилметил) амино-2,2-диметилпентил] -2Н-пиран-2он;
бензиламид на 5-{4-хидрокси-5-[(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6дихидро-2Н-пиран-2-ил}-4,4-диметил пентанова киселина;
- [2-{4-хидрокси-5- [ (2-изопропилфенил)тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил}-1 -фенилетил ] -З-пиридин-2-илметил-карбамид;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(5-хидроксифенил)-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6фенил-2Н-пиран-2-он;
5- {4-хидрокси-5- [ (2-изопропил-5-метилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро2Н-пиран-2-ил}пентанова киселина, терц. бутилов естер;
6- [4- (4,4-диметил-4,5-дихидро-оксазол-
2-ил) бутил] -5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2изопропилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2он;
- ]{3,5-дихидро-4-хидрокси-5- [ (2-изопропилфенил ) тио] -6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-
2-ил}метил] циклохексил/ метилкарбаминова киселина, фенилметилов естер;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (фенилметил) тио] -6- [2- (4-пиридил) етил ] 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [2- (5-хидрокси-2-метилфенил)етил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-{2- (3- (морфолин-4-ил)фенил] етил}-6-фенил-3- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6- (2-фенилетил) -3- [ (фенилметил) тио] -6- (4-пиридил) 2Н-пиран-2-он;
5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (фенилметил) тио] -6- [2-(2-тиенил)етил] 2Н-пиран-2-он;
6- [2- (2-фурил) етил] -5,6-дихидро-4хидрокси-6-фенил-З- [(фенилметил) тио] -2Нпиран-2-он;
5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (фенилметил)тио] -6- [2-(1 Н-пирол-2ил)етил] -2Н-пиран-2-он;
5-{4-хидрокси-5- [ (2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил} пентанова киселина, метилов естер;
5-{4-хидрокси-5- [(2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил} пентанова киселина, етилов естер;
5-{4-хидрокси-5-[(2-изопропилфенил)тио] -6-оксо-2-фенил-3,б-дихидро-2Н-пиран-2-ил] пентанова киселина, пропилов естер;
изопропилов естер на 5-{4-хидрокси5- [ (2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-
3.6- дихидро-2Н-пиран-2-ил}пентанова киселина;
трет.-бутилов естер на 5-{4-хидрокси5- [ (2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-
3.6- дихидро-2Н-пиран-2-ил} пентанова киселина;
бензилов естер на 5-{4-хидрокси-5-[(2изопропилфенил)тио] -6-оксо-2-фенил-3,6дихидро-2Н-пиран-2-ил} пентанова киселина;
трет.-бутилов естер на [3-(4-хидрокси-5- [ (2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил) пропил]карбаминова киселина;
бензилов естер на [3-(4-хидрокси-5[ (2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-
3.6- дихидро-2Н-пиран-2-ил) пропил]-карбаминова киселина;
1-бензил-З- [3-{4-хидрокси-5- [(2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил}пропил] карбамид;
бензиламид на 4-{4-хидрокси-5-[(2изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6дихидро-2Н-пиран-2-ил}бутан-1-сулфонова киселина;
амид на 4-{4-хидрокси-5-[ (2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро11
2Н-пиран-2-ил }-бутан-1 -сулфонова киселина;
4-хидрокси-З- [ (2-изопропил-5-метил фенил)тио]-6-фенил-5,6-дихидро-1Н-пири дин-2-он;
4-хидрокси-З- [ (2-изопропил-5-метил фенил)тио]-6- (2-фенетил) -5,6-фенил-5,6-ди хидро-1Н-пиридин-2-он;
3- хидрокси-2- [ (2-изопропил-5-метил фенил) тио] -5-фенил-5- (2-фенилетил) -цикло хекс-2-енон;
4- хидрокси-З- [ (2-изопропил-5-метил фенил) сулфонил] -6-фенил-6- (2-фенилетил)
5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
2.3- дихидро-4’-хидрокси-3,3-диметил 5’- [ (2-изопропилфенил) тио] спиро- [4Н-1 -бен зопиран-4,2’- [2Н] пиран] -6’ (3Ή) -он;
2.3- дихидро-4’-хидрокси-2,2-диметил 5’- [ (5-метил-2-изопропилфенил) тио] спиро [ 1 Н-инден-1,2’- [2Н] пиран] -6’ (3Ή) -он;
2.3- дихидро-4’-хидрокси-5’-[(5-метил
2-изопропилфенил) тио] спиро- [ 1 Н-инден-1,2’ [2Н]пиран]-6’(3’Н)-он;
4”-хидрокси-5”- [ (5-метил-2-изопропил фенил)тио] -диспиро(циклопропан-1,2’ [3Ή] [ 1 Н-инден- Г,2”- [2Н] пиран] -6’ (3 ” Н) -он;
3.4- дихидро-4’-хидрокси-5’- [ (5-метил
2-изопропилфенил) тио] -спиро- [нафтален-1 [2Н], 2’-[2Н]-пиран]-6’ (3’Н)-он;
3.4- дихидро-4’-хидрокси-2,2-диметил 5’- [ (5-метил-2-изопропилфенил) тио] спиро [нафтален-1,2’- [2Н] -пиран] -6’ (3Ή)-он;
3’,4’-дихидро-4”-хидрокси-5”-[(5-ме тил-2-изопропилфенил)тио] -диспиро- [цик лопропан-1,2’-(1Ή)-нафтален-1,2”- [2Н] -пи ран]-6” (3”Н)-он;
4-хидрокси-З- (2-изопропилфенокси) -6 фенил-6-(2-фенилетил)-5,6-дихидро-2Н-пи ран-2-он;
4- хидрокси-З-(2-изопропил-5-метилфе нокси) -6-фенил-6- (2-фенилетил) -5,6-дихид ро-2Н-пиран-2-он;
3- (2-трет.-бутилфенокси) -4-хидрокси
6-фенил-6- (2-фенетил) -5,6-дихидро-2Н-пи ран-2-он;
5- [5- (2-циклопентилфенокси) -4 хидрокси-5-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пи ран-2-ил] пентанова киселина;
4- хидрокси-3-(2-изопропил-5-метилфе нокси) -6- (2-фенетил) -6-пропил-5,6-дихидро 2Н-пиран-2-он;
6- циклопентилметил-4-хидрокси-3- (2 изопропилфенокси) -6-фенил-5,6-дихидро-2Н пиран-2-он;
3-(циклопропилфениламино)-4-хидрокси-6-фенил-6- (2-фенетил) -5,6-дихидро2Н-пиран-2-он;
N-{3- [циклопропил- (4-хидрокси-2-оксо-6-фенил) -2-фенилетил] -5,6-дихидро-2Нпиран-3-иламинофенил} бензенсулфонамид;
{3- [циклопропил (4-хидрокси-2-оксо-6) -2-фенилетил] -6-пропил-5,6-дихидро-2Нпиран-3-ил}амино(фенил) хинолин амид-8сулфонова киселина;
3- (циклопентилфениламино) -4-хидрокси-6- (2-фенилетил) -6-пропил-5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-6-изобутил-6-(2-фенилетил) -3- (фенилпропиламино) -5,6-дихидро2Н-пиран-2-он;
1Ч-[4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-6-(2нафтил) -5,6-дихидро-2Н-пиран-3-ил] -N-фенил-метансулфонамид;
N- [6- (2-бензо [1,3] зиоксол-5-ил-етил) -
4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-5,6-дихидро-2Нпиран-3-ил] -М-(З-метилбутил) бензенсулфонамид;
3- [циклопентил(циклопентиламетил) амино] -4-хидрокси-6-фенил-6- (2-фенилетил) -5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-З-[(2-изопропил фенил) тио]-6-(2-фенилетил)-6-пропил-5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-изобутил-3- [ (2-изопропил-5-метил фенил) тио] -6- (2-фенилетил) -
5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
3- [(2-терц. бутил-фуран-3-ил)тио] -4хидрокси-6-фенил-6-(2-фенилетил)-5,6-дихидро-2-пиран-2-он;
4- хидрокси-З- [ (3-изопропил-пиридин-
4- ил)тио]-6-фенил-6-(2-фенилетил)-5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
3- [(2-циклопентил-пиридин-З-ил) тио] -4-хидрокси-6-пентил-6-фенил-5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-6-изобутил-3- [ (3-изопропил-изоксазол-4-ил)тио]-6- (2-фенилетил)-
5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
5- [ (2-изопропил-5-метилфенил) тио] -
6-оксо-2-фенил-2- (2-фенилетил) -3,6-дихидро-2Н-пиран-4-ил оцетна киселина, под формата на естер;
2-[2-(бензо [1,3] диоксол-5-ил)етил]-
5- [ [2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-оксо2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-4-ил естер на пропионовата киселина и
5-{4-изобутирилокси-5- [ (2-изопропилфенил)тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Нпиран-2-ил} пентанова киселина.
Подробно описание на изобретението
Тук терминът “алкил” означава въглеводороден радикал с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 12 въглеродни атома, освен ако не е обозначено друго, и включва, например метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, сек.-бутил, изобутил, терц. бутил, н-пентил, н-хексил, н-хептил, н-октил, н-нонил, н-децил, ундецил и додецил. Алкидните групи могат да съдържат едно или повече места на ненасищане, такива като двойни или тройни въглеродвъглеродни връзки. Алкидната група е незаместена или заместена с 1 до 3 заместители, избрани измежду алкил, алкокси, тиоалкокси, всички, както са определени тук, хидрокси, тиолна, нитрогрупа, халоген, аминогрупа, формилна, карбоксилна, нитрилна, -NHCO-R, CO-NH-, COjR, -COR, арилна или хетероарилна група, където алкил /R/, арил и хетероарил са определени тук.
Терминът “циклоалкил” означава въглеводороден пръстен, който съдържа от 3 до 12 въглеродни атома, освен ако не е обозначено друго, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и адамантил. Когато е възможно, циклоалкилната група може да съдържа двойни връзки. Циклоалкилният пръстен може да бъде незаместен или заместен с 1 до 3 заместителя, избрани измежду алкил, алкокси, тиоалкокси, всички, както е посочено тук, хидрокси, тиол, нитро, халоген, амино, формил, карбокси, нитрил, -NH-CO-R, -CO-NHR-, CO2R, -COR, арил или хетероарил, където алкил /R/, арил и хетероарил са дефинирани тук.
Терминът “алкилциклоалкил” означава циклоалкилна група, както е посочено погоре, директно прикрепена към алкидна група, както е определено по-горе.
Термините “алкокси” и “тиоалкокси” означават О-алкил или S-алкил, както е посочено по-горе за алкила.
Терминът спироцикъл се отнася до въглеводороден или хетероцикличен пръстен, чиито краища се срещат при един единствен въглероден атом във верига или друг пръстен.
Терминът “арил” означава ароматен радикал, който е фенилна група, бензилна група, нафтилна група, бифенилна група, пиренилна група, антраценилна група, флуаренилна група или кондензиран пръстен, получен в резултат от каквито и да е два фенилни, нафтилни и 5- или 6-членни пръстени, съдържащи от 0 до 3 хетероатома, избрани от хинолони,изохинолони,индоли, индани, бензофурани, бензотиофени, бензоксазоли, бензотиазоли, бензизоксазоли, кумарини, бензимидазоли и други подобни, незаместени или заместени с 1 до 3 заместителя, избрани от алкил, както е определен погоре, алкокси, както е определен по-горе, тиоалкокси, както е определен по-горе, хидрокси, тиолна, нитро, халоген, амино, формил, карбокси, нитрил, -NHCOR, -CONHR, -COjR, -COR, арилна или хетероарилна група, където алкил /R/, арил и хетероарил са определени по-горе.
Термините “хетероарил” и “хетероцикъл”, обозначени с “Аг”, означават хетеро- , цикличен радикал, който е 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фуранил, 2- или 3-пиролил, 2-, 4или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 3- или 5- 1,2,4-триазолил, 4или 5- 1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридинил, 3-, 4- или 5-пиридазинил, 2пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-,
6-, 7- или 8-изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо/ б/тиенил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-,
5- , 6- или 7-бензотиазолил, 1- или 2-пиперазинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, 2-, 3- или 4-тиоморфолинил, 1-, 2- или 3-пиролидинил, 2- или 3-тетрахидрофуранил, 2-, 3- или 4тетрахидропиранил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 1-, 2-, 4-, 5- или 6-тетрахидропиримидинил, 2-диоксолинил, 2-, 4- или 5-имидазолидинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолинил, незаместени или заместени с 1 или 2 заместителя, избрани от алкил, както е определен по-горе, арил, както е определен погоре, алкокси, както е определен по-горе, тиоалкокси, както е определен по-горе, хидрокси, тиол, нитро, халоген, формил, амино, карбоксил, нитрил, -NHCOR, -CO2R, -COR, където алкил, както е определен по-горе, или фенил.
“Халоген” означава флуор, хлор, бром или йод.
Някои от съединенията с формула I са способни допълнително да образуват фармацевтично приемливи присъединителни соли с киселини и/или основи. Всички тези форми влизат в обхвата на изобретението.
Фармацевтично приемливите присъединителни соли с киселини на съединенията с формула I включват соли, произхождащи от нетоксични неорганични киселини, такива като солна, азотна, фосфорна, сярна, бромна, йодна, флуорна, фосфориста и други подобни, както и солите, произхождащи от нетоксични органични киселини, такива като алифатни моно- и дикарбоксилни киселини, фенил-заместени алканови киселини, хидроксиалканови киселини, алкандикарбоксилови киселини, ароматни киселини, алифатни и ароматни сулфонови киселини и т.н. Такива соли включват сулфат, пиросулфат, бисулфат, сулфит, бисулфит, нитрат, фосфат, монохидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифлуороацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензенсулфонат, толуенсулфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартарат, метансулфонат и други подобни. Предвидени са също и соли на аминокиселини, такива като аргинат и други подобни и глюконат, галактуронат /виж, например, Berge, S. М. etal. “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharm. Science, 66: 1-19 /1977//.
Присъединителната сол c киселина на споменатите базични съединения се получава чрез взаимодействие на свободната база с достатъчно количество от желаната киселина до получаването на солта по обичайния начин.
Фармацевтично приемливите присъединителни соли с бази се получават с метали или амини, като алкални или алкалоземни метали или органични амини. Примери на метали, използвани като катиони са натрий, калий, магнезий, калций и други подобни. Примери на подходящи амини са Ν,Ν’-дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, дициклохексиламин, етилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин /виж, например, Berge, S. М. et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 /1977//.
Присъединителните соли c бази на споменатите кисели съединения се получават посредством взаимодействие на свободната кисела форма с достатъчно количество от желаната база до получаването на солта, по обичайния начин.
Някои от съединенията, съгласно изобретението, могат да съществуват както в несолватирани форми, така и в солватирани форми, включително хидратни форми. Общо, солватираните форми, включително хидратните форми, са еквивалентни на несолватираните форми и са предвидени да се включат в обхвата на изобретението.
Някои от съединенията имат един или повече хирални центрове и всеки център може да съществува в R /D/ или S /L/ конфигурация. Изобретението включва всички енантиомерни и епимерни форми, както и подходящите смеси от тях..
Съединенията могат да се приготвят и въвеждат в голямо разнообразие от дозажни форми за орално и парентерално приложение. Така, съединенията могат да се въвеждат в организма под формата на инжекция интравенозно, интрамускулно, подкожно, интракутанно, интрадуоденално или интраперитонеално. Също, съединенията могат да се въвеждат в организма посредством инхалация, например, интраназално. В допълнение, съединенията могат да се въвеждат и трансдермално. Тези дозажни форми могат да включват като активен компонент или съединение от формула I или съответната фармацевтично приемлива присъединителна сол на съединение от формула I.
За приготовляването на фармацевтичните състави от съединенията, съгласно изобретението, фармацевтично приемливите носители могат да бъдат било твърди или течни. Твърдите форми на препаратите включват прахове, таблети, пилюли, капсули, желатинови капсули, супозитории и диспергиращи се гранули. Твърд носител може да бъде едно или повече вещества, които също действат като разредители, придаващи вкус и аромат, средства, свързващи средства, кон сервиращи средства, средства за дезинтегриране на таблетите, или използвания за капсулиране, материал.
При праховете, носителят е фино раздробено твърдо вещество, което е в смес с фино раздробения активен компонент.
При таблетките, активният компонент се смесва с носителя, който има необходимите свързващи свойства, в подходящи съотношения и се компримира в желаната форма и размер.
Праховете и таблетките за предпочитане съдържат от пет или десет до около седемдесет процента от активното вещество. Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте, желатин, трагакант, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, ниско топящ се восък, какаово масло и други подобни. Терминът “приготовляване” включва формулирането на активното вещество с материала за капсулиране като носител, който осигурява получаването на капсула, в която активният компонент със или без други носители, е обграден от носител, който по този начин се свързва с него. Аналогично се включват желатинови капсули и подсладени бонбончета. Таблетките, праховете, капсулите, пилюлите, желатиновите капсули и подсладените бонбончета могат да се използват като твърди дозажни форми, подходящи за орална употреба.
За приготовляването на супозитории, първо се стапя нискотопящ се восък, такъв като смес от глицериди на мастни киселини или какаово масло, и активният компонент се диспергира хомогенно в него посредством разбъркване. Стопената хомогенна смес след това се излива в подходящи по размер калъпи, оставя се да се охлади и да се втвърди.
Препаратите в течна форма включват разтвори, суспензии и емулсии, например водни разтвори или разтвори във вода и пропиленгликол. За парентерални инжекции течните препарати могат да се приготовляват като разтвор във воден полиетиленгликол.
Водни разтвори, подходящи за орална употреба, могат да се приготовляват чрез разтваряне на активния компонент във вода и прибавяне на подходящи оцветители, сред ства, придаващи вкус и аромат, стабилизиращи средства и сгъстители, по желание.
Водни суспензии, подходящи за орална употреба, могат да се приготовляват чрез диспергиране на фино раздробения активен компонент във вода с вискозен материал, такъв като естествени или синтетични смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и други добре известни суспендиращи средства.
Включени са също препарати в твърда форма, които са предназначени да бъдат превърнати, преди употреба в течни форми за орално приложение. Такива течни форми включват разтвори, суспензии и емулсии. Тези препарати могат да съдържат, в добавка към активния компонент, оцветители, средства, придаващи аромат и вкус, стабилизиращи средства, буфери, изкуствени или естествени подсладители, диспергиращи средства, средства, подпомагащи солюбилизацията и други подобни.
Фармацевтичният препарат за предпочитане е под формата на дозажна единица. В такава форма препаратът е разпределен в дозажни единици, съдържащи подходящи количества от активния компонент. Единичната дозажна форма може да бъде пакетиран препарат, като опаковката съдържа отделни количества от препарата, такава като опаковани таблетки, капсули и прахове в шишенца или ампули. Също единичната дозажна форма може да бъде под формата на капсули, таблети, желатинови капсули или дражета сама за себе си или може да бъдат подходящ брой от всяка от тях в опакована форма.
Количеството на активния компонент в дозажна единица може да варира или да се нагласява от 0,1 до 100 mg, за предпочитане от 0,5 до 100 mg в зависимост от вида на приложение и от активността на активния компонент. Съставът може, по желание да съдържа и други съвместими терапевтични средства.
При терапевтично приложение като антагонисти на ретровирусна протеаза, като средства за лечение на инфекции, причинени от ретровируси, включително HIV, или като средства за лечение на заболявания, дължащи се на СПИН, при фармацевтичния метод, съгласно изобретението, съединения та се прилагат в първоначална доза от около 0,01 mg до около 100 mg/kg дневно. Предпочита се границата на дневната доза от около 0,01 mg до около 10 mg/kg. Дозирането обаче, може да варира в зависимост от нуждите на пациента, тежестта на състоянието, което се лекува от използваното съединение. Лечението се започва с по-малки дози, които са по-ниски от оптималната доза на съединението. Затова дозировката се повишава с малки увеличения, докато при дадените обстоятелства се достигне оптималния ефект. Общата дневна доза може да бъде разпределена и давана на части през целия ден.
Общи синтетични методи за получаване на 5,6-дихидропиронови производни Схема I, посочена по-долу, илюстрира получаването на заместени дихидропирони III.
Схема I
ЬРазреденаНаОН
2.Разредена НС1
Метилацетоацетат /I/ взаимодейства последователно с метален хидрид, за предпочитане натриев хидрид, в тетрахидрофуран /ТХФ/ или етер при температура -20°С до +10°С, и със силна база, обикновено норм. бутиллитий, в разтворител, такъв като ТХФ или етер при -20°С до +10°С, давайки дианионът. Реакционната смес се залива бързо с подходящо заместен алдехид или кетон, оставя се да взаимодейства в допълнение на още 15 min до 24 h и накрая се обработва, осигурявайки получаването на β-кетолактона /дихидропирон/ II. Съединението II се обработва до желаните пирони III посредством взаимодействие с подходящ електрофил, та40 къв като тиотозилат, алкилхалид или други подобни, в етанол или диметилформамид / ДМФА/, в присъствие на инертна база, като триетиламин и/или натриев бикарбонат при 25 до 80°С.
За целите на посочения по-горе и за други синтези на съединенията реактивните функционални групи, налични в изходните продукти, в междинните съединения или в крайните реакционни продукти, мо50 гат да бъдат защитавани по време на химическите взаимодействия при използване на защитни групи, които правят реактивоспо16 собните функционални групи по същество инертни при реакционните условия. /Виж например, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 ed., T. M. Green and P. G. Wust, John Wiley & Sons, New York, NY (1991)/. Могат да бъдат използвани за защита на подходящи амино, хидрокси и други групи с подобна реактивоспособност, следните защитни групи: карбоксиацилни групи, като формил, ацетил, трифлуорацетил; алкоксикарбонилни групи, като етокси карбонил, терц.-бутоксикарбонил /ВОС/, β, β, β-трихлороетоксикарбонил /ТСЕС/, β-йодоетоксикарбонил; арилоксикарбонилни групи, като бензилоксикарбонил, р-метоксибензилкарбонил, фенокси- 15 карбонил; триалкилсилилни групи, като триметилсилил и терц.-бутилдиметилсилил /TBDMS/; и групи, като тритил, тетрахидропиранил, винилоксикарбонил, о-нитрофенилсулфенил, дифенилфосфинил, р-толуенсулфонил и бензил също могат да бъдат из5 ползвани. Защитната група може да се отстрани след завършване на желаната синтетична реакция по методики, известни на специалиста в дадената област на техниката. Например, ВОС групата може да бъде от10 странена чрез ацидолиза, тритилната група чрез хидрогенолиза, TBDMS посредством обработване с флуоридни йони и ТСЕС чрез обработка с цинк.
Схема II илюстрира друг синтез на дихидропирони, които са заместени при С-3.
Схема II
V
Y = CH2, S или Ο
R4 = незаместен или заместен алкил или арил R = алкил
Ацетоацетатът 1 се обработва с база, като натриев хидрид или натриев етоксид, в подходящ разтворител, такъв като ТХФ, етер или алкохол при -20°С до +10°С, и полученият в резултат анион се улава с подходящо заместен алкил или бензилхалид, обикновено бромид или йодид, до получаването на кетоестер V (Y = СН2). Съответно хлороацетоацетатът IV взаимодейства с тиол, за предпочитане в присъствието на подходяща база, такава като триетиламин, пиперидин или пиридин, в подходящ разтворител, такъв като дихлорометан, при -10°С до +25°С, водейки до получаването на кетоестер V(Y = S) /виж /. Yoshida et al., Tetrahedron 26: 2987 /1970//. Необходимите тиоли могат да бъдат получени от съответния фенол чрез прегрупиране на Newman-Kwart /виж, например Н. Kwart and Н. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93: 7250 /1971/; M. S. Newman and F. W. Hetzel, Org.
Syn. Coll. vol. VI: 824 /1988/; M. S. Newman and H. A. Kames, J. Org. Chem. 31:3980 /1986// или от съответния йодбензен посредством нуклеофилно заместване с тиокарбамид в 30 присъствието на никелов катализатор /К.
Takagi, Chem. Letters, 1307 /1985//. Аналогично, реакцията на IV с алкоксид в подходящ разтворител, като бензен, ДМФА или смеси от ТХФ и НМРА, при -10 до 25°С, 35 води до получаването на ацетоацетата V /Y = О/ /виж Т. Sasaki et al., Tetrahedron 38:85 /1982//. Междинният продукт V след това се преработва до дихидропирони VI при използване на общите методики, описани 40 по-горе в схема I.
Аналози, които имат аминозаместители в положение -3, могат да бъдат получени, както е посочено на схема III.
Схема III
1. LDA ------->
νπ
OH ο
r2 vm
Естерът VII взаимодейства c подходяща база, като литиев диизопропиламид /LDA/, в подходящ разтворител, такъв като ТХФ или етер, при -78 до 0°С, и полученият в резултат анион взаимодейства с подходящо заместено ацилиращо средство, такова като естера VIII, водейки до получаванвето на кетоестер IX. Циклизацията на IX посредством, например обработка с подходяща база, като натриев хидроксид или натриев алкоксид води до получаването на желаните дихидропирони X.
Всеки от 4-хидрокси-2Н-пиран-2-оните, като III, VI или X, може да бъде синтезиран така, че да съдържа подходяща отцепваща се група /като халоген, ацетат, тозилат и т.н./ в един от заместителите R, или R2. Такива отцепващи се групи могат да бъдат заместени от първични или вторични амини за по-нататъшно усложняване на заместителите R, или R2. Такова заместване може да се осъществи в алкохол или ДМФ или ДМСО при -10 до 125°С. По подобен начин, ако R, или R2 съдържа свързана с карбоксилова киселина група, след по-нататъшна
X химическа обработка на тази група може да се получи допълнително усложняване на R, или R2. Такива реакции биха включвали естерификация или образуване на амид при използване на известни в тази област на техниката методи.
Нещо повече, 4-хидрокси-2- /1Н/-пи35 ридинони, такива като XI, показани по-долу, са известни /например, виж М. J. Ashton et al. Heterocycles 28: /2/1015 /1989// и могат да бъдат превърнати в желаните протеазни инхибитори и антивирусни средства, 40 аналогични на 5,6-дихидропироните чрез използване на реакции, подобни на тези, използвани за превръщането на II в III, посочено по-горе в схема I.
XI
Заместени 1,3-циклохександиони могат да се получат, както е описано от Werbel /виж J. Med. Chem. 35: 3429-47 /1992/ и цитирани накратко тук/. 1,3-циклохександионите могат да се превърнат в заместени аналози при 5 използване на реакции, подобни на използваните за превръщането на II в III.
Тетрахидро /тио/ пиран-2,4-дионовите производни могат да се получат, както е описано в патент на САЩ 4 842 638 и кратките описания тук в текста. Тетрахидро /тио/ пиран-2,4-дионите могат да се превърнат в различни заместени аналози при използване на реакции, подобни на използваните за превръщането на II в III.
