MX2011009413A - Combinacion de una indazolilaminopirrolotriazina y taxano para tratamiento contra cancer. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan en la presente métodos para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una indazolilaminopirrolotriazina, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), y un taxano. También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas las cuales comprenden una indazolilaminopirrolotriazina y taxano, y combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Description

! 1 COMBINACIÓN DE UNA INDAZOLILAMINOPIRROLOTRIAZINA Y TAXANO PARA TRATAMIENTO CONTRA CANCER REFERENCIA CRUZADA PARA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad bajo 35 U.S.C. §119 (e) para la Solicitud Provisional Estadounidense No. 61/159,404, presentada el 11 de marzo de 2009, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

CAMPO Se proporcionan en la presente métodos para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una indazolilaminopirrolotriazina y un taxano. También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden una indazolilaminopirrolotriazina y taxano, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

ANTECEDENTES La familia Her del receptor de tirosina cinasa se encuentra comprendida de Herí (también conocida como EGFR o ErbB-1), Her2 (ErbB-2), Her3 (ErbB-3), y Her4 (ErbB-4). La activación o sobre-expresión de sus miembros, tal como Herí o Her2 , se encuentra implicado en malignidades humanas que incluyen cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer endometrial, cáncer cervical, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer colorectal, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) , cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello, y glioma que incluye glioblastoma . Las terapias anti-EGFR actualmente' comercializada incluyen las moléculas pequeñas gefitinib (IRESSA®) , que fue aprobada para el tratamiento de NSCLC, y erlotinib ( ARCEVA®) , que fue aprobada para el tratamiento de NSCLC y cáncer pancreático. Las terapias de anticuerpos monoclonales actualmente comercializado incluyen cetuximab (ERBITUX®) , un anticuerpo anti-EGFR que fue aprobado para el tratamiento de cáncer colorectal, y trastuzumab (HERCEPTIN®) , un anticuerpo anti-Her2 que fue aprobado para el tratamiento de cáncer de mama de Her2-positivo . Lapatinib (TY ERB®) , que es un inhibidor de molécula pequeña con actividad anti-EGFR/Her2 dual, fue aprobado más recientemente para el tratamiento de cáncer de mama Her2-positivo .

Los taxanos son una clase poderosa de quimioterapéuticos que pueden aislarse de las plantas de género Taxus o derivatizarse adicionalmente como un análogo sintético. Los taxanos que comprenden esta clase comparten el mismo andamiaje químico y mecanismo similar de acción y se ha encontrado que tienen similar actividad preclínica y actividad clínica. Véase, Eisenhauer et al, Drugs 1998, 55, 5-30; Huizing et al, Cáncer Investigation 1995, 13, 381-404; y Von Hoff et al, Seminare in Oncology, 1997, 24, S13-3-S13-10. El primer taxano, paclitaxel (TAXOL®) , que es 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster de 5 ,20-epoxi- 1 , 2a, 4 , 7ß , 10ß , 13a-hexahidroxitax-ll-eno-9-ona con {2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina, se aislo en 1971 a partir de tejo del Pacífico {Taxus brevifolia) , pero también puede prepararse utilizando un proceso semisintético a partir de tejo Europeo {Taxus baccata) . Otro taxano bien conocido, docetaxel (TAXOTERE®) , que es ( 2R, 35) -iV-carboxi-3 -fenilisoserina, N- ter-butiléster , 13-éster con 4-acetato 2-benzoato, trihidrato de 5ß-20-?????-1 , 2a, 4, 7ß, 10ß, 13a-hexahidroxitax-ll-eno-9-ona, también se prepara a partir de un proceso semi-sintético a partir de Taxus baccata. Los taxanos pertenecen a la subclase de antimitóticos y ejercen su efecto al promover la polimerización de tubulina al grado de interferir con el proceso dinámico normal del ensamble y desensamble de tubulina durante la ciclisación de la célula. Esta disfunción de microtúbulo conduce a la muere celular. A pesar de estos avances en la terapia anticáncer, existe una necesidad que se percibe desde hace mucho tiempo para terapias efectivas para enfermedades proliferativas , en una modalidad, para cánceres que son refractarios para terapias existentes.

COMPENDIO DE LA DESCRIPCIÓN Se proporciona en la presente un método para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de (i) un taxano; y (ii) una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I : (I) o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; en donde : R es arilo de C6-14, heteroarilo, o heterociclilo; R1 es alquilo de Ci-6; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3. 10, arilo de C6-1 , aralquilo de C7-20 heteroarilo o heterociclilo; X es un enlace, -0-, -S-, -C(R3R4)-, o -N(R3)-; y cada una de R3 y R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, arilo de C5-i4, aralquilo de C7-2o/ heteroarilo, o heterociclilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes Q seleccionados del grupo que consiste de (a) ciano, halo, y nitro; (b) alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-6 cicloalquilo de C3-10, arilo de C6-14, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -C ( =NRa) NRbR° , -0Ra, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRbRc, -OC ( =GRa) NRR°, -0S(0)Ra, -OS(0)2Ra, -OS(0)NRRc, -OS (O) 2NRbRc, -NRaRcl, -NRaC (O ) Rb, -NRaC(0)ORb, -NRaC (0)NRbRc, -NRaC (=NRd)NRRc, -NRaS(0)R , -NRaS(0)2Rb, -NRaS (0)NRbRc, -NRaS (0)2NRbRc, -SRa, -S(0)Ra, y -S(0)2Ra; en donde cada una de Ra, R , R°, y Rd es independientemente (i) hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2- 6, cicloalquilo de C3-10, arilo de C6-i4, heteroarilo, o heterociclilo; o (ii) Rb y Rc junto con el átomo N al cual se unen forman heterociclilo o heteroarilo.

En una modalidad, el taxano y la indazolilaminopirrolotriazina descrita en la presente, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administran por consiguiente en un programa de dosificación proporcionado en la presente.

También se proporciona en la presente un método para inhibir el crecimiento de una célula, que comprende contactar la célula con una cantidad efectiva de un taxano y una indazolilaminopirrolotriazina descrita en la presente, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.

Se proporciona adicionalmente en la presente una composición farmacéutica, que comprende (i) un taxano ; y (ii) una indazolilaminopirrolotriazina descrita en la presente, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 muestra el efecto sinergético de AC480 en combinación con paclitaxel en carcinoma de mama humana MX-1 como se determina por el tamaño del tumor. Los animales se trataron de acuerdo con los programas de dosificación como se muestra en la Tabla 1.

La FIGURA 2 muestra el efecto sinergético de AC480 en combinación con paclitaxel en carcinoma de mama humana MX-1 como se mide por el porcentaje de regresión completa. Los animales se trataron de acuerdo con los programas de dosificación como se muestra en la Tabla 1.

La FIGURA 3 muestra el efecto sinergético de AC480 en combinación con paclitaxel en carcinoma de mama humana MX-1 como se mide por el porcentaje de supervivencia después del tratamiento. Los animales se trataron de acuerdo con los programas de dosificación como se muestra en la Tabla 1.

La FIGURA 4 muestra el efecto sinergético de AC480 en combinación con paclitaxel en carcinoma de mama humana MX-1 como se mide por el porcentaje de regresión completa. Los animales se trataron de acuerdo con los programas de dosificación como se muestra en la Tabla 2.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Para facilitar el entendimiento de la descripción establecida en la presente, un cierto número de términos se definen como sigue.

Generalmente, la nomenclatura utilizada en la presente y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química medicinal, bioquímica, biología, farmacología, y otras descritas en la presente son aquellas bien conocidas y comúnmente empleadas en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente generalmente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien de experiencia ordinaria en la técnica la cual pertenece a la descripción.

El término "tumor", "neoplasma", y "trastorno o enfermedad neoplásica" se utiliza intercambiablemente en la presente y se pretenden para hacer referencia a una proliferación celular no deseada de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular que resulta en daño (es decir, malestar o esperanza de vida reducida) a los organismo multicelulares. En ciertas modalidades, un tumor puede ser benigno (no invasivo) o maligno (invasivo) .

El término "cáncer" se pretende para hacer referencia a un neoplasma maligno, que se caracteriza por proliferación de células incontroladas en donde las células han perdido su control regulatorio normal que podría en otra forma gobernar la tasa de crecimiento celular. Estas células divisorias no reguladas, pueden diseminarse por todo el cuerpo e invadir los tejidos normales en un proceso referido como "metástasis".

El término "que ocurre naturalmente" o "nativo" cuando se utiliza junto con materiales biológicos tales como moléculas del ácido nucleico, polipéptidos , células huésped, y similares, se refieren a materiales que se encuentran en la naturaleza y no son manipulados por el hombre. Similarmente, "que no ocurre naturalmente" o "no nativo" se refieren a un material que no se encuentra en la naturaleza o que se ha modificado o sintetizado estructuralmente por el hombre.

Los términos "HERI", "receptor de factor de crecimiento epidérmico", "EGFR" , y "ErbBl" se utilizan intercambiablemente en la presente y se refieren a una proteína receptora de EGFR o variante de la misma, como se describe, por ejemplo, en Carpenter et al., Ann. Rev. Biochem. 1987, 56, 881-914. Variantes de HER2 incluyen proteínas sustancialmente homologas a un EGFR nativo, es decir, proteínas que tienen una o más supresiones, inserciones o sustituciones de aminoácidos que ocurren naturalmente o no naturalmente (por ejemplo, derivados de EGFR, homólogos y fragmentos), cuando se comparan con la secuencia de aminoácidos de un EGFR nativo. La secuencia de aminoácidos de una variante HER2 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a un EGFR nativo. Un ejemplo de formas mutantes que ocurren naturalmente de un EGFR nativo, es decir, un EGFR mutante de supresión, se describe en Humphrey et al., Proc . Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 4207-4211.

Los términos "HER2 " y "ErbB2" se utilizan intercambiablemente en la presente y se refieren a una proteína receptora HER2 o variante de la misma. Por ejemplo, una proteína HER2 humana se describe en Semba et al., Proc . Nati. Acad. Sci. USA 1985, 82, 6497-6501 y Yamamoto et al. Nature 1986, 319, 230-234 (número de acceso Genebank X03363). Las variantes HER2 incluyen proteínas sustancialmente homologas a un HER2 nativo, es decir, proteínas que tienen una o más supresiones e inserciones o sustituciones de aminoácido que ocurren naturalmente o no naturalmente (por ejemplo, derivados, homólogos y fragmentos de HER2), cuando se comparan con la secuencia de aminoácidos de un HER2 nativo. La secuencia de aminoácidos de una variante HER2 es al menos alrededor de 80% idéntica, al menos alrededor de 90% idéntica, o al menos alrededor de 95% idéntica a un HER2 nativo .

El término "sobreexpresa" o "sobreexpresión" se pretende para que una célula asociada con una enfermedad, trastorno, o padecimiento comprenda un nivel de proteína detectablemente más alto, tal como HERI o HER2 , que una célula de otra manera idéntica que no se asocia con una enfermedad, trastorno o padecimiento.

El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero no se limita a, un primate (por ejemplo, un ser humano) , vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata, o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan intercambiablemente en la presente en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como a un sujeto humano, en una modalidad, a un ser humano.

Los términos "tratar", "que trata", y "tratamiento" se pretende para incluir el alivio o derogación de un trastorno, enfermedad, o padecimiento, o uno o más de los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad, o padecimiento; o aliviar o erradicar la o las causas del trastorno, enfermedad, o padecimiento del mismo.

El término "poner en contacto" o "contactar" se pretende para hacer referencia a reunir un agente terapéutico y célula o tejido de tal manera que un efecto fisiológico y/o químico se lleve a cabo como resultado de tal contacto. Poner en contacto puede llevarse a cabo en in vi tro, ex vivo, o in vivo. En una modalidad, un agente terapéutico se pone en contacto con una célula en el cultivo celular (in vitro) para determinar el efecto del agente terapéutico en la célula. En otra modalidad, la puesta en contacto del agente terapéutico con una célula o tejido incluye la administración de un agente terapéutico a un sujeto que tiene la célula o tejido para ponerse en contacto.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se pretende para incluir la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para evitar el desarrollo de, o aliviar en algún grado, uno o más de los síntomas del trastorno, enfermedad, o padecimiento que se trata. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para producir la respuesta biológica o médica de una molécula biológica (por ejemplo, una proteina, enzima, ARN, o ADN) , célula, tejido, sistema, animal, o ser humano, que es buscado por un investigador, veterinario, doctor, o clínico.

El término "portador farmacéuticamente aceptable" , "excipiente farmacéuticamente aceptable" , "portador fisiológicamente aceptable", o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición, o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un líquido o rellenador sólido, diluyente, solvente, o un material encapsulante . En una modalidad, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para su uso en contacto con tejido u órgano de humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación de beneficio/riesgo razonable. Véase, Remíngton : The Science and Prac ice of Pharmacy, 2 lava Edición, Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipiente, 5ta Edición, Rowe et al., Eds . , The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; y Handbook of Pharmaceutical Additives, 3ra Edición, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2da Edición, Gibson Ed. , CRC Press LLC : Boca Ratón, FL, 2009.

El término "alrededor" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular como se determina por alguien de experiencia ordinaria en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas modalidades, el término "alrededor" o "aproximadamente" significa dentro de 1, 2, 3, ó 4 desviaciones estándar. En ciertas modalidades, el término "alrededor" o "aproximadamente" significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, o 0.05% de un valor o margen dado.

Los términos "ingrediente activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto, que se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir, o aminorar uno o más síntomas de un padecimiento, trastorno, o enfermedad. Como se utiliza en la presente, "ingrediente activo" y "sustancia activa" puede ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en la presente.

Los términos "fármaco", "agente terapéutico", y "agente quimioterapéutico" se refieren a un compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir, o aminorar uno o más síntomas de un padecimiento, trastorno, o enfermedad.

El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado, en donde el alquileno puede opcionalmente sustituirse como se describe en la presente. El término "alquilo" también abarca ambos alquilo lineal y ramificado, a menos que se especifique de otra manera. En ciertas modalidades, el alquilo es un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal que tiene de 1 a 20 (Ci-20) , 1 a 15 (C1-15) , 1 a 10 (Ci-10> , o 1 a 6 (Ci-6) átomos de carbono, o radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-2o) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 10 (C3-10) , o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, los grupos alquilo de C3-6 ramificados y C1-6 lineales también se refieren como "alquilo inferior" . Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (que incluyen todas las formas isoméricas) , n-propilo, isopropilo, butilo (que incluyen todas las formas isoméricas) , n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo (que incluyen todas las formas isoméricas) , y hexilo (que incluye todas las formas isoméricas) . Por ejemplo, alquilo de C1-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una modalidad, uno a cinco, enlaces dobles de carbono-carbono. El alquenilo puede opcionalmente sustituirse como se describe en la presente. El término "alquenilo" también abarca radicales que tienen configuraciones "cis" y " trans" , o alternativamente, configuraciones "Z" y "E" , como se aprecia por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" abarca ambos de alquenilo lineal y ramificado, a menos que se especifique de otra manera. Por ejemplo, el alquenilo de C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas modalidades, el alquenilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20) , 2 a 15 (C2-15) , 2 a 10 (C2-10) , o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 10 (C3-10) , o 3 a 6 (C3-e) átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limita a, etenilo, propen-l-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo, y 4-metilbutenilo .

El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una modalidad, uno a cinco, enlaces triples de carbono-carbono. El alquinilo puede opcionalmente sustituirse como se describe en la presente. El término "alquinilo" también abarca ambos del alquinilo lineal y ramificado, a menos que se especifique de otra manera. En ciertas modalidades, el alquinilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2-2o) , 2 a 15 (C2-i5) , 2 a 10 (C2-io) , o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 10 (C3-10) , o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limita a, etinilo (-C=CH) y propargilo (-CH2C=CH) . Por ejemplo, el alquinilo de C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente puenteado y/o no puenteado saturado cíclico, que puede opcionalmente sustituirse como se describe en la presente. En ciertas modalidades, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 (C3-20) , de 3 a 15 (C3-15) / de 3 a 10 (C3-10) o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , biciclo [2.1. l]hexilo, biciclo [2.2.1 ] heptilo, decalinilo, y adamantilo .

El término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático monovalente multicíclico que contiene al menos un anillo hidrocarburo aromático. En ciertas modalidades, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-2o) / de 6 a 15 (C6-15) / o de 6 a 10 (C6-io) átomos en el anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limita a, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo, y terfenilo. El arilo también se refiere a anillos de carbono bicíclicos o tricíclicos, en donde uno de los anillos es aromático y los otros de los cuales pueden ser saturados, parcialmente insaturados, o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo, o tetrahidronaftilo (tetralinilo) . En ciertas modalidades, el arilo puede opcionalmente sustituirse como se describe en la presente .

El término "aralquilo" o "ariloalquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con uno o más grupos arilo. En ciertas modalidades, el aralquilo tiene de 7 a 30 (C7-30) / de 7 a 20 (C7.2o) o de 7 a 16 (C7-i6) átomos de carbono. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen, pero no se limita a, bencilo, 2-feniletilo, y 3-fenilpropilo . En ciertas modalidades, el aralquilo también puede opcionalmente sustituirse como se describe en la presente.

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático multicíclico que contiene al menos un anillo aromático, en donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de 0, S, y N. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de 0, uno o dos átomos de S, y/o uno a cuatro átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. En ciertas modalidades, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15, o de 5 a 10 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no se limita a, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo , isoxazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo , oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo , piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo , tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo, y triazolilo. Ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no se limita a, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo , benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo , benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo , furopiridilo, imidazopiridinilo , imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo , ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo , pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo, y tienopiridilo . Ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, benzindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo , fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo , fenoxazinilo, y xantenilo. En ciertas modalidades, el heteroarilo también puede opcionalmente sustituirse como se describe en la presente.

El término "heterociclilo" o " eterocíel ico " se refiere a. un sistema, de anillo no aromá ico monocíclico y/o sistema de anillo multicíclico que contiene al menos un anillo no aromático, en donde uno o más de los átomos en el anillo no aromático son heteroatomos independientemente seleccionados de 0, S, o N; y el resto de los átomos en el anillo son átomos de carbono. En ciertas modalidades, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7 , o de 5 a 6 átomos en el anillo. En ciertas modalidades, el heterociclilo es un sistema en el anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico, o tetracíclico que puede incluir un sistema de anillo fusionado o puenteado, en. el cual los átomos de nitrógeno o azufre pueden oxidarse opcionalmente, los átomos de nitrógeno pueden, cuaternizarse opcionalmente, y algunos anillos pueden ser parcial o totalmente saturados o aromáticos. El heterociclilo puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en la creación de un compuesto estable. Ejemplos de tales radicales heterocíclicos incluyen pero no se limitan a, azepinilo, benzodioxani lo , benzodioxolilo , benzofuranonilo , benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo , benzotetrahidrotienilo , benzotiopiranilo , benzoxazinilo , ß carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, coumarinilo, decah.idroisoquinol inilo, dihidrobenzisotiazini1o , dihidrobenzisoxa.zini.1o , di.,hidrofuri 1o , d.ihidroisoindo1 ilo, dih.idropi.ranilo, dihi.dropira.zo.1 ilo, dihidropi ra.z ini 1o , dihidropiridinilo , dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1 , -ditianilo, furanonilo, inaidazolidinilo, imidazolinilo , indolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo , isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo , isocoumarinilo, isoindolinilo , isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo , octahidroindolilo , octahidroisoindol ilo , oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo , 4 piperidonilo , pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetra idroisoguinol inilo , tetrahidropiranilo , tetrah.i drot i.en.i lo, tiamorfo1 i.,ni1 o , t i.azo1 i.,dini 1o , tetra.hidroqu.inol. i ni lo , y 1 , 3 , 5-t.r.i. tianilo . En ciertas modalidades, el heterociclico puede también sustituirse opcionalmente como se describe en la presente.

El término "halógeno", "haluro" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y /o yodo.

El término "opcionalmente sustituido" se pretende para significar que un grupo, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, lieteroarilo , heterociclilo , o alcoxi, puede sustituirse con uno o más sustituyent.es independientemente seleccionados de, por ejemplo, (a) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno opcional.men. e sustituido con uno o más, en una modalidad, uno, dos, tres, o cua.tro, sustituyen tes Q; y (b) halo, ciano (-CN), nitro (-N02) , -C(0)R , -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -C ÍNRa)NR Rc, -0Ra, -0C(0)Ra, -0C(0)0Ra, -0C(0)NRRc, -0C (=NRa)NRbR°, -0S(0)Ra, -0S(0)2Ra, -0S(0)NR Rc, -OS ( O ) 2NRR , -NR Rc , -NRaC ( 0 ) Rd , -NRaC ( 0 ) 0Rd , -NRaC ( 0 ) NRbRc , -NRaC ( =NRd ) NR Rc , -NRaS (0) Rd, -NRaS(0)2Rd, -NR'\S ( 0 ) NRbR , -NRaS ( 0 ) 2NRbRc , -SRa, -S(0)Ra, - S ( 0 ) 2Ra , - S ( 0 ) NRbRc , y - S { 0 ) 2NRbRc , en donde cada una de Ra, Rb, Rc, y Ra es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo de Ci-e, alquenilo de C¾-e, alquinilo de ,-e, cicloalquilo de C ...7, arilo de Ce-i , aralquilo de C7...1&, heteroari lo, o eteroci c1 i1o , cada uno opciona1mente sustituido con uno o más, en una modalidad, uno, dos, tres , o cuatro, sustituyentes Q; o (i i.i.) R° y R° junto con el átomo N al cual se unen forman heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en una modalidad, uno, dos, tres, o cuatro, sustituyentes Q . Como se utiliza en la presente, todos los grupos que pueden sustituirse son "opcionalmente sustituidos", a menos que se especifique de otra forma.

En una modalidad, cada Q es independientemente seleccionada del grupo que consiste de (a) ciano, halo, y nitro; y (b) alquilo de C-Í-G, alquenilo de C2...6, alquinilo de C2-6» cicloalquilo de C3...7 , arilo de C^-u , aralquilo de C7-15, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(0)Re, -C(0)ORE, -C ( 0 ) NRfRg , -C {NRe) RfRg , -0Re , -OC ( 0 ) Re , -OC ( 0 ) 0Re , -OC (O) NRfR9 , -OC ( = Re ) NRfRg , -OS{0)Re, -OS(0)2Re, -OS ( 0 ) NRí:R9 , -OS (0) 2NRfRy, -NR R9, - REC (0) RH, -NREC(0)0Rh, -NREC (0)NRERG, -NReC ( =NRH ) NRfRg , -NRES ( 0 ) RB , -NRES ( 0 ) ¾Rh , -NRES ( 0 ) NRfRg , -NRPS (O) NRfRg, -SRP, S- (O) i , -S(0)?Re, -S(0)NRfR°, y -S (0)2NRRR9; en donde cada una de R" , Rr, Rg, y Rh es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo de. C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 , cicloalquilo de C3..7, arilo de C6-i.4, aralquilo de C7-15, heteroarilo, o heterociclilo; o (iii) R1 y R9 junto con el átomo N al cual se unen forman heteroarilo o heterociclilo.

En ciertas modal idades , "óp icamente activo" y " enan iomér i.camente activo " se refiere a una colección, de moléculas, que tienen un exceso enantiomérico de no menos de alrededor de 50%, no menos de alrededor de 70%, no menos de alrededor de 80%, no menos de alrededor de 90%, no menos de alrededor de 91%, no menos de alrededor de 92%, no menos de alrededor de 93%, no menos de alrededor de 94%, no menos de alrededor de .95%, no menos de alrededor de 96%, no menos de alrededor de .97%, no menos de alrededor de 98%, no menos de alrededor de 99%, no menos de alrededor de 99.5%, o no menos de alrededor de 99.8%. En ciertas modalidades, el compuesto comprende alrededor de 95% o más del enantiómero deseado y alrededor de 5% o menos del enantiómero menos preferido con base e el peso total del racemato en cuestión.

Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos R y S se utilizan para indicar la configuración. absoluta de la molécula alrededor de uno o más centros guirales. El ( + ) y (-) se utilizan para indicar la rotación óptica del compuesto, es decir, la dirección en la cual un plano de luz polarizada se gira por el compuesto ópticamente activo. El prefijo (-) indica que el compuesto es levorotatorio , es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada a la izquierda o en contra ele las manecillas del reloj. El prefijo (+) indica que el compuesto es dextrórotatorio , es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada a la derecha o en dirección de las manecillas del reloj. Sin embarejo, la señal de rotación óptica, ( +) y (-), no se relaciona en la. configuración absoluta de la molécula , R y S .

El término "solvato" se refiere a un compuesto proporcionado en la presente o una sal de la misma, que además incluye una cantidad estequioraé rica o no estequiométrica del enlace de solvente por las fuerzas intermoleculares no covalentes . En donde el solvente es agua, el solva o es un hidrato.

Indazo1i 1aminopirro1otriazinas En una modalidad, la indazolilaminopirrolotriazina descrita en la presente tiene la estructura de la. Fórmula I: (I) y enantiomeros , mezclas de enantiómeros , y mezclas de dos o más diastereómeros de la misma; y sales, solvatos, hidratos, y profármacos farmacéuticamente aceptables de la misma; en donde : R es arilo de Cg-i4, heteroariio, o heterociclilo; R1 es Ci-c; alquilo; es hidrógeno , alquilo de Cj.-6, cicloalquilo de C¿_ io, arilo de C5_i4, aralquilo de C7-20, heteroariio, o heterocic1i 1o ; x es un enlace, -O-, -S-, -C(RJR4)-, o -N(RJ)-; y cada una de R* y R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6# arilo de Ce-14, aralquilo de C7...20, heteroariio, o heterociclilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q seleccionados de un grupo que consiste de (a) ciano, halo, y nitro; ib) alquilo ele Ci-6, alquenilo de C^-s, alquinilo de C2-e, cicloalquilo de C3-10, arilo de C&-U, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C{0)NRRc, -C ( =NRa ) NRbRc , -0Ra, -OC(0)Ra, -OC ( 0 ) 0R , -OC(0) NRbRc , -OC ( = Ra ) NRbRc , -OS (O) Ra , -OS (O ) 2Ra , -OS ( 0 ) NRbRc , -OS (0) ;;;NRbRc , -NR Rd , -NR C ( 0 ) R , -NRaC { 0 ) 0Rb , NRaC ( 0 ) NRbRc , -NRaC ( -NRá ) NRbRc , -NRaS ( 0 ) Rb , -NRaS ( 0 ) ?Rh , NR¾S (0)NR R°, -NRaS(0)?NRbRc, -Se ' , -S(0)R", y -S (0) ?Ra ; en donde cada una de Rd , RD, Rc, y Rd es independientemente (i) hidrógeno, alquilo ele Cx-e, alquenilo de Ca-e» alquinilo de C2-6, Cicloalquilo de Cn~io, arilo de Ce- , heteroarilo, o heterociclilo; o (ii) Rn y Rc junto con el átomo N al cual se unen forman heterociclilo o heteroarilo.

En una modalidad, en la indazol ilaminopirrolotriazina de la Fórmula I, R es arilo de CV14, R1 es alquilo de C1-4, cada, uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, en una modalidad, uno, dos o tres sustituyentes Q.

En otra modalidad, en la indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I, X es O, y R' es cicloalquilo de C , heteroarilo, o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, en una modalidad, uno, dos o tres sustituyentes Q.

En otra modalidad, la indazolilaminopirrolotriazina se selecciona del grupo que consiste de: ácido [5 etil 4 [ [ (1 fenilmet.il) 1H- indazol - 5 il ] amino] pirrólo [ 2 , 1 -f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin 6 il] carbámico, (35) 3 -morfo1 i.ni1meti l s er ; ácido [5-eti1 - 4- [ [ ( 1 - feni 1 eti1 ) -1H- indazol-5-il ] amino] pirrólo [ 2 , .1 - f ] [1,2,4] triazin- 6 - il ] - carbámico , ( 2R) -2 -pirrolidinilmetilés ter ,· ácido [ 5-etil-4- [ [ ( 1-fenilmetil ) -lH-indazol-5-il ] amino] pirrólo [ 2 , 1-f ] [1,2,4] triazin-6-il ] -carbámico , ( 25) - 2 -pirrolidinilmetilés er ; ácido [5-etil-4- [ [ (1-fenilmetil ) -1H- indazol- 5-il ] amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-il] -carbámico, (3J?) -3 -morfolinilmetiléster ; ácido [5 etil 4 [ [ ( 1- fenilmetil ) 1H indazol 5 il ] amino] pirrólo [ 2 , 1- f ] [1,2,4] triazin 6 -il ] carbámico , 3 - [ ( 3 S) - 3 -hidrox.i - 1 -pirro1 i dini 1. ] propi.1 éster ; ácido [5-etil-4- [ [ (1- fenil.tnet.il) -lH-indazol-5-i 1 lamino] pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2,4] t.riazin-6-il] -carbámico, 3- [ 35) -3- -hidroxi-l-piperidinil ] propiléster ; ácido [5-etil-4- [ [ ( 1-f enilmetil ) -lH-indazol-5-il ] amino] pirrólo [2 , 1-f ] [1 , 2 , 4 ] triazin- 6- il ] -carbámico , ( 3R) - 3 -pirrolidinilme iléster ; ácido [5-etil-4- [ [ ( 1-fenilmetil ) -lfí-indazol-5- il ] amino] pirrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] triazin-6-il ] -carbámico, 3 - [ ( 3R) -3 -hidroxi -1 -pirrolidinil ] propiléster ; ácido [5 etil 4 [ [ (1 fenilmet.il) -1H- indazol¦¦¦¦ 5 il ] amino] irrólo [2 , 1 f ] [1,2,4] triazin 6 il ] carbámico, [ (2S) 1-metil 2 -pirrolidinil ] metilés ter ; ácido [5-eti1 - 4 - [ [ ( 1- feni 1meti 1 ) - 1 H- indazo1 - 5 -il ] amino] pirrólo [ 2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triaz.i.n-6- il ] -carbámico, (25) -2 -morfol i ni Inteti 'Lector ; ácido [5-etil-4- [ [ ( 1-fenilmetil ) -lJí-indazol-5-il ] amino] irrólo [2 , 1-f J [1, 2 , 4] triazin-6-il] -carbámico, (3S)~ 3 -pirrolidinilmetilés ter ; ácido [5-etil-4-[ [ ( 1-fenilmetil ) -Iff-indazol- 5-il ] amino] pirrólo [ 2 , 1-f] [1,2 , ] triazin-6-il] -carbámico , (2R) - 2 -morfolinilmetilés ter ; ácido [5 etil 4- [ [ (1 fenilmetil) lfí indazol 5 il ] amino] pirrólo [2 , 1 f ] [1,2,4] triazin 6 il ] carbámico, [ ( 3R) -· 1 metil 3 pirrolidinil ] metiléster ; ácido [ 5 -eti .1. - 4- [ [ ( 1 - feni1met.i.1 ) - 1 H- i.nda.zo1 - 5 -i 1 ] a i.,no ] pi rrolo [2 , 1 - f ] [ 1 , 2 , 4 ] triaz .i.n- 6 - i 1 ] -carbámi co , trans -4. -aminoc ic lohexi. lés ter ; ácido [5-etil-4- [ [ ( 1-fenilmetil ) -lH-indazol-5-il] amino'lpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-il ] -carbámico, {3R) - 3 -piperidiniléster ; ácido [5-etil-4- [ [ (1-fenilmetil ) -lH-indazol-5-il 1 amino] pirrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] riazin- 6 -il ] -carbámico, ( 3S) - 3 -piperidiniléster ; ácido [5-etil-4- [ [ { 1-fenilmetil ) -lH-indazol-5-il] amino] irrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin 6 il] carbámico, cis 4 aminocic1ohexi lo; ácido [5 etil 4 [ [ (1 fenilmet.il) lH-indazol 5 il ] amino] irrólo [2 , 1-f ] [1 ,2,4] triazin- 6 -il ] -carbámico, (2R, 4.R) -2- (hidroximetil.) -4-piperid.iniléster ; ácido [5-etil-4- [ [ ( 1-fenilmetil ) -lH-indazol-5-il ] amino] irrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] triazin-6-il ] -carbámico, (25) -2- (hidroximetil) -4-piperidiniléster ; ácido [5-etil-4- [ [ ( 1-fenilmetil ) -lfí-indazol-5-il] amino] irrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-il ] -carbámico, cis-4-(aminometil ) ciclohexiléster; ácido [5-etil-4~ [ [ ( 1-fenilmetil ) -lfí-indazol-5-il] amino]pirrolo [2 , 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin 6-il] carbámico, cis 4 amino-4 metilciclohexiléster ; ácido [5 etil 4 [ [ (1 fenilmetil) 1H indazol 5 i 1 ] amino] pirrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] triazi..n-6-ii ] -carbámico, [ (2.R, 4R) -4- (hidroxi-2-piperidinil]metiléster ; á.cido [ 5 - et i1 -4- [ [ ( 1 - feni1.met i1 ) - 1H-indazo1 - 5 -il '] amino] pirrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] triazin- 6-il ] - carbámico, trans-4- (aminometil ) ciclohexiléster; ácido [5-etil-4- [ [1- (2-oxazolilmetil ) -lH-indazol-5-il ] amino] irrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] riazin- 6 - il ] -carbámico, (35) -3 -morfolinilmetiléster ; ácido [5-etil-4- [ [1- (2-tienilmetil) -IH- indazol- 5-il ] amino] irrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] triazin- 6 - il ] -carbámico, ( 35) -3 morfolinilmetiléster ; ácido [5-etil-4 [ [1 [ (3 fluorofenil ) metil ] 111 indazol-5 il ] amino] irrólo [ 2 , 1-f ] [1,2,4] triazin 6 il ] carbámico, ( 3 S) - 3 -morfo1 ini 1met.i 1. és Cer ; ácido [ 5 - eti 1 -4- [ [1- (4-tiazo1. i1me ti 1 ) -1 H- i.nda zol-5-il ] amino] irrólo [ 2 , 1 -f ] [1,2,4] triazin- 6- il ] -carbámico , ( 3S) -3-morfolinilmetiléster ; ácido [5-etil-4- [ [1- ( 3-tienilmetil ) -lfí-indazol-5-il j amino ] pirrólo [2 , 1-f ] [1,2,4 J triazin- 6 - il ] -carbámico , ( 35) -3-morfolinilmetiléster ; ácido [5-etil-4- [ [l~ (2-piridinilmetil) -1H- indazol-5-il ] amino] pirrólo [2, 1-f] [1,2, ] triazin- 6 -il ] -carbámico , (3 ) 3 morfolinilmetiléster ; ácido [5 etil-4 [ [1 (2 tiazolilmetil ) -1/-/ indazol 5-il ] amino] pirrólo [ 2 , 1 f ] [1,2,4] riazin 6 il ] carbámico, { 35 3- orfo1ini 1.raet i.1éster ; ácido [5-eti.l-4- [ [1- ( 3-pir.idiriilmetil) - 1H- indazol-5 -i 1 ]amino] pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2,4] riazin-6-il] -carbámico, (3 ) -3 -morfol inilmetiléster ; ácido [5-etii-4-[. [1- (pirazinilmet.il ) -lfí-indazol-5-il ] amino] pirrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] triazin- 6 - il ] -carbámico, (3 ) -3-morfolinilmetiléster ; ácido [4- [ [1- ( 3 -fluorofenil ) metil ] -lH-indazol-5- ilamino] -5-metil -pirrólo [2 , 1-f ] [ 1 , 2 , ] riazin- 6- il ] -carbámico , trans- -aminocic1ohexi1és ter ; ácido [4 [ [1 (3 -fluorofenil ) metil ] lií indazol¦¦¦¦ 5¦¦¦ ilamino] 5 -metil pirrólo [ 2 , 1 f ] [1,2,4] riazin 6-il ] -carbámico, (2i?, 4JR) 2- (hidroximetil ) 4 piperidiniléster; ácido [4- [ [1- ( 3 - fluorofenil ) metil ] -Ifí-indazol-S-ilam.ino] -5-m.etil-pirrolo [2 , 1-f] [1, 2,4] triazin-6-i.l ] -carbámico, (25-45) -2- (hidro ime il ) -4-piperidirxiléster ; ácido [4- [ [ -1- ( 3 -flúorofenil ) metil ] -1H- indazol- 5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2, 4] -triazin-6-il] -carbámico , cís-4-aminociclohexiléster ; ácido [4- [ [1- ( 3 -fluorofenil ) metil ] -1H- indazol- 5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-il] -carbámico, cis-4-amino-4-meti 1 -cic1ohe i1és ter ; ¿ácido [4 [ [1 (3 fluorofenil ) metil ] ~1H indazol 5 ilamino] 5 metil pirrólo [ 2 , 1 f ] [1,2,4] triazin- 6 il ] -carbámico, {2R) 2 aminopropiléster; ácido [4- [ [1- ( 3 -fluorofenil) metil] -1H- indazol -5-i lamino] - 5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-.il] -carbámico, (25) -2 -aminopropiléster ; ácido [4-[ [1- (3-fluorofenil)metil] -lfí-indazol-5-ilamino ] - 5-metil-pirrolo [2 , 1- f 1 [ 1 , 2 , 4 ] triazin- 6-il ] -carbámico, (3R) -3 -morfolinilmet.iléster ; ácido [4- [ [1- ( 3 -fluorofenil ) metil ] -lH-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrolo [2 , 1-f ] [ 1 , 2 , 4] triazin- 6-il ] - carbámico, (35) -3-morfolinilmetiléster ; ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil ) metil ] -lfí-indazol-5-i lamino] 5 metil pirrólo [2 , 1 f ] [1,2,4] triazin 6-il ] carbámico, (3R) -3 piperidiniléster ; ácido [4 [ [1 (3 fluorofenil ) metil ] 1H indazol 5 i 1ami.no ] - 5 -met i.1 -pi.rroio [ 2 , 1 - f ] [ 1 , 2 , 4 ] t.riazin- 6 - i.1 ] -carbámico , (35) -3 -piperidini lés ter ; ácido 3- [ [ [ [ [4- t [1[ ( 3-fluorofenil) metí 1 ] -1H-indazol- 5-il .) amino] -5-metilpirrolo [ 2 , 1- f ] [ 1 , 2 , 4 ] - triazin- 6-il ] amino] carboni 1 ] oxi] metil] -4-morfolincarboxí 1 ico, ( 3S) -1 , 1-dimetiletiléster ; ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil) metil] -lH-indazol-5-ilamino] -5-me il -pirrólo [ 2 , 1- f ] [1,2,4] triazin- 6-il ] -carbámico, 3-morfolinilmetiléster ; y ácido [4 [ [1 ( 3 -fluorofenil ) metil ] ~1H indazol 5-i lamino ] 5 me il pirrólo [2 , 1 f ] [1,2,4] triazin 6 il ] carbámico, (3R) 3 morfolinilmetiléster ; y sales, solvatos, hidratos, o profármacos farmacéu icamente aceptables de los mismos.

En aún otra modalidad, la indazolilaminopirrolotriazina tiene la estructura de la Fórmula II: (II) o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptables de la misma.

El compuesto de la Fórmula II también se conoce como AC480 o BMS - 599 626 .

Ejemplos adicionales de indazolilaminopirrolotriazinas que son adecuadas para su uso en las composiciones farmacéuticas y métodos proporcionados en la presente se ilustran en leas Patentes Estadounidenses Nos. 6,916,815; 7,102,001; y 7,148,220; y las Publicaciones de Patentes Estadounidenses Nos. 2005/0209454 y 2006/0014741, cad una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

El compuesto de la Fórmula I puede prepararse de acuerdo con los métodos como se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,916,815; 7,102,001; y 7, 148,220; y la Publicación de Patente Estadounidense No. 2005/0209454 y 2006/0014741. El compuesto puede también sintetizarse de acuerdo con otros métodos aparentes para aquellos con experiencia en la técnica con base en las enseñanzas en la misma .

En una modalidad, la indazolilaminopirrolotriazina es un compuesto de la Fórmula i, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma. En. una modal idad , el compuesto de la Fórmula I es un sólido. En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I es un sólido en. una forma, amorfa. En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I es un sólido en una forma cristalina. En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I es un solvato. En aún otra modalidad, el compuesto de. la Fórmula I es un hidrato. En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I es un monohidrato. En aún otra modalidad, el compuesto de la Fórmula I es un monohidrato en una forma cristalina.

En otra modalidad, la indazolilaminopirrolotriazina utilizada en los métodos proporcionados en la presente es una base libre del compuesto de la Fórmula II, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma. En una modalidad, la base libre es un sólido. En otra, modalidad, la base libre es un sólido en una forma amorfa. En aún otra modalidad, la base libre es un sólido en una forma cristalina, que incluye, pero no se limita a, la forma N-2. En aún otra modalidad, la base libre es un sólido en la forma N-2. En aún otra modalidad, el compuesto es un solvato. En aún otra modalidad, el compuesto es un hidrato. En aún otra modalidad, el compuesto es un monohidrato. En todavía otra modalidad, el compuesto es un monohidrato en la forma H-l . El compuesto de la Fórmula II en formsis sólidas puede prepararse de acuerdo con el método descrito en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2006/0014741, que se incorpora en. la presente para referencia en. su totalidad.; o utilizando otros métodos adecuados conocidos en la. técnica.

Los compuestos proporcionados en la presente se pretenden para abarcar todos los estereoisómeros posibles, a menos que un estereoquímico particular se especifique. En donde, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente contiene un grupo alquenilo o alquenileno, el compuesto puede existir como uno o una mezcla de isómeros cis/trans geométricos (o Z/E) . En donde los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, la indazolilaminopirrolotriazina puede existir como un tautómero simple o una mezcla de tautómeros . Esto puede tomar la forma de ta.utomeris.mo de protón en. la indazolilaminopirrolotriazina que contiene, por ejemplo, un grupo imino, ceto, u oxima ; o el así llamado tautomerismo de valencia en el compuesto que contiene una porción aromática. Se deduce que una indazolilaminopirrolotriazina simple puede exhibir más de un tipo de isomerismo .

Las indizolilaminopirrolotria inas proporcionadas en la presente pueden ser enantioméricamente puras, tal como un enantiómero simple o un diastereómero simple, o ser mezclas estereoisoméricas , tal como una mezcla de enantiómeros , por ejemplo, una mezcla racémica de dos enantiómeros; o una mezcla, de dos o más diastereómeros . Como tal, alguien con. experiencia en la. técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma. (R) es equivalente, por compuestos que experimentan epimerización in vivo, para administración del compuesto en su forma (S) . Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis de un precursor adecuado ópticamente puro, síntesis asimétrica de material de inicio aquíral , o resolución de una mezcla enantiomérica, por ejemplo, cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sal diastereomérica, o derivación en aductos diastereoméricos seguidos por separación.

Cuando las inda.zo1 i..1a..mipopirro1otriaz.inas proporcionadas en. la presente contienen, una porción, acídica o básica, también puede proporcionarse como una sal farmacéuticamente aceptable (véase, Berge et ah, J. Pharm. Sci . 1977, 66, 1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Pro erLies , and Use," Stahl y Wermuth, Ed. ; Wiley- VCH y VHCA, Zurich, 2002 ) .

Los ácidos adecuados para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a, ácido acético, ácido 2,2 dicloroacético , aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, cido ascórbico, ácido L aspártico, ácido bencensul fónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido ( + )-camfórico, ácido camforsul fónico, ácido ( + ) - (1S) -camfor-10-sulfónico, ácido caprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclamico, ácido ciclohexansulfamico , ácido dodecilsulfúrico , ácido etan-1,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactarico, ácido gentisico, cido glucohe tónico , ácido D-glucónico. , ácido D-glucurónico , ácido L-glutámico, ácido -oxoglutarico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhíclrico, ¿ícido ( + ) L láctico, ácido ( ± ) -DL-láctico , ácido lactobiónico , ácido láurico, ácido maleico, ácido (-) -L-málico, ácido raalónico, ácido ( ± ) -DL-mandelico , ácido metansulfónico , ácido naf alen-2 -sul fónico, ácido naftalen- 1 , 5-d.isulfónico , ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orotico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sac rico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+) -L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecilénico , y ácido valérico.

Las bases adecuadas para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, bases inorgánicas, tal como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc, e hidróxido de sodio; y bases orgánicas , tal como aminas primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria, alifática, aromática, heteroarilo , y heterocíclico , que incluye L-arginina, benetamina , benzatina, clolina, deanol, dietanolamina , die ilamina, dime ilamina, dipropilamina , diisopropilamina , 2- (dietilamino) -etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina , isopropilamina , N-metil -glucamina , hidraba ina, 1H imidazol, L-lisina, morfolina, 4 (2 hidroxietil) morfolina, metílamina, piperidina, piperazina, propi lamina, pirroiidina, 1 (2 hi.dro iet i1 ) -pirro1 idina , piridina , quinuc1 idi.na , qu.ino1ina , isoqui.no1 ina , aminas secundarias, trietano1amina , trimeti.lamina, trietila.ro.ina, -metil.-D-glucamina , 2-ara.i..no-2- (hidroximet.il ) -1 , 3-propandiol , y trometamina.

En una modalidad, el compuesto adecuado para su uso en los métodos proporcionados en la presente es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula II. En una modalidad, la sal es un sólido. En otra modalidad, la sal es un sólido en una forma, amorfa. En aún otra modalidad, la sal es un sólido en una forma cristalina, que incluye, pero no se limita a, la forma N 1. En aún otra modalidad, la sal es un sólido en la forma N 1. En aún otra modalidad, la sal es una sal clorhídrica. En aún otra modalidad, la sai clorhídrica está, en una forma cristalina, que incluye, pero no se limita a, la forma N-l . En aún otra modalidad, la sal clorhídrica está en la forma N-l. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula II en formas sólidas puede prepararse de acuerdo con el método descrito en la Publicación de Patente Estadounidense No. 2006/0014741, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad; o utilizando otros métodos adecuados conocidos en la técnica.

En ciertas modalidades, la sal es una sal del ácido sulfónico. Véase, por ejemplo, la Solicitud Provisional Estadounidense No. ., presentada el 11 de marzo de 2010, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. E ciertas modalidades, la sal sulfónica. está en una forma amorfa. En ciertas modalidades, la sal sulfónica está en una. forma cristalina.

En ciertas modalidades, el compuesto adecuado para su uso en los métodos proporcionados en la presente es una sal del ácido etansulfónico de 4- ( 1- ( 3 -fluorobencil ) -1H-indazol-5-ilamino) -5-metilpirrolo [ 1 , 2-f] [1,2,4] triacin-6-ilcarbamato de ( S ) -morfolin-3 -ilmetilo , o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Como se utiliza en la presente, el término "sal del ácido etansulfónico " se utiliza intercambiablemente con el término "sal de es i lato" .

En ciertas modalidades , la relación molar de 4 (1 (3 -fluorobe.nc.il) -1H- indazol-5- i lamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f) [1 ,2,4] triazin-6-ilcarbamato de (S) -morfolin-3-.ilmet.i.lo, versas el ácido etansulfónico en la sal proporcionada en la presente, que incluye hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptable de la misma, se encuentran en intervalos de alrededor de 0.5 a alrededor de 3, de alrededor de 0.5 a alrededor de 2 , o de alrededor de 0.8 a alrededor de 1.2. En ciertas modalidades, la relación molar de 4-(l-(3-fluorobencil ) -líí-indazol-5-ilamino) -5-metilpirrolo [ 1 , 2-f] [ 1 , 2 , ] triazin- 6 ilcarbamato de (S) morfolin-3 -ilmetilo, versus el ácido etansulfónico en la sal proporcionada en la presente, incluye hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptable de la misma, s encuentra alrededor de 0.5, alrededor de 0.6, alrededor de 0.7, alrededor de O.S, alrededor de 0.9, alrededor de 1, alrededor de 1.1, alrededor de 1.2, alrededor de 1.4, alrededor de 1.5, alrededor de 1.6, alrededor de 1.8, alrededor de 2, alrededor de 2.2, alrededor de 2.4, alrededor de 2.6, alrededor de 2.8 , o alrededor de 3.

