CZ291856B6 - 5,6-Dihydropyronové deriváty jako inhibitory proteázy a protivirová činidla a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty - Google Patents

5,6-Dihydropyronové deriváty jako inhibitory proteázy a protivirová činidla a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ291856B6
CZ291856B6 CZ19961368A CZ136896A CZ291856B6 CZ 291856 B6 CZ291856 B6 CZ 291856B6 CZ 19961368 A CZ19961368 A CZ 19961368A CZ 136896 A CZ136896 A CZ 136896A CZ 291856 B6 CZ291856 B6 CZ 291856B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
pyran
hydroxy
phenyl
thio
Prior art date
Application number
CZ19961368A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ136896A3 (en
Inventor
Edmund L. Ellsworth
Elizabeth Lunney
Bradley Dean Tait
Original Assignee
Parke, Davis & Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,821 external-priority patent/US5789440A/en
Application filed by Parke, Davis & Company filed Critical Parke, Davis & Company
Publication of CZ136896A3 publication Critical patent/CZ136896A3/cs
Publication of CZ291856B6 publication Critical patent/CZ291856B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/26—Thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

eÜen se t²k nov²ch 5,6-dihydropyronov²ch deriv t a p° buzn²ch struktur, kter potenci ln inhibuj HIV-aspartyl-prote zy, zabra uj c infekci HIV. 5,6-Dihydropyronov deriv ty jsou · inn p°i l b bakteri ln ch a virov²ch infekc a onemocn n , v etn AIDS a rovn zahrnuje farmaceutick kompozice obsahuj c tyto 5,6-dihydropyronov deriv ty a pou it 5,6-dihydropyronov²ch deriv t pro p° pravu l iva ur en ho pro l bu infekce nebo onemocn n zp soben ho retrovirem.\

Description

5,6-Dihydropyronové deriváty jako inhibitory proteázy a protivirová činidla a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká 5,6-dihydropyronových derivátů, které jsou inhibitory aspartyl-proteáz, zejména aspartyl-proteáz, přítomných v retrovirech, včetně viru lidské imunodeficience (HIV). Předpokládá se, že 5,6-dihydropyrony mohou být použity jako protivirová činidla pro léčbu infekcí způsobených HIV nebo jinými retroviiy, využívajícími aspartyl-proteázy, i při léčení chorob způsobených retroviry, a to včetně AIDS.
Dosavadní stav techniky
Pojem Syndrom získaného selhání imunity (AIDS) byl v roce 1982 vytvořen k popisu klinických projevů selhání imunity. Později byl etiologickým původcem AIDS shledán retrovirus - virus lidské imunodefícience (HTV) - z podskupiny lentivirů. Byly popsány přinejmenším dva infekční kmeny HIV-1 a HIV-2. Zde bude HIV užíván jako obecný pojem popisující řadu kmenů a mutantů viru lidské imunodefícience. V rámci podrobného studia HIV byly činěny výzkumy, ubírající se různými směry, s cílem vývoje antivirové účinné látky, včetně inhibice virové aspartyl-proteázy (D. Richman, „Control of Virus Diseases“, 45. symposium „Society for Generál Microbiology“, str. 261-313, 1990).
Aspartyl-proteázy byly objeveny v mnoha retrovirech, včetně Felinova viru imunodefícience, viru sdruženého s myeloblastózou, HIV a viru Rousova sarkomu (H. Toch a kol., „Nátuře“, 315: 691, 1985; J. Kay, Β. M. Duhn, „Biochim. Biophys. Acta“, 1: 1048, 1990; C. Cameron a kol., „J. Biological Chem“, 168, 11711-720, 1993). Neboť existují mezi známými retrovirovými proteázami nápadné podobnosti ve struktuře, mohou sloučeniny, které inhibují HIV-proteázu, dobře inhibovat i jiné retrovirové proteázy.
HlV-aspartyl-proteáza je zodpovědná za posttranslační mechanismus virových prekurzorových proteinů, např. pol a gag (M. Graves, „Structure and Function of the Aspartic Proteases“, str. 395-405 (1991)). Štěpení těchto polyproteinů touto proteázou je nezbytné pro dozrání viru, neboť proteolytická aktivita pro polyproteinový proces nemůže být zajištěna hostitelskými buněčnými enzymy. Velmi důležitým zjištěním byla skutečnost, že viry, které tuto proteázu postrádají nebo obsahují mutaci, která má za následek vznik defektní proteázy, nejsou infekční (C. Peng a kol., „J. Virol“, 63: str. 2550-2556, 1989; a N. Kohl a kol., „Proč. Nati. Acad. Sci. USA“, 85: str. 4689-90, 1987). Selektivní inhibitor HlV-proteázy se tudíž ukázal jako schopný inhibice rozšiřování viru a vzniku cytopatických účinků u kultur akutně infikovaných buněk (J. C. Craig a kol., „Antiviral Research“, 16: 295-305, 1991). Z toho důvodu se jeví inhibice HlV-proteázy jako slibný přístup k antivirové terapii.
Inhibitory HlV-proteázy byly podrobně zkoumány (viz např. A. Tomasselli a kol,, „Cimica Oggi“, 9: 6-27, 1991, a T. Meek, „J. Enzyme Inhibition“ 6: 65-98, 1992). Většina těchto inhibitorů jsou však peptidy, čímž jsou nevhodné jako účinné látky díky farmakologické nedostatečnosti většiny peptidických účinných látek (exkrece žluči, nízká biologická dostupnost a stabilita ve fyziologickém prostředí, atd.). Z tohoto důvodu nabývají na důležitosti inhibitory HlV-proteázy nepeptidického původu, neboť mohou být velmi užitečnými terapeutickými činidly.
Hei 3-227923 dal do souvislosti kumariny a jejich anti-HIV aktivitu. Detailně popsán byl však pouze 4-hydroxykumarin, navíc bez rozboru mechanismus jeho účinku.
Dokument WO 89/07939 nárokuje osm kumarinových derivátů jako inhibitorů HIV reverzní transkriptázy s případným protivirovým účinkem. Těmito deriváty jsou hexachlorkumarin, 7acetoxykumarin a níže uvedené struktury.
Níže uvedený warfarin (3-(a-acetonylbenzyl)-4-hydroxykumarin) byl popsán R. Nagomym a kol. v „AIDS“, 7: 129-130, 1993 jako inhibitor mimobuněčné a buňkou mediované HIV infekce. Warfarin byl však jediným studovaným pyronem a mechanismus jeho účinku při inhibici HIV nebyl specifikován.
Vybrané flavony, strukturně odlišné od pyronů podle vynálezu, byly popsány Fairlim a kol., „Biochem. Biophys. Res. Comm.“, 188: 631—637, 1992, jako inhibitory HIV-1-proteázy. Jedná se o následující sloučeniny:
Patent US 3 206 476 popisuje určité pyrony, konkrétně 3-substituované-4-hydroxy-6-aryl-2pyrony, jako antihypertenzní činidla. Substituenty v 3-pozici jsou však omezeny na halogenidy a aminoskupiny a alkanoylaminoderiváty.
Patent US 3 818 046 popisuje několik pyronových derivátů, konkrétně 4-hydroxypyrony s uhlíkatými řetězci obsahujícími síru v 3-pozici, jako růstové inhibitory a antimikrobiální činidla. Substituce v poloze 6 těchto heterocyklů se však týká pouze methylové skupiny. Níže uvedené pyrony jsou substituovány následovně: R=Me, M=H nebo alkalický kov; a R' = H, alkylová skupina, fenylová skupina, halogenfenylová skupina, nitrifenylová skupina, fenylová skupina substituovaná nižší alkylovou skupinou, benzylová skupina, fenethylová skupina, naftylmethylová skupina, halogenbenzylová skupina, benzylová skupina substituovaná nižší alkylovou skupinou, nitrobenzylová skupina, propargylová skupina, allylová skupina, cyklohexylová skupina substituovaná nižší alkylovou skupinou, thioalkylová skupina obsahující nižší alkylovou skupinu, nižší alkylová skupina nebo adamantylová skupina; a n=0 až 2.
R=Me
Způsob přípravy výše uvedených pyronů je popsán v patentu US 3 931 235.
V patentu EP 278 742 je popsáno několik 2-benzoyl-l,3-dionů, které vykazují herbicidní účinky. Všechny tyto sloučeniny obsahují 3-benzoylový substituent. Jejich struktury vketo-tautomemích formách jsou následující:
kde Y = alkylová skupina nebo atom kyslíku; X = CH2,0, S, NR.
Podstata vynálezu
Vynález je do značné míry založen na mimořádném objevu, že nové 5,6-dihydropyronové deriváty a příbuzné sloučeniny, zvolené ze širokého spektra specifických molekulárních struktur, potenciálně inhibují HTV-aspartyl-proteázu, čímž zabraňují infekci HIV. Vynález je rovněž založen na výzkumu sledujícím mechanismus účinku protivirových účinných látek, zjištěným studiem charakteristických vztahů mezi strukturou a účinkem anti-HIV sloučenin, mezi něž patří
5,6-dihydropyronové deriváty.
Očekává se, že 5,6-dihydropyrony podle vynálezu jsou mimořádně účinné při vývoji terapie infekcí způsobených viry, zejména retroviry, jejichž replikace a infekčnost je závislá na činnosti aspartyl-proteázy. Protivirové 5,6-dihydropyrony, coby virové blokátory, jsou rovněž považovány za velmi užitečné při léčbě chorobných stavů a syndromů spojených s virovými patogenními činidly. Jedním z takových syndromů je AIDS.
-3CZ 291856 B6
Vynález se tedy týká farmaceutických účinných antivirových kompozic určených pro léčbu infekcí nebo onemocnění způsobených bakteriemi nebo retroviry, které obsahují antivirově účinné množství 5,6-dihydropyronového derivátu podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se rovněž týká způsobu přípravy léku určeného pro léčbu infekce nebo onemocnění způsobením retrovirem. 5,6-Dihydropyronový derivát lze použít v kombinaci s inhibitorem HTV-reverzní transkriptázy, AZT nebo ddC.
Vynález se v prvé řadě týká 5,6-dihydropyronových derivátů níže uvedeného obecného vzorce 1
ve kterém
X je OR5, NHR5, CH2OR5, CO2R6 nebo SR5, přičemž R5 je R$ nebo COR6, přičemž Ré je nezávisle atom vodíku, přímá alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, rozvětvená nebo cyklická alkylová skupina obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, alkylcykloalkylová skupina obsahující 5 až 9 uhlíkových atomů, benzylová skupina, fenylová skupina nebo heterocyklická skupina, kterou je 2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 3-, 4— nebo 5-izothiazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-izoxazolylová skupina, 3- nebo 5- 1,2,4-triazolylová skupina, 4- nebo 5- 1,2,3-triazolylová skupina, tetrazolylová skupina,
2-, 3- nebo 4-pyridinová skupina, 3-, 4- nebo 5-pyridazinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-izochinolinylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, nebo 7-indolylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz/b/thienylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzoxazolylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylová skupina, 1- nebo 2-piperazinylová skupina, 2-, 3- nebo 4-morfolinová skupina, 2-, 3- nebo 4-thiomorfolinová skupina, 1- nebo 2- nebo 3-pyrrolidinylová skupina, 2- nebo 3-tetrahydrofuranylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-tetrahydrochinolinylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny obsahující výše definovanou alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinu 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, formylovou skupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, -NHCOR, -CO2R, -COR, kde R znamená alkyl, cykloalkyl nebo fenylovou skupinu;
Z je atom kyslíku nebo atom síry;
Y je atom kyslíku, atom síry, C(Rý)2, NF nebo NR6;
Ri a R/jsou nezávisle /CH2/nl-/Wi/n2-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7;
-4CZ 291856 B6
R2 má stejné významy jako Ri s tou výhradou, že znamená-li Wi heteroatom, potom je nl celé číslo od 1 do 4;
R3 má stejné významy jako Ri s tou výhradou, že znamená-li W| heteroatom, potom je nl celé číslo od 1 do 4;
R2 a R3 mohou společně tvořit nesubstituovaný tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh, ve kterém všechny substituenty znamenají atom vodíku, nebo mohou R2 a R3 společně tvořit substituovaný tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh, ve kterém alespoň jeden ze substituentů znamená níže definovanou R7 skupinu, jinou než atom vodíku;
R4 je /W3/-/CH2/n3-/W4/n4-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7;
nl, n2, n3, n4, n5 jsou nezávisle celá čísla od 0 do 4, od 0 do 1, od 0 do 4, od 0 do 1 a resp. od 0 do 2;
Wi, W2 a W3 jsou nezávisle atom kyslíku, OCONR7, S(O)n5, CO, C(=NR7)NR7, CR7=CR7, CsC, NR7, CS, C=N-R7, C=NOR7, NR7SO2, SO2NR7, C=C(R7)2, CR7N(R7)2, CR7OR7, C(R7)2, NCO2R7, NR7CO2, CO2, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7, NR7CO nebo CONR7;
W3 je zvolen z množiny zahrnující atom kyslíku OCONR7, S(O)n5, NR7, NR7SO2, SO2NR7, NCO2R7, NR7CO2, -O-CO, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7 a NR7CO;
R7 nezávisle znamená atom vodíku nebo Ar, přímou nebo větvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující CO2R6, CORé, CON(Ré)2, NRÍCON(RÉ)2, NRéCORé, ORý, S(O)n5R6, N(Ré)2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr nebo S(O)n5Ar; nebo mohou dva R7 společně tvořit kruh se 3 až 7 atomy případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující CO2Ré, COR^, CON(Rý)2, NR«CON(R6)2, NR6COR6, ORé, S(O)n5R6, N(R6)2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr nebo S(O)nsAr;
Ar je nezávisle fenylová skupina, naftylová skupina, pěti- nebo šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů, kondenzovaný kruhový systém obsahující 8 až 10 atomů, nebo odvozený substituovaný derivát, přičemž substituenty jsou zvoleny z množiny obsahující F, Cl, Br, CN, NO2, (CH2)n6R6, (CH2)n6-C(Me)=CH2, (CH2)n6N(R6)2, (CH^NReCONtReK (CH^NRýCORe, (CH2)n6OR6, (CH2)OCOR6, (CH^OCON-CReh, (CH^COjR* (CH2)n6CON(R6)2, (CH2)n6COR6, CF3, (CH2)n6S(O)n5R6, OCH2O a O(CH2)2O, kde Ró má výše definovaný význam; a n6 je nezávisle celé číslo od 0 do 3;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Za výhodné jsou považovány 5,6-dihydropyronové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém
X je OR5 nebo NHR5;
Z je atom kyslíku;
Y je C(Ré)2, atom síry, NF nebo NR^; a
Ri a Rf jsou atomy vodíku.
-5CZ 291856 B6
Za výhodnější jsou považovány 5,6-dihydropyronové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém
X je OR5 nebo NHR5;
Z je atom kyslíku;
Y je atom kyslíku; a
R2 a R3 jsou součástí nesubstituovaného nebo substituovaného tří- čtyř- pěti-, šesti- nebo sedmičlenného kruhu, přičemž substituenty jsou zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, Ar, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo odvozený substituovaný derivát, přičemž substituentem je jeden nebo více substituentů ze skupiny zahrnující CO2R6, CORe, CON(R«)2, NR6CON(R6)2, NR^CORe, ORé, S(O)n5Ró, N(Rů)2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr nebo S(O)n5Ar.
Ještě výhodnější jsou 5,6-dihydropyronové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém
X je OR5 nebo NHR5;
Z je atom kyslíku;
Y je atom kyslíku; a
R3 je atom vodíku.
Ještě výhodnější jsou 5,6-dihydropyronové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém X znamená OR5 nebo NHR5; Z znamená atom kyslíku; Y znamená atom kyslíku; R4 znamená -S(O)b5/CH2/n3-/W4/n4-/Ar/n2-/CH2/ny-/W2/n4-R7; a R2 a R3 se nezávisle zvolí ze skupiny struktur, z nichž se zvolí R], pod podmínkou, že pokud Wj znamená heteroatom, potom nl znamená celé číslo od 1 do 4; a výhodnější jsou 5,6-dihydropyronové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém R4 znamená —S—/CH2/n3—/W4/—/Ar/n2—/CH2/n3—/W2/n4—R7 nebo —S—/Ar/n2—/CH2/n3—/W2/n4—R7·
Další výhodné provedení představují 5,6-dihydropyronové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém X znamená OR5 nebo NHR5; Z znamená atom kyslíku; Y znamená atom kyslíku; R2 a R3 se nezávisle zvolí ze skupiny struktur, z nichž se zvolí Ri, pod podmínkou, že Wi znamená heteroatom, potom nl znamená celé číslo od 1 do 4; a R4 znamená /W3/-/CH2/n3-/W4/n4-/Ar/n2/CH2/n3-/W2/n4-R7, přičemž W3 je -O, OCONR7 nebo -OCO; výhodněji deriváty obecného vzorce 1, ve kterém W3 je atom kyslíku.
Y neposlední řadě jsou výhodnými 5,6-dihydropyronové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém X znamená OR5 nebo NHR5; Z znamená atom kyslíku; Y znamená atom kyslíku; R2 a R3 se nezávisle zvolí ze skupiny struktur, z nichž se zvolí Rb pod podmínkou, že pokud W] znamená heteroatom, potom nl znamená celé číslo od 1 do 4; a W3 je zvolen z množiny zahrnující NR7CO2, NR7SO2, NR7, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7 a NR7CO.
Následující seznam zahrnuje některé z nej výhodnějších sloučenin podle vynálezu:
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(3-fenylpropyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenoxyethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-fenyl-3-/(2-fenyiethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
-6CZ 291856 B6
5- (3-Chlorofenyl)-2-/(2-fenylethyl)thio/-l,3-cyklohexandion;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methoxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylthiofenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-( 1, l-dimethylethyl)fenyl/-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2on;
6- (4-Chlorofenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-(3-Chlorofenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-6-(4-methoxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-6-(4-methylthiofenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-6-(4-methylfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-/1,1 '-Bifenyl/-4-yl-5,6-dihydro-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-6-/4-( 1,1 -dimethy lethyl)fenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-(3-Chlorofenyl)-5,6-dihydro-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-/(/1,1 '-Bifenyl/-4-yloxy)methyl/-5,6-dihydro-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-/1,1 '-Bifenyl/-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2on;
4- /2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-yl/benzonitril;
6-(4-Trifluoromethylfenyl>-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-(3,5-Dichlorofenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-(Pentafluorofenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-(2-Chlorofenyl}-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-/1,1 '-Bifeny l/-4-yl-6-buty l-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)th io/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylethyl)thio/-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-/(fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-3-/(fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/fenyl/-6-(2-fenylethyl)-3-/(2fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
Kyselina 1-/4-/3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-/(2-fenyIethyl)thio/-2H-pyran-2-yl/fenyl/-
5- fenyl-l H-pyrol-2-propanová;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl}-3-//2-(l-5-methylethyl)fenyl/thio/-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
-7CZ 291856 B6
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-feny!-6-(2-fenylethyl)-3-//3-(fenylmethoxy)fenyl/methyl/-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/5-methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)2H-pyran-2-on;
N-(l,l-Dimethylethyl)-l-//3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/2H-pyran-2-yl/methyl/cyklohexankarboxamid;
6-Butyl-3-/(l-ethyl-lH-indol-3-yl)thio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
Kyselina /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/ octová;
Kyselina /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/ octová;
Ethylester kyseliny /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/ octové;
Ethylester kyseliny /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/ octové;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(2-hydroxyethoxy)fenyl/-3-/(fenylmethyl)thio-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(2-hydroxyethoxy)fenyl/-3-(/2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylrnethyl)thio-6-/4-/2-(4-thiomorfblinyl)ethoxy/fenyl/-2Hpyran-2-on-S,S-dioxid;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/fenyl/-2Hpyran-2-on-S,S-dioxid;
Kyselina 4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/ benzoová;
Kyselina 4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylmethyI)thio/-2H-pyran-6-yl/ benzoová;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(hydroxymethyl)fenyl/-3-/(2-fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(hydroxymethyl)fenyl/-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4—hydroxy-6-(3-methylbutyl)-3-/5-methyl-l-(fenylmethyl)hexyl/-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
3-/l-(Cyklohexylthio)-5-methylhexyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl2H-pyran-2-on;
3-/2-Cyklohexyl-l-/(3-methylbutyl)amino/ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-niethylbutyl)6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-3-/(4-methylpentyl)(fenylmethyl)amino/-6-fenyl2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/(tetrahydro-3-furanyl)methyl/-2Hpyran-2-on;
2.3- Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-3-acetamid;
2.3- Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyI-5-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-3-butanamid;
5-(4-Hydroxybutyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2( 1 )H-pyrid inon;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-l-methyl-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2(l)H-pyridinon;
-8CZ 291856 B6
Fenylmethyl-2-(l-methylethyl)-2-//3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2fenylethyI)thio/-2H-pyran-2-yl/methyl/hydrazinkarboxylát;
N-/l-//3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2yl/methyl/cyklopentyl/močovina;
N-/l-//3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2yl/methyl/cyklopentyl/-N'-(fenylmethyl)močovina;
Fenylmethyl /1 -//3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2yl/methyl/cyklopentyl/karbamát;
6-/(2,3-Dimethyl-lH-pyrol-l-yl)methyl/-5,6-dihydro-4—hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(l-piperazinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-
2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-morfolinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-
2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-morfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-morfolinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-
2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-thiomorfolinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-thiomorfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(l-piperazinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-
2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(l-piperazinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(l-piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-
2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-
2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-niethyl-1 -piperazinyl)propyl/-6-feny l-3-/(fenylmethy 1)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-morfolinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-morfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-morfolinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/~2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-thiomorfolinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-
2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-thiomorfoIinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-
2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-thiomorfolinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-
2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(l-piperazinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyI)thio/-2Hpyran-2-on;
-9CZ 291856 B6
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(l-piperazinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(l-piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)th io/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(3-morfolinyl-4-yl-3-oxopropyl)-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(4-morfolinyl-4-yl-4-oxobutyl)-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(5-morfolinyl-4-yl-5-oxopentyl)-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(3-thiomorfolin-4-yl-3-oxopropyl)-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(4-thiomorfolin-4-yl-4-oxobutyl)-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(5-thiomorfoliny-4-yl-5-oxopentyl}-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(3-piperazin-l-yl-3-oxopropyl)-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(4-piperazin-l-yl-4-oxobutyl)-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(5-piperazin-l-yl-5-oxopentyl)-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-/3-(4-methylpiperazin-l-yl)-3oxopropyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-/4-(4-methylpiperazin-l-yl)-4oxobutyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-/5-(4-methylpiperazin-l-yl)-5oxopentyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl)-6-fenyl2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(4-morfolin-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(5-morfolin-4-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl-
2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4—hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3-thiomorfolin-4-yl-3-oxopropyl)-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(4-thiomorfolin-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-
2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(5-thiomorfolin-4-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl-
2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3-piperazin-l-yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-
2H-pyran-2-on;
-10CZ 291856 B6
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(4-piperazin-l-yl-4-oxobutyl}-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(5-piperazin-l-yl-5-oxobutyl)-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/3-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl/6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/4-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-oxobutyl/-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/5-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-oxopentyl/fenyl-2H-pyran-2-on;
Methyl-2-t-butyl-3-//5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-fenyI-(2-fenylethyl)-2H-pyran-3yl/thio/benzoát;
Kyselina 5-/3,6-dihydro-4-hydroxy-5-//5-methyl-3-(3-pyridinylmethoxy)-2-izopropylfenyl/thio/-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl/-pentanová;
3- //5-Ethyl-2-(l-methyl-2-hydroxyethyI)fenyl/thio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2Hpyran-2-on;
Kyselina 5-/5-/(2-cyklopentyl-5-izopropylfenyl)thio/-3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2fenyl-2H-pyran-2-yl/pentanová;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-3-//2-/2-(3-pyridinyl)ethyl/fenyl/thio/2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-//5-(2-hydroxyethyl)-3-(2-fenylethyl)-2-izopropylfenyl/thio/-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on;
4- //5,6-Dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenyl-2H-pyran-3-yl/thio/-2-hydroxyindan;
3-//4,5-Diethyl-2-(l-hydroxyethyl)fenyl/thio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2fenylethyl)-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)methyl/-6-(2-fenylethyl)-6-fenyl2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(3-hydroxymethyl-2-izopropyl-5-methylfenyl)methyl/-6,6difenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-//4-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-6-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(3-hydroxyfenyl)methyl/-6-(2-fenylethyl)-6-fenyl-2H-pyran-2on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-//4-pyridin-3-yl-methoxy)fenyl/methyl/-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-//2-izopropyl-3-/2-morfolin-4-yl)ethoxy/fenyl/methyl/-6-(2fenylethyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methyl-l-fenyl-but-2-enyl)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on;
3-/( 1,4-Di-zerc-butyl-l H-imidazol-2-yl)thio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-niethylbutyl)-3-(3-methyl-l-propyl-but-2-enyl)-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-//2-(hydroxymethyl)fenyl/methyl/-6-(2-fenylethyl)-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
3-Diizobutylamino-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-fenyl-3-(N-fenyl-N-propylamino)-2H-pyran-2on;
-11 CZ 291856 B6
3-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-l-yl}-6-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)amino/-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on;
6-Butyl-3-/(l,4-di-terc-butyl-lH-imidazol-2-yl)amino/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl2H-pyran-2-on;
6-Butyl-3-(3,5-dimethylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3-/4-/(Fenylmethoxy)methyl/-l-Zerc-butyl-lH-imidazol-2-yl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2fenylethyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3-(l-/erc-Butyl-4-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-
2-on;
6-/2-/4-(5,5-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-fenyl/ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
6-/2-/4-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)-fenyl/ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
6-/2-/4-( 1, l-Dioxothiomorfolin-4-yl)fenyl/ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5methylfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
l-Hydroxy-4-/2-/4-hydroxy-5-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6dihydro-2H-pyran-2-yl/ethyl/-lH-pyridin-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(lH-indol-5-yl)ethyl/-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-fenyl-3-(2-fenyl-/l,3/-dithiolan-2-yl)-2Hpyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-(2-fenylethyl)-6-/4/(pyridin-3-yl)methoxy/fenyl/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-fenyl-6-/5-(fenylmethyl)amino-2,2dimethyl-pentyl/-2H-pyran-2-on;
Benzylamid kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2H-pyran-2-yl/-4,4-dimethyl pentanové;
1- /2-/4-Hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/-lfenylethyl/-3-pyridin-2-yl-methylmočovina;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-
2- on;
Terc-butylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-
3.6- dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentanové;
6-/4-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)butyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
Fenylmethylester kyseliny 1-//3,5-dihydro-4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2fenyl-2H-pyran-2-yl/methyl/cyklohexyl/methyl karbamové;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-/2-(4-pyridyl)ethyl/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(5-hydroxy-2-methylfenyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-(3-(morfolin-4-yl)fenyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-/2-fenylethyl/-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(4-pyridyl)-2H-pyran-2on;
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/2-(2-thienyl)ethyl/-2H-pyran-2on;
- 12CZ 291856 B6
6-/2-(2-Furyl)ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/2-(lH-pyrol-2-yl)ethyl/-2Hpyran-2-on;
Methylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro5 2H-pyran-2-yl/ pentanové;
Ethylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2Hpyran-2-yl/ pentanové;
Propylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2H-pyran-2-yl/ pentanové;
Izopropylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2H-pyran-2-yI/ pentanové;
7erc-butylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentanové;
Benzylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro15 2H-pyran-2-yl/ pentanové;
Terc-butylester kyseliny /3-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6dihydro-2H-pyran-2-yl/propyl/karbamové;
Benzylester kyseliny /3-/4—hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2H-pyran-2-yl/propyl/ karbamové;
l-Benzyl-3-/3-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2Hpyran-2-yl/-propyl/ močovina;
Benzylamid kyseliny 4-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2H-pyran-2-yl/-butan-l-sulfonové;
Amid kyseliny 4-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H25 pyran-2-yl/-butan-l-sulfonové;
4-Hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-fenyl-5,6-dihydro-lH-pyran-pyridin-2on;
4-Hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-lHpyridin-2-on;
3-Hydroxy-2-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-5-fenyl-5-(2-fenylethyl)-cyklohex-2-enon;
3- Hydroxy-2-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-5-fenyl-cyklohex-2-enon;
4- Hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)sulfonyl/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(2-izopropylbenzoyl)-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/methoxyimino(fenyl)methyl/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-
2-on;
4-Hydroxy-3-/methylimino(fenyl)methyl/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-
2-on;
2.3- Dihydro-4'-hydroxy-3,3-dimethyl-5'-/(2-izopropylfenyl)thio/-spiro-/4H-l-benzopyran-
4,2'-/2H/-pyran/-6'-(3'H)-on;
2.3- Dihydro-4'-hydroxy-2,2-dimethyl-5 '-/(5-methyl-2-izopropylfenyl)thio/-spiro/1 H-inden-
1,2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-on;
2.3- Dihydro-4'-hydroxy-5'-/(5-methyl-2-izopropylfenyl)thio/-spiro/lH-inden-l,2'/2H/pyran/-6'(3'H)-on;
4-Hydroxy-5-/5-methyl-2-izopropylfenyl)thio/-dispiro/cyklopropan-l,2'(3'H)-/lH/indenr,2-/2H/pyran/-6(3H)-on;
-13 CZ 291856 B6
3.4- Dihydro-4'-hydroxy-5'-/(5-methyl-2-izopropylfenyl)thio/-spiro/naftalen-l(2H),2'/2H/pyran/-6'(3'H)-on;
3.4- Dihydro-4'-hydroxy-2,2-dimethyl-5'-/(5-methyl-2-izopropylfenyl)thio/-spiro/naftalen-
1,2'-/2H/pyran/-6(3'H)-on;
3',4'-Dihydro-4-hydroxy-5''-/(5-methyl-2-izopropylfenyl)thio/-dispiro/cyklopropan1,2'( 1 'H)-naftalen-l ',2/2H/pyran/-6(3H)-on;
4-Hydroxy-3-(2-izopropylfenoxy)-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-(2-izopropyl-5-methylfenoxy)-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2Hpyran-2-on;
3-(2-terc-Butylfenoxy)-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on; Kyselina 5-/5-(2-cyklopentylfenoxy)-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/ pentanová;
4-Hydroxy-3-(2-izopropyl-5-methylfenoxy)-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran~2-on;
3-Cyklopentylmethyl-4-hydroxy-3-(2-izopropylfenoxy)-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2on;
3-(Cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2on;
N-/3-/Cyklopropyl/4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-320 yl/amino/fenyl/benzensulfonamid;
Kyselina /3-/Cyklopropyl/4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2Hpyran-2-yl/amino/fenyl/amid chinolin-8-sulfonová;
3- (Cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2on;
4-Hydroxy-6-izobutyl-6-(2-fenylethyl)-3-(fenylpropylamino)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on;
N-/4-Hydroxy-2-oxo-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl/-N-fenylmethansulfonamid;
N-6-(2-Benzo/l,3/dioxol-5-yl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3yl/-N-(3-methylbutyl)benzensulfonamid;
3-/Cyklopentyl(cyklopentylmethyl)amino/-4—hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5>6-dihydro2H-pyran-2-on;
4- Hydroxy-3-/methoxy(fenyl)methyl/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on;
3- /Cyklopentyl)cyklopentyloxy)methyl/—4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2H-pyran-
2- on;
3-(l-Cyklopentyloxy-3-methylbutyl)-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-5,6-dihydro2H-pyran-2-on;
6-Cyklopentyl-3-/cyklopentyl(izopropoxy)methyl/-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-5,6dihydro-2H-pyran-2-on;
4- IIydroxy-6-izobutyl-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6—(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-
2H-pyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2on;
3- /(2-terc-Butyl-furan-3-yl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2Hpyran-2-on;
4-Hydroxy-3-/(3-izopropyl-pyridin-4-yl)thio/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2Hpyran-2-on;
- 14CZ 291856 B6
3- /(2-Cyklopentyl-pyridin-3-yl)thio/-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2on;
4- Hydroxy-6-izobutyl-3-/(3-izopropyl-izoxazol-4-yl)thio/-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro2H-pyran-2-on;
Ester kyseliny 5-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-2-(2-fenylethyl)-3,6dihydro-2H-pyran—4—yl octové;
Ester kyseliny 2-/2-benzo/l,3/dioxol-5-yl)ethyl/-5-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-oxo2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl propionové;
Kyselina 5-74-izobutyryloxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2Hpyran-2-yl/ pentanová.