Производни, съдържащи тиогрупа в положение -3 могат също да се получат, както е посочено на схема IV:
SH
База
Дихидропиранът II се обработва с подходящо бромиращо средство, такова като Nбромосукцинимид, в подходящ разтворител, такъв като терц.-бутанол, в продължение на 1 до 18 h. Получените в резултат бромни междинни съединения XII взаимодействат с тиол, обикновено, в присъствието на подходя ща база, като пиридин или пиперидин, в подходящ разтворител, като дихлорометан при 0 до 25°С до получаването на желания продукт XIII.
Друга възможна синтеза на производни, съдържащи въглеводороден заместител в положение -3, е показана на схема V.
X V
XIV
На схема VI е даден възможен за използване метод за получаване на някои 425 хидрокси-2Н-пиран-2-они (като III или VI) с комплексен амид, съдържащ странични вериги R, или Rr
Схема VI \ Λ*
(СОС1)2
ОН ДМФ/СН2С]г
Rg
XX
XIX *
Предварително получената по описана в литературата методика, киселина XVII се циклизира до лактона XVIII в ДМФ и дихлорометан при температура от 0 до 75°С. Лактоновият пръстен се отваря под действието на подходящо заместен амин било в отсъствие или в присъствие на разтворители, като толуен, при 75-110°С до получаването на кетоамида XIX. Този амид XIX се обработва с дианионът, както е описано в схема I, до получаването на лактона XX, който е идентичен на II, където R1 е равен на съдържащата новия амид верига. XX може да се превърне в желаните съединения при използване на условията, описани в схема I.
Съединенията, съгласно изобретението, могат да съществуват в техните тавтомерни форми, т.е. енолната и кетоформите, посочени на схема I. Тези две форми, както и техните смеси са предпочитани варианти на изобретението.
Заместените фенилпропиофенони се получават посредством хидриране на съответните халкони в тетрахидрофуран с 5%ен паладий върху бариев сулфат, като катализатор.
Халконите се получават съгласно описаното от Kohler and Chadwell Org. Synth. Coll. Vol. 1, 78, 1941.
Методики за получаването на 5,6-дихидропиронови производни
Общ метод I.
Метилацетоацетат се прибавя на капки към суспензия на промит с хексан натриев хидрид в безводен тетрахидрофуран при 0°С и реакционната смес се разбърква при 0°С /15 min до 1 h/. След това при 0°С се прибавя н-бутиллитий и реакционната смес се разбърква при 0°С /15 min до 1 h/. Към дианиона в тетрахидрофуран, се прибавя алдехид или кетон и реакционната смес се разбърква при 0°С /15 min до 24 h/ и се оставя да се затопли до стайна температура /15 min до 24 h/. Към реакционната смес се прибавя вода и сместа се разбърква в продължение на 15 min до цяла нощ. След екстрахиране с диетилетер, водният слой при 0°С се подкислява с киселина /2-6 N НС1/ до pH 1-2 и водният слой се екстрахира с етилацетат или дихлорометан. Органичните екстракти на подкисления разтвор се събират, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират.
Пример А. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /±/
Посоченото в заглавието съединение се получава, както е описано в общия метод I при използване на 13,67 g метилацетоацетат, 8,5 g NaH, 60%-на дисперсия в масло, 73,6 ml 1,6 М-ен н-бутиллитий в хексан, 10 g бензалдехид и 300 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква 15 min при -78°С, след това се оставя една нощ да се затопли до стайна температура. Твърдото вещество се филтрира след концентриране /т.т. 145-146°С/. *Н ЯМР /CDCl3/5 2,8-3,05 /т, 2Н/ d, 3,5 /d, 1Н/, 3,7 /d, 1Н/, 5,7 /dd, 1Н/, 7,3-7,5 /т, 5Н/.
Пример Б. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6/2-метилпропил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он / ±/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 12 g метилацетоацетат, 4,3 g NaH, 60%-на дисперсия в масло, 64,5 ml 1,6 М-ен н-бутиллитий в хексан, 10 g изо-валерофенон и 300 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на фенона, реакционната смес се разбърква 15 min при -78°С и 2 h при стайна температура. Суровата реакционна смес се подлага на мигновена хроматография при използване на хексан/етилацетат 6/40-40/60 като елуент. Твърдото вещество се получава из диетилетер /т.т. 123,5-125°С/. Ή ЯМР /CDCl3/6 0,81 /d, ЗН/, 0,89 /d, ЗН/, 1,6-1,7 /ш, 1Н/, 1,91 /т, 2Н/, 2,90 /d, 1Н/, 2,95 /d, 1Н/, 3,25 /d, 1Н/, 3,35 /d, 1Н/, 7,25-7,45 /т, 5Н/.
Пример В. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6/4-метоксифенил /-2Н-пиран-2-он /±/
Посоченото в наименованието съединение се получава по описания общ метод I при използване на 6 ml метилацетоацетат, 2,0 g NaH, 60%-на дисперсия в масло, 25 ml 2,0 М-ен н-бутиллитий в хексан, 7,0 ml 4метоксибензалдехид и 150 ml тетрахидрофуран. След прибавяне на алдехида, реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С и след това се оставя цяла нощ да се затопли до стайна температура. Суровият продукт се прекристализира из диетилетер до получаването на твърдо вещество /т.т. 159162°С/ /с разл.//. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,91 /dd, 2Н/, 3,57 /dd, 2Н/, 3,83 /s, ЗН/, 3,83 /s, ЗН/, 5,66 /dd, 1Н/, 6,93-6,97 /т, 2Н/,
7,30-7,34 /т, 2Н/.
Пример Г. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6/4-метилтио/фенил/-2Н-пиран-2-он /±/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод I при използване на 10 ml метилацетоацетат, 4,0 g NaH, 60%-на дисперсия в масло, 60 ml 1,6 М-ен н-бутиллитий в хексан, 18,8 ml 4-метилтиобензалдехид и 200 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква в продължение на 15 min при 0°С, след това се оставя цяла нощ да се затопли и престои при стайна температура. Суровият продукт се прекристализира из диетилов етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 139141°С/. Ή ЯМР /CDCl3/5 2,51 /s, ЗН/, 2,92 /dd, 2Н/, 3,58 /dd, 2Н/, 5,68 /dd, 1Н/, 7,277,31 /т, 4Н/.
Пример Д. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6/4-метилфенил/-2Н-пиран-2-он /±/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод I при използване на 10 ml метилацетоацетат, 3,7 g NaH, 60%-на дисперсия в масло, 58 ml 1,6 М-ен н-бутиллитий в хексан, 10,9 ml р-толуеналдехид и 250 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С, след това се оставя цяла нощ да се затопли до стайна температура. Суровият продукт се прекристализира из диетилов етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 138-139°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,39 /s, ЗН/, 2,93 /dd, 2Н/, 3,58 /dd, 2Н/, 5,69 /dd, 1Н/, 7,23-7,31 /т, 4Н/.
Пример Е. 6- [4-(1,1 -диметилетил)фенил]-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он /±/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод I при използване на 5,0 ml метилацетоацетат, 2,0 g NaH, 60%-на дисперсия в масло, 31,5 ml 1,6 М-ен н-бутиллитий в хексан, 9,0 g 4-/1,1-диметилетил/бензалдехид и 100 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С, след това се оставя цяла нощ да се затопли до стайна температура. Суровият продукт се прекристализира из диетилов етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 164-165°С/. *Н ЯМР /CDC13/ δ 1,33 /s, 9Н/, 2,94 /dd, 2Н/, 3,59 /dd, 2Н/, 5,69 /dd, 1Н?, 7,31-7,47 /m, 4Н/,
Пример Ж. 6-/4-хлорофенил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он /±/
Посоченото в наименованието съединение се получава по описания общ метод I при използване на 10 ml метилацетоацетат,
3,9 g NaH 60%-на дисперсия в масло, 58 ml 1,6 М-ен н-бутиллитий в хексан, 13,5 g 4хлоробензалдехид и 250 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на цяла нощ. Суровият продукт се пречиства из диетилетер до получаването на твърдо вещество /т.т. 149150°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,83 /dd, 1Н/, 2,95 /dd, 1Н/, 3,60 /dd, 2Н/, 5,67 /dd, 1Н/, 7,33-7,44 /т, 4Н/.
Пример 3. 6-/3-хлорофенил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он /±/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общ .метод I, при използване на 5,0 ml метилацетоацетат, 2,0 g NaH, 60%-на дисперсия в масло, 25 ml 2,0 М-ен н-бутиллитий в хексан, 6,5 ml 3-хлоробензалдехид и 150 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на една нощ. Суровият продукт се пречиства из диетилетер до получаването на твърдо вещество /т.т. 122-124°С/. Ή ЯМР /CDCl3/6 2,83 /dd, 1Η/,Ί2,96 /dd, 1Н/, 3,60 /dd, 2Н/, 5,68 /dd, 1Н/, 7,25-7,42 /m, 4Н/.
Пример И. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6[4- (фенилметокси) фенил) -2Н-пиран-2-он /±/.
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод I, при използване на 5,0 ml метилацетоацетат, 2,0 g NaH, 60%-на дисперсия в масло, 25 ml 2,0 М-ен н-бутиллитий в хексан, 12,0 g 4-бензилоксибензалдехид и 150 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С, след това се оставя да се затопли до стайна температура цяла нощ. Суровият продукт се пречиства из диетилетер до получаването на твърдо вещество /т.т. 165-166°С/. *Н ЯМР /CDC13/ δ 2,91 /dd, 2Н/, 3,56 /dd, 2Н/, 5,09 /s, 2Н/, 5,65 /dd,
1Н/, 6,98-7,04 /ш, 2Н/, 7,30-7,44 /т, 7Н/.
Пример Й. 6-/1,1’-бифенил/-4-ил-5,6дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он /±/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод I, при използване на 13,0 g етилацетоацетат, 5,3 g NaH, 50%-на дисперсия в масло, 60 ml 1,6 М-ен н-бутиллитий в хексан,
16,3 g 4-бифенилкарбоксалдехид и 300 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура цяла нощ. Суровият продукт се пречиства из диетилетер до получаването на твърдо вещество /т.т. 150152°С/. Ή ЯМР /CDCl3/5 2,97 /dd, 2Н/, 3,60 /dd, 2Н/, 5,77 /dd, 1Н/, 7,27-7,68 /т, 9Н/.
Пример К. 6-{[(1,1’-бифенил)-4-илокси]метил}-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран2-он /±/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод I, при използване на 4,76 g метилацетоацетат, 1,97 g NaH, 50%-на дисперсия в масло, 19,5 ml 2,1 М-ен н-бутиллитий в хексан, 8,7 g [(1,1’-бифенил)-4-илокси]-ацеталдехид и 200 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква 60 min при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура цяла нощ. Суровият продукт се пречиства из диетилетер до получаването на твърдо вещество /т.т. 152-154°С/. Ή ЯМР /CDCI,/ δ 2,83 /dd, 1Н/, 3,61 /dd, 2Н/, 4,23 /dd, 1Н/, 4,38 /dd, 1Н/, 5,03-5,07 /т, 1Н/, 6,94-6,98 /т, 2Н/, 7,30-7,57 /т, 7Н/.
Пример JI. 6-/1,1 ’-бифенил/-4-ил-6-бутил-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он /±/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод I, при използване на 13 g етилацетоацетат, 5,3 g NaH, 60%-на дисперсия в масло, 60 ml 1,6 М-ен н-бутиллитий в хексан, 21 g 1-/1,1’-бифенил/-4-ил-1-пентанон и 300 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на кетона, реакционната смес се разбърква 15 min при -78°С и 2 h при стайна температура. Суровата реакционна смес води до получаването на твърдо вещество след промиване с СН2С12 и два пъти с етилацетат /т.т. 165170°С/. Ή ЯМР /dj-DMSO/δ 0,7-1,9 /т, 7Н/,
2,0 /т, 2Н/, 3,0 /s, 2Н/, 4,9 /s, 1Н/, 7,3-7,8 /т. 9Н/, 11,3 /s, 1Н/.
Пример М. 4-/2,3-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил/-бензонитрил /±/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод I, при използване на 5,0 ml метилацетоацетат, 2,0 g NaH, 60%-на дисперсия в масло, 25 ml 2,0 М-ен н-бутиллитий в хексан, 7,6 g 4-цианобензалдехид и 150 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква 10 min при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура една нощ. Суровият продукт се пречиства из диетилов етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 149152°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,80 /dd, 1Н/, 2,99 /dd, 1Н/, 3,65 /dd, 2Н/, 5,75 /dd, 1Н/, 7,55 /d, 2Н/, 7,75 /d, 2Н/.
Пример Н. 6-/4-трифлуорометилфенил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод I, при използване на 10 ml метилацетоацетат, 3,7 g NaH, 60%-на дисперсия в масло, 58 ml 1,6 М-ен н-бутиллитий в хексан, 11,5 g 4-трифлуорометилбензалдехид и 250 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква в продължение на 10 min при 0°С и след това 30 min при стайна температура. Суровият продукт се пречиства из диетилетер до получаването на твърдо вещество /т.т. 155156°С/. ‘Н ЯМР /CDC13/ δ 2,83 /dd. 1Н/, 2,99 /dd, 1Н/, 3,58 /dd, 2Н/, 5,76 /dd, 1Н/, 7,50-7,76 /т, 4Н/.
Пример О. 6-/3,5-дихлорофенил/-5,6дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава по описания общ метод I при използване на 2,5 ml метилацетоацетат, 1,0 g NaH, 60%-на дисперсия в масло,
12,5 ml 2,0 М-ен н-бутиллитий в хексан, 5,1 g 3,5-дихлоробензалдехид и 75 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида реакционната смес се разбърква 10 min при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на една нощ. Суровият продукт се пречиства из диетилов етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 135-137°С/. >Н ЯМР /CDCl3/6
2,78 /dd, 1Н/, 2,97 /dd, 1Н/, 3,63 /dd, 2Н/, 5,64 /dd, 1Н/, 7,31-7,40 /ш, ЗН/.
Пример П. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6/пентафлуорофенил/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съеди- 5 нение се получава, както е описано в общия метод I, при използване на 2,5 ml метилацетоацетат, 1,0 g NaH, 60%-на дисперсия в масло, 12,5 ml 2,0 М-ен н-бутиллитий в хексан, 3,4 ml пентафлуоробензалдехид и 75 ml 10 тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида реакционната смес се разбърква в продължение на 10 min при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура за една нощ. Суровият продукт се пречиства 15 из диетилов етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 176-178°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,89 /dd, 1Н/, 3,15 /dd, 1Н/, 3,70 /dd, 2Н/, 6,02 /dd, 1Н/.
Пример Р. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6- 20 /3-метилфенил/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод I, при използване на 2,0 ml метилацетоацетат, 0,8 g NaH, 60%-на дисперсия в 25 масло, 10 ml 2,0 М-ен н-бутиллитий в хексан, 2,6 ml 3-метилбензалдехид и 100 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква 10 min при 0°С и след това се оставя да се затопли 30 до стайна температура в продължение на една нощ. Суровият продукт се пречиства из диетилетер до получаването на твърдо вещество /т.т. 137-138°С/. Ή ЯМР /CDCl3/6 2,38 /s, ЗН/, 2,88 /dd, 1Н/, 2,95 /dd, 1Н/, 35 3,57 /dd, 2Н/, 5,68 /dd, 1Н/, 7,16-7,33 /ш, 4Н/.
Пример С. 6-/2-хлорофенил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2он /+/-/
Посоченото в наименованието съеди- 40 нение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 2,5 ml метил ацетоацетат, 1,0 g NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 12,5 ml 2,0 М-ен н-бутил литий в хексан, 3,3 ml 2-хлоробензалдехид и 75 ml тет- 45 рахидрофуран. След прибавянето на алдехида, реакционната смес се разбърква 10 min при 0°С и след това се разбърква 2 h при стайна температура, суровият продукт се пречиства из диетил етер до получаването на 50 твърдо вещество /т.т. 124 - 125°С/. ‘Н ЯМР /CDC13Z δ 2,63 /dd, 1Н/, 3,10 /dd, 1Н/, 3,68 /dd, 2Н/, 6,07 /dd, 1Н/, 7,3 - 7,65 /т, 4Н/.
Пример Т. 6-бутил-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава по описания в общ метод 1, начин при използване на 2,7 ml метил ацетоацетат, 1,1 g NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 12,5 ml 2,0 М-ен н-бутил литий в хексан, 5,1 ml валерофенон и 125 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на кетона, реакционната смес се разбърква 10 min при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура цяла нощ. Суровият продукт се пречиства из диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 124 - 126°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 0,85 /t, ЗН/, 1,28 /т, 4Н/, 1,97 /т, 2Н/, 2,90 /dd, 2Н/, 3,30 /dd, 2Н/, 7,28 - 7,42 /т, 5Н/.
Пример У. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-6-пропил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 5 mmol метил ацетоацетат, 5,5 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 5,5 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 5,5 mmol бутирофенон и 14 * ml тетрахидрофуран. След прибавянето на кетона, реакционната смес се разбърква в продължение на 90 min при 0°С. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на ’ NH4C1 и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, концентрира се и остатъкът се подлага на мигновена хроматография при зиползване на хексан/етил ацетат 80 / 20 като елуент. Алдолният продукт се разбърква при стайна температура в 100 ml 0,1 N-на NaOH
3,5 h. Реакционната смес се разработва, както в общия метод 1, и продуктът се пречиства из диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 131,5 - 132°С/. Ή ЯМР /CDClg/δ 0,88 Λ, ЗН/, 1,1-1,4 /т, 2Н/, 1,95 /т, 2Н/, 2,90 /d, 1Н/, 2,92 /d, 1Н/, 3,25 /d, 1Н/, 3,35 /d, 1Н/, 7,2 - 7,4 /т, 5Н/.
Пример Ф. 5,6-дихидро-6-пентил-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 10 mmol метил ацетоацетат, 11 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 10,5 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 10 mmol хексанофенон и 28 ml тетрахидрофуран. След концентриране на реакционната смес, твърдата утайка се пречиства из етер и се филтрува /т.т. 123 - 124°С/. Ή ЯМР /CDCl3/5 0,83 Λ, ЗН/, 1,1 - 1,4 /т, 6Н/, 1,9 - 2,0 /т, 2Н/, 2,90 /d, 1Н/, 2,92 /d, 1Н/, 3,25 /d, 1Н/, 3,35 /d, 1Н/, 7,2 - 7,5 /т, 5Н/.
Пример X. 5,6-дихидро-6-/3-метилбутил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 25 mmol метил ацетоацетат, 27,5 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 26,25 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 25 mmol изохексанофенон и 70 ml тетрахидрофуран. При концентриране на реакционната смес твърдата утайка се пречиства с етер и се филтрува /т.т. 134 136°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 0,83 /dd, 6Н/, 1,1 -
1.3 /т, 2Н/, 1,4 - 1,6 /т, 1Н/, 1,9-2,1 /т, 2Н/, 2,90 /d, 1,Н/, 2,92 /d, 1Н/, 3,25 /d, 1Н/, 3,35 /d, 1Н/, 7,2 - 7,5 /т, 5Н/.
Пример Ц. 5,6-дихидро-6,6-дифенил2Н-пиран-2-он
Посоченото в наименовението съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 20 mmol метил ацетоацетат, 22 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 21 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 20 mmol бензофенон и 70 ml тетрахидрофуран. След концентриране на реакционната смес, твърдата утайка се пречиства с етер и се филтрува /т.т. 170,5 - 173°Н/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 3,18 /s, 2Н/, 3,4 /s, 2Н/,
7.3 - 7,5 /т, 10Н/.
Пример Ч. 5,6-дихидро-6-фенил-6-/2фенилетил/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 25 mmol метил ацетоацетат, 27,5 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 26,25 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 25 mmol 3-фенилпропиофенон и 70 ml тетрахидрофуран. След концентриране на реакционната смес, твърдата утайка се пречиства с етер и се филтрува /т.т. 130 - 130,55°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,2 - 2,4 /т, 2Н/, 2,4 - 2,6 /т, 1Н/, 2,6 - 2,8 /т, 1Н/,
2,9 /d, 1Н/, 3,0 /d, 1Н/, 3,3 /d, 1Н/, 3,4 /d, 1Н/, 7,0-7,5 /т, 15Н/.
Пример Ш. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-2-/1Н/-пиридинон /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава посредством декарбоксилиране на метил 6-фенил-2,4-диоксопиперидин-3-карбоксилат /получен, както е описано от Ashton et al., Heterocycles 28: /2/ 1015 (1989) и чрез кипене на обратен хладник/ по Toda et al., Y. Antibiotics 23: /2/ 173 /1980//. Отстраняването на разтворителя води до получаването на твърдо вещество /т.т. 166 - 169°С/. *Н ЯМР /CDCl3/6 2,77 /dd, 1Н/, 2,90 /dd, 1Н/, 3,38 /s, 2Н/, 4,80 /dd, 1Н/, 6,40 /s, 1Н/, 7,32 - 7,46 /т, 5Н/.
Пример Щ. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6феноксиметил-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 0,85 ml метил ацетоацетат, 350 mg NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 5 ml 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 2,0 g 2-фенокси-1-фенил етанон и 60 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на кетона, реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 1 h. Суровият продукт се пречиства из диетилов етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 133 - 135°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 3,03 /d, 1Н/, 3,35 /d, 1Н/, 4,18 /dd, 2Н/, 4,90 /s, 1Н/, 6,92 - 6,95 /т, ЗН/, 7,24 - 7,49 /т, 7Н/, 11 ,56/s, 1Н/.
Пример А1. 6-(2-бензо/1,3/диоксол-5ил-етил)-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 0,22 ml метил ацетоацетат, 90 mg NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 1 ml 2,1 М-ен н-бутил литий в хексан, 500 mg 3-/3,4-метилендиоксифенил/ пропиофенон и 15 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на кетона, реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 2 h. Суровият продукт се пречиства им диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 112 - 114°С/. *Н ЯМР /CDCl3/6 2,20 - 2,28 /т, 2Н/, 2,37 - 2,44 /т, 1Н/, 2,61 - 2,69 /т, 1Н/, 2,95 /dd, 2Н/, 3,32 /dd, 2Н/, 5,90 /s, 2Н/, 6,52 - 6,70 /т, ЗН/, 7,33 - 7,44 /т, 5Н/.
Пример Б1. 6-[2-(3,4-дихлорофенил)етил]-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава както е описано в общия метод 1, при използване на 1,7 ml метил ацетоацетат, 630 mg NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 9,85 ml 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 4,0 g 3-/3,4-дихлорофенил/пропиофенон и 150 ml тетрахидрофуран. След прибавянето на кетона, реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 4 h. Суровият продукт се пречиства из диетил етер до получаването на твърдо вещество/т.т. 145 - 147°С/. Ή ЯМР /CDC13/ 5 2,18 - 2,35 /т, 2Н/, 2,39 - 2,50 /т, 1Н/, 2,68 - 2,80 /т, 1Н/, 2,96 /dd, 2Н/, 3,36 /dd, 2Н/, 6,90 - 7,50 /т, 8Н/.
Пример В1. 6-[2-(4-флуорофенил)етил] -5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 3,1 ml метил ацетоацетат, 1,2 g NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 18 ml 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 6,0 g 3-/4-флуорофенил/пропиофенон и 200 ml тетрахидрофуран. След прибавяне на кетона, реакционната смес се разбърква 15 min при 0°С и след това се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 4 h. Суровият продукт се пречиства из диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 155 - 157°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,23 - 2,29 /т, 2Н/, 2,42 - 2,52 /т, 1Н/, 2,67 - 2,78 /т, 1Н/, 2,97 /dd, 2Н/, 3,35 /dd, 2Н/, 7,34 - 7,47 /т, 5Н/, 6,91 - 7,07 /т, 4Н/.
Пример Г1. 5,6-дихидро-6-хексил-4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1 при използване на 25 mmol метил ацетоацетат, 27,5 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 26,25 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 25 mmol хептанофенон и 70 ml тетрахидрофуран. След концентриране на реакционната смес, твърдата утайка се отделя и пречиства с етер и се филтрува /т.т. 119 - 120,5°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 0,84 /t, ЗН/, lql - lq4 /m, 8Н/, 1,9 - 2,0 /m, 2Н/, 2,89 /d, 1Н/, 2,93 /d, 1Н/, 3,24 /d, 1Н/, 3,35 /d, 1Н/, 7,2-7,5 /m, 5Н/.
Пример Д1. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6 /4-метилфенил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/ Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 14,2 mmol метил ацетоацетат, 15,6 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 14,9 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 14,2 mmol изохептанофенон и 50 ml тетрахидрофуран. Изохептанофенонът се получава посредством взаимодействие на подходящия киселинен хлорид с А1С13 в бензен, както е описано от Vogel in Practical Organic Chemistry 1978, 770 - 775. След концентриране на реакционната смес, получената твърда утайка се прекристализира из етил ацетат /т.т. 124 - 125°С/. *Н ЯМР /CDCl3/6 0,80 /dd, 6Н/, 1,1 - 1,2 /т, 2Н/, 1,15 - 1,40 /т, 2Н/, 1,4 - 1,5 /т, 1Н/, 1,9 2,0 /т, 2Н/, 2,88 /d, 1Н/, 2,9 /d, 1Н/, 3,2 /d, 1Н/, 3,3 /d, 1Н/, 7,2 - 7,5 /т, 5Н/.
Пример Е1. 6-/циклопентилметил8-5,6дихидро-5-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1,.при използване на 25 mmol метил ацетоацетат, 27,5 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 26,25 mmol 2-циклопентил-
1- фенил-етанон и 70 ml тетрахидрофуран.
2- циклопентил-1 -фенил-етанонът се получава чрез взаимодействие на подходящия киселинен хлорид с А1С13 в бензен, както е онисано от Vogel in Practical Organic Chemistry 1978, 770 - 775. След концентриране на реакционната смес твърдата утайка се отделя и прекристализира из етил ацетат /т.т. 158 - 160°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/ δ 0,8 - 0,9 /т, 1Н/, 1,0 - 1,1 /т, 1Н/, 1,2 - 1,8 /т, 7Н/,
1,9 - 2,1 /т, 2Н/, 2,9 /ABq, 2Н/, 4,8 /s, 1Н/, 7,2-7,4 /т, 5Н/, 11,3 /s, 1Н/.
Пример Ж1. 3,4-дихидро-4’-хидроксипиро/нафтален-1 /2Н/,2’-/2Н/пиран/-67 3’Н/-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 25 mmol метил ацетоацетат, 27,5 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 26,25 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 25 mmol α-тетралон и 70 ml тетрахидрофуран. Продуктът се прекристализира из етил ацетат / диетил етер /т.т. 117-119°С/. Ή ЯМР /CDClj/ δ 1,7 - 1,9 /ш, 1Н/, 1,9-2,1 /т, 2Н/, 2,1 - 2,3 /т, 1Н/, 2,7 - 3,0 /т, 2Н/, 2,95 /d, 1Н/, 3,1 /d, 1Н/, 3,5 /s, 2Н/, 7,1 - 7,2 /т, 1Н/, 7,2 - 7,3 /т, 2Н/, 7,4 -
7,5 /т, 1Н/.