En una modalidad, la sal del ácido etansulfónico de 4- (1- ( 3 - £luorobencil ) -lH-indazol-5-ilamino) -5- metilpirrolo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-6-ilcarbamato, de (5)-morfolin-3-ilmetilo, o un hidrato o solvato f rmacéuticamente aceptable del mismo, comprende alrededor de un equivalente molar de 4 (1 (3 fluorobencil ) -1H indazol 5 i lamino) 5-metilpirrolo [1 , 2 f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin 6 ilcarbamato de (5) morfoiin-3-ilrnetilo y alrededor de un equivalente molar del. ácido etansulfónice . En ciertas modalidades, la relación molar de 4- (1- (3- fluo.robenc.il) -1H-indazol- 5-ilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f ] [1 , 2 , 4] triazin-6-ilcarbamato de (S) -morfolin-3-ilmetilo versus el ácido etansulfónico se determina con base en el espectro de LH NMR.

En ciertas modalidades, la sal del ácido etansul fónico de 4- (1- ( 3 -fluorobencil ) - lff- indazol -5-ilamino ) -5-metilpirrolo [1 , 2-f ] [1,2, ] triazin-6-ilcarbamato de (S) -morfolin 3-ilmetilo, o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una pureza de al menos alrededor de 95%, al menos alrededor de 96%, al menos alrededor de 97%, al menos alrededor de 98%, al menos al rededo de 98.5%, al menos alrededor de 99%, al. menos alrededor de 99.2%, al menos alrededor de 99.4%, al menos alrededor de 99.5%, al menos alrededor de 99.6%, al menos alrededor de 99.7%, al menos alrededor de 99.8%, o al menos alrededor de 99.9%. En ciertas modalidades, la sal del ácido etansulfónico de 4-(l-(3-fluorobencil ) indazol -5-ilamino) -5-metilpirrolo [1,2-f] [1,2, 4] triazin- 6 -ilcarbamato de (S) -raorfolin-3-ilmetilo, o un hidrato o sol ::o farmacéuticamente aceptable del mismo, contiene la nitrosamina en un nivel no mayor de al ededor de 5 ppm, no mayor de alrededor de 4 ppm, no mayor de alrededor de 3 ppm, no mayor de alrededor de 2 ppm, no mayor de alrededor de 1.5 ppm, no mayor de alrededor de 1 ppm, no mayor de alrededor de 0.8 ppm, no mayor de alrededor de 0.6 ppm, no mayor de alrededor de 0.4 ppm, no mayor de alrededor de 0.2 ppm, o no mayor de alrededor de 0.1 ppm.

En una modalidad, la sal del ácido etansulfónico de 4- (1- (3-fluorobencil) -lH-indazol-5-ilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-6-ilcarbamato de (S)-morfolin-3-ilmetilo, o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, está en una forma amorfa. En otra modalidad, la sal del ácido etansulfónico de 4- {1- (3-f luorobencil ) 1H indazol 5 -ilamino) 5 metilpirrolo [ 1 , 2-f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin 6 ilcarbamato de ( S) - morfolin 3-ilmetilo, o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, es cristalino. En ciertas modalidades, la sal del ácido etansul fónico tiene un endotermo con. una temperatura pico de alrededor de 202°C y una temperatura de inicio 197°C en un termograma de DSC. En ciertas modalidades, la sal del ácido etansulfónico se muestra no mayor de alrededor de 1%, no mayor de alrededor de 0.8%, no mayor de alrededor de 0.6%, no mayor de alrededor de 0.4%, no mayor de alrededor de 0.2%, no mayor de alrededor de 0.1%, no mayor de alrededor de 0.0.9%, no mayor ele alrededor de 0.08%, no mayor de alrededor de 0.07%, no mayor de alrededor de 0.06%, o no mayor de alrededor de 0.05% de pérdida de peso entre 25°C a 150°C en un termograma termogravimétrico . En ciertas modalidades, la sal del ácido etansul fónico se muestra alrededor 0.1% de pérdida de peso entre 25°C a 150°C en un termograma t.erm.ogravimét.rico .

En una modalidad, la sal del ácido etansulfónico de 4 - ( 1- ( 3 - fluorobencil ) -lfí-indazol-5-ilamino) - 5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1 , 2 , ] triazin-6-ilcarbamato de (S)~ morfolin-3-ilmetilo, o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una Forma II-A cristalina .

En otra modalidad, la sal del ácido etansulfónico de 4 (1-· (3 f luorobencil ) lií-indazol-5-ilamino) 5-metilpirrolo [ 1 , 2 f] [ 1 , 2 , 4 ] triazin 6 ilearbamato de (S)~~ morfolin-3 ilmetilo, o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una Forma II-B cristal i.na .

En. aún otra modalidad, la. sal del ácido etansul fónico de 4- (1- ( 3 -f luorobencil } -lH-indazol-5-ilamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] triazin- 6-ilcarbamato de (S)-morfolin-3-ilmetilo , o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una Forma II-C cristalina.

En aún otra modalidad, la sal del ácido etansulfónico de 4- (1- {3-fluorobencil) -1H-indazol - 5- ilamino ) - 5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1 , 2 , 4] triazin-6 ilcarbamato de (S) morfolin 3 ilmetilo, o un hidrato o solvato farmacéuticamen e aceptable del mismo, se encuentra en una Forma II D cristalina .

En aún otra modalidad, la sal del ácido etansulfónico de 4- (1- ( 3 -fluorobencil ) -lfí-inda.zol-5- lamino) -5-metilpirrolo [1 , 2-f] [1 , 2 , ] triazin-6-ilcarbamato de {S)~ morfolin-3-ilmetilo, o un hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se encuentra en una Forma II -E cristalina.

El compuesto proporcionado en la presente puede también proporcionarse como un profármaco, el cual es un derivado funcional del compuesto, por ejemplo, de la Fórmula I o II y es fácilmente convertible en el compuesto principal in vivo. Los profármacos son a menudo útiles, en algunas situaciones, que pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto principal. Puede, por ejemplo, ser biodisponible por adminis ración oral mientras que el compuesto principal no. El profármaco puede también tener solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el compuesto principal. Un profármaco puede convertirse en el fármaco principal por varios mecanismos, que incluye procesos enzimátíeos e hidrólisis metabólica. Véase Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs y Analogs", Roche Ed. , APHA Acad. Pharm. Sei. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application" , Roche Ed. , APHA Acad. Pharm. Sci . 1987; "Design of Prodrugs", Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al, Curr . Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Paule ti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al, Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault. et al, Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical ?Systems'1, Amidon et al, Ed. , Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al, Eur. J. Drug Metah. Pharmacokinet: . 1990, 15, 143-53; R l i mane y Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neurophar acol 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch . Pharm. Chem. 1979, 86, 1 39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179 96; Bundgaard, Adv.

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Taxanos Como se utiliza en la presente, el término "taxa.no" incluye ambos terpenos derivado naturalmente y sintetizado químicamente o derivado del mismo, que incluye, pero no se limita a, paclitaxel (TAXOL®) y docetaxel (TAXOTERE©) . Paclitaxel y sus derivados se describen en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,942,184; 5,440,056; 5,495,804; 5,641,803; 5,670,537; y 6,380,405; cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. El Docetaxel se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,814,470; 5,438,072; 5,698,582; y 5,714,512; cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

En ciertas modalidades, el taxano es paclitaxel. En ciertas modalidades, el taxano es paclitaxel unido a la albúmina (ABRAXANEW) . En ciertas modalidades, el taxano es docetaxel .

Composiciones Farmacéuticas En una modalidad, se proporciona en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un taxano y una indazolilaminopirrolotriazina proporcionadci en la presente, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla ele enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros del mismo; o sal , solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptables de la misma, en combinación con. el vehículo, portador, diluyente, o excipiente, o una mezcla farmacéuticamente aceptable del mismo .

En otra modalidad, se proporciona en la presente una composición farmacéutica que comprende una indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, un compues o de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aiceptables de la misma, en combinación con el vehículo, portador, diluyente, o excipiente, o una. mezcla farmacéuticamente aceptable del mismo .

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente composiciones farmacéuticas que comprende una indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereó eros del mismo; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptables de la misma, en combinación con hidroxipropil b ciclodextrina , manitol, agua, o una mezcla de los mismas.

En aún otra modalidad, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden ácido [4-[ [1- (3-fluorofenil ) metil ] -lH-indazol-5-.i lamino] -5-met.il-pirrolo[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-il] -carbámico , (35) -3-morfolinilmetiléster , o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptables de la misma, en combinación con hidroxipropil-(3-ciclodextrina, manitol, agua, o una mezcla de los mismos .

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente una composición farmacéutica que comprende ácido [4-[ [1 (3 f luorofenil ) metil ] 1H indazol 5 ilamino] 5 metil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-il] carbámico, (3S) 3-morfolinilmetiléster , etansulfonato, o un solvato o hidrato farmacéu icamente aceptable, de la misma, en combinación con hidroxipropil - ß-c iclodextrina , manitol, agua., o una mezcla de los mismos.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente una composición farmacéutica que comprende alrededor de 15% en peso de ácido [4- [ [1- (3-fluorof enil)metil] -1H-indazol- 5 - ilamino ] -5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-il ] -carbámico , (3S) -3-morfolinilmetiléster , etansulfonato, alrededor de 75% en peso de hidroxipropi1-ß-ciclodextrina, y 10% en peso de manitol.

En aún otra modalidad, se proporciona en la presente una composición farmacéutica en una unidad de dosis, que comprende alrededor de 363 mg de ácido [4 [[1 (3 fluorofe i i ) meti 1. J -1H- indazol- 5- ila.mi.no] - 5 -metil - irrólo [ 2 , .1 -f ] [1 ,2,4] tr.i.azi.n-6-.i.l ] -carbámico, (3S) -3-morfol inilmeti léster, et.ansulfon.ato, alrededor de 1,800 mg de hidroxipropil- -ciclodextrina, y 1,240 mg por peso de manitol.

En ciertas modalidades, una composición farmacéutica en una unidad de dosis, que comprende alrededor de 363 mg de ácido [4- [[ 1- ( 3-fluorofenil ) metil ] -lH-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-il] -carbámico, (3S) 3 morfolinilmetiléster , etansulfonato en una forma cristalina. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica en una .unidad de dosis, que comprende alrededor de 363 mg de ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil ) metil ] -lH-indazol-5-.1. lamino] -5-meti 1-pirrólo [2 , 1- f ] [1,2,4] tr.iazin.~6~i 1 ] -carbámico, (3S) -3-morfo.li.nilmetil.éster, etansulfonato en. una. Forma II-B cristalina.

En aún otra modalidad, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un taxano y el vehículo, portador, diluyente, o excipiente, o una mezcla farmacéuticamente aceptable de las mismas.

Las composiciones que contienen taxano proporcionadas en la presente también pueden formularse como se conocen por aquellos con experiencia en la técnica. Algunos ejemplos de composiciones farmacéuticas que contienen taxano se describen en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,814,470; 4,942,184; 5,4.38,072; 5,440,056; 5,496,804; 5,641,803; 5,670,537; 5,698,582; 5,714,512; y 6,380,405; cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden además comprender un agente activo adicional proporcionado en la presente. En una modalidad, el agente activo adicional es cisplatina, capecitabina , carboplatina, cetuximab, vinorelbina, gefitinib, gemcitabina, etoposido, irinotecan, lapatinib, trastuzumab, vinblastina, mitomicina, ifosfamida, pemetrexed, erlotinib, bevacizumab, o cetuximab .

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la. presente pueden formularse en varias formas de dosis para. administración oral, parenteral , y tópica. La composició farmacéutica también puede formularse como forma de dosis liberada modificada, que incluyen liberación retardada-, extendida-, prolongada-, sostenida-, pulsátil-, controlada-, acelerada- y rápida-, dirigida-, programada- , y formas de dosis de retención gástrica. Estas forméis de dosis pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y técnicas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica (Véase, Remington: The Science and Practica of Phar acy, supra; Modified Reléase Drug Deliver Technology, Rathbone et al, Eds . , Drugs y the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Voi . 126).

En una modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se formulan en una. forma de dosis para administración oral. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se formulan en una forma de dosis para administración parenteral . En aún otra modalidad, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se formulan en una forma de dosis para adminis ración tópica.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden proporcionarse en una unidad de dosis o forma de dosis múltiple. Una forma de unidad de dosis, como se utiliza en la. presente, se refiere a una. unidad físicamente discreta adecuada para adminis ración a un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano y animal, y empacada, individualmente como se muestra en la técnica. Cada unidad de dosis contiene una cantidad predeterminada de uno o más ingredientes activos suficientes para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los portadores o excipientes requeridos farmacéuticos. Ejemplos de una forma de unidad de dosis incluyen una ampolla, j eringa , y tabletas y cápsulas empacadas individualmente. Una forma de unidad de dosis puede administrarse en fracciones o múltiples de la misma. Una forma de dosis múltiple es una pluralidad de formas de unidad de dosis idénticas empacadas en un recipiente simple para administrarse en forma de unidad de dosis segregada. Ejemplos de formas de dosis múltiple incluyen un frasco, botella, de tabletas o cápsulas, o botella de pintas o galones .

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse de una vez, o múltiples veces en intervalos de tiempo . Se entenderá que la dosis precisa y la duración del tratamiento puede variar con la edad, peso, y condición del paciente que se trata, y puede determinarse empíricamente utilizando protocolos de prueba conocidos o por extrapolación de pruebas o datos de diagnóstico in vivo o in vi tro . Se entenderá además que para cualquier particular individual, debe ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones .

A. Administración oral Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente para administración oral pueden proporcionarse en formas de dosis sólida, semisólida o líquida para administración oral. Como se utiliza en la presente, la administración oral también incluye administración bucal, lingual, y sublingual. Las formas de dosis orales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, tabletas, tabletas de rápida desintegración, tabletas mas icabl.es, cápsulas, pildoras, tiras, trociscos, grageas, pastillas, sobres, grámalos, goma de mascar medicada, polvos a granel, polvos o granulados efervescentes o no efervescentes, vaporizaciones orales, soluciones, emulsiones, suspensiones, obleas, rociadores, elixires, y jarabes. Además del o de los ingredientes activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenadores , diluyentes, desintegrantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de migración de tinte, agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes de emulsificación, agentes de suspensión y dispersión, conservadores, solventes, líquidos no acuosos, ácidos orgánicos, y fuentes de dióxido de carbono .

Los aglutinantes o granuladores imparten cohesividad a una tableta para asegurar que la tableta permanezca intacta después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de papa, y almidón pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500) ; gelatina; azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melazas, y lactosa; gomas natural y sintética, tales como acacia, ácido algínico, alginatos, extracto de goma de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti, mucílago de las cáscaras de isabgol , carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivini. lpir.rolid.ona (PVP) , Veegura, arabogalacta.no alerce, tragacanto en polvo, y goma guar, celulosas, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , celulosas icrocristalinas , tal como AVICEL-PH-101 , AVICEL-PH-103 , AVICEL RC 581, AVICEL PH 105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA) ; y mezclas de los mismos. Los rellenadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos , caolín, ma.ni.tol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los .mismos. La cantidad, de aglutinante o rellenador en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente varían dependiendo del tipo de formulación, y es fácilmente perceptible para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Los aglutinantes o rellenadores pueden presentarse desde alrededor de 50 a alrededor de 99% en peso en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente.

Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, y azúcar en polvo, ciertos diluyentes, tales corno manitol, lactosa., sorbitol, sacarosa, e inositol, cuando se presentan en cantidades suficientes, pueden impartir propiedades en algunas tabletas comprimidas que permiten la desintegración en la boca al masticar. Tales tabletas comprimidas pueden utilizarse como tabletas mas ticables . La cantidad de un diluyente en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente varía con el tipo de formulación, y es fácilmente perceptible para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica.

Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agar; bentonita; celulosas, tal como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural ; resinas de intercambio cat iónico ; ácido algínico; gomas , tal como goma guar y Veegum HV; pulpa cítrica; celulosas reticuladas, tal como croscarmelosa; polímeros reticulados, tal como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como glicolato de almidón de sodio; polacrilina de potasio; almidones, tal como almidón de maíz, almidón de papa, almidón de tapioca, y almidón pregelatinizado arcillas; alineadores; y mezclas de los mismos. La cantidad la cantidad de un desintegrante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente varía con el tipo de formulación, y es fácilmente perceptible para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. La cantidad de un desintegrante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente varía con el tipo de formulación, y es fácilmente perceptible para, aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden contener de alrededor de 0.5 a alrededor de 15% o de alrededor de 1 a alrededor de 5% en peso de un desintegrante.

Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tal como behenato de glicerol y polietilenglicol ( PEG) ; ácido esteárico; laurilsulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, que incluye aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya; estearato de zinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tal como AEKOSIL© 200 ( .R. Grace Co, Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co . de Boston, MA) ; y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden contener de alrededor de 0.1 a alrededor de 5% en peso de un lubrican e .

Los deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal, CAB O SIL® (Cabot Co. de Boston, MA) , y talco libre de asbestos. Los agentes colorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los tintes FD&C solubles en agua, certificados, aprobados y los tintes FD&C insolubl.es en. agua suspendidos en hidrato de alúmina, y lacas de color y mezclas de las mismas. Una laca de color es la combinación por adsorción de un tinte soluble al agua en un oxido hidroso de un metal pesado, que resulta en una forma insoluble del tinte. Los agentes saborizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sabores naturales extraídos de plantas , tal como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, tal como menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina, y edulcorantes artificiales, tales como sacarina, y aspárteme. Los agentes de e ulsi ficación adecuados incluyen, pero no se limitan a, gelatina, acacia, tragacanto, bentonita, y tensioactivos , tal como monooleato de polioxietileno de sorbitán (TWEEN® 20) , monooleato de polioxietileno de sorbitán 80 (TWEEN® 80), y oleato de tríetanolamina . Los agentes de dispersión y suspensión, adecuados incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, acacia, carbometilcelulosa de sodio, metilcelulosa de hidroxipropilo , y polivinilpirrolidona . Los conservadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerina, metilo y propilparabeno , ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol . Los acjent.es humectantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de propilenglicol , monooleato de sorbitán, raonolaurato de dietilenglicol , y lauriléter de polioxietileno. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerina, sorbitol, alcohol etílico, y jarabe. Los líquidos no acuosos adecuados utilizados en emulsiones incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico y tartárico. Las fuentes adecuadas de dióxido de carbono incluyen, pero no se limita a, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

Se debe entender que muchos portadores y excipientes pued.en. servir para, varias funciones, incluso dentro de la misma formulación.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente para administración oral pueden proporcionarse como tabletas comprimidas, triturado de tableta, grageas masticables , tabletas que se disuelven rápidamente, tabletas comprimidas múltiples, o tabletas recubiertas entéricas, recubiertas de azúcar, o tabletas recubiertas de película. Las tabletas recubiertas entéricas son tabletas comp imidas recubierta con sustancias que resisten la acción del ácido del estomago pero se disuelve o se desintegra en el intestino, de esta manera protegiendo los ingredientes activos del ambiente acídico del estomago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero no se limitan, a, ácidos grasos , grasas, salicilato de fenilo, ceras, gomalaca, gomalaca con amoniaco, y ftalatos de acetato de celulosa. Las tabletas recubiertas de azúcar son tabletas comprimidas rodeadas por una cubierta de azúcar, que puede ser benéfica en el recubrimiento de sabores u olores desagradables y en la protección de tabletas de la oxidación . Las tabletas cubiertas de película son tabletas comprimidas que se cubren con capa o película delgada de un material soluble en agua. Las cubiertas de película incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio, po1 ieti 1eng1icol 4000, y fta..1.a.to acetato de ce1.u.1osa. E1 recubrimiento de película imparte las mismas características generales como el recubrimiento de azúcar. Las tabletas comprimidas múltiples son tabletas comprimidas elaboradas por más de un ciclo de compresión, que incluye tabletas estatificadas, y tabletas cubiertas por presión o cubiertas en seco.

Las formas de dosis de tableta pueden prepararse a partir del ingrediente activo en forma de polvo, cristalinas, o de granulo, solos o en combinación con uno o más portadores o excipientes descritos en la presente, que incluye los aglutinantes, desintegrantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes, y/o colorantes. Los agentes saborizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la. formación de tabletas inasticabl.es y grageas .

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente para administración oral pueden proporcionarse como cápsulas suaves o duras, que pueden hacerse de gelatina, meti Icelulosa , almidón, o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula, de llenado en seco (DFC),- consisten de dos secciones, una deslizándose sobre la otra, de esta manera encerrando completamente el ingrediente activo. La cápsula elástica suave (SEO es una cubierta globular suave, tal como una cubierta de gelatina, que se encuentra plastificada por la adhesión de glicerina, sorbítol, o un polio! similar. Las cubiertas de gelatina suave pueden contener un conservador para. evitax el. crecimiento de microorganismos . Los conservadores adecuados son aquellos como se describe en la presente, que incluye metil- y propil-parabenos , y ácido sórbico. Las formas de dosis líquidas semisólida y sólida proporcionadas en la presente pueden encapsularse en una cápsula. Las formas de dosis líquida y semisólida adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales , o triglicéridos . Las cápsulas que contienen tales soluciones pueden prepararse como se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,328,245; 4,409,239; y 4,410,545. Las cápsulas pueden también recubrirse como se conoce por aquellos con experiencia en la técnica para, modificar: o disolución sostenida del ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente para administración oral pueden proporcionarse en formas de dosis líquida y semisólida, que incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, elíxires, y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en el cual un líquido se dispersa en la forma de glóbulos pequeños a través de otro líquido, que puede ser de aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir un solvente o líquido no acuoso, agente emulsif icante y conservador farmacéuticamente aceptable. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y conservador farmacéuticamente aceptable. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un aceta! farmacéuticamente aceptable, tal como di (alquilo inferior) acetal de un alquilaldehido inferior, por ejemplo, dietilacetal de acetaldehido ,· y solvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol y etanol . Los elíxires son soluciones transparentes, edulcoradas, e hidroalcohólicas . Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y puede también contener un conservador. Para, una forma de dosis líquida, por ejemplo, una solución en un polietilenglicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, para medirse convenientemente para administración .

Otras formas de dosis líquida y semisólida útiles incluyen, pero no se limitan a, aquellas que contienen el o los ingredientes activos proporcionados en la presente, y un mono- o polialquilenglicol dialquilado, que incluye, 1,2-dimetoximetano , diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol- 350-dime i léter , polietilenglicol -550-dimetiléter, polietilenglicol-750-dimetiléter , en donde 350, 550, y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden además comprender uno o más antioxidantes, tales como hidroxi olueno bu ilado (BHT) , hidrox.ia.ni.sol butilado (BHA) , galato de propilo, vi amina. E, hidroquinona, hidroxicoumarinas , etañolamina, lecitina, cefaliña, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulf ito de sodio, ácido tiodipropionico y su ésteres, y ditiocarbamatos .

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente para administración oral pueden también proporcionarse en las formas de liposomas, micelas, microesferas , o nanosistemas . Las formas de dosis icelares pueden prepararse como se describe en la Patente Estadounidense No . 6,350,458.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la. presente para administración oral pueden proporcionarse como granulos y polvos no efervescentes o efervescentes, que pueden reconstituirse en una. forma de dosificació líquida. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en los gránalos no efervescentes o polvos pueden incluir diluyentes, edulcorantes, y agentes humectantes. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en los granulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.

Agentes colorantes y saborizantes pueden utilizarse en todas las fornicas de dosis anteriores .