Pokud není uvedeno jinak, znamená pojem „alkylová skupina“, obvykle představovaná symbolem „R“, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový radikál, obsahující od 1 do 12 uhlíkových atomů, a zahrnuje např. methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, se/r.-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, rerc.-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, n-heptylovou skupinu, n-oktylovou skupinu, n-nonylovou skupinu, n-decylovou skupinu, undecylovou skupinu a dodecylovou skupinu. Alkylové skupiny mohou obsahovat jedno nebo více míst nenasycení, jakými jsou například dvojné nebo trojné vazby uhlík-uhlík. Alkylová skupina je nenasycená nebo nasycená jedním až třemi substituenty, zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, thioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, atomy halogenů, aminoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, -NH-CO-R-CO-NH-, -CO2R, -COR, arylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž alkylová skupina (R) má výše uvedený význam.
Pokud není uvedeno jinak, znamená pojem „cykloalkylová skupina“, rovněž představovaná symbolem „R“, uhlovodíkový kruh, kteiý obsahuje od 3 do 12 uhlíkových atomů, a zahrnuje např. cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a adamantylovou skupinu. Je-li to možné, může obsahovat cykloalkylová skupina jednu dvojnou vazbu. Cykloalkylový kruh může být nesubstituovaný nebo substituovaný jedním až třemi substituenty, zvolenými z množiny obsahující alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, thioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, atomy halogenů, aminoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, -NH-CO-R-, -CONHR-, -CO2Ř, -COR, arylovou skupinu a heteroarylovou skupinu, přičemž alkylová skupina (R), aiylová skupina a heteroarylová skupina mají výše uvedený význam.
Výraz „alkylcykloalkylová skupina“ znamená cykloalkylovou skupinu výše uvedeného významu, která je přímo vázána k alkylové skupině výše uvedeného významu.
Výrazy „alkoxyskupina“ a „thioalkoxyskupina“ představují O-alkylovou nebo S-alkylovou skupinu, která má výše uvedený význam.
Výraz „spirocyklus“ se vztahuje k homocyklickému nebo heterocyklickému kruhu, jehož konce se setkávají v jediném uhlíkovém atomu v kruhu nebo v řetězci.
Výraz „arylová skupina“ znamená aromatický radikál, kterým je fenylová skupina, benzylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, pyrenylová skupina, anthracenylová skupina, fluarenylová skupina nebo spojený kruh, vzniklý kombinací jakýchkoli dvou skupin ze skupin fenylových, naftylových a pěti- nebo šestičlenných kruhů, obsahujících od 0 do 3 heteroatomů, zvolených ze skupiny obsahující chinoliny, izochinoliny, indoly, indany, benzfurany, benzthiofeny, benzoxazoly, benzthiazoly, benzizoxazoly, kumariny, benzimidazoly apod., nesubstituované nebo substituované jedním až 3 substituenty, zvolenými z výše definované alkylové skupiny, výše definované alkoxyskupiny, výše definované thioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, thiolové skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, formylové skupiny, karboxylové skupiny, nitrilové skupi
-15CZ 291856 B6 ny, -NHCOR, -CONHR, -COiR. -COR, arylové skupiny nebo heteroarylové skupiny, přičemž alkylová skupina (R), arylová skupina a heteroarylová skupina mají výše uvedený význam.
Výrazy „heteroarylová skupina a „heterocyklus“, představované obvykle symbolem „A“, znamenají heteroatom, obsahující kruhový radikál, kterým je 2- nebo 3-thienylová skupina, 2nebo 3-furanylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 3-, 4- nebo
5-izothiazolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-oxazolylov á skupina, 3-, 4- nebo 5-izaxazolylová skupina, 3- nebo 5- 1,2,4-triazolylová skupina, 4- nebo 5- 1,2,3-triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridinylová skupina, 3-, 4- nebo 5-pyridazinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina. 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-chinolinylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-. 7- nebo 8-izochinolinylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz/b/thienylová skupina,
2- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylová skupina, 2- 4-, 5-, 6- nebo 7-benzimidazolylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylová skupina, 1- nebo 2-piperazinylová skupina, 2-,
3- nebo 4-morfolinylová skupina, 2-, 3- nebo 4-thiomorfolinylová skupina, 1- nebo 2- nebo 3pyrrolidinylová skupina, 2- nebo 3-tetrahydrofuranylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-tetrahydrochinolinylová skupina apod. Všechny tyto skupiny mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 nebo 2 substituenty, zvolenými z množiny obsahující výše definovanou alkylovou skupinu, výše definovanou arylovou skupinu, výše definov anou alkoxyskupinu, výše definovanou thioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, formylovou skupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, nitrilovou skupinu. -NHCOR, -CO2R, -COR, přičemž alkylová skupina má výše uvedený význam nebo představuje fenylovou skupinu.
„Atom halogenu“ znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Některé sloučeniny vzorce 1 jsou schopny dále tvořit adiční soli s kyselinami a/nebo soli bází. Všechny tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce 1 zahrnují soli odvozené od netoxických anorganických kyselin, např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforité, kyseliny sírové, ky seliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny fluorovodíkové, kyseliny fosforečné apod., stejné jako soli odvozené od netoxických organických kyselin, např. alifatických mono- nebo dikarboxylových kyselin, fenyl-substituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin, atd. Mezi tyto soli tudíž patří sulfát, pyrosulfát, bisulfát, sulfid, bisulfid, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, trifluoracetát, propionát, kaprylát, izobutyrát, oxalát, malonát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzsulfonát, toluensulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tartrát, methansulfonát, apod. Rovněž jsou zahrnuty soli aminokyselin, např. arginát, glukonát, galakturonát apod. (viz např. Berge, S. M. akol. „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Science 66: 1-19,1977).
Adiční soli s kyselinami výše uvedených bazických sloučenin se připraví reakcí volné báze s dostatečným množstvím vhodné kyseliny za vzniku soli.
Adiční soli bází vznikají za použití kovů nebo aminů, např. alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organických aminů. Jako kation může být použit např. sodík, draslík, hořčík, vápník apod. Příklady vhodných aminů jsou Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, dicyklohexylamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz např. Berge, S. M., a kol., „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19, 1977).
Adiční soli bází výše uvedených kyselých sloučenin se připraví reakcí kyseliny s dostatečným množstvím vhodné báze za vzniku soli.
- 16CZ 291856 B6
Určité sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat v nesolvátových, stejně tak jako solvátových formách, včetně forem hydratovaných. Obecně jsou solvátové formy, včetně forem hydratovaných, ekvivalentní nesolvátovým formám a spadají do rozsahu vynálezu.
Některé ze sloučenin podle vynálezu mohou obsahovat jedno nebo více center chirality, přičemž každé z těchto center může být v konfiguraci R(D) nebo S(L). Vynález zahrnuje veškeré enantiomemí a epimemí formy, stejně tak jako jejich odpovídající směsi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny a podávány v širokém spektru perorálních a parenterálních dávkových forem. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy podávány injekčně, tedy intravenózně, intramuskulámě, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž podávány inhalačně, tedy např. intranasálně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být případně podávány transdermálně. Odbomí15 kovi v oboru bude zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat jak sloučeninu obecného vzorce 1, tak odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce 1.
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu mohou být použity pevné nebo kapalné farmaceuticky přijatelné nosiče. Pevné přípravky zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky s práškem, čípky nebo rozpustné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou rovněž sloužit jako zřeďovadla, ochucovací činidla, pojivá, konzervační činidla, tabletu desintegrující činidla nebo zapouzdřovací látka.
V prášcích je nosič ve formě jemně rozdružené pevné látky, která je směsí s jemně rozdruženou aktivní komponentou. V tabletách je aktivní komponenta smíchána s nosičem, který vykazuje potřebné pojivové vlastnosti ve vhodných proporcích, a je slisována do žádoucího tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od asi 5 % do asi 70 % hmotnosti aktivní přísady. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxycelulóza, nízkotající vosk, kakaové máslo, apod.
Výraz „přípravek“ zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny se zapouzdřujícím materiálem jako nosičem, který poskytuje kapsli, ve které je aktivní komponenta (s jinými nosiči nebo bez jiných nosičů) obklopena nosičem, který je s ní takto sdružen. Podobným způsobem jsou zahrnuty i oplatky s práškem nebo nitrokožní systémy. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky s práškem mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro perorální podání.
Pro přípravu čípků je vhodný nízkotající vosk, jakým je např. směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve rozpuštěn a následně je do něho vmíchána aktivní komponenta. Roztálá homogenní směs je poté nalita do forem požadovaných rozměrů, nechá se ochladit, a tím dojde k jejímu ztuhnutí.
Kapalné formy preparátů zahrnují roztoky, suspenze nebo emulze vhodné pro perorální aplikaci například vodné roztoky nebo vodné roztoky propylenglykolu. Pro parenterální injekce mohou být použity kapalné přípravky ve vodném roztoku polyethylenglykolu.
Vodné roztoky pro perorální aplikaci mohou být připraveny rozpuštěním aktivní komponenty ve vodě a přidáním vhodných ochucovadel, barvidel, stabilizátorů a zahušťovadel podle potřeby.
Vodné suspenze pro perorální podání mohou být připraveny disperzí aktivní komponenty v jemně rozdružené formě ve vodě společně s viskózním materiálem, jakým je např. přírodní nebo
-17CZ 291856 B6 syntetická guma, pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxycelulóza a další suspendační činidla známá odborníkovi ve farmaceutickém oboru.
Rovněž jsou zahrnuty pevné přípravky, které se krátce před použitím převedou na kapalné přípravky pro perorální podání. Takovéto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě aktivní komponenty i barvidla, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, zahušťovadla, solubilizační činidla, apod.
Výhodně je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě. V takovéto formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících vhodná množství aktivní komponenty. Jednotková dávková forma může být přípravek obsahující diskrétní množství přípravku, např. tablety, kapsle a prášky v lékovkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, oplatka s práškem nebo tableta nebo jí může být vhodné množství těchto obalových forem.
Množství aktivní komponenty v jednotkovém dávkovém přípravku může být upravováno v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg, výhodně od 0,5 mg do 100 mg, a to v závislosti na konkrétní aplikaci a účinnosti aktivní komponenty. Kompozice může rovněž v případě potřeby obsahovat další kompatibilní terapeutická činidla.
Jako antagonisté retrovirové proteázy, jako činidla pro léčení infekčních onemocnění, způsobených retrovirem, včetně HIV, nebo jako činidla pro léčení onemocnění, způsobených AIDS, jsou při terapeutickém použití sloučeniny podle vynálezu podávány v počátečních denních dávkách od asi 0,01 mg do asi 100 mg/kg. Výhodná je denní dávka od asi 0,01 mg do asi 10 mg/kg. Dávkování může být však upraveno v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného onemocnění a charakteru použité sloučeniny. Určení optimálního dávkování v konkrétní situaci je v kompetenci odborníka v oboru. Obecně je léčba zahájena menšími dávkami, které jsou menší než dávky optimální. Poté se dávky pomalu stupňují, dokud není dosaženo za daných podmínek optimálního účinku. Celkové denní dávky mohou být eventuálně rozděleny a podávány několikrát denně.
Obecné metody syntézy 5,6-dihydropyronových derivátů
Níže uvedené schéma I popisuje přípravu substituovaných dihydropyronů III.
- 18CZ 291856 B6
Schéma I
I
1. NaH
2. nBtiT J
1. zf.NaOH
2. zr,, HC1
E=alkylová, thioalkylová skupina
Methylacetacetát (I) reaguje postupně s hydridem kovu, výhodně hydridem sodným, v tetrahydrofuranu nebo etheru při teplotě -20 °C až +10 °C a se silnou bází, obvykle n-BuLi v rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran nebo ether při teplotě -20 °C až +10 °C za vzniku dianiontu. Reakce je ukončena přidáním vhodně substituovaného aldehydu nebo ketonu, který se nechá působit po dobu 15 minut až 24 hodin, přičemž reakční směs se na závěr zpracuje za získání β-ketolaktonu (dihydropyronu) II. Sloučenina II se na cílové pyrony III převede reakcí s vhodným elektrofilním činidlem, např. thiotosylátem, alkylhalogenidem apod., v roztoku ethanolu nebo DMF obsahujícím inertní bázi, jakou je triethylamin a/nebo hydrogenuhličitan sodný při teplotě 25 °C až 80 °C.
Pro účely výše uvedené i jiných syntéz sloučenin podle vynálezu mohou být výchozí látky, reaktivní funkční skupiny přítomné ve výchozích látkách, reakční meziprodukty i reakční produkty chráněny v průběhu chemických reakcí použitím ochranných skupin, které je činí v podstatě inertními k reakčním podmínkám. (Viz např. „Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vyd., T. W. Green a P. G. Wuts, John Wiley and Sons, New York, NY 1991). Za účelem ochrany vhodných aminoskupin, hydroxylových a dalších skupin podobné reaktivita mohou být tak použity například následující ochranné skupiny: karboxylové acylové skupiny, např. formylová, acetylová nebo trifluoracetylová; alkoxykarbonylové skupiny, např. ethoxykarbonylová, terč, butoxykarbonylová (BOC), β,β,β-trichlorethoxykarbonylová (TCEC), β-jodethoxykarbonylová; aryloxykarbonylové skupiny, např. benzyloxykarbonylová, p-methoxybenzyloxykarbonylová, fenoxykarbonylová; trialkylsilylové skupiny, např. trimethylsilylová a /erc.butyldimethylsilylová (TBDMS); a skupiny jako tritylová, tetrahydropyranylová, vinyloxykarbonylová, onitrofenylsulfenylová, difenylfosfinylová, p-toluensulfonylová a benzylová. Ochranné skupiny mohou být po ukončení syntetické reakce podle libosti odstraněny obecně známými způsoby. Např. terc.butoxykarbonylová skupina (BOC) může být odstraněna acidolýzou, tritylová skupina hydrogenolýzou, terc.butyldimethylsilylová skupina (TBDMS) reakcí s fluoridovými ionty a β,β,β-trichlorethoxykarbonylová skupina (TCEC) reakcí se zinkem.
Schéma II popisuje alternativní způsob syntézy dihydropyronů, které jsou substituovány v poloze C-3.
- 19CZ 291856 B6
Schéma II
Y = CH2, S nebo O
R4 = nesubstituovaná nebo substituovaná alkylová nebo arylová skupina
R = alkylová skupina
Acetacetát I reaguje sbází, např. hydridem sodným nebo ethoxidem sodným, ve vhodném 15 rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, etheru nebo alkoholu, při teplotě -20 °C až +10 °C.
Ke vzniklému aniontu se přidá vhodně substituovaný alkylhalogenid nebo benzylhalogenid, obvykle bromid nebo jodid, za vzniku ketoesteru V (Y=CH2). Chloracetacetát IV může případně reagovat s thiolem, a to výhodně v přítomnosti vhodné báze, např. triethylaminu, piperidinu nebo pyridinu, ve vhodném rozpouštědle, např. dichlormethanu, při teplotě -10 °C až +25 °C, za 20 vzniku ketoesteru V (Y = S). (Viz Z. Yoshida akol., „Tetrahedron 26“, 2987 (1970)). Požadované thioly mohou být připraveny z odpovídajících fenolů „Newman-Kwartovým přesmykem“ (viz např. H. Kwart a H. Omura: „J.Amer.Chem.Soc“, 93,7250 (1971); M. S. Newman a F. W. Hetzel: „Org.Syn.Coll.Vol.VI“, 824 (1988); M. S. Newman a H. A. Kames: „J.Org.Chem.“, 31, 3980 (1966)) nebo z příslušného jodbenzenu nukleofílní substitucí thiomočovinou v přítomnosti 25 katalyzátoru na bázi niklu. (Viz K. Tagaki: „Chem.Letters“, 1307 (1985)). Reakce sloučeniny IV
-20CZ 291856 B6 s alkoxidem ve vhodném rozpouštědle, např. benzenu, dimethylfuranu, nebo směsích tetrahydrofuranu a HMPA, poskytuje obdobným způsobem acetacetát V (Y = O) (viz T. Sasaki a kol., „Tetrahedron“, 38:85 (1982)). Za použití obecného postupu, popsaného ve výše uvedeném schématu I, se meziprodukt V následně zpracuje na dihydropyrony VI.
Analogy, obsahující aminosubstituenty v poloze 3 mohou být připraveny postupem popsaným ve schématu III.
Schéma III
Ester VII reaguje s vhodnou bází, např. lithiumdiizopropylamidem, ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu nebo etheru, při teplotě od -78 °C do 0 °C. Vzniklý anion reaguje s vhodně substituovaným acylačním činidlem, jakým je ester VIII, za vzniku ketoesteru IX. Cyklizací sloučeniny IX např. reakcí s vhodnou bází, jakou je hydroxid sodný nebo alkoxid sodný, vznikají požadované dihydropyrony X.
Všechny 4-hydroxy-2H-pyran-2-ony (t.j. III, VI a X) mohou být připraveny tak, aby obsahovaly vhodnou odlučitelnou skupinu (např. halogen, acetát, tosylát, atd.) v jednom ze substituentů Ri a R2. Tyto odlučitelné skupiny mohou být za účelem další modifikace Ri a R2 substituentů odstraněny primárními nebo sekundárními aminy. Toto odstranění probíhá v alkoholu, DMF nebo DMSO při teplotě od -10 °C do 125 °C. Pakliže Rj nebo R2 obsahuje skupinu, příbuznou s karboxylovou kyselinou, další reakce na této skupině vedou k další modifikaci R] nebo R2 substituentů. Takovéto reakce zahrnují esterifikaci nebo amidovou formaci za použití odborníkovi obecně známých postupů.
4-Hydroxy-2(lH)-pyridinony, např. níže uvedeného vzorce XI, jsou v oboru dobře známy (viz např. M. J. Ashton a kol., „Heterocycles“, 28, 2, 1015 (1989)) a mohou být převedeny na požadované inhibitory proteázy a antivirová činidla, obdobná 5,6-dihydropyronům, za použití reakcí podobných těm, které se použijí pro výše uvedenou konverzi II— III ve schématu I.
-21 CZ 291856 B6
Substituované 1,3-cyklohexandiony mohou být připraveny způsobem, popsaným Werbel-em (viz „J. Med. Chem.“, 35, 3429-47 (1992)). 1,3-Cyklohexandiony mohou být převedeny na substituované analogy reakcemi obdobnými těm, které se použijí pro konverzi II- III.
Deriváty tetrahydro(thio)pyran-2,4-dionu mohou být připraveny způsobem popsaným v patentu US 4 842 638. Tetrahydro(thio)pyran-2,4-diony mohou být převedeny na různé substituované analogy reakcemi obdobnými těm, které se použijí pro konverzi II- III.
Deriváty obsahují simý zbytek v poloze 3 mohou být rovněž připraveny způsobem popsaným ve schématu IV.
Schéma IV
SH
báze
OH
«2
XIII
Dihydropyron II reaguje s vhodným bromačním činidlem, např. N-bromsukcinimidem, ve vhodném rozpouštědle, např. terc.butanolu, po dobu 1 až 18 hodin. Vzniklý brómovaný meziprodukt XII reaguje s thiolem, zpravidla v přítomnosti vhodné báze (např. pyridinu nebo piperidinu) ve vhodném rozpouštědle (např. dichlormethanu) při teplotě od 0 °C do +25 °C za vzniku požadovaného produktu XIII.
Schéma V znázorňuje alternativní způsob syntézy derivátů, obsahujících uhlíkový substituent v poloze 3.
-22CZ 291856 B6
Schéma V
R-AryliHO^CN, CH3CN R-Alkyl: DMAP, ecH3
R
Dihydropyron II reaguje s vhodným chloridem kyseliny a vzniklý produkt je přesmykem převeden na meziprodukt XV způsoby popsanými v patentu US 4 842 638 (1989). Ketoskupina sloučeniny XV se redukuje vhodným redukčním činidlem (např. kyanborhydridem sodným nebo vodíkem) v přítomnosti katalyzátoru na methylen za vzniku sloučeniny XVI.
Schéma VI znázorňuje alternativní způsob přípravy určitých 4-hydroxy-2H-pyran-2-onů (např. III nebo IV) s postranními řetězci Ri nebo R2, obsahujícími komplexní amidy.
Schéma VI
XX XIX
-23CZ 291856 B6
Požadovaná kyselina XVII, připravená za podmínek popsaných v literatuře, je cyklizována na lakton XVIII v DMF a dichlormethanu při teplotě od 0 °C do 75 °C. Laktonový kruh je otevřen vhodně substituovaným aminem, a to buď v čistém stavu, nebo v rozpouštědle, např. toluenu, při teplotě 75 až 110°C za vzniku ketonamidu XIX. Tento amid XIX reaguje sdianiontem, popsaným ve schématu I, za vzniku laktonu XX, který je shodný s II, ve kterém Ri odpovídá novému, amid obsahujícímu, řetězci. Sloučenina XX může být převedena na cílové sloučeniny za použití podmínek popsaných ve schématu I.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve svých tautomemích formách, tj. enol a keto formě znázorněných ve schématu I. Obě tyto formy, stejně tak jako jejich směsi, spadají do rozsahu vynálezu.
Substituované fenylpropiofenony se připraví hydrogenací odpovídajících chalkonů v tetrahydrofuranu za použití 5% Pd na síranu bamatém jako katalyzátoru.
Chalkony se připraví způsobem popsaným Kohler-em a Chadwell-em v „Org. Synth. Coli.“, díl I, s. 78,1941.
Způsoby přípravy 5,6-dihydropyronových derivátů
Obecný způsob 1
Methylacetacetát se po kapkách přidá k suspenzi hexanu, promyté hydridem sodným v bezvodém tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C a reakční směs se po dobu 15 minut až 1 hodiny míchá při teplotě 0 °C. Při této teplotě se poté přidá n-butyllithium a reakční směs se opět míchá po dobu 15 minut až 1 hodiny při teplotě 0 °C. K dianiontu se přidá aldehyd nebo keton (v tetrahydrofuranu) a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 15 minut až 24 hodin. Reakční směs se nechá ohřát na okolní teplotu (15 minut až 24 hodin). K reakční směsi se následně přidá voda a směs se míchá od 15 minut až přes noc. Po extrakci diethyletherem se vodná vrstva při teplotě 0°C okyselí kyselinou chlorovodíkovou (2 - 6N) na pH 1 - 2 a vodná vrstva extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem. Organické extrakty kyselého roztoku se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí.
Příklad A
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví obecným způsobem 1, přičemž se použije 13,67 g methylacetacetátu, 8,5 g 60% disperze hydridu sodného v oleji, 73,6 ml 1,6 M n—butyllithia v hexanu, 10 g benzaldehydu a 300 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs po dobu 15 minut míchá při teplotě -78 °C, a poté se přes noc ohřeje na okolní teplotu. Po zahuštění se pevný produkt přefiltruje (t.t. 145 až 146 °C).
’Η-Nukieámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,8-3,05 (m,2H) 5,7 (dd, 1H)
3,5 (d, 1H) 7,3 - 7,5 (m, 5H).
3,7(d,lH)
-24CZ 291856 B6
Příklad B
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví postupem 1, přičemž se použije 12 g methylacetacetátu, 4,3 g 60% disperze hydridu sodného v oleji, 64,5 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu, 10 g izovalerofenonu a 300 ml tetrahydrofuranu. Po přidání fenonu se reakční směs míchá po dobu 15 minut při teplotě -78 °C a po dobu 2 hodin při teplotě okolní. Surový produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití eluční směsi hexan - ethylacetát 6/40 - 40/60. Pevný produkt se rozetře z diethyletheru (t.t. 123,5 až 125 °C).
*H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 0,81 (d, 3H)
9.89 (d, 3H)
1,6-1,7 (Μ, 1H)
1,91 (m, 2H)
2.90 (d, 1H)
2,95 (d, 1H)
3.25 (d, 1H)
3,35 (d, 1H)
7.25 - 7,45 (m, 5H).
Příklad C
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methoxyfeny l)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 5 ml methylacetacetátu 2,0 g 60% disperze hydridu sodného voleji, 25 ml n-butyllithia v hexanu, 7,0 ml 4-methoxybenzaldehydu a 150 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 15 minut a poté se nechá stát přes noc ohřát na okolní teplotu. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 159 až 162 °C (rozkl.)).
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,91 (dd, 2H)
3,57 (dd, 2H)
3,83 (s, 3H)
5,66 (dd, 1H)
6,93 - 6,97 (m, 2H)
7,30 - 7,34 (m, 2H).
Příklad D
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-/4-(methylthio)fenyl/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 10 ml methylacetacetátu, 4,0 g 60% disperze hydridu sodného voleji, 60 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu, 18,8 ml 4methylthiobenzaldehydu a 200 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 15 minut a poté se nechá přes noc ohřát na okolní teplotu. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 139 až 141 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,51 (s,3H) 5,68 (dd, 1H)
2,92 (dd, 2H) 7,27 - 7,31 (m, 4H).