Пример 31. 3-/3,6-дихидро-4-хидрокси6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/пропанова ки- 5 селина /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 25 mmol метил ацетоацетат, 27,5 mmol NaH, 60 %-на дис- 10 персия в масло, 26,25 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан и 50 ml тетрахидрофуран и 25 mmol натриева сол на 3-бензоилпропионова киселина в 60 ml тетрахидрофуран. Натриевата сол на 3-бензоилпропионовата кисе- 15 лина се получава чрез взаимодействие на киселината /25 mmol/ с промит с хексан NaH /26,25 mmol/ в тетрахидрофуран при 0°С в продължение на 30 min. Суровият продукт се подлага на мигновена хроматография при из- 20 ползване на СН2С12 /МеОН/ СН3СО2Н /90/ 10 /0,2/ до получаването на вискозна смола. Ή ЯМР /CDCl3/6 2,1 - 2,6 /т, 4Н/, 2,9 /d, 1Н/, 3,0 /d, 1Н/, 3,3 /d, 1Н/, 3,4 /d, 1Н/, 7,2 -
7,5 /т, 5Н/. 25
Пример И1. 4-/3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/маслена киселина /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия 30 метод 1, при използване на 25 mmol метил ацетоацетат, 27,5 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 26,25 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан в 50 ml тетрахидрофуран и 25 mmol натриева сол на 4-бензоилмаслената ки- 35 селина в 100 ml тетрахидрофуран. натриевата сол на 4-бензоилмаслената киселина се получава чрез взаимодействие на киселината /25 mmol/ с промит с хексан NaH /17,4 mmol/ в тетрахидрофуран при 0°С в продъл- 40 жение на 25 min. Суровият продукт се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/СН3СО2Н/99/1/ 0,1-97,5/2,5/0,1/ до получаването на твърдо вещество, което се прекристализира из етил 45 ацетат /т.т. 134 - 137»С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/5 1,1 - 1,2 /т, 1Н/, 1,4 - 1,6 /т, 1Н/, 1,8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,0 - 2,2 /т, 2Н/, 2,9 /ABq, 2Н/, 4,85 /s, 1Н/, 7,2 - 7,4 /т, 5Н/.
Пример Й1. 5-/3,6-дихидро-4-хидрок- 50 си-6-оксо-2-фенил-2Н-пиранр-2-ил/пентанова киселина /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 25 mmol метил ацетоацетат, 27,5 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 26,25 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан в 50 ml тетрахидрофуран и 25 mmol натриева сол на 5-бензоилпентановата киселина в 100 ml тетрахидрофуран. Натриевата сол на 5-бензоилпентановата киселина се получава чрез взаимодействие на киселината /25 mmol/ с промит с хексан NaH /27,5 mmol/ в тетрахидрофуран при 0°С в продължение на 25 min. Суровият продукт се прекристализира из етил ацетат /т.т. 135 - 140°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/5 0,8 - 1,0 /т, 1Н/, 1,1 - 1,3 /т, 1Н/, 1,3 - 1,5 /т, 2Н/, 1,8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,1 Λ, 2Н/, 2,9 / ABq, 2Н/, 4,85 /s, 1Н/, 7,2 - 7,4 /т, 5Н/, 11,4 /bs, 1Н/, 12,0 /bs, 1Н/.
Пример К1. 5,6-дихидро-4-хидрокси6-фенил-6-пиридин-4-ил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 90 mmol етил ацетоацетат, 99 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 95 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан и 90 mmol 4-бензоилпиридин и 250 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се подкислява с оцетна киселина и суровият твърд продукт се промива с ледена вода /т.т. 148 - 150°С/.
Пример Л. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6[ (метилфениламино) метил] -6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/
2-/метилфениламино/ -1 -фенил-етанонът се получава чрез взаимедействие на Nметиланилин /50 mmol/, α-бромоацетофенон /50 mmol/, триетиламин /55 mmol/ в диетилов етер при стайна температура в продължение на една нощ. Диетиловият етер се изпарява, замества се с р-диоксан и сместа се кипи на обратен хладник 15 h. Твърдият триетиламин хидрохлорид се филтрува. Филтратът се концентрира и твърдото вещество се прекристализира из етил ацетат до получаването на желаното съединение като твърдо вещество /т.т. 118 - 120°С/.
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 6,7 mmol метил ацетоацетат, 7,3 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 7,0 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 6,7 mmol 2-/метилфениламино/-1-фенилетанон и 40 ml тетрахидрофуран. реакционната смес се подкислява до pH 7 с концентриран НС1 и след това pH на сместа се понижава до 3 с оцетна киселина. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12 /МеОН/ 99/1/ до получаването на твърдо вещество /т.т. 152 - 153°С/. Ή ЯМР /CDC13/ 3,05 / s, ЗН/, 3,1 /d, 1Н/, 3,2 /d, 1Н/, 3,3 /d, 1Н/,
3,7 /ABq, 2Н/, 6,7 - 6,8 /т, ЗН/, 7,2 - 7,3 / т, 2Н/, 7,3 - 7,5 /т, 5Н/.
Пример Ml. М-бензил-4-/3,6-дихидро-
4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/ -N-метилбутирамид /+/-/
5-оксо-5-фенилпентановият бензилметил амид се получава чрез кипене на обратен хладник на N-метилбензиламин /10,5 mmol/ и 6-фенил-3,4-дихидро-пиран-2-он /
10,5 mmol/ в толуен в продължение на 1 h. Реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. Излива се в 100 ml етил ацетат и 100 ml 1 N - НС1. Органичните екстракти се промиват с 100 ml 1 N-ен NaOH, 100 ml вода и се сушат над магнезиев сулфат. Суровият продукт се подлага на мигновена хроматография /СН2С12/МеОН/ 98/2/ до получаването на течност. *Н ЯМР /CDCl3/5 2,0 - 2,2 /т, 2Н/, 2,5 Λ, 2Н/, 2,93/2,96, /s/s, ЗН/, 3,0 - 3,2 /т, 2Н/, 4,5/ 4,6 /s/s, 2Н/, 7,1 - 7,6 /т, 8Н/, 7,8 - 8,0 /т, 2Н/.
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 5,6 mmol метил ацетоацетат, 6,1 mmol NaH, 60 %-на дисперсия в масло, 5,9 mmol 1,6 М-ен н-бутил литий в хексан, 5,6 mmol 5-оксо-5-фенилпентанова киселина, под формата на бензил метил амид и 25 ml тетрахидрофуран. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/98/2/ до получаването на твърдо вещество /т.т. 47 - 51°С/. Ή ЯМР /DMSO-dj/ δ 1,1 - 1,3 /т, 1Н/,
1.4 - 1,6 /т, 1Н/, 1,8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,2 - 2,4 /т, 2Н/, 2,75/2,81 /s/s, ЗН/, 2,85 - 3,1 /т, 2Н/, 4,4/4,5 /s,s, 2Н/, 4,85/4,9 /s,s, 1Н/, 7,1 -
7.4 /т, 10Н/, 11,36/11,38 /s/s, 1Н/.
Общ метод 2
Тиотозилатните реагенти се получават чрез взаимодействие на еквимоларни количества от алкил халид и калиев тиотози лат в абсолютен етанол и при кипене на обратен хладник в продължение на 24 h или в диметилформамид /ДМФА/ и разбъркване при стайна температура от 12 до 72 h. Разтворителят се отстранява и остатъкът се поема с етил ацетат и се промива с вода. Съответно прибавя се вода и водният слой се екстрахира с диетилев етер или с етилацетат. Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират във вакуум.
Съответно, тиотозилатните реагенти се получават, както е описано от М. G. Ranasinghe and Р. L. Fuchs in Syn. Comm. 18/ 3/:2 27 /1988/.
Пример AA. Бензил-р-толуентиосулфонат
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 2, при използване на 0,05 mol бензил хлорид, 0,05 mol калиев тиотозилат в 150 тГ етанол. Остатъкът се разтваря в хексан и се поставят зародишни кристали от продукта до получаването на 10,8 g /77 %/ бензил-ртолуентиосулфонат /т.т. 52 - 56,5°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,45 /s, ЗН/, 4,26 /s, 2Н/, 7.18 - 7,30 /т, 7Н/, 7,74 /d, 2Н/.
Пример ББ. 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат
Посоченото в наименованието съединение се получава, съгласно общия метод 2, при използване на фенетил бромид /0,088 mmol/, калиев тиотозилат /0,088 mol/ и абсолютен етанол /250 ml/. Получава се бистра течност, която се използва без пречистване. *Н ЯМР /CDC13/ δ 2,47 /s, ЗН/, 2,92 /t, 2Н/, 3,24 /t, 2Н/, 7,1 - 7,4 /т, 7Н/, 7,84 / d, 2Н/.
Пример ВВ. 3-фенилпропил-р-толуентиосулфонат
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 2, при използване на 1-бромо-З-фенилпропан /0,044 mmol/, калиев тиотозилат /0,044 mmol/ и абсолютен етанол /125 ml/ до получаването на масло, което се използва без пречистване. *Н ЯМР /CDC13/ δ 1,95 /quint., 2Н/, 2,459 /s, ЗН/, 2,63 /t, 2Н/, 2,95 /t, 2Н/, 7,0 - 7,0 /т, 8Н/, 7,7 /d, 2Н/.
Пример ГГ. 2-феноксиетил-р-толуентиосулфонат
Посоченото в наименованието съеди нение се получава, както е описано в общия метод 2, при използване на 2-фенокси бромид /0,025 mmol/, калиев тиотозилат /0,05 mmol/ и ДМФА /100 ml/ до получаването на твърдо вещество. Ή ЯМР /CDCl3/5 2,45 /s, ЗН/, 3,34 /t, 2Н/, 4,14 /t, 2Н/, 6,80 /d, 2Н/,
6,95 /t, 1Н/, 7,26 Λ, 2Н/, 7,35 /d, 2Н/, 7,82 / d, 2Н/.
Общ метод 3
Междинните продукти З-бромо-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-они се получават чрез взаимодействие на еквимоларни количества от необходимите 6-заместени 5,6дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-они /получени по общия метод 1/ с N-бромосукцинимид /1,0 екв./ в сух терц.бутанол на тъмно. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между хлороформ и вода. Органичният слой се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира.
Пример ААА. З-бромо-5,6-дихидиро-4хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 3, при използване на 4,0 mmol 5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2он /получен в пример Ф/ и 4,0 mmol N-бромосукцинимид /АБСИ/. Продуктът се получава под формата на твърдо вещество. Ή ЯМР /DMSO-d/δ 3,68 /s, 2Н/, 7,27 - 7,40 /т, 10Н/.
Пример БББ. З-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 3, при използване на 2,0 mmol 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/2Н-пиран-2-он /получен в пример Ч/ и 2 mmol АБСИ. *Н ЯМР /DMSO-d6/6 2,16 - 2,58 /т, 4Н/, 3,30 /т, 2Н/, 7,04 - 7,60 /т, 10Н/.
Пример ВВВ. З-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-/3-метилбутил /-6-фенил-2Н-пиран2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 3, при използване на 2,0 mmol 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-/3-метилбутил/-6-фенил2Н-пиран-2-он /получен в пример X/ и 2,0 mmol АБСИ. *Н ЯМР /DMSO-d6/6 0,80 /т, 6Н/, 1,00 /т, 1Н/, 1,14 /т, 1Н/, 1,42 /т,
1Н/, 1,95 /т, 2Н/, 3,35 /т, 2Н/, 7,25 - 7,52 /т, 5Н/.
Пример ГГГ. 5-/5-бромо-4-хидрокси-
6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил/ пентанова киселина /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 3, при използване на 1,4 mmol 5-/4хидрокси-6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Нпиран-2-ил/пентанова киселина /получена в пример Й/ и 1,4 mmol АБСИ. *Н ЯМР /DMSO-dj/δ 0,94 /т, 1Н/, 1,22 - 1,40 /т, ЗН/, 1,92 /т, 2Н/, 2,13 /t, 2Н/,3,28 /q, 2Н/, 7,16 - 7,52 /т, 5Н/.
Общ метод 4
Желаните съединения се получават чрез прибавяне на 5,6-дихидро-2Н-пиран2-он, абсолютен етанол, р-толуентиосулфонатният реагент и триетиламин в реакционен съд. Разтворът се разбърква при стайна температура до кипене на обратен хладник от 4 h до една седмица. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между 1 N НС1 и СН2С12 или етил ацетат. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с СН2С12 или етил ацетат. Органичните слоеве се събират и се сушат над магнезиев сулфат.
Пример 1. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-3- [ (фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава както е описано в общия метод 4, при използване на 2,1 mmol 5,6дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он, 10 ml абсолютен етанол, 2,3 mmol бензил-р-толуентиосулфонат и 2,3 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква 3 дни при стайна температура. Концентрира се във вакуум до получаването на твърдо вещество, което се раздробява и се суспендира в диетилов етер и етил ацетат. Твърдото вещество се филтрува и матерната луга се концентрира и подлага на мигновена хроматография върху силикагел при използване на СН2С12/МеОН/ 99/1 до 97/3 като елуент. Събраните фракции дават 0,365 g /55 %/ от желания продукт под формата на твърдо вещество /т.т. 150 - 151,5»С/. ‘Н ЯМР /CDC13/ δ 2,65 /dd, 1Н/, 2,78 /dd, 1Н/, 3,85 /d, 1Н/, 3,94 /d, 1Н/, 5,29 /dd, 1Н/, 7,2 - 7,4 /т, 11Н/.
Пример 2. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 2,1 mmol 5,6дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, ml абсолютен етанол, 2,3 mmol 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат в 6 ml абсолютен етанол и 2,3 mmol триетиламин в 3 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 4 дни. Продуктът се пречиства чрез мигновена хроматография при използване на СН2/С12/МеОН/ 99/1 до 97/3/ като елуент. Вискозната паста, която се изолира се претрива с етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 98 99°С/. Ή ЯМР /CDClj/ 5 2,8 - 3,1 /т, 6Н/, 5,3 /dd, 1Н/, 7,1 - 7,7/т, 11Н/.
Пример 3. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-3- [ (З-фенилпропил)тио] -2Н-пиран-2он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 2,63 mmol 5,6дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, ml абсолютен етанол, 2,76 mmol 3-фенилпропил-р-толуентиосулфонат в 6 ml абсолютен етанол и 2,89 mmol триетиламин в 2 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 дни. Продуктът се претрива с етил ацетат до твърдо вещество /т.т. 134 - 135°С/. *Н ЯМР /CDCl3/5
1,8 /quint., 2Н/, 2,6 - 2,8 /т, 4Н/, 2,87 /dd, 1Н/, 3,01 /dd, 1Н/, 5,43 /dd, 1Н/, 7,1 - 7,5 /т, 10Н/, 7,81 /bs, 1Н/.
Пример 4. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-3- [(2-феноксиетил)тио] -2Н-пиран-2он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,54 mmol 5,6дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 7 ml абсолютен етанол, 0,57 mmol 2-феноксиетил-р-толуентиосулфонат в 6 ml абсолютен етанол и 0,06 mmol триетиламин в 2 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 дни. Продуктът се подлага на мигновена хроматография и се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 107 - 108°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/6 2,80 /dd, 1Н/, 2,9 - 3,0 /т,
2Н/, 3,08 /dd, 1Н/, 4,07 Λ, 2Н/, 5,47 /dd, 1Н/, 6,9 - 7,0 /т, ЗН/, 7,2 - 7,5 /т, 7Н/.
Пример 5. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6/2-метилпропил/-6-фенил-З/ (фенилметил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,61 mmol 5,6дихидро-4-хидрокси-6-/2-метилпропил/-6фенил-2Н-пиран-2-он, 5 ml абсолютен етанол, 0,67 mmol бензил-р-толуентиосулфонат в 3 ml абсолютен етанол и 0,67 mmol триетиламин в 2 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 18 h. Продуктът се подлага на мигновена хроматография (CHjCl2/MeOH 99,5/0,5) до получаването на вискозно масло. Ή ЯМР /CDCl3/6 0,72 /d, ЗН/, 0,90 /d, ЗН/, 1,5 -
1.7 /т, 1Н/, 1,81 /dd, 1Н/, 1,91 /dd, 1Н/,
2.95 /ABq, 2Н/, 3,53 /d, 1Н/, 3,75 /d, 1Н/,
6.8 - 6,9 /т, 2Н/, 7,1 - 7,4 /т, 8Н/.
Пример 6. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-/ 2-метилпропил/-6-фенил-З-/ (2-фенилетил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,61 mmol 6-изобутил-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-/2-метилпропил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5 ml абсолютен етанол, 0,67 mmol 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат в 3 ml абсолютен етанол и 0,67 mmol триетиламин в 2 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 18 h. Продуктът се подлага на мигновена хроматография (СН2С12/ МеОН 99,5/0,5) до получаването на вискозно масло. Ή ЯМР /CDCl3/5 0,75 /d, ЗН/, 0,89 /d, ЗН/, 1,5 - 1,7 /т, 1Н/, 1,87 /dd, 1Н/,
1.95 /dd, 1Н/, 2,2 - 2,3 /т, 1Н/, 2,4 - 2,5 /т, 1Н/, 2,6 - 2,8 /т, 1Н/, 3,13 /ABq, 2Н/, 6,90 -
6.95 /т, 2Н/, 7,1 - 7,4 /т, 8Н/.
Пример 7. 5-(3-хлорофенил)-2-/(2-фенилетил)тио-1,3-циклохександион
5-/3-хлорофенил/-1,3-циклохександионът може да се получи, както е описано в Y. Med Chem. 1992, 35, 19, 3429 - 3447.
Към реакционна колба от 50 ml се прибавят 0,30 g /1,35 mmol/ 5-/3-хлорофенил/1,3-циклохександион в 5 ml абсолютен етанол : 0,43 g /1,48 mmol/ 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат в 3 ml абсолютен етанол и 0,16 g /1,62 mmol/ триетиламин в 2 ml абсо лютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 27 h. Етанолът се отстранява във вакуум и остатъкът се разтваря в 200 ml Диетилов етер и 100 ml 1 N НС1. Водният слой се екстрахира с 2 х 100 ml диетилов етер. Органичните екстракти се събират, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/ МеОН 99/1 до получаването на твърдо вещество /т.т. 69 - 73°С/. ‘Н ЯМР /CDCl3/5
2,5 - 3,1 /т, 8Н/, 3,3 /т, 1Н/, 7,1 - 7,4 /т, 9Н/, 7,9 /bs, 1Н/.
Пример 8.5,6-дихидро-4-хидрокси-6-(4метоксифенил) -3-/ (фенилметил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 300 mg 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-/4-метоксифенил/-2Нпиран-2-он, 500 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 1,0 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с помощта на мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент, дава вискозно масло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 168 - 170°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,60 /dd, 1Н/, 2,77 /dd, 1Н/, 3,82 /s, ЗН/, 3,89 /dd, 2Н/, 5,23 /dd, 1Н/, 6,89 7,33 /ш, 10Н/.
Пример 9. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-(4метилтиофенил)-3-/(фенилметил)тио/-2Нпиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използването на 480 mg 5,6дихидро-4-хидрокси-6-/4-метилтиофенил/2Н-пиран-2-он, 620 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 0,34 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква 3 дни при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава вискозно масло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 185 - 188°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,49 /s, ЗН/, 2,62 /dd, 1Н/, 2,75 /dd, 1Н/, 3,90 / dd, 2Н/, 5,25 /dd, 1Н/, 7,19 - 7,32 /т, 10Н/.
Пример 10. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6(4-метилфенил)-3-/(фенилметил)тио/-2Нпиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 123 mg 5,6-ди5 хидро-4-хидрокси-6-/4-метилфенил/-2Н-пиран-2-он, 170 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 0,90 ml триетиламин в 3 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква 18 h при стайна температура. Суровият продукт се 10 претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 166 - 167°С/. Ή ЯМР /CDClj/δ 2,36 /s, ЗН/, 2,62 /dd, 1Н/, 2,77 /dd, 1Н/, 3,94 /dd, 2Н/, 5,25 /dd, 1Н/, 7,19 -
7,32 /т, 10Н/.
Пример 11. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6[4-(1,1 -диметил етил) фенил ] -3- [ (фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава както е описано в общия 20 метод 4, при използване на 445 mg 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-/4-(1,1-диметил етил) фенил/-2Н-пиран-2-он, 550 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 0,3 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се 25 разбърква 3 дни при стайна температура. Суровият продукт се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 140 - 142°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 1,32 /s, 9Н/, 2,65 /dd, 1Н/, 2,79 /dd, 1Н/, 3,89 /dd, 30 2Н/, 5,27 /dd, 1Н/, 7,18 - 7,43 /т, 10Н/.
Пример 12. 6-(4-хидрофенил)-5,6-дихидро-4-хидрокси-З-/ (фенилметил)тио/-2Нпиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съеди35 нение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 250 mg 6-/4хлорофенил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он, 315 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 0,16 ml триетиламин в 8 ml абсолютен 40 етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент води до получаването на вискозно мас45 ло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 167 170°С/. Ή ЯМР /CDCl3/6 2,62 /dd, 1Н/, 2,74 /dd, 1Н/, 3,90 /dd, 2Н/, 5,21 /dd, 1Н/, 7,23 - 7,41 /т, 10Н/.
Пример 13. 6-(3-хлорофенил)-5,6-дихидро-4-хидрокси-З-/ (фенил метил )тио/ -2Нпиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 300 mg 6-/3хлорфенил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он, 450 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 1,0 mJ триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава вискозно масло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 139 - 142°С/. *Н ЯМР /CDCl3/5 2,64 /dd, 1Н/, 2,73 /dd, 1Н/, 3,89 /dd, 2Н/, 5,25 /dd, 1Н/, 7,18 - 7,41 /т, 10Н/.
Пример 14. 5,6-дихидро-З-[(2-фенилетил) тио] -6- [4-(фенилметокси)фенил] -2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 109 mg 5,6-дихидро-4-хидрокси-б-/4- (фенилметокси) фенил/-2Н-пиран-2-он, 114 mg 2-фенилетилр-толуентиосулфонат и 0,06 ml триетиламин в 3 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава вискозно масло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 99 - 101°С/. *Н ЯМР /CDC13/ δ 2,78 /dd, 1Н/, 2,85 /dd, 1Н/, 2,92 - 3,11 /т, 4Н/, 5,07 /s, 2Н/, 5,30 /dd, 1Н/, 6,97 - 7,44 /т, 14Н/, 7,62 /s, 1Н/.
Пример 15. 5,6-дихидро-6-(4-метоксифенил) -3- [ (2-фенилетил) тио] -2Н-пиран-2он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 300 mg 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-/4-метоксифенил /-2Нпиран-2-он, 500 mg 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат и 1,0 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура, суровият продукт се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 112 115°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,78 /dd, 1Н/, 2,86 /dd, 1Н/, 2,92 - 3,11 /т, 4Н/, 3,81 /s, ЗН/, 5,31 /dd, 1Н/, 6,91 - 7,35 /т, 10Н/.
Пример 16. 5,6-дихидро-6-(4-метилтиофенил) -3- [ (2-фенилетил) тио] -2Н-пиран-2 он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 430 mg 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-/4-метилтиофенил/-2Нпиран-2-он, 585 mg 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат и 0,3 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква 3 дни при стайна температура. Суровият продукт се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 135 - 137°С/. Ή ЯМР /CDCl3/6 2,48 /s, ЗН/, 2,77 - 3,10 /т, 6Н/, 5,32 /dd, 1Н/, 7,16 - 7,33 /т, 9Н/, 7,63 /s, 1Н/.
Пример 17. 5,6-дихидро-6-(4-метилфенил) -3- [ (2-фенилетил) тио] -2Н-пиран-2-он / +/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 500 mg 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-/4-метилфенил/-2Н-пиран-2-он, 720 mg 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат и 0,4 ml триетиламин в 12 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава вискозно масло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 112 - 113°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,36 /s, ЗН/, 2,79 /dd, 1Н/, 2,84 /dd, 1Н/, 2,91 - 3,10 /т, 4Н/, 5,33 /dd, 1Н/, 7,16 - 7,33 /т, 9Н/, 7,61 /s, 1Н/.
Пример 18. 6-(1,1’-бифенил)-4-ил-5,6дихидро-3-. [(2-фенилетил) тио] -2Н-пиран-2он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава както е описано в общия метод 4, при използване на 200 mg 5,6 - дихидро-4-хидрокси-6-/1,1 ’-бифенил/-4-ил-2Нпиран-2-он, 300 mg 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат и 1,0 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава вискозно масло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 130 - 133°С/. *Н ЯМР /CDC13/ δ 2,84 - 2,89 /т, 2Н/, 2,96 - 3,12 /т, 4Н/, 5,42 /dd, 1Н/, 7,08 - 7,67 /т, 15Н/.
Пример 19. 5,6-дихидро-б-[4-(1,1-ди метилетил) фенил] -3- [ (2-фенилетил) тио] -2Нпиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 430 mg 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-/4- (1,1 -диметилетил) фенил/ -2Н-пиран-2-он, 560 mg 2-фенилетил-ртолуентиосулфонат и 0,28 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква 3 дни при стайна температура. Суровият продукт се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 130 131°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 1,31 /s, 9Н/, 2,79 2,88 /ш, 2Н/, 2,94 - 3,11 /т, 4Н/, 5,34 /dd, 1Н/, 7,16 - 7,43 /т, 9Н/, 7,61 /s, 1Н/.
Пример 20. 6-(3-хлорфенил)-5,6-дихидро-3- [ (2-фенилетил) тио] -2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 300 mg 6-/3-хлорофенил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран2-он, 500 mg 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат и 1,0 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Рзтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава вискозно масло, което след претриване с диетил етер води до получаване на твърдо вещество /т.т. 99 - 100°С/. Ή ЯМР /CDCI3/ δ 2,78 - 2,91 /ш, 2Н/, 2,97 - 3,13 /т, 4Н/,
5,32 /dd, 1Н/, 7,17 - 7,43 /т, 9Н/, 7,62 /s, 1Н/.
Пример 21. 6-{ [ (1,1 ’-бифенил) -4-илокси] метил}-5,6-дихидро-3- [(2-фенилетил) тио] 2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 150 mg 6-{[(1,1’бифенил) -4-илокси] метил}-5,6-дихидро-4хфидрокси-2Н-пиран-2-он, 185 mg 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат и 1,0 ml триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/ 0 до 95/5/ като елуент дава вискозно масло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 124 - 126°С/. Ή ЯМР /CDCl3/ δ 2,77 /dd, 1Н/, 2,88 /dd, 1Н/, 2,95 - 3,10 /т, 4Н/, 4,19 - 4,28 /т, 2Н/, 4,71 - 4,76 /т, 1Н/, 6,96 - 7,56 /т, 14Н/, 7,65 /s, 1Н/.