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente para administración oral pueden ser formuladas corno formas de dosis de liberación inmediata o modificada, que incluye formas de liberación- , sos enidas, pulsada- , controlada, dirigida-, y programada.

B. Administración Parenteral Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse parenteralmente por inyección, infusión, o implantación, para administración local o sis tendea. La administración parenteral, como se utiliza en la presente, incluye administración intravenosa, intraarterial , intraperitoneal , intratecal , intraventricular , intrauretral , intraesternal , intracraneal , intramuscular, intrasinovial , intravesical. , y subcutánea.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en. la presente para administración parenteral pueden ser-formuladas en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para administración parenteral, que incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas , nanosis emas, y formas sólidas adecuadas para soluciones o suspensiones en líquido antes de la inyección. Tales formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales conocidos por aquellos con experiencia en la técnica de la ciencia farmacéutica (véase, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra) .

Las composiciones farmacéuticas pretendidas para administración, parenteral pueden, incluir uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, que incluye, pero no se limita a, vehículos acuosos, vehículos miscibies en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservadores contra el crecimiento de microorganismos, es abilizadores, mej oradores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes de amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes ele dispersión y suspensión, agentes humectantes o emulsificantes , agentes complej antes , agentes secuestrantes o quelantes , agentes cric-protectores , lioprotectores , espesantes, agentes que ajustan el pH, y gases inertes .

Los vehículos acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina amortiguada, con fosfato (PBS) , inyección de cloruro de sodio, inyección Ringers, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, inyección de Ringers lactada y con dextrosa. Los vehículos no acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite, de ajonjolí, aceite de soya, aceites vegetales hidrogenados, aceites de soya hidrogenados, y triglicéridos de cadena media de aceite de coco, y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles en agua, adecuados incluyen, pero no se limitan a, et.an.ol, 1 , 3 -butan.di.ol , polietilenglicol líquido (por ejemplo, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol , glicerina, N-metil-2-pirrolidona, N, N-dimetilacetamida, y sulfóxido de dimetilo.

Los agentes o conservadores antimicrobianos adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol , p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio (por ejemplo, cloruro de bencetonio) , metil y propil parabenos, y ácido sórbico. Los agentes isotónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, glicerina, y dextrosa. Los agentes amortiguadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato y ci trato. Los antioxidantes adecuados son aquellos como se describen en la presente, que incluye bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidrocloruro de procaína. Los agentes de dispersión y suspensión adecuados son aquellos como se describe en la presente, que incluye carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, y poliviníIpirrolidona . Los agentes emulsificant.es adecuados son aquellos descritos en la presente, que incluyen monoiaurato de polioxietilensorbitán, monooleato 80 de polioxietilensorbitán, y oleato de trietanolaniina . Los agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, pero no se limitan a EDTA. Los agentes que ajustan el pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico, y ácido láctico. Los agentes complejant.es adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclodextrinas , que incluye a-ciclodextrina , |3-ciclodextrina , hidroxipropil- ß-ciclodextrina, sulfobutiléter-ß-ciclodextrina, y sulfobutiléter-7-^-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS) .

Cuando las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se formulan para administración de dosis múltiples, las formulaciones parenterales de dosis múltiple deben contener un agente antimicrobiano de concentraciones bac eriostáticas o fungistáticas . Todas las formulaciones parenteral.es deben ser estériles como se conoce en la práctica en la técnica.

En una modalidad, se proporcionan las composiciones farmacéuticas para administración parenteral como soluciones estériles listas para usarse. En otra modalidad, se proporcionan las composiciones farmacéuticas como productos solubles secos estériles, que incluyen polvos liofilizados y tabletas hipodérmicas , para reconstituirse con un vehículo antes de su uso. En aún otra modalidad, se proporcionan las composiciones farmacéuticas como suspensiones estériles listas para usarse. En aún otra modalidad, se proporcionan las composiciones farmacéuticas como productos insolubles secos estériles para reconstituirse con un vehículo antes de su uso. En aún otra modalidad, se proporcionan las composiciones farmacéuticas como emulsiones estériles listas para usarse.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente para adminis ración parenteral pueden formularse como formas de dosis de liberación inmediata o modificada, que incluye formas de liberación retardada-, sostenida, pulsada-, controlada, dirigida-, y programada.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente para administración parenteral pueden formularse como una suspensión, sólida, semisólida, o líquida tixotrópica , para administración como un deposito implantado. En una. modalidad, se dispersan las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente en una matriz interna sólida, que se encuentra rodeada por una membrana polimérica exterior que es insoluble en fluidos corporales pero que permite al ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas propagarse .

Matrices interiores adecuadas incluyen, pero no se limitan a, polimetilmetacrilato, polibutil-metacrilato, polivinilcloruro plastificado o sin plastificar, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural , poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos , copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofílieos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado, y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado reticulado.

Las membranas poliméricas exteriores adecuadas incluyen, pero no se limitan a, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno , copolímeros de etileno/ acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos , caucho de neopreno, polietileno clorinado, polivinilcloruro, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno , ionómero de teref a.la.to de polietileno, cauchos de epiclorohidrina de caucho de butilo, co o! ímoro de etileno/alcoholviní1 ico , terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcoholvinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol .

C. Administración Tópica Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden adminis rarse tópicamente a la piel, orificios, o mucosa. La administración tópica, como se utiliza en la presente, incluye administración (intra) dérmica, conjuntiva, intracorneal , infraocular, oftálmica, auricular, transdermal , nasal, vaginal, uretral, respiratoria., y i ec al .

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden formularse en cualesquier formas de dosis que sean adecuadas para la administración tópica para el efecto local o sistémico, que incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, ungüentos, polvos de talco, apositos, elíxires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles , irrigaciones, aspersiones, supositorios, vendajes, y parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden también proporcionar liposomas, núcelas, microesferas , nanosistemas , y mezclas de los mismos.

Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en. las formulaciones tópicas proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, vehículos acuosos, vehículos iscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservadores contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, mejoradores de solubilidad, agentes isotónicos, agentes amortiguantes, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de dispersión y suspensión, agentes humectantes o emulsificantes , agentes complej antes , agentes secuestrantes o quelantes, mejoradores de penetración, agentes crioprotectores , lioprotectores , espesantes y gases inertes .

Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse tópicamente por electroporación, iontoforesis , fonoforesis, sonoforesis, o inyección con microaguja o sin aguja, tales como PO DERJECT™ (Chiron Corp, Emeryville, CA) , y BIOJECT™ (Bioject. Medical Technologies Inc, Tualatin, OR) .

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden proporcionarse en las formas de ungüentos, cremas, y geles. Los vehículos de ungüento adecuados incluyen vehículos oleaginoso o hidrocarburo, que incluye manteca de cerdo, manteca de cerdo benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, y otros aceites, vaselina blanca; vehículos emulsificables o de absorción, tal como vaselina hidrof ílica. , sulfato de hidrox.isteari.na, y lanolina anhidra; vehículos extraíbles en agua, tales como ungüentos hidrof íl icos ; vehículos de ungüentos solubles en agua, que incluye glicoles de polietileno de peso molecular variante; vehículos de emulsión, ya sea emulsiones de aceite en agua (W/O) o emulsiones de agua en aceite (0/W) , que incluye alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina, y acido esteárico { éase, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra) . Estos vehículos son emolientes pero generalmente requieren adición de antioxidantes y conservadores .

La base de crema adecuada puede ser aceite en agua o agua en aceite. Los vehículos de crema adecuados pueden ser lavables en agua , y que con ienen una. fase oleosa, un emulsificador, y una fase acuosa. La. fase oleosa también llamada la fase "interna", que generalmente se encuentra comprendida de petrolato y alcohol graso, tal como alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa usualmente, aunque no necesariamente excede la fase oleosa en volumen, y generalmente contiene un humectante. El emulsificador en una formulación de crema puede ser un tensioacti o no iónico, aniónico, ca iónico, o amf'otérico.

Los; geies son sistemas de tipo suspensión, semisólidos. Los geles de una sola fase contienen macromoléculas orgánicas distribuidas sustancial y uniformemente a través del portador líquido. Los agentes gelantes ade.cuad.os incluyen., pero no se limitan, a, polímeros de ácido acrílico reticulado, tal como carbómeros , carboxipolialquilenos , y CARBOPOL®; polímeros hidrofílieos , tales como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, y alcohol polivinílico ; polímeros celulósicos, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, f alato de hidroxipropilmetilcelulosa, y metilcelulosa ; gomas, tal como gomas ele tragacanto y xantano; alginato de sodio; y gelatina. Para preparar un gei uniforme, los agentes de dispersión tales como alcohol o glicerina pueden agregarse, o el agente creían e pueden dispersarse por tri curación, mezclado mecánico , y/o agi tació.n .

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse rectal, uretral, vaginal, o perivaginalmente en las formas de supositorios, óvulos, catéteres, emplastos, o cataplasmas, pastas, polvos, apositos, cremas, parches, anticonceptivos, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones , geles, espumas , aspersores , o enemas . Estas formas de dosificación pueden fabricarse utilizando procesos convencionales como se describen en Remingtoii : The Science and Practica of Phar acy, su a .

Los supositorios rectal, uretral , y vaginal son cuerpos sólidos para inserción en orificios corporales, que son sólidos a temperatura ordinaria pero que se funden o se suavizan a temperatura corporal para liberar el o los ingredientes activos dentro de los orificios. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en supositorios rectal y vaginal incluyen bases o vehículos, tales como agentes de refuerzo, que producen un punto de fusión en la proximidad de la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente; y antioxidantes como se describe en la presente, que incluye bisulfito y metabisulfito sodio. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao (aceite de teobroma) , gelatina-glicerina, carbowax (pol.ioxietil.engl.icol), esperma de ballena, parafina, cera, blanca y amarilla, mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos, hidrogeles, tal como alcohol polivinílico, metacrilato de hidroxietilo, y ácido poliacrílico . Combinaciones de diversos vehículos también pueden utilizarse. Los supositorios rectal y vaginal pueden prepararse mediante compresión o moldeo. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es alrededor de 2 a alrededor de 3 g.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse of álmicamente en las formas de soluciones, suspensiones, ungüentos, emulsiones, soluciones en forma de gel, polvos para soluciones, geles, insertos oculares, e implantes.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden administrarse intranasalmente o por inhalación al tracto respiratorio. Las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en la forma de un aerosol o solución para suministrar utilizando un contenedor presurizado, bomba, aspersor, atomizador tal como un atomizador que utiliza electrohidrodinamicas para producir una niebla fina, o nebulizador, solo o en combinación con un propulsor adecuado, tal como 1 , 1 , 1 , 2- tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropano . Las composiciones farmacéuticas pueden también proporcionarse como un polvo seco para insuflación, solas o en combinación con un portador inerte tal como lactosa o fosfolí/pidos ; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, que incluye quitosan o ciclodextrina .

Las soluciones o suspensiones para su uso en un contenedor presurizado, bomba, aspersor, atomizador, o nebulizador pueden formularse para contener etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para liberar la dispersión, solubilización, o extensión de un ingrediente activo proporcionado en la presente; un propulsor como solvente; y/o a tensioactivo, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico .

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden micronisarse a. un tamaño adecuado para suministrar por inhalación, tal como alrededor de 50 micrómetros o menos, o alrededor de 10 mierómetros o menos. Las partículas de tales dimensiones pueden prepararse utilizando un método de trituración conocido por aquellos con experiencia en la técnica, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro de lecho fluidizado, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas , homogeni zación de alta rjresión, o secado por aspersión .

Las cápsulas, ampollas y cartuchos para su uso en un inhalador o insufiador pueden formularse para contener una mezcla de polvo de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la. presente; una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón; y un modificador de rendimiento, tal contó i-leucina, manitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en la forma de un monohidrato. Otros excipientes o portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, dextrano, glucosa, maltosa, sorbítol, xilitol, fructosa, sacarosa, y trealosa. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente para administración inhalada/intranasal pueden comprender además un sabor adecuado, tal como mentol y levomentol; y/o edulcorantes, tales como sacarina y sacarina de sodio.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente para administración tópica pueden formularse para, liberarse inmediatamente o liberación modificada, que incluye liberación retardada-, sostenida-, pulsada-, controlada-, dirigida, y programada.

D. Liberación Modificada Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente pueden formularse como una forma de dosis de liberación modificada. Como se utiliza en la presente, el término "liberación modificada" se refiere a una forma de dosis en la cual el índice o lugar de liberación del o de los ingredientes activos es diferente de aquel de una. forma de dosis inmediata cuando se administra por la misma ruta. Las formas de dosificación de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a, liberación retardada-, extendida-, prolongada-, sostenida-, pulsátil-, controlada-, acelerada- y rápida-, dirigida-, programada-, y formas de dosis de retención gástrica. Las composiciones farmacéuticas en las formas de dosificación de liberación modificada pueden prepararse utilizando una variedad de dispositivos de liberación modificada y métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, que incluye, pero no se limita a, dispositivos de liberación controlados por matriz, dispositivos de liberación de control osmáticos , dispositivos de liberación controlada de multipartículas , resinas de intercambio iónico, recubrimientos entéricos, recubrimientos estratificados, microesferas , liposomas, y combinaciones de los mismos. El índice de liberación del o de los ingredientes activos pueden también modificarse al variar las dimensiones de partículas y los polimorfismos del o de los ingredientes activos .

Ejemplos de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. : 3, 845, 770 3,916,899; 3 , 536, 809; 3, 598, 123; 4, 008, 719; 5, 674, 533 5,059,595; 5, 591, 767; 5, 120, 548 ; r 5, 073, 543 ; 5, 639, 476 5,354,556; 5 , 639, 480; 5,733,566; 5, 739, 1.08; 5, 891, 474 5,922,356; 5 , 972 , 89.1; 5, 980, 945; 5, 993, 855; 6, 045, 830 6,087,324; 6, 113, 943 ; 6, 197, 350; 6,248,363; 6, 264, 70 6,267,981; 6, 376, 46.1; 6, 419, 961; 6,589,548; 6, 613,358; y 6, 699, 500.

Dispositivos de liberación controlados por matriz Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en presente en las formas de dosis de liberación modificada pueden fabricarse utilizando un dispositivo de liberación controlada de matriz conocida por aquellos con experiencia en la técnica (véase, Takada et al. en "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery" , Vol . 2, Mathiowitz Ed. , Wiley, 1999).

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente en una forma de dosis de liberación modificada se formulan utilizando un dispositivo de matriz erosionable, que es hinchable en agua, erosionable, o polímeros solubles, que incluyen, pero no se limitan a, polímeros sintéticos, y polímeros que ocurren naturalmente y derivados, tales como polisacáridos y pro eínas .

Los materiales útiles en la formación de matriz erosionable incluyen, pero no se limitan a, quitina, quitosán, dextrano, y pulularlo, goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarrobo, goma.de tragacanto, carragenina, goma, ghatti , goma cjuar, goma de xantano, y escleroglucano ; almidones, tales co o dextrina y maltodextrína; coloides hidrófilos, tales como la pectina, Eos la idos , tales como la. lecitina, alginatos, alginato de propilenglicol , gelatina, colágeno, celulósicos, tales como etilcelulosa (CE), metiletilcelulosa (M'EC) , carboximetilcelulosa (CMC) , CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , acetato de celulosa (CA) , propionato de celulosa (CP) , butirato ele celulosa (CB) , butirato cié acetato de celulosa (CAB) , CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , HPMCP, HPMCAS, trimelitato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT) , y etilhidroxietilcelulosa (EHEC) ; polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, ésteres de ácidos grasos de glicerol; poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ) ; poli ( 2-hidroxietil-metacrilato) ; poliláctidos ; copolímeros del ácido L-glutámico y etil-L-glutamato; copolimero del ácido glicólico-ácido láctico degradable; ácido poli-D- ( - ) -3-hidroxibutírico; y otros derivados del ácido acrilico, tal como homopolímeros y copolímeros de butilmetacrilato, metilmetacrilato , etilmetacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil ) metacrilato, y cloruro de ( trimetilaminoetil ) metacrilato .

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se formulan con un dispositivo de matriz no erosionable. Los ingredientes activos se disuelven o se dispersan en una matriz inerte y se liberan principalmente por difusión a través de la matriz inerte una vez administrada. Los materiales adecuados para su uso como un dispositivo de matriz no erosionable incluyen, pero no se limita a, plásticos insolubles, tal como polietileno, polipropileno, poliisopreno , poliisobutileno, polibutadieno , polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato , polietileno clorinado, polivinilcloruro, copolímeros de acrilato de metilo-metracrilato de metilo, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de tereftalato de polietileno, cauchos de butilo, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, copolímero de etileno/viniloxietanol , cloruro de polivinilo, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos , y copolímeros de carbonato de silicona; polímeros hidrofílieos , tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, crospovidona, y acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolizado; y compuestos grasos, tal como cera de carnauba, cera microcristalina, y triglicéridos .

En un sistema de liberación controlada de matriz, la cinética de liberación deseada puede controlarse, por ejemplo, mediante el tipo de polímero empleado, la viscosidad del polímero, los tamaños de partícula del polímero y/o el o los ingredientes activos, la proporción de los ingredientes activos versus el polímero, y otros excipientes o portadores en las composiciones.

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente en una forma de dosificación de liberación modificada pueden prepararse por métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, que incluyen compresión directa, granulación en seco o en húmedo seguida por compresión, y granulación por fusión seguida por compresión. 2. Dispositivos de Liberación Controlada Osmótica Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente en una forma de dosificación de liberación modificada pueden fabricarse utilizando un dispositivo de liberación controlada osmótica, que incluyen, pero no se limitan a, sistema de una cámara, sistema de dos cámaras, tecnología de membrana asimétrica (AMT) , y sistema de núcleo de extrusión (ECS) . En general, tales dispositivos tienen al menos dos componentes: (a) un núcleo que contiene un ingrediente activo; y (b) una membrana semipermeable con al menos una lumbrera de suministro, que encapsula el núcleo. La membrana semipermeable controla el influjo de agua al núcleo a partir de un ambiente acuoso de uso de manera que provoca la liberación del fármaco por extrusión a través de la o de las lumbreras de suministro.

Además del o de los ingredientes activos, el núcleo del dispositivo osmótico opcionalmente incluye un agente osmótico, que crea una fuerza de impulso para transporte de agua desde el ambiente de uso en el núcleo del dispositivo. Una clase de agentes osmóticos son los polímeros hidrofílicos hinchables con agua, que también se refieren como "osmopolímeros " e "hidrogeles" . Los polímeros hidrofílicos hinchables con agua adecuados como agentes osmóticos incluyen, pero no se limitan a, polímeros de vinilo hidrofílico y acrílico, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO) , polietilenglicol (PEG) , polipropilenglicol (PPG), poli (metacrilato de 2-hidroxietilo) , ácido poli (acrílico) , ácido poli (metracrílico) , polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulado, alcohol polivinílico (PVA) , copolímeros de PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrofóbicos tales como metracrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrofílicos que contienen grandes bloques de PEO, croscarmelosa de sodio, carragenina, hidroxietilcelulosa (HEC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC) , alginato de sodio, policarbofilo , gelatina, goma de xantano, y glicolato de almidón de sodio.

Las otras clases de agentes osmóticos son osmógenos, que son capaces de impregnarse de agua para afectar un gradiente de presión osmótico a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos adecuados incluyen, pero no se limita a, sales inorgánicas, tales como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, y sulfato de sodio; azucares, tal como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa, y xilitol; ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutámico, ácido p-toluensulfónico, ácido succínico, y ácido tartárico; urea; y mezclas de los mismos.

Agentes osmóticos de diferente índice de disolución pueden emplearse para influir qué tan rápidamente los ingredientes activos se suministran inicialmente a partir de la forma de dosis. Por ejemplo, azucares amorfas, tales como MAN OGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes , ALEMANIA) pueden utilizarse para proporcionar un suministro más rápido durante la primer par de horas para producir rápidamente el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente la liberación de la cantidad restante para mantener el nivel deseado del efecto terapéutico profiláctico durante un período extendido de tiempo. En este caso, el o los ingredientes activos se liberan tal como el índice para reemplazar la cantidad del ingrediente activo metabolizado y excretado.

El núcleo también puede incluir una amplia variedad de otros excipientes y portadores como se describe en la presente para mejorar el rendimiento de la forma de dosis o para promover la estabilidad o procesamiento.

Los materiales útiles en la formación de membrana semipermeable incluyen diversos grados de acrílieos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres, y derivados celulósicos que son permeables al agua e insolubles al agua en pHs fisiológicamente relevantes, o son susceptibles a volverse insolubles al agua por alteración química, tal como reticulación. Ejemplos de polímeros adecuados utilizan la formación de recubrimiento, incluyen acetato de celulosa (CA) plastificada, no plastificada, y reforzada, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, butirato de acetato de celulosa (CAB) , carbamato de etilo de CA, CAP, carbamato de metilo de CA, succinato de CA, trimelitato de acetato de celulosa (CAT) , dimetilaminoacetato de CA, carbonato de etilo de CA, cloroacetato de CA, oxalato de etilo de CA, sulfonato de metilo de CA, sulfonato de butilo de CA, sulfonato de p-tolueno de CA, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta-glucano , triacetato de beta-glucano, dimetilacetato de acetaldehído, triacetato de goma de albarrogo, etilen-vinilacetato hidroxilado, copolímeros de EC, PEG, PPG, PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos poli ( acrílico ) y ásteres y ácidos poli- (metacrílieos ) y esteres y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosan, colágeno, gelatina, polialquenos , poliéteres, polisulfonas , poliétersulfonas , poliestirenos , haluros polivinílieos , ésteres y éteres polivinílicos , ceras naturales, y ceras sintéticas.

La membrana semipermeable también puede ser una membrana microporosa hidrofóbica en donde los poros se rellenan sustancialmente con un gas y no se encuentran húmedas por el medio acuoso sino que son permeables al vapor de agua, como describe en la Patente Estadounidense No. 5,798,119. Tales membranas hidrofóbicas pero permeables al vapor de agua se encuentran compuestas típicamente de polímeros hidrofobicos tales como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados del ácido poliacrílico , poliéteres, polisulfonas , poliétersulfonas , poliestirenos, haluros de polivinilo, fluoruro de polivinilideno , ésteres y éteres de polivinilo, ceras naturales, y ceras sintéticas.

La o las lumbreras de suministro en la membrana semipermeable pueden formarse posterior al recubrimiento por perforación mecánica o láser. La o las lumbreras de suministro también pueden formarse in situ por erosión de un tapón de material soluble en agua o por la ruptura de una porción más delgada de la membrana durante una indentacion en el núcleo. Además, las lumbrera de suministro pueden formarse durante el proceso de recubrimiento, como en el caso de recubrimientos de membrana asimétricos del tipo descrito en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,612,059 y 5,698,220.

La cantidad total de los ingredientes activos liberados y el índice de liberación puede modularse sustancialmente mediante el espesor y porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo, y el número, tamaño, y posición de las lumbreras de suministro.

Las composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación de liberación controlada osmótica pueden además comprender excipientes o portadores convencionales adicionales como se describe en la presente para promover el funcionamiento o procesamiento de la formulación.

La formas de dosis de liberación controlada osmótica pueden prepararse de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en la técnica (véase, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Reléase 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Reléase 2002, 79, 7-27).

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se formulan como formas de dosis de liberación controlada de AMT, que comprenden una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que comprende el o los ingredientes activos y otros excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. Véase, la Patente Estadounidense No. 5,612,059 y WO 2002/17918. Las formas de dosificación de liberación controlada de AMT pueden prepararse de acuerdo con los métodos y técnicas convencionales conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, que incluyen compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo, y un método de recubrimiento por inmersión .