3,58 (dd, 2H)
-25CZ 291856 B6
Příklad E
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylfenyl)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 10 ml methylacetacetátu, 3,7 g 60% disperze hydridu sodného voleji, 58 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu, 10,9 ml ptolualdehydu a 250 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 15 minut a poté se nechá přes noc ohřát na okolní teplotu. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 138 až 139 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,39 (s,3H) 5,69 (dd, 1H)
2,93 (dd, 2H) 7,23 - 7,31 (m, 4H).
3,58 (dd, 2H)
Příklad F
6-/4-( 1,1 -Dimethylethyl)fenyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 5,0 ml methylacetacetátu, 2,0 g 60% disperze hydridu sodného v oleji 31,5 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu, 9,0 g 4-(1,1dimethylethyl)benzaldehydu a 100 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 15 minut a poté se nechá přes noc ohřát na okolní teplotu. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 164 až 165 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
1,33 (s,9H) 5,69 (dd, 1H)
2,94 (dd, 2H) 7,31 - 7,47 (m, 4H).
3,59 (dd, 2H)
Příklad G
6-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 10 ml methylacetacetátu, 3,9 g 60% disperze hydridu sodného voleji, 58 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu, 13,5 g 4chlorbenzaldehydu a 250 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 15 minut a poté se nechá přes noc ohřát na okolní teplotu. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 149 až 150 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,83 (dd, 1H) 5,67 (dd, 1H)
2,95 (dd, 1H) 7,33 - 7,44 (m, 4H).
3,60 (dd, 2H)
-26CZ 291856 B6
Příklad H
6-(3-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 5,0 ml methylacetacetátu, 2,0 g 60% disperze hydridu sodného v oleji, 25 ml 2,0M n-butyllithia v hexanu, 6.5 ml 3-chlorbenzaldehydu a 150 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 15 minut a poté se nechá přes noc ohřát na okolní teplotu. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 122 až 124 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,83 (dd, 1H) 5,68 (dd, 1H)
2,96 (dd, 1H) 7,25 - 7,42 (m, 4H).
3,60 (dd, 2H)
Příklad I
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-74-(fenylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 5,0 ml methylacetacetátu, 2,0 g 60% disperze hydridu sodného v oleji, 25 ml 2,0M n-butyllithia v hexanu, 12,0 g 4-benzyloxybenzaldehydu a 150 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 15 minut a poté se nechá přes noc ohřát na okolní teplotu. Suroiý produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 165 až 166 °C).
lH-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,91 (dd, 2H)
3,56 (dd, 2H)
5,09 (s, 2H)
5,65 (dd, 1H)
6,98 - 7,04 (m, 2H) 7,30-7,44 (m, 7H).
Příklad J
6-/1,1 '-Bifenyl/-4-yl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 13,0 g ethylacetacetátu, 5,3 g 50% disperze hydridu sodného voleji, 60 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu, 16,3 g 4-bifenylkarboxaldehydu a 300 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 15 minut a poté se nechá ohřát přes noc na okolní teplotu. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 150 až 152 °C).
*H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,97 (dd, 2H) 5,77 (dd, 1H)
3,60 (dd, 2H) 7,27 - 7,68 (m, 9H).
-27CZ 291856 B6
Příklad K
6-//( 1,1 '-Bifenyl)-4-yloxy/methyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 4,76 g methylacetacetátu, 1,97 50% disperze hydridu sodného voleji, 19,5 ml 2,1M n-butyllithia v hexanu, 8,7 g //1,1'bifenyl/-4-yloxy/acetaldehydu a 200 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 60 minut a poté se nechá přes noc ohřát na okolní teplotu.
Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 152 až 154 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,83 (dd, 1H)
2,95 (dd, 1H)
3,61 (dd, 2H)
4,23 (dd, 1H)
Příklad L
4,38 (dd, 1H)
5,03 - 5,07 (m, 1H) 6,94-6,98 (m, 2H)
7,30 - 7,57 (m, 7H).
6-/1,1 '-B ifeny 1/—4—y 1-6-buty 1-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, při se použije 13 g ethylacetacetátu, 5,3 g 60% disperze hydridu sodného v oleji, 60 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu, 21 g 1—/1,1 '—bifenyl/— 4-yl-l-pentanonu a 300 ml tetrahydrofuranu. Po přidání ketonu se reakční směs při teplotě 78 °C míchá po dobu 15 minut a při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Surová reakční směs poskytne pevný produkt, který se promyje dichlormethanem a dvakrát ethylacetátem (t.t. 165 až 170 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 0,7-1,9 (m, 7H) 2,0 (m, 2H)
3,0 (s, 2H)
4,9(s,lH)
7.3 - 7,8 (m, 9H)
11.3 (s,lH).
Příklad M
4-/2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl/-benznitril (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 5,0 ml methylacetacetátu, 2,0 g 60% disperze hydridu sodného v oleji, 25 ml 2,0M n-butyllithia v hexanu, 7,6 g 4-kyanbenzaldehydu a 150 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 10 minut a poté se nechá přes noc ohřát na okolní teplotu. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 149 až 152 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,80 (dd, 1H)
2,99 (dd, 1H)
3,65 (dd, 2H)
5.75 (dd, 1H)
7,55 (d,2H)
7.75 (d, 2H).
-28CZ 291856 B6
Příklad N
6-(4-Trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 10 ml methylacetacetátu, 3,7 g 60% disperze hydridu sodného voleji, 58 ml 1,6 M n—butyllithia v hexanu, 11,5 g 4trifluormethylbenzaldehydu a 250 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 10 minut a poté při okolní teplotě po dobu 30 minut. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 155 až 165 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,83 (dd, 1H) 5,76 (dd, 1H)
2,99 (dd, 1H) 7,50 - 7,76 (m, 4H).
3,58 (dd, 2H)
Příklad O
6-(3,5-Dichlorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 2,5 ml methylacetacetátu, 1,0 g 60% disperze hydridu sodného voleji, 12,5 ml 2,0M n-butyllithia v hexanu, 5,1 g 3,5dichlorbenzaldehydu a 75 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 10 minut a poté se přes noc nechá ohřát na okolní teplotu. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 135 až 137 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,78 (dd, 1H) 5,64 (dd, 1H)
2,97 (dd, 1H) 7,31 - 7,40 (m, 3H).
3,63 (dd, 2H)
Příklad P
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(pentafluorfenyl)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 2,5 ml methylacetacetátu, 1,0 g 60% disperze hydridu sodného voleji, 12,5 ml 2,0M n-butyllithia v hexanu, 3,4 ml pentafluorbenzaldehydu a 75 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 10 minut a poté se nechá přes noc ohřát na okolní teplotu. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 176 až 178 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,89 (dd, 1H) 3,70 (dd, 2H)
3,15 (dd, 1H) 6,02 (dd, 1H).
-29CZ 291856 B6
Příklad Q
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylfenyl)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 2,0 ml methylacetacetátu, 0,8 g 60% disperze hydridu sodného voleji, 10 ml 2,0M n—butyllithia v hexanu, 2,6 ml 3methylbenzaldehydu a 100 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 10 minut a poté se přes noc ohřeje na okolní teplotu. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 137 až 138 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,38 (s, 3H)
2,88 (dd, 1H)
2,95 (dd, 1H)
3,57 (dd, 2H)
5,68 (dd, 1H)
7,16-7,33 (m,4H).
Příklad R
6-(2-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 2,5 ml methylacetacetátu, 1,0 g 60% disperze hydridu sodného voleji, 12,5 ml 2,0M n-butyllithia v hexanu, 3,3 ml 2chlorbenzaldehydu a 75 ml tetrahydrofuranu. Po přidání aldehydu se reakční směs při teplotě 0°C míchá po dobu 10 minut a poté při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 124 až 125 °C).
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,63 (dd, 1H) 6,07 (dd, 1H)
3,10 (dd, 1H) 7,3 - 7,65 (m, 4H).
3,68 (dd, 2H)
Příklad S
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 2,7 ml methylacetacetátu,
1,1 g 60% disperze hydridu sodného v oleji, 12,5 ml 2,0M n-butyllithia v hexanu, 5,1 ml velerofenonu a 125 ml tetrahydrofuranu. Po přidání ketonu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 10 minut a poté se nechá ohřát přes noc na okolní teplotu. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 124 až 126 °C).
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 0,85 (t, 3H) 1,28 (m, 4H)
1,97 (m, 2H)
2,90 (dd, 2H)
3,30 (dd, 2H)
7,28 - 7,42 (m, 5H).
-30CZ 291856 B6
Příklad T
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 5 mmol methylacetacetátu,
5,5 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 5,5 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu,
5,5 mmol butyrofenonu a 14 ml tetrahydrofuranu. Po přidání ketonu se reakční směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 90 minut. Reakční směs se nalije do nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí a pevný podíl se zpracuje mžikovou chromatografíí za použití eluční směsi hexanethylacetát 80/20. Aldolový produkt se po dobu 3,5 hodiny míchá při okolní teplotě ve 100 ml 0,lN hydroxidu sodném. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 131,5 až 132 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
0,88 (t, 3H)
1,1-1,4 (m, 2H)
1,95 (m, 2H)
2,90 (d, 1H)
2,92 (d,lH)
3,25 (d, 1H)
3,35 (d, 1H)
7,2 - 7,4 (m, 5H)
Příklad U
5,6-Dihydro-6-penty l-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 10 mmol methylacetacetátu, 11 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 10,5 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu, 10 mmol hexanofenonu a 28 ml tetrahydrofuranu. Po zahuštění reakční směsi se vysrážený pevný produkt rozetře etherem a přefiltruje (t.t. 123 až 124 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,83 (t, 3H)
1,1 - 1,4 (m, 6H)
1,9-2,0 (m, 2H)
2,90 (d, 1H)
2,92 (d, 1H)
3,25 (d, 1H)
3,35 (d, 1H)
7,2 - 7,5 (m, 5H).
Příklad V
5,6-Dihydro-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 25 mmol methylacetacetátu,
27,5 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu, 25 mmol izohexanfenonu a 70 ml tetrahydrofuranu. Po zahuštění reakční směsi se vysrážený pevný produkt rozetře s etherem a přefiltruje (t.t. 134 až 136 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
0,83 (dd, 6H) 1,1-1,3 (m, 2H) 1,4-1,6 (m, 1H) 1,9-2,1 (m, 2H) 2,92 (d, 1H) 3,25 (d, 1H) 3,35 (d, 1H) 7,2 - 7,5 (m, 5H).
2,90 (d, 1H)
-31 CZ 291856 B6
Příklad W
5,6-Dihydro-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 20 mmol methylacetacetátu, 22 mmol 60% disperze hydridu sodného v oleji, 21 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu, 20 mmol benzofenonu a 70 ml tetrahydrofuranu. Po zahuštění reakční směsi se vy srážený pevný produkt rozetře s etherem a přefiltruje (t.t. 170,5 až 173 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
3,18 (s, 2H)
3,4 (s, 2H)
7,3-7,5 (m, 10H).
Příklad X
5,6-Dihydro-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 25 mmol methylacetacetátu,
27,5 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu, 25 mmol 3-fenylpropiofenonu a 70 ml tetrahydrofuranu. Po zahuštění reakční směsi se vysrážený pevný produkt rozetře s etherem a přefiltruje (t.t. 130 až 130,55 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,2-2,4 (m, 2H)
2,4-2,6 (m, 1H)
2,6-2,8 (m, 1H)
2,9 (d, 1H)
3,0 (d, 1H)
3.3 (d, 1H)
3.4 (d, 1H) 7,0-7,5 (m, 15H).
Příklad Y
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2( 1 H)-pyridinon (±)
Požadovaná sloučenina se připraví dekarboxylací methyl-6-fenyl-2,4-dioxopiperidin-3-karboxylátu (příprava viz: Ashton akol., “Heterocycles“, 28, (2), 1015 (1989)) zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem v acetonitrilu (viz Toda akol., „J. Antibiotics“, 23, (2), 173 (1980)). Odstraněním rozpouštědla vzniká pevný produkt (t.t. 166 až 169 °C).
1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta) 2,77 (dd, 1H) 4,80 (dd, 1H)
2,90 (dd, 1H)
3,38 (s, 2H)
6,40 (s, 1H)
7,32-7,46 (m, 5H).
-32CZ 291856 B6
Příklad Z
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenoxymethyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 0,85 ml methylacetacetátu, 350 mg 60% disperze hydridu sodného voleji, 5 ml 1,6M n—butyllithia v hexanu, 2,0 g 2fenoxy-l-fenylethanonu a 60 ml tetrahydrofuranu. Po přidání ketonu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 15 minut a poté se nechá ohřát na okolní teplotu a následovně se opět míchá po dobu 1 hodiny. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 133 až 135 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
6,92-6,95 (m,3H)
7,24 - 7,49 (m, 7H) 11,56 (s, 1H).
3,03 (d, 1H)
3,35 (d, 1H)
4,18 (dd, 2H)
4,90 (s, 1H)
Příklad Al
6-(2-Benzo/1,3/dioxol-5-yl-ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 0,22 ml methylacetacetátu, 90 mg 60% disperze hydridu sodného v oleji, 1 ml 2,1 M n-butyllithia v hexanu, 500 mg 3-(3,4methylendioxyfenyl)propiofenonu a 15 ml tetrahydrofuranu. Po přidání ketonu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 15 minut, poté se nechá zahřát na okolní teplotu a míchá se po dobu 2 hodin. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 112 až 114°C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 2,20 - 2,28 (m, 2H) 2,37-2,44 (m, 1H) 2,61-2,69 (m, 1H)
2,95 (dd, 2H)
3.32 (dd, 2H)
5,90 (s, 2H)
6,52-6,70 (m,3H)
7.33 - 7,44 (m, 5H).
Příklad Bl
6-/2-(3,4-Dichlorfenyl)-ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 1,7 ml methylacetacetátu, 630 mg 60% disperze hydridu sodného voleji, 9,85 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu, 4,0 g 3(3,4-dichlorfenyl)propiofenonu a 150 ml tetrahydrofuranu. Po přidání ketonu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 15 minut, poté se nechá ohřát na okolní teplotu a opětovně se míchá po dobu 4 hodin. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 145 až 147 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta) 2,18-2,35 (m, 2H) 2,39-2,50 (m, 1H) 2,68-2,80 (m, 1H)
2,96 (dd, 2H)
3,36 (dd, 2H)
6,90 - 7,50 (m, 8H).
-33CZ 291856 B6
Příklad Cl
6-/2-(4-Fluorfenyl)-ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem, 1 přičemž se použije 3,1 ml methylacetacetátu,
1,2 g 60% disperze hydridu sodného voleji, 18 ml 1,6M n-butyllithia v hexanu, 6,0 g 3—(4— fluorfenyl)propiofenonu a 200 ml tetrahydrofuranu. Po přidání ketonu se reakční směs při teplotě 0 °C míchá po dobu 15 minut, poté se nechá ohřát na okolní teplotu a opětovně se míchá po dobu 4 hodin. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 155 až 157 °C).
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,23-2,29 (m, 2H) 2,42-2,52 (m, 1H) 2,67-2,78 (m, 1H)
2,97 (dd, 2H)
2,97 (dd, 2H)
3,35 (dd, 2H)
7,34 - 7,47 (m, 5H)
6,91 - 7,07 (m, 4H).
Příklad Dl
5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 25 mmol methylacetacetátu,
27,5 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu, 25 mmol heptafenonu a 70 ml tetrahydrofuranu. Po zahuštění reakční směsi se vysrážený pevný produkt rozetře s etherem a přefiltruje (t.t. 119 až 120,5 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 0,84 (t, 3H) 1,1-1,4 (m, 8H) 1,9-2,0 (m, 2H)
2,89 (d, 1H)
2,93 (d, 1H)
3,24 (d, 1H)
3,35 (d, 1H)
7,2 - 7,5 (m, 5H).
Příklad El
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylpentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 14,2 mmol methylacetacetátu
15,6 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 14,9 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu,
14,2 mmol izoheptanfenonu a 50 ml tetrahydrofuranu. Izoheptanfenon se připraví reakcí vhodného chloridu kyseliny s chloridem hlinitým v benzenu (viz Vogel, „Practical Organic Chemistry“, 1978, 770 - 775). Po zahuštění reakční směsi se vysrážený pevný produkt rekrystalizuje z ethylacetátu (t.t. 124 až 125 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,80 (dd, 6H)
1,1-1,2 (m, 2H) 1,15-1,40 (m, 2H)
1,4-1,5 (m, 1H)
1,9-2,0 (m, 2H)
2,88 (d, 1H)
2,9 (d, 1H) 3,2(d,lH)
3,3 (d, 1H)
7,2 - 7,5 (m, 5H).
-34CZ 291856 B6
Příklad Fl
6-(Cyklopentylmethyl)-5,6-dihydrí>-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 25 mmol methylacetacetátu,
27,5 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu, 25 mmol 2-cyklopentyl-l-fenylethanonu a 70 ml tetrahydrofuranu. 2-Cyklopentyl-l-fenylethanonu se připraví reakcí vhodného chloridu kyseliny s chloridem hlinitým v benzenu (viz Vogel, „Practical Organic Chemistry“, 1978, 770- 775). Po zahuštění reakční směsi se vysrážený pevný produkt rekrystalizuje z ethylacetátu (t.t. 158 až 160 °C).
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
0,8-0,9 (m, 1H) 1,0-1,1 (m, 1H)
1,2-1,8 (m, 7H)
1,9-2,1 (m, 2H)
2,9 (ABq, 2H)
4,8 (s, 1H)
7,2 - 7,4 (m, 5H) 11,3 (s, 1H).
Příklad Gl
3,4-Dihydro-4'-hydroxy-spiro/naftalen-l(2H),2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 25 mmol methylacetacetátu,
27,5 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu, 25 mmol α-tetralonu a 70 ml tetrahydrofuranu. Produkt se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/diethylether (t.t. 117 až 119 °C).
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
1,7-1,9 (m, 1H)
1,9-2,1 (m, 2H)
2,1-2,3 (m, 1H)
2,7-3,0 (m, 2H)
2,95 (d, 1H)
3.1 (d, 1H)
3,5 (s, 2H)
7,1-7,2 (m, 1H)
7.2 - 7,3 (m, 2H)
7,4 - 7,5 (m, 1H),
Příklad H1
Kyselina 3-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)propionová
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 25 mmol methylacetacetátu,
27,5 mmol 60% disperze ze hydridu sodného v oleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu v 50 ml tetrahydrofuranu a 25 mmol sodné soli kyseliny 3-benzoylpropionové v 60 ml tetrahydrofuranu. Sodná sůl kyseliny 3-benzoylpropionové se připraví reakcí 25 mmol kyseliny s hexanem promývaným 26,25 mmol hydridu sodného v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Surový produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití CtLC^/MeOH (methanol)/CH3CO2H (90/10/0,2), přičemž vzniká viskózní produkt.
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,1 -2,6 (m, 4H)
2,9 (d, 1H)
3,0 (d, 1H)
3.3 (d, 1H)
3.4 (d, 1H)
7,2 - 7,5 (m, 5H)
-35CZ 291856 B6
Příklad II
Kyselina 4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)máselná (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 25 mmol methylacetacetátu,
27,5 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 26,25 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu v 50ml tetrahydrofuranu 25 mmol sodné soli kyseliny 4-benzoylmáselné v lOOml tetrahydrofuranu. Sodná sůl kyseliny 4-benzoylmáselné se připraví reakcí 25 mmol kyseliny s hexanem, promývaným 25 minut při teplotě 0 °C 17,5 mmol hydridu sodného v tetrahydrofuranu. Surový produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH/CH3CO2H (99/1/0,1 97,5/2,5/0,1). Vzniklý pevný produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu (t.t. 134 až 137 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
1,1-1,2 (m, 1H)
1,4-1,6 (m, 1H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2,0-2,2 (m, 2H)
2,9 (ABq, 2H)
4,85 (s, 1H)
7,2 - 7,4 (m, 5H)
Příklad JI
Kyselina 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo~2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentanová
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 25 mmol methylacetacetátu,
27,5 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 25,25 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu v 50 ml tetrahydrofuranu a 25 mmol sodné soli kyseliny 5-benzoylpentanové v 100 ml tetrahydrofuranu. Sodná sůl kyseliny 5-benzoylpropanové se připraví reakcí 25 mmol kyseliny s hexanem, promývaným po dobu 25 minut při teplotě 0 °C 27,5 mmol hydridu sodného v tetrahydrofuranu. Surový produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu (t.t. 136 až 140 °C).
1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dň, hodnoty delta)
0,8-1,0 (m, 1H)
1,1-1,3 (m, 1H)
1,3-1,5 (m, 2H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2,1 (t, 2H)
2,9 (ABq, 2H)
4,85 (s, 1H)
7,2 - 7,4 (m, 5H)
11,4 (bs, 1H) 12,0 (bs, 1H).
Příklad K1
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 90 mmol ethylacetacetátu, 90 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 95 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu a 90 mmol 4-benzoylpyridinu a 250 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se okyselí kyselinou octovou a surový produkt promyje ledovou vodou (t.t. 148 až 150 °C).
-36CZ 291856 B6
Příklad LI
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-/(methylfenylamino)methyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
2-(Methylfenylamino)-l-fenyl-ethanon se připraví přes noc při okolní teplotě reakcí N-methylanilinu (50 mmol), a-bromacetofenonu (50 mmol), triethylaminu (55 mmol) v diethyletheru. Diethylether se odpaří, nahradí p-dioxanem a reakční směs se po dobu 15 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pevný triethylamin-hydrogenchlorid se přefiltruje. Filtrát se zahustí a pevné produkty se rekrystalizují z ethylacetátu za vzniku požadované sloučeniny ve formě pevného produktu (t.t. 118 až 120 °C).
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 6,7 mmol methylacetacetátu,
7,3 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 7,0 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu, 6,7 mmol 2-(methylfenylamino)-l-fenylethanonu a 40 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (konc.) na pH 7 a poté kyselinou octovou na pH 3. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografii za použití CH2Cl2/MeOH (99/1) za vzniku pevného produktu (t.t. 152 až 153 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,9 (d, 1H)
3,05 (s, 1H)
3.1 (d, 1H)
3.2 (d, 1H)
3.3 (d, 1H)
3.7 (ABq, 2H)
6.7 - 6,8 (m, 3H)
7.2 - 7,3 (m, 2H)
7.3 - 7,5 (m, 5H)
Příklad Ml
N-Benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-N-methylbutyramid (±)
Benzylmethylamid kyseliny 5-oxo-5-fenylpentanové se připraví zahříváním N-methylbenzylaminu (10,5 mmol) a 6-fenyl-3,4-dihydrogenpyran-2-onu (10,5 mmol) v toluenu na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Následovně se převede do 100 ml ethylacetátu a 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organické extrakty se promyjí 100 ml IN hydroxidu sodného, 100 ml vody a vysuší nad síranem hořečnatým. Surový produkt se zpracuje mžikovou chromatografii za použití CH2Cl2/MeOH (98/2) za vzniku kapalného produktu.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 2,0-2,2 (m, 2H)
2,5 (t,2H) 2,93/2,96 (s/s, 3H) 3,0-3,2 (m, 2H)
4,5/4,6 (s/s, 2H)
7,1-7,6 (m, 8H)
7,8 - 8,0 (m, 2H).
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 1, přičemž se použije 5,6 mmol methylacetacetátu,
6,1 mmol 60% disperze hydridu sodného voleji, 5,9 mmol 1,6M n-butyllithia v hexanu,
5,6 mmol benzylmethylamidu kyseliny 5-oxo-5-fenylpentanové a 25 ml tetrahydrofuranu. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografii za použití CH2Cl2/MeOH (98/2) za vzniku pevného produktu (t.t. 47 až 51 °C).
-37CZ 291856 B6
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,1 - 1,3 (m, 1H)
1,4-1,6 (m, 1H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2,2-2,4 (m, 2H) 2,75/2,81 (s/s, 3H)
Obecný způsob 2
2,85-3,1 (m, 2H) 4,4/4,5 (s/s, 2H) 4,85/4,9 (s/s, 1H) 7,1-7,4 (m, 10H) 11,36/11,38 (s/s, 1H).
Thiotosylátová činidla se připraví reakcí shodných molámích množství alkylhalogenidu a thiotosylátu draselného v absolutním ethanolu a zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin nebo v DMF (dimethylformamid) a mícháním při okolní teplotě po dobu 12 až 72 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek reaguje s ethylacetátem a promyje se vodou. Případně může být přidána voda a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem nebo ethylacetátem. Organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a vakuově zahustí.
Thiotosylátová činidla je možno případně připravit způsobem, popsaným M. G. Ranasinghe-m a P. L. Fuchs-em „Syn. Comm.“, 18(3), str. 227 (1988).
Příklad AA
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 2, přičemž se použije 0,05 mol benzylchloridu a 0,05 mol thiotosylátu draselného v 150 ml ethanolu. Pevný podíl se rozpustí v hexanu a přidá se krystal produktu za vzniku 10,8 g (77%) benzyl-p-toluenthiosulfonátu (t.t. 52 až 56,5 °C).
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,45 (s,3H) 7,18 - 7,30 (m, 7H)
4,26 (s, 2H) 7,74 (d, 2H).
Příklad BB
2-Fenylethyl-p-toluenthiosulfonát
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 2, přičemž se použije fenethylbromid (0,088 mol), thiotosylát draselný (0,088 mol) a absolutní ethanol (250 ml). Vzniklý čirý roztok, který se použije bez dalšího čištění.
*H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,47 (s,3H) 7,1 - 7,4 (m, 7H)
2,92 (t, 2H) 7,84 (d, 2H).
3,24 (t, 2H)
-38CZ 291856 B6
Příklad CC
3-Fenylpropyl-p-toluenthiosulfonát
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 2, přičemž se použije l-brom-3-fenylpropan (0,044 mmol), thiotosylát draselný (0,044 mmol) a absolutní ethanol (125 ml) za vzniku olejovitého produktu, který se použije bez dalšího čištění.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
1,95 (kvint., 2H)
2,459 (s, 3H)
2,63 (t, 2H)
2,95 (t, 2H)
7,0-7,4 (m, 8H)
7,7 (d, 2H).
Příklad DD
2-Fenoxyethyl-p-toluenthiosulfonát
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 2, přičemž se použije 2-fenoxyethylbromid (0,025 mmol), thiotosylát draselný (0,025 mmol) a DMF (100 ml) za vzniku pevného produktu.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,45 (s, 3H)
3,34 (t, 2H)
4,14 (t, 2H)
6,80 (d, 2H)
6,95 (t, 1H)
7,26 (t, 2H)
7,35 (d, 2H)
7,82 (d, 2H).
Obecný způsob 3
3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onové meziprodukty se připraví reakcí ekvimolámích množství příslušných 6-substituovaných-5,5-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onů (připravených obecným způsobem 1) s bromsukcinimidem (1,0 ekviv.) v suchém t-butanolu za nepřístupu světla. Rozpouštědlo se vypaří a pevný podíl se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší síranem hořečnatým a zahustí.
Příklad AAA
3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 3, přičemž se použije 4,0 mmol 5,6-dihydrogen-4hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (připravený způsobem popsaným v příkladu W) a 4,0 mmol NBS. Produktem je pevná látka.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
3,68 (s, 2H)
7,27-7,40 (m, 10H).
-39CZ 291856 B6
Příklad BBB
3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 3, přičemž se použije 2,0 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (připravený způsobem popsaným v příkladu X) a 2,0 mmol NBS.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
2,16-2,58 (m, 4H)
3,30 (m, 2H)
7,04-7,60 (m, 10H).
Příklad CCC
3-Brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 3, přičemž se použije 2,0 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (připravený způsobem popsaným v příkladu V) a 2,0 mmol NBS.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
0,80 (m, 6H) 1,00 (m,lH) 1,14 (m, 1H) 1,42 (m, 1H) 1,95 (m, 2H) 3,35 (m, 2H) 7,25 - 7,52 (m, 5H).
Příklad DDD
Kyselina 5-/5-brom-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/pentanová(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 3, přičemž se použije 1,4 mmol kyseliny 5-/4hydroxy-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyran-2-yl/pentanové (připravené způsobem popsaným v příkladu JI) a 1,4 mmol NBS.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-de, hodnoty delta)
0,94 (m, 1H) 1,22-1,40 (m,3H)
1,92 (m, 2H)
2,13 (t,2H)
3,28 (q,2H) 7,16-7,52 (m, 5H).
Obecný způsob 4
Požadované sloučeniny se připraví reakcí 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onu, absolutního ethanolu, p-toluenthiosulfonátového činidla a Et3N v reakční nádobě. Roztok se při okolní teplotě míchá a zahřívá se na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin až 1 týdne. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek rozdělí mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a dichlormethan nebo ethylacetátu. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem nebo ethylacetátem. Organické vrstvy se sloučí a vysuší nad síranem hořečnatým.