Пример 22. 5,6-(1,1’-бифенил)-4-ил-6бутил-5,6-дихидро-4-хидрокси-3-/(2-фенилетил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на /0,388 mmol/ 6/1,1 ’-бифенил/-5-ил-6-бутил-5,6-дихидро-4хидрокси-2Н-пиран-2-он, 5 ml абсолютен етанол, /0,407 mmol/ 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат в 3 ml абсолютен етанол и /0,426 mmol/ триетиламин в 2 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура, продуктът се подлага на мигновена хроматография /СН2С12/МеОН 99/1/ до получаването на твърдо вещество, което прекристализира из етил ацетат / диетил етер. /т.т. 100 - 104°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 0,86 /t, ЗН/, 1,15 - 1,5 /т, 4Н/, 1,9-2,1 /т, 2Н/, 2,2 - 2,5 /т, 2Н/,
2,5 - 2,8 /т, 2Н/, 3,2 /ABq, 2Н/, 6,8 - 6,9 /т, 2Н/, 7,1 - 7,2 /т, ЗН/, 7,3 - 7,7 /т, 9Н/.
Пример 23. 4-{2,3-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-5- [(фенилметил)тио] -2Н-пиран-2ил}бензонитрил /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 250 mg 4-/2,3дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил/ бензонитрил, 385 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 1,0 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава вискозно масло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 148 - 151°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,66 - 2,75 /ш, 2Н/, 3,91 /dd, 2Н/, 5,33 /dd, 1Н/, 7,20- 7,72 /т, 10Н/.
Пример 24. 6-/4-трифлуорометилфенил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-3-/ (фенилметил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 211 mg 6-/4трифлуорометилфенил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он 273 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 1,0 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/ 5/ като елуент дава вискозно масло, което при претриване с диетил етер води до получаване на твърдо вещество /т.т. 183 - 186°С/. Ή ЯМР /CDClj/δ 2,65 - 2,77 /ш, 2Н/, 3,92 / 5 dd, 2Н/, 5,35 /dd, 1Н/, 7,19 - 7,68 /ш, 10Н/.
Пример 25. 6-(3,5-дихлорофенил)-5,6дихидро-4-хидрокси-З-/(фенилметил) тио/2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съеди- 10 нение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 250 mg 6-/3,5дихлорофенил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Нпиран-2-он, 320 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 1,0 ml триетиламин в 10 ml абсолю- 15 тен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава вискозно масло, което се претрива с 20 диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 147 - 149°С/. Ή ЯМР /CDCl/δ 2,61 - 2,74 /т, 2Н/, 3,90 /dd, 2Н/, 5,21 /dd, 1Н/, 7,18-7,36 /т, 9Н/.
Пример 26. 6-(пентафлуорофенил)-5,6- 25 дихидро-4-хидрокси-З-/(фенилметил)тио/2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 226 mg 6-/пен- 30 тафлуорофенил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-2Нпиран-2-он, 296 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 1,0 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с 35 мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава вискозно масло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 113-115°С/. *Н ЯМР /CDCl3/6 40 2,50 /dd, 1Н/, 3,14 /dd, 1Н/, 3,90 /dd, 2Н/, 5,57 /dd, 1Н/, 7,19 - 7,365 /т, 6Н/.
Пример 27. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6(З-метилфенил)-З-/(2-фенилетил) тио/-2Нпиран-2-он /+/-/ 45
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 300 mg 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-/3-метилфенил/-2Н-пиран-2-он, 515 mg 2-фенил-етил-р-толуенти- 50 осулфонат и 1,0 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква ця ла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава вискозно масло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 81 - 83°С/. Ή ЯМР /CDCl3/6 2,38 /s, ЗН/, 2,78 - 3,10 /т, 6Н/, 5,35 /dd, 1Н/, 7,17 - 7,34 /т, 9Н/, 7,61 /s, 1Н/.
Пример 28. 6-(2-хлорофенил)-5,6-дихидро-4-хидрокси-З-/ (фенилметил) тио/-2Нпиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 6/2-хлорофенил/ -5,6-дихидро-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он, 300 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 1,0 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава вие- J козно масло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 89 91°С/. Ή ЯМР /CDCl3/6 2,58 /dd, 1Н/, 2,80 ; /dd, 1Н/, 3,92 /dd, 2Н/, 5,64 /dd, 1Н/, 7,20 7,67/т, 10Н/.
Пример 29. 6-бутил-5,6 дихидро-4-хидрокси-6-фенил-З-/ (фенилметил) тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 400 mg 6-бутил5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран2-он, 540 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 1,0 ml триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава вискозно масло. Ή ЯМР /CDC13/ δ 0,82 /t, ЗН/, 1,0-1,4 /т, 4Н/, 1,83 - 1,99 /т, 2Н/, 2,97 /dd, 2Н/, 3,63 /dd, 2Н/, 6,83 - 7,41 /т, 11Н/.
Пример 30. 6-(1,1’-бифенил)-4-ил-6-бутил-5р6-дихидро-4-хидрокси-3-/(фенилметил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на /0,388 mmol/ 6-/ 1,1’-бифенил/-4-ил-6-бутил-5,6-дихидро-4хидрокси-2Н-пиран-2-он, 5 ml абсолютен етанол, /0,407 mmol/ бензил-р-толуентиосулфо35 нат в 3 ml абсолютен етанол и /0,426 mmol/ триетиламин в 2 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография /СН2С12/МеОН 99/ 1/ до получаването на твърдо вещество /т.т. 45 - 52°С/. Ή ЯМР /CDCl3/5 0,85 Λ, ЗН/, 1,15 - 1,7 /т, 5Н/, 1,9 - 2,1 /т, 2Н/, 3,0 /ABq, 2Н/, 3,5 /d, 1Н/, 3,7 /а, 1Н/, 6,8 - 6,9 /т, 2Н/, 7,0 - 7,7 /т, 12Н/.
Пример 31. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-3-/ (фенилметил)тио/-6-пропил-2Нпиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4 при използване на 1,08 mmol 5,6дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-пропил-2Нпиран-2-он, 5 ml абсолютен етанол, 1,29 mmol бензил-р-толуентиосулфонат в 10 ml абсолютен етанол и 1,51 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. Продуктът се подлага на мигновена хроматография /хексан/етилацетат 75/25/ до получаването на вискозно масло. Ή ЯМР /CDC13/0O,83 /t, ЗН/, 1,0-1,2 /ш, 1Н/, 1,3-
1,5 /т, 1Н/, 1,8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,97 /ABq, 2Н/, 3,5 /а, 1Н/, 3,7 /а, 1Н/, 6,8 - 6,9 /т, 2Н/, 7,0 - 7,5 /т, 9Н/.
Пример 32. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-3-/ (2-фенилетил)тио/-6-пропил-2Нпиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 1,08 mmol 5,6дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-пропил-2Нпиран-2-он, 5 ml абсолютен етанол, 1,29 mmol 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат в 10 ml абсолютен етанол и 1,51 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. Продуктът се подлага на мигновена хроматография /хексан/етилацетат 60/40/ до получаването на вискозно масло. Ή ЯМР /CDC13/ 5 0,85 /t, ЗН/, 1,1 - 1,3 /т, 1Н/, 1,3 -
1,5 /т, 1Н/, 1,8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,2 - 2,3 /т, 1Н/, 2,3 - 2,5 /т, 1Н/, 2,6 - 2,8 /т, 2Н/, 3,1 /ABq, 2Н/, 6,9 /а, 2Н/, 7,1 - 7,5 /т, 9Н/.
Пример 33. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6пентил-6-фенил-З-/(фенилметил)тио/-2Нпиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съеди нение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,96 mmol 5,6дихидро-6-пентил-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5 ml абсолютен етанол, 1,05 mmol бензил-ртолуентиосулфонат в 10 ml абсолютен етанол и 1,05 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография /хексан/етилацетат 75/25/ до получаването на вискозно масло. ‘Н ЯМР /CDC13/ δ 0,81 /t, ЗН/, 1,0 - 1,4 /т, 6Н/,
1.8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,97 /ABq, 2Н/, 3,5 /d, 1Н/, 3,7 /d, 1Н/, 6,8 - 6,9 /т, 2Н/, 7,0 - 7,4 /т, 9Н/.
Пример 34. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6пентил-6-фенил-З-/ (2-фенилетил)тио/-2Нпиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,96 mmol 5,6дихидро-6-пентил-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5 ml абсолютен етанол, 1,05 mmol 2-фенетил-р-толуентиосулфонат в 10 ml абсолютен етанол и 1,05 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография /хексан/етилацетат 70/30/ до получаването на вискозно масло. *Н ЯМР /CDCl3/6 0,82 Λ, ЗН/, 1,0-1,4 /т, 6Н/, 1,8 2,0 /т, 2Н/, 2,2 - 2,3 /т, 1Н/, 2,3 - 2,5 /т, 1Н/, 2,6 - 2,8 /т, 2Н/, 3,13 /ABq, 2Н/, 6,8 -
6.9 /т, 2Н/, 7,1 - 7,5 /т, 9Н/.
Пример 35. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6(3-метилбутил)-6-фенил-З-/ (фенилметил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,96 mmol 5,6дихидро-6-/3-метилбутил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5 ml абсолютен етанол, 1,05 mmol бензил-р-толуентиосулфонат в 10 ml етанол /абсолютен/ и 1,15 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография /хексан/етилацетат 80/20/ до получаването на вискозно масло. Ή ЯМР /CDCl3/6 0,80 /dd, 6Н/, 0,9-1,1 /т, 1Н/,
1,2 - 1,3 /т, 1Н/, 1,3 - 1,5 /т, 1Н/, 1,8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,97 /ABq, 2Н/, 3,5 /d, 1Н/, 3,7 /d,
1Н/, 6,8 - 6,9 /ш, 2Н/, 7,0 - 7,4 /т, 9Н/.
Пример 36. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6/3-метилбутил/-6-фенил-3-/(2-фенилетил)тио/-2н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,96 mmol 5,6дихидро-6-/3-метилбутил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 5 ml абсолютен етанол, 1,05 mmol 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат в 10 ml абсолютен етанол и 1,05 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография /хексан/етилацетат 80/20/до получаването на вискозно масло. *Н ЯМР /CDClj/ δ 0,80 /dd, 6Н/, 1,0 -1,15 /т, 1Н/, 1,2-1,3 /т, 1Н/, 1,4-1,5 /т, 1Н/, 1,9 - 2,0 /т, 2Н/, 2,2 - 2,3 /т, 1Н/, 2,3 - 2,5 /т, 1Н/,
2,6 - 2,8 /т, 2Н/, 3,15 /ABq, 2Н/, 6,8 - 6,9 /т, 2Н/, 7,1 - 7,5 /т, 9Н/.
Пример 37.5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6дифенил-3-/(фенилметил)тио/-2Н-пиран-2он
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1, при използване на 0,94 mmol 5,6дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран2-он, 5 ml абсолютен етанол, 1,13 mmol бензил-р-толуентиосулфонат в 10 ml абсолютен етанол и 1,31 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография /СН2С12/МеОН 100/0-98/2/ до получаването на твърдо вещество /т.т. 44 47,5°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 3,34 /s, 2Н/, 3,63 /s, 2Н/, 6,8 - 6,9 /т, 2Н/, 7,1 - 7,5 /т, 14Н/.
Пример 38.5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6дифенил-3-/ (2-фенилетил)тио/-2Н-пиран-2он
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,94 mmol 5,6дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран2-он, 5 ml абсолютен етанол, 1,13 mmol 2фенилетил-р-толуентиосулфонат в 10 ml абсолютен етанол и 1,31 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Твърдият продукт се претрива с дие тил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 153 - 154,5°С/. Ή ЯМР /CDCl3/6
2,3 А, 2Н/, 2,6 А, 2Н/, 3,49 /s, 2Н/, 6,8 - 6,9 An, 2Н/, 7,1 - 7,6 /т, 14Н/.
Пример 39. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-6-(2-фенилетил) -3-/ (фенил метил) тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,85 mmol 5,6дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он, 5 ml абсолютен етанол, 1,02 mmol бензил-р-толуентиосулфонат в 10 ml абсолютен етанол и 1,19 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография /хексан/етилацетат 80/20/ до получаването на вискозно масло. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,1 - 2,4 An, ЗН/, 2,7 - 2,8 /т, 1Н/, 3,0 /ABq, 2Н/, 3,5 /d, 1Н/, 6,8 - 6,9 /т, 2Н/, 7,0 - 7,5 /т, 14Н/.
Пример 40. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-6-(2-фенилетил )-3-/ (2-фенилетил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,85 mmol 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/-2Н-пиран-2он, 5 ml абсолютен етанол, 1,02 mmol 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат в 10 ml абсолютен етанол и 1,19 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Твърдият продукт се претрива с етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 56 58°С/. *Н ЯМР /CDC13/ δ 2,2 - 2,5 /ги, 5Н/,
2,6 - 2,8 /т, ЗН/, 3,2 /ABq, 2Н/, 6,8 - 6,9 /т, 2Н/.
Пример 41. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-3-/(2-фенилетил)тио/-2-/1Н/-пиридинон /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 105 mg 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2-/1Н/-пиридинон, 175 mg 2-фенилетил-р-толуентиосулфонат и 0,1 ml триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква при стайна температура цяла нощ. Пречистването чрез мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 97/3/ като елуент дава вискозно масло, което се претрива с диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 111 - 113°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,80 - 3,03 /т, 6Н/, 4,70 /t, 1Н/, 5,75 /s, 1Н/, 7,16-7,40 /т, 11Н/.
Пример 42. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6феноксиметил-6-фенил-З-/ (фенилметил) тио/ -2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 200 mg 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-феноксиметил-6-фенил2Н-пиран-2-он, 210 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 0,125 ml триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква при стайна температура цяла нощ. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава твърдо вещество /т.т. 161 163°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 3,10 /d, 1Н/, 3,52 /d, 1Н/, 3,54 /d, 1Н/, 3,75 /d, 1Н/, 3,97 /d, 1Н/, 4,23 /d, 1Н/, 6,84 - 7,52 /т, 16Н/.
Пример 43. 6-/2-(бензо/1,3/диоксол-5ил) етил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3/ (фенилметил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 165 mg 6-/2-(бензо/1,3/диоксол-5-ил) -етил/-5,6-дихидро-4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 150 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 0,075 ml триетиламин и 5 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква при стайна температура цяла нощ. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/ 100/0 до 95/5/ като елуент дава твърдо вещество /т.т. 45 - 50°С/. ‘Н ЯМР /CDCl3/6 2,08 - 2,30 /т, ЗН/, 2,62 - 2,71 /т, 1Н/, 2,98 /dd, 2Н/, 3,53 /d, 1Н/, 3,76 /d, 1Н/, 5,89 /s, 2Н/, 6,50 - 6,86 /т, 5Н/, 7,06 - 7,26 /т, 4Н/,
7,33 - 7,44 /т, 5Н/.
Пример 44. 6-/2-(3,4-дихлорофенил (етил/-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил3-/ (фенилметил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод, 4, при използване на 365 mg 6-/2(3,4-дихлорофенил) етил / -5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 310 mg бензил-р-толуентиосулфонат и 0,15 ml триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква при стайна температура цяла нощ.
Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол/100/0 до 95/5/ като елуент дава твърдо вещество /т.т. 43 - 50°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,07 2,16 /т, 1Н/, 2,21 - 2,28 /т, 2Н/, 2,71 - 2,77 /т, 1Н/, 2,99 /dd, 2Н/, 3,54 /d, 1Н/, 3,78 /d, 1Н/, 6,84 - 6,91 /т, ЗН/, 7,10 - 7,45 /т, 11Н/.
Пример 45. 6-/2-(4-флуорофенил) етил/ -5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3-/(фенилметил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 312 mg 6-/2-(4флуорофенил) етил/-5,6-дихидро-4-хидрокси6-фенил-2Н-пиран-2-он, 310 mg бензил-ртолуентиосулфонат и 0,15 ml триетиламин в 5 ml етанол /абсолютен/. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречистването с мигновена хроматография при използване на СН2С12/метанол /100/0 до 95/5/ като елуент дава твърдо вещество /т.т. 86 - 90°С/. ‘Н ЯМР /CDCl3/6 2,08 - 2,35 /т, ЗН/, 2,70 - 2,77 /т, 1Н/, 2,99 /dd, 2Н/, 3,54 /d, 1Н/, 3,77 /d, 1Н/, 6,85 7,44 /т, 15Н/.
Пример 46. 5,6-дихидро-6-хексил-4хидрокси-6-фенил-З-/ (фенилметил)тио/2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4 при използване на 0,91 mmol 5,6дихидро-6-хексил-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он /+/-/, 5 ml абсолютен етанол,
1,1 mmol бензил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол и 1,27 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/99,5/0,5/ до получаването на вискозна смола. Ή ЯМР /CDC13/ δ 0,81 /t, ЗН/, 1,0 - 1,4 /т, 8Н/, 1,8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,97 /ABq, 2Н/, 3,5 /d, 1Н/, 3,7 /d, 1Н/, 6,8 -
6,9 /т, 2Н/, 7,0 - 7,4 /т, 9Н/.
Пример 47. 5,6-дихидро-6-хексил-4хидрокси-6-фенил-З-/(2-фенилетил)тио/2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4 при използване на 0,91 mmol 5,6дихидро-6-хексил-4-хидрокси-6-фенил-2Н пиран-2-он /+/-/, 5 ml абсолютен етанол, 1,09 mmol фенетил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол и 1,27 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/99,75/0,25-99/1/ до получаването на вискозна смола. Ή ЯМР /CDCl3/5 0,84 /t, ЗН/, 1,0 - 1,4 /т, 8Н/, 1,8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,2 - 2,3 /т, 1Н/, 2,3 - 2,5 /т, 1Н/, 2,6 2,8 /т, 2Н/, 3,13 /ABq, 2Н/, 6,9 /dd, 2Н/,
7,1 - 7,5 /т, 8Н/.
Пример 48. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6(4-метилфенил) -6-фенил-З-/ (фенилметил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4 при използване на 1 mmol 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-/4-метилпентил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/, 5 ml абсолютен етанол, 1,2 mmol бензил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол и 4 mmol NaHCO3 в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се нагрява до 50°С за 1,5 h и след това се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/Ю0/0 до 99/1/ до получаването на вискозна смола. Ή ЯМР /CDCl3/5 0,78 /d, 6Н/, 1,0 - 1,5 /ш, 5Н/, 1,8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,97 /ABq, 2Н/, 3,5 /d, 1Н/, 3,7 /d, 1Н/ , 6,8 - 6,9 /т, 2Н/, 7,0 - 7,4 /т, 9Н/.
Пример 49. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6(4-метилпентил)-6-фенил-З-/ (2-фенилетил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 1 mmol 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-/4-метилпентил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/, 5 ml абсолютен етанол, 1,2 mmol фенетил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол и 1,4 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква 2 h при 50°С. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на хексан/етилацетат /80/20/ до получаването на вискозна смола. ‘Н ЯМР /CDC13/ δ 0,79 /d, 6Н/, 1,0 1,5 /т, 5Н/, 1,8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,2 - 2,3 /т, 1Н/, 2,3 - 2,5 /т, 1Н/, 2,6 - 2,8 /т, 2Н/, 3,14 /ABq, 2Н/, 6,9 /d, 2Н/, 7,1 - 7,5 /т, 8Н/.
Пример 50. 6-циклопентилметил-5,6дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3-/ (фенилметил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съеди5 нение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 1 mmol 6-циклопентилметил-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/, 5 ml абсолютен етанол, 1,2 mmol бензил-р-толуентиосулфо10 нат, в 5 ml абсолютен етанол и 4 mmol NaHCO3 в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се нагрява до 120°С за 15 min. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на хексан/етила15 цетат /75/25/ и след това на СН2С12/МеОН/ 99,5/0,5/ до получаването на вискозна смола. Ή ЯМР /CDCl3/6 0,8 - 1,0 /т, 1Н/, 1,0 -
1,2 /т, 1Н/, 1,3 - 1,6 /т, 5Н/, 1,6 - 1,8 /т, 2Н/, 1,97 /dd, 1Н/, 2,07 /dd, 1Н/, 2,97 /ABq, 20 2Н/, 3,5 /d, 1Н/, 6,8 - 6,9 /т, 2Н/, 7,0 - 7,4 /т, 9Н/.
Пример 51. 6-циклопентилметил-5,6дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3-/ (2-фенилетил)тио/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 1 mmol 6-циклопентилметил-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/, 5 ml абсолютен 30 етанол, 1,2 mmol фенетил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол и 1,4 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 дни. Продуктът се подлага на миг35 новена хроматография при използване на хексан/етилацетат /75/25-60/40 до получаването на вискозна смола. !Н ЯМР /DMSO-d6/ δ 0,8 - 1,0 /т, 1Н/, 1,0 - 1,1 /т, 1Н/, 1,2 1,8 /т, 7Н/, 1,9 - 2,1 /т, 2Н/, 2,3 Λ, 2Н/, 40 2,5 - 2,6 /т, 2Н/, 3,25 /s, 2Н/, 6,95 /d, 2Н/,
7,1 - 7,4 /т, 8Н/.
Пример 52. 3,4-дихидро-4’-хидрокси-5’/ (фенилметил) тио/-спиро (нафтален-1 /2Н/ 2’-/2Н/пиран)-6’/3’Н/-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 1,1 mmol 3,4дихидро-4’-хидрокси-спиро (нафтален-1 / 2Н/, 2’-/2Н/пиран)-6’/3’Н/-он /+/-/, 5 ml абсо50 лютен етанол, 1,3 mmol бензил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол и 1,5 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол.
Реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на хексан/етилацетат /90/10-60/40/ и след това се претрива с етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 143 - 145°С/. Ή ЯМР /CDCl3/5 1,5 - 1,8 /т, 2Н/, 1,8 -
2,1 /т, 2Н/, 2,6 /d, 1Н/, 2,7 - 2,9 /т, 2Н/, 3,0 /dd, 1Н/, 3,9 /ABq, 2Н/, 7,0 - 7,2 /т, 1Н/, 7,2 -
7,4 /т, 7Н/, 7,4 - 7,5 /т, 1Н/.
Пример 53. 3,4-дихидро-4’-хидрокси-5’/ (2-фенилетил) тио/-спиро(нафтален-1 / 2Н /, 2’-/2Н/пиран)-6’/3’ Н/-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 1,1 mmol 3,4-дихидро-4’-хидрокси-спиро/нафтален-1 /2Н/,2’/2Н/пиран/-6’/3’Н/-он /+/-/, 5 ml абсолютен етанол, 1,3 mmol фенетил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол и 1,5 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/Ю0/0-98/2/ до получаването на твърдо вещество, което прекристализира из СН2С12 / диетил етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 125 - 126,5°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 1,6 - 1,9 /т, 1Н/, 1,9 - 2,1 /т, 1Н/, 2,1 - 2,3 /т, 2Н/, 2,7 - 3,3 /т, 8Н/, 7,1 -
7,4 /т, 7Н/, 7,5 - 7,7 /т, 2Н/.
Пример 54. 3-{3,6-дихидро-4-хидрокси6-оксо-2-фенил-5- [ (2-фенилетил) тио] -2Н-пиран-2-ил}пропанова киселина /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4 при използване на 0,95 mmol 3-/3,6дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/-пропанова киселина /+/-/, 5 ml абсолютен етанол, 1,1 mmol фенетил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол и
2,3 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при кипене на обратен хладник в продължение на 2 h. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/ МеСО2Н /95/5/0,05/ до получаването на твърдо вещество, което се прекристализира из етил ацетат /т.т. 150,5 - 152°С/. ‘Н ЯМР /CDCl3/6 2,1 - 2,9 /т, 8Н/, 3,15 /ABq, 2Н/,
6,9 /d, 2Н/, 7,1 - 7,4 /т, 8Н/.
Пример 55. 4-{3,6-дихидро-4-хидрокси
6-оксо-2-фенил-5 [ (2-фенилетил) тио] -2Н-пиран-2-ил}маслена киселина /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4 при използване на 1,8 mmol 4-/3,6дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/-маслена киселина /+/-/, 5 ml абсолютен етанол, 2,1 mmol фенетил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол и
4.3 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се кипи на обратен хладник 3 h. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/МеСО2Н /95/5/0,05/ до получаването на аморфно вещество. Ή ЯМР /CDC13/ δ 1,4 - 1,6 /ш, 1Н/, 1,6 - 1,8 /т, 1Н/, 1,9 - 2,1 /т, 2Н/, 2,2 - 2,4 /т, ЗН/, 2,4 -
2,5 /т, 1Н/, 2,6 - 2,8 /т, 2Н/, 3,15 /ABq, 2Н/, 6,9 /d, 2Н/, 7,1 - 7,5 /т, 8Н/.
Пример 56. 5-{3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-5- [ (2-фенилетил) тио) 2Н-пиран-2-ил}пентанова киселина /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 1,8 mmol 5-/3,6дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/-пентанова киселина /+/-/, 10 ml абсолютен етанол, 2,2 mmol фенетил-р-толуентиосулфонат в 10 ml абсолютен етанол и 4,3 mmol триетиламин в 10 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се кипи на обратен хлодник 3 h. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/МеСО2Н /99/1/0,05/ до получаването на твърдо вещество /т.т. 113 119,5°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 0,8-1,1 /т, 1Н/, 1,1 - 1,3 /т, 1Н/, 1,3 - 1,5 /т, 2Н/, 1,8 2,0 /т, 2Н/, 2,1 /t, 2Н/, 2,2 Λ, 2Н/, 2,5 - 2,8 /т, 2Н/, 3,2 /ABq, 2Н/, 6,9 /d, 2Н/, 7,1 -
7.4 /т, 8Н/, 11,5 /bs, 1Н/, 11,9 /bs, 1Н/.
Пример 57. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-3-/ (2-фенилетил) тио/ -6-пиридин-4ил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,47 mmol 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-пиридин-4-ил-2Н-пиран-2он /+/-/, 0,56 mmol фенетил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол, 2 mmol NaHCO3 и 0,65 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ.
Твърдият продукт се претрива с етил ацетат /т.т. 203 - 205°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/ δ 2,1 /t, 2Н/, 2,5 /t, 2Н/, 3,7 /ABq, 2Н/, 6,9 /d, 2Н/, 7,1 - 7,6 /т, 10Н/, 8,6 /d, 2Н/.