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente se formulan como una forma de dosificación de liberación controlada ESC, que comprende una membrana osmótica que recubre un núcleo que comprende los ingredientes activos, una hidroxietilcelulosa , y otros excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. 3. Dispositivos de Liberación Controla de Multipartículas Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente en una forma de dosificación de liberación modificada pueden fabricarse como un dispositivo de liberación controlada de multiparticulas , que comprende una multiplicidad de partículas, gránulos, o pellas, que varían de alrededor de 10 ym a alrededor de 3 mm, de alrededor de 50 µp\ a alrededor de 2.5 mm, o de alrededor de 100 pm a alrededor de 1 mm en diámetro. Tales multiparticulas pueden hacerse por el proceso conocido por aquellos con experiencia en la técnica, que incluyen granulación en húmedo y en seco, extrusión/esferonización, compactación por rodillo, solidificación por fusión, y núcleos de semilla recubiertos por aspersión. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery, Marcel Dekker : 1994; y PharmaceuCical PelletizaCion Technology; Marcel Dekker: 1989.

Otros excipientes o portadores como se describen en la presente pueden mezclarse con las composiciones farmacéuticas para auxiliar en el procesamiento y formación de multiparticulas. Las partículas resultantes pueden por sí mismas constituir el dispositivo de multiparticulas o pueden recubrirse por varios materiales que forman la película, tales como polímeros entéricos, polímeros hinchables en agua, y solubles en agua. Las multiparticulas pueden además procesarse como una cápsula o una tableta. 4. Suministro Dirigido Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente también pueden formularse para ser dirigidas a un tejido particular, receptor, u otra área del cuerpo del sujeto a ser tratado, que incluye sistemas de liposoma, de eritrocito resellado, y de suministro a base de anticuerpos. Ejemplos incluyen, pero no se limita a, aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 6,316,652; 6,274,552; 6,271,359; 6,253,872; 6,139,865; 6,131,570; 6,120,751; 6,071,495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,840,674; 5,759,542; y 5, 709, 874.

Métodos de Uso En una modalidad, se proporciona en la presente un método para tratar una enfermedad proliferativa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de (i) un taxano; y (ii) una indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en el mismo, por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I o II, que incluye un enantiómero sencillo, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma. En ciertas modalidades, la combinación del taxano e indazolilaminopirrolotriazina tiene un efecto sinergético cuando se compara con la administración del taxano o indazolilaminopirrolotriazina sola .

En otra modalidad, el método además comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente a base de platino. En ciertas modalidades, el agente a base de platino es cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, satraplatina (JM-216), o CI-973. En ciertas modalidades, el agente a base de platino es carboplatina. En ciertas modalidades, la combinación del taxano, el agente a base de platino, e indazolilaminopirrolotriazina tienen un efecto sinergético cuando se comparan con la administración de la combinación de taxano y agente a base de platino, o indazolilaminopirrolotriazina sola.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra una vez a día. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra una vez al día con alimentos. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero , una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra dos veces al día. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra dos veces al día con alimentos.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra al sujeto en la cantidad que varía de alrededor de 0.01 a alrededor de 1,000 mg/kg, de alrededor de 0.1 a alrededor de 500 mg/kg, de alrededor de 0.1 a alrededor de 250 mg/kg, o de alrededor de 0.1 a alrededor de 100 mg/kg.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra al sujeto en la cantidad que varía de alrededor de 0.01 a alrededor de 1,000 mg/kg/día, de alrededor de 0.1 a alrededor de 500 mg/kg/día, de alrededor de 0.1 a alrededor de 250 mg/kg/día, o de alrededor de 0.1 a alrededor de 100 mg/kg/día. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra al sujeto en la cantidad de alrededor de 1, de alrededor de 2 , de alrededor de 3, de alrededor de 4, de alrededor de 5 , de alrededor de 6, de alrededor de 7 , de alrededor de 8, de alrededor de 9 , de alrededor de 10, de alrededor de 15, de alrededor de 20, de alrededor de 25, de alrededor de 30, de alrededor de 35, de alrededor de 40 alrededor de 50, de alrededor de 60, de alrededor de 70, de alrededor de 75, de alrededor de 80, de alrededor de 90, de alrededor de 100, de alrededor de 105, de alrededor de 120, de alrededor de 130, de alrededor de 140, de alrededor de 150, de alrededor de 160, de alrededor de 170, de alrededor de 180, de alrededor de 190, de alrededor de 200, de alrededor de 300, de alrededor de 400, de alrededor de 500, de alrededor de 600, de alrededor de 700, de alrededor de 750, de alrededor de 800, de alrededor de 900, o alrededor de 1,000 mg/kg/día .

La dosis administrada de la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente también puede expresarse en unidades diferentes de la unidad "mg/kg/día". Por ejemplo, la dosis para administración parenteral puede expresarse como mg/m2/día. Alguien con experiencia ordinaria en la técnica puede fácilmente conocer cómo convertir la dosis de mg/kg/día a mg/m2/día para dar ya sea la altura o el peso de un sujeto o ambos (Véase, www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/dia para un ser humano de 65 kg es aproximadamente igual a 38 mg/m2/día.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra al sujeto en la cantidad que varia de alrededor de 1 a alrededor de 1,500 mg/m2/día, de alrededor de 1 a alrededor de 1,000 mg/m2/día, de alrededor de 10 a alrededor de 500 mg/m2/día, de alrededor de 10 a alrededor de 300 mg/m2/día, o de alrededor de 20 a alrededor de 200 mg/m /día. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra al sujeto en la cantidad de alrededor de 10, de alrededor de 20, de alrededor de 30, de alrededor de 40, de alrededor de 50, de alrededor de 60, de alrededor de 70, de alrededor de 80, de alrededor de 90, de alrededor de 100, de alrededor de 110, de alrededor de 120, de alrededor de 130, de alrededor de 134, de alrededor de 140, de alrededor de 150, de alrededor de 160, de alrededor de 170, de alrededor de 180, de alrededor de 190, de alrededor de 200, de alrededor de 210, de alrededor de 220, de alrededor de 230, de alrededor de 240, de alrededor de 250, de alrededor de 260, de alrededor de 270, de alrededor de 280, de alrededor de 290, o alrededor de 300 mg/m2/día.

En una modalidad, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra diariamente en una sola dosis o dosis divididas, en donde la dos diaria total varía de alrededor de 1 mg a alrededor de 2,000 mg, de alrededor de 10 mg a alrededor de 1,600 mg, de alrededor de 100 mg a alrededor de 1,200 mg, de alrededor de 200 mg a alrededor de 1,200 mg, de alrededor de 200 mg a alrededor de 1,100 mg, de alrededor de 300 mg a alrededor de 1,100 mg, de alrededor de 300 mg a alrededor de 1,000 mg, de alrededor de 300 mg a alrededor de 800 mg, de alrededor de 320 a alrededor de 800 mg, de alrededor de 320 a alrededor de 700 mg, de alrededor de 325 a alrededor de 650 mg, de alrededor de 325 mg a alrededor de 600 mg, o de alrededor de 350 mg a alrededor de 600 mg.

En otra modalidad, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra diariamente en una sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total de al menos 200 mg, al menos 250 mg, al menos 300 mg, al menos 320 mg, al menos 325 mg, al menos 350 mg, o al menos 400 mg.

En aún otra modalidad, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula 1 o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administran diariamente en una sola dosis o dosis divididas (por ejemplo, BID) para una dosis diaria total de alrededor de 10 mg, de alrededor de 30 mg, de alrededor de 65 mg, de alrededor de 100 mg, de alrededor de 200 mg, de alrededor de 250 mg, de alrededor de 300 mg, de alrededor de 320 mg, de alrededor de 400 mg, de alrededor de 480 mg, de alrededor de 500 mg, de alrededor de 600 mg, de alrededor de 660 mg, de alrededor de 700 mg, de alrededor de 800 mg, de alrededor de 900 mg, de alrededor de 1,000 mg, de alrededor de 1,200 mg, de alrededor de 1,400 mg, o alrededor de 1 , 600 mg.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra diariamente en una sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total suficiente para lograr una concentración de plasma del compuesto en un estado estable que varía de alrededor de 0.5 µ? a alrededor de 40 µ?, de alrededor de 1 µ? a alrededor de 30 µ?, de alrededor de 5 µ? a alrededor de 25 µ? o de alrededor de 10 µ? a alrededor de 20 µ?; en una modalidad, de alrededor de 1 µ?, de alrededor de 2 µ?, de alrededor de 5 µ?, de alrededor de 10 µ?, de alrededor de 15 µ?, de alrededor de 30 µ?, de alrededor de 40 µ?, o alrededor de 50 µ?. Como se utiliza en la presente, el término "concentración de plasma en estado estable" es la concentración alcanzada después de un período de administración de un compuesto. Una vez que el estado estable se alcanza, existen picos y depresiones menores en la curva dependiente de tiempo de la concentración de plasma del compuesto.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra diariamente en una sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total calculada para lograr una concentración de plasma del compuesto en un estado estable que varía de alrededor de 0.5 µ? a alrededor de 40 µ , de alrededor de 1 µ? a alrededor de 30 µ?, de alrededor de 5 µ? a alrededor de 25 µ? o de alrededor de 10 µ? a alrededor de 20 µ?; en una modalidad, de alrededor de 1 µ?, de alrededor de 2 µ?, de alrededor de 5 µ?, de alrededor de 10 µ?, de alrededor de 15 µ?, de alrededor de 30 µ?, de alrededor de 40 µ?, o alrededor de 50 µ?.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra en una sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 0.1 a alrededor de 100 µ , de alrededor de 0.2 a alrededor de 50 µ?, de alrededor de 0.4 a alrededor de 40 µ?, de alrededor de 0.5 a alrededor de 10 µ?, de alrededor de 5 a alrededor de 40 µ?, de alrededor de 10 a alrededor de 40 µ?, de alrededor de 0.4 a alrededor de 4.5 µ?, o de alrededor de 3.5 a alrededor de 6 µ?,- en una modalidad, de alrededor de 0.1 µ?, 0.2 µ?, de alrededor de 0.3 µ?, de alrededor de 0.4 µ?, de alrededor de 0.5 µ?, 0.6 µ?, de alrededor de 0.7 µ?, 0.8 µ?, de alrededor de 0.9 µ?, de alrededor de 1 µ?, de alrededor de 2 µ?, de alrededor de 3 µ?, de alrededor de 4 µ?, de alrededor de 5 µ?, de alrededor de 6 µ?, 7 µ?, de alrededor de 8 µ?, 9 µ?, de alrededor de 10 µ?, de alrededor de 15 µ?, de alrededor de 20 µ?, de alrededor de 30 µ?, de alrededor de 40 µ?, de alrededor de 50 µ?.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma,- o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra en un sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total calculada para lograr una Cmax de alrededor de 0.1 a alrededor de 100 µ?, de alrededor de 0.2 a alrededor de 50 µ?, de alrededor de 0.4 a alrededor de 40 µ?, de alrededor de 0.5 a alrededor de 10 µ?, de alrededor de 5 a alrededor de 40 µ?, de alrededor de 10 a alrededor de 40 µ?, de alrededor de 0.4 a alrededor de 4.5 µ?, o de alrededor de 3.5 a alrededor de 6 µ?,- en una modalidad, de alrededor de 0.1 µ?, 0.2 µ?, de alrededor de 0.3 µ?, de alrededor de 0.4 µ?, de alrededor de 0.5 µ?, 0.6 µ?, de alrededor de 0.7 µ?, 0.8 µ?, de alrededor de 0.9 µ?, de alrededor de 1 µ?, de alrededor de 2 µ?, de alrededor de 3 µ?, de alrededor de 4 µ?, de alrededor de 5 µ?, de alrededor de 6 µ?, 7 µ , de alrededor de 8 µ?, 9 µ?, de alrededor de 10 µ?, de alrededor de 15 µ?, de alrededor de 20 µ , de alrededor de 30 µ?, de alrededor de 40 µ?, de alrededor de 50 µ?.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra en un sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 0.1 a alrededor de 50 µg mL, de alrededor de 0.2 a alrededor de 40 µg/mL, de alrededor de 2 a alrededor de 20 µ?/???.,, de alrededor de 1.5 a alrededor de 3.2 µg/mL, o alrededor de 0.2 a alrededor de 2.2 g/mL.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra en un sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total calculada para lograr una Cmax de alrededor de 0.1 a alrededor de 50 µg/mL, de alrededor de 0.2 a alrededor de 40 pg/mL, de alrededor de 2 a alrededor de 20 pg/mL, de alrededor de 1.5 a alrededor de 3.2 pg/mL, o alrededor de 0.2 a alrededor de 2.2 pg/mL.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra en un sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total suficiente para lograr un AUC de alrededor de 1 a alrededor de 500, de alrededor de 5 a alrededor de 400, de alrededor de 60 a alrededor de 500, de alrededor de 125 a alrededor de 500, de alrededor de 125 a alrededor de 300, de 125 a alrededor de 200, de alrededor de 4 a alrededor de 35, o de alrededor de 40 a alrededor de 55 pg*hr/mL .

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra en un sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total calculada para lograr un AUC de alrededor de 1 a alrededor de 500, de alrededor de 5 a alrededor de 400, de alrededor de 60 a alrededor de 500, de alrededor de 125 a alrededor de 500, de alrededor de 125 a alrededor de 300, de 125 a alrededor de 200, de alrededor de 4 a alrededor de 35, o de alrededor de 40 a alrededor de 55 pg*hr/mL .

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra en un sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total suficiente para lograr un AUC de alrededor de 5 a alrededor de 1,000, de alrededor de 125 a alrededor de 1,000, de alrededor de 250 a alrededor de 500, de alrededor de 80 a alrededor de 110, o de alrededor de 5 a alrededor de 65 pM*hr.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra en un sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total calculada para lograr un AUC de alrededor de 5 a alrededor de 1,000, de alrededor de 125 a alrededor de 1,000, de alrededor de 250 a alrededor de 500, de alrededor de 80 a alrededor de 110, o de alrededor de 5 a alrededor de 65 pM*hr.

Dependiendo de la enfermedad que va a tratarse y las condiciones del sujeto, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; puede administrarse por rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, CIV, inyección o infusión intrasistémica, inyección subcutánea, o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). La indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente puede formularse, sola o en conjunto, en unidades de dosis adecuadas con excipientes portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados para cada ruta de una administración.

La indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; pueden suministrarse como un sola dosis tal como, por ejemplo, una sola inyección de bolo, o tableta o pildora oral; o durante el tiempo tal como, por ejemplo, infusión continua durante el tiempo o dosis de bolo dividida durante el tiempo.

La indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; puede administrarse una vez diariamente (QD) , o dividirse en dosis diarias múltiples tal como dos veces diariamente (BID) , tres veces diariamente (TID) , y cuatro veces diariamente (QID) . Además, la administración puede ser continua, es decir, cada día, o intermitentemente. El término "intermitente" o "intermitentemente" como se utiliza en la presente se pretende para significar la detención e inicio en intervalos ya sea regulares o irregular. Por ejemplo, la administración intermitente del compuesto proporcionado en la presente es la administración para uno a seis días por semana, administración en ciclos (por ejemplo, administración diaria para dos a ocho semanas consecutivas, después un período de descanso sin administración durante una semana, o administración en días alternos.

En ciertas modalidades, la frecuencia de administración de la indazolilaminopirrolotriazina se encuentra en el margen de alrededor una dosis diaria a alrededor de una dosis mensualmente . En ciertas modalidades, la administración de indazolilaminopirrolotriazina es una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada tercer día, dos veces a la semana, una vez cada semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez cada cuatro semanas. En una modalidad, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra una vez al día. En otras modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra dos veces al día. En aún otra modalidad, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra tres veces al día. En aún otra modalidad, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra cuatro veces al día.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra cada semana. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 1, 8, y 15 en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 1, 8, y 15 en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades , la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 2, 9, y 16 en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades , la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 2, 9, y 16 en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades , la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 3, 10, y 17 en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades , la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 3, 10, y 17 en un ciclo de 21 días.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra dos veces a la semana. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 1, 2, 8, 9, 15, y 16 en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 1, 2, 8, 9, 15, y 16 en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 2, 3, 9, 10, 16, y 17 en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 2, 3, 9, 10, 16, y 17 en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 4, 5, 11, 12, 18, y 19 en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 4, 5, 11, 12, 18, y 19 en un ciclo de 28 días.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra durante 7 días en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra durante 7 días en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra diariamente durante tres semanas, seguida por una semana de descanso en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra diariamente, ininterrumpidamente durante 4 semanas en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 1 y 2 en un ciclo de 21 días.

En ciertas, modalidades, el taxano se administra cada tres semanas. En ciertas modalidades, el taxano se administra cada dos semanas. En ciertas modalidades, el taxano se administra cada semana. En ciertas modalidades, el taxano se administra en los días 1, 8, y 15 en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, el taxano se administra en los días 1, 8, y 15 en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades, el taxano se administra en los días 3, 10, y 17 en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, el taxano se administra en los días 3, 10, y 17 en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades, el taxano se administra durante 7 días en un ciclo de 21 días.

En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra cada tres semanas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra cada dos semanas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra cada semana. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra en los días 1, 8, y 15 en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra en los días 1, 8, y 15 en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra en los días 3, 10, y 17 en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra en los días 3, 10, y 17 en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra durante 7 días en un ciclo de 21 días.

En ciertas modalidades, el taxano se administra intravenosamente durante 1 hora. En ciertas modalidades, el taxano se administra intravenosamente durante 30 minutos. En ciertas modalidades, el taxano se administra intravenosamente durante 3 horas. En ciertas modalidades, el taxano se administra intravenosamente durante 24 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente durante 3 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente durante 24 horas. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente durante 1 hora. En ciertas modalidades, la carboplatina se administra intravenosamente durante 30 minutos.

En una modalidad, la administración intravenosa del compuesto de la Fórmula I ocurre antes de la administración intravenosa de paclitaxel. En una modalidad, la administración intravenosa del compuesto de la Fórmula I ocurre dos días antes de la administración intravenosa de paclitaxel. En una modalidad, la administración intravenosa del compuesto de la Fórmula I ocurre un día antes de la administración intravenosa de paclitaxel. En una modalidad, la administración intravenosa del compuesto de la Fórmula I ocurre en el mismo día como la administración intravenosa de paclitaxel .

En aún otra modalidad, la administración intravenosa del compuesto de la Fórmula I ocurre después de la administración intravenosa de paclitaxel. En aún otra modalidad, la administración intravenosa del compuesto de la Fórmula I ocurre un día después de la administración intravenosa de paclitaxel. En aún otra modalidad, la administración intravenosa del compuesto de la Fórmula I ocurre dos días después de la administración intravenosa de paclitaxel .

En ciertas modalidades, el taxano proporcionado en la presente se administra al sujeto en una sola dosis o dosis dividida para una dosis diaria total que varía de alrededor de 10 a alrededor de 1,000 mg/m2, de alrededor de 20 a alrededor de 500 mg/m2, de alrededor de 50 a 250 mg/m2, de alrededor de 110 a alrededor de 200 mg/m2, de alrededor de 60 a alrededor de 175 mg/m2, de alrededor de 60 a alrededor de 100 mg/m2, o de alrededor de 80 a alrededor de 90 mg/m2. En ciertas modalidades, el taxano proporcionado en la presente se administra al sujeto en una sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total en la cantidad de alrededor de 60, de alrededor de 75, de alrededor de 80, de alrededor de 90, de alrededor de 100, de alrededor de 135, de alrededor de 150, de alrededor de 175, de alrededor de 250 mg/m2, o alrededor de 260 mg/m2. En ciertas modalidades, el taxano proporcionado en la presente se administra al sujeto en una sola dosis o dosis divididas para una dosis diaria total en la cantidad de alrededor de 60, de alrededor de 75, de alrededor de 80, de alrededor de 90, de alrededor de 100, de alrededor de 135, de alrededor de 150, de alrededor de 170, de alrededor de 175, de alrededor de 200, de alrededor de 210, de alrededor de 225, de alrededor de 250, 255, de alrededor de 260, de alrededor de 275, de alrededor de 280 o alrededor de 300 mg/m2.

En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 250 mg/m2 durante 3 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 250 mg/m2 durante 24 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 175 mg/m2 durante 3 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 175 mg/m2 durante 24 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 150 mg/m2 durante 3 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 150 mg/m2 durante 24 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 135 mg/m2 durante 3 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 135 mg/m2 durante 24 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 100 mg/m2 durante 3 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 100 mg/m2 durante 24 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 80 a 90 mg/m2 durante 3 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 80 a 90 mg/m2 durante 24 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 90 mg/m2 durante 3 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 90 mg/m2 durante 24 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 80 mg/m2 durante 3 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 80 mg/m2 durante 24 horas.

En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 175 mg/m2 durante 3 horas cada tres semanas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 100 mg/m2 durante 3 horas cada dos semanas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 135 mg/m2 durante 3 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 80 a 90 mg/m2 cada semana. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 80 mg/m2 cada semana. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 80 mg/m2 en los días 1, 8, y 15 cada 28 días.

En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 30 mg/m2 o 40 mg/m2 en los cinco días consecutivos .

En ciertas modalidades, el paclitaxel enlazado a albúmina se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 100 mg/m2 cada 28 días. En ciertas modalidades, el paclitaxel enlazado a albúmina se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 150 mg/m2 en los días 1, 8, y 15 cada 28 días. En ciertas modalidades, el paclitaxel enlazado a albúmina se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 260 mg/m2 cada 21 días. En ciertas modalidades, el paclitaxel enlazado a albúmina se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 110-200 mg/m2.

En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente durante 1 hora. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente durante 1-2 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente durante 2 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente durante 6 horas. En ciertas modalidades, el paclitaxel se administra intravenosamente durante 24 horas.

En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto durante 1 hora. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto cada tres semanas. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto durante 1 hora cada tres semanas. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 60 a 100 mg/m2. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 60 a 125 mg/m2. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 60 mg/m . En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 70 mg/m2. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 75 mg/m2. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 90 mg/m2. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 100 mg/m2. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 115 mg/m2. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 125 mg/m2.

En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 60, 70 ó 75 mg/m2 una vez cada tres semanas. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 60, 70 ó 75 mg/m2 una vez cada dos semanas. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 60, 70 ó 75 mg/m2 una vez cada semana. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra en el día 2 en un ciclo de 21 días.

En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 50 mg/m2 en los días 1 y 8 cada 21 días. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 50 mg/m2 en los días 1 y 8 cada 30 días. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 50 mg/m2 en los días 1 y 8 cada mes.

En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de 14 mg/m2 durante 5 días consecutivos.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra intravenosamente al sujeto en los días 1 y 2 cada 21 días. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto una vez en el día 2 cada 21 días. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de alrededor de 20, de alrededor de 30, de alrededor de 40, de alrededor de 80, de alrededor de 134, de alrededor de 200, o alrededor de 280 mg/m/día en los días 1 y 2 cada 21 días. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de alrededor de 60 o alrededor de 75 mg/m/día en el día 2 cada 21 días.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra intravenosamente al sujeto en los días 1 y 2, y el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto una vez en el día 2, ambos administrados cada 21 días. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de alrededor de 20, de alrededor de 30, de alrededor de 40, de alrededor de 80, de alrededor de 134, de alrededor de 200, o alrededor de 280 mg/m2/día en los días 1 y 2, y el docetaxel se administra intravenosamente al sujeto en la cantidad de alrededor de 60 o alrededor de 75 mg/m2/día en el día 2, ambos administrados cada 21 días.

En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente durante 1 hora. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente durante 1-2 horas. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente durante 2 horas. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente durante 6 horas. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra intravenosamente durante 24 horas. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina se administra intravenosamente durante 30 minutos. En ciertas modalidades, el docetaxel se administra inmediatamente después de la indazolilaminopirrolotriazina en el día 2.