-40CZ 291856 B6
Příklad 1
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 2,1 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 10 ml absolutního ethanolu, 2,3 mmol benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 2,3 mmol Et3N v 5 ml absolutního ethanolu. Roztok se při okolní teplotě míchá po dobu 3 dnů. Zahuštěním ve vakuu vzniká pevný produkt, který se rozloží a převede na suspenzi v diethyletheru a ethylacetátu. Pevný produkt se přefiltruje a matečné louhy zahustí a zpracují mžikovou chromatografií na silikagelu za použití CHiCf/MeOH (99/1 až 97/3) jako elučních činidel. Celkem se získá 0,365 g (55%) požadované sloučeniny ve formě pevného produktu (t.t. 150 až 151,5 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
3,94 (d, 1H)
5,29 (dd, 1H)
7,2-7,4 (m, 11H)
2,65 (dd, 1H)
2,78 (dd, 1H)
3,85 (d, 1H)
Příklad 2
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 2,1 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 6 ml absolutního ethanolu, 2,3 mmol 2-fenylethyl-ptoluenthiosulfonátu v 6 ml absolutního ethanolu a 2,3 mmol triethylaminu v 3 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se při okolní teplotě míchá po dobu 4 dnů. Produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití C^Cb/MeOH (99/1 až 97/3) jako elučních činidel. Izolovaná viskózní pasta se rozetře z etheru za vzniku pevného produktu (t.t. 98 až 99 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,8-3,1 (m, 6H)
5,3 (dd, 1H)
7,1-7,7 (m, 11H).
Příklad 3
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(3-fenylpropyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 2,63 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 7 ml absolutního ethanolu, 2,76 mmol 3-fenylpropyl-ptoluenthiosulfonátu v 6 ml absolutního ethanolu a 2,98 mmol triethylaminu v 2 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se při okolní teplotě míchá po dobu 2 dnů. Produkt se rozetře z ethylacetátu jako pevný produkt (t.t. 134 až 135 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
1,8 (kvint., 2H)
2,6-2,8 (m, 4H)
2,87 (dd, 1H)
5,43 (dd, 1H)
7,1-7,5 (m, 10H)
7,81 (bs, 1H).
3,01 (dd, 1H)
-41 CZ 291856 B6
Příklad 4
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenoxyethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,54 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 7 ml absolutního ethanolu, 0,57 mmol 2-fenoxyethyl-ptoluenthiosulfonátu v 6 ml absolutního ethanolu a 0,06 mmol triethylaminu v 2 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se při okolní teplotě míchá po dobu 2 dnů. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografíí a rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 107 až 108 °C) 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
2,80 (dd, 1H)
2,9-3,0 (m, 2H)
3,08 (dd, 1H)
4,07 (t, 2H)
5,47 (dd, 1H)
6,9 - 7,0 (m, 3H)
7,2 - 7,5 (m, 7H).
Příklad 5
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,61 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 0,67 mmol benzyl-p-toluenthiosulfonátu v 3 ml absolutního ethanolu a 0,67 mmol triethylaminu v 2 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se při okolní teplotě míchá po dobu 18 hodin. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografíí (CHiCL/MeOH 99,5/0,5) za vzniku viskózního oleje.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
0,72 (d, 3H)
0,90 (d, 3H)
1,5-1,7 (m, 1H)
1,81 (dd, 1H)
1,91 (dd, 1H)
2,95 (ABq, 2H)
3,53 (d, 1H)
3,75 (d, 1H)
6,8-6,9 (m, 2H)
7,1-7,4 (m, 8H).
Příklad 6
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,61 mmol 6-i-butyl-5,6dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 0,67 mmol 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu v 3 ml absolutního ethanolu a 0,67 mmol triethylaminu v 2 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se při okolní teplotě míchá po dobu 18 hodin. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografíí (CILCL/MeOH 99,5/0,5) za vzniku viskózního oleje.
-42CZ 291856 B6 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,75 (d, 3H)
0,89 (d, 3H)
1,5-1,7 (m, 1H)
1,87 (dd, 1H)
1,95 (dd, 1H)
2,2-2,3 (m, 1H)
2,4-2,5 (m, 1H)
2,6-2,8 (m, 1H)
3,13 (ABq, 2H)
6,90 - 6,95 (m, 2H) 7,1-7,4 (m, 8H).
Příklad 7
5-(3-Chlorfenyl)-2-/(2-fenylethyl)thio-l,3-cyklohexandion
5-(3-Chlorfenyl)-l,3-cyklohexandion se může připravit způsobem popsaným v „J. Med. Chem. 1992“, 35, 19, s. 3429-3447.
Do 50ml reakční nádoby se vloží 0,30 g (1,35 mmol) 5-(3-chlorfenyl)-l,3-cyklohexandionu v 5 ml absolutního alkoholu, 0,43 g (1,48 mmol) 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu v 3 ml absolutního ethanolu 0,16 g (1,62 mmol) triethylaminu v 2 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se při okolní teplotě míchá po dobu 27 hodin. Ethanol se vakuově odstraní a zbytek rozpustí v 200ml diethyletheru a lOOml IN kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje 2 x 100 ml diethyletheru. Organické extrakty se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se zpracuje mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH 99/1 za vzniku pevného produktu (t.t. 69 až 73 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,5-3,1 (m,8H) 7,1 - 7,4 (m, 9H)
3,3 (m, 1H) 7,9 (bs, 1H).
Příklad 8
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methoxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 300 mg 5,6-dihydro-4hydroxy-6-(4-methoxyfenyl)-2H-pyran-2-onu, 500 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Roztok se přes noc míchá při okolní teplotě. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 168 až 170 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
3,89 (dd, 2H)
5,23 (dd, 1H)
6,89-7,33 (m, 10H).
2,60 (dd, 1H)
2,77 (dd, 1H)
3,82 (s, 3H)
-43CZ 291856 B6
Příklad 9
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylthiofenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 480 mg 5,6-dihydro-4hydroxy-6-(4-methylthiofenyl)-2H-pyran-2-onu, 620 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 0,34 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Roztok se při okolní teplotě míchá po dobu 3 dnů. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CItyCh/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 185 až 188 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,49 (s, 3H)
2,62 (dd, 1H)
2,75 (dd, 1H)
3,90 (dd, 2H)
5,25 (dd, 1H)
7,19-7,32 (m, 10H).
Příklad 10
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 123 mg 5,6-dihydro-4hydroxy-6-(4-methylfenyl)-2H-pyran-2-onu, 170 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 0,90 ml triethylaminu v 3 ml absolutního ethanolu. Roztok se při okolní teplotě míchá po dobu 18 hodin. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 166 až 167 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,36 (s, 3H)
2,62 (dd, 1H)
2,77 (dd, 1H)
3,94 (dd, 2H)
5,25 (dd, 1H)
7,19-7,32 (m, 10H).
Příklad 11
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-/4-( 1, l-dimethylethyl)fenyl/-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 445 g 5,6-dihydro-4hydroxy-6-/4-(l,l-dimethylethyl)fenyl/-2H-pyran-2-onu, 550 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 0,3 ml triethylaminu v 10 ml absolutního alkoholu. Roztok se při okolní teplotě míchá po dobu 3 dnů. Surový produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 140 až 142 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
1,32 (s,9H)
2,65 (dd, 1H)
2,79 (dd, 1H)
3,89 (dd, 2H)
5,27 (dd, 1H)
7,18-7,43 (m, 10H).
-44CZ 291856 B6
Příklad 12
6-(4-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 250 mg 6-(4-chlorfenyl)-
5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, 315 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 0,16 ml triethylaminu v 8 ml absolutního alkoholu. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 167 až 170 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,62 (dd, 1H) 5,21 (dd, 1H)
2,74 (dd, 1H) 7,23 - 7,41 (m, 1 OH).
3,90 (dd, 2H)
Příklad 13
6-(3-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 300 mg 6-(3-chlorfenyl)-
5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, 450 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 139 až 142 °C).
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,64 (dd, 1H) 5,25 (dd, 1H)
2,73 (dd, 1H) 7,18 - 7,41 (m, 1 OH).
3,89 (dd, 2H)
Příklad 14
5,6-Dihydro-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 109 mg 5,6-dihydro-4hydroxy-6-/4-(fenylmethoxy)fenyl/-2H-pyran-2-onu, 114 mg 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu a 0,06 ml triethylaminu v 3 ml absolutního ethanolu. Roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 99 až 101 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,78 (dd, 1H)
2,85 (dd, 1H) 2,92-3,11 (m, 4H)
5,07 (s, 2H)
5,30 (dd, 1H)
6,97-7,44 (m, 14H)
7,62 (s, 1H).
-45CZ 291856 B6
Příklad 15
5,6-Dihydro-6-(4-methoxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 300 mg 5,6-dihydro-4hydroxy-6-(4-methoxyfenyl)-2H-pyran-2-onu, 500 mg 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Roztok se přes noc míchá při okolní teplotě. Surový produkt se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 112 až 115 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
2,78 (dd, 1H)
2,86 (dd, 1H)
2,92-3,11 (m, 4H)
3.81 (s, 3H)
5,31 (dd, 1H)
6,91-7,35 (m, 10H).
Příklad 16
5,6-Dihydro-6-(4-methylthiofenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 430 mg 5,6-dihydro—4hydroxy-6-(4-methylthiofenyl)-2H-pyran-2-onu, 585 mg 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu a 0,3 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Roztok se po dobu 3 dnů míchá při okolní teplotě. Surový produkt se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 135 až 137 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,48 (s, 3H) 7,16 - 7,33 (m, 9H)
2,77-3,10 (m,6H) 7,63 (s, 1H).
5,32 (dd, 1H)
Příklad 17
5,6-Dihydro-6-(4-methylfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 500 mg 5,6-dihydro-4hydroxy-(4-methylfenyl)-2H-pyran-2-onu, 720 mg 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu a 0,4 ml triethylaminu v 12 ml absolutního ethanolu. Roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 112 ažll3°C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,36 (s, 3H)
2,79 (dd, 1H)
2,84 (dd, 1H)
5,33 (dd, 1H)
7,16-7,33 (m, 9H) 7,61 (s, 1H).
2,91-3,10 (m, 4H)
-46CZ 291856 B6
Příklad 18
6-/1,1 '-Bifenyl/-4-yl-5,6-dihydro-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 200 mg 5,6-dihydro-4hydroxy-6-/l,l'-bifenyl/-4-yl-2H-pyran-2-onu, 300 mg 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 130 až 133 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,84 - 2,89 (m, 2H) 5,42 (dd, 1H)
2,96 - 3,12 (m, 4H) 7,08 - 7,67 (m, 15H).
Příklad 19
5,6-Dihydro-6-/4-( 1, l-dimethylethyl)fenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 430 mg 5,6-dihydro-4hydroxy-6-/4-(l,l-dimethylethyl)fenyl/-2H-pyran-2-onu, 560 mg 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu a 0,28 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Roztok se při okolní teplotě míchá po dobu 3 dnů. Surový produkt se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 130 až 131 °C).
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
1,31 (s, 9H)
2,79-2,88 (m, 2H)
2,94-3,11 (m, 4H)
5,34 (dd, 1H) 7,16-7,43 (m, 9H)
7,61 (s, 1H).
Příklad 20
6-(3-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 300 mg 6-(3-chlorfenyl>-
5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, 500 mg 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 99 až 100 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,78 - 2,91 (m, 2H) 7,17 - 7,43 (m, 9H)
2,97 - 3,13 (m, 4H) 7,62 (s, 1H).
5,32 (dd, 1H)
-47CZ 291856 B6
Příklad 21
6-//( 1,1 '-Bifenyl)-4-yloxy/methyl/-5,6-dihydro-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 150 mg 6-//(l,l'-bifenyl)-4yloxy/methyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, 185 mg 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 5 ml absol.EtOH. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 124 až 126 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,77 (dd, 1H)
2,88 (dd, 1H)
2,95-3,10 (m, 4H)
4,19-4,28 (m, 2H)
4,71-4,76 (m, 1H)
6,96- 7,56 (m, 14H)
7,65 (s, 1H).
Příklad 22
6-/1,1 '-Bifenyl/-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,388 mmol 6-/l,l'-bifenyl/4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 0,407 mmol 2-fenyiethyl-p-toluenthiosulfonátu v 3 ml absolutního ethanolu a 0,426 mmol triethylaminu v 2 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií (CH2Cl2/MeOH 99/1) za vzniku pevného produktu, který se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát - diethylether (t.t. 100 až 104 °C).
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
0,86 (t, 3H)
1,15-1,5 (m, 4H)
1,9-2,1 (m,2H)
2,2-2,5 (m, 2H)
2,5-2,8 (m, 2H)
3,2 (ABq, 2H)
6,8-6,9 (m, 2H)
7,1-7,2 (m, 3H)
7,3-7,7 (m, 9H)
Příklad 23
4-/2,3-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-yl/benzonitril (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 250 mg 4-/2,3-dihydro-4hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl/benzonitrilu, 385 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 148 až 151 °C).
-48CZ 291856 B6 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,66 - 2,75 (m, 2H) 5,33 (dd, 1H)
3.91 (dd, 2H) 7,20 - 7,72 (m, 1 OH).
Příklad 24
6-(4-Trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 211 mg 6-(4-trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, 273 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 183 až 186 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,56 - 2,77 (m, 2H) 5,35 (dd, 1H)
3.92 (dd, 2H) 7,19-7,68 (m, 10H).
Příklad 25
6-(3,5-Dichlorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 250 mg 6-(3,5-dichlorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, 320 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 147 až 149 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,61 - 2,74 (m, 2H) 5,21 (dd, 1H)
3,90 (dd, 2H) 7,18 - 7,36 (m, 9H).
Příklad 26
6-(Pentafluormethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 226 mg 6-(pentafluorfenyl)-
5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, 269 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 113ažll5°C).
-49CZ 291856 B6 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,50 (dd, 1H) 5,57 (dd, 1H)
3,14 (dd, 1H) 7,19 - 7,365 (m, 6H).
3,90 (dd, 2H)
Příklad 27
5.6- Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 300 mg 5,6-dihydro-4hydroxy-6-(3-methylfenyl)-2H-pyran-2-onu, 515 mg 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 81 až 83 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,38 (s,3H) 7,17 - 7,34 (m, 9H)
2,78-3,10 (m,6H) 7,61 (s, 1H).
5,35 (dd, IH)
Příklad 28
6-(2-Chlorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (χ)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 200 mg 6-(2-chlorfenyl)-
5.6- dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, 300 mg benzy 1-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, kteiý se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 89 až 91 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
2,58 (dd, 1H) 5,64 (dd, 1H)
2,80 (dd, 1H) 7,20 - 7,67 (m, 1 OH).
3,92 (dd, 2H)
Příklad 29
6-Butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyI-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 400 mg 6-butyl-5,6dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 540 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 1,0 ml triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu.
-50CZ 291856 B6 1 Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
0,82 (t, 3H) 1,0-1,4 (m, 4H)
1,83- 1,99 (m, 2H)
2.97 (dd, 2H)
3.63 (dd, 2H)
6.83-7,41 (m, 11H).
Příklad 30
6-/l,r-Bifenyl/-4-yl-6-butyl-5.6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,388 mmol 6-/l,l'-bifenyl/4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 0,407 mmol benzyl-p-toluenthiosulfonátu v 3 ml absolutního ethanolu a 0,426 mmol triethylaminu v 2 ml absolut.EtOH. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografii za použití C^CL/MeOH (99/1) za vzniku pevného produktu (t.t. 45 až 52 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
0,85 (t, 3H) 1,15-1,7 (m, 5H) 1,9-2,1 (m, 2H) 3,0 (ABq, 2H)
3.5 (d, 1H)
6,8-6,9 (m, 2H)
7,0-7,7 (m. 12H)
Příklad 31
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-6-propyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 1,08 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyl-6-propyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,29 mmol benzyl-ptoluenthiosulfonátu v 10 ml absolutního ethanolu a 1,51 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografii (hexan/ethylacetát 75/25) za vzniku viskózního oleje.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,83 (t, 3H)
1,0-1,2 (m, 1H)
1,3-1,5 (m, 1H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2,97 (ABq, 2H)
3,5 (d, 1H)
3.7 (d, 1H)
6.8 - 6,9 (m, 2H) 7,0-7,5 (m, 9H).
Příklad 32
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-propyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 1,08 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyI-6-propyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,29 mmol 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu v 10 ml absolutního ethanolu a 1,51 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií (hexan/ethylacetát 60/40) za vzniku viskózního oleje.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
0,85 (t,3H) 2,3-2,5 (m, lb
1,1-1,3 (m, 1H) 2,6 - 2,8 (m, 2b
1,3- 1,5 (m, 1H) 3,1 (ABq, 2H)
1,8-2,0 (m, 2H) 6,9(d,2H)
2,2 - 2,3 (m, 1H) 7,1-7,5 (m, 9b
Příklad 33
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,96 mmol 5,6-dihydro-6pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,05 mmol benzyl-p-toluenthiosulfonátu v 10 ml absolutního ethanolu a 1,05 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se přes noc při okolní teplotě míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií (hexan/ethylacetát 75/25) za vzniku viskózního oleje.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
0,81 (t,3H)
1,0-1,4 (m, 6H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2,97 (ABq, 2H)
3,5 (d, 1H)
3.7 (d, 1H)
6.8 - 6,9 (m, 2H) 7,0 - 7,4 (m, 9H).
Příklad 34
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,96 mmol 5,6-dihydro-6pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,05 mmol 2-fenethyl-ptoluenthiosulfonátu v 10 ml absolutního ethanolu a 1,05 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií (hexan/ethylacetát 70/30) za vzniku viskózní oleje.
^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,82 (t, 3H)
1,0-1,4 (m, 6H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2.2- 2,3 (m, 1H)
2.3- 2,5 (m, 1H)
2,3-2,5 (m, 1H)
2,6-2,8 (m, 2H)
3,13 (ABq, 2H)
6,8-6,9 (m, 2H)
7,1-7,5 (m, 9H).
Příklad 35
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,96 mmol 5,6-dihydro-6(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,05 mmol benzyl-p
-52CZ 291856 B6 toluenthiosulfonátu v 10 ml absolutního ethanolu a 1,15 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu a 1,15 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií (hexan/ethylacetát 80/20) za vzniku viskózního oleje.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 0,80 (dd, 6H) 0,9-1,1 (m, 1H) 1.2- 1,3 (m, 1H) 1.3- 1,5 (m, 1H) 1,8-2,0 (m, 2H) 2,97 (ABq, 2H) 3,5 (d, 1H) 3.7 (d, 1H) 6.8 - 6,9 (m, 2H) 7,0 - 7,4 (m, 9H).
Příklad 36
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,96 mmol 5,6-dihydro-6(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,05 mmol 2-fenylethylp-toluenthiosulfonátu v 10 ml absolutního ethanolu a 1,05 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií (hexan/ethylacetát 80/20) za vzniku viskózního oleje.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 0,80 (dd, 6H) 1,0-1,15 (m, 1H) 1.2- 1,3 (m, 1H) 1,4-1,5 (m, 1H) 1,9-2,0 (m, 2H) 2.2- 2,3 (m, 1H) 2,3-2,5 (m, 1H) 2,6-2,8 (m, 2H) 3,15 (ABq, 2H) 6,8 - 6,9 (m, 2H) 7,1-7,5 (m, 9H).
Příklad 37
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,94 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,13 mmol benzyl-ptoluenthiosulfonátu v 10 ml absolutního ethanolu a 1,31 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií (CF^Ch/MeOH 100/0 - 98/2) za vzniku pevného produktu (t.t. 44 až 47,5 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 3,34 (s, 2H) 3,63 (s, 2H) 6,8 - 6,9 (m, 2H) 7,1-7,5 (m, 14H).
-53CZ 291856 B6
Příklad 38
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,94 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,13 mmol 2-fenylethyl-ptoluenthiosulfonátu v 10 ml absolutního ethanolu a 1,31 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Pevný produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 153 až 154,5 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,3(t,2H) 6,8 - 6,9 (m, 2H)
2,6 (t, 2H) 7,1 -7,6(m, 14H).
3,49 (s, 2H)
Příklad 39
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,85 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,02 mmol benzyl-p-toluenthiosulfonátu v 10 ml absolutního ethanolu a 1,19 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií (hexan/ethylacetát 80/20) za vzniku viskózního oleje ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,1 -2,4 (m, 3H)
2,7-2,8 (m, 1H)
3,0 (ABq, 2H)
3,5 (d, 1H)
3.8 (d, 1H)
6.8 - 6,9 (m, 2H)
7,0 - 7,5 (m, 14H).
Příklad 40
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,85 mmol 5,6-dihydro-6fenyl-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,02 mmol 2fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu v 10 ml absolutního ethanolu a 1,19 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Pevný produkt se rozetře z diethyletheru za vzniku pevného produktu (t.t. 56 až 58 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2.2 - 2,5 (m, 5H) 6,8 - 6,9 (m, 2H)
2,6 - 2,8 (m, 3H) 7,0 - 7,5 (m, 14H).
3.2 (ABq, 2H)
-54CZ 291856 B6
Příklad 41
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2( 1 H)-pyridinon (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 105 mg 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyl-2(lH)-pyridinonu, 175 mg 2-fenylethyl-p-toluenthiosulfonátu a 0,10 ml triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 97/3) jako elučních činidel vzniká viskózní olej, který se rozetře s diethyletherem za vzniku pevného produktu (t.t. 111 ažll3°C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2,80 - 3,03 (m, 6H) 5,75 (s, 1H)
4,70 (t,lH) 7,16-7,40 (m, 11H).
Příklad 42
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenoxymethyl-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 200 mg 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenoxymethyl-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 210 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 0,125 ml triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2CI2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká pevný produkt (t.t. 161 až 163 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
3,10 (d, 1H)
3,52 (d, 1H)
3,54 (d,lH)
3,75 (d, 1H)
3,97 (d, 1H)
4,23 (d, 1H)
6,84-7,52 (m, 16H)
Příklad 43
6-/2-(Benzo/l,3/dioxol-5-yl)ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 165 mg 6-/2-(benzo/l,3/dioxol-5-yl)ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 150 mg benzyl-ptoluenthiosulfonátu a 0,075 ml triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Roztok se přes noc míchá při okolní teplotě. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2CI2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká pevný produkt (t.t. 45 až 50 °C).
*H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 2,08-2,30 (m,3H) 2,62-2,71 (m, 1H)
2,98 (dd, 2H)
6,50 - 6,86 (m, 5H)
3,53 (d, 1H)
3,76 (d, 1H)
5,89 (s, 2H)
7,33-7,44 (m, 5H).
7,06 - 7,26 (m, 4H)
-55CZ 291856 B6
Příklad 44
6-/2-(3,4-Dichlorfenyl)ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2Hpyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 365 mg 6-/2-(3,4-dichlorfenyl)ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 310 mg benzyl-p-toluenthiosulfonátu a 0,15 ml triethylaminu v 5 ml absolutního EtOH (ethanolu). Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH jako elučních činidel vzniká pevný produkt (t.t. 43 až 50 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 2,07-2,16 (m, 1H) 2,21-2,28 (m, 2H) 2,71-2,77 (m, 1H)
2,99 (dd, 2H)
3,54 (d, 1H)
3,78 (d, 1H)
6,84-6,91 (m,3H)
7,10-7,45 (m, 11H)
Příklad 45
6-/2-(4-Fluorfenyl)ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 312 mg 6-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 310 mg benzyl-p-toluenthiosulfonát a 0,15 ml triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 až 95/5) jako elučních činidel vzniká pevný produkt (t.t. 86 až 90 °C).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 2,08-2,35 (m,3H) 2,70-2,77 (m, 1H)
2,99 (dd, 2H)
3,54 (d, 1H)
3,77 (d, 1H)
6,85-7,44 (m, 15H).
Příklad 46
5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,91 mmol 5,6-dihydro-6hexyl-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,1 mmol benzyl-ptoluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu a 1,27 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (99,5/0,5) za vzniku viskózního produktu.
1 H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
0,81 (t, 3H)
1,0-1,4 (m, 8H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2,97 (ABq, 2H)
3,5 (d, 1H)
3.7 (d,lH)
6.8 - 6,9 (m, 2H)
7,0 - 7,4 (m, 9H),
-56CZ 291856 B6
Příklad 47
5,6-Dihydro-6-hexyl-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,91 mmol 5,6-dihydro-6hexyl-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,09 mmol fenethyl-ptoluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu a 1,27 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografii za použití CPLCh/MeOH (99,75/0,25 - 99/1) jako elučních činidel za vzniku viskózního produktu.
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
0,84 (t, 3H)
1,0-1,4 (m, 8H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2.2- 2,3 (m, 1H)
2.3- 2,5 (m, 1H)
2,6-2,8 (m, 2H)
3,13 (ABq, 2H)
6,9 (dd, 2H)
7,1-7,5 (m, 8H).
Příklad 48
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylfenyl)-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 1 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-(4-methylpentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu a 4 mmol hydrogenuhličitanu sodného v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se po dobu 1,5 hodiny zahřívá na teplotu 50 °C a poté se při okolní teplotě přes míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografii za použití CFLCh/MeOH (100/0 - 99/1) jako elučních činidel za vzniku viskózního produktu.
'H-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,78 (d, 6H)
1,0-1,5 (m, 5H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2,97 (ABq, 2H)
3,5 (d, 1H)
3.7 (d, 1H)
6.8 - 6,9 (m, 2H)
7,0 - 7,4 (m, 9H).
Příklad 49
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylpentyl)-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 1 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-(4-methylpentyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu, 1,2 mmol fenethyl-p-toluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu a 1,4 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se při teplotě 50 °C míchá po dobu 2 hodin. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografii za použití eluční směsi hexan - ethylacetát (80/20) za vzniku viskózního produktu.
-57CZ 291856 B6 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13. hodnoty delta)
0,79 (d, 6H)
1,0-1,5 (m, 5H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2.2- 2,3 (m, 1H)
2.3- 2,5 (m, 1H)
2,6-2,8 (m, 2H)
3,14 (ABq, 2H)
6,9 (d, 2H)
7,1-7,5 (m, 8H).
Příklad 50
6-Cyklopentvlmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 1 mmol 6-cyklopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu,
1,2 mmol benzyl-p-toluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu a 4 mmol hydrogenuhličitanu sodného v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se po dobu 15 minut zahřívá na teplotu 120 °C. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití eluční směsi hexan - ethylacetát (75/25) a poté C^Cli/MeOH (99,5/0,5) za vzniku viskózního produktu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDCI3, hodnoty delta)
0,8-1,0 (m, 1H) 1,0-1,2 (m, 1H)
1,3-1,6 (m,5H)
1,6- 1,8 (m, 2H)
1,97 (dd, 1H) 2,07 (dd, 1H)
2,97 (ABq, 2H)
3,5 (d, 1H)
3.7 (d, 1H)
6.8 - 6,9 (m, 2H)
7,0 - 7,4 (m, 9H).
Příklad 51
6-Cyklopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-4-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 1 mmol 6-cyklopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 5 ml absolutního ethanolu,
1,2 mmol fenethyl-p-toluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu a 1,4 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se po dobu 2 dnů míchá při okolní teplotě. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití eluční směsi hexan - ethylacetát (75/25 - 60/40) za vzniku viskózního produktu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-xU, hodnoty delta)
0,8-1,0 (m, 1H) 1,0-1,1 (m, 1H)
1,2-1,8 (m, 7H)
1,9-2,1 (m, 2H) 2,3(t,2H)
2,5-2,6 (m, 2H)
3,25 (s, 2H)
6,95 (d, 2H)
7,1 - 7,4 (m, 8H).
-58CZ 291856 B6
Příklad 52
3,4-Dihydro-4'-hydroxy-5'-/(fenylmethyl)thio/-spiro/naftalen-l(2H),2'-/2H/pyran/-6'(3'H)-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 1,1 mmol 3,4-dihydro-4'hydroxy-spiro/naftalen-l(2H),2'-/2H/pyran/-6'-(3'H)-onu, 5 ml absolutního ethanolu,
1,3 mmol benzyl-p-toluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu a 1,5 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití eluční směsi hexan - ethylacetát (90/10-60/40) a poté rozetře z etheru za vzniku pevného produktu (t.t. 143 až 145 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
1,5-1,8 (m, 2H)
1,8-2,1 (m, 2H)
2,6 (d, 1H) 2,7-2,9 (m, 2H)
3,0 (dd, 1H)
3,9 (ABq, 2H) 7,0-7,2 (m, 1H)
7,2 - 7,4 (m, 7H)
7,4-7,5 (m, 1H).