Пример 58. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6- 5 [ (метилфениламино) метил] -6-фенил-З- ((2фенилетил)тио] -2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4 при използване на 0,55 mmol 5,6- 10 дихидро-4-хидрокси-6-/(метилфениламино) метил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/, 0,61 mmol фенетил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол, 2,2 mmol NaHCO3 и 0,61 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен ета- 15 нол. Реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура и след това 2 h при 50°С. Твърдият продукт се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/ /99/1/ до получаването на 20 твърдо вещество /т.т. 48 - 5Т*С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 2,2 - 2,3 /ш, 1Н/, 2,3 - 2,5 /т, 1Н/, 2,6 - 2,8 /т, 2Н/, 3,08 /s, ЗН/, 3,15 /d, 1Н/, 3,35 /d, 1Н/, 3,7 /ABq, 2Н/, 6,7 - 6,9 /т, ЗН/, 7,1 - 7,6/т, 12Н/. 25
Пример 59. 4-{3,6-дихйдро-4-хидрокси6-оксо-2-фенил-5- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-ил}бутирамид /+/-/
В реакционна колба от 50 ml се поставят 0,75 mmol 4-/3,6-дихйдро-4-хидрокси-6- 30 оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/пропанова киселина /+/-/, 1,5 mmol 4-метилморфолин и
7,5 mmol СН2С12. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавят 1,5 mmol метил хлорформиат в 3,5 ml СН2С12. Реакционната 35 смес се разбърква при 0°С 2 h. През реакционния съд се барботира амоняк в продължение на 10 - 15 min и след това реакционната смес се разбърква 30 min при 0°С и 1,5 h при стайна температура. Реакционната смес се 40 излива в етил ацетат и 1 N НС1, водният слой се екстрахира с 2 х етил ацетат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Суровата реакционна смес се подлага на мигновена хроматография при използване на 45 СН2С12/МеОН/МеСО2Н /98/2/0,05/ до получаването на 4-/3,6-дихидро-4-хидрокси-6оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/бутирамвд /+/-/ под формата на твърдо вещество /т.т. 51 54°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/ δ 1,0-1,2 /т, 50 1Н/, 1,3- 1,6/т, 1Н/, 1,8-2,0 /т, 4Н/, 2,9 /ABq, 2Н/, 4,8 /s, 1Н/, 6,6 /s, 1Н/, 7,2 /s,
1Н/, 7,2 - 7,5/т, 5Н/, 11,4/bs, 1Н/.
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4 при използване на 0,42 mmol 4-/3,6дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/-бутиламид /+/-/, 5 ml абсолютен етанол, 0,58 mmol бензил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол, 1,67 NaHCO, и 0,42 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на CH2Cl2/MeOH/90/10/ до получаването на желаното съединение под формата на твърдо вещество /т.т. 47,5 - 53°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/ δ 1,0 - 1,3 /т, 1Н/, 1,3 -
I, 6 /т, 1Н/, 1,7 - 2,1 /т, 4Н/, 3,1 /s, 2Н/,
3,5 /ABq, 2Н/, 6,7 /s, 1Н/, 7,0 - 7,5 /т, 11Н/,
II, 4 /s, 1Н/.
Пример 60. 5-{3,6-дихидро-4-хидрокси6-оксо-2-фенил-5- [ (2-фенилетил)тио] -2Нпиран-2-ил}пентанова киселина, амид /+/-/
В реакционна колба от 50 ml се приба- .. вят 1,2 mmol 5-/3,6-дихидро-4-хидрокси-6оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/пентанова ки- ;; селина /+/-/, 2,4 mmol 4-метилморфолин и ? 10 ml СН2С12. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавят 2,4 mmol метил хлор- . формиат в 3 ml СН2С12. Реакционната смес се разбърква 2 h при 0°С. През реакционния съд се барботира амоняк в продължение на 10-15 min и реакционната смес се разбърква при 0°С 30 mon. Реакционната смес се излива в етил ацетат и 1 N НС1, водният слой се екстрахира с етил ацетат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият продукт се претрива с СН2С12 до получаването на амида на 5-/3,6-дихидро-4хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/ пентановата киселина /+/-/, под формата на твърдо вещество /т.т. 173 - 174°С/. ‘Н ЯМР /DMSO-d4/ δ 0,8 - 1,0 /т, 1Н/, 1,1 - 1,3 /т, 1Н/, 1,3 - 1,5 /т, 2Н/, 1,8 - 2,0 /т, 4Н/,
2,9 /ABq, 2Н/, 4,8 /s, 1Н/, 6,6 /s, 1Н/, 7,2 /s, 1Н/, 7,2 - 7,5 /т, 5Н/, 11,4 /s, 1Н/.
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4 при използване на 0,60 mmol амид на 5-/3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/пентановата киселина /+/-/, 5 ml абсолютен етанол, 0,85 mmol фенетил-р-толуентиосулфонат, 2,4 mmol
NaHCO3 и 0,60 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/ 90/10/, след това се претрива с етер до получаването на твърдо вещество / което омеква при 100 - 105°С, и се стапя напълно при 120°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/ δ 0,9-1,1 /т, 1Н/, 1,1 - 1,3 /т, 1Н/, 1,3 - 1,5 /т, 2Н/, 1,8 2,0 /т, 4Н/, 2,2 Λ, 2Н/, 2,5 - 2,6 /т, 2Н/, 3,2 /s, 2Н/, 6,6 /s, 1Н/, 6,9 /d, 2Н/, 7,1 - 7,6 /т, 9Н/, 11,5 /bs, 1Н/.
Пример 61. М-бензил-4-{3,6-дихидро-4хидрокси-6-оксо-2-фенил-5- [(фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-ил}бутирамид /+/-/
В реакционна колба от 50 ml се прибавят 0,75 mmol 4-/3,6-дихидро-4-хидрокси-6оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/пропанова киселина /+/-/, 1,5 mmol 4-метилморфолин, и
7,5 ml СН2С12. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавят 1,5 mmol метил хлорформиат в 3,5 ml СН2С12. Реакционната смес се разбърква 2 h при 0°С. Прибавя се бензил амин /1,6 mmol/ в СН2С12 /5 ml/ и реакционната смес се разбърква 30 min при 0°С и след това 1,5 h при стайна температура. Реакционната смес се излива в етил ацетат и 1 N НС1, водният слой се екстрахира с 2 х етил ацетат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Суровата реакционна смес се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/99/1/.
Полученият в резултат карбамат /200 mg/ се хидролизира чрез обработка с 0,1 N НС1 /20 ml/ в р-диоксан /4 ml/ в продължение на 1 h при стайна температура до получаването на М-бензил-4/3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/-бутирамид /+/-/.
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4 при използване на 0,33 mmol N-бензил-4-/3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/бутиламид /+/-/, 5 ml абсолютен етанол, 0,47 mmol бензил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол, 1,33 mmol NaHCO3 и 0,33 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/
95/5/ до получаването на желаното съединение, под формата на твърдо вещество /т.т. 48 - 52°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/ δ 1,1 -
I, 3 /т, 1Н/, 1,4 - 1,6 /т, 1Н/, 1,8 - 1,9 /т, 2Н/, 2,0 - 2,2 /т, 2Н/, 3,1 /s, 2Н/, 3,6 /ABq, 2Н/, 4,2 /d, 2Н/, 7,0 /т, 2Н/, 7,1 - 7,5 /т, 13Н/, 8,3 Λ, 1Н/, 11,4 /bs, 1Н/.
Пример 62. 5-{3,6-[дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-5-[(2-фенилетил)тио]2Н-пиран-2-ил}пентанова киселина, бензиламид /+/-/
В реакционна колба от 50 ml се прибавят 0,83 mmol 5-/3,6-дихидро-4-хидрокси6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/пентанова киселина /+/-/, 1,65 mmol 4-метилморфолин и 10 ml СН2С12. Реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавят 1,65 mmol метил хлороформиат в 5 ml СН2С12. Реакционната смес се разбърква при 0°С 2 h. Прибавя се бензил амин /1,7 mmol/ в СН2С12 / и реакционната смес се разбърква 2 h при стайна температура. Реакционната смес се излива в етил ацетат и 1 N НС1, водният слой се екстрахира с 2 х етил ацетат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Суровата реакционна смес се използва без пречистване.
Полученият в резултат /карбамат /200 mg/ се хидролизира чрез обработка с 0,1 N НС1 /20 ml/ в р-диоксан /4 ml/ в продължение на 8 h при стайна температура до получаването на бензиламида на 5-/3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2ил/-пентанова киселина /+/-/. *Н ЯМР /DMSO-d6/ δ 0,8 - 1,0 /т, 1Н/, 1,1 - 1,3 /т, 1Н/, 1,3-1,5 /т, 2Н/, 1,8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,0 -
2,2 /т, 2Н/, 2,9 /ABq, 2Н/, 4,2 /ABq, 2Н/, 4,85 /s, 1Н/, 7,1 - 7,5 /т, 10Н/, 8,2 /bt, 1Н/,
II, 4 /s, 1Н/.
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,58 mmol Nбензил амида на 5-/3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил/пентановата киселина /+/-/, 5 ml абсолютен етанол, 0,82 mmol бензил-р-толуентиосулфонат,
2,34 mmol NaHCO3 и 0,82 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Продуктът се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12 /МеОН/99/1/ до получаването на желаното съединение, под формата на твърдо вещество /т.т. 47 - 49°С/. Ή ЯМР /CDC13/ 1,0 -
1,2 /ш, 1Н/, 1,3 - 1,5 /т, 1Н/, 1,5 - 1,7 /т, 2Н/, 1,8 - 2,0 /т, 2Н/, 2,0 - 2,2 /т, 2Н/, 2,9 /ABq, 2Н/, 3,5 /d, 1Н/, 3,7 /d, 1Н/, 4,4 /т, 2Н/, 5,7 /bt, 1Н/, 6,8 - 6,9 /т, 2Н/, 7,0 - 7,5 /т, 13Н/.
Пример 63. 1Ч-бензил-4-{3,6-дихидро-
4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-5- [ (фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-ил}-1Ч-метилбутирамид /+/-/ посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 4, при използване на 0,66 mmol Nбензил-4-/3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2фенил-2Н-пиран-2-ил/-N-метилбутирамид / +/-/, 0,92 mmol бензил-р-толуентиосулфонат в 5 ml абсолютен етанол, 2,63 mmol NaHCO3 и 0,92 mmol триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Реакционната смес се нагрява 2 h при 50°С. Твърдият продукт се подлага на мигновена хроматография при използване на СН2С12/МеОН/99/1-98/2/ до получаването на твърдо вещество /т.т. 47 - 29°С/. Ή ЯМР / CDC13/ 1,5 - 1,8 /ш, 2Н/, 1,9 - 2,1 /т, 2Н/ , 2,3 /ABq, 2Н/, 2,84/2,91 /s/s, ЗН/, 2,98 3,02 /т, 2Н/, 3,5 /dd, IН/, 3,7 /dd, 1Н/, 4,46/ 4,55 /s/s, 2Н/, 6,8 - 6,9 /т, 2Н/, 7,0 - 7,5 /т, 13Н/.
Общ метод 5
Желаните съединения се получават чрез прибавяне на подходящия киселинен хлорид /1,05 екв./ към разтвор на 5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он /1,0 екв./, триетиламин /1,05 екв./, и ТХФ при температура 5°С. Суспензията се разбърква цяла нощ при стайна температура и след това се разрежда с етил ацетат и вода. Органичната фаза се промива с ледено студена 1 N НС1 и с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Остатъкът се разтваря в толуен, обработва се с каталитично количество ДМАП, нагрява се при 80 - 85°С в продължение на 4 до 8 h. Разтворът се охлажда до стайна температура и се разрежда с вода. Органичната фаза се промива с ледено студена 1 N НС1 и с воден разтвор на натриев хлорид, суши се /магнезиев сулфат/ и се концентрира. Продуктът се хроматографира върху силикагел при елуиране с 5 : 1 хексан : етилацетат, до получаването на 3-ацилираното междинно съединение. То зи материал се разтваря в ледена оцетна киселина, обработва се с натриев цианоборохидрид (2 екв.) и се бърка при стайна температура 2 h. Реакцианната смес се разрежда с вода, подкислява се с конц. НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до получаване на желаното съединение.
Пример 68.4-хидрокси-3-/2-изопропилфенилтио/ -5,6-д ихидро-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Посоченото в наименованието съединение се получава както е описано в общия метод 6 от 1,0 mmol 3-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он /получен в пример ААА/, 1,05 mmol изопропилбензентиол и 1,05 mmol пиперидин в 20 ml дихлорметан. Продуктът се претрива с етер до получаването на твърдо вещество /т.т. 216 - 217°С/. Ή ЯМР /DMSO-ds/ 1,17 /d, J = 6,8 Hz, 6Н/, 3,20 /m, 1Н/, 3,77 /bs, 2Н/, 5,64 /d, 1Н/, 6,45 /t, 1Н/, 6,92 /t, 1Н/, 7,12 / d, 1Н/, 7,32 - 7,48 /m, 10H.
Пример 69.5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6дифенил-3-фенилтио-2Н-пиран-2-он
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6, от 0,96 mmol 3-бромо-5,6-дихидро4-хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он /получен в пример ААА/, 1,0 mmol бензентиол и 1,0 mmol пиперидин в 20 ml дихлорометан. Продуктът се претрива с хексан : етер /1 : 1 / до получаването на твърдо вещество /т.т. 78 -80°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/ 3,37 /bs, 2Н/, 6,35 /т, 2Н/, 6,93 /т, ЗН/, 7,29 - 7,49 / т, 10Н/.
Пример 70. 5,6-дихидро-4-хидрокси-3/3-метилфенилтио/-6,6-дифенил-2Н-пиран-
2-он
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6 от 1,3 mmol 3-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он /получен в пример ААА/, 1,4 mmol 3-метилбензентиол и 1,4 mmol пиперидин в 25 ml дихлорметан. Продуктът се претрива с хексан : етер /1 : 1/ до получаването на твърдо вещество, което се разтваря в 2 N NaOH, промива се с етер, подкислява се до pH 2 и се екстрахира с етил ацетат. Екстрактът се про мива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до получаването на твърдо вещество /т.т. 58 - 60°С/. Ή ЯМР /DMSOd6/ δ 2,07 /s, ЗН/, 3,77 /s, 2Н/, 6,06 /т, 1Н/,
6.45 /s, 1Н/, 6,78 /т, 2Н/, 7,25 - 7,47 /т, 10Н/.
Пример 71. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-6-(2-фенилетил)-3-фенилтио-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6 от 1,50 mmol 3-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он /получен в пример БББ/, 1,60 mmol бензентиол и 1,60 mmol пиперидин в 30 ml дихлорометан. Продуктът се претрива с хексан : етер /1 : 1/ до получаването на твърдо вещество. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуира се първо с хлороформ и след това с 5 %-ен разтвор на метанол в хлороформ до получаването на посоченото в наименованието съединение /т.т. 58 - 60°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/ δ 2,22 - 2,39 /т, ЗН/, 2,62 /т, 1Н/, 3,46 /q, 2Н/, 6,48 /т, 2Н/, 6,98 /т, ЗН/, 7,15 /т, ЗН/, 7,25 /т, 2Н/,
7.46 /т, 5Н/.
Пример 72. 5,6-дихидро-4-хидрокси-3(2-изопропилфенилтио) -6-фенил-6- (2-фенилетил)-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6, от 1,50 mmol 3-бромо-5,6-дихидро4-хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он /получен в пример БББ/, 1,60 mmol 2-изопропилбензентиол и 1,60 mmol пиперидин в 30 ml дихлорметан. Продуктът се претрива с хексан : етер /1 : 1 / до получаването на твърдо вещество. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуира се първо с хлороформ и след това с 5 %-ен метанол в хлороформ до получаването на посоченото в наименованието, съединение /т.т. 66 - 67°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/ δ 1,16 /t, 6Н/, 2,21 - 2,35 /т, ЗН/, 2,60 /т, 1Н/, 3,21 /т, 1Н/, 3,42 /q, 2Н/, 5,88 /d, 1Н/, 6,56 Λ, 1Н/, 6,94 Λ, 1Н/, 7,13 /т, 4Н/, 7,25 /т, 2Н/, 7,45 /т, 5Н/.
Пример 73. 5,6-дихидро-4-хидрокси-3/3-метилфенилтио/-6-фенил-6-/2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6, от 2,0 mmol 3-бромо-5,6-дихидро-4 хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он /получен в пример БББ/, 2,2 mmol
3- метилбензентиол и 2,2 mmol пиперидин в 30 ml дихлорметан. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуира се с хлороформ и след това с 5 %-ен метанол в хлороформ, до получаването на посоченото в наименованието съединение /т.т. 68 70°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/ δ 2,06 /s, ЗН/,
2.18 - 2,36 /т, ЗН/, 2,60 /т, 1Н/, 3,38 /2Н +
H, О/, 6,26 /d, 1Н/, 6,46 /s, 1Н/, 6,75 /т, 1Н/, 6,83 /1, 1Н/, 7,15 /т, ЗН/, 7,24 /т, 2Н/ , 7,45 /т, 5Н/.
Пример 74. 5-[3,6-дихидро-4-хидрокси-5- (2-изопропилфенилтио) -6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил] пентанова киселина /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6, от 1,1 mmol от 5-/5-бромо-3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран2-ил/пентанова киселина /получена в пример ГГГ/, 1,3 mmol 2-изопропилбензентиол, и 1,3 mmol пиперидин в 20 ml дихлорометан. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуира се първо с 5 %-ен метанол в хлороформ и после с хлороформ : метанол : оцетна киселина /9:1: 0,5/ до получаването на посоченото в наименованието съединение /т.т. 145 - 146°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/ δ 1,07-1,19/t + m, 7Н/, 1,25/т, 1Н/, 1,43 /т, 2Н/, 1,91 /т, 2Н/, 2,15 /t, 2Н/,
3.19 /т, 1Н/, 3,41 /2Н + Н2О/, 5,81 /d, 1Н/, 6,54 Λ, 1Н/, 6,93 /t, 1Н/, 7,12 /d, 1Н/, 7,29 7,44 /т, 5Н/.
Пример 75. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6(3 -метилбутил) -6-фенил-З- (2-изопропил-фенилтио) -2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описа в общия метод 6, от 2,0 mmol 3-бромо-5,6-дихидро-
4- хидрокси-6-/3-метилбутил/-6-фенил-2Нпиран-2-он /получен в пример ВВВ/, 2,2 mmol 2-изопропилбензентиол и 2,2 mmol пиперидин в 30 ml дихлоро метан. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуира се първо с хлороформ и след това с 5 %-ен метанол в хлороформ, до получаването на посоченото в наименованието съединение /т.т. 64 - 66°С/. *Н ЯМР /DMSO-d6/ δ 0,80 /т, 6Н/, 0,95 /т, 1Н/,
I, 17 /1, 7Н/, 1,42 /т, 1Н/, 1,93 /т, 2Н/, 3,20 /т, 1Н/, 3,45 /2Н + Н2О/, 5,84 /d, 1Н/, 6,55 /t, 1Н/, 6,93 /t, 1Н/, 7,12 /d, 1Н/, 7,40 /m, 5Н/.
Пример 76. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6/3-метилбутил/-6-фенил-3-фенилтио-2Н-пиран-2-он /+/-/ ' Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6, от 1,5 mmol З-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6-/3-метилбутил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он /получен в пример ВВВ/, 1,6 mmol бензентиол и 1,6 mmol пиперидин в 20 ml дихлорометан. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуира се първо с хлороформ и след това с 5 %-ен метанол в хлороформ до получаването на посоченото в наименованието, съединение /т.т. 154 155°С/. *Н ЯМР /DMSO-d6/ δ 0,80 /т, 6Н/, 0,97 /т, 1Н/, 1,16 /т, 2Н/, 1,42 /т, 1Н/, 1,91 /т, 2Н/, 3,40 /2Н + Н2О/, 6,45 /т, 2Н/, 6,93 /т, ЗН/, 7,37 /т, 5Н/.
Пример 77. Метил-2-{[5,б-дихидро-4хидрокси-6- (3-метилбутил) -2-оксо-6-фенил2Н-пиран-3-ил]тио} бензоат
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6, от 1,9 mmol З-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6-/3-метилбутил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он /получен в пример ВВВ/, 2,2 mmol метил тиосалицилат и 2,1 mmol пиперидин в 30 ml дихлорометан. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуира се първо с хлораоформ и след това с 5 %-ен метанол в хлороформ, до получаването на посоченото в наименованието съединение /т.т. 115 - 116°С/. *Н ЯМР /DMSO-d6/ δ 0,80 /ш, 6Н/, 1,0 /т, 1Н/, 1,17 /т, 1Н/, 1,43 /т, 1Н/, 1,96 /т, 2Н/, 3,4 /2Н + Н20/, 3,81 /s, ЗН/, 6,02 /bd, 1Н/.
Пример 78. 2-{ [5,6-дихидро-4-хидрокси-6- (3-метилбутил) -2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил] тио}бензоена киселина /+/-/
Разтвор на 0,3 mmol от съединението, получено в пример 77 в 15 ml 1 N-ен натриев хидроксид се разбърква при стайна температура 3 h. Разтворът се промива с етер и след това се подкислява до pH 2,0 с 6 N-на солна киселина. Разтворът се екстрахира с етил ацетат и екстрактът се промива с воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира до получаването на посоченото в наименованието съединение /т.т. 99 - 101°С/. *Н ЯМР /DMSO-d6/ δ 0,80 /т, 6Н/, 0,95 /т, 1Н/, 1,15 /т, 1Н/, 1,43 /т, 1Н/, 1,91 /т, 2Н/, 3,4 /2Н + Н2О/, 6,05 /d, 1Н/, 6,85 /bt, 1Н/, 7,03 /t, 1Н/, 7,42 /т, 5Н/, 7,79 /dd, 1Н/.
Пример 79.5,6-дихидро-3-/2-сек.бутилфенилтио/-4-хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6, от 1,6 mmol З-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он /получен в пример ААА/, 1,7 mmol 2-сек.бутилбензентиол и 1,7 mmol пиперидин в 25 ml дихлорметан. Продуктът се хроматографира върху силикагел, елуира се първо с хлороформ и след това с 5 %-ен метанол в хлороформ, до получаването на посоченото в наименованието, съединение /т.т. 161 - 162°С/. •Н ЯМР /DMSO-d6/ δ 0,81 /t, ЗН/, 1,15 /d, ЗН/, 1,43 - 1,64 /т, 2Н/, 2,98 /т, 1Н/, 3,77 /s, 2Н/, 5,65 /dd, 1Н/, 6,47 /t, 1Н/, 6,92 Λ, 1Н/, 7,07 /d, 1Н/, 7,34 - 7,48 /т, 10Н/, 12,4 /bs, 1Н/.
Пример 80. 5,6-дихидро-4-хидрокси-3/2-метоксифенилтио/-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Посоченото съединение в наименованието се получава, както е описано в общия метод 6, от 1,5 mmol З-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он /получен в пример ААА/, 1,6 mmol 2-метоксибензентиол и 1,6. mmol пиперидин в 25 ml дихлорометан. Продуктът се хроматографира върху силикагел, елуира се първо с хлороформ и след това с 5 % -ен метанол в хлороформ, до получаването на посоченото в наименованието съединение /т.т. 170 - 172°С с разл./. Н ЯМР /DMSO-d6/ δ 3,76 /bs, 5Н/, 5,44 /dd, 1Н/, 6,26 /t, 1Н/, 6,85 /ш, 1Н/, 6,91 /t, 1Н/,
7,34 - 7,50 /т, 10Н/.
Пример 81.5,6-дихидро-3-/2-сек.бутилфенилтио/ -4-хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6 от 2.0 mmol З-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он/получен в пример БББ/, mmol 2сек.бутилбензентиол и 2.1 mmol пиперидин в 25 mi дихлорометан. Продуктът се хроматографира върху силикагел, елуира се с хлороформ върху силикагел, елуира се с хлоро форм първо и след това с 5%-ен метанол в хлороформ до получаването на посоченото в наименованието, съединение /т.т.67-68°С/. *Н ЯМР /DMSO-d6/0 0.82 /q, ЗН/, 1.09 /t, ЗН/, 1.46-1.61 /т, 2Н/, 2.26 /т, 2Н/, 2.35 /т, 1Н/, 2.62 /т, 1Н/, 2.98 /т, 1Н/, 3.47 /q, 2Н/, 5.90 /t, 1Н/, 6.56 /t, 1Н/, 6.94 Л,1Н/, 7.07-7.18 /т, 4Н/, 7.25 /т, 2Н/, 7.45 /т, 5Н/.
Пример 82. 5,6-дихидро-4-хидрокси-3/ 4-метил-2-изопропилфенилтио/-6,6-дифенил-2Н-пиран-2 он.
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6 от 2.0 mmol 3-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он/получен в пример ААА/, 2.1 mmol 4-метил-2-изопропилбензентиол и 2.1 mmol пиперидин в 30 ml дихлорометан. Продуктът се хроматографира върху силикагел, елуира се първо с хлороформ и след това с 5%-ен метанол в хлороформ /т.т.185-186°С/. Ή ЯМР /DMSO -d6 / δ 1.17/ d, J = 10 Н г, 6Н/, 2.15/s,3H/, 3.17/m, 1Н/, 3.76/bs, 2Н/, 5.56/d, 1Н/, 6.29 /d,lH/, 6.94/s, 1Н/, 7.32-7.47/m, 10Н/.
Пример 83. 5,6-дихидро-4-хидрокси-3/ 3-метоксифенилтио/-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Посоченото' в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6 от 1.8 mmol 3-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он/получен в пример ААА/, 2.0 mmol 3-метоксибензентиол и 2.0 mmol пиперидин в 25 ml дихлорометан. Продуктът се хроматографира върху силикагел, елуира се с хлороформ първо и след това с 5%-ен метанол в хлороформ /т.т.61-62°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/6 3.63/s, ЗН/, 3.76/s, 2Н/, 5.64/bd, 1Н/, 6.42/s,lH/, 6.54/d,lН/, 6.74/t,lH/, 7.32-7.47/m, 10Н/
Пример 84. 5,6-дихидро-4-хидрокси-3/ 5-метил-2-изопропилфенилтио/-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6, от 2.0 mmol 3-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он /получен в пример ААА/, 2.1 mmol 5-метил-2-изопропилбензентиол и 2.1 mmol пиперидин в 30 ml дихлорометан. Продуктът се хроматографира върху силикагел, елуира се с хлороформ и след това с 5%-ен метанол в хлороформ/ т.т. 183-184°С/. *Н ЯМР /DMSO-d6/ δ 1.15 /d, 6 Н/, 1.85 /s,3H/, 3.22/m, 1Н/, 3.80 /bs, 2Н/, 5.88/bs, 1Н/,6.77/ d, 1Н/, 7.03/d, 1Н/, 7.32-7.47/m, 10 Н/.
Пример 85. 5,6-дихидро-4-хидрокси-3/5-метил-2-изопропилфенилтио/-6-фенил-6/2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6, от 2.0 mmol 3-бромо-5,6-дихидро-
4- хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/-2Нпиран-2-он/получен в пример БББ/, 2.1 mmol
5- метил-2-изопропилбензентиол и 2.1 mmol от пиперидин в 30 ml дихлорметан. Продуктът се хроматографира върху силикагел, елуира се първо с хлороформ и след това с 5%ен метанол в хлороформ /т.т. 66-67°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/6 1,87 /s, ЗН/, 1,16 /т, 6Н/, 2,26 /т, ЗН/, 2,57 /т, 1Н/, 3,23 /т, 1Н/, 3,43 /q, 2Н/, 6,01 /bs, 1Н/, 6,78 /d, 1Н/, 7,03-7,27 /т, 6Н/, 7,37-7,47 /т, 5Н/.