En una modalidad, el método comprende una administración oral de una indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente de acuerdo con un régimen seleccionado de: a. 600 mg/día durante 21 días; b. 600 mg/día durante 28 días; y c. 400 mg/día durante 21 días; y una administración intravenosa de un taxano de acuerdo con un régimen seleccionado de: i. 260 mg/m2 durante 24 horas ii. 250 mg/m2 durante 24 horas iii. 200 mg/m2 durante 24 horas iv. 185 mg/m2 durante 3 horas; v. 185 mg/m2 durante 24 horas; vi. 175 mg/m2 durante 3 horas; vii . 175 mg/m2 durante 24 horas; viii. 150 mg/m2 durante 3 horas; ix. 150 mg/m2 durante 24 horas; x. 135 mg/m2 durante 3 horas; xi . 135 mg/m2 durante 24 horas; xii. 100 mg/m2 durante 3 horas; xiii. 80-90 mg/m2; xiv. 80 mg/m2; xv. 30 mg/m2; y xvi . 20 mg/m2; en donde la indazolilaminopirrolotriazina y el taxano se administran simultánea y concurrentemente, por separado, o secuencialmente .

En otra modalidad, el método comprende una administración oral o intravenosa de una indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente de acuerdo con un régimen seleccionado de: a. 600 mg/dia durante 21 días; b. 600 mg/día durante 28 días; c. 400 mg/día durante 21 días; y d. 40 a 300 mg/m2/día; y una administración intravenosa de un taxano acuerdo con un régimen seleccionado de: i . 260 mg/m2 durante 24 horas; ii . 250 mg/m2 durante 24 horas; iii . 200 mg/m2 durante 24 horas; vii . 185 mg/m2 durante 3 horas ; viii . 185 mg/m2 durante 24 horas; xix . 175 mg/m2 durante 3 horas ; XX . 175 mg/m2 durante 24 horas; xxi . 150 mg/m2 durante 3 horas ; xxii . 150 mg/m2 durante 24 horas; xxiii . 135 mg/m2 durante 3 horas; xxi . 135 mg/m2 durante 24 horas; XXV . 100 mg/m2 durante 3 horas ; xxvi . 100 mg/m2 durante 1 hora; xxvii . 80-90 mg/m2; xxviii . 80 mg/m2 ; xxi . 30 mg/m2; xxx . 20 mg/m2 ; xxxi . 60 a 125 mg/m2/día; y xxxii . 135 a 250 mg/m2/día; en donde la indazolilaminopirrolo taxano se administra simultánea y concurrentemente, por separado, o secuencialmente .

En aún otra modalidad, el método comprende una administración intravenosa de una indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente de acuerdo con un régimen seleccionado de: a . 20 :mg/m2 en los días 1 y 2 b. 30 :mg/m2 en los días 1 y 2 c . 40 mg/m2 en los días 1 y 2 d. 80 mg/m2 en los días 1 y 2 e . 100 mg/m2 en los días i y f . 134 mg/m2 en los días i y g- 135 mg/m2 en los días i y h. 150 mg/m2 en los días i y i . 200 mg/m2 en los días i y j¦ 250 mg/m2 en los días i y k. 275 mg/m2 en los días i y 1. 280 mg/m2 en los días i y m . 300 mg/m2 en los días i y n . 40 a 300 mg/m2/día ; y una administración intravenosa de un taxano acuerdo con un régimen seleccionado de: i. 260 mg/m2 durante 24 horas; ii. 250 mg/m2 durante 24 horas; iii. 200 mg/m2 durante 24 horas; iv . 185 mg/m2 durante 3 horas ; V . 185 mg/m2 durante 24 horas ; vi . 175 mg/m2 durante 3 horas ,- vii . 175 mg/m2 durante 24 horas ; viii . 150 mg/m2 durante 3 horas ; i . 150 mg/m2 durante 24 horas ; X . 135 mg/m2 durante 3 horas ; xi . 135 mg/m2 durante 24 horas ; xii . 100 mg/m2 durante 3 horas ; xiii . 100 mg/m2 durante 1 hora ; xiv . 80-90 mg/m2; XV . 80 mg/m2 ; xvi . 75 mg/m2 ; xvii . 70 mg/m2 ; xviii . 65 mg/m2; xi . 60 mg/m2 ; XX . 50 mg/m2; xxi . 30 mg/m2 ; xxii . 20 mg/m2 ; xxiii . 60 a 125 mg/m2/día; y xxiv . 135 a 250 mg/m2/día; en donde la indazolilaminopirrolotriazina y el taxano se administran simultánea y concurrentemente, por separado, o secuencialmente .

En aún otra modalidad, el método comprende una administración de una indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente de acuerdo con un régimen seleccionado de: a. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 5 a alrededor de 40 µ?; b. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 10 a alrededor de 40 µ?; c. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 2 a alrededor de 20 pg/mL; d. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 3.5 a alrededor de ß µ ; e. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 0.4 a alrededor de 4.5 µ?; f. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 1.5 a alrededor de 3.2 pg/mL; y g. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 0.2 a alrededor de 2.2 µg/mL,· y una administración intravenosa de un taxano de acuerdo con un régimen seleccionado de: i. 260 mg/m2 durante 24 horas; ii . 250 mg/m2 durante 24 horas ; iii. 200 mg/m2 durante 24 horas; iv. 185 mg/m2 durante 3 horas; v. 185 mg/m2 durante 24 horas; vi. 175 mg/m2 durante 3 horas; vii . 175 mg/m2 durante 24 horas; viii . 150 mg/m2 durante 3 horas ; i . 150 mg/m2 durante 24 horas; X . 135 mg/m2 durante 3 horas ; xi . 135 mg/m2 durante 24 horas; xii . 100 mg/m2 durante 3 horas ; xiii . 80-90 mg/m2; xiv . 80 mg/m2; XV . 30 mg/m2; xvi . 20 mg/m2; y xvii . 60 a 100 mg/m2/día; en donde la indazolilaminopirrolo taxano se administran simultánea y concurrentemente, por separado, o secuencialmente .

En aún otra modalidad, el método comprende una administración intravenosa de una indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente de acuerdo con un régimen seleccionado de: a. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 60 a alrededor de 500 yg*hr/mL; b. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 125 a alrededor de 500 pg*hr/mL; c. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 125 a alrededor de 300 pg*hr/mL; d. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 125 a alrededor de 200 yg*hr/mL; e. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 125 a alrededor de 1,000 pM*hr; f. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 250 a alrededor de 500 M*hr; g. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 4 a alrededor de 35 g*hr/mL; y h. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 40 a alrededor de 55 pg*hr/mL; y una administración intravenosa de un taxano de acuerdo con un régimen seleccionado de: i . 260 mg/m2 durante 24 horas; ii . 250 mg/m2 durante 24 horas; iii . 200 mg/m durante 24 horas; iv . 185 mg/m2 durante 3 horas; V . 185 mg/m2 durante 24 horas ; vi . 175 mg/m2 durante 3 horas ; vii . 175 mg/m2 durante 24 horas; viii . 150 mg/m2 durante 3 horas ; ix . 150 mg/m2 durante 24 horas; X . 135 mg/m2 durante 3 horas ; xi . 135 mg/m2 durante 24 horas; ii . 100 mg/m2 durante 3 horas ; xiii . 80-90 mg/m2; xiv . 80 img/m2 ; xv. 30 mg/m2; xvi . 20 mg/m2; y xvii. 60 a 100 mg/m2/día ; en donde la indazolilaminopirrolotriazina y el taxano se administran simultánea y concurrentemente, por separado, o secuencialmente .

En aún otra modalidad, el método comprende una administración de una indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente de acuerdo con un régimen seleccionado de: .a. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 5 a alrededor de 40 µ?; b. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 10 a alrededor de 40 µ?; c. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 2 a alrededor de 20 pg/mL; d. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 3.5 a alrededor de ß pM; e. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 0.4 a alrededor de 4.5 pM; f. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 1.5 a alrededor de 3.2 pg/mL; y g. una dosis suficiente para lograr una Cmax de alrededor de 0.2 a alrededor de 2.2 pg/mL; y una administración intravenosa de un taxano de acuerdo con un régimen seleccionado de: i . 20-100 mg/m2; ii. 60 mg/m2; iii. 75 mg/m2; iv. 100 mg/m2; v. 30 mg/m2; vi . 20 mg/m2; y vii. 60 a 100 mg/m/día; en donde la indazolilaminopirrolotriazina y el taxano se administran simultánea y concurrentemente, por separado, o secuencialmente .

En aún otra modalidad, el método comprende una administración intravenosa de una indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente de acuerdo con un régimen seleccionado de: a. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 60 a alrededor de 500 g*hr/mL; b. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 125 a alrededor de 500 pg*hr/mL; c. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 125 a alrededor de 300 pg*hr/rnL; d. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 125 a alrededor de 200 pg*hr/mL; e. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 125 a alrededor de 1,000 pM*hr; f. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 250 a alrededor de 500 pM*hr; g. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 4 a alrededor de 35 pg*hr/mL; y h. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 40 a alrededor de 55 pg*hr/mL; y una administración intravenosa de un taxano de acuerdo con un régimen seleccionado de: i. 60-100 mg/m2; ii . 60 mg/m2; iii . 75 mg/m2; y iv. 100 mg/m2; en donde la indazolilaminopirrolotriazina y el taxano se administran simultánea y concurrentemente, por separado, o secuencialmente .

En aún otra modalidad, el método proporcionado en la presente además comprende una administración intravenosa de carboplatina de acuerdo con un régimen seleccionado de: 1. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 2 a alrededor de 8 mg*min/mL; 2. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 3 a alrededor de 8 mg*min/mL; 3. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 3 a alrededor de 7.5 mg*min/mL; 4. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 2 mg*min/mL; 5. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 3 mg*min/mL; 6. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 5 mg*min/mL; 7. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 6 mg*min/mL; y 8. una dosis suficiente para lograr un AUC de alrededor de 7.5 mg*min/mL; en donde la indazolilaminopirrolotriazina, taxano, y carboplatina se administran simultánea y concurrentemente, por separado, o secuencialmente .

En aún otra modalidad, el método proporcionado en la presente además comprende una administración intravenosa de carboplatina de acuerdo con un régimen seleccionado de: 1. una dosis calculada para lograr un AUC de alrededor de 2 a alrededor de 8 mg*min/mL; 2. una dosis calculada para lograr un AUC de alrededor de 3 a alrededor de 8 mg*min/mL; 3. una dosis calculada para lograr un AUC de alrededor de 3 a alrededor de 7.5 mg*min/mL; 4. una dosis calculada para lograr un AUC de alrededor de 2 mg*min/mL; 5. una dosis calculada para lograr un AUC de alrededor de 3 mg*min/mL; 6. una dosis calculada para lograr un AUC de alrededor de 5 mg*min/mL; 7. una dosis calculada para lograr un AUC de alrededor de 6 mg*min/mL; y 8. una dosis calculada para lograr un AUC de alrededor de 7.5 mg*min/mL; en donde la indazolilaminopirrolotriazina, taxano, y carboplatina se administran simultánea y concurrentemente, por separado, o secuencialmente .

En ciertas modalidades, el sujeto es un mamífero.

En ciertas modalidades, el mamífero es un humano.

En una modalidad, la enfermedad proliferativa es un tumor. En otras modalidades, la enfermedad proliferativa es un tumor sólido. En ciertas modalidades, el tumor sólido es un tumor sólido avanzado. En ciertas modalidades, el tumor sólido es un tumor sólido metastásico. En aún otra modalidad, la enfermedad proliferativa es cáncer. En aún otra modalidad, la enfermedad proliferativa es cáncer avanzado. En ciertas modalidades, el tumor sólido es cáncer metastásico.

En ciertas modalidades, el tumor sobreexpresa la proteína HERI. En ciertas modalidades, el tumor sobreexpresa La proteína HER2.

En ciertas modalidades, el cáncer tratable con el método proporcionado en la presente incluye, pero no se limita a, (1) leucemias, que incluyen, pero no se limita a, leucemia aguda, leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas tales como leucemias mieloblásticas , promielocítica, mielomonocí ica, monocítica, eritroleucemia y síndrome mielodisplásico o un síntoma de la misma (tal como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia o pancitopenia) , anemia refractaria (RA) , RA con sideroblastos en anillo (RARS) , RA con balstos en exceso (RAEB) , RAEB en transformación (RAEB-T) , preleucemia, y leucemia mielomonocítica crónica (CMML (2) leucemias crónicas, que incluyen, pero no se limita a, leucemia mielocítica crónica ( granulocítica) , leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica (CML) , y trico leucemia; (3) policitemia vera; (4) linfomas, que incluyen, pero no se limita a, enfermedad de Hodgkin y enfermedad de no Hodgkin; (5) mielomas múltiples, que incluyen, pero no se limitan a, mieloma múltiple latente, mieloma no secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmocitoma solitario, y plasmocitoma extramedular , (6) de macroglobulinemia de aldenstróm; (7) gammopatía monoclonal de significado incierto, (8) gammopatía monoclonal benigna; (9) enfermedad de cadena pesada; (10) sarcomas del te ido óseo y conectivo, que incluyen, pero no se limitan a, sarcoma óseo, osteosarcoma , condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de células gigantes, fibrosarcoma de hueso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de tejido blando, angiosarcoma (hemangiosarcoma) , fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cáncer metastásico, neurilemoma, rabdomiosarcoma, y sarcoma sinovial; (11) tumores cerebrales, que incluyen, pero no se limitan a, glioma, astrocitoma, glioma del tallo cerebral, ependimoma, oligodendroglioma, tumor nonglial, neurinoma del acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma , y linfoma cerebral primario; (12) cáncer de mama, que incluye, pero no se limita a, adenocarcinoma, carcinoma lobular (de células pequeñas) , carcinoma intraductal, cáncer medular de mama, cáncer mucinoso de mama, cáncer tubular de mama, cáncer papilar de mama, cánceres primarios, enfermedad de Paget, y cáncer inflamatorio de mama (13); cáncer suprarrenal, que incluyen, pero no se limitan a, feocromoci oma y carcinoma adrenocortical , (14) cáncer de la tiroides, que incluye, pero no se limita a, cáncer de la tiroides papilar o folicular, cáncer de la tiroides medular, y cáncer de la tiroides anaplásico; (15) cáncer pancreático, que incluye, pero no se limitan a, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de la somatostatina , y carcinoide o tumor de células de los islotes, (16) Cáncer de la pituitaria, que incluye pero no se limita a, la enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia, y diabetes insípida; (17) Cáncer de ojo, que incluye pero no se limitan a, melanoma ocular tal como melanoma del iris, melanoma coroideo, melanoma del cuerpo ciliar, y retinoblastoma; (18) cáncer de vagina, que incluye, pero no se limita a, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, y melanoma; (19) cáncer vulvar, que incluye, pero no se limitan a, carcinoma de célula escamosa, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células básales, sarcoma, y enfermedad de Paget; (20) cánceres cervicales, que incluye, pero no se limitan a, carcinoma de célula escamosa, y adenocarcinoma; (21) cáncer uterino, que incluye, pero no se limitan a, carcinoma endometrial y sarcoma uterino; (22) cáncer de ovario, que incluye, pero no se limita a, carcinoma epitelial de ovario, tumor de bajo potencial de malignidad, tumor de células germinales, y tumor del estroma, (23) cáncer de esófago, que, incluye pero no se limita a, cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmocitoma , carcinoma verrugoso y carcinoma de células de avena (de células pequeñas); (24) cáncer de estomago, que incluye pero no se limitan a, adenocarcinoma, fungoso (polipoide) , ulcerado, de extensión superficial, de difusión difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma, y carcinosarcoma; (25) cáncer de colon; (26) cáncer rectal; (27) cáncer de hígado, que incluye pero no se limita a, carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma; (28) cáncer de vesícula biliar, que incluye pero no se limita a, adenocarcinoma; (29) colangiocarcinomas , que incluyen pero no se limitan a, papilares, nodulares y difusas; (30) cáncer de pulmón, que incluye pero no se limita a, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de célula escamosa (carcinoma epidermoide) , adenocarcinoma, carcinoma de células grandes, y cáncer de pulmón de células pequeñas, (31) cáncer testicular, que incluye, pero no se limita a, tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico), espermatocítico , no seminoma, carcinoma embrionario, carcinoma teratoma, y coriocarcinoma (tumor del saco vitelino) ; (32) cáncer de próstata, que incluye pero no se limita a, adenocarcinoma, leiomiosarcoma , y rabdomiosarcoma; (33) cáncer del pene, (34) cáncer oral, que incluye pero no se limita a, carcinoma de célula escamosa; (35) cáncer basal; (36) cáncer de glándula salival, que incluye pero no se limita a, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide, y carcinoma adenoide quístico; (37) El cáncer de faringe, que incluye pero no se limita a, cáncer de células escamosas y verrugoso; (38) cáncer de piel, que incluye pero no se limitan a, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno, y melanoma acral lentiginoso, (39) cáncer de riñon, que incluye, pero no se limita a, cáncer de células renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma , y cáncer de células transicionales (pelvis renal y/o uterer) ; (40) Tumor de Wilms; (41) cáncer de vejiga que incluye, pero no se limita a, carcinoma de células de transición, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma, carcinosarcoma ,- y otros cánceres, que incluyen, pero no se limitan a, mixosarcoma, sarcoma osteogenico, endoteliosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, mesotelioma, Sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma , carcinoma broncogénico , carcinoma de la glándula sudorípara, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares (Véase Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed. , J.B. Lippincott Co . , Philadelphia y Murphy et al, 1997, Informed Decisions : The Complete Book of Cáncer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S. A., Inc., Estados unidos de América).

En ciertas modalidades, el cáncer que es tratable con los métodos proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon (por ejemplo, cáncer colorectal) , cáncer endometrial, cáncer esofágico, cáncer gástrico, glioma (por ejemplo, glioblastoma) , cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (por ejemplo, cánceres de pulmón de células pequeñas y células no pequeñas) , melanoma, mieloma, neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, sarcoma (por ejemplo, osteosarcoma) , cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas), cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, y cáncer uterino.

En ciertas modalidades, el cáncer que es tratable con los métodos proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon (por ejemplo, cáncer colorectal) , cáncer endometrial, cáncer gástrico, glioma (por ejemplo, glioblastoma) , cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de ovario, cáncer pancreático, y cáncer de próstata.

En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón de célula no pequeña. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón de célula no pequeña que sobreexpresa la proteína HERI. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón de célula no pequeña que sobreexpresa la proteína HER2. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón de célula no pequeña que sobreexpresa las proteínas HERI y HER2. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico que sobreexpresa la proteína HERI. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón de célula no pequeña metastásico que sobreexpresa la proteína HER2. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón de célula no pequeña metastásico que sobreexpresa las proteínas HERI y HER2.

En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de mama. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de mama que sobreexpresa la proteína HERI. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de mama que sobreexpresa la proteína HER2. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de mama que sobreexpresa las proteínas HERI y HER2. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de mama metastásico. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de mama metastásico que sobreexpresa la proteína HERI. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de mama metastásico que sobreexpresa la proteína HER2. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de mama metastásico que sobreexpresa las proteínas HERI y HER2.

En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de cabeza y cuello. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón. En ciertas modalidades, el cáncer es adenocarcinoma de pulmón. En ciertas modalidades, el cáncer es cáncer esofágico o GI superior.

En ciertas modalidades, el sujeto que va tratarse con uno de los métodos proporcionados en la presente no se ha tratado con terapia anticáncer. En ciertas modalidades, el sujeto que va tratarse con uno de los métodos proporcionados en la presente se ha tratado con terapia anticáncer.

Los métodos proporcionados en la presente abarcan el tratamiento de un sujeto independientemente de la edad del paciente, aunque algunas enfermedades o trastornos son más comunes en ciertos grupos de edad. Se proporciona además un método para tratar a un sujeto que se ha sometido a cirugía en un intento por tratar la enfermedad o padecimiento en cuestión, así como también el que no se ha sometido. Debido a que los sujetos con cáncer tienen manifestaciones clínicas heterogéneas y resultados clínicos variables, el tratamiento dado a un sujeto particular puede variar, dependiendo de su pronóstico .

El régimen de combinación puede administrarse repetidamente si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad estable o regresión, o hasta que el paciente experimente una progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Por ejemplo, la enfermedad estable para tumores sólidos generalmente significa que el diámetro perpendicular de las lesiones medibles no ha incrementado por 25% o más desde la última medición. La Guía de Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) , Journal of the National Cáncer Institute 2000, 92, 205-216. La estabilización de la enfermedad o falta de la misma se determina por métodos conocidos en la técnica tal como evaluación de síntomas del paciente, examen físico, visualización del tumor que se ha formado en imágenes utilizando rayos X, CAT, PET, o el explorador de MRI y otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas .

En ciertas modalidades, el régimen de combinación se administra al sujeto durante un periodo extendido de tiempo, que varía de 1 día a alrededor de 12 meses, de 2 días a alrededor de 6 meses, de 3 días a alrededor de 5 meses, de 3 días a alrededor de 4 meses, de 3 días a alrededor de 12 semanas, de 3 días a alrededor de 10 semanas, de 3 días a alrededor de 8 semanas, de 3 días a alrededor de 6 semanas, de 3 días a alrededor de 5 semanas, de 3 días a alrededor de 4 semanas, de 3 días a alrededor de 3 semanas, de 3 días a alrededor de 2 semanas, o de 3 días a alrededor de 10 días.

En ciertas modalidades, el régimen de combinación se administra en un ciclo de 21 días. En ciertas modalidades, el régimen de combinación se administra en un ciclo de 28 días. En ciertas modalidades, el régimen de combinación se administra en un ciclo mensual.

En ciertas modalidades, el régimen de combinación se administra cíclicamente al sujeto. La terapia cíclica implica la administración de un régimen de combinación proporcionado en la presente durante un período de tiempo, seguido por un descanso durante un período de tiempo, y repetir esta administración de secuencia. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evita o reduce los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejora la eficacia del tratamiento.

Consecuentemente, en una modalidad, el régimen de combinación proporcionado en la presente se administra diariamente durante un semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas, seis semanas, ocho semanas, diez semanas, quince semanas, o veinte semanas, seguido por un período de descanso de alrededor de 1 día a alrededor de diez semanas. Por ejemplo, los métodos contemplan utilizar ciclos de una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas, seis semanas, ocho semanas, diez semanas, quince semanas, o veinte semanas. En otra modalidad, el régimen de combinación proporcionado en la presente se administra diariamente durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas, o seis semanas con un período de descanso de 1, 3, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 29 ó 30 días. En ciertas modalidades, el período de descanso es de 14 días. En ciertas modalidades, el período de descanso es de 28 días. En una modalidad, el período de descanso es de un período que es suficiente para recuperar la medula ósea. La frecuencia, número y longitud de los ciclos de dosificación pueden incrementarse o disminuirse.

Como se utiliza en la presente, el término "régimen de combinación" incluye el uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos) . Sin embargo, el uso del término "régimen de combinación" no se restringe al orden en el cual las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) se administran al sujeto. Una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como una indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente) puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), concomítantemente con, o subsecuente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) de la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como taxano descrito en la presente) al sujeto. La terapia triple también se contempla en la presente (por ejemplo, un agente de platino es una tercera terapia) .

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra al sujeto antes de la administración del taxano . En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra al sujeto alrededor de 2 días, alrededor de 1 día, alrededor de 12 hrs, alrededor de 6 hrs , alrededor de 4 hrs , alrededor de 2 hrs, alrededor de 60 min, alrededor de 30 min, alrededor de 20 min, alrededor de 10 min antes de la administración del taxano. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra al sujeto alrededor de 2 días antes de la administración del taxano. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra al sujeto alrededor de 1 día antes de la administración del taxano. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra al sujeto en el mismo día como la administración del taxano .

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra al sujeto después de la administración del taxano. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra al sujeto alrededor de 2 días, alrededor de 1 día, alrededor de 12 hrs, alrededor de 6 hrs, alrededor de 4 hrs, alrededor de 2 hrs, alrededor de 60 min, alrededor de 30 min, alrededor de 20 min, alrededor de 10 min después de la administración del taxano. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra al sujeto alrededor de 2 días después de la administración del taxano. En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente se administra al sujeto alrededor de 1 día después de la administración del taxano.