Příklad 53
3,4-Dihydro-4'-hydroxy-5'-/(2-fenylethyl)thio/-spiro/naftalen-l(2H),2'-/2H/pyran/-6'(3'H)- on(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 1,1 mmol 3,4-dihydro-4'hydroxy-spiro/naftalen-l(2H),2'-/2H/pyran/-6'-(3'H)-onu, 5 ml absolutního ethanolu,
1,3 mmol fenethyl-p-toluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu a 1,5 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (100/0 - 98/2) jako elučních činidel za vzniku pevného produktu, který se rekrystalizuje ze směsi CH2C12-diethylether za vzniku pevného produktu (t.t. 125 až 126,5 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
1,6-1,9 (m, 1H)
1,9-2,1 (m, 1H) 2,1 -2,3 (m, 2H)
2,7-3,3 (m, 8H)
7,1-7,4 (m, 7H)
7,5 - Ί,Ί (m, 2H).
Příklad 54
Kyselina 3-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-yl)propanová (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,95 mmol 3-(3,6dihydrogen-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)propanové, 5 ml absolutního ethanolu,
1,1 mmol fenethyl-p-toluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu a 2,3 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH/MeCO2H (95/5/0,05) jako elučních činidel za vzniku pevného produktu, který se rekrystalizuje z ethylacetátu (t.t. 150,5 až 152 °C).
-59CZ 291856 B6 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
2,1-2,9 (m, 8H) 6,9 (d, 2H)
3,15 (ABq, 2H) 7,1 - 7,4(m, 8H).
Příklad 55
Kyselina 4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-yl)máselná (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 1,8 mmol kyseliny 4-(3,6dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)máselné, 5 ml absolutního ethanolu,
2,1 mmol fenethyl-p-toluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu a 4,3 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH/MeCO2H (95/5//0,05) za vzniku amorfního pevného produktu.
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
1.4- 1,6 (m, 1H)
1,6-1,8 (m, 1H)
1,9-2,1 (m, 2H)
2,2 - 2,4 (m, 3H)
2.4- 2,5 (m, 1H)
2,6-2,8 (m, 2H)
3,15 (ABq, 2H)
6,9 (d, 2H)
7,1-7,5 (m, 8H).
Příklad 56
Kyselina 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-yl)pentanová (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 1,8 mmol kyseliny 5-(3,6dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentanové, 10 ml absolutního ethanolu,
2,2 mmol fenethyl-p-to!uenthiosulfonátu v 10 ml absolutního ethanolu a 4,3 mmol triethylaminu v 10 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se po dobu 3 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH/MeCO2H (99/1/0,05) za vzniku pevného produktu (t.t. 113 až 115 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
0,8-1,1 (m, 1H)
1.1 - 1,3 (m, 1H)
1,3-1,5 (m, 2H)
1,8-2,0 (m, 2H)
2.1 (t, 2H)
2,2(t,2H)
2,5-2,8 (m, 2H)
3,2 (ABq, 2H)
6,9(d,2H)
7,1-7,4 (m, 8H)
11,5 (bs, 1H)
11,9 (bs, 1H).
-60CZ 291856 B6
Příklad 57
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-pyridin^4-yl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,47 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyl-6-pyridin-4-yl-2H-pyran-2-onu, 0,56 mmol fenethyl-p-toluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu, 2 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,65 mmol triethylaminu v 5 ml absolut.EtOH. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Pevný produkt se rozetře z ethylacetátu (t.t. 203 až 205 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
2,1 (t, 2H) 6,9 (d, 2H)
2,5 (t, 2H)
3,7 (ABq, 2H)
7,1-7,6 (m, 10H)
8,6 (d, 2H).
Příklad 58
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-/(methylfenylamino)methyl/-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H- pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,55 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-/(methylfenylamino)methyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 0,61 mmol fenethyl-ptoluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu, 2,2 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,61 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se přes noc míchá při okolní teplotě a následně po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Pevný produkt se zpracuje mžikovou chromatografíí za použití CH2Cl2/MeOH (99/1) jako elučních činidel za vzniku pevného produktu (t.t. 48 až 57 °C).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDC13, hodnoty delta)
2.2- 2,3 (m, 1H)
2.3- 2,5 (m, 1H)
2,6-2,8 (m, 2H)
3,08 (s, 3H)
3,15 (d, 1H)
3,35 (d, 1H)
3,7 (ABq, 2H)
6,7-6,9 (m, 3H)
7,1-7,6 (m, 12H).
Příklad 59
4-(3,6-Dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-yl)butyramid (±)
Do 50ml reakční nádoby se převede 0,75 mmol kyseliny 4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2fenyl-2H-pyran-2-yl)propanové, 1,5 mmol 4-methylmorfolinu a 7,5 ml dichlormethanu. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k ní 1,5 mmol methylchlorformátu v 3,5 ml dichlormethanu. Reakční směs se po dobu 2 hodin míchá při teplotě 0 °C. Po dobu 10 až 15 minut se do reakční nádoby přivádí amoniak, reakční směs se poté po dobu 30 minut míchá při teplotě 0 °C a následně po dobu 1,5 hodiny při okolní teplotě. Reakční směs se převede do ethylacetátu a IN kyseliny chlorovodíkové, vodná vrstva se extrahuje 2 x ethylacetátem, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Surová reakční směs se zpracuje mžikovou chromatografíí za použití eluční směsi CH2Cl2/MeOH/MeCO2H (98/2/0,05) za vzniku 4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo2-fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramidu ve formě pevného produktu (t.t. 51 až 54 °C).
-61 CZ 291856 B6 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,0-1,2 (m, 1H)
1,3-1,6 (m, 1H)
1,8-2,0 (m, 4H)
2,9 (ABq, 2H)
4,8 (s, 1H)
6,6 (s, 1H)
7,2(s,lH)
7,2 - 7,5 (m, 5H)
11,4 (bs, 1H).
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0.42 mmol 4-(3,6-dihydro4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramidu, 5 ml absolutního ethanolu, 0,58 benzyl-p-toluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu, 1,67 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,42 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografíí za použití CH2Cl2/MeOH (90/10) za vzniku požadované sloučeniny ve formě pevného produktu (t.t. 47.5 až 53 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dň, hodnoty delta)
1,0-1,3 (m, 1H)
1,3-1,6 (m, 1H)
3,5 (Abq, 2H)
6,7 (s, 1H)
1,7-2,1 (m, 4H)
3,1 (s, 2H)
7,0-7,5 (m, 11H)
11,4 (s, 1H).
Příklad 60
Amid kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2yl)pentanové (±)
Do 50ml reakční nádoby se převede 1,2 mmol kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2fenyl-2H-pyran-2-yl)pentanové, 2,4 mmol 4-methylmorfolinu a 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se zchladí na 0 °C a přidá se 2,4 mmol methylchlorformátu v 3 ml dichlormethanu. Reakční směs se po dobu 2 hodin míchá při teplotě 0 °C. Po dobu 10 až 15 minut se do reakční nádoby přivádí amoniak, načež se reakční směs míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se převede do ethylacetátu, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Surový produkt se rozetře za použití dichlormethanu za vzniku amidu kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-
2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentanové ve formě pevného produktu (t.t. 173 až 174 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
0,8-1,0 (m, 1H)
1,1-1,3 (m, 1H)
1,3-1,5 (m, 2H)
1,8-2,0 (m, 4H)
2,9 (ABq, 2H)
4,8 (s, 1H)
6,6 (s, 1H)
7,2 (s, 1H)
7,2-7,5 (m, 5H)
11,4 (s,lH).
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,60 mmol amidu kyseliny 5(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentanové, 5 ml absolutního ethanolu, 0,85 fenethyl-p-toluenthiosulfonátu, 2,4 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,60 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se přes noc při okolní teplotě míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografíí za použití CH2Cl2/MeOH (90/10) a poté rozetře z etheru za vzniku pevného produktu (změkčení při 100 až 105 °C, úplné roztáni při 120 °C).
-62CZ 291856 B6 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dé, hodnoty delta)
0,9-1,1 (m, 1H)
1,1-1,3 (m, 1H)
1,3-1,5 (m, 2H)
2.2 (t, 2H)
2,5 - 2,6 (m, 2H)
3.2 (s, 2H)
6,6 (s, 1H)
6,9 (d, 2H)
7,1-7,6 (m, 9H)
11,5 (bs, 1H)
Příklad 61
N-Benzy 1-4-(3,6-dihydro—4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2yl)butyramid
Do 50ml reakční nádoby se převede 0,75 mmol kyseliny 4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2fenyl-2H-pyran-2-yl)propanové, 1,5 mmol 4-methylmorfolinu 7,5 ml dichlormethanu. Reakční směs se zchladí na 0 °C a přidá se 1,5 mmol methylchlorformátu v 3,5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Přidá se 1,6 mmol benzylaminu v 5 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a poté 1,5 hodiny při okolní teplotě. Reakční směs se převede do ethylacetátu a IN kyseliny chlorovodíkové, vodná vrstva se extrahuje 2 x ethylacetátem, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Surová reakční směs se zpracuje mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (99/1) jako elučních činidel.
Vzniklý karbamát se hydrolyzuje reakcí s 20 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové v 4 ml p-dioxanu po dobu 1 hodiny při okolní teplotě za vzniku N-benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramidu (±).
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,33 mmol N-benzyl-4(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)butyramidu, 5 ml absolutního ethanolu, 0,47 mmol benzyl-p-toluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu, 1,33 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,33 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Uvedený roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (95/5) za vzniku požadované sloučeniny ve formě pevného produktu (t.t. 48 až 52 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,1-1,3 (m, 1H)
1,4-1,6 (m, 1H)
1,8-1,9 (m, 2H) 2,0-2,2 (m, 2H)
3,1 (s, 2H)
3,6 (ABq, 2H)
4.2 (d, 2H)
7,0 (m, 2H)
7,1-7,5 (m, 13H)
8.3 (t, 1H)
11,4 (bs, 1H).
Příklad 62
Benzylamid kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2Hpyran-2-yl)pentanové (±)
Do 50ml reakční nádoby se převede 0,83 mmol kyseliny 5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2fenyl-2H-pyran-2-yl)pentanové, 1,65 mmol 4-methylmorfolinu a 10 ml dichlormethanu.
-63CZ 291856 B6
Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se 1,65 mmol methylchlorformátu v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se po dobu 2 hodin míchá při teplotě 0 °C. K reakční směsi se přidá
1,7 mmol benzylaminu v 5 ml dichlormethanu a reakční směs se při okolní teplotě po dobu 2 hodin míchá. Reakční směs se převede do ethylacetátu a IN kyseliny chlorovodíkové, vodná vrstva se extrahuje 2 x ethylacetátem, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Surová reakční směs se zpracovává bez přečištění.
Vzniklý karbamát (200 mg) se hydrolyzuje reakcí s 20 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové v 4 ml p-dioxanu po dobu 8 hodin při okolní teplotě za vzniku benzylamidu kyseliny 5-(3,6-dihydro4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentanové.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
0,8-1,0 (m, 1H) 1,1 - 1,3 (m, 1H) 1,3-1,5 (m, 2H) 1,8-2,0 (m, 2H) 2,0-2,2 (m, 2H) 2,9 (ABq, 2H) 4.2 (ABq, 2H) 4,85 (s, 1H) 7,1-7,5 (m, 10H) 8.2 (bt, 1H) 11,4 (s,lH).
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,58 mmol amidu kyseliny N-benzy 1-5-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)pentanové, 5 ml absolutního ethanolu, 0,82 benzyl-p-toluenthiosulfonátu, 2,34 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,82 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se při okolní teplotě přes noc míchá. Produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (99/1) jako elučních činidel za vzniku požadované sloučeniny ve formě pevného produktu (t.t. 47 až 49 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta) 1,0- 1,2 (m, 1H) 1,3-1,5 (m, 1H) 1,5-1,7 (m, 2H) 1,8-2,0 (m, 2H) 2,0-2,2 (m, 2H) 2,9 (ABq, 2H) 3,5 (d, 1H) 3.7 (d, 1H) 4,4 (m, 2H) 5.7 (bt, 1H) 6.8 - 6,9 (m, 2H) 7,0-7,5 (m, 13H).
Příklad 63
N-Benzyl-4-(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-yl)N-methylbutyramid (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž se použije 0,66 mmol N-benzyl-4(3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl)-N-methylbutyramidu, 0,92 mmol benzyl-p-toluenthiosulfonátu v 5 ml absolutního ethanolu, 2,63 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 0,92 mmol triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se po dobu 2 hodin zahřívá na teplotu 50 °C. Pevný produkt se zpracuje mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/MeOH (99/1 až 98/2) jako elučních činidel za vzniku pevného produktu (t.t. 47 až 49 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
1,5-1,8 (m, 2H)
1,9-2,1 (m, 2H)
2,3 (ABq, 2H)
3,7 (dd, 1H) 4,46/4,55 (s/s, 2H)
6,8-6,9 (m, 2H)
-64CZ 291856 B6
2,84/2,91 (s/s, 3H) 7,0 - 7,5 (m, 13H).
2,98-3,02 (m, 2H)
3,5 (dd, 1H)
Obecný způsob 5
Požadované sloučeniny se připraví přidáním vhodného chloridu kyseliny (1,05 ekviv.) do roztoku l,0ekviv. 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onu, 1,05 ekviv. triethylaminu a tetrahydrofuranu při teplotě 5 °C. Suspenze se při okolní teplotě přes noc míchá a následně se zředí ethylacetátem a vodou. Organická fáze se promyje ledově chladnou IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se rozpustí v toluenu, rozetře s katalyt. DMAP a zahřívá po dobu 4 až 8 hodin na teplotu 80 až 85 °C. Roztok se zchladí na okolní teplotu a zředí vodou. Organická fáze se promyje ledově chladnou IN kyselinou chlorovodíkovou a solankou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí. Produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití eluční směsi 5:1 hexan:ethylacetát, přičemž vzniká 3-acylovaný meziprodukt. Tato látka se rozpustí v ledové kyselině octové, reaguje s 2 ekvivalenty kyanborhydridu sodného a míchá se při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí vodou, okyselí konc. kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, vysuší síranem hořečnatým a zahustí za vzniku požadované sloučeniny.
Příklad 64
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 5, přičemž se použije 2,0 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu, 2,1 mmol fenylacetylchloridu, 2,1 mmol triethylaminu a 10 ml tetrahydrofuranu, 10 ml toluenu a katalyt.DMAP. Chromatografií zbytku vzniká
1,5 mmol 3-acylového meziproduktu. Redukce tohoto acylového derivátu se provede 3 mmol kyanborhydridu sodného. Produkt se rozetře z etheru (t.t. 158 až 159 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
2,31 (m, 4H) 7,07 -7,17 (m, 3H)
3,3 7 (m, 2H) 7,24 - 7,28 (m, 2H)
6,93 (d, 1H) 7,35 (m, 8H).
Požadovaná sloučenina může být případně připravena následujícím způsobem. Suspenze 0,25 g (6,2 mmol) hydridu sodného v 5 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku ochladí na teplotu 0°C, načež reaguje s roztokem 1,40 g (6,0 mmol) ethyl-2-(2-fenylethyl)acetacetátu v 2 ml tetrahydrofuranu. Roztok se při teplotě 0 °C míchá po dobu 10 minut, reaguje s 4,3 ml 1,4M nbutyllithia a míchá se po dobu 15 minut. Roztok 0,55 g (3,0 mmol) benzofenonu v 3 ml tetrahydrofuranu se najednou přidá k reakční směsi, která se poté míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Přidá se 75 ml vody a směs se přes noc míchá při okolní teplotě. Roztok se promyje etherem. Vodná vrstva se 6N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se rozetře se směsí ether:hexan 1:1, načež se pevné produkty přefiltrují a vysuší za vzniku požadované sloučeniny.
-65 CZ 291856 B6
Příklad 65
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-3-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 5, přičemž se použije 2,0 mmol 5,6-dihydro—4hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 2,1 mmol fenylacetylchloridu, 2,1 mmol triethylaminu, 10 ml tetrahydrofuranu, 10 ml toluenu a katalyt.DMAP. Chromatografií zbytku vzniká 1,0 mmol acylového meziproduktu. Redukce tohoto acylového meziproduktu se provede reakcí s 2 mmol kyanborhydridu sodného. Pevný produkt má t.t. 125 až 126 °C.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
0,76 (m, 7H)
2,27-2,46 (m, 4H)
1,12 (m, 1H)
1,38 (m, 1H)
1,87 (m, 2H)
2.97- (q, 2H)
6.98- 7,38 (m, 10H).
Příklad 66
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 5, přičemž se použije 2,5 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu, 2,7 mmol fenylacetylchloridu, 2,8 mmol triethylaminu, 20 ml tetrahydrofuranu, 20 ml toluenu a katalyt.DMAP. Chromatografií zbytku vzniká 1,0 mmol
3-acylového meziproduktu. Redukce tohoto acylového meziproduktu se provede s 3 mmol kyanborhydridu sodného. Produkt se rozetře z etheru za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 61 až 63 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dň, hodnoty delta)
1,35 (m, 2H) 2,05 (t, 2H) 2,14 (t, 2H)
3,42 (bs, 2H)
6,92 (m, 2H) 7,17-7,40 (m, 13H).
Příklad 67
5,6-Dihydro-4—hydroxy-6-fenyl-3,6-bis(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 5, přičemž se použije 3,00 mmol 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on, 3,2 mmol hydrocinnamoylchloridu,
3,2 mmol triethylaminu, 30 ml tetrahydrofuranu, 30 ml toluenu a katalyt.DMAP. Chromatografií zbytku vzniká 1,5 mmol 3-acylového meziproduktu. Redukce tohoto acylového derivátu se provede reakcí s 3 mmol kyanborhydridu sodného. Produkt se rozetře ze směsi ether:hexan (1:5) za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 68 až 70 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
2,20 (m, 2H) 3,06 (q, 2H)
2,35 (m, 2H) 7,00 (dd, 2H)
2,42 - 2,59 (m, 4H plus DMSO) 7,07 - 7,43 (m, 13H).
-66CZ 291856 B6
Obecný způsob 6
Požadované sloučeniny se připraví převedením 1,05 ekviv. piperidinu do studeného (ledová lázeň) roztoku 3-brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-onů (1,0 mmol, připraveny obecným způsobem 3), odpovídajícího thiolu (1,05 mmol) a dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 8 až 48 hodin. Přidá se voda a oddělí se organická fáze, která se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí.
Příklad 68
4-Hydroxy-3-(2-izopropylfenylthio)-5,6-dihydro-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 1,0 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu AAA), 1,05 mmol 2-izopropylbenzenthiolu a 1,05 mmol piperidinu v 20 ml dichlormethanu. Produkt se rozetře s etherem za vzniku pevného produktu (t.t. 216 až 217 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H)6,45 (t, 1H)
3,20 (m, 1H)
3,77 (bs, 2H)
5,64 (d, 1H)
6,92 (t, 1H)
7,12 (d, 1H)
7,32-7,48 (m, 10H).
Příklad 69
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-fenylthio-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 0,96 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu AAA), 1,0 mmol benzenthiolu a 1,0 mmol piperidinu v 20 ml dichlormethanu. Produkt se rozetře se směsí hexan:ether (1:1) za vzniku pevného produktu (t.t. 78 až 80 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-dé, hodnoty delta)
3,37 (bs, 2H) 6,93 (m, 3H)
6,35 (m, 2H) 7,29 - 7,49 (m, 10H).
Příklad 70
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methylfenylthio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 1,3 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu AAA), 1,4 mmol 3methylbenzenthiolu a 1,4 mmol piperidinu v 25 ml dichlormethanu. Produkt se rozetře ze směsi hexan:ether (1:1) za vzniku pevného produktu, který se rozpustí v 2N hydroxidu sodném, promyje etherem, okyselí na pH 2 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vzniku pevného produktu (t.t. 58 až 60 °C).
-67CZ 291856 B6 ’H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-cU, hodnoty delta)
2,07 (s, 3H)
3,77 (s, 2H)
6,06 (m, 1H)
Příklad 71
6,45 (s, 1H)
6,78 (m, 2H) 7,25-7,47 (m, 10H).
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-3-fenylthio-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 1,50 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu BBB), 1,60 mmol benzenthiolu a 1,60 mmol piperidinu v 30 ml dichlormethanu. Produkt se rozetře se směsí hexan:ether (1:1) za vzniku pevného produktu. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 58 až 60 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dé, hodnoty delta)
2,22-2,39 (m,3H)
2,62 (m, 1H)
3,46 (q, 2H)
6,48 (m, 2H)
6,98 (m, 3H)
7,15 (m, 3H)
7,25 (m, 2H)
7,46 (m, 5H).
Příklad 72
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(2-izopropylfenylthio)-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 1,50 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl}-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu BBB), 1,60 mmol 2-izopropylbenzenthiolu a 1,60 mmol piperidinu v 30 ml dichlormethanu. Produkt se rozetře se směsí hexan:ether (1:1) za vzniku pevného produktu. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 66 až 67 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dé, hodnoty delta)
1,16 (t,6H)
2,21-2,35 (m, 3H)
2,60 (m, 1H)
3,21 (m, 1H)
3,42 (q,2H)
5,88 (d, 1H)
6,56 (t, 1H)
6,94 (t,lH)
7,13 (m, 4H)
7,45 (m, 5H).
-68CZ 291856 B6
Příklad 73
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methylfenylthio)-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 2,0 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu BBB), 2,2 mmol 3-methylbenzenthiolu a 2,2 mmol piperidinu v 30 ml dichlormethanu.
Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 68 až 70 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
6.75 (m, 1H)
6.83 (t, 1H)
7,15 (m,3H)
7,24 (m, 2H)
7,45 (m, 5H).
2,06 (s, 3H)
2,18-2,36 (m, 3H)
2,60 (m, 1H) 3,38(2H + H2O)
6,26 (d, 1H)
6,46 (s, 1H)
Příklad 74
Kyselina 5-/3,6-dihydro—4-hydroxy-5-(2-izopropylfenylthio)-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2yl/pentanová (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 1,1 mmol 5-/5-brom-3,6dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2H-pyran-2-yl/pentanové (připraveného v příkladu DDD),
1,3 mmol 2-izopropylbenzenthiolu a 1,3 mmol piperidinu v 20 ml dichlormethanu. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve 5% methanolem v chloroformu a poté směsí chloroform:methanol:kyselina octová (9:1:0,5) za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 145 až 146 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,07 - 1,19 (t + m, 7H) 3,41 (2H + H2O)
1,25 (m, 1H)
1,43 (m, 2H)
1,91 (m, 2H)
2,15 (t, 2H) 3,19 (m, 1H)
5,81 (d, 1H)
6,54 (t,lH)
6,93 (t, 1H)
7,12 (d,lH)
7,29 - 7,44 (m, 5H).
Příklad 75
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-3-(2-izopropylfenylthio)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 2,0 mmol 3-brom-3,6dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu CCC), 2,2 mmol 2-izopropylbenzenthiolu a 2,2 mmol piperidinu v 30 ml CH2C12. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 64 až 66 °C).
-69CZ 291856 B6 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-de, hodnoty delta)
0,80 (m, 6H)
0,95 (m, 1H)
1,17 (t, 7H)
1,42 (m, 1H)
1,93 (m, 2H)
3,20 (m, 1H)
Příklad 76
3,45 (2H + H2O)
5,84 (d, 1H)
6,55 (t, 1H)
6,93 (t, 1H)
7,12 (d, 1H)
7,40 (m, 5H).
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-3-fenylthio-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 1,5 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu CCC), 1,6 mmol benzenthiolu a 1,6 mmol piperidinu v 20 ml dichlormethanu. Surový produkt se zpracuje chromatografii na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 154 až 155 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
0,80 (m, 6H)
0,97 (m, IH)
1,16 (m, 2H)
1,42 (m, 1H)
1,91 (m, 2H)
3,40 (2H+H2O)
6,45 (m, 2H)
6,93 (m, 3H)
7,37 (m, 5H).
Příklad 77
Methyl-2-//5.6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl/thio)benzoát
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 1,9 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl}-6“fenyl-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu CCC), 2,2 mmol methylthiosalicylátu a 2,1 mmol piperidinu v 30 ml dichlormethanu. Surový produkt se zpracuje chromatografii na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 115 až 116 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dé, hodnoty delta)
0,80 (m, 6H)
1,0 (m, 1H)
1,17 (m, 1H)
1,43 (m, 1H)
1,96 (m, 2H)
3,4 (2H+H2O)
3,81 (s, 3H)
6,02 (bd, 1H)
6,88 (t, 1H)
7,05 (t, 1H)
7,42 (m, 5H)
7,80 (dd, 1H).
-70CZ 291856 B6
Příklad 78
Kyselina 2-//5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl/thio)benzoová (±)
Roztok 0,3 mmol sloučeniny připravené v příkladu 77 v 15 ml IN hydroxidu sodného se míchá po dobu 3 hodin při okolní teplotě. Roztok se promyje etherem a poté okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,0. Roztok se extrahuje ethylacetátem, extrakt promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 99 až 101 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
0,80 (m, 6H) 0,95 (m, 1H)
1,15 (m, 1H)
1,43 (m, 1H)
1,91 (m, 2H)
6,05 (d, 1H)
6,85 (bt, 1H)
7,03 (t, 1H)
7,42 (m, 5H)
7,79 (dd, 1H)
3,4 (2H+H2O)
Příklad 79
5,5-Dihydro-3-(2-sek.butylfenylthio)-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 1,6 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu AAA), 1,7 mmol 2sek.butylbenzenthiolu a 1,7 mmol piperidinu v 25 ml CH2C12. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 161 až 162 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dó, hodnoty delta)
0,81 (t, 3H)
1,15 (d,3H) 1,43-1,64 (m, 2H)
2,98 (m, 1H)
3,77 (s, 2H)
5,65 (dd, 1H)
6,47 (t,lH)
6,92 (t,lH)
7,07 (d, 1H)
7,34-7,48 (m, 10H)
12,4 (bs, 1H).
Příklad 80
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(2-methoxyfenylthio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 1,5 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu AAA), 1,6 mmol 2methoxybenzenthiolu a 1,6 mmol piperidinu v 25 ml CH2C12. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. (rozkl.) 170 až 172 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
3,76 (bs, 5H)
5,44 (dd, 1H)
6,26 (t, 1H)
6,85 (m, 1H)
6,91 (t, 1H)
7,34-7,50 (m, 10H).
-71 CZ 291856 B6
Příklad 81
5,6-Dihydro-3-(2-sek.butylfenylthio)-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 2,0 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu BBB), 2,1 mmol 2-sek.butylbenzenthiolu a 2,1 mmol piperidinu v 25 ml dichlormethanu. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 67 až 68 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dů, hodnoty delta)
0,82 (q, 3H)
1,09 (t,3H) 1,46-1,61 (m, 2H)
2,26 (m, 2H)
2,35 (m, 1H)
2,62 (m, 1H)
2,98 (m, 1H)
3,47 (q, 2H)
5,90 (t,lH)
6,56 (t, 1H)
6,94 (t,lH)
7,07-7,18 (m, 4H)
7,25 (m, 2H)
7,45 (m, 5H).
Příklad 82
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(4-methyl-2-izopropylfenylthio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 2,0 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu AAA), 2,1 mmol 4methyl-2-izopropylbenzenthiolu a 2,1 mmol piperidinu v 30 ml dichlormethanu. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 185 až 186 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-de, hodnoty delta)
1,17 (d, J = 10 Hz, 6H) 5,56 (d, 1H)
2,15 (s, 3H)
3,17 (m, 1H)
3,76 (bs, 2H)
6,29 (d, 1H)
6,94 (s, 1H)
7,32-7,47 (m, 10H).
Příklad 83
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methoxyfenylthio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 1,8 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu AAA), 2,0 mmol 3methoxybenzenthiolu a 2,0 mmol piperidinu v 25 ml CH2C12. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 61 až 62 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
3,63 (s, 3H) 6,54 (d, 1H)
3,76 (s, 2H) 6,74 (t, 1H)
-72CZ 291856 B6
5,64 (bd, 1H) 7,32 - 7,47 (m, 1 OH).
6,42 (s, 1H)
Příklad 84
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(5-methyl-2-izopropylfenylthio)-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 2,0 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu AAA), 2,1 mmol 5methyl-2-izopropylbenzenthiolu a 2,1 mmol piperidinu v 30 ml dichlormethanu. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 183 až 184 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
1,15 (d, 6H)
1,85 (s,3H)
3,22 (m, 1H)
Příklad 85
6,77 (d, 1H)
7,03 (d, 1H) 7,32-7,47 (m, 10H).
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(5-methyl-2-izopropylfenylthio)-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2Hpyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 2,0 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu BBB), 2,1 mmol 5-methyl-2-izopropylbenzenthiolu a 2,1 mmol piperidinu v 30 ml dichlormethanu. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 66 až 67 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum; (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,16 (m, 6H) 1,87 (s, 3H)
2,26 (m, 3H)
2,57 (m, 1H)
3,32 (m, 1H)
Příklad 86
3,43 (q,2H)
6,01 (bs, 1H)
6,78 (d, 1H)
7,03 - 7,27 (m, 6H)
7,37 - 7,47 (m, 5H).