Пример 86. 5,6-дихидро-3-/4-хлоро-2изопропилфенилтио/-4-хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6, от 2,0 mmol 3-бромо-5,6-дихидро4-хидрокси-б,6-дифенил-2Н-пиран-2-он /получен в пример ААА/, 2,1 mmol 4-хлоро-2изопропилбензентиол и 2,1 mmol от пиперидин в 30 ml дихлорометан. Продуктът се хроматографира върху силикагел, елуира се с хлороформ първо и след това с 5%-ен метанол в хлороформ /т.т. 95-96°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/6 1.16 /d, 6Н/, 3.23 /т, 1Н/, 3,73 /bs, 2Н/, 5.60 /d, 1Н/, 6.45 /d, 1Н/, 7.14 /d, 1Н/, 7.32-7.48/т, 10 Н/.
Пример 87. 5,6-дихидро-4-хидрокси-3(4-метил-2-изопропилфенилтио)-6-фенил-6(2-фенилетил)-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6, от 2.0 mmol 3-бромо-5,6-дихидро4-хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/2Н-пиран-2-он/получен в пример БББ, 2.1 mmol 4-метил-2-изопропилбензентиол и 2.1 mmol пиперидин в 30 ml дихлорометан. Продуктът се хроматографира върху силикагел, елуира се първо с хлороформ и след това с 5%ен метанол в хлороформ /т.т.75-76°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/6 1.15/ т, 6Н/, 2.16 /s,3H/, 2.19-2.36 /т,ЗН/, 2.62/т, 1Н/, 3.21/т, 1Н/, 3.44/q,2H/,5.82/d, 1Н/, 6.40/dd,lH/, 7.10
7.18/m, ЗН/, 7.25/m,2H/, 7.44/т,5Н/.
Пример 88. Метил 2-{ [5,6-дихидро-4хидрокси-2-оксо-б- (2-фенилетил) -6-фенил2Н-пиран-3-ил] тио}бензоат /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 6, от 1.9 mmol 3-бромо-5,6-дихидро-4хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он/получен в пример БББ/, 2.2 mmol метил тиосалицилат и 2.1 mmol пиперидин в 30 ml дихлорометан. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел, елуира се първо с хлороформ и след това с 5%-ен метанол в хлороформ, до получаването на посоченото в наименованието, съединение/т.т. 9192°С/. Ή ЯМР /DMSO-d6/ δ 2.25/m, 2 Н/, 2.38/m, 1Н/, 2.62/т,1Н/, 3.44/q, 2Н/, 3.82/s, ЗН/, 6.06/bd, 1Н/, 6.90/t, 1Н/,7.05-7.52/m, N Н/, 7.81/dd, 1Н/.
Общ метод 7
Желаните съединения се получават чрез прибавяне на 5,6-дихидро-2Н-пиран-2он, абсолютен етанол, р-толуентиосулфонатен реагент/получен по общия метод 2/, натриев бикарбонат и триетиламин в реакционен съд. След това сместа се нагрява до 40°С до 4 до 48h. След това сместа се разрежда с вода, подкислява се с концентрирана солна киселина и продуктът се екстрахира с диетил етер, дихлорометан или с етилацетат. Органичните слоеве се събират и се сушат с динатриев сулфат.
Пример 89. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил- (2-фенилетил) -3- [ (2-трифлуорометилфенил) метилтио] -2Н-пиран-2-он/+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 1 при използване на следните реагенти^,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-/2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он /0.250 g, 0.850 mmol/, /2-трифлуорометил/бензил-р-толуентиосулфонат /0.350 g, 1.02 mmol/, триетиламин /0.28 ml, 2.00 mmol, натриев бикарбонат /0.68 mmol/, /0.50 g/, абсолютен етанол /3.0 ml/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h и след това се разрежда с диетил етер /100 ml/ и се промива с вода. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100% СН2С12 до 2%-ен метанол в СН2С12/ до получаването на твърдо вещество/ 0.316 g, т.т.59-62°С/. Ή ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/
7.603-7.581 /т, 1Н/, 7.432-7.026/т, 13Н/, 3.780/d, 1Н, J= 14Hz/, 3.69/d, 1Н, J-14Hz/, 3.310/d, 1H, J- 17.5 Hz/, 3.220/d,lH,J=17.5Hz/, 2.5677-2.505/т,1Н/, 2.253-2.157/m, ЗН/.
Пример 90. 5,6-дихидро-4-хидрокси-3[ (2,5-диметилфенил) метилтио) -6-фенил-6(2-фенилетил)-2 Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6/2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он /0.250 g, 0.850 mmol/, 2,5-диметилбензил-р-толуентиосулфонат /0.312 g, 1.02 mmol/, триетиламин /0.23 ml, 1.60 mmoI/NaHCO3 /0.071 g, 0.850 mmol/, абсолютен етанол /3,0 ml/. Сместа се нагрява до 40°С за. 16 h, след това се разрежда с диетил етер/100 ml/ и се промива с вода. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100%-ен СНС12 до 2%-ен метанол в СН2С12/ до получаването на твърдо вещество /0.116 g, т.т.5456°С/, което се суши във вакуум. *Н ЯМР /400 MHz, DMSO- d6/511.498 /bs, 1Н/, 7.4057.380 /т, 4Н/, 7.327-7,285/т, 1Н/, 7.2587.221/т, 2Н/, 7.168-7.128/т,1Н/, 7.090/d, 2Н, J=7.5 Hz/, 6.970/d,lH, J-8Hz/, 6.890/d,lH, J=8Hz/, 6.821/S, 1Н/, 3.600/d,lH,J-llHz/, 3.505/d, 1H, J=U Hz/, 3.250/d, 1H, J= 17 Hz., 3.176/d, 1H, J=17/, 2.619/m, 1H, 2.235-2.168 /т,9Н/.
Пример 91. 5,6-дихидро-4-хидрокси-3(нафтален-1 -ил метилтио (-6-фенил-6- (2-фенилетил (-2Н-пиран-2 -он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси- 6-фенил-6- / 2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он /0.20 g, 0.68 mmol/, / 1-нафтален-1-илметил/-р-толуентиосулфонат /0.27 g, 0.82 mmol/, триетиламин /0.18 ml, 1.3 mmol/, NaHCO3 /0.68 mmol/ абсолютен етанол /3.0 ml/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h и след това се разрежда с диетил етер /100 ml/, промива се с вода. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100%-ен СН2 С12/ до получаването на твърдо вещество /0.158 g, т.т.132-134°С/. Ή ЯМР /400 MHz, DMSOd6/6 11.533 /bs, 1Н/, 8.177 /d, 1Н, J-8Hz/,
7.886/dd, 1H, >2Hz/, J= 7Hz/, 7.761/d,lH, >8Hz/, 7.501-7.05/m, 14Н/, 4.120 /d,lH, J = 12 Hz/, 3.995/d, 1H, J=12 Hz/, 3.274/d,
IH, >18Hz/, 3.194 /d,lH, J=18Hz/, 2.6362.581/m, lH/,2.228-2.169/m, ЗН/.
Пример 92. 3-(бифенил-2-илметилтио) -
5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-(2-фенилетил)2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти^, 6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-/2фенилетил/-2Н-пиран-2-он /0.250 g, 0,850 mmol/, /бифен-2-илметил/-р-толуен-тиосулфонат / 0.360 g, 1.02 mmol/, триетиламин/ 0.14 ml, 1.0 mmol/, NaHCO3/0.85 mmol/ абсолютен етанол /5.0 ml/. Сместа се нагрява до 40 С 16 h, след това се разрежда с диетил етер /100 ml/, и се промива с вода. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100% СН2С12 до 1%-ен метанол в СН2С12/ до получаването на твърдо вещество /0,317 g, т.т. 58-60°С/. *Н ЯМР /400 MHz, DMSO-d./δ
II. 569 /bs, 1Н/, 7.429-7.066 /т, 19Н/, 3.528 / d, 1Н, J = 12Hz/, 3,477 /d, 1H, J=12 Hz/, 3,280 /dd, 1H, J=17 Hz/, 3.183 /d, 1H, J =17 Hz/, 2.607-2.502 /т, 1Н/, 2.246-2.144 /т, ЗН/.
Пример 93. 3-(2-хлорофенилметилтио)-
5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-(2-фенилетил/-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7 при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-/2фенилетил/-2Н-пиран-2-он/ 0.250 g, 0.85 mmol/, (2-хлоробензил)-р-толуентиосулфонат / 0.320 g, 1.02 mmol·/, триетиламин /0,14 ml, 1,0 mmol/, абсолютен етанол /5.0 ml/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h и след това се разрежда с диетилов етер /100 ml/ и се промива с вода. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматограхия/силикагел, 100% СН2С12 до 2%-ен метанол в СН2С12/ до получаването на твърдо вещество/ 0.317 g, т.т. 53-55°С/. Ή ЯМР % 400 MHz, DMSO-d6/ δ 11.551/bs, 1Н/, 7.435-7.005/m, 13 Н/, 6.800/dd, 1H, J= 7.5Hz/, 3.750/ d, 1H, >13Hz/, 3.620 /d,lH, >13 Hz/, 3.251 /d, 1H, >17 Hz/, 3.171/d, 1H, J - 17 Hz/, 2.595-2.542/m, 1Н/, 2.233-2.125 /m, ЗН/.
Пример 94. 3-(2-хлорофенилметилтио) -
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- (3-метилбутил) -6фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/.
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6/3-метилбутил/-2Н-пиран-2-он /0.250 g, 0,85 mmol/, /2-хлоробензил/-р-толуентиосулфонат /0.390 g, 1.2 4 mmol, триетиламин /0.17 ml, 1.24 mmol/, абсолютен етанол /5.0 ml/, NaHCO3 /0.5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h и след това се разрежда с диетилов етер /100 ml/и се промива с вода. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография / силикагел, 100% СН2С12 до 2%-ен метанол в СН2С12/ до получаването на гъсто масло /0.36 g/, което се суши във вакуум. Ή ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/5 7.388-7.267/ m, 6Н/, 7.181 /td, 1Н, >1.5Hz, >7.5Hz/, 7.052/ t,lH, >7.5Hz/, 6.800 /dd, 1H, >1.5Hz, >7.5 Hz/, 3.718/d,lH, >13 Hz/, 3.596/d, 1H, >13 Hz/, 3.112/s, 2Н/, 1.921-1.797/m, 2Н/, 1.4021.320/m, 1Н/, 1.156-1.065/m, 1Н/, 0.844-0. 739/m, 7Н/.
Пример 95. 3-(бифен-2-илметилтио)-
5,6-дихидро-4-хидрокси-6- (3-метилбутил) -6фенил-2 Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6/3-метилбутил/-2Н-пиран-2-он/0.250 g, 0.96 mmol/, (2-метилбифенил)-р-толуентиосулфонат /0.439 g, 1.24 mmol/, триетиламин /0.17 ml, 1,24 mmol/, абсолютен етанол /3.0 ml/, NaHCO3/0.5 g/. Сместа се нагрява до 40”С 16 h и след това се разрежда с диетилов етер /100 ml/ и се промива с вода. Разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100% СН2С12 до 2%-ен метанол в СН2С12/ до получаването на твърдо вещество /0.33 g, т.т. 49-51°С/. *Н ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/ δ 7.425-7.153/m, 13 Н/, 7.74 /dd, 1H, >1 Hz, >7 Hz/, 3.480 /dd,2H, >12 Hz, >17 Hz/, 3.149 /dd, 2H, >17 Hz, >22Hz/, 1.92 1-1.821 /m, 2Н/, 1.402-1.336 /ш,1Н/, 1.161-1.071 /т,1Н/, 0.847-0.707 /т, 7Н/.
Пример 96. 5,6-дихидро-3-(2,5-диметилфенилметилтио) -4-хидрокси-6- (3-метил бутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6- (3-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он /0.250 g, 0.96 mmol/, (2,5-дихидро-4-хидрокси-6-(3-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он /0.250 g, 0.96 mmol/, \2,5-диметилбензил)-р-толуентиосулфонат /0.380 g, 1.24 mmol/; триетиламин / 0.17 ml, 1.24 mmol/, абсолютен етанол /3.0 ml/, NaHCO3 /0.5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h и след това се разрежда с диетилов етер /100 ml/ и се промива с вода. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография/силикагел, 100%-ен СН2С12 до 2%-ен метанол в СН2С12 /до получаването на гъсто масло/0.286 g/. *Н ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/5 11.433 /bs, 1Н/, 7.380-7.251/m, 5Н/, 6.973 /d, 1Н, J-7.5 Hz/, 6.905/d,lH, J-7.5 Hz/6.187 /S,1H/, 3.584/d, 1H, J=ll=5 Hz/, 3.133/s, 2Н/, 2.184/s,3H/, 1.933-1.858/ m, 2Н/, 1.421-1.355/m, 1Н/, 1.777-1.086/m, 1Н/, 0.870-0.751/m, 7Н/.
Пример 97. 5,6-дихидро-4-хидрокси-3(3-метоксифенилмметилтио) -6-фенил-6 (2фенилетил)-2Н-пиран-он /+/-/
Посочено в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил- (2фенилетил)-2Н-пиран-2-он /0.250 g, 0.85 mmol/, (3-метоксибензил) -р-толуентиосулфонат /0.340 g, 1.11 mmol/, триетиламин /0.25 ml, 1.81 mmol/, абсолютен етанол /3.0 ml/, NaHCOj /0.5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h и след това се разрежда с диетил етер /100 ml/ и се промива с вода. Разтворителят след това се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100%-ен СН2С12 до 2%-ен метанол в СН2С12 /до получаването на гъсто масло /0.286 g/. Ή ЯМР /400 MHz, DMSOd6/5 77.411-7.376/ m, 4Н/, 7.361-7.280 /m, 1Н/, 7.2 35/t, 2H, J= 7Hz/, 7.146/t,lH, J-7Hz/, 7.078-7.019 /m, ЗН/, 6.769/d, 1H, J=2 Hz/, 6.762-6,698/m, 1Н/, 6.555/d, 1H, J-7 Hz/, 3.694/s, ЗН/, 3.670/d, 1H, J-13 Hz/, 3.585 /d, 1H, J-13 Hz/, 3.220 /d,lH, J-17 Hz, 3.158/d, 1H, J-17 Hz/, 2.590-2.525 /m, 1Н/, 2.2912.141/m, ЗН/.
Пример 98. 3-/бифенил-2-илметилтио/ -5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил- 2Hпиран-2-он
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използавне на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил2Н-пиран-2-он /0.250 g, 0.94 mmol/, (2-метиллбифенил)-р-толуентиосулфонат /0.389 g, 1.1 mmol/, триетиламин /0.26 ml, 1.9 mmol/, абсолютен етанол /5.0 ml/, NaHCO3 /0.5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h и след това се разрежда с диетилов етер /100 ml/ и се промива с вода. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100% СН2С12 до 2%-ен метанол в СН2С12 /до получаването на гъсто масло /0.286 g/. Ή ЯМР /400 MHz, DMSO-d6 /δ 11,770/bs, 1Н/, 7.434-7.148 /m, 18Н/, 6.969 /d, 1H, J- 7Hz/, 3.595/s, 2Н/, 3.407 /s, 2Н/.
Пример 99.3-(З-хлорофенилметилтио)-
5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-(2-фенилетил)-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-(2фенилетил)-2Н-пиран-2-он/0.250 g, 0.85 mmol/, [(З-хлорофен-1-ил)метил] -р-толуентиосулфонат /0.340 g 1.11 mmol/, триетйламин /0,25 ml, 1.81 mmol/, абсолютен етанол /3.0 ml/, NaHCO3 /0.5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h и след това се разрежда с диетилов етер /100 ml/и се промива с вода. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография/силикагел, 100%-ен СН2С12 до 2%-ен метанол в СН2С12/ до получаването на гъсто масло /0.155 g/. *Н ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/6 7.420-7.060 /т, 1 ЗН,/, 6.848/d,lH, J-7Hz/, 3.688/d, 1Н, J-13Hz/, 3.219/d, 1H, J-l 7Hz/ ,3.153/d, 1H, J=17Hz/,2.592-2.526/m, 1Н/, 2.241-2.120/m,3H/.
Пример 100. 5,6-дихидро-4-хидрокси-
6- (2-фенилетил) -6-фенил-3-{ [ (3-трифлуорометил) -фенил] метилтио}-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил- (2фенилетил)-2Н-пиран-2-он /0.250 g,
0.85 mmol/, [ [З-трифлуорометилфен-1-ил)метил]-р-толуентиосулфонат/0.380 g, 1.11 mmol/, триетиламин /0.25 ml, 1.81 mmol/, абсолютен етанол /3.0 ml/, NaNCO3/, 0.5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h и след това се разрежда с диетилов етер /100 ml/ и се промива с вода. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100% ен СН2С12 до 2%-ен метанол в СН2С12/до получаването на гъсто масло /0.273 g/. Ή ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/5 11.60 /bs, 1Н/, 7.523 - 7.481/m, 2Н/, 7.392-7.124/m, 9H/7.064/d,2H, J=8Hz/, 3.794 /d, 1H,J=13 Hz/, 3.703/d, 1H, J=13 Hz/, 3.162 /s,2H/, 2.583-2.525/m, 1Н/, 2.233-2.124/m,ЗН/.
Пример 101.5,6-дихидро-4-хидрокси-3(3-метилфенилметилтио) -6-фенил-6- (2-фенил етил)-2 Н-пиран-2 -он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил- (2-фенилетил)-2 Н-пиран-2 -он /0.250 g, 0.85 mmol/ [ (3-метилфен-1 -ил) метил] -р-толуентиосулфонат /0.298 g, 1.02 mmol/, триетиламин / 0,25 ml//1.81 mmol/, абсолютен етанол /5.0 ml/, NaHCO3 /0.5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h и след това се разрежда с диетил етер /100 ml/ и се промива с вода. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100%-ен СН2С12 до 2%ен метанол в СН2С12 /до получаването на гъсто масло /0.242 g/. Ή ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/5 11.427/bs, 1Н/, 7.423-7.374/m,4H, 7.330-7.288/m, 1Н/, 7.238/t,2H, J=7Hz/, 7.145 /t,lH, J=8 Hz/, 7.086-7.007/m, 2H, 6.952/d,2H, J=6Hz/, 6.790/d, 1H, J=7Hz/, 3.630/d, 1H, J=12.5 Hz/, 3.544/d, 1H, J=12.5Hz/ 3.227/d, 1H, J=17.5Hz/, 3.153 /d,lH, J=17.5Hz/, 2.567 /bt, 1H, J=12Hz/, 2.244-2.132/m, ЗН/.
Пример 102. 3-[4-хидрокси-2-оксо-6-(2фенилетил)-6-фенил-5,6-дихидро-2Н-пиран3-илтиометил] бензонитрил /+/-/.
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил- (2-фенилетил)-2Н-пиран-2-он/0.250 g, 0.85 mmol/, [ (3-цианофен-1 -ил) метил] -р-толуентиосулфонат /0.309 g, 1.02 mmol/, триетиламин /
0.25 ml, 1.81 mmol/, абсолютен етанол /5.0 ml/, NaHCOj /0.5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h и след това се разрежда с диетилов етер /100 ml/ и се промива с вода. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100% СН2С12 до 2%ен метанол в СН2С12/ до получаването на твърдо вещество /0.242 g, т.т. 58-60°С/. Ή ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/ δ 11.572 /bs, 1Н/, 7.585 /d, 1H, J=7 Hz/, 7.499/s, 1Н/, 7.4267.078/m, 10Н/, 7.066/d, 2H, J=7Hz/,3.736/d, 1H, J=13.5 Hz/, 3.637/d,lH, J=13.5 Hz/, 3.185/ AB, 2H, J AB- 17.5 Hr/, 2.570-2.511/m, 1Н/, 2.207-1.074/m, ЗН/.
Пример 103. 3-/2-хлорофенилметилтио/-5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил2Н-пиран-2-он
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил2Н-пиран-2-он /0.25 0 g, 0.94 mmol/, [[2хлорофен- 1-ил] метил] -р-толуентиосулфонат /0.304 g, 1.10 mmol/, триетиламин /0.26 ml, 1.9 mmol/, абсолютен етанол /5.0 ml/, NaHCO3 /0.5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h и след това се разрежда с диетилов етер /100 ml/, и се промива с вода. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100%-ен СН2С12 до 2%-ен метанол в СН2С12/ до получаването на твърдо вещество /0.123 g, т.т. 153-155°С/. Н ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/ δ 7.415-7.271 /ш, 11 Н/, 7.187/td, 1Н, J=1.3Hz, J» 7Hz/, 7.047 /td, 1H, J=1.3 Hz, J- 7Hz/, 6.658 /dd, 1H, J= 1.5Hz, J-7Hz/, 3.610/s, 2Н/, 3.582 /s,2H/.
Пример 104. 5,6-дихидро-4-хидрокси6- (3-метилбутил) -6-фенил-З- [ (трифлуоро метилфенил) метилтио] -2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6- (3метилбутил)-2Н-пиран-2-он /0.250 g 0.94 mmol/, (3-трифлуорометилбензил-р-толуентиосулфонат /0.43 g, 1.24 mmol /триетиламин/0.17 ml, 1.24 mmol/, абсолютен етанол /5.0 ml/, NaHCO3/0.5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h , след това се разрежда с дие тилов етер /100 ml/ и се промива с вода. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография/силикагел, 100%-ен СН2С12 до 1.5%-ен метанол в СН2С12/ до получаването на гъсто масло /0.364 g/. *Н ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/ δ 7.523 -7.503 /т, 2Н/, 7.3187.232 /т, 6Н/; 7.188 /d, 1Н, J = 7,5 Hz/, 3,781 /d, 1Н, J = 13 Hz/, 3,689 /d, 1H, >13 Hz/, 3,076 /АВ, 2H, JAB=14Hz/, 1,869-1,783 /т, 2Н/, 1,380-1,314 /т, 1Н/, 1,141-1,040 /т, 1Н/, 0,828-0,727 /т, 7Н/.
Пример 105. 5,6-дихидро-4-хидрокси3- (метоксифенил метилтио) -6- (З.-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото съединение в наименованието се получава, както е описано в общия метод 7 при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6- (3-метилбутил)-2Н-пиран-2-он /0,250 g, 0,94 mmol/ , (З-метоксибензил)-р-толуентиосулфонат / 0,385 g, 1,24 mmol/, триетиламин /0,17 ml, 1,24 mmol/, абсолютен етанол /3,0 ml/, NaHCO3 /0,5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h, след това се разрежда с диетилов етер /100 ml/ и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100%-ен СН2С12 до 1,5%-ен метанол в СН2С12/ до получаването на гъсто масло. /0,364 g/. Ή ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/6 7,365-7,243 /т, 5Н/, 7,071 /t, 1Н, >8Hz/, 7,754-6,715 /т, 2Н/, 6,562 /d, 1Н, >7,5 Hz/, 3,699 /s, ЗН/, 3,651 /d, 1Н, >12Hz/, 3,567 /d, 1H, J»12Hz/, 3,098 /s, 2Н/, 1,869-1,819 /т, 2Н/, 1,387-1,321 /т, 1Н/, 1,125-1,066 /т, 1Н/, 0,809-0,702 /т, 7Н/.
Пример 106. 5,6-дихидро-4-хидрокси3- (3-метилфенилметилтио) -6- (3-метилбутил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6- (3метилбутил)-2Н-пиран-2-он /0,50 g, 0,94 mmol/, [ (3-метилфен-1 -ил) метил] -р-толуен тиосулфонат /0,36 g, 1,24 mmol/, триетиламин /0,17 ml, 1,24 mmol/, абсолютен етанол /3,0 ml/, NaHCO3 /0,5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h, след това се разрежда с диетилетер /100 ml/ и се промива с вода. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография /силикагел, 100%-ен СН2С12 до
1,5%-ен метанол в СН2С12/ до получаването на гъсто масло /0,290 g/. Ή ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/ δ 7,384-7,262 /т. 5Н/, 7,054 Λ, 1Н, >7,5Hz/, 6,979 /d, 1H, >7,5 Hz/, 6,937 /s, 1Н/, 6,782 /d, 1H, >7,5 Hz/, 3,609 /d, 1H, >12,5 Hz/, 3,524 /d, 1H, >12,5 Hz/, 3,108 /s, 2Н/, 2,226 /s, ЗН/, 1,902-1,803 /m, 2Н/, 1,398-1,332 /m, 1Н/, 1,149-1,059 /m, 1Н/, 0,849-0,709 /m, 7Н/.
Пример 107. 3-(бензо/1,3/диоксол-5-илметилтио)-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил6- (2-фенилетил) -2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 7, при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6- (2фенилетил)-2Н-пиран-2-он /0,250 g, 0,85 mmol/, бензо/1,3/диоксол-5-илметил-р-толуентиосулфонат /0,36 g, 1,02 mmol/; триетиламин /0,25 ml, 1,81 mmol/, абсолютен етанол /3,0 ml/, NaHCO3 /0,5 g/. Сместа се нагрява до 40°С 16 h, след това се разрежда с диетилов етер /100 ml/ и се промива с вода. След това разтворителят се отстранява във вакуум и остатъкът се подлага на колонна хроматография/силикагел, 100%-ен СН2С12 до 1,5%-ен метанол в СН2С12/до получаването на твърдо вещество /0,290 g, т.т. 5355°С/. Ή ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/ δ 11,404 /bs, 1Н/, 7,449-7,249 /m, 5Н/, 7,239-7,216 /ш, 2Н/, 7,168-7,124 /ш, 1Н/, 7,077 /d, 2Н, >7 Hz/, 6,683 /d, 1Н, >1,5 Hz/, 6,607 /d, 1H, >8 Hz/, 6,390 /dd, 1Н/, 1H, >1,5 Hz, >8 Hz/, 5,942 /d, 2H, >2 Hz/, 3,600 /d, 1H, >13 Hz/, 3,509 /d, 1H, >13 Hz/, 3,195 /АВ, 2H, JAB= 17 Hz/, 2,595-2,511 /m, 1Н/, 2,2442,094 /m, ЗН/.
Общ метод 8.
Желаните съединения се получават чрез прибавяне на 5,6-дихидро-2Н-пиран-2он и сух дихлорометан в реакционен съд и след това се добавя киселинния хлорид и триетиламина. Сместа се бърка 15 min и след това се разрежда с диетилов етер. Сместа се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2 х) и органичния слой се суши над магнезиев сулфат. След това разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се разтваря отново в CH3CN и се обработва с триетиламин и ацетон цианхидрин. Сместа се бърка 18 h и след това се разрежда с диетилов етер. Промива се с 1,0 N НС1, су51 ши се над натриев сулфат и разтворителя се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в ледена оцетна киселина и се обработва с NaBH3CN. Оставя се в продължение на 30 min за протичане на реакцията и след това сместа се обработва с разтвор на натриев хлорид. Екстрахира се с етилацетат, органичните слоеве се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат и разтворителя се отстранява под вакуум.