En ciertas modalidades, la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; se administra al sujeto concurrentemente con la administración del taxano.

En cada modalidad proporcionada en la presente, el método además puede comprender una etapa de diagnóstico para determinar el nivel de expresión de la proteína HERI en las células del tumor. En una modalidad, la etapa de diagnóstico se lleva a cabo antes de la administración del régimen de combinación proporcionado en la presente. Si el sujeto tiene un tumor con HERI sobreexpresada , el régimen de combinación proporcionado en la presente entonces se administra. En otra modalidad, la etapa de diagnóstico se lleva a cabo durante el curso del tratamiento.

En cada modalidad proporcionada en la presente, el método además puede comprender una etapa de diagnóstico para determinar el nivel de expresión de la proteína HER2 en las células del tumor. En una modalidad, la etapa de diagnóstico se lleva a cabo antes de la administración de los compuestos. En otra modalidad, la etapa de diagnóstico se lleva a cabo durante el curso del tratamiento.

Los métodos proporcionados en la presente además pueden comprender administrar otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad descrita en la presente.

En ciertas modalidades, cada método proporcionado en la presente puede comprende además independientemente la etapa de administrar un agente terapéutico adicional. Los agentes terapéuticos adicionales que pueden utilizarse en combinación con el régimen de combinación en la presente incluyen, pero no se limita a, cirugía, terapia endocrina, modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, interferonas , interleucinas , y factores de necrosis tumoral (TNF) ) , hipertermia y crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, antieméticos) , y otros fármacos quimioterapéuticos aprobados, que incluyen, pero no se limita a, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalano, e ifosfamida) , antimetabolitos (citarabina (también conocida como arabinosido de citosina o Ara-C) , HDAC (citarabina de alta dosis) , y metotrexato) , antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina ( ß-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarbina, y gemcitabina) , venenos del huso (vinblastina, vincristina, y vinorelbina) , podofilotoxinas (etoposido, irinotecan, y topotecan) , antibióticos (daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, y mitomicina) , nitrosoureas (carmustina y lomustina) , enzimas (asparaginasa) , y hormonas (tamoxifen, leuprolida, flutamida, y megestrol), imatinib, adriamicina, dexametasona , y ciclofosfamida . Para una discusión más compresiva de terapias de cáncer actualizadas; Véase, http://www.nci.nih.gov/, una lista de fármacos de oncología mejorada ' de FDA en http :/ /www. fda . gov/cder/cáncer/drugglistframe . htm, y The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999, los contenidos completos de la cual se incorpora en la presente para referencia.

En ciertas modalidades, los agentes terapéuticos adicionales que pueden utilizarse en combinación con el régimen de combinación en la presente incluyen, pero no se limita a, vinorelbina, vinblastina, erlotinib, gemcitabina, mitomicina, bevacizumab, etopósido, ifosfamida, cetuximab, irinotecan, y pemetrexed.

En otra modalidad, se proporciona en la presente un método para inhibir el crecimiento de una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un taxano y una indazolilaminopirrolotriazina descrita en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma .

En ciertas modalidades, la célula es una célula de mamífero. En ciertas modalidades, la célula de mamífero es de un humano. En ciertas modalidades, la célula es una célula tumoral. En ciertas modalidades, la célula es célula tumoral de mamífero. En ciertas modalidades, la célula es una célula de tumor humano. En ciertas modalidades, la célula es una célula cancerosa. En ciertas modalidades, la célula es una célula cancerosa de mamífero. En ciertas modalidades, la célula es una célula cancerosa de humano.

En ciertas modalidades, la célula tumoral sobreexpresa la proteína HERI. En ciertas modalidades, la célula tumoral sobreexpresa la proteína HER2.

En ciertas modalidades, la célula cancerosa que puede tratarse con los métodos proporcionado en la presente incluyen, pero no se limita a, células de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon (por ejemplo, cáncer colorectal), cáncer endometrial, cáncer esofágico, cáncer gástrico, glioma (por ejemplo, glioblastoma) , cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón (por ejemplo, cánceres de pulmón de células pequeñas y células no pequeñas) , melanoma, mieloma, neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer renal, sarcoma (por ejemplo, osteosarcoma) , cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de célula escamosa), cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, y cáncer uterino.

En ciertas modalidades, la célula es una célula de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon (por ejemplo, cáncer colorectal), cáncer endometrial, cáncer gástrico, glioma (por ejemplo, glioblastoma) , cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de ovario, cáncer pancreático, o cáncer de próstata.

En ciertas modalidades, las células se tratan al poner en contacto las células con la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; antes de poner en contacto la célula con el taxano . En ciertas modalidades, la célula se trata con la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, alrededor de 2 días, alrededor de 1 día, alrededor de 12 hrs, alrededor de 6 hrs, alrededor de 4 hrs , alrededor de 2 hrs, alrededor de 60 min, alrededor de 30 min, o alrededor de 10 min antes de poner en contacto la célula con el taxano .

En ciertas modalidades, las células se tratan al poner en contacto la célula con la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; concurrentemente al poner en contacto la célula con el taxano .

En ciertas modalidades, la célula se trata al poner en contacto la célula con la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, por ejemplo, una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I o II, que incluye un solo enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; después de poner en contacto la célula con el taxano. En ciertas modalidades, la célula se trata con la indazolilaminopirrolotriazina proporcionada en la presente, alrededor de 2 días, alrededor de 1 día, alrededor de 12 hrs , alrededor de 6 hrs, alrededor de 4 hrs, alrededor de 2 hrs, alrededor de 60 min, alrededor de 30 min, o alrededor de 10 min después de poner en contacto la célula con el taxano.

La inhibición del crecimiento celular puede evaluarse, por ejemplo, al contar el número de células puestas en contacto con los compuestos de interés, comparando la proliferación celular con otras células idénticas no puestas en contacto con los compuestos, o determinar el tamaño del tumor que abarca las células . El número de células, así como también el tamaño de las células, pueden evaluarse fácilmente utilizando cualquier método conocido en la técnica (por ejemplo, exclusión de azul de tripano y recuento de células, medición de la incorporación de 3H-timidina en el ADN naciente en una célula) .

Los regímenes de combinación proporcionado en la presente también pueden proporcionarse como un artículo de fabricación utilizando materiales de empaque bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Véase, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses Nos. 5,323,907; 5,052,558; y 5,033,252. Ejemplos de materiales de empaque farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a, paquetes blister, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, frascos, contenedores, jeringas, y cualquier material de empaque adecuado para una formulación seleccionada y el modo pretendido de administración y tratamiento.

También se proporciona en la presente equipos los cuales, cuando se utilizan por el profesional médico, puede simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingrediente activos a un sujeto. En ciertas modalidades, el equipo proporcionado en la presente incluye recipientes y formas de dosificación del compuesto en los regímenes de combinación proporcionados en la presente.

En ciertas modalidades, el equipo incluye un recipiente que comprende formas de dosificación de los compuestos en los regímenes de combinación proporcionados en la presente, en uno o más recipientes.

Los equipos proporcionados en la presente pueden además incluir dispositivos que se utilizan para administrar el ingrediente activo. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limita a, jeringas, inyectores sin aguja, bolsas de goteo, parches, e inhaladores. Los equipos proporcionados en la presente también pueden incluir condones para la administración de los ingredientes activos.

Los equipos proporcionados en la presente pueden además incluir vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe reconstituirse para administración parenteral, el equipo puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el cual el ingrediente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Ejemplos vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: vehículos acuosos, que incluyen, pero no se limita a, Agua para Inyección USP, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Cloruro de Sodio y de Dextrosa, e Inyección de Ringer Lactado; vehículos miscibles en agua, que incluyen, pero no se limita a, alcohol etílico, polietilenglicol , y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos, que incluyen, pero no se limita a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.

La descripción se entenderá además por los siguientes ejemplo son limitantes.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Estudio de Xenoinjerto de Ratón con Carcinoma de Mama Humano MX-I El carcinoma de mama humano de línea celular MX-I fue de la existencia congelada que se pasó serialmente in vivo durante no más de 10 pasajes continuos.

Los ratones desnudos (Taconic Labs) se inocularon con la célula MX-1 como fragmentos trocar subcutáneamente en la región axilar. Los tumores fueron creciendo a un tamaño de alrededor de 100 mg, que se midió por medio de calibración electrónica a través de la piel), y los ratones fueron entonces seleccionados al azar entre el grupo control y los grupos de diversos tratamientos, con ocho ratones por grupo en las extensiones de efectividad. Durante el periodo de tratamiento, los tumores sólidos se midieron tres veces por semana. Los pesos corporales también se midieron tres veces por semana.

AC480 (Ambit Biosciences, San Diego, CA) se formuló en propilenglicol al 50% acuoso en una concentración de 30 mg/ml, y se administró oralmente (PO) una vez al día (QD) . El Paclitaxel (Hauser Pharmaceuticals , Denver, CO) se formuló en etanol/10% acuoso/CREMOFOR® al 10% EL (Sigma, St. Louis, MO) en una concentración de 2 mg/ml, y se administró una vez al día (QD) por inyección intraperitoneal (IP). Los animales se agruparon y se les administró la dosis como se muestra en la Tabla 1.

TABLA 1 Los resultados de este estudio se resumen en las FIGURAS 1 a 3. La combinación de AC480 y paclitaxel parece ser bien tolerada.

Ejemplo 2 Estudio de Xenoinjerto de Ratón con Carcinoma de Mama Humano MX-1 Un segundo estudio de Xenoinjerto de ratón se condujo para estudiar las combinaciones de dosis alternativas y orales. El mismo protocolo como se describe en el Ejemplo 1 se siguió para el peso corporal y mediciones de tamaño tumoral . Las mismas formulaciones de compuesto se utilizaron también, pero la dosis de paclitaxel se ajustó a 25 mg/kg y se administró intravenosamente (IV) para este estudio.

TABLA 2.

Los resultados de este estudio se muestran en la FIGURA 4.

Ejemplo 3 Síntesis de ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil ) metil ] -lH-indazol-5- i lamino] -5 -metil -pirrólo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-il ] - carbámico, ( 3S) -3-morfolinilmetiléster (AC480) La síntesis de AC480 se muestra en el Esquema 1. El compuesto 1 se clorinó, seguido por el acoplamiento con el compuesto 2 para formar el compuesto 3. La saponificación del compuesto 3 produjo el ácido 4, el cual primero se convirtió en una azida de acilo y después se sometieron a la disposición de Curtius en la presencia del compuesto 5 para formar el compuesto 6. La remoción del grupo Boc (N-ter-butoxicarbonil ) con ácido clorhídrico, la formación de una sal clorhídrica, y la neutralización subsecuente del compuesto II de base libre, que se purifico entonces mediante cristalización .

Ejemplo 4 Síntesis de ácido [ 4- [ [1- ( 3 -fluorofenil ) metil ] -lH-indazol-5- ilamino] -5-metil-pirrolo [2 , 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin-6-il ] - carbamico, (3S) -3-morfolinilmetiléster, etanesulfonato (esilato AC480) en la Forma II-B cristalina Una mezcla del compuesto II de base libre y el ácido etansulfónico en etanol se calentó a 78 ± 5°C durante al menos una hora. La mezcla de reacción se enfrio entonces a 20 ± 5°C y el esilato de AC480 se precipito. Después de la filtración, la torta de filtro se lavó con etanol enfriado a 0 ± 5°C. El sólido resultante se seco entonces hasta el peso constante en un horno de vacío a = 30°C para producir el esilato AC480 en Forma II-B cristalina, que tiene un punto de fusión de alrededor de 202°C.

TABLA 3. Estabilidad de Esilato AC480 a 5°C a. Esilato de AC480 es un polvo blanco a amarillo pálido o rosa pálido, que puede contener grumos TABLA 4. Estabilidad de Esilato AC480 a 25°C/60%RH a. Esilato de AC480 es un polvo blanco a amarillo pálido o rosa pálido, que puede contener grumos La estabilidad del esilato de AC480 en la Forma II-B cristalina se determinó bajo tres condiciones de almacenamiento diferentes: i) 5°C; ii) 25°C y 60% RH; y iii) 40°C y 75% RH. Los resultados se resumen en las Tablas 3 a 5.

Ejemplo 5 Preparación de la formulación farmacéutica que comprende esilato de AC480 Una formulación farmacéutica que comprende esilato de AC480 se preparó a través de un proceso de liofilización aséptica. La composición de la formulación farmacéutica y la cantidad de agua utilizada en la preparación se resumen en la Tabla 6.

TABLA 5. Estabilidad de Esilato de AC480 a 40°C/75%RH a. Esilato de AC480 es un polvo blanco a amarillo pálido o rosa pálido, que puede contener grumos En la preparación de la formulación farmacéutica, 75% de la cantidad requerida de agua estéril para inyección se agregó a un recipiente de vidrio despirogenado limpio. La cantidad requerida de manitol en polvo (2% en peso) , hidroxipropil- ß-ciclodextrina (??ß??) (15% en peso), y esilato de AC480 se agregó al recipiente, y se mezcló hasta disolver. La solución se llevó a su peso final de lote con agua estéril para inyección, es decir, el 25% restante. La solución se filtró entonces de manera estéril y se llenó en frascos de vidrio ámbar de 30 ce en 12 mL/ frasco. Los frascos se taparon parcialmente, y se liofilizaron . Una vez que se completó la liofilización, los frascos se rellenaron con nitrógeno filtrado estéril, y los tapones se insertaron completamente. Los frascos después se sellaron por compresión con sellos de Compresión Flip-Off Blancos de 20 mm.

TABLA 6 Esilato de AC480 ( 363 mg) contuvo 300 mg de base libre AC480 El agua se removió durante la liofilización .

Antes de la administración a un paciente, ce frasco se reconstituirá con agua a 25 mg/mL de base libre AC480.

Ejemplo 6 Ensayo Clínico de Fase I de Esilato AC480 en Combinación con Docetaxel El esilato AC480 se probará en un ensayo de Fase I en pacientes humanos que tienen un amplio margen de tumores malignos sólidos avanzados. Este estudio de Fase I es un estudio abierto, de dosis en aumento de la Administración IV de pulso de 2 días del esilato AC480 determinado como monoterapia, después en combinación con docetaxel una vez cada 3 semanas en pacientes con tumores sólidos avanzados. En este estudio de Fase I, se determinan la seguridad y los parámetros de PK en un pulso de 2 días de esilato AC480 como monoterapia y también en combinación con docetaxel una vez cada 3 semanas.

El esilato de AC480 se administra intravenosamente en los días 1 y 2, y el docetaxel en el día 2 de cada ciclo de tratamiento de 21 días. La escalación de dosis se guía por monitoreo cuidadoso de toxicidad con la escalación prefijada y las reglas de detención. La población de estudio incluye sujetos adultos con cánceres metastásicos o sólidos localmente avanzados, cuyas enfermedades han progresado en o que siguen terapias estándar actualmente disponibles o para los cuales no existe terapia estándar. Los sujetos con tumores que se conocen o probablemente se expresen +HER1 y/o HER2 , que incluyen cánceres de cabeza y cuello, adenocarcinoma de pulmón, GI superior/esofageal , y de mama, que puede responder y derivar beneficios clínicos a partir del tratamiento con AC480 se incluyen.

La fase I se divide en tres partes. Parte 1: La seguridad y tolerabilidad de esilato AC480 como monoterapia se establece primero, junto con la determinación del MTD (MTDl) de un pulso de 2 días de dosis IV de esilato de AC480. Parte 2 : Los parámetros PK de la monoterapia de docetaxel en una dosis reducida de 60 mg/m2 (80% de dosis estándar debido a la toxicidad hepática traslapante potencial) se determina. Entonces, la seguridad y tolerabilidad de la combinación de esilato AC480 (se administra en los días 1 y 2) y docetaxel (se administra inmediatamente después de esilato AC480 en el día 2 en la misma dosis reducida) se determina, en donde la dosis de inicio de esilato AC480 es un nivel de dosis por debajo de MTDl como se determina en la Parte 1. El MTD del esilato AC480 en combinación con dosis reducida de docetaxel (MTD2) también se determina. Parte 3: El MTD (MTD3) de la combinación de esilato AC480 (se administra en los días 1 y 2) y docetaxel (se administra inmediatamente después del esilato de AC480 en el día 2 en la dosis completa estándar de 75 mg/m2) se determina.

Parte 1: Gon base en los datos de mono preclínico, la dosis IV de inicio de esilato AC480 en la Parte 1 es 40 mg/m2 dado sobre durante un período de aproximadamente 30 minutos. Durante la Parte 1, el paciente recibe esilato AC480 como monoterapia en los días 1 y 2. Las muestras sanguíneas de PK se extraen los puntos de tiempo especificados. Los pacientes entonces siguen semanalmente durante 21 días para evaluar la toxicidad. La eficacia se evalúa después del Ciclo 1 y cada dos ciclos (seis meses) después de esto. El período de evaluación de DLT para monoterapia de esilato AC480 es de los primeros 21 días.

Un aumento de dosis utiliza un diseño acelerado para la Parte 1 y un diseño de cohorte de 3 + 3 estándar para las Partes 2 y . En los primeros dos cohortes de dosis de la Parte 1, existe solamente un paciente inicialmente y existe una oportunidad para aumentar la dosis sí el primer paciente en cada cohorte completa el primer periodo de 21 días sin DLT. Esto aplica solamente a las dos primeras cohortes de escalación de aumento de dosis (40 y 80 rag/m ) . De este modo, sí el primer paciente en el primer cohorte (40 mg/mz) completa el periodo de 21 días sin DLT, el siguiente paciente comienza el. ensayo en el segundo cohorte (80 mg/m4) . Solamente para estos primeros dos pacientes en sus cohortes respectivos, el DLT se define como cualquier Grado de toxicidad > 2 (con base en el Criterio de Toxicidad Común del Instituto Nacional contra el Cáncer para Eventos Adversos Versión 4.0 [CTCv4] ) en cualquier punto durante los primeros 21 días es decir que se consideran relacionados para estudiar el fármaco. Sí el primer paciente en el segundo cohorte (80 mg/m2) tampoco experimenta el DLT en el periodo de 21 días, entonces el siguiente paciente comienza el ensayo en el tercer cohorte (134 mg/m2) , y un diseño de cohorte de 3 + 3 estándar se utiliza después de esto.

Si el primer paciente en el primero o segundo cohorte experimenta un DLT, el aumento de dosis se cambia inmediatamente a un diseño de cohorte de 3 + 3 estándar. Si esto ocurre en el primero o segundo cohorte, y para el tercer cohorte de dosis y todos los subsecuentes cohortes de dosis en la Parte 1 y para todos cohortes en las Partes 2 y 3 del estudio, el esilato de AC480 se aumenta la dosis en los cohortes 3 + 3 estándares (explicados en los siguientes) . Los cohortes 3 + 3, si existe el CTCv4 no hematologico Grado = 3 y/o hematologico Grado > 4 (o para Grado 3 de fiebre neutropénica) la toxicidad en cualquier punto durante los primeros 21 días que se consideran relacionados para estudiar el fármaco, esto se define como el DLT para la monoterapia, de esilato de AC480. Además administración de AC480IV se hace discontinua permanentemente y el. paciente deja el estudio. También, si el primer cohorte se vuelve un cohorte 3 + 3 y más de uno de los seis pacientes tienen un DL , entonces la dosis se reduce al nivel de dosis -1 (Tabla 7) . Un proceso similar se utiliza sí uncí reducción de dosis al nivel de dosis -2 es necesario.

TABLA 7. La Horario de Aumento Dosis para la Parte 1, AC480 como Monoterapia El aumento de dosis por el cohorte de dosis se hace en un diseño de Fibonacci modificado estándar para los estudios de la Fase 1. Cada nivel de dosis se incrementa por 100% 33%, empleando incrementos pequeños como incrementos de dosis. Cuando el aumento de dosis procede al cohorte 3 + 3 estándar, al menos 21 días del tratamiento y los datos toxicidad deben estar disponible para los tres pacientes en. un solo cohorte antes de que el siguiente cohorte pueda abrir en el siguiente nivel de dosis . Si ninguno de los tres pacientes en un cohorte experimenta DLT, el siguiente cohorte se enrola en el siguiente nivel de dosis. Si ninguno de los tres pacientes en un cohorte experimenta DLT, el cohorte se expande a un total de seis pacientes. Si más de uno de los seis pacientes tienen un DLT, entonces no existe aumento de dosis adicional y la dosis actual se define como la Dosis Administrada Máxima (MAD) . En este caso, el siguiente nivel de dosis inferior se expande a un sexto pacientes o un nivel de dosis inmediata (entre la MAD y el nivel inferior siguiente) se abre para evaluación. El nivel de dosis mayor en el cua.1. = cinco de seis pacientes en la cohorte r.olera la. dosis se define como la MTD. En la Parte 1, esto se refiere como MTDl . Una vez que la MTDl se confirma en los seis pacientes totales, al menos tres pacientes adicionales se enrolan en la MTD para datos de PK adicionales. De este modo, la MTD de monoterapia de esilato de AC480 se determina en un total de al menos nueve pacientes.

Parte 2 : La Parte 2 comienza con la administración de una sola dosis de docetaxel 60 mg/m2 (80% de la dosis estándar, reducida en esta parte del estudio debido al potencial para traslapar la toxicidad hepática en combinación con esilato AC480) en el día 1 de un ciclo de 21 días. Las muestras de sangre para los estudios PK de docetaxel se extraen en los puntos de tiempo reespecif icado durante este ciclo de monoterapia docetaxel (Ciclo 1 de la Parte 2) . El régimen para todos los ciclos después del Ciclo 1 consiste en difusión de esilato de AC480 en los días 1 y 2 en combinación con docetaxel a. 60 mg/m/' en el día 2, administrado después del esilato de AC480. Cada ciclo puede repetirse cada 3 semanas (21 días) . La dosis de inicio para el esilato de AC480 en la Parte 2 es la MTD de la Parte 1 menos un nivel de dosis (MTDl 1) . Los Pacientes continúan en la terapia siempre y cuando no existan experiencias de toxicidad intolerable y no exista evidencia de progresión de la enfermedad. Todos los ciclos subsecuentes en la Parte 2 son idénticos al Ciclo 2, pero sin evaluación PK adicional. La. eficacia se evalúa después del Ciclo 1 inmediatamente antes del Ciclo 2, y cada dos ciclos (seis semanas) después de esto. El DLT aunque sin evaluación de PK adicional. El periodo de evaluación de DLT para la Parte 2 son los primeros 21 días of de la terapia de combinación de esilato de AC480 y docetexel (Ciclo 2) .

La dosis de IV de esilato de AC480 puede aumentarse o reducirse en la Parte 2 de acuerdo a la Tabla 8; sin embargo, la dosis máxima de esilato de AC480 pueden no ser mayor que el MTD encontrado en la Parte 1 (MTDl) . Como en la Parte 1, la dosis de IV de esilato de AC4.80 en la Parte 2 es la dosis aumentada en cohortes de 3. Si niri.tju.no de los tres pacientes en un .cohorte experimenta DLT, entonces el siguiente cohorte se enrola en el siguiente nivel de dosis mayor. Si los pacientes no toleran la dosis IV de esilato de AC480 asignada con la dosis de docetaxel 60 mg/m2, la dosis de IV de esilato de AC480 se disminuye hasta > cinco de los seis pacientes toleran las dosis. Los niveles de dosis para aumento o reducción de esilato de AC480 son aquellos utilizados en la Parte 1. El nivel de dosis más alto en el cual > cinco de los seis pacientes en el cohorte toleran la dosis que se define como la MTD de la terapia de combinación. En la Parte 2, esto se refiere como M.T.D2. Una 'vez que la M.TD2 se confirma en. los seis pacientes totales , se enrolan, tres pacientes adicionales en la MTD2 para datos de PK adicionales .