5,6-Dihydro-3-(4-chlor-2-izopropylfenylthio)-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 2,0 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu AAA), 2,1 mmol 4chlor-2-izopropylbenzenthiolu a 2,1 mmol piperidinu v 30 ml dichlormethanu. Surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 95 až 96 °C).
CZ 291856 B6
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-d6, hodnoty delta)
1,16 (d, 6H) 3,23 (m, 1H) 3,73 (bs, 2H) 5,60 (d, 1H) 6,45 (d, 1H) 7,14 (d,lH) 7,32-7,48 (m, 10H).
Příklad 87
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(4-methyl-2-izopropylfenylthio)-6-fenyl-(2-fenylethyl)-2Hpyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 2,0 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu BBB), 2,1 mmol 4-methyl-2-izopropylbenzenthiolu a 2,1 mmol piperidinu v 30 ml dichlormethanu. Surový produkt se zpracuje chromatografii na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 75 až 76 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-de, hodnoty delta)
1.15 (m, 6H) 2.16 (s, 3H) 5,82 (d, 1H) 6,40 (dd, 1H)
2,19-2,36 (m,3H) 6,95 (d, 1H)
2,62 (m, 1H) 3,21 (m, 1H) 3,44 (q, 2H) 7,10-7,18 (m,3H) 7,25 (m, 2H) 7,44 (m,5H).
Příklad 88
Methyl-2-//5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-fenyl-2H-pyran-3-yl/thio)benzoát(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 6, přičemž se použije 1,9 mmol 3-brom-5,6dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-onu (připraveného v příkladu BBB), 2,2 mmol methylthiosalicylátu a 2,1 mmol piperidinu v 30 ml dichlormethanu. Surový produkt se zpracuje chromatografii na silikagelu, přičemž je eluován nejprve chloroformem a poté 5% methanolem v chloroformu za vzniku požadované sloučeniny (t.t. 91 až 92 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(DMSO-d6, hodnoty delta)
2,25 (m, 2H) 2,38 (m, 1H) 2,62 (m, 1H) 3,44 (q,2H) 3,82 (s, 3H) 6,06 (bd, 1H) 6,90 (t, 1H) 7,05-7,52 (m, 11H) 7,81 (dd, 1H).
Obecný způsob 7
Požadované sloučeniny se připraví převedením 5,6-dihydro-pyro-2H-pyran-2-onu, absolutního ethanolu, p-toluenthiosulfonátového činidla (připraveného obecným způsobem 2), hydrogenuhličitanu sodného a triethylaminu do reakční nádoby. Směs se následně zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4 až 48 hodin. Směs se poté zředí vodou, okyselí konc.kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se extrahuje s diethyletherem, dichlormethanem nebo ethylacetátem. Organické vrstvy se sloučí a vysuší síranem sodným.
Příklad 89
5,6-Dihydro—4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-3-/(2-trifluormethylfenyl)methylthio/-2H- pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), (2-trifluormethyl)benzyl-ptoluenthiosulfonát (0,350 g, 1,02 mmol), triethylamin (0,280 ml, 2,00 mmol), hydrogenuhličitan sodný (0,68 mmol, 0,50 g) a absolutní ethanol (3,0 ml). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí diethyletherem (100 ml) a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethan až 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,316 g, t.t. 59 až 62 °C).
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,603-7,581 (m, 1H) 7,432-7,026 (m, 13H) 3,780 (d, 1H, J= 14 Hz)
3,69 (d, 1H, J = 14 Hz)
3,310 (d, 1H, J= 17,5 Hz) 3,220 (d, 1H, J= 17,5 Hz) 2,5677-2,505 (m, 1H) 2,253-2,157 (m, 3H).
Příklad 90
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(2,5-dimethylfenyl)methylthio/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2Hpyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), 2,5-dimethylbenzyl-p-toluenthiosulfonát (0,312 g, 1,02 mmol), triethylamin (0,230 ml, 1,60 mmol), hydrogenuhličitan sodný (0,071 mmol, 0,85 mmol) a absolutní ethanol (3,0 ml). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethan až 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,116 g, t.t. 54 až 56 °C), který se vysuší ve vakuu.
‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-de, hodnoty delta)
7,405-7,380 (m, 4H) 7,327-7,285 (m, 1H) 7,258-7,221 (m, 2H) 7,168-7,128 (m, 1H) 7,090 (d, 2H, J = 7,5 Hz) 6,970 (d, 1H, J = 8 Hz) 6,890 (d, 1H, J = 8 Hz) 6,821 (s, 1H)
3,600 (d, 1H, J = llHz) 3,505 (d, 1H, J = 11 Hz)
3,250 (d, lH,J=17Hz)
3,176 (d, 1H, J= 17 Hz) 2,619-2,564 (m, 1H) 2,235-2,168 (m, 9H).
-75CZ 291856 B6
Příklad 91
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(naftalen-l-ylmethylthio)-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2- on(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,20 g, 0,68 mmol), (l-naftalen-l-ylmethyl)-ptoluenthiosulfonát (0,27 g, 0,82 mmol), triethylamin (0,18 ml, 1,03 mmol), hydrogenuhličitan sodný (0,68 mmol) a absolutní ethanol (3,0 ml). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,158 g, t.t. 132 až 134 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-de, hodnoty delta)
11,533 (bs, 1H) 3,995 (d, 1H, J = 12 Hz)
8,177 (d, 1H, J = 8 Hz) 3,274 (d, 1H, J = 18 Hz)
7,886 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 7 Hz)
7,761 (d, III, J = 8 Hz)
7,501 -7,05 (m, 14H)
4,120 (d, 1H, J= 12 Hz)
3,194 (d, 1H, J= 18 Hz) 2,636-2,581 (m, 1H) 2,288-2,169 (m, 3H).
Příklad 92
3-(Bifenyl-2-ylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (bifen-2-ylmethyl)-p-toluenthiosulfonát (0,360 g, 1,02 mmol), triethylamin (0,14 ml, 1,00 mmol), hydrogenuhličitan sodný (0,58 mmol) a absolutní ethanol (5,0 ml). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 1% methanol v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,317 g, t.t. 58 až 60 °C).
Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,569 (bs, 1H)
7,429-7,066 (m, 19H)
3,528 (d, 1H, J= 12 Hz)
3,447 (d, 1H, J= 12 Hz)
3,280 (dd, lH,J=17Hz)
3,183 (d, 1H, J=17Hz) 2,607-2,502 (m, 1H) 2,246-2,144 (m, 3H).
Příklad 93
3-(2-Chlorfenylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2on(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (2-chlorbenzyl)-p-toluenthiosulfonát (0,320 g, 1,02 mmol), triethylamin (0,14 ml, 1,00 mmol) a absolutní ethanol (5,0 ml). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2,
-76CZ 291856 B6
100% dichlormethanu až 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,317 g, t.t. 53 až 55 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,551 (bs, 1H) 3,251 (d, 1H,J= 17 Hz)
7,435-7,005 (m, 13H) 3,171 (d, 1H, J = 17 Hz)
6,800 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz)
3,750 (d, lH,J=13Hz) 2,595-2,542 (m, 1H)
3,620 (d, 1H, J = 13 Hz) 2,233-2,125 (m, 3H).
Příklad 94
3-(2-Chlorfenylmethylthio}-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2on(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (2-chlorbenzyl)-p-toluenthiosulfonát (0,390 g, 1,24 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutní ethanol (5,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (5,0 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,36 g), který se vysuší ve vakuu.
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 7,388-7,267 (m, 6H)
7,181 (td, 1H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz) 7,052 (t, 1H, J = 7,5 Hz)
6,800 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz)
3,178 (d, 1H,J= 13 Hz)
3,596 (d, 1H,J = 13 Hz) 3,112 (s, 2H) 1,921-1,797 (m, 2H) 1,402-1,320 (m, 1H) 1,156-1,065 (m, 1H) 0,844-0,739 (m, 7H).
Příklad 95
3-(Bifen-2-ylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2on(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,96 mmol), (2-methylbifenyl)-p-toluenthiosulfonát (0,439 g, 1,24 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutní ethanol (3,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje H2O. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,33 g, t.t. 49 až 51 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
7,425-7,153 (m, 13H) 1,402-1,336 (m, 1H)
7,74 (dd, 1H, J = 1 Hz, J = 7 Hz) 1,161-1,071 (m, 1H)
3,480 (dd, 2H, J = 12 Hz, J = 17 Hz)
3,149 (dd, 2H, J = 17 Hz, J = 22 Hz)
1,921-1,821 (m, 2H) 0,847-0,707 (m, 7H).
-77CZ 291856 B6
Příklad 96
5,6-Dihydro-3-(2,5-dimethylfenylmethylthio)-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H- pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,96 mmol), (2,5-dimethylbenzyl)-ptoluenthiosulfonát (0,380 g, 1,24 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutní ethanol (3,0 ml) a NaHCO3 (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografíí (SiO2, 100% dichlormethanu až 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,286 g).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dé, hodnoty delta)
11,433 (bs, 1H) 7,380-7,251 (m, 5H)
6,937 (d, 1H,J = 7,5 Hz) 6,905 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
6,187 (s, 1H)
3,584 (d, 1H,J= 11,5 Hz)
3,481 (d, 1H,J= 11,5 Hz)
3,133 (s, 2H)
2,209 (s, 3H)
2,184 (s, 3H)
1,933-1,858 (m, 2H)
1,421-1,355 (m, 1H)
1,177-1,086 (m, 1H) 0,870-0,751 (m, 7H).
Příklad 97
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methoxyfenylmethylthio}-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-
2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), (3-methoxybenzyl)-p-toluenthiosulfonát (0,340 g, 1,11 mmol), triethylamin (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutní ethanol (3,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografíí (SiO2, 100% dichlormethanu až 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,286 g).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-de, hodnoty delta)
77,411-7,376 (m, 4H) 7,361-7,280 (m, 1H) 7,235 (t, 2H, J = 7 Hz) 7,146 (t, 1H, J = 7 Hz) 7,078-7,019 (m, 3H) 6,769 (d, 1H, J = 2Hz) 6,762-6,698 (m, 1H) 6,555 (d, 1H, J = 7Hz) 3,694 (s, 3H)
3,670 (d, 1H, J= 13 Hz) 3,585 (d, 1H, J = 13 Hz)
3,220 (d, 1H, J= 17 Hz) 3,158 (d, 1H, J=17Hz) 2,590-2,525 (m, 1H) 2,219-2,141 (m,3H).
-78CZ 291856 B6
Příklad 98
3-(Bifenyl-2-ylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6difenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), (2-methylbifenyl)-p-toluenthiosulfonát (0,389 g, 1,1 mmol), triethylamin (0,26 ml, 1,9 mmol), absolutní ethanol (5,0 ml) aNaHCCh (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,286 g).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,770 (bs, 1H) 3,595 (s,2H)
7,434-7,148 (m, 18H) 3,407 (s, 2H).
6,969 (d, 1H, J = 7 Hz)
Příklad 99
3-(3-Chlorfenylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), /(3-chlorfen-l-yl)methyl/-ptoluenthiosulfonát (0,340 g, 1,11 mmol), triethylamin (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutní ethanol (3,0 ml) a NaHCO3 (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,155 g).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-de, hodnoty delta)
7,420-7,060 (m, 13H)
6,848 (d, 1H, J = 7Hz)
3,688 (d, 1H, J= 13 Hz)
3,597 (d, 1H, J= 13 Hz)
3,219 (d, 1H, J= 17 Hz)
3,153 (d, 1H, J= 17 Hz)
2,592-2,526 (m, 1H)
2,241 -2,120 (m,3H).
Příklad 100
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl}-6-fenyl-3-/((3-trifluormethyl)fenyl)methylthio/2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), /(3-trifluormethylfen-l-yl)methyl/-p-toluenthiosulfonát (0,280 g, 1,11 mmol), triethylamin (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutní ethanol (3,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,237 g).
-79CZ 291856 B6 ‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,60 (bs, 1H) 7,523-7,481 (m, 2H) 7,392-7,124 (m, 9H) 7,064 (d, 2H, J = 8 Hz)
3,794 (d, 1H, J=13Hz)
3,703 (d, 1H,J= 13 Hz) 3,162 (s, 2H) 2,583-2,525 (m, 1H) 2,233-2,124 (m, 3H).
Příklad 101
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methylfenylmethylthio}-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2- on(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), /(3-methylfen-l-yl)methyl/-ptoluenthiosulfonát (0,298 g, 1,02 mmol), triethylamin (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutní ethanol (5,0 ml) a NaHCO3 (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,242 g).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dg, hodnoty· delta)
11,427 (bs, 1H)
7,423-7,374 (m, 4H)
7,330-7,288 (m, 1H)
7,238 (t, 2H, J = 7Hz)
3,630 (d, 1H,J= 12,5 Hz)
3,544 (d, 1H, J= 12,5 Hz)
3,227 (d, 1H,J= 17,5 Hz)
7,145 (t, 1H, J = 8 Hz) 7,086-7,007 (m, 2H)
6,952 (d, 2H, J = 6 Hz)
6,790 (d, 1H, J = 7 Hz) 3,153 (d, 1H, J= 17,5 Hz)
2,567 (bt, lH,J=12Hz) 2,244-2,132 (m, 3H).
Příklad 102
3-/4-Hydroxy-2-oxo-6-(2-fenylethyl)-6-fenyl-5,6-dihydro-2H-pyran-3-ylthiomethyI/benzonitril (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), /(3-kyanofen-l-yl)methyl/-ptoluenthiosulfonát (0,309 g, 1,02 mmol), triethylamin (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutní ethanol (5,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 2% methanol v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,242 g, t.t. 58 až 60 °C).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dé, hodnoty delta)
11,572 (bs, 1H)
7,585 (d, 1H, J = 7Hz)
7,499 (s, 1H) 7,426-7,078 (m, 10H)
7,066 (d, 2H, J = 7 Hz)
3,736 (d, 1H, J= 13,5 Hz)
3,637 (d, 1H, J = 13,5 Hz)
3,185 (AB, 2H,Jab= 17,5 Hz) 2,570-2,511 (m, 1H) 2,207-1,074 (m, 3H).
-80CZ 291856 B6
Příklad 103
3-(2-Chlorfenylmethylthio)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6difenylenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), /(2-chlorfen-l-yl)methyl/-p-toluenthiosulfonát (0,304 g, 1,10 mmol), triethylamin (0,26 ml, 1,9 mmol), absolutní ethanol (5,0 ml) aNaHCO3 (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 2%methanol v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,123 g, t.t. 153 až 155 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,415-7,271 (m, 11H) 3,610 (s,2H)
7,187 (td, 1H, J = 1,3 Hz, J = 7 Hz) 3,582 (s, 2H).
7,047 (td, 1H, J = 1,3 Hz, J = 7 Hz)
6,658 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 7 Hz)
Příklad 104
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-3-/(trifluormethylfenyl)methylthio/-2H- pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), (3-trifluormethylbenzyl)-ptoluenthiosulfonát (0,43 g, 1,24 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutní ethanol (5,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až l,5%methanol v dichlormethanu) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,364 g).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dó, hodnoty delta)
7,523-7,503 (m, 2H)
7,318-7,232 (m, 6H)
7,188 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
3,781 (d, 1H, J= 13 Hz)
3,689 (d, 1H,J= 13 Hz)
3,076 (AB, 2H, Jab = 14 Hz) 1,869-1,783 (m, 2H) 1,380-1,314 (m, 1H) 1,141-1,040 (m, 1H) 0,828-0,727 (m, 7H).
Příklad 105
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(methoxyfenylmethylthio)-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(3-methylbutyl>-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), (3-methoxybenzyl)-p-toluenthiosulfonát (0,385 g, 1,24 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutní ethanol (3,0 ml) a NaHCO3 (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 1,5% methanolu v dichlormethanu) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,364 g).
-81 CZ 291856 B6 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-de, hodnoty delta)
7,365-7,243 (m, 5H) 7,071 (t, 1H, J = 8 Hz) 7,754-6,715 (m, 2H) 6,562 (d, 1H, J = 7,5 Hz) 3,699 (s, 3H)
3,651 (d, 1H, J= 12 Hz)
3,567 (d, 1H, J = 12 Hz) 3,09 (s, 2H) 1,869-1,819 (m, 2H) 1,387-1,321 (m, 1H) 1,125-1,066 (m, 1H) 0,809-0,702 (m, 7H).
Příklad 106
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-(3-methylfenylmethylthio)-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-
2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,94 mmol), /(3-methylfen-l-yl)methyl/-ptoluenthiosulfonát (0,36 g, 1,24 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutní ethanol (3,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 1,5 % methanolu v dichlormethanu) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,290 g).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,384-7,262 (m, 5H) 7,054 (t, 1H, J = 7,5 Hz) 6,979 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
6,937 (s,lH) 6,782 (d, 1H, 1 = 1,5 Hz) 3,609 (d, 1H, J= 12,5 Hz) 3,524 (d, 1H, J= 12,5 Hz)
3,108 (s, 2H)
2,226 (s, 3H) 1,902-1,803 (m, 2H) 1,398-1,332 (m, 1H) 1,149-1,059 (m, 1H) 0,849-0,709 (m, 7H).
Příklad 107
3-(Benzo/l,3/dioxol-5-ylmethylthio}-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2Hpyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 7, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), benzo/l,3/dioxol-5-yl-methylp-toluenthiosulfonát (0,36 g, 1,02 mmol), triethylamin (0,25 ml, 1,81 mmol), absolutní ethanol (3,0 ml) a hydrogenuhličitan sodný (0,5 g). Směs se po dobu 16 hodin zahřívá na teplotu 40 °C, poté se zředí 100 ml diethyletheru a promyje vodou. Rozpouštědlo se vakuově odstraní a zbytek zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 1,5 % methanolu v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (t.t. 53 až 55 °C, 0,290 g).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,404 (bs, 1H)
7,449-7,249 (m, 5H) 7,239-7,216 (m, 2H)
7,168-7,124 (m, 1H) 7,077 (d, 2H, J = 7 Hz)
6,683 (d, 1H, J = 1,5 Hz)
6,390 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 8 Hz)
5,942 (d, 2H, J = 2 Hz)
3,600 (d, lH,J=13Hz)
3,509 (d, 1H, J= 13 Hz)
3,195 (AB, 2H, Jab=17Hz)
-82CZ 291856 B6
6,607 (d, 1H, J = 8 Hz)
Obecný způsob 8
2,595-2,511 (m, 1H)
2,244-2,094 (m, 3H).
Požadované sloučeniny se připraví převedením 5,6-dihydro-2H-pyran-2-onu a suchého dichlormethanu do reakční nádoby a přidáním chloridu kyseliny a triethylaminu. Směs se po dobu 15 minut míchá a poté se zředí diethyletherem. Směs se promyje 2 x nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se vakuově odstraní, zbytek znovu rozpustí v CH3CN a poté reaguje s triethylaminem a acetonkyanhydrinem. Směs se míchá po dobu 18 hodin a poté se zředí diethyletherem. Poté se směs promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo vakuově odstraní. Zbytek se rozpustí v ledové kyselině octové a reaguje s NaBHsCN. Reakce probíhá po dobu 30 minut a poté se reakční směs nechá reagovat se solankou. Směs se následovně extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se sloučí, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo vakuově odstraní.
Příklad 108
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-fenylmethyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6difenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,940 mmol), triethylamin (0,13 ml, 0,94 mmol), benzoylchlorid (0,109 ml, 0,94 mmol), dichlormethan (2,0 ml), acetonitril (5,0 ml), acetonkyanhydrin (0,01 ml, 0,09 mmol), triethylamin (0,27 ml, 1,9 mmol), ledová kyselina octová (10,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,133 g, 2,11 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografíí (SiO2, 4/1 hexan/ethylacetát až 3/2 hexan/ethylacetát) za vzniku pevného produktu (0,105 g, 63 až 65 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dň, hodnoty delta)
11,136 (s, 1H)
7,501-7,280 (m, 11H)
6,997-6,932 (m, 2H)
6,566 (d, 2H, J = 7 Hz)
3,530 (s, 2H)
3,432 (s, 2H).
Příklad 109
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-3-fenylmethyl-2H-pyran-2-on(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), triethylamin (0,26 ml, 1,94 mmol), benzoylchlorid (0,109 ml, 0,94 mmol), dichlormethan (2,0 ml), acetonitril (5,0 ml), acetonkyanhydrin (0,04 ml, 0,43 mmol), triethylamin (0,26 ml, 1,9 mmol), ledová kyselina octová (10,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,151 g, 2,4 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografíí (SiO2, 100% dichlormethanu až 2% methanolu v dichlormethanu) za vzniku hustého olejovitého produktu (0,384 g).
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
10,922 (bs, 1H)
7,395-7,315 (m, 5H)
7,297-7,126 (m, 3H)
7,084-7,028 (m, 5H)
6,775-6,611 (m, 2H)
3,423 (s, 2H)
3,248 (d, 1H, J= 17 Hz)
3,175 (d, 1H, J= 17 Hz) 2,619-2,551 (m, 1H) 2,292-2,227 (m, 3H).
-83CZ 291856 B6
Příklad 110
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-methylfenyl)methyl/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), triethylamin (0,12 ml, 0,85 mmol), 2-methylbenzoylchlorid (0,11 ml, 0,85 mmol), dichlormethan (5,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,04 ml, 0,43 mmol), triethylamin (0,24 ml, 1,7 mmol), ledová kyselina octová (10,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,151 g, 2,4 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 2% methanolu v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,195 g, t.t. 109 až 111 °C).
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
10,886 (bs, 1H)
7,457-7,359 (m, 5H) 7,242 (t, 2H, J = 7 Hz) 7,169-7,130 (m, 1H) 6,215 (d, 1H, J = 7,5 Hz) 3,292 (d, lH,J = 17Hz) 3,169 (d, 1H,J= 17 Hz) 2,643-2,584 (m, 1H)
7,097 (d, 2H, J = 7,5 Hz) 7,001 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
6,937 (t, 1H, J = 7,5 Hz) 6,695 (t, 1H, J = 7 Hz) 2,50-2,475 (2H+rozp.) 2,296-2,182 (m, 3H) 2,125 (s, 3H).
Příklad 111
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(3-methylfenyl)methyl/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), triethylamin (0,12 ml, 0,85 mmol), 3-methylbenzoylchlorid (0,12 ml, 0,84 mmol), dichlormethan (3,0 ml), acetonitril (5,0 ml), acetonkyanhydrin (0,037 ml, 0,40 mmol), triethylamin (0,24 ml, 1,8 mmol), ledová kyselina octová (5,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,16 g, 2,6 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 2% methanolu v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,250 g, t.t. 53 až 55 °C).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
10,884 (bs, 1H)
7,418-7,310 (m, 5H) 7,231 (t, 2H,J = 7,5Hz) 7,148-7,122 (m, 1H) 7,071 (d, 2H, J = 7 Hz) 6,929 (t, 1H, J = 7,5 Hz) 6,843 (d, 1H, J = 7,5Hz) 6,587 (d, 1H, J = 7,5Hz)
6,545 (s, 1H)
3,398 (AB, 2H, Jab= 15,5 Hz)
3,248 (d, 1H, J= 17 Hz)
3,125 (d, 1H, J=17Hz)
2,607-2,511 (m, 1H)
2,338-2,159 (m, 3H)
2,094 (s, 3H).
-84CZ 291856 B6
Příklad 112
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(3-methylfenyl)methyl/-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), triethylamin (0,16 ml, 1,15 mmol), 3-methylbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,13 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,58 mmol), triethylamin (4,0 ml), ledová kyselina octová (4,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,28 g, 4,5 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 1% methanolu v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,223 g, t.t. 57 až 59 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,527 (s, 2H)
3,409 (s, 2H)
2,060 (s, 3H).
11,112 (bs, 1H)
7,414-7,270 (m, 10H)
6,785-6,812 (m, 2H)
6,429-6,392 (m, 2H)
Příklad 113
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-methylfenyl)fenyl/-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), triethylamin (0,16 ml, 1,15 mmol), 2-methylbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,13 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,58 mmol), triethylamin (0,32 ml, 2,3 mmol), ledová kyselina octová (4,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,28 g, 4,5 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 1% methanolu v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,135 g, t.t. 169 až 171 °C).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,102 (bs, 1H)
7,444-7,260 (m, 10H) 6,981 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
6,900 (t, 1H, J = 7,5 Hz)
5,897 (d, 1H,J = 7,5 Hz)
3,587 (s, 2H)
3,341 (s, 2H)
2,115(s,3H).
6,577 (t, 1H, J = 7 Hz)
Příklad 114
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-3-/(2-trifluormethylfenyl)fenyl/-2H-pyran-
2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,02 mmol), triethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol), 2-trifluormethylbenzoylchlorid (0,21 ml, 1,02 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,04 ml, 0,47 mmol), triethylamin (0,29 ml, 2,1 mmol), ledová kyselina octová (3,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,20 g, 3,1 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 1% methanolu v dichlormethanu) za vzniku olejovitého produktu (0,102 g).
-85CZ 291856 B6
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-dé, hodnoty delta) ll,21(bs, 1H) 3.362 (d, 1H, J = 17 Hz)
7,584 (d, 1H, J = 8 Hz) 7,457-7,030 (m, 12H)
6,179 (d, 1H,J = 7,5 Hz)
3,594 (s, 2H)
3.249 (d, 1H, J= 17 Hz)
2.686-2,603 (m, 1H)
2.374-2,182 (m, 3H).
Příklad 115
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)methyl/-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-izopropylbenzoylchlorid (1,02 ml), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ledová kyselina octová (5 ml) a kyanborhydrid sodný (0,50 g, 8,5 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 1% methanolu v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,128 g, t.t. 224 až 226 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dé, hodnoty delta)
11,180 (bs, 1H)
5.841 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
7,445-7,235 (m, 10H)
7,109 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
6,970 (t, 1H, J = 7,5 Hz)
6,515 (t, 1H,J = 7,5 Hz)
3.560 (s, 2H)
3.463 (s, 2H)
1.174-1,094 (m, 7H),
Příklad 116
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-3-/(3-methylfenyl)methyl/-6-fenyl-2H-pyran-2- on(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(3-methylbutyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), triethylamin (0,17 ml,
1,2 mmol), 3-methylbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,15 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ledová kyselina octová (4,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,51 g, 8,1 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 0,5% methanolu v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,252 g, t.t. 53 až 55 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dé, hodnoty delta)
7,376-7,244 (m, 5H)
6,915 (t, 1H,J = 7,5 Hz)
6,831 (d, lH,J = 7,5Hz)
6,549 (d, lH,J = 7,5Hz)
6,509 (s, 1H)
3,369 (AB, 2H, Jab
3,112(AB, 2H, Jab =17,5 Hz)
2,087 (s, 3H)
1,962 (m, 2H)
1,416-1,333 (m, 1H)
1,152-1,061 (m, 1H) = 14,4 Hz) 0,898-0,726 (m, 7H).
-86CZ 291856 B6
Příklad 117
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-3-fenylmethyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol), benzoylchlorid (0,13 ml, 1,15 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ledová kyselina octová (4,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,51 g, 8,1 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 1% methanolu v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,215 g, t.t. 46 až 48 °C).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dý, hodnoty delta)
10,864 (bs, 1H)
7,375-7,248 (m, 7H)
7,026-7,000 (m, 2H)
6,737-6,713 (m, 1H)
3,393-3,332 (2H, rozp.)
3,110(AB, 2H, Jab= 17 Hz)
1,933-1,870 (m, 2H)
1,402-1,353 (m, 1H)
1,132-1,084 (m, 1H)
0,891-0,710 (m, 7H).
Příklad 118
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-3-/(2-methylfenyl)methyl/-6-fenyl-2H-pyran-2on(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-(3methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-methylbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,15 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ledová kyselina octová (4,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,51 g, 8,1 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 1% methanolu v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,215 g, t.t. 46 až 48 °C).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dé, hodnoty delta)
10,829 (bs, 1H)
7,395-7,303 (m, 5H)
6,994 (d, 1H, J = 7 Hz)
6,927 (t, 1H, J = 7 Hz)
6,674 (t, 1H, J = 7 Hz)
6,149 (d, 1H, J = 7 Hz)
3,305 (AB, 2H, Jab= 17 Hz)
3,158 (AB, 2H, Jab = 17,5 Hz)
2,115 (s, 3Η)
1,988-1,854 (m, 2H)
1,439-1,356 (m, 1H)
1,177-1,087 (m, 1H)
0,943-0,852 (m, 1H)
0,792-0,767 (m, 6H)
-87CZ 291856 B6
Příklad 119
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(3-methoxyfenyl)methyl/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2- on(±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro—l-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,02 mmol), triethylamin (0,15 ml, 1,1 mmol), 2-methoxybenzoylchlorid (0,17 g, 1,02 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ledová kyselina octová (5,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,47 g, 7,5 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 1% methanolu v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,227 g, t.t. 62 až 64 °C).