Пример 129. 5,6-дихидро-4-хидрокси-
6,6-дифенил-3-фенилметилтио-2Н-пиран-2он
Съединението от заглавието се получава както е описано в общ метод 4 до получаване на масло.
Ή ЯМР /400 MHz, CDClj/δ 7,3-7,14 /т, 5Н/, 3,8 /s, 2Н/, 2,54 /s, 2Н/, 1,5-1,35 /т, 4Н/, 1,26-1,11 /т, 12Н/, 0,87-0,80 Λ, 6Н/.
Пример 130. 5,6-дихидро-4-хидрокси-6фенил-3- [ (2-изопропил-5-метилфенил)тио] -
2-(1Н)-пиридинон ( )
Съединението от заглавието се получава както е описано в общ метод 3 при използване на 95,6 mg 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2-(1Н)-пиридинон, 180 mg толуен-тиосулфонова киселина, 8-(2-изопропил5-метилфенил) естер, (получен по метода на Ranasinghe and Fuchs, Synthetic Communications 18; 227; (1988)) и 0,08 ml триетиламин в 5 ml абсолютен етанол. Разтворът се бърка една нощ при стайна температура. Пречиства се чрез мигновена хроматография като за елуент се използва метиленхлорид : изопропанол (99:1 до 95:5), за да се получи твърдо вещество /т.т. 184-186°С/. Ή ЯМР /CDC13/ δ 1,28 /d, ЗН/, 1,29 /d, ЗН/, 2,23 /s, ЗН/, 2,98 /d, 2Н/, 3,52 /qn, 1Н/, 4,85 /t, 1Н/, 5,63 /s, 1Н/, 6,78 /s, 1Н/, 6,96 /т, 1Н/, 7,14 /d, 1Н/, 7,35-7,44 /т, 5Н/, 7,55 /s, 1Н/.
Пример 131. 4-хидрокси-3-[(1-изопропил-4,4-диметил-4,5-дихидро-1Н-имидазол-2ил) тио] -6-фенил-5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он
Желаните съединения се получават чрез прибавяне на 4-хидрокси-6,6-дифенил-5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он /0,250 g, 0,85 mmol/, и сух терц.-бутанол /4,5 ml/ в реакционен съд, последвани от прибавянето на н-бромосукцинимид /0,151 g, 0,850 mmol/. Сместа се разбърква 1 h на тъмно и след това разтворителят се отстранява във вакуум. Остатъкът след това се разтваря отново в СН2С12 и сместа се промива с вода. Органичният слой след това се суши с динатриев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум. Полученият в резултат, остатък се разтваря отново в СН2С12 /6,0 ml/ и се обработва с 1-изопропилимидазолидин-2-тион /0,184 g, 1,28 mmol, получен по метода, описано от A. F. McKay et al., J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 1618/, последван от пиперидин /0,084 ml, 0,85 mmol/. Сместа се разбърква 14 h на тъмно и след това се разрежда с допълнително количество СН2С12 и сместа се промива с вода. Органичният слой след това се суши с динатриев сулфат и разтворителят се отстранява във вакуум. Полученото в резултат твърдо вещество след това се подлага на колонна хроматография/силикагел, 1/1 СН2С12/етилацетат до 14/4/1 СН2С12 /етилацетат /метанол/ до получаването на твърдо вещество, което се разтваря отново в СН2С12, филтрува се през филтър от стъклени влакна и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на посоченото в наименованието съединение /0,234 g, т.т. 160-162°С//с разлагане//. Ή ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/ δ 7,732 /s, 1Н/, 7,420-7,336 /ш, 4Н/, 7,2277,212 /m, ЗН/, 7,137 /t, 1H, J-7 Hz/, 7,0807,060 /m, 2Н/, 3,970-3,904 /m, 1Н/, 3,842 /t, 2H, J=10 Hz/, 3,602-3,517 /m, 2Н/, 2,925 / AB, 2H, JAB= 16 Hz/, 2,617-2,540 /m, 1Н/, 2.315-2,240 /m, 1Н/, 2,160-2,025 /m, 2Н/, 1.206-1,180 /m, 6Н/.
Пример 132. 4-хидрокси~3-[(1-изопропил-1,4,5,6-тетрахидро-пиримидин-2-ил) тио]-6-фенил-5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в пример 41 при използване на следните реагенти: 5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-/2фенилетил/-2Н-пиран-2-он /0,250 g, 0,850 mmol/, терц.-бутанол /3,5 ml/, н-бромосукцинимид /0,151 g, 0,85 mmol/, СН2С12 /6,0 ml/, 1-изопропилтетрахидропиримидин-2-тион /0,270 g, 1,70 mmol/, получен по метода, описан от А. F. McKay et al., J. Am. Chem. Soc. 78: 1618 /1956//, пиперидин /0,084 ml, 0,85 mmol/. Пречистването се постига чрез подлагане на крайния остатък на колонна хроматография /силикагел, 1/1 СН2С12/ етилацетат до 2/14/1 етилацетат /СН2С12/метанол/ до получаването на твърдо вещество, което се разтваря наново в СН2С12, филтрува се през филтър от стъклени влакна, и разтворителят се отстранява във вакуум до получаването на посоченото в наименованието съединение /0,356 g, т.т. 103-105°С/. Ή ЯМР /400 MHz, DMSO-d6/ 8 7,440-7,371 /т, 4Н/, 7,296 /t, 1Н, J-7 Hz/, 7,233 A, 2H, J-7 Hz/, 7,139 A, 1H, J=7 Hz/, 7,077 /d, 2H, J=7 Hz/, 6,515 /bs, 1Н/, 4,365-4,300 /т, 1Н/, 3,335-3,308 An, 2Н/, 3,024-2,924 /т, 4Н/, 2,624-2,548 /in, 1Н/, 2,341-2,265 /т, 1Н/, 2,156-2,061 /т, 2Н/, 1,763-1,737 /т, 2Н/, 1,201-1,180 /т, 6Н/.
Пример 133. 6-(2-бензо/1,3/диоксол-5ил-етил)-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (2-изопропил-5-метил-фенилтио) -2Н-пиран-2-он /+/-/
Посоченото в наименованието съединение се получава, както е описано в общия метод 3, при използване на 400 mg 6-/2бензо/1,3/диоксол-5-ил-етил/-5,6-дихидро-4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, 415 mg S/2-изопропил-5-метилфенил/ естер на толуен-4-тиосулфоновата киселина и 0,17 ml триетиламин в 20 ml абсолютен етанол. Разтворът се разбърква цяла нощ при стайна температура. Пречиства се чрез мигновена хроматография при използване на хексан/изопропанол /90/10 до 50/50/ като елуент до получаването на твърдо вещество /т.т. 83-85°С/. •Н ЯМР /CDClj/ δ 1,21 /d, ЗН/, 1,25 /d, ЗН/, 1,93 /s, ЗН/, 2,20-2,40 /т, ЗН/, 2,602,75 /т, 1Н/, 3,30 /dd, 2Н/, 3,42 /q, 1Н/, 5,89 /s, 2Н/, 6,11 /s, 1Н/, 6,52 /d, 1Н/, 6,56 /s, 1Н/, 6,69 /d, 1Н/, 6,87 /d, 1Н/, 7,07 /d, 1Н/, 7,30-7,50 /т, 5Н/, 7,64 /br.s, 1Н/.
4.3. Определяне инхибирането на HIV протеаза
4.3.1. Изходни материали
ДТТ буфер: Приготовлява се пресен ежедневно от 1,0 мМ дитиосреитол /ДТТ/ в 0,1%-ен полиетиленгликол/мол. тегло /МТ / 8000/, 80 мМ NaOAc /натриев ацетат/, 160 мМ NaCl 1,0 мМ EDTA /етилендиаминтетраоцетна киселина/ като pH се нагласява на 4,7 с НС1.
HIV-1 Протеаза: Ензимът се получава от Bachem Bioscience Inc. Неразреденият ензим се разтопява от -80°С и се разрежда 50кратно с ДТТ буфера. Разтворът се държи постоянно при 0°С в ледена баня и се използва в опита 20 min след размразяване.
Ензимен субстрат: субстратът III от
Bachem Bioscience Inc. е ундекапептидът НHis-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-р-нитрофенилаланин-О1и-А1а-норлевцин-8ег-МН2 /с над 97% чистота/. Приготовлява се 200 М-ов разтвор в ДТТ буфер и се съхранява в лед. Ежедневно се приготвя пресен разтвор от субстрата.
Изследвано съединение: разтвор на 10 мМ инхибитор/1/ в диметилсулфоксид /DMSO/ се разрежда до 200 μΜ с ДТТ буфер. От 200 μΜ-овия щоков разтвор се приготвя 10 μΜ-ов щоков разтвор с 2% DMSO в ДТТбуфер. Двата разтвора на инхибитора се използват за получаване на крайните разтвори на /1/ - 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 и 0 рМс 2% DMSO в ДТТ буфер във всеки реакционен съд /общият обем на инхибитора е 50 μΐ/.
4.3.2. Анализ
Във всеки реакционен съд се прибавят 20 μΐ субстрат /с крайна концентрация 40 μΜ/ ,50 μΐ инхибитор /в концентрация, такава, че да осигури при крайното разреждане, изследваната концентрация/ и 20 μΐ ДТТ буфер. Реакционната плоча /с 96 реакционни съдчета-ямки/ се държи в инкубатор при 37°С най-малко 5 min.
μΐ от разредената протеаза се прибавят към реакционното съдче при разклащане на реакционната плоча. След разклащане 10 s, плочата се връща в нагревателния блок при 37°С /краен реакционен обем 100 μΐ/.
Реакционната плоча се държи в инкубатора 5 min при 37°С. Реакцията се прекратява чрез поставяне на реакционната плоча върху клатачна машина и прибавяне на 20 μΐ 10%-на трифлуороцетна киселина /ТОК/ и разклащане в продължение на 10 s. Количеството на протеолизата се определя след това чрез разделяне на непроменения субстрат и двата разцепени продукта с помощта на ВЕТХ /високоефективна течна хроматография/ -обратна фаза, като се измерва абсорбцията при 220 пш за определяне областите на относителния пик на трите компонента. Площта на относителния пик се използва за изчисляване на %-ната конверсия в продукт, като функция на инхибиторната концентрация. Данните се представят графично като % контрол /отношението на %-ната конверсия в присъствието и в отсъствието на инхибитор х 100/ към инхибиторната кон53 центрация и се изчисляват с уравнението У А означава наклона на инхибиращата кри- 100/1+ /Х/1С30/А, където 1С30 е инхибира- ва. Резултатите са посочени в таблица 1. щата концентрация при 50% инхибиране и
Таблица 1
Резултати от инхибиране на H1V протеаза
Пример
107
114
119
Анти-HIV-I активност
50% инхибираща концентрация / цМ/
1,9
0,40
2,5
1,1
0,26
0,12
0,26
0,050
0,060
0,32
0,088
2,0
0,005
0,65
0,22
0,39
0,11
0,10
0,028
0,14
0,27
0,22
1,09
0,110
0,079
0,097
При използване на общите методи на Pauwells et al., /J. Virol. Methods, 16, 171-185 /1987// и на Mann et al., /AIDS Research and Human Retroviruses, 253-255, 1989/ антивирусният анализ на активна HIV-1 инфекция се осъществява в Н9 клетъчна линия. Серия култури се инфектират в 1 ml от RPMI 1640 среда /10% ембрионален телешки серум, съдържащ 105 инфектиращи дози от HIViiU за ефективно множество инфекции 0,01. След 2 h вирусна абсорбция, клетките се промиват еднократно и се нанасят върху микротитър ни плочи с по 96 ямички при плътност 104 клетки на ямичка. Изследваните съединения се прибавят до постигане на желаната 45 концентрация от лекарството в 0,1 % DMSO при краен обем 200 μΐ. Паралелни неинфектирани култури се държат за ХТТ цитотоксичен анализ на седмия ден след инфектирането. Културите се изследват за реплика5θ ция на вируса с помощта на реверсивно транскриптазен анализ на 4-тия и 7-мия ден след инфектирането.
Антивирусна активност в Н9 клетки
Пример
107
114 119
Комбинирането на протеазния инхибитор с други лечения на СПИН, такива като /но без да се ограничава до тях/ инхибитори на HIV реверсивна транскриптаза: AZT или С може да доведе до синергизъм. J. С. Craig et al., Antiviral Chem. Chemother., 4/3: 161-166 (1993); Е. V. Connell et al., Antimicrob. Agents Chemother., 38: 348-352 (1994); D. M. Lambert et al., Antiviral Res., 21: 327-342 (1993); A. M. Caliendo et al., Clin. Infect. Dis., 18/4:516-524 (1994).
Съединенията съгласно изобретението проявяват антибактериална активност, коКонцентрация за 50%-на защита / μΜ/ гато се изследват по метода на микротитрационното разреждане, както е описано от Heifetz et al., Antimicr. Agents & Chemoth. 6:124 (1974), което е включено накратко тук.
При използване на описания по-горе метод са получени следните стойности за минимална инхибираща концентрация /MICs в gg/ml/ за представители на съединенията съгласно изобретението, при кли20 нично установени грам позитивни патогени, които са станали напълно резистентни на обичайната терапия през последните години.
Антибактериална активност gg/ml
Пример Пример Пример
72 107 133
Staphylococcus aureus Н228 25 50 6,25
Staphylococcus aureus UC-76 25 100 12,5
Enterococcus foecalis MGH2 100 50 25
Streptococcus pneumonia 5V-1 25 50 12,5
Streptococcus pyogenes C203 25 50 25
За специалиста в дадената област на техниката е очевидно, че други състави, които не са специално описани в това описание, въпреки това са обхванати в него. Такива други състави трябва да се считат в обхвата и духа на това изобретение. Следователно, изобретението не би трябвало да се ограничава от описанието на специфичните примери, описани тук, а само от следващите претенции.

Claims (31)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение или негова фармацевтично приемлива сол със следната формула в която X означава OR3, NHR3, CH2R3 или SRs, в които R3 означава R6 или COR6, където R, означава Н, алкилова група с права верига, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, разклонена или циклична алкидна група, съдържаща от 3 до 7 въглеродни атома, алкилциклоалкилна група, съдържаща от 5 до 9 въглеродни атома, бензил, фенил или хетероалкил, който е 2- или 3-тиенил, 2- или 3фуранил, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 3или 5- 1,2,4-триазолил, 4- или 5- 1,2,3-триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридинил,
    3- , 4- или 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-,
    4- или 5-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензо[Ь]тиенил,
  2. 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензимидазол, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензотиазолил, 1- или 2-пиперазинил, 2-, 3или 4-морфолинил, 2-, 3- или 4-тиоморфолинин, 1-, 2- или 3-пиролидинил, 2- или 3тетрахидрофуранил, 2-, 3- или 4-тетрахидропиранил, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 1-, 2-, 4-, 5- или 6-тетрахидропиримидинил, 2-диоксоланил, 2-, 4- или 5-имидазолидинил, 1-,
    2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолинил, незаместени или заместени с 1 до 2 заместителя подбрани от алкил, съгласно дефиницията погоре, арил, съгласно дефиницията по-горе, алкокси, съгласно дефиницията по-горе, тиоалкокси, съгласно дефиницията по-горе, хидрокси, тиол, нитро, халоген, формил, амино, карбоксил, нитрил, -NHCOR, -CO2R, -COR, в които алкил е съгласно дефиницията погоре или фенил;
    Z означава 0 или S;
    Y означава О, S, C/R6/2, NF или NR6;
    R, и R’, означават независимо един от друг /CH2/nl-/W,/n2 /Ar/n2-/CH2/ri-/W2/n4-R7;
    R2 е независимо подбран от групата структури, от които е подбран R,, при условие, че ако W, означава хетероатом, nl е цяло число от 1 до 4;
    R3 е независимо подбран от групата структури, от които е подбран Rp при условие, че ако W] означава хетероатом nl означава цяло число от 1 до 4;
    R2 и R3 могат заедно с въглеродния атом, към който са свързани образуват незаместен или заместен 3-, 4-, 5-, 6- или 7членен пръстен, където заместителите са един или повече от групата на R,, изброени по-долу;
    R4e /W3/ - /CH2/n3-/W4/n4-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7;
    nl, п2, пЗ, п4 и п5 са независимо цели числа от 0 до 4, от 0 до 1, от 0 до 4, от 0 до 1 и съответно от 0 до 2;
    Wp W2 и W4 означават независимо един от друг О, OCONR7 S/O/nJ, CO, C/=NR,/NR,; CR,-CR„ C=C, NR?, CS, C-N-R,, C=NOR7, NR7SO2, SOjNR,, C-C/R,/,, cr,n/r,/2, cr7or7, c/r,/2, nco2 r7, nr, CO2, CO2, NCON /R,/2, NR7CONR7, NCOR„ NR,CO или CONR,;
    W3 е подбран от група структури, състоящи се от О, OCONR,, S/O/ni, NR,, NR,SO2, SO2NR„ NCO2 R„ NR,CO2, -O-CO, NCON/R,/2, NR,CONR„ NCOR, и NR,CO;
    R, е независимо H, Ar, алкилова или алкенилова група с права или разклонена верига, съдържащи от 1 до 6 въглеродни атоми или две R, групи, взети заедно с азота, към който са свързани образуват пръстен с 3 до 7 атома, или негово заместено производно, където заместителите са един или повече CO2R6, COR6, CON/R6/2, NR6CON/R6/2, NR6COR6, OR6, S/O/„ Re, N/R6/2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr или S/O/n5 Ar;
    Ar означава независимо фенил, нафтил, 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ 1 до 4 хетероатома, циклоалкил, съдържащ 3 до 6 атома, кондензирана пръстенна система, съдържаща 8 до 10 атома или заместено нейно производно, при което заместителите са подбрани от групата, състояща се от F, Cl, Br, CN, NO2, /CH2/n6R6, /СН2/п6С/Ме/=СН2, /CH2/n6N/R6/2, /CH2/„6NR6, /CH2/n6NR6CO N/R6/2, /CH^N^COR,, /CH2/n6OR6, /СН2/^ OCOR6, /CH2/n6 OCON /r6/2, co2 r6, /ch2/„6 CON /R,/,, /CH,/., COR,, CF3, /CH^ S/O/„ R,, OCH2O, или O/CH2/2 O; и пб означава означава цяло число от 0 до 3.
    2. Съединение с формулата, съгласно претенция 1, където X означава OR3 или NHR3;
    Z означава О;
    Y означава C/R6/2, S, NF или NR6; и
    R, и R’( означават Η.
  3. 3. Съединение с формулата, съгласно претенция 2, избрано от групата на:
    5- (3-хлорофенил) -2- [ (2-фенилетил) тио] -1,3-циклохександион;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3- [ (2фенилетил)тио] -2/1Н/-пиридинон;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-1 -метил-6-фенил-3- [ (2-фенилетил) тио] -2-/1Н/-пиридинон;
  4. 4-хидрокси-З- [ (2-изопропил-5-метилфенил) тио] -6-фенил-5,6-дихидро-1 Н-пиридин-2-он;
    4-хидрокси-З- [ (2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-фенил-6- (2-фенилетил) -5,6дихидро-1 Н-пиридин-2-он;
    З-хидрокси-2- [ (2-изопропил-5-метилфенил) тио] -5-фенил-5- (2-фенилетил) -циклохекс-2-енон и
    З-хидрокси-2- [ (2-изопропил-5-метилфенил)тио] -5-фенилциклохекс-2-енон.
    4. Съединение с формулата, съгласно претенция 1, където
    X означава ORS или NHRS;
    Z означава О; и
    R2 и R3 означават част от незаместен или заместен 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членен пръстен, където заместителите са избрани от групата на Н, Аг, алкилна или алкенилна група, с права или разклонена верига, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, или нейно заместено производно, където заместителите са един или повече и означават CO2R6, CON/R6/2, NR6CON/R6/2, COR6, NR6COR6, OR6, S/O/nJR6, N/R6/2, Cl, Br, F, CF3 Ar, OAr или S/O/^ Ar.
  5. 5. Съединение c формулата, съгласно претенция 4, избрано от групата, състояща се от:
    2.3- дихидро-4’-хидрокси-3,3-диметил5’- [ (2-изопропилфенил)тио] -спиро [4Н-1 бензопиран-4,2’-/2Н/пиран] -6’/3’Н/-он;
    2.3- дихидро-4’-хидрокси-2,2-диметил5’- [(5-метил-2-изопропилфенил)тио] -спиро (1Н-инден-1,2’-/2Н/пиран] -6’-/3’Н/-он;
    2.3- дихидро-4’-хидрокси-5’- [ (5-метил-
    2-изопропилфенил)тио] -спиро [1Н-инден1,2’-/2Н/пиран]-6’ /3’Н/-он;
    4”-хидрокси-5”-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио]-диспиро /циклопропан-1,2’ / 3’Н/-/1Н/инден-Г,2”-/2Н/пиран/-6”/3”Н/он;
    3.4- дихидро-4’-хидрокси-5’- [ (5-метил-
    2-изопропилфенил)тио] -спиро [нафтален-1 /2Н/-2’-/2Н/пиран] -6’/3’Н/-он;
    3.4- дихидро-4’-хидрокси-2,2-диметил5’-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио]-спиро [нафтален-1,2’-/2Н/пиран|-б73’Н/-он и
    3’,4’-дихидро-4”-хидрокси-5”-[(5-метил-2-изопропилфенил)тио] -диспиро [циклопропан-1,271 ’Н/-нафтален-1’,2”/2Н/пиран] -6”/3”Н/-он.
  6. 6. Съединение с формулата, съгласно претенция 1, където X означава ORS или NHR,;
    Z означава О;
    Y означава О; и
    R3 означава Н.
  7. 7. Съединение с формулата, съгласно претенция 6, избрано от групата, състояща се от:
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (фенилметил) тио-2Н] -пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[(фенилетил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3- [ (3фенилпропил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3- [ (2феноксиетил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(4-метоксифенил) -3- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(4-метилтиофенил)-3- [(фенилметил) тио] -2Н-пиран-2он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(4-метилфенил) -3- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [4-(1,1 -диметилетил)фенил] -3- [ [фенилметил) тио] -2Нпиран-2-он;
    6- (4-хлорофенил) -5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [(фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    6- (3-хлорофенил) -5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-З- [(2-фенилетил) тио] -6[4- (фенилметокси) фенил ] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-6-(4-метоксифенил) -3- [ (2фенилетил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-6-(4-метилтиофенил)-3[ (2-фенилетил)тио] - 2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-6-(4-метилфенил) -3- [ (2фенилетил)тио]- 2Н-пиран-2-он;
    6-(1,1 ’-бифенил) -4-ил-5,6-дихидро-3[(2-фенилетил)тио]- 2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-6- [4-(1,1 -диметилетил)фенил] -3- [(2-фенилетил)тио] - 2Н-пиран-2-он;
    6- (3-хлорофенил) -5,6-дихидро-З- [ (2фенилетил)тио]- 2Н-пиран-2-он;
    6-{ [ (1,1 ’-бифенил) -4-илокси] метил}-
    5,6-дихидро-З- [ (2-фенилетил)тио] -2Н-пиран-
    2-он;
    4-{2,3-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-5[ (фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-ил} бензонитрил;
    6- (4-трифлуорометилфенил) -5,6-дихидро-4-хидрокси-З- [ (фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    б- (3,5-дихлорофенил) -5,6-дихидро-4хидрокси-3- [(фенилметил) тио] - 2Н-пиран-2он;
    6- (пентафлуорофенил) 5,6-дихидро-4хидрокси-3- [(фенилметил)тио] - 2Н-пиран-2он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- (3-метилфенил) -3- [ (2-фенилетил)тио] - 2Н-пиран-2-он;
    6- (2-хлорофенил) -5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    1 - [4-{3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-5[ (2-фенилетил) -тио] -2Н-пиран-2-ил}-фенил ] -5-фенил-1 Н-пирол-2-пропанова киселина;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(4-хидроксифенил) -3- [ (фенилметил)тио] - 2Н-пиран-2он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(4-хидроксифенил) -3- [(2-фенилетил)тио] - 2Н-пиран-2он;
    {4-[5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-3[ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-6-ил ] фенокси}оцетна киселина;
    {4-[5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-3[ (фенилетил) тио] -2Н-пиран-6-ил] фенокси}оцетна киселина;
    етилов естер на {4- [5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-6-ил] фенокси}оцетна киселина;
    етилов естер на {4-[5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-З- [(2-фенилетил) тио] -2Н-пиран-6-ил] фенокси}оцетна киселина;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [4- (2-хидроксиетокси)фенил] -3- [(фенилметил) тио] -2Нпиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [4- (2-хидроксиетокси)фенил] -3- [(2-фенилетил) тио] -2Нпиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилме тил) тио] -6-{4- [2- (4-тиоморфол инил) етокси]фенил}-2Н-пиран-2-он-8,8-диоксид;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-фенилетил) тио] -6-{4- [2- (4-тиоморфол инил) етокси]фенил}-2Н-пиран-2-он-8,8-диоксид;
    4-{5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-3[ (фенилметил) тио] -2-пиран-6-ил}бензоена киселина;
    4-{5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-3[ (2-фенил метил) тио] -2-пиран-6-ил}-бензоена киселина;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [4- (хидроксиметил)фенил] -3- [ (фенилметил) тио] -2Нпиран-2-он и
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [4- (хидроксиметил)фенил] -3- [ (2-фенилетил) тио] -2Нпиран-2-он.
  8. 8. Съединение с формулата, съгласно претенция 1, където
    X означава ORS или NHR5;
    Z означава 0;
    Y означава 0;
    R4 означава
    -S/O/^/C^/^./W./^/Ar/^/C^/^/W^-R,;
    R, и R3 са различни от водород и не са част от незаместен или заместен 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членен пръстен.
  9. 9. Съединение с формулата, съгласно претенция 8, където
    R4 означава -S-/CH2/ri3-/W4/-/Ar/n2-/CH2/n3/-/Wj/n4-R7.