TABLA 8. El Horario de Aumento de Dosis para la Parte 2 Parte 3 : Una vez que la MTD de esilato de AC480 con docetaxel 60 mg/m2 se establece (MTD2 ) , la MTD de esilato de AC480 con una dosis estándar completa de docetaxel (75 mg/m¿) se determinará (MTD3 ) . La dosis IV de esilato de AC480 de inicio en la Parte 3 es la MTD de la Parte 2 menos un nivel de dosis (MTD2-1) . El primer nivel de dosis de docetaxel es 75 mg/m¿. El esilato de AC480 se administra en ios días 1 y 2 de cada ciclo. El docetaxel se administra inmediatamente seguido de la infusión de 2 días de esilato de AC480. Cada ciclo tiene una duración de 21 días. Si ninguno de los tres pacientes experimenta la DLT, el siguiente cohorte recibe el esilato A.C480 en. MTD2 , y 1a dosis de docetaxel permanece en 75 mg/rrf\ Los pacientes continúan en la terapia siempre que no experimenten una toxicidad intolerable y no exista evidencia de progresión de la enfermedad. Todos los ciclos subsecuentes en la Parte 3 del estudio son para el Ciclo 2, pero sin las evaluaciones de PK . La eficacia se evalúa después del Ciclo 1 inmediatamente antes del Ciclo 2, y cada dos ciclos (seis semanas) después de esto. El periodo de evaluación de DLT para la Parte 3 es en los primeros 21 días de la terapia de combinación de esilato de ÁC480 y docetexel (Ciclo 2) .

El horario de aumento de dosis y reducción de dosis para Parte 3 es similar para la. Parte 2 (véase, Tabla 9). La dosis de inicio para el esilato de AC480 es MTD2-1 y la dosis de inicio para docetaxel es 75 mcf/rrr:. La dosis de esilato de AC480 se incrementa o disminuye con la tolerabilidad del paciente; en la dosis máxima de esilato de AC480, sin embargo, no pueden ser mayor que la MTD encontrada en la Parte 2 (MTD2) . Los niveles de dosis para el aumento o reducción de AC480IV son aquellos utilizados en la Parte 1. La dosis de docetaxel permanece fija en 75 mg/m2.

TABLA 9. El Horario de Aumento de Dosis para la Parte 3 Nivel de Dosis IV de Esilato Dosis de Docetaxel Dosis AC480 (mg/m2). (mg/m2) -2 MTD2 -3 75 -1 MTD2 -2 75 1 (de MTD2 - 1 75 partida ) 2 MTD2 75 Los ejemplos establecidos en lo anterior se describen para dar a aquellos de experiencia ordinaria en la técnica con una revelación y descripción completa de corno hacer y utilizar las modalidades reclamadas y no se pretende limitar el alcance de lo que se describe en la presente. Las modificaciones que son obvias para personas de experiencia en la técnica se pretende que se encuen ren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Todas las publicaciones , patentes, y solicitudes de patentes citadas en esta especificación se incorporan como referencia como sí cada una de todas las publicaciones, patentes o solicitudes de patentes fueran específica e individualmente indicadas para incorporarse en la presente para referencia .

Claims (43)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar una enfermedad proliterativa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un taxano y una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I : o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; en donde : R es arilo de C6-14, heteroarilo, o heterociclilo; R1 es alquilo de Ci-e; R2 es hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10, arilo de C6-i4, aralquilo de C7-20/ heteroarilo o heterociclilo; X es un enlace, -O-, -S-, -C(R3R4)-, o -N ( R3 ) - ; y cada una de R3 y R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-6, arilo de C6-i4, aralquilo de C7-20, heteroarilo, o heterociclilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes Q seleccionados del grupo que consiste de (a) ciano, halo, y nitro; (b) alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-s/ alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10, arilo de Ce-14, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -C ( =NRa) NRbRc, -0Ra, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRbRc, -0C ( =GRa ) NRbRc , -OS(0)Ra, -OS(0)2Ra, -OS(0)NRbRc, -OS (0) 2NRbRc, -NRaRd, -NRaC(0)Rb, -NRaC(0)0R , -NRaC (0)NRbRc, -NRaC ( =NRd) NRbRc , -NRaS (O) Rb, -NRaS(0)2Rb, -NRaS (0)NRbRc, -NRaS (O) 2NRbR°, -SRa, -S(0)Ra, y ' -S(0)2Ra; en donde cada una de Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente (i) hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2. 6, cicloalquilo de C3-10, arilo de C6-14, heteroarilo, o heterociclilo; o (ii) Rb y R° junto con el átomo N al cual se unen forman heterociclilo o heteroarilo.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el ta.xa.no es paclitaxel.

3. El método de la reivindicación 2 , en donde el. paclitaxel es paclitaxel de albúmina.

4. El método de la reivindicación 1, en donde el taxano es docetaxel .

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el taxano se administra intravenosamente.

6. El método de la reivindicación 5, en donde el taxano se administra de acuerdo con un régimen seleccionado de : i. 260 mg/m2 durante 24 horas; ii . 250 g/ z durante 24 horas; iii. 200 mg/rn2 durante 24 horas; iv. 185 mg/m'1 durante 3 horas; v. 185 mg/m2 durante 24 horas; vi. 175 mg/m2 durante 3 horas; vii. 175 mg/m2 durante 24 horas; viii. 150 mg/m2 durante 3 horas; ix. 150 mg/m durante 24 horas ; x. 135 mg/m2 durante 3 horas; xi . 135 mg/m2 durante 24 horas; xii . 100 mg/m2 durante 3 horas; xiii . 60-100 mg/m2; xiv . 100 mg/m2; xv. 80-90 mg/m2; xvi . 80 mg/m ; xvi i. 75 mg/m2; y xvi i.i . 60 mg/m2.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el taxano se administra en los días 3, 10, y 17 en un ciclo de 21 ó 28 días.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el taxano se administra en los días 2 en un ciclo de 21 días.

9. El método de la reivindicación 1 a 8, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se administra oralmente.

10. El método de la reivindicación 9, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se administra de acuerdo con un régimen seleccionado de: a . 600 mg/dia ; b. 400 mg/día; y d 40 d 300 mg/m/día.

11. El método de la reivindicación 9 ó 10, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se administra de acuerdo con un régimen seleccionado de: a. una dosis paira logz~ax~a Cmax de alrededor de 5 a alrededor de 40 µ?; b. una dosis para lograra Cmax ele alrededor de 10 alrededor de 40 µ?,· c. una dosis para lograra Cmax de alrededor de 2 alrededor de 20 jig/mL; d. una dosis para lograra Cmax de alrededor de 3.5 alrededor de 6 µ?; e. una dosis para lograra Cmax de f alrededor de 0.4 alrededor de .5 µ?; f. una dosis para lograra Cmax de alrededor de 1.5 alrededor de 3.2 |ag/mL; y g. una dosis para lograra Cmax de alrededor de 0.2 alrededor de 2.2 |.ig/rr¡L.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se administra intravenosamente .

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la indazolilaminopirrolotriazina. se administra de acuerdo con. un régimen seleccionado de: a. una dosis para lograra un AUC de alrededor de 60 alrededor de 500 pg*hr/mL; b. una dosis para lograra un AUC de alrededor de 125 alrededor de 500 g*hr/mL; c. una dosis para lograra un AUC de alrededor de 125 alrededor de 300 pg*hr/mL; d. una dosis para lograra un AUC de alrededor de 125 alrededor de 200 yg*hr/mL; e. una dosis para lograra un AUC de alrededor de 125 alrededor de 1,000 yM*hr; f. una dosis para lograra un AUC de alrededor de 250 alrededor de 500 '· lix. ; g. una dosis para loe/rara un AUC de alrededor de 4 alrededor de 35 pg*hr/mL; y h. una dosis para lograra un AUC de alrededor de 40 alrededor de 55 yg*hr/inL.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 1 y 2 en un ciclo de 21 días.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se administra antes de la administración del taxano.

16. El método de la reivindicación 15, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 2, 9, y 16 en un ciclo de 21 a 28 días.

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se administra concurrentemente con el taxano.

18. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se administra después de la administración del taxano.

19 · El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se administra en los días 3, 10, y 17 en un ciclo de 21 a 28 días .

20. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde la. enfermedad prol iferativa es un. tumor.

21. El método de la reivindicación 20, en donde el tumor es un tumor sólido.

22. El método de la reivindicación 20 ó 21, en donde el tumor es un tumor maligno.

23. El método de la reivindicación 22, en donde el tumor maligno es cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer endometrial , cáncer gástrico, glioma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón ele células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer pancreático, o cáncer de próstata.

24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 20 a. 23, en donde el tumor sobreexpresa. la proteín HERI.

25. El método de la reivindicación 24, en. donde el tumor sobreexpresa la proteína H.ER2.

26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, que además comprende administrar al sujeto un agente de platino.

27. El método de la reivindicación 26, en donde el agente de platino es cisplatina, carboplatina, oxaliplatina , satraplatina (JM-216), o CI-973.

28. El método de la reivindicación 26 ó 27, en donde el agente de platino es carboplatina.

29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en doñee el agente de platino se administra de acuerdo con un. régimen, seleccionado de: i . una dosis para lograra un AUC de alrededor de 2 alrededor de 8 mg*min/mL; ii. una dosis para lograra un AUC de alrededor de 3 alrededor de 8 mg*min/mL; iii. una dosis para lograra un AUC de alrededor de 3 alrededor de 7.5 mg*min/mL; iv . una dosis para lograra un AUC de alrededor de 2 v. una dosis para lograra un AUC de alrededor de 3 mg*min/mL; vi . una dosis para lograra un AUC de alrededor de 5 mg*min/mL ; vi i. una dosis para lograra un AUC de alrededor de viii. una dosis para lograra un AUC de alrededor de 7.5 mg*min/mL .

30. Un método para inhibir el crecimiento de una célula, que comprende poner en contacto la célula con un taxano y una indazolilaminopirrolotriazina de la Fórmula I : (I) o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diastereómeros de la misma; o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma; en donde : R es arilo de C6-i4 , heteroarilo, o heterociclilo ; R1 es alquilo de Ci-6; R2 es hidrógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3- 10, arilo de C6-14, aralquilo de C7-20/ heteroarilo o heterociclilo ; X es un enlace, -O-, -S-, -C(R3R4)-, o -N(R3)-; y cada una de R3 y R4 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo de C6-i4, aralquilo de C7-2o, heteroarilo, o heterociclilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes Q seleccionados del grupo que consiste de (a) ciano, halo, y nitro; (b) alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de C3-10, arilo de Cs-14, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)NRbRc, -C ( =NRa) NRbR° , -ORa, -OC(0)Ra, -OC(0)ORa, -OC(0)NRbRc, -OC ( =GRa) NRbRc , -OS(0)Ra, -OS(0)2Ra, -OS(0)NRbRc, -OS (0)2NRbRc, -NRaRd, -NRaC(0)Rb, - -NRaC (O) OR , -NRaC (0)NRbRc, -NRC (=NRd)NRbRc, -NRaS(0)Rb, -NRaS(0)2Rb, -NRaS (0)NRbRc, -NRaS (O) 2NRbRc, -SRa, -S(0)Ra, y -S(0)2Ra; en donde cada una de Ra, Rb, Rc, y Rd es independientemente (i) hidrógeno, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2- 6, cicloalquilo de C3-10, arilo de C -14, heteroarilo, o heterociclilo; o (ii) Rb y Rc junto con el átomo N al cual se unen forman heterociclilo o heteroarilo.

31. El método de la reivindicación 30, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se pone en contacto con la célula antes del taxano.

32. El método de la reivindicación 30, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se pone en contacto con la célula concurrentemente con el taxano.

33. El método de la reivindicación 30, en donde la indazolilaminopirrolotriazina se pone en contacto con la célula después del taxano.

34. El método de cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, en donde la célula es una célula tumoral .

35. El método de la reivindicación 34, en donde el tumor de la célula es una célula tumoral sólida.

36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 30 a 35, en donde la célula es una célula cancerosa.

37. El método de la reivindicación 36, en donde la célula cancerosa es una célula de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer endometrial, cáncer gástrico, gliorna, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer pancreático, o cáncer de próstata.

38. El método de cualquiera de las reivindicaciones 30' a 37, en donde la célula sobreexpresa la proteína HERI.

39. El método de la reivindicación 38, en donde la célula sobreexpresa la proteína HER2 ,

40. El método de cualquiera ele las reivindicaciones 1 a 39, en donde R es arilo de Ce-i4# Y rJ es alquilo de d-4/ cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sus ituyentes Q.

41. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, en donde X es O, y R2 es cicloalquilo o heterocicl ilo , cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sus i uyentes Q.

42. El. método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: ácido [5-etil-4- [ [ (1-fenilmetil ) -lH-indazol-5-il] amino] pirrólo [2 ,1-f] [1,2,4] triazin-6-il ] -carbámico , { 35) -3 -morfolinilmetiléster ; ácido [5-etil-4- [ [ (1-fenilmetil ) -lH-inclazol-5-il] amino]pirrolo [2 , 1- f ] [1 , 2 , 4] triazin 6 il ] -carbámico , {2R) 2 pirro1idini 1met i1és ter ; ácido [5--etil-4 [ [ (1 fenilmetil) lH-indazol-5-il] amino] pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2,4] triazin- 6-.il] -carbámico, (25) - 2 -p.irro1 idini lmetiles ter ; ácido [ 5 - eti 1- 4 - [ [ ( 1 - fe i Lmeti 1 ) - 1H-indazol - 5 -il ] amino] irrólo [2 , 1- f ] [1,2,4 ] triazin- 6- il ] -carbámico , ( 3R) -3 -morfolinilmetiléster ; ácido [ 5-etil-4- [ [ ( 1-f enilmetil ) -lH-indazol-5-il ] amino] irrólo [ 2 , 1-f ] [1,2,4] riazin- 6- il ] -carbámico , 3-[ (35) -3-hidroxi-l-pirrolidinil]propiléster ; ácido [5-etil-4- [ [ (1-fenilmetil ) -líT-indazol-5-il] amino] irrólo [2 , 1-f ] [1,2,41 triazin-6-il ] -carbámico, 3- [ 3 S) 3 hidroxi 1 piperidinil ] propiléster ; ácido [5 etil 4- [ [ (1 fenilmet.il) -- 1H- indazol - 5 -il] aminojpirrolo [2 , 1 f ] [1 , 2 , ] triazin 6 il] carbámico, (3i?) 3 -pirrol idinilmeti léster; ácido [ 5 -eti1 -4- [ [ ( .1 - feni.1.meti 1. ) -.1H- indazo1. - 5-il ] amino] irrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] triazin- 6- il ] -carbámico , 3 - [ (3R) -3 -hidroxi-l-pirrolidinil ] propiléster ,· ácido [5-etil-4- [ [ (1-fenilmetil ) -lH-indazol-5-il] amino] pirrólo [2 , 1-f ] [1 , 2 , 4] triazin-6-il ] -carbámico , [ (25')- 1 -meti 1 -2-pirro1idini1 ] meti1éster ; ácido [5-etil-4- [ [ (1-fenilmetil ) -1H- indazol -5-i1 ] amino ] irrólo [ 2 , 1-f] [1,2, 4] triazin-6-il] -carbámico, (25) -2 morfolinilmetiléster ; ácido [5-etil 4 [ [ (1-fenilmetil) 1H indazol 5~ il] amino]pirrolo [2 , 1 f ] [1,2,4] triazin 6 il] carbámico, (3S) - 3-pirrolidini lmetiléster ; á.cido [ 5-eti1-4 - [ [ ( 1 - fen.i1meti1 ) -1H-inda.zo1-5 -il] amino] pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2,4] triazin-6-il] -carbámico, (2JR) - 2 -morfolinilmetiléster ; ácido [5-etil-4-[ [ (1-fenilmetil) -lfí-indazol-5-il ] aminojpirrolo [2 , 1-f ] [1,2,4] triazin-6-il] -carbámico , [ ( 3R) -l-metil-3-pirrolid.in.il ] etilés ter ; ácido [5-etil-4- [ [ (1-fenilmetil) -lH-indazol-5- il] amino]pirrolo [2 , 1-f ] [1,2, 4] t:riazin-6-il] -carbámico, trans -4-aminociclohexiléster ; ácido [5 eti1¦¦¦¦ 4¦¦¦¦ [ [ (1 fenilmet.il) 1H- indazol 5-il ] amino] pirrólo [ 2 , 1 f ] [1,2,4] triazin-6--il ] -carbámico, (3R) 3 -pipericliniléster ; ácido [5-etil-4- [ [ (1-fenilmet.il ) -1..H- indazol -5-il ] amino] irrólo [ 2 , 1 -f ] [1,2,4] triazin- 6- il ] -carbámico , (35) -3-piperidini léster; ácido [5-etil-4-[ [ ( 1-fenilmetil ) -lH-indazol-5-il ] amino] pirrólo [2 , 1-f ] [1, 2 , 4] triazin-6-il] -carbámico, cís-4-aminociclohexilo ; ácido [5-etil-4- [ [ (1-fenilmetil) -1H-indazol-5-il ] amino ] irrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin- 6 -il ] -carbámico , ( 2R, .R) -2- (hidroximetil ) -4-piperidiniléster ; ácido [5 etil 4 [ [ (1 fenilmet.il )- 1H indazol 5 il ] amino ] pirrólo [ 2 , 1 f ] [1,2,4] triazin 6 il ] carbámico , (2S) 2- (hidroximetil) 4 piperidiniléster ; ácido [5-etil-4- [ [ ( 1- fenilmetil ) -lH-indazol-5-il] amino] pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2,4] triazi.n-6-.il] -carbámico, cis-4-(ani.inom.etil ) ciclohexi léster ; ácido [5-etil-4-[ [ ( 1- fenilmetil ) - 1H-indazol -5-il] amino] pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4] riazin-6-il ] -carbámico, cis-4-amino-4-metilciclohexilés er ; ácido [5-etil-4- [ [ (1-fenilmetil ) -líf-indazol-5-il ] amino] irrólo [2, 1-f] [l,2,4]triazin-6-il] -carbámico , [ (2JR, 41?) -4- ( idroxi-2 -piperidini1 ] meti1éster ; ácido [5-etil-4-[ [ (1-fenilmetil) -lfí-indazol-5-il] amino]pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin 6- il] carbámico, trans- 4 (aminometil) ciclohexiléster ; ácido [5 etil 4 [ [1 (2 -oxazolilmet.il ) lí - indazol 5 il ] amino] pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2,4] triazin- 6 -il ] -carbámico, ( 35') -3 -morfol inilmeti léster ; ácido [5-etil-4- [ [1- ( 2- tienilmet.il ) -1H- indazol -5-il] amino] pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin- 6 - il ] -carbámico, ( 35) -3 -morfo1 iniImeti 1éster ; ácido [5-etil-4- [ [1- [ ( 3 -fluorofenil ) metil ] -1H-indazol-5-il ] amino] pirrólo [2 , 1-f ] [ 1 , 2 , 4] triazin- 6 -il] -carbámico , ( 35) -3 -morfolinilmetilés er ; ácido [5-etil-4- [ [1- ( 4-tiazolilmetil ) -lfí-indazol-5-il ] amino]pirrolo [2 , 1- f ] [1 , 2 , 4] triazin 6 il] carbámico, (35) 3 -morfolinilmetiléster ; ácido [5 etil 4- [ [1- (3 tienilmetil ) - 1H indazol 5 il] amino]pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2,4] tr.iazin-6-.i.l] -carbámico, (35) -3 -ni.orfo1ini 1.raeti.1éster ; ácido [ 5-etil-4- [ [1- ( 2-pi.r.idini "1 me il ) -1H- indazol - 5-il] aniino] pirrólo [2 , 1-f] [1 , 2 , 4] triazin-6-il] -carbámico, (35) -3 -morfolinilmetiléster ; ácido [5-etil-4- [ [1- (2-tiazolilmetil) -lH-indazol-5-i1 ] amino] irrólo [ 2 , 1-f] [1,2, 4] triazin-6-il] -carbámico, (35-3-morfolinilme iléster ; ácido [5-etil-4- [ [1- (3-piridinilmetil) -Ifí-indazol-5-il ] amino] pirrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] riazin-6-il ] -carbámico , (3S) -3 morfolinilmetiléster ,· ácido [ 5 etil 4 [ [1 (pirazinilmetil ) -1H indazol 5 il ] amino]pirrolo [2 , 1 f] [1, 2 , 4] triazin-6-il] carbámico, (35) 3 -morfo1 irii.1meti 1éster ; ácido [4- [ [1- ( 3 -fluorofenil ) metil ] -??-indazol-5-i1araíno] -5 -meti1 -pi.rroio [ 2 , 1 - f ] [ 1 , 2 , 4] triazin.- 6- i1 ] -carbámico, crans- 4-aminociclohexiléster ; ácido [4- [ [1- ( 3-fluorofenil ) metil ] -lfí-indazol-5-ilamino] -5-metil -pirrólo [2 , 1-f ] [1,2, 4] triazin-6-il] -carbámico, (2R, 41?) -2- (hidroximetil) -4-piperidiniléster ; ácido [4- [ [1- ( 3 -fluorofenil ) metil ] -1H- indazol- 5-ilamino ] -5-me il -pirrólo [2, 1-f ] [ 1 , 2 , 4 ] triazin- 6-i 1 ] -carbámico, {2S 45) 2 (hidroximetil) 4 piperidiniléster ; ácido [4 [ [ 1- (3 fluorofenil ) metil ] 1H-- indazol 5 ilamino] 5 metil-pirrólo [2 , 1- f ] [1,2,4] -triazin 6 il ] -carbámico , ci s-4.-arainocic1ohexi 1.éster ; ácido [4- [ [1- ( 3 -fluorofenil ) metil ] -lff-indazol-5-i lamino ] -5-meti 1-pirro!o [ 2 , 1- f ] [1,2,4] triazin- 6-i 1. ] -carbámico, cis-4 -amino-4-meti1-ciclohexilester ; ácido [4- [ [1- (3-fluorofenil)metil.j -lfí-indazol-5-ilamino] -5-metil-pirrólo [2 , 1-f ] [1,2, 4] triazin- 6- il ] -carbámico, (2R) -2-aminopropiléster ; ácido [4- [ [1- ( 3-fluorofenil ) metil ] -ÍH-indazol-5- i lamino] -5 -metil -pirrólo [2 , 1-f ] [1,2,4] triazin-6-il ] -carbámico, ( 2 S) - 2 -arninopropi 1és ter ,· ácido [4 [ [1 { 3 - f luorofenil ) metil ] 1H- indazol¦¦¦¦ 5 ilamino] -5 metil pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-il ] -carbámico, (3S) 3 morfolinilmetiléster ; ácido [4- [ [1- ( 3 -fluorofenil ) metil ] indazol -5-ilami.no] -5 -metil -pirrólo [ 2 , 1-f ] [1,2,4] t iazin- 6- il ] -carbámico, (3.R) -3-pipe.ridin.i.léster; ácido [4- [ [1- (3-f luorof enil ) metil ] -lH-indazol-5-i lamino] -5 -metil -pirrólo [2 , 1-f ] [1,2,4 ] triazin- 6 -il ] -carbámico, (3S) -3 -piperidiniléster ,- ácido 3- t [ [ [ [4- [ [1 [ (3-f luorofenil)metil] -1H-indazol-5-il ] amino ] -5-metilpirrolo [2 , 1-f ] [1,2,4]- riazin- 6-il ] amino] carbonil ] oxi ] metil ] -4 -morfolincarboxí lico , ( 3S) -1 , 1-dimetiletiléster ; ácido [4- [ [1- ( 3-f luorofenil ) metil ] 1H indazol 5 i lamino ] 5 me il pirrólo [ 2 , 1 f ] [1,2,4] triazin 6 il ] carbámico, 3 -morfolinilmetiléster; y á.cido [ 4 - [ [ 1 - ( 3 - f1uorofeni.1 ) met.i 1 ] - 1H- indazo1 -5 -i lamino ] -5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1 ,2,4] triaz in-6-.il.] -