Ή-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
10,823 (bs, 1H)
7,436-7,362 (m, 5H)
7,265 (t, 2H)
7,176-7,098 (m, 3H)
7,022 (td, 1H, J = 1 Hz, J = 8 Hz)
6,815 (d, 1H, J = 7,5 Hz)
5,952 (dd, 1H, J = 1 Hz, J = 7 Hz)
3,716 (s, 3H)
3,391-3,169 (m, 4H)
2,650-2,582 (m, 1H)
2,354-2,182 (m, 3H).
Příklad 120
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(naftalen-l-yl)methyl/-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), triethylamin (0,160 ml, 1,15 mmol), 1naftoylchlorid (1,13 mmol), dichlormethan (6,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), ledová kyselina octová (6,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,50 g, 7,9 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu až 1,5% methanolu v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,120 g, t.t. 203 až 205 °C).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,223 (bs, 1H)
8,057 (d, 1H, J = 7 Hz) 7,855-7,821 (m, 1H)
7,603 (d, 1H, J = 8 Hz)
7,154-7,302 (m, 12H)
6,886 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, J = 8 Hz)
5,975 (d, 1H, J = 7Hz)
3,874 (s, 2H)
3,621 (s, 2H).
Příklad 121
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)methyl/-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), triethylamin (0,17 ml,
1,2 mmol), 2-izopropylbenzoylchlorid (1,15 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ledová ky selina octová (5,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,50 g, 8,1 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného
-88CZ 291856 B6 pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,118 g, t.t. 124 až 126°C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
10,855 (bs, 1H)
7,395-7,306 (m, 5H)
7,115 (dd, 1H, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz)
6,991 (t, lH,J = 7Hz)
6,622 (td, 1H, J = 1 Hz, J = 7Hz)
6,123 (d, lH,J = 7Hz)
3,422 (s, 2H)
3,210-3,102 (m, 3H) 1,975-1,871 (m, 2H) 1,437-1,371 (m, 1H) 1,142-1,084 (m, 7H)
0,938-0,807 (m, 1H)
0,791-0,766 (m, 6H).
Příklad 122
5,6-Dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)methyl/)-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-
2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,02 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-izopropylbenzoylchlorid (1,02 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ledová kyselina octová (4,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,45 g, 7,1 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,130 g, t.t. 73 až 74 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dó, hodnoty delta) 7,424-7,328 (m, 6H) 7,259-7,222 (m, 2H) 7,197-7,082 (m, 3H) 6,996 (t, 1H, J = 7 Hz)
6,638 (td, 1H, J = 1,5 Hz, J = 8 Hz)
6,195 (d, 1H, J = 7Hz)
3,440 (s, 2H)
3,268-3,133 (m, 2H)
2,630-2,528 (m, 1H)
2,322-2,147 (m, 3H)
2,332-2,147 (m, 7H).
Příklad 123
3-/(2-Chlorfenyl)methyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6(3-methylbutyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), triethylamin (0,17 ml,
1,2 mmol), 2-chlorbenzoylchlorid (0,15 ml, 1,15 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ledová kyselina octová (4,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,720 g, 11,5 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 100% dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,165 g, t.t. 51 až 53 °C).
-89CZ 291856 B6 ’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 11,062 (bs, 1H) 7,425-7,275 (m, 6H) 7,072 (td, 1H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz) 6,774 (td, 1H, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz) 6,059 (dd, 1H, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz) 3,428 (AB, 2H, Jab = 16,5 Hz) 3,191 (AB, 2H, Jab= 17 Hz)
1,964-1,884 (m, 2H)
1,450-1,384 (m, 1H) 1,163-1,118 (m, 1H) 0,951 (m, 1H) 0,802-0,776 (m, 6H).
Příklad 124
3-/(2-Chlorfenyl)methyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol), 2-chlorbenzoylchlorid (0,14 ml, 1,15 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ledová kyselina octová (4,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,50 g, 7,5 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografii (SiO2, 100% dichlormethanu až 0,5% methanolu v dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,130 g, t.t. 185 až 187 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,351 (bs, 1H) 5,797 (d, 1H, J = 7 Hz)
7,464-7,282 (m, 11H) 3,586 (s,2H)
7,054 (t, 1H, J = 7Hz) 3,472 (s, 2H).
6,679 (td, 1H, J = 1 Hz, J = 7,5 Hz)
Příklad 125
6-Cyklopentylmethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-fenylmethyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 6-cyklopentylmethy 1—5,6— dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,10 mmol), triethylamin (0,17 ml,
1,2 mmol), benzoylchlorid (0,13 ml, 1,10 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ledová kys. octová (4,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,5 g, 7,9 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografii (SiO2, 100% dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,188 g, t.t. 53 až 55 °C).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
10,849 (bs, 1H)
7,371-7,284 (m, 5H) 7,040-7,004 (m, 3H) 6,747-6,724 (m, 2H) 3,395 (s, 2H)
3,117 (AB, Jab = 17,5 Hz) 2,059-1,950 (m, 2H) 1,652-1,578 (m, 2H) 1,561-1,289 (m, 5H) 1,021-0,844 (m, 2H).
-90CZ 291856 B6
Příklad 126
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-fenylmethyl-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6n-pentyl-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,15 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol), benzoylchlorid (0,13 ml, 1,15 mmol), dichlormethan (4,0 ml), acetonitril (4,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ledová kyselina octová (4,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,50 g, 7,9 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografii (SiO2, 100% dichlormethanu) za vzniku pevného produktu (0,215 g).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
10,850 (bs, 1H)
7,367-7,287 (m, 5H)
7,018-7,002 (m, 3H)
6,724-6,700 (m, 2H)
3,380 (AB, 2H, Jab = 14 Hz)
3,096 (AB, 2H, Jab= 17 Hz)
1,950-1,820 (m, 2H)
1,230-1,100 (m, 5H) 1,080-0,920 (m, 1H) 0,775 (t, 3H, J = 7 Hz).
Příklad 127
3-/(3-Chlormethylfenyl)methyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6difenyl-2H-pyran-2-on (0,300 g, 1,13 mmol), triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol), 3-(chlormethyl)benzoylchlorid (0,13 ml, 1,13 mmol), dichlormethan (5,0 ml), acetonitril (5,0 ml), acetonkyanhydrin (0,05 ml, 0,5 mmol), triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), ledová kyselina octová (6,0 ml) a kyanborhydrid sodný (0,50 g, 7,9 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografii (SiO2,4/1 hexan/ethylacetát až 3/2 hexan/ethylacetát) za vzniku pevného produktu (0,118 g, t.t. 135 až 137 °C).
Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dí, hodnoty delta)
11,211 (s, 1H)
7,418-7,280 (m, 10H) 7,088 (d, 1H, 7,5 Hz)
6,975 (t, 1H, 7,5 Hz)
6,689 (s, 1H)
6,513 (d, 1H,J = 7,5 Hz)
4,498 (s, 2H)
3,540 (s, 2H)
3,447 (s, 2H).
Příklad 128
5,6-Dihydro-3-(benzoylkarbonyl)-4-hydroxy-6,6-difenyl-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 8, přičemž se použije 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6difenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 1,88 mmol) a suchého dichlormethanu (10,0 ml) do reakční nádoby. Poté se přidá benzoylchlorid (0,22 ml, 1,88 mmol) a triethylamin (0,28 ml, 2,0 mmol). Směs se po dobu 15 minut míchá a poté se zředí diethyletherem. Směs se poté 2 x promyje nasyc. hydrogenuhličitanem sodným a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se poté vakuově odstraní, pevný podíl se rozpustí vCH3CN a poté reaguje s triethylaminem (0,56 ml, 4,0 mmol) a acetonkyanhydrinem. Směs se po dobu 18 hodin míchá a poté se zředí
-91 CZ 291856 B6 diethyletherem. Směs se promyje l,0N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se vakuově odstraní. Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 3/2 hexan/ethylacetát) za vzniku pevného produktu (0,357 g, t.t. 66 až 68 °C).
’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,495-7,208 (m, 15H)
3,558 (s, 2H).
Příklad 129
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6,6-dipentyl-3-fenylmethylthio-2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem 4, přičemž vzniká olejovitý produkt.
*H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, CDCI3, hodnoty delta)
7,3-7,14 (m, 5H)
3,8 (s, 2H)
2,54 (s, 2H)
1,5-1,35 (m, 4H) 1,26-1,11 (m, 12H) 0,87 - 0,80 (t, 6H).
Příklad 130
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-2( 1 H)-pyridinon (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem III, přičemž se použije 95,6 mg 5,6-dihydro-4hydroxy-6-fenyl-2(lH)-pyridinonu, 180 mg S-(2-izopropyl-5-methylfenyl)esteru kyseliny toluen-4-thiosírové (příprava podle Ranasinghe a Fuchs-e, „Synthetic Communications 18“, 227, 1988) a 0,08 ml triethylaminu v 5 ml absolutního ethanolu. Roztok se při okolní teplotě míchá přes noc. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití CH2Cl2/izopropanol (99/1 až 95/5) jako elučního činidla vzniká pevný produkt (t.t. 184 až 186 °C).
H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(CDCI3, hodnoty delta)
1.28 (d,3H)
1.29 (d,3H)
2,23 (s, 3H)
2,98 (d, 2H)
3,52 (qn, 1H)
4,85 (t, ÍH)
5,63 (s, 1H)
6,78 (s, 1H)
6,96 (m, 1H)
7,14 (d, 1H)
7,35-7,44 (m, 5H)
7,55 (s, 1H).
Příklad 131
4-Hydroxy-3-/(l-izopropyl-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)thio/-6-fenyl-5,6dihydro-2H-pyran-2-on
Požadované sloučeniny se připraví převedením 4-hydroxy-6,6-difenyl-5,6-dihydro-2H-pyran2-onu (0,250 g, 0,85 mmol), suchého t-butanolu (4,5 ml) a n-bromsukcinamidu (0,151 g, 0,850 mmol) do reakční nádoby. Za nepřístupu světla se směs po dobu 1 hodiny míchá a rozpouštědlo se vakuově odstraní. Pevný podíl se rozpustí v dichlormethanu a směs se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se vakuově odstraní. Vzniklý
-92CZ 291856 B6 pevný podíl se poté opětovně rozpustí v dichlormethanu (6,0 ml) a reaguje s 1-izopropylimidazolidin-2-thionem (0,184 g, 1,28 mmol) (příprava způsobem popsaným A. F. McKay-em akol. „J. Am. Chem. Soc.“, 1956, 78, 1618) a piperidinem (0,084 ml, 0,85 mmol). Směs se za nepřístupu světla míchá po dobu 14 hodin, poté se zředí dichlormethanem a směs se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se vakuově odstraní. Vzniklý pevný produkt se následovně zpracuje sloupcovou chromatografií (SiO2, 1/1 dichlormethan/ethylacetát až 14/4/1 dichlormethan/ethylacetát/methanol) za vzniku pevného produktu, který se opět rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje a rozpouštědlo odstraní ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (0,234 g, t.t. 160 až 162 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-dň, hodnoty delta)
7,732 (s, 1H)
7,420-7,336 (m, 4H)
7,277-7,212 (m, 3H) 7,137 (t, 1H, J = 7Hz) 7,080-7,060 (m, 2H) 3,970-3,940 (m, 1H) 3,842 (t, 2H, J = 10 Hz)
3,602-3,517 (m, 2H)
2,925 (AB, 2H, Jab = 16 Hz)
2,617-2,540 (m, 1H)
2,315-2,240 (m, 1H)
2,160-2,025 (m, 2H)
1,206-1,180 (m, 6H).
Příklad 132
4-Hydroxy-3-/(l-izopropyl-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl)thio/-6-fenyl-5,6-dihydro-
2H-pyran-2-on
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 41, přičemž se použije 5,6dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2H-pyran-2-on (0,250 g, 0,850 mmol), tbutanol (3,5 ml), n-bromsukcinamid (0,151 g, 0,85 mmol), dichlormethan (6,0 ml), 1izopropyltetrahydrogenpyrimidin-2-thion (0,270 g, 1,70 mmol) (příprava způsobem popsaným A. F. McKay-em a kol., „J. Am. Chem. Soc.“, 78, 16118 (1956), piperidin (0,084 ml, 0,85 mmol). Přečištění se docílí zpracováním konečného pevného podílu sloupcovou chromatografií (SiO2, 1/1 dichlormethan/ethylacetát až 2/14/1 ethylacetát/dichlormethan/methanol) za vzniku pevného produktu, který se rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku požadované sloučeniny (0,365 g, t.t. 103 až 105 °C).
'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,440-7,371 (m, 4H) 7,296 (t, 1H, J = 7 Hz) 7,233 (t, 2H, J = 7 Hz) 4,365-4,300 (m, 1H) 3,335-3,308 (m, 2H) 3,024-2,924 (m, 4H) 2,624-2,548 (m, 1H) 2,341-2,265 (m, 1H)
7,139 (t, 1H, J = 7Hz)
7,077 (d, 2H, J = 7 Hz)
6,515 (bs, 1H)
2,156-2,061 (m, 2H)
1,736-1,737 (m, 2H)
1,201-1,180 (m, 6H)
Příklad 133
6-(2-Benzo/l,3/dioxol-5-ylethyl}-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-izopropyl-5methy 1-fenylth io/-2H-pyran-2-on (±)
Požadovaná sloučenina se připraví způsobem iii, přičemž se použije 400 mg 6-(2-benzo/l,3/dioxol-5-ylethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-onu, 415 mg S-(2-izopropyl-93CZ 291856 B6
5-methylfenyI)esteru kyseliny toluen-4-thiosírové a 0,17 ml triethylaminu v 20 ml absolutního ethanolu. Roztok se při okolní teplotě přes noc míchá. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití eluční směsi hexany/izopropanol (90/10 až 50/50) vzniká pevný produkt (t.t. 83 až 85 °C).
’Η-Nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CDC13, hodnoty delta)
1,21 (d, 3H)
1,25 (d, 3H)
1,93 (s,3H)
2,20-2,40 (m, 3H)
2,60-2,75 (m, 1H)
3,30 (dd, 2H)
3,42 (q, 1H)
5,89 (s, 2H)
6,11 (s, 1H)
6,52 (d, 1H)
6,56 (s, 1H)
6,69 (d, 1H)
6,87 (d, 1H)
7,07 (d,lH)
7,30 - 7,50 (m, 5H)
7,64 (br.s, 1H).
Stanovení inhibice HIV proteázy Výchozí látky
DTT pufr: 1,0 mM dithiothreitol (DTT) se denně připravuje čerstvý v 0,1% polyethylenglykolu (mw 8000) 80 mM NaOAc, 160 mM NaCl, 1,0 mM EDTA a kyselinou chlorovodíkovou se pH sníží na 4,7.
HIV-I proteáza: Enzym se získá z Bachem Bioscience lne. Nezředěný enzym roztaje z -80 °C a padesátkrát se zředí DTT pufrem. Roztok se stále udržuje na teplotě 0 °C (ledová voda) a používá se k pokusům do 20 minut po roztáni.
Enzymový substrát: Substrát III od Bachem Bioscience lne. je undekapeptid H-His-Lys-AlaArg-Val-Leu-p-Nitrofenylalanin-Glu-Ala-Norleucin-Ser-NH2 (čistota více než 97%). 200 μΜ roztok v DTT pufru se přechovává na ledě. Roztok substrátu je denně připravován čerstvý.
Testovaná sloučenina: 10 mM inhibitor (I) v dimethylsulfoxidu (DMSO) se zředí na 200 μΜ DTT pufrem. Z 200 M roztoku se připraví 10 μΜ roztok 2% DMSO v DTT pufru. Dva roztoky inhibitoru se použijí k přípravě konečné /1/ = 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 a 0 μΜ s 2% DMSO v DTT pufru v každé reakční jamce (celkový inhibiční objem 50 μΐ).
Test
Do každé reakční jamky se přidá 20 μΐ substrátu (konečná koncentrace 40 μΜ), 50 μΐ inhibitoru (v takové koncentraci, aby konečné zředění odpovídalo testované koncentraci) a 20 μΐ DTT pufru. Reakční plotna (96 jamek) je inkubována nejméně na 5 minut při teplotě 37 °C.
Zatímco se reakční plotna potřepává, je do reakční jamky přidáno 10 1 zředěné proteázy. Po 10 sekundách protřepávání se plotna vrátí na topné těleso (Konečný reakční objem 100 μΐ).
Při teplotě 37 °C se reakce na 5 minut inkubuje a je přerušena umístěním reakční plotny na třepačku a přidáním 20 μΐ 10% kyseliny trifluoroctové. Třepání probíhá po dobu 10 sekund. Míra proteolýzy je poté dna separací neštěpeného substrátu a dvěma štěpenými produkty vysokotlakou kapalinovou chromatografií, přičemž za účelem určení relativní plochy píku těchto 3 komponent se měří absorbance při vlnové délce 220 nm. Relativní plochy píku se použijí k výpočtu % konverze na produkt jako funkci koncentrace inhibitoru. Údaje se v % vzhledem ke kontrolnímu pokusu (poměr % konverze v přítomnosti a nepřítomnosti inhibitoru x 100) proti koncentraci
-94CZ 291856 B6 inhibitoru a dobře se shodují s rovnicí Y=100/l+(X/IC50)A, přičemž IC50 je koncentrace inhibitoru při 50% inhibicí a A je směrnice inhibiční křivky.
Tabulka 1
Výsledky inhibice HIV proteázou
Příklad Inhibiční koncentrace 50 (průměr) /μΜ/
2 1,9
5 0,40
14 2,5
22 1,1
29 0,26
35 0,12
37 0,26
39 0,050
40 0,060
44 0,32
50 0,088
52 2,0
56 0,005
57 0,65
61 0,22
66 0,39
70 0,11
71 0,10
75 0,028
90 0,14
92 0,27
94 0,22
95 1,09
107 0,110
114 0,079
119 0,097
Anti-HIV-1 aktivita
Za použití obecných postupů Pauwels-e akol., (J. Virol. Methods, 16, 171 - 185, 1987) a Manna akol. (AIDS Research and Human Retroviruses, 253 - 255, 1989) se v buněčné řadě H9 provede antivirové testování akutní HIV-1 infekce. Kulturami jsou šarže buněčných kultur infikovaných v 1 ml kulturního prostředí RPMI1 1640/10% fetální telecí sérum obsahující 107 buněk a 105 infekčních dávek HIV-1 pro účelnou multiplikaci infekce 0,01. Po dvou hodinách virové absorpce se buňky jednou promyjí a převedou do mikrotitrační plotny s 96 jamkami, a to v hustotě 104 buněk na jednu jamku. Za účelem vzniku požadované koncentrace účinné látky a 0,2% DMSO při konečném objemu 200 μΐ se přidají testované sloučeniny. Neinfikované srovnávací kultury jsou udržovány po dobu 7 dní po infekci za účelem XTT-cytotoxicitního testu. 4 a 7 dní po infekci se kultury testují v souvislosti s virovou replikací reverzní transkriptázou.
-95CZ 291856 B6
Antivirová aktivita v buněčné řadě H9
Tabulka 2
Příklad Koncentrace pro 50% ochranu /M/
94 29
95 39
107 8
114 26
119 59
Kombinace inhibitoru proteázy sjinou léčbou AIDS, např. (nejen) inhibitory reverzní transkriptázy AZT nebo ddC, mohou vykazovat synergické výsledky. J. C. Craig a kol.: „Antiviral Chem. Chemother.“ 4/3: 161 - 166 (1993); E. V. Connell akol., „Antimicrob. Agents Chemother.“, 38: 348- 352 (1994); D. M. Lambert a kol., „Antiviral Res.“, 21: 327- 342 (1993); A. M. Caliendo a kol., „Clin. Infect. Dis.“, 18/4: 516 - 524 (1994).
Při mikrotitrační zřeďovací metodě, popsané v Heifetz a kol., „Antimicr. Agents and Chemoth.“, 6: 124 (1974), vykazují sloučeniny podle vynálezu antibakteriální aktivitu.
Za použití výše uvedené metody se získají pro reprezentativní sloučeniny podle vynálezu následující hodnoty minimálních inhibičních koncentrací. Tyto údaje jsou dány do souvislosti s klinicky relevantními grampozitivními patogeny, které se v posledních letech staly vysoce rezistentními vůči konvenční terapii.
Antibakteriální aktivita pg/ml
Příklad 72 Příklad 107 Příklad 133
Staphylococcus aureus H228 25 50 6,25
Staphylococcus aureus UC-76 25 100 12,5
Enterococcus foecalis MGH2 100 50 25
Streptococcus pneumonia 5V-1 25 50 12,5
Streptococcus pyogenes C203 25 50 25
Pro odborníka by mělo být samozřejmostí, že jiné, ne specificky popsané, kompozice rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Vynález tedy není omezen popisem specifických provedení, ale pouze vymezením následujících patentových nároků.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 do asi 50 mg/kg/den, a farmaceuticky přijatelný nosič.
21. Farmaceutická kompozice pro léčbu infekcí nebo onemocnění způsobených retroviry, vyznačená tím, že obsahuje 5,6-dihydropyronový derivát podle nároku 1 v takovém
15 množství, že je dostatečně zajištěna antivirově účinná dávka této sloučeniny v rozsahu od asi 1 do asi 50 mg/kg/den, a farmaceuticky přijatelný nosič.
22. Farmaceutická kompozice pro léčbu infekcí nebo onemocnění způsobených retroviry, vyznačená tím, že obsahuje 5,6-dihydropyronový derivát podle nároku 2 v takovém
20 množství, že je dostatečně zajištěna antivirově účinná dávka této sloučeniny v rozsahu od asi 1 do asi 50 mg/kg/den, a farmaceuticky přijatelný nosič.
23. Farmaceutická kompozice pro léčbu infekcí nebo onemocnění způsobených retroviry, vyznačená tím, že obsahuje 5,6-dihydropyronový derivát podle nároku 4 v takovém
25 množství, že je dostatečně zajištěna antivirově účinná dávka této sloučeniny v rozsahu od asi 1 do asi 50 mg/kg/den, a farmaceuticky přijatelný nosič.
24. Použití 5,6-dihydropyronového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 1 pro výrobu léčiva určeného pro léčbu infekce nebo onemocnění způsobeného retrovirem.
25. Použití 5,6-dihydropyronového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 1 v kombinaci s inhibitorem HlV-reverzní transkriptázy pro výrobu léčiva určeného pro léčbu infekce nebo onemocnění způsobeného retrovirem.
35
26. Použití 5,6-dihydropyronového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 1 v kombinaci s AZT pro výrobu léčiva určeného pro léčbu infekce nebo onemocnění způsobeného retrovirem.
27. Použití 5,6-dihydropyronového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 1 v kombinaci s ddC pro výrobu léčiva určeného pro léčbu infekce nebo onemocnění způsobeného retrovirem.
28. Použití 5,6-dihydropyronového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 2 pro výrobu léčiva určeného pro léčbu infekce nebo onemocnění způsobeného retrovirem.
29. Použití 5,6-dihydropyronového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 2 v kombinaci 45 s inhibitorem HlV-reverzní transkriptázy pro výrobu léčiva určeného pro léčbu infekce nebo onemocnění způsobeného retrovirem.
-108CZ 291856 B6
30. Použití 5,6-dihydropyronového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 4 pro výrobu léčiva určeného pro léčbu infekce nebo onemocnění způsobeného retrovirem.
1- benzyl-3-{3-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2//pyran-2-yl/-propy 1} močovina;
benzylamid kyseliny 4-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)-thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2//-pyran-2-yl/butan-l-sulfonové;
amid kyseliny 4-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2/fpyran-2-yl/-butan-l-sulfonové;
1- /2-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2//-pyran-2-yl/-lfenylethyl/-3-pyridin-2-ylmethylmočovina;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(5-hydroxypentyl)-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-fenyl-2//-pyran-
1,2'-/2H/pyran/6\VH)-on;
(1), ve kterém
X je OR5, NHR5, CH2OR5, CO2Ró nebo SR5, přičemž R5 je Ré nebo COR^, přičemž R^ je nezávisle atom vodíku, přímá alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, rozvětvená nebo cyklická alkylová skupina obsahující 3 až 7 uhlíkových atomů, alkylcykloalkylová skupina obsahující 5 až 9 uhlíkových atomů, benzylová skupina, fenylová skupina nebo heterocyklická skupina, kterou je 2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3furanylová skupina, 2- nebo 3-pyrrolylová skupina, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylo\ á skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5izothiazolylová skupina, 2-, 4-, nebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- nebo 5-izoxazolylová skupina, 3- nebo 5- 1,2,4-triazolylová skupina, 4- nebo 5-1,2,3-triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridinová skupina, 3-, 4- nebo 5-pyridazinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-izochinolinylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7benz/b/thienylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzimidazolylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylová skupina, 1nebo 2-piperazinylová skupina, 2-, 3- nebo 4-morfolinová skupina, 2-, 3- nebo 4thiomorfolinová skupina, 1- nebo 2- nebo 3- pyrrolidinylová skupina, 2- nebo 3tetrahydrofuranylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-tetrahydrochinolinylová skupina, přičemž všechny tyto skupiny mohou být nesubstituovány nebo substituovány 1 nebo 2 substituenty zvolenými z množiny obsahující výše definovanou alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, thioalkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, thiolovou skupinu, nitroskupinu, formylovou skupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, -NHCOR, -CO2R, -COR, kde R znamená alkyl, cykloalkyl nebo fenylovou skupinu;
Z je atom kyslíku nebo atom síry;
Y je atom kyslíku, atom síry, C(Ré)2, NF nebo NRe;
Rj a Rf jsou nezávisle /CH2/ni-/W]/n2-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7;
R2 má stejné významy jako R] s tou výhradou, že znamená-li Wj heteroatom, potom je nl celé číslo od 1 do 4;
R3 má stejné významy jako Rj s tou výhradou, že znamená-li Wj heteroatom, potom je nl celé číslo od 1 do 4;
-97CZ 291856 B6
R2 a R3 mohou společně tvořit nesubstituovaný tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh, ve kterém všechny substituenty znamenají atom vodíku, nebo mohou R2 a R3 společně tvořit substituovaný tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný kruh, ve kterém alespoň jeden ze substituentů znamená níže definovanou R7 skupinu, jinou než atom vodíku;
Rt je /W3/-/CH2/n3-/W4/n4-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7;
nl, n2, n3, n4, n5 jsou nezávisle celá čísla od 0 do 4, od 0 do 1, od 0 do 4, od 0 do 1 a resp. od 0 do 2;
Wi, W2 a W4 jsou nezávisle atom kyslíku, OCONR7, S(O)n5, CO, C(=NR7)NR7, CR7=CR7, CsC, NŘ7, CS, C=N-R7, C=NOR7, NR7SO2, SO2NR7, C=C(R7)2, CR7N(R7)2j CR7OR7, C(R7)2, NCO2R7, NR7CO2, CO2, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7, NR7CO nebo CONR7;
W3 je zvolen z množiny zahrnující atom kyslíku OCONR7, S(O)„5, NR7, NR7SO2, SO2NR7, NCO2R7, NR7CO2, -O-CO, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7 a NR7CO;
R7 nezávisle znamená atom vodíku nebo Ar, přímou nebo větvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, případně substituované jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující CO2Rs, COR«, CON(Rí)2, NRíCON(R6)2, NRsCORý, ORý, S(O)n5Ró, N(Ré)2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr nebo S(O)n5Ar; nebo mohou dva R7 společně tvořit kruh se 3 až 7 atomy případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující CO2R«, COR^, CON(Ré)2, NR^CON/R^E NRíCOR^, OR, S(O)n5Ró, N(R)2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr nebo S(O)n5Ar;
Ar je nezávisle fenylová skupina, naftylová skupina, pěti- nebo šestičlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů, kondenzovaný kruhový systém obsahující 8 až 10 atomů, nebo odvozený substituovaný derivát, přičemž substituenty jsou zvoleny z množiny obsahující F, Cl, Br, CN, NO2, (CH2)n6R>, (CH2)n6C(Me)=CH2, (CH^N^E (CH2)n6NR,CON(R>)2, (CH^NReCORe, (CH2)n6ORů, (CH2)OCOR, (CH2)n6OCON(R)2, (CH2)n6CO2R5, (CH^CON^E (CIEECORé, CF3, (CH2)n6S(O)n5R6, OCH2O a O(CH2)2O, kde R má výše definovaný význam; a n6 je nezávisle celé číslo od 0 do 3;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
1. 5,6-Dihydropyronové deriváty obecného vzorce 1
X i
2- fenyl-3,6-dihydro-2/7-pyran-4-ylpropionové; a kyselina 5-/4-izobutyryloxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-2/7pyran-2-yl/pentanová.
13. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém
X je OR5 nebo NHR5;
Z je atom kyslíku;
Y je atom kyslíku;
R2 a R.( se nezávisle zvolí ze skupiny struktur, z nichž se zvolí Rj pod podmínkou, že pokud W] znamená heteroatom, potom nl znamená celé číslo od 1 do 4;
a
R, je /W3/-/CH2/n3-/W4/n4-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7, přičemž W3 je -O, OCONR7, nebo -OCO.
14. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 13 obecného vzorce 1, ve kterém W3 je atom kyslíku.
15. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 14 zvolené z množiny zahrnující
5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/5-methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)2ZZ-pyran-2-on;
2- on;
- 105CZ 291856 B6
2- on;
terc.butylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-
2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-//5-(2-hydroxyethyl)-3-(2-fenylethyl)-2-izopropylfenyl/thio/-6fenyl-6-(2-fenylethyl)-2Z/-pyran-2-on;
2/ř-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(5-piperazin-l-yl-5-oxopentyl)-6fenyl-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-/3-(4-inethylpiperazin-l-yl)-3oxopropyl/-6-fenyl-21/-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-/4-(4-methylpiperazin-l-yl}-4oxobutyl/-6-fenyl-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-/5-(4-methylpiperazin-l-yl)-5oxopentyl/-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
methyl-2-/erc.butyl-3-//5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-6-(2-fenylethyl}-2//-pyran-
2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/2H-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-methyl-1 -piperazinyl)propyl/-6-fenyl -3-/(fenylmethyl)thio/2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3-morfoIin-4-yl-3-oxopropyl)-6-fenyl-2//pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(4-morfolinyl-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl2J/-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(5-morfblin-4-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl-2Hpyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3-thioniorfolin-4-yl-3-oxopropyl}-6-fenyl2ř/-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(4-thiomorfolin-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl2/f-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(5-thiomorfolin-4-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(3-piperazin-l-yl-3-oxopropyl}-6-fenyl2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(feny!methyl)thio/-6-(4-piperazin-l-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-2Z/pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(5-piperazin-l-yl-5-oxopentyl)-6-fenyl27/-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/3-(4-methylpiperazin-l-yl)-3-oxopropyl/-
6-fenyl-2//-pyran-2-on;
- 102CZ 291856 B6
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/4-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-oxobutyl/-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/5-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-oxopentyl/-
6-fenyl-2Z/-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/2-(4-pyridyl)ethyl-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(5-hydroxy-2-methylfenyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(3-(morfolin-4-yl)fenyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/27f-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-fenylethyl/-3-/(fenylmethyl)thio/-6-(4-pyridyl)-2//-pyran-2on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/2-(2-thienyl)ethyl/-2/7-pyran-2-on;
6-/2-(-furyl)ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-2-on a
5.6- d ihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(feny lmethy 1)—th io/—6—/2—/(1 H-pyrrol-2-yl)ethy 1/-27/pyran-2-on.
11. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 8 obecného vzorce 1, ve kterém R4 znamená -S-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7.
12. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 11 zvolené z množiny zahrnující
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-3-//2-(l-methylethyl)fenyl/thio/-6-fenyl-2//pyran-2-on;
6-butyl-3-/(l-ethyl-l//-indol-3-yl)thio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-morfolinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropyIfenyI)thio/-2ř/pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-morfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2//pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-morfolinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2f/pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-thiomorfolinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-thiomorfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-thiomorfoIinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(l-piperazinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2Z/pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/3-(l-piperazinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2Z/pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-(l-piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2//pyran-2-on;
5.6- dihydro—4-hydroxy-6-/2-(4-methyl-l-piperazinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-methyl-l-piperazinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-2//-pyran-2-on;
- 103CZ 291856 B6
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(3-morfolin-4-yl-3-oxopropyl}-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(4-morfolin-4-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-
2H-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(5-morfolin—4-yl-5-oxopentyl)-6fenyl-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(3-thiomorfolin-4-yl-3-oxopropyl)-6fenyl-2J/-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(4-thiomorfolin-4-yl-4-oxobutyl)-6fenyl-2/7-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(5-thiomorfolin-4-yl-5-oxopentyl)-6fenyl-227-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(3-piperazin-l-yl-3-oxopropyl)-6fenyl-2H-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(4-piperazin-l-yl-4-oxobutyl)-6-fenyl-
2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/3-(l-piperazinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenyhnethyI)thio/-2/fpyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-(l-piperazinyl)butyI/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-
2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-thiomorfolinyl)-ethyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-277pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/3-(4-thiomorfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2ř7pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-thiomorťolinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-227pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(l-piperazinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-
2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-(4-morfolinyl)butyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2Z/-pyran-
2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-73-(4-morfolinyl)propyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-27/-pyran-
2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(4-morfolinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-
2.3- dihydro-4'-hydroxy-5'-/(5-methyl-2-izopropylfenyl}-thio/spiro/lH-inden-l,2'/2H/pyranJ6'(3'H)-on;
2.3- dihydro-4'-hydroxy-2,2-dimethyl-5'-/(5-methyl-2-izopropylfenyl)thio/spiro/l//-inden-
2.3- dihydro-4'-hydroxy-3,3-dimethyl-5'-/(2-izopropylfenyl)thio/spiro/4Z7-l -benzopyran4,2'-/2tt/pyran/-6'(370-on;
2. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém
X je OR5 nebo NHR5;
Z je atom kyslíku;
Y je C(Ré)2, atom síry, NF nebo NR; a
Ri a Rf jsou atomy vodíku.
3-brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-(3-methylbutyl)-6-fenyl-2Z/-pyran-2-on; a kysel ina 5-/5-brom-4-hydroxy-6-oxo-2-feny 1-3,6-d i hydro-2//-pyran-2-y 1/pentanová.
-107CZ 291856 B6
19. 5,6-Dihydropyronové deriváty ze skupiny:
5,6-dihydro-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2//-pyran-2-on;
6-(2-benzo/l,3/dioxol-5-yl-ethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2/7-pyran-2-on;
5 6-(cyklopentylmethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2//-pyran-2-on; a kyselina 5-(3,6-dihydro—l-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2//-pyran-2-yl)pentanová.
20. Farmaceutická kompozice pro léčbu infekcí nebo onemocnění způsobených bakteriemi, vyznačená tím, že obsahuje 5,6-dihydropyronový derivát podle nároku 1 v takovém
10 množství, že je dostatečně zajištěna antibakteriálně účinná dávka této sloučeniny v rozsahu od asi
3-brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-2//-pyran-2-on;
6-(2-benzo/l,3/dioxol-5-yl-ethyl)-3-brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3-brom-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2//-pyran-2-on;
3-/cyklopentyl(cyklopentylmethyl)amino/—4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl}-5,6-dihydro27/-pyran-2-on.
18. 5,6-Dihydropyronové deriváty ze skupiny:
3- (cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl-6-propyl-5,6-dihydro-2/7-pyran-2on;
/3-/cyklopropyl-/4-hydroxy-2-oxo-6-(2-fenyl-ethyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2//-pyran-3yl/amino/fenyl/amid kyseliny chinolin-8-sulfonové;
3-(cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl}-5,6-dihydro-2.ř/-pyran-2on;
7V-/3-/cyklopropyl-/4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-6-(2-fenylethyl}-5,6-dihydro-2//-pyran-3yl/amino/fenyl/benzensulfonamid;
3-(3,4-dihydro-2//-chinolin-l-yl}-6-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-27/-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-7(2-izopropyl-5-methylfenyl)amino/-6,6-difenyl-2Z/-pyran-2-on;
6-buty 1-3-/(1,4-diterc.butyl-lH-imidazol-2-yl)amino/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-2ř/pyran-2-on;
3-diizobutylamino-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2Z7-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6-fenyl-3-(W-fenyl-yV-propylamino)-2//-pyran-2on;
3- (2-terc.butylfenoxy)-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-217-pyran-2-on; kyselina 5-/5-(2-Cyklopentylfenoxy)-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro-27f-pyran-2yl/pentanová;
3- /(2-cyklopentylpyridin-3-yl)thio/-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-5,6-dihydro-27/-pyran-2on;
3- /(2-terc.butylfuran-3-yl)thio/-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2//-pyran-
3.6- dihydro-2/7-pyran-2-yl/pentanové;
6-/4-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)butyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izoprc>pylfenyl)thio/-6-fenyl-2Z/-pyran-2-on;
fenylmethylester kyseliny 1-//3,5-dihydro-4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2fenyl-2//-pyran-2-yl/methyl/cyklohexyl/methylkarbamové;
methylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2H-pyran-2-yl/pentanové;
ethylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)-thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2ř/-pyran-2-yl/pentanové;
propylester kyseliny 5-/4—hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro27/-pyran-2-yl/pentanové;
izopropylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2/7-pyran-2-yl/pentanové;
/erc.butylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2//-pyran-2-yl/pentanové;
benzylester kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2//-pyran-2-yl/pentanové;
terc.butylester kyseliny /3-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2//-pyran-2-yl/propyl/karbamové;
benzylester kyseliny /3-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro2/f-pyran-2-yl/propyl/karbamové;
3- yl)methoxy/fenyl/-2J/-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-fenyl-6-/5-(fenylmethyl)amino-2,2dimethyl-pentyl/-27f-pyran-2-on;
benzylamid kyseliny 5-/4-hydroxy-5-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6-dihydro22/-pyran-2-yl/-4,4-dimethylpentanové;
3-/(1,4-di-terc.butyl-127-imidazol-2-yl)thio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-(2-fenylethyl)-6fenyl-2/7-pyran-2-on;
6- /2-/4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)fenyl/ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-fenyl-2//-pyran-2-on;
6-/2-/4-/4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-yl)fenyl/ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-fenyl-277-pyran-2-on;
6-/2-/4-( 1,1 -dioxothiomorfolin-4-yl)fenyl/ethyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5methylfenyl)thio/-6-fenyl-277-pyran-2-on;
-104CZ 291856 B6 l-hydroxy-4-/2-/4-hydroxy-5-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-3,6dihydro-2/7-pyran-2-ylethyl/-l//-pyridin-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(l//-indol-5-yl)ethyl/-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6fenyl-2/7-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-(2-fenylethyl)-6-/4-/(pyridin-
3-//4,5-diethyl-2-(l-hydroxyethyl)fenyl/thio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2fenylethyl)-2Z/-pyran-2-on;
3- //5-ethyl-2-(l-methyl-2-hydroxyethyl)fenyl/thio/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-2//pyran-2-on;
5- /5-/(2-cyklopentyl-5-izopropylfenyl)thio/-3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-2Zřpyran-2-yl/pentanová kyselina;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-3-//2-/2-(3-pyridinyl)ethyl/fenyl/thio/-
3-yl/thio/benzoát;
kyselina 5-/3,6-dihydro-4-hydroxy-5-//5-methyl-3-(3-pyridinylmethoxy)-2-izopropylfenyl/thio/-6-oxo-2-fenyl-277-pyran-2-yl/pentanová;
3',4'-dihydro-4-hydroxy-5''-/(5-methyl-2-izopropylfenyl)thio/dispiro/cyklopropan1,2'( 1 'H)-naftalen-1 ',2'72fl7pyran/-6(3 Z/)-on.
6. 5,6—Dihydropyronové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém
X je OR5 nebo NHR5;
Z je atom kyslíku;
Y je atom kyslíku; a
R3 je atom vodíku.
7. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 6 zvolené z množiny zahrnující
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio-2jř//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylethylthio/-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(3-fenylpropyl)thio/-2ZZ-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenoxyethyl)thio/-27/-pyran-2-on;
-99CZ 291856 B6
5.6- dihydro-4-hydroxy-6“(4-methoxyfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-27/-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylthiofenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2/7-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(4-methylfenyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-2F?-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-( 1, l-dimethylethyl)fenyl/-3-/(fenylmethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
6-(4-chlorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2Jř-pyran-2-on;
6-(3-chlorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2/Z-pyran-2-on;
5.6- dihydro-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-(fenylmethoxy)fenyl/-2J/-pyran-2-on;
5.6- dihydro-6-(4-methoxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-27/-pyran-2-on;
5.6- dihydro-6-(4-methylthiofenyl)-3-/(-fenylethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-6-(4-methylfenyI)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
6-/1,1 '-bifenyl/-4-yl-5,6-dihydro-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-2-on;
5.6- dihydro-6-/4-( 1, l-dimethylethyl)fenyl/-3-/(2-fenylethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
6-(3-chlorfenyl)-5,6-dihydro-3-/(2-fenylethyl)-thio/-2J7-pyran-2-on;
6-/(/1,1 '-bifenyl/-4-yloxy)methyl/-5,6-dihydro-3-/(2-fenylethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
3.4- dihydro-4'-hydroxy-2,2-dimethyl-5'-/(5-methyl-2-izopropylenfenyl)thio/spiro/naftalenl,2'-/2//Zpyran/-6'(37/)-on; a
3.4- dihydro-4'-hydroxy-5'-/(5-methyl-2-izopropylfenyl)thio/spiro/naftalen-l(2//),2'/2/Z/pyran/-6'(3'/7)-on;
3-hydroxy-2-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-5-fenyl-5-(2-fenylethyl)cyklohex-2-enon; a 3-hydroxy-2-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-5-fenylcyklohex-2-enon.
3. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 2 zvolené z množiny zahrnující
5-(3-chlorfenylE2-/(2-fenylethyl)thio/-l,3-cyklohexandion;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2(l/7)-pyridinon;
5.6- dihydro-4-hydroxy-l-methyl-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2(lHEpyridinon;
4- hydroxy-6-izobutyl-6-(2-fenylethyl)-3-(fenylpropylamino)-5,6-dihydro-2//-pyran-2-on; 7V-/4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-27ř-pyran-3-yl/-V-fenylmethansulfonamid;
7V-/6-(2-benzo/l,3/dioxol-5-yl-ethyl)-4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-5,6-dihydro-2//-pyran-3yl/-jV-(3-methylbutyl)benzensulfonamid; a
4- hydroxy-3-(2-izopropyl-5-methylfenoxy)-6-(2-fenylethyl}-6-propyl-5,6-dihydro-2/řpyran-2-on; a
6-cyklopentylmethyl-4-hydroxy-3-(2-izopropylfenoxy}-6-fenyl-5,6-dihydro-277-pyran-2on.
16. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém
X je OR5 nebo NHR5;
Z je atom kyslíku;
- 106CZ 291856 B6
Y je atom kyslíku;
R2 a R3 se nezávisle zvolí ze skupiny struktur, z nichž se zvolí Ri pod podmínkou, že pokud Wi znamená heteroatom, potom nl znamená celé číslo od 1 do 4;
a
W3 je zvolen z množiny zahrnující NR7CO2, NR7SO2, NR7, NCON(R7)2, NR7CONR7, NCOR7 a NR7CO.
17. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 16 zvolené z množiny zahrnující
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-3-/(4-methylpentyl)fenylmethyl)amino/-6-fenyl2Z/-pyran-2-on;
4-hydroxy-3-(2-izopropyl-5-methylfenoxy)-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-277pyran-2-on;
4-hydroxy-3-(2-izopropylfenoxy)-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-277-pyran-2-on;
4- hydroxy-6-izobutyl-3-/(3-izopropyl-izoxazol-4-yl)thio/-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro2//-pyran-2-on;
ester kyseliny 5-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-oxo-2-fenyl-2-(2-fenylethyl)-3,6dihydro-277-pyran-4-yloctové;
ester kyseliny 2-/2-(benzo/l,3/dioxol-5-yl)ethyl/-5-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-oxo-
4-hydroxy-3-/(3-izopropyl-pyridin-4-yl)thio/-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-2/7pyran-2-on;
4-hydroxy-6-izobutyl-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-(2-fenylethyl)-5,6-dihydro-
27/-pyran-2-on;
4- hydroxy-3-/(2-izopropylfenyl)thio/-6-(2-fenylethyl)-6-propyl-5,6-dihydro-2í/-pyran-2on;
4- //5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-6,6-difenyl-2/ř-pyran-3-yl/thio/-2-hydroxyindan;
4-/2,3-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-/(fenylmethyl)-thio/-2J/-pyran-2-yl/benzonitril;
6-(4-trifluormethylfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2E/-pyran-2-on;
6-(3,5-dichlorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2/7-pyran-2-on;
6-(pentafluorfenyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
6-(2-chlorfényl)-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-feny]methyl)thio/-2//-pyran-2-on;
kyselina 1-/4-/3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-5-/(2-fenylethyl)thio/-2//-pyran-2-yl/fenyl/-5fenyl-1 Z/-pyrrol-2-propanová;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3/(fenylmethyl)thio/-2/f-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-2J/-pyran-2-on;
kyselina /4-/5,6—dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-6-yl/fenoxy/octová;
kyselina /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/fenoxy/octová;
ethylester kyseliny /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-6yl/fenoxy/octové;
ethylester kyseliny /4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylethyl)thio/-2H-pyran-6yl/fenoxy/octové;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-(2-hydroxyethoxy)fenyl/-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-(2-hydroxyethoxy)fenyl/-3-/(2-fenylethyl)thio/-2Z/-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-6-/4-/2-(4-thiomorfolinyl)ethoxy/fenyl/-277pyran^-on-S.S-dioxid;
5.6- dihydro-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-6-/4-/2-(4-thiomorfolinyl)ethoxy/fenyl/-2Z/pyran^-on-S.S-dioxid;
kyselina 4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(fenylmethyl)thio/-2/Z-pyran-6-yl/benzoová; kyselina 4-/5,6-dihydro-4-hydroxy-2-oxo-3-/(2-fenylmethyl)thio/-2H-pyran-6-yl/benzoová;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-(hydroxymethyl)fenyl/-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-2-on; a
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-(hydroxymethyl)fenyl/-3-/(2-fenylethyl)thio/-2//-pyran-2-on.
- 100CZ 291856 B6
8. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém
X je OR5 nebo NHR5;
Z je atom kyslíku;
Y je atom kyslíku;
10 R_| je -S(0)b5-/CH2/n3—/W4/n4—/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4—R7>
R2 a R3 se nezávisle zvolí ze skupiny struktur, z nichž se zvolí R|, pod podmínkou, že pokud Wi znamená heteroatom, potom nl znamená celé číslo od 1 do 4.
15 9. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 8 obecného vzorce 1, ve kterém R4 znamená
-S-/CH2/n3-/W4/-/Ar/n2-/CH2/n3-/W2/n4-R7.
10. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 9 zvolené z množiny zahrnující
20 6-/1,1 '-bifenyl/-4-y 1-6-buty l-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(2-fenylethyl)thio/-277-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2/7-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(2-methylpropyl)-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
6-/1,1 '-bifenyl/-4-yl-6-butyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-3-/(fenylmethyl)thio/-27/-pyran-2-on;
25 5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)-thio/-6-propyl-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)-thio/-6-propyl-2H-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-pentyl-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy—6-pentyl—6—fenyl-3-/(2—fenylethyl)thio/—27/-pyran—2—on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-(3-methylbutyl)-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
30 5,6-dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-/(fenylmethyl)thio/-2J7-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6,6-difenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2/7-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-3-/(fenylmethyl)thio/-277'-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-6-(2-fenylethyl)-3-/(2-fenylethyl)thio/-27f-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/4-/2-(4-morfolinyl)ethoxy/fenyl/-6-(2-fenylethyl}-3-/(2-
35 fenylethyl)thio/-2//-pyran-2-on;
ΛΓ—(1, l-dimethylethyl)-l-//3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2//pyran-2-yl/methyl/cyklohexankarboxamid;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(fenylmethyl)-thio/-6-/(tetrahydro-3-furanyl)methyl/-2//pyran-2-on;
40 fenylmethyl-2-( 1 -methylethyl)-2-//3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2/7-pyran-2-yl/methyl/hydrazinkarboxylát;
/V-/l-//3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2/Z-pyran-2-yl/methyl/cyklopentyl/močovina;
/V-/l-//3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2//-pyran-2-yl/methyl/45 cyklopentyl/-/V'-(fenylmethyl)močovina; fenylmethyl-/l-//3,6-dihydro-4-hydroxy-6-oxo-2-fenyl-5-/(2-fenylethyl)thio/-2//-pyran-2yl/methyl/-cyklopentyl/karbamát;
-101 CZ 291856 B6
6-/(2,3-dimethyl-l//-pyrrol-l-yl)methyl/-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2/7-pyran-2-on;
5.6- dihydro-4-hydroxy-6-/2-(l-piperazinyl)ethyl/-6-fenyl-3-/(2-fenylethyl)thio/-2//-pyran-
4''-hydroxy-5-/(5-methyl-2-izopropylfenyl)thio/dispiro/cyklopropan-l,2'(3'J7)-/l/Z/inden1 ',2-/2J7-pyran/-6''(3J7)-on;
4. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém
X je ORj nebo NHR5;
Z je atom kyslíku;
Y je atom kyslíku; a
R2 a R3 jsou součástí nesubstituovaného nebo substituovaného tří-, čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenného kruhu, přičemž substituenty jsou zvoleny z množiny zahrnující atom vodíku, Ar, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, nebo odvozený substituovaný derivát, přičemž substituentem je jeden nebo více ze skupiny obsahující CO2R6, COR^, CON(Ré)2, NRéCON(Re)2, NRéCORí, OR^, S(O)n5R6, N(Ré)2, Cl, Br, F, CF3, Ar, OAr nebo S(O)n5Ar.
5. 5,6-Dihydropyronové deriváty podle nároku 4, zvolená z množina zahrnující
4-hydroxy-3-/(2-izopropyl-5-methylfenyl)thio/-6-fenyl-5,6-dihydro-l//-pyridin-2-on;
-98CZ 291856 B6
5 31. Použití 5,6-dihydropyronového derivátu obecného vzorce 1 podle nároku 4 v kombinaci s inhibitorem HlV-reverzní transkriptázy pro výrobu léčiva určeného pro léčbu infekce nebo onemocnění způsobeného retrovirem.
CZ19961368A 1993-11-19 1994-10-26 5,6-Dihydropyronové deriváty jako inhibitory proteázy a protivirová činidla a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty CZ291856B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15544393A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,821 US5789440A (en) 1993-11-19 1994-10-12 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
PCT/US1994/012234 WO1995014011A2 (en) 1993-11-19 1994-10-26 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ136896A3 CZ136896A3 (en) 1997-12-17
CZ291856B6 true CZ291856B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=26852339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19961368A CZ291856B6 (cs) 1993-11-19 1994-10-26 5,6-Dihydropyronové deriváty jako inhibitory proteázy a protivirová činidla a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5936128A (cs)
EP (1) EP0729463B1 (cs)
JP (1) JP3698435B2 (cs)
AT (1) ATE217871T1 (cs)
AU (1) AU680064B2 (cs)
BG (1) BG63012B1 (cs)
CA (1) CA2176041A1 (cs)
CZ (1) CZ291856B6 (cs)
DE (1) DE69430671T2 (cs)
DK (1) DK0729463T3 (cs)
EE (1) EE9600045A (cs)
ES (1) ES2176263T3 (cs)
FI (1) FI962021A (cs)
HR (1) HRP940936B1 (cs)
HU (1) HUT75225A (cs)
IL (1) IL111673A (cs)
MD (2) MD1560F2 (cs)
NO (1) NO315117B1 (cs)
NZ (1) NZ275318A (cs)
PL (1) PL180634B1 (cs)
PT (1) PT729463E (cs)
RO (1) RO117850B1 (cs)
RU (1) RU2160733C2 (cs)
SI (1) SI0729463T1 (cs)
SK (1) SK283240B6 (cs)
TJ (1) TJ320B (cs)
WO (1) WO1995014011A2 (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7264196A (en) * 1995-10-16 1997-05-07 Chiron Corporation Method of screening for factors that modulate gene expression
JP2000500156A (ja) 1995-11-13 2000-01-11 フールマン，ヘラルド ヒルから得られる抗ウイルス性単離物
US5834506A (en) * 1996-11-01 1998-11-10 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
US6087455A (en) * 1997-12-19 2000-07-11 Shell Oil Company Process for hydrogenation of macromolecular organic substrates
NZ510013A (en) * 1998-09-11 2003-11-28 Warner Lambert Co Dihydropyrones with selected heterocycles replacing the phenyls bearing polar substituents used as HIV protease inhibitors
DE10030094A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Bayer Ag Phenylsubstituierte 5,6-Dihydro-pyron-Derivate
DE10100175A1 (de) * 2001-01-04 2002-07-11 Bayer Ag Hetarylsubstituierte Homotetram-und Homotetronsäuren
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
ATE506364T1 (de) 2004-08-18 2011-05-15 Pfizer Inhibitoren der rna-abhängigen rna-polymerase des hepatitis-c-virus und zusammensetzungen und behandlungen, bei denen diese verwendet werden
US9012471B2 (en) * 2008-04-11 2015-04-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Glucose metabolism modulating compounds
CN106102758B (zh) 2013-11-11 2020-09-22 夸利蒂赫布丘蒂克斯公司 卡瓦衍生的治疗性化合物及其使用方法
CN108026084A (zh) * 2015-05-07 2018-05-11 夸利蒂赫布丘蒂克斯公司 治疗化合物及其使用方法
ES2844184T3 (es) * 2016-06-14 2021-07-21 Bristol Myers Squibb Co 4-hidroxi-3-sulfonilpiridin-2(1H)-onas como agonistas del receptor de APJ
MA46546A (fr) 2016-10-17 2021-05-05 Genentech Inc Composés thérapeutiques et leurs procédés d'utilisation
GB201707856D0 (en) 2017-05-16 2017-06-28 Arctic Pharma As Compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3206276A (en) * 1961-09-28 1965-09-14 Minerals Engineering Company Process for recovery of pure v2o5 from vanadium bearing materials
US3206476A (en) * 1962-06-04 1965-09-14 Sterling Drug Inc 3-substituted-4-hydroxy-6-aryl-2-pyrones and preparation
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
US3931235A (en) * 1972-12-18 1976-01-06 The Dow Chemical Company Process for preparing sulfur-containing hydroxy pyrones
IL85347A0 (en) * 1987-02-11 1988-07-31 May & Baker Ltd Cyclic diones
EP0403535A1 (en) * 1988-03-01 1990-12-27 The Upjohn Company Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans
JPH03227923A (ja) * 1990-01-30 1991-10-08 Sawai Seiyaku Kk ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤
WO1993010645A1 (en) * 1991-11-18 1993-05-27 Motorola, Inc. User selectable noise canceling for portable microphones
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
IL108459A0 (en) * 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses

Also Published As

Publication number Publication date
HRP940936B1 (en) 2003-12-31
IL111673A (en) 1999-04-11
RO117850B1 (ro) 2002-08-30
NO962018L (no) 1996-07-04
HU9601349D0 (en) 1996-07-29
AU8090094A (en) 1995-06-06
MD1560G2 (ro) 2001-07-31
PL314483A1 (en) 1996-09-16
SK64696A3 (en) 1997-03-05
DE69430671D1 (de) 2002-06-27
PL180634B1 (pl) 2001-03-30
EP0729463A1 (en) 1996-09-04
CZ136896A3 (en) 1997-12-17
DE69430671T2 (de) 2002-11-21
NO315117B1 (no) 2003-07-14
JP3698435B2 (ja) 2005-09-21
TJ320B (en) 2001-10-22
FI962021A0 (fi) 1996-05-13
ATE217871T1 (de) 2002-06-15
RU2160733C2 (ru) 2000-12-20
JPH09505292A (ja) 1997-05-27
US5936128A (en) 1999-08-10
EP0729463B1 (en) 2002-05-22
PT729463E (pt) 2002-10-31
MD1560F2 (en) 2000-11-30
ES2176263T3 (es) 2002-12-01
SK283240B6 (sk) 2003-04-01
EE9600045A (et) 1996-10-15
HUT75225A (en) 1997-04-28
NO962018D0 (no) 1996-05-15
SI0729463T1 (en) 2002-08-31
WO1995014011A2 (en) 1995-05-26
IL111673A0 (en) 1995-01-24
MD960172A (en) 1999-01-31
WO1995014011A3 (en) 1995-06-29
DK0729463T3 (da) 2002-09-09
FI962021A (fi) 1996-07-12
AU680064B2 (en) 1997-07-17
HRP940936A2 (en) 1997-08-31
BG100563A (bg) 1996-12-31
NZ275318A (en) 1999-06-29
CA2176041A1 (en) 1995-05-26
BG63012B1 (bg) 2001-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3684426B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
CZ291856B6 (cs) 5,6-Dihydropyronové deriváty jako inhibitory proteázy a protivirová činidla a farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty
US5840751A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
RU2136674C1 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
US5510375A (en) Coumarin derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
KR100889427B1 (ko) 선택적 ｃｏｘ-2 억제제로서 유용한 피리미딘 유도체
KR100447557B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
RU2153497C2 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
NO315747B1 (no) Pyronderivater, anvendelse derav, samt farmasöytisk preparat

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051026