  10. 10. Съединение с формулата, съгласно претенция 9, избрано от групата, състояща се от:
    6-/1,1 ’-бифенил/-4-ил-6-бутил-5,6-дихидро-4-хидрокси-З- [ (2-фенилетил) тио] -2Нпиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(2-метилпропил) -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Нпиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(2-метилпропил) -6-фенил-З- [ (2-фенилетил) тио] -2Нпиран-2-он;
    6-бутил-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    6-(1,1’-бифенил)-4-ил-6-бутил-5,6-дихидро-4-хидрокси-З- [(фенилметил) тио] -2Нпиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (фенилметил) тио] -6-пропил-2Н-пиран-2он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3- [ (2фенилетил)тио]-6-пропил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-пентил-6фенил-3- [ (фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-пентил-6фенил-3- [ (2-фенилетил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(3-метилбутил) -6-фенил-З- [ (фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(3-метилбутил) -6-фенил-З- [ (2-фенилетил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил-
    3- [(фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил-
    3- [(2-фенилетил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-(2фенилетил)-3- [(фенилметил)тио] -2Н-пиран-
    2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-(2фенилетил) -3- [ (2-фенилетил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-{4- [2- (4-морфол инил) етокси] фенил }-6- (2-фенилетил) -3[ (2-фенилетил) тио]-2Н-пиран-2-он;
    N-(1,1 -диметилетил) -1 - [ (3,6-дихидро-
    4- хидрокси-6-оксофенил-5- [ (2-фенилетил) тио] -2Н-пиран-2-ил) метил] -циклохексанкарбоксамид;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (фенил метил) тио] -6- [(тетрахидро-3-фуранил) метил] -2Н-пиран-2-он;
    фенилметил 2-(1-метилетил)-2-{ [3,6дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-5- [ (2фенилетил)тио] -2Н-пиран-2-ил] метил} хидразинкарбоксилат;
    N-{ 1 -{[3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-
    2-фенил-5- [(2-фенилетил) тио] -2Н-пиран-2ил] метил}циклопентил}карбамид;
    N-{ 1 -{[3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-
    2-фенил-5- [(2-фенилетил) тио] -2Н-пиран-2ил] метил }циклопентил}-Ν’-(фенил метил) карбамид;
    фенилметил {1-{ [3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-5- [ (2-фенилетил) тио] 2Н-пиран-2-ил] метил}циклопентил}карбамат;
    6- [ (2,3-диметил-1 Н-пирол-1 -ил) метил] -5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3 [(2фенилетил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [2- (1 -пиперазинил)етил] -6-фенил-З- [ (2-фенилетил) тио] 2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [2- (4-морфолинил) етил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] 2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [3- (4-морфолинил)пропил]-6-фенил-З-[ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [4- (4-морфолинил)бутил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] 2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [2- (4-тиоморфолинил) етил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [3- (4-тиоморфолинил) пропил] -6-фенил-З- [(фенилметил) тио]-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [4- (4-тиоморфолинил) бутил ] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [2- (1 -пипераз инил) етил] -6-фенил-З-[ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [3- (1 -пиперазинил) пропил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [4- (1 -пипераз инил) бутил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио]-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [2- (4-метил-
    1 -пиперазинил) етил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [3- (4-метил-
    1 -пиперазинил) пропил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [4- (4-метил-
    1 -пиперазинил) бутил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил) тио] -6- (З-морфолин-4-ил-З-оксопропил) 6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил) тио] -6- (4-морфолин-4-ил-4-оксобутил) 6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил ) тио] -6- (5-морфолин-4-ил-5-оксопентил) 6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил) тио] -6-(3-тиоморфолин-4-ил-3-оксопропил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил) тио] -6- (4-тиоморфолин-4-ил-оксобутил) 6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хиДрокси-3- [ (фенилме тил)тио]-6-(5-тиоморфолин-4-ил-5-оксопентил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил) тио] -6-(3-пиперазин-1-ил-3-оксопропил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3-] (фенилметил) тио] -6- (4-пиперазин-1 -ил-4-оксобутил) 6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил) тио] -6-(5-пиперазин-1-ил-5-оксопентил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3-[ (фенилметил) тио] -6- [3- (4-метилпиперазин-1 -ил) -3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3-[ (фенилметил) тио] -6- [4- (4-метилпиперазин-1 -ил) -4-оксобутил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (фенилметил) тио] -6- [5- (4-метилпиперазин-1 -ил) -5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (фенилметил) тио] -6- [2- (4-пиридил) етил] 2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [2- (5-хидрокси-2-метилфенил)етил] -6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-{2- [3- (морфолин-4-ил)фенил] етил }-6-фенил-3- [ (фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(2-фенилетил) -3- [ (фенилметил) тио] -6- (4-пиридил) 2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (фенилметил) тио] -6- [2- (2-тиенил) -етил] 2Н-пиран-2-он;
    6- [2- (2-фурил) етил] -5,6-дихидро-4хидрокси-6-фенил-З- [ (фенилметил) тио] -2Нпиран-2-он и
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-фенил-3[ (фенилметил)тио] -6- [2-(1 Н-пирол-2ил)етил] -2Н-пиран-2-он.
  11. 11. Съединение с формулата, съгласно претенция 8, където
    R4 означава -S-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4Rr
  12. 12. Съединение с формулата, съгласно претенция 11, избрано от групата, състояща се от:
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- (3-метилбутил) -3-{ [2- (1 -метилетил) фенил] тио}-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    6-бутил-З- [ (1 -етил-1 Н-индол-З-ил) тио] -5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [2- (4-морфолинил)етил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-[3-(4-морфолинил) пропил] -6-фенил-З- [(2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [4- (4-морфолинил) бутил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [2- (4-тиоморфолинил) етил] -6-фенил-З-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-[3-(4-тиоморфолинил) пропил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-[4-(4-тиоморфолинил) бутил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- (2- (1 -пиперазинил) етил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [3- (1 -пиперазинил) пропил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [4- (1 -пиперазинил) бутил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [2-(4-метил-
    1 -пиперазинил) етил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-6- [3-(4-метил-
    1 -пиперазинил) пропил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [4- (4-метил-
    1 -пиперазинил) бутил] -6-фенил-З- [ (2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил)тио] -6-(3-морфолин-4-ил-3-оксопропил) -2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил)тио] -6- (4-морфолин-4-ил-4-оксобутил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил)тио]-6- (5-морфолин-4-ил-5-оксопентил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил) тио] -6- (3-тиоморфол ин-4-ил-Зоксопропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил) тио] -6- (4-тиоморфолин-4-ил-4 оксобутил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил) тио] -6- (5-тиоморфолин-4-ил-5-оксопентил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил) тио] -6- (3-пиперазин-1 -ил-3-оксопропил)-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил) тио] -6- (4-пиперазин-1 -ил-4-оксобутил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- ((2-изопропилфенил) тио] -6- (5-пиперазин-1 -ил-5-оксопентил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил)тио] -6- [3- (4-метилпиперазин-1 ил) -3-оксопропил ] -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил) тио] -6- [4- (4-метилпиперазин-1 ил) -4-оксобутил] -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропилфенил) тио] -6- [5- (4-метилпиперазин-1 ил) -5-оксопентил] -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    Метил 2-терц.бутил-3-{ [5,6-дихидро-4хидрокси-2-оксо-6-фенил-6- (2-фенилетил) 2Н-пиран-3-ил] тио}бензоат;
    5- [3,6-дихидро-4-хидрокси-5-{ [5-метил-3- (3-пиридинилметокси) -2-изопропилфенил] тио}-6-оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил] пентанова киселина;
    3- { [5-етил-2-(1-метил-2-хидроксиетил)фенил]тио}-5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6дифенил-2Н-пиран-2-он;
    5- {5- [(2-циклопентил-5-изопропилфенил)тио]-3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2фенил-2Н-пиран-2-ил}пентанова киселина;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(3-метилбутил) -6-фенил-3-{ [2- (2- (3-пиридинил) етил) фенил}тио}-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3-{ [5-(2-хидроксиетил) -3- (2-фенилетил) -2-изопропилфенил] тио}-6-фенил-6- (2-фенилетил) -2Н-пиран-2-он;
    4- { [5,6-дихидро-4-хидрокси-2-оксо-6,6дифенил-2Н-пиран-3-ил]тио}2-хидроксииндан;
    3-{ [4,5-диетил-2- (1 -хидроксиетил)фенил]тио}-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6(2-фенилетил) -2Н-пиран-2-он;
    3-{ [ 1,4-ди-терц.-бутил-1 Н-имидазол-2ил] тио}-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-(2-фенилетил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    6- {2- [4- (5,5-диметил-4,5-дихидро-оксазол-2-ил)фенил]етил}-5,6-дихидро-4-хидрок си-3- [ (2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6фенил-2Н-пиран-2-он;
    6-{2- [4- (4,4-диметил-4,5-дихидро-оксазол-2-ил)фенил] етил}-5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6фенил-2Н-пиран-2-он;
    6-{2- [4-(1,1 -диоксотиоморфол ин-4-ил) фенил ] етил}-5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2изопропил-5-метилфенил) тио] -6-фенил-2Нпиран-2-он;
    1 -хидрокси-4- [2-{4-хидрокси-5- ((2изопропил-5-метилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил}етил]-1Нпиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6- [2- (1 Н-индол-5-ил)етил] -3- [ (2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропил-5-метилфенил) тио] -6- (2-фенилетил) -6{4- [ (пиридин-3-ил) метокси] фенил}-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-фенил-6- [5-(фенилметил)амино-2,2-диметилпентил] -2Н-пиран-2он;
    5- {4-хидрокси-5- [ (2-изопропилфенил)тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил}-4,4-диметил-пентанова киселина, бензамид;
    1 - [2-{4-хидрокси-5- [ (2-изопропилфенил)тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил}-1-фенилетил]-3-пиридин-2-илметидкарбамид;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(5-хидроксипентил)-3- [(2-изопропилфенил)тио] -6фенил-2Н-пиран-2-он;
    Терц.-бутилов естер на 5-{4-хидрокси-
    5- [ (2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-оксо-
    2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил} пентанова киселина;
    6- [4- (4,4-диметил-4,5-дихидро-оксазол-
    2-ил) бутил] -5,6-дихидро-4-хидрокси-3- [ (2изопропилфенил)тио] -6-фенил-2Н-пиран-2он;
    Фенилметилов естер на 1-[{3,5-дихидро-4-хидрокси-5- [(2-изопропилфенил)тио] -6оксо-2-фенил-2Н-пиран-2-ил}метил]циклохексил) метил карбаминовата киселина;
    Метилов естер на 5-{4-хидрокси-5- [(2изопропилфенил)тио]-6-оксо-2-фенил-3,6дихидро-2Н-пиран-2-ил} пентановата киселина;
    Етилов естер на 5-{4-хидрокси-5-[(2изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил} пентановата киселина;
    Пропилов естер на 5-{4-хидрокси-5- [ (2изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил} пентановата киселина;
    Изопропилов естер на 5-{4-хидрокси-
    5- [ (2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-
    3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил} пентановата киселина;
    Терц.-бутилов естер на 5-{4-хидрокси-
    5- [(2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-
    3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил} пентановата киселина;
    Бензилов естер на 5-{4-хидрокси-5-[(2изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил] пентановата киселина;
    Терц.-бутилов естер на (3-{4-хидрокси-5- [(2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил}пропил)карбаминовата киселина;
    Бензилов естер на (3-{4-хидрокси-5-[(2изопропилфенил)тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил}пропил) карбаминовата киселина;
    1-бензил-3-(3-{4-хидрокси-5- [(2-изопропилфенил)тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил}пропил) карбамид;
    Бензиламид на 4-{4-хидрокси-5-[(2изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил}-бутан-1-сулфоновата киселина;
    Амид на 4-{4-хидрокси-5-[ (2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро2Н-пиран-2-ил}-бутан-1 -сулфоновата киселина;
    4-хидрокси-З- [ (2-изопропилфенил) тио] -6- (2-фенилетил) -6-пропил-5,6-дихидро2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-изобутил-3- [ (2-изопропил-5-метилфенил) тио] -6- (2-фенилетил) -5,6дихидро-2Н-пиран-2-он;
    3- [ (2-терц.-бутил-фуран-3-ил)тио] -4хидрокси-6-фенил-6-(2-фенилетил)-5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-З- [ (3-изопропил-пиридин-
    4-ил) тио]-6-фенил-6-(2-фенилетил)-5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
    3- [ (2-циклопентил-пиридин-3-ил)тио] -
    4- хидрокси-6-пентил-6-фенил-5,6-дихидро2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-6-изобутил-3-[(3-изопропил-изоксазол-4-ил) тио] -6- (2-фенилетил) -
    5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
    5- [ (2-изопропил-5-метилфенил) тио] -
    6-оксо-2-фенил-2- (2-фенилетил) -3,6-дихидро-2Н-пиран-4-ил оцетна киселина, естер;
    2- [2-(бензо /1,3/диоксол-5-ил)етил] -
    5- [ (2-изопропил-5-метилфенил) тио] -6-оксо-
    2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-4-ил пропионовокисел естер; и
    5-{4-изобутирилокси-5- [ (2-изопропилфенил) тио] -6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Нпиран-2-ил}пентанова киселина.
  13. 13. Съединение с формулата, съгласно претенция 1, където
    X означава OR3 или NHRS;
    Z означава 0;
    Y означава 0;
    R2 и R3 са различни от водород и не представляват част от незаместен или заместен 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членен пръстен; и
    R4 означава /W3/-/CH2/n3-/W4/n4-/Ar/n2-/CH2/n3-/W3/n4-R7, където W3 означава -0, -OCONR, или -ОСО.
  14. 14. Съединение с формулата, съгласно претенция 13, където
    W3 означава -О.
  15. 15. Съединение с формулата, съгласно претенция 14, избрано от групата, състояща се от:
    5,6-дихидро-4-хидрокси-3-[5-метил-2(1 -метил етил) фенокси] -6-фенил-6- (2-фенилетил) -2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З- (2-изопропилфенокси) -6фенил-6- (2-фенилетил) -5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси) -6-фенил-6- (2-фенилетил) -5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
    3- (2-терц.бутил фенокси) -4-хидрокси-
    6- фенил-6- (2-фенилетил) -5,6-дихидро-2Нпиран-2-он;
    5- [5-(2-циклопентилфенокси)-4хидрокси-6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Нпиран-2-ил] пентанова киселина;
    4- хидрокси-3-(2-изопропил-5-метилфенокси) -6- (2-фенилетил) -6-пропил-5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он и
    6- циклопентилметил-4-хидрокси-3- (2 изопропилфенокси)-6-фенил-5,6-дихидро2Н-пиран-2-он.
  16. 16. Съединение с формулата, съгласно претенция 1, където:
    X означава ORS или NHR3;
    Z означава 0;
    Y означава 0;
    R2 и R3 са различни от водород и не са част от незаместен или заместен 3-, 4-, 5-,
    6- или 7-членен пръстен; и
    W3 е избран от групата, състояща се от NR7CO2, nr7so2, nr7, ncon/r,/2, NR7CONR7, NCOR7 и nr7co.
  17. 17. Съединение c формулата, съгласно претенция 16, избрано от групата, състояща се от:
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(3-метилбутил) -3- [ (4-метилфенил) (фенилметил) амино] -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    3-диизобутиламино-5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6-дифенил-2Н-пиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-6-(2-фенилетил) -6-фенил-З- (М-фенил-1Ч-пропиламино) 2Н-пиран-2-он;
    3- (3,4-дихидро-2Н-хинолин-1 -ил) -6хексил-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он;
    5.6- дихидро-4-хидрокси-3- [ (2-изопропил-5-метилфенил)амино] -6,6-дифенил-2Нпиран-2-он;
    6-бутил-З- [ (1,4-ди-терц.-бутил-1Нимидазол-2-ил) амино] -5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    3- (циклопропилфениламино) -4-хидрокси-6-фенил-6- (2-фенилетил) -5,6-дихидро2Н-пиран-2-он;
    N-{3- [циклопропил- (4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-6- (-2-фенилетил] -5,6-дихидро2Н-пиран-3-ил] амино}фенил) бензенсулфонамид;
    {3- [циклопропил (4-хидрокси-2-оксо-6-) 2-фенилетил]-6-пропил-5,6-дихидро-2Н-пиран-3-ил]амино}фенил) амид на хинолин-8сулфоновата киселина;
    3- (циклопропилфениламино)-4хидрокси-6- (2-фенилетил) -6-пропил-5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-6-изобутил-6-(2-фенилетил) -3- (фенилпропиламино) -5,6-дихидро2Н-пиран-2-он;
    1Ч-[4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-6-(2фенилетил) -5,6-дихидро-2Н-пиран-3-ил] -N фенил-метансулфонамид;
    N- [6- (2-бензо [ 1,3] диоксол-5-ил-етил) -
    4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-5,6-дихидро-2Нпиран-3-ил] -М-(З-метилбутил) бензенсулфонамид и
    3-[циклопентил(циклопентилметил) амино] -4-хидрокси-6-фенил-6- (2-фенилетил) -5,6-дихидро-2Н-пиран-2-он.
  18. 18. Съединенията със следните наименования:
    3-бромо-5,6-дихидро-4-хидрокси-6,6дифенил-2Н-пиран-2-он;
    3-бромо-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-6-(2-фенилетил)-2Н-пиран-2-он;
    6- [2-бензо/1,3/диоксол-5-ил-етил) -3бромо-5,6-дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он;
    3-бромо-5,6-дихидро-4-хидрокси-(3метилбутил) -6-фенил-2Н-пиран-2-он и
    5- (5-бромо-4-хидрокси-6-оксо-2-фенил-3,6-дихидро-2Н-пиран-2-ил) пентанова киселина.
  19. 19. Съединенията със следните наименования:
    5,6-дихидро-6-фенил-6- (2-фенилетил) 2Н-пиран-2-он;
    6- (2-бензо/1,3/диоксол-5-ил-етил) -5,6дихидро-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    6- (циклопентилметил) -5,6-дихидро-4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он и
    5-(3,6-дихидро-4-хидрокси-6-оксо-2фенил-2Н-пиран-2-ил) пентанова киселина.
  20. 20. Фармацевтичен състав за лечение на инфекции или заболявания, причинени от бактерии, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение съгласно претенция 1, достатъчно, за да осигури антибактериална ефективна доза от съединението в границите от около 1 до около 50 mg/kg на ден и фармацевтично приемлив носител.
  21. 21. Фармацевтичен състав за лечение на инфекции или заболявания, причинени от ретровируси, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение съгласно претенция 1, достатъчно, за да осигури антивирусна ефективна доза от съединението в границите от около 1 до около 50 mg/kg на ден и фармацевтично приемлив носител.
  22. 22. Фармацевтичен състав за лечение на инфекции или заболявания, причинени от ретровируси, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение съгласно претенция 2, достатъчно, за да осигури антивирусна ефективна доза от съединението в границите от около 1 до около 50 mg/kg на ден и фармацевтично приемлив носител.
  23. 23. Фармацевтичен състав за лечение на инфекции или заболявания, причинени от ретровируси, характеризиращ се с това, че включва количество от съединение, съгласно претенция 4, достатъчно, за да осигури антивирусна ефективна доза от съединението в границите от около 1 до около 50 mg/kg на ден и фармацевтично приемлив носител.
  24. 24. Метод за лечение на инфекции или заболявания, причинени от ретровируси, характеризиращ се с това, че на субект, нуждаещ се от такова лечение, се дава състав съгласно претенция 1.
  25. 25. Метод за лечение на инфекции или заболявания, причинени от ретровируси, характеризиращ се с това, че на субект, нуждаещ се от такова лечение, се дава състав съгласно претенция 1 в комбинация с инхибитор на HIV реверсивна транскриптаза.
  26. 26. Метод за лечение на инфекции или заболявания, причинени от ретровируси, характеризиращ се с това, че на субект, нуждаещ се от лечение, се дава състав съгласно претенция 1 в комбинация с AZT.
  27. 27. Метод за лечение на инфекции или заболявания, причинени от ретровируси, характеризиращ се с това, че на субект, нуждаещ се от такова лечение, се дава състав съгласно претенция 1 в комбинация с ddC.
  28. 28. Метод за лечение на инфекции или заболявания, причинени от ретровируси, характеризиращ се с това, че на субект, нуждаещ се от такова лечение, се дава състав съгласно претенция 2.
  29. 29. Метод за лечение на инфекции или заболявания, причинени от ретровируси, характеризиращ се с това, че на субект, нуждаещ се от такова лечение, се дава състав съгласно претенция 2 в комбинация с инхи5 битор на HIV реверсивна транскриптаза.
  30. 30. Метод за лечение на инфекции или заболявания, причинени от ретровируси, характеризиращ се с това, че на субект, нуждаещ се от такова лечение, се дава състав
    10 съгласно претенция 4,
  31. 31. Метод за лечение на инфекции или заболявания, причинени от ретровируси, характеризиращ се с това, че на субект, нуждаещ се от такова лечение, се дава състав
    15 съгласно претенция 4 в комбинация с инхибитор на HIV реверсивна транскриптаза.
BG100563A 1993-11-19 1996-05-03 5,6-дихидропиронови производни като протеазни инхибитори и антивирусни средства BG63012B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15544393A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,821 US5789440A (en) 1993-11-19 1994-10-12 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
PCT/US1994/012234 WO1995014011A2 (en) 1993-11-19 1994-10-26 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100563A BG100563A (bg) 1996-12-31
BG63012B1 true BG63012B1 (bg) 2001-01-31

Family

ID=26852339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100563A BG63012B1 (bg) 1993-11-19 1996-05-03 5,6-дихидропиронови производни като протеазни инхибитори и антивирусни средства

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5936128A (bg)
EP (1) EP0729463B1 (bg)
JP (1) JP3698435B2 (bg)
AT (1) ATE217871T1 (bg)
AU (1) AU680064B2 (bg)
BG (1) BG63012B1 (bg)
CA (1) CA2176041A1 (bg)
CZ (1) CZ291856B6 (bg)
DE (1) DE69430671T2 (bg)
DK (1) DK0729463T3 (bg)
EE (1) EE9600045A (bg)
ES (1) ES2176263T3 (bg)
FI (1) FI962021A (bg)
HR (1) HRP940936B1 (bg)
HU (1) HUT75225A (bg)
IL (1) IL111673A (bg)
MD (2) MD1560F2 (bg)
NO (1) NO315117B1 (bg)
NZ (1) NZ275318A (bg)
PL (1) PL180634B1 (bg)
PT (1) PT729463E (bg)
RO (1) RO117850B1 (bg)
RU (1) RU2160733C2 (bg)
SI (1) SI0729463T1 (bg)
SK (1) SK283240B6 (bg)
TJ (1) TJ320B (bg)
WO (1) WO1995014011A2 (bg)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7264196A (en) * 1995-10-16 1997-05-07 Chiron Corporation Method of screening for factors that modulate gene expression
JP2000500156A (ja) 1995-11-13 2000-01-11 フールマン，ヘラルド ヒルから得られる抗ウイルス性単離物
US5834506A (en) * 1996-11-01 1998-11-10 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
US6087455A (en) * 1997-12-19 2000-07-11 Shell Oil Company Process for hydrogenation of macromolecular organic substrates
NZ510013A (en) * 1998-09-11 2003-11-28 Warner Lambert Co Dihydropyrones with selected heterocycles replacing the phenyls bearing polar substituents used as HIV protease inhibitors
DE10030094A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Bayer Ag Phenylsubstituierte 5,6-Dihydro-pyron-Derivate
DE10100175A1 (de) * 2001-01-04 2002-07-11 Bayer Ag Hetarylsubstituierte Homotetram-und Homotetronsäuren
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
ATE506364T1 (de) 2004-08-18 2011-05-15 Pfizer Inhibitoren der rna-abhängigen rna-polymerase des hepatitis-c-virus und zusammensetzungen und behandlungen, bei denen diese verwendet werden
US9012471B2 (en) * 2008-04-11 2015-04-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Glucose metabolism modulating compounds
CN106102758B (zh) 2013-11-11 2020-09-22 夸利蒂赫布丘蒂克斯公司 卡瓦衍生的治疗性化合物及其使用方法
CN108026084A (zh) * 2015-05-07 2018-05-11 夸利蒂赫布丘蒂克斯公司 治疗化合物及其使用方法
ES2844184T3 (es) * 2016-06-14 2021-07-21 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroxi-3-sulfonilpiridin-2(1H)-onas como agonistas del receptor de APJ
MA46546A (fr) 2016-10-17 2021-05-05 Genentech Inc Composés thérapeutiques et leurs procédés d'utilisation
GB201707856D0 (en) 2017-05-16 2017-06-28 Arctic Pharma As Compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3206276A (en) * 1961-09-28 1965-09-14 Minerals Engineering Company Process for recovery of pure v2o5 from vanadium bearing materials
US3206476A (en) * 1962-06-04 1965-09-14 Sterling Drug Inc 3-substituted-4-hydroxy-6-aryl-2-pyrones and preparation
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
US3931235A (en) * 1972-12-18 1976-01-06 The Dow Chemical Company Process for preparing sulfur-containing hydroxy pyrones
IL85347A0 (en) * 1987-02-11 1988-07-31 May & Baker Ltd Cyclic diones
EP0403535A1 (en) * 1988-03-01 1990-12-27 The Upjohn Company Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans
JPH03227923A (ja) * 1990-01-30 1991-10-08 Sawai Seiyaku Kk ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤
WO1993010645A1 (en) * 1991-11-18 1993-05-27 Motorola, Inc. User selectable noise canceling for portable microphones
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
IL108459A0 (en) * 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses

Also Published As

Publication number Publication date
HRP940936B1 (en) 2003-12-31
IL111673A (en) 1999-04-11
RO117850B1 (ro) 2002-08-30
NO962018L (no) 1996-07-04
HU9601349D0 (en) 1996-07-29
AU8090094A (en) 1995-06-06
MD1560G2 (ro) 2001-07-31
PL314483A1 (en) 1996-09-16
SK64696A3 (en) 1997-03-05
DE69430671D1 (de) 2002-06-27
PL180634B1 (pl) 2001-03-30
EP0729463A1 (en) 1996-09-04
CZ136896A3 (en) 1997-12-17
DE69430671T2 (de) 2002-11-21
NO315117B1 (no) 2003-07-14
JP3698435B2 (ja) 2005-09-21
TJ320B (en) 2001-10-22
FI962021A0 (fi) 1996-05-13
ATE217871T1 (de) 2002-06-15
RU2160733C2 (ru) 2000-12-20
JPH09505292A (ja) 1997-05-27
US5936128A (en) 1999-08-10
EP0729463B1 (en) 2002-05-22
PT729463E (pt) 2002-10-31
MD1560F2 (en) 2000-11-30
ES2176263T3 (es) 2002-12-01
SK283240B6 (sk) 2003-04-01
CZ291856B6 (cs) 2003-06-18
EE9600045A (et) 1996-10-15
HUT75225A (en) 1997-04-28
NO962018D0 (no) 1996-05-15
SI0729463T1 (en) 2002-08-31
WO1995014011A2 (en) 1995-05-26
IL111673A0 (en) 1995-01-24
MD960172A (en) 1999-01-31
WO1995014011A3 (en) 1995-06-29
DK0729463T3 (da) 2002-09-09
FI962021A (fi) 1996-07-12
AU680064B2 (en) 1997-07-17
HRP940936A2 (en) 1997-08-31
BG100563A (bg) 1996-12-31
NZ275318A (en) 1999-06-29
CA2176041A1 (en) 1995-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3684426B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
BG63012B1 (bg) 5,6-дихидропиронови производни като протеазни инхибитори и антивирусни средства
US5840751A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
RU2136674C1 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
SK63996A3 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
KR100447557B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
HUT77719A (hu) Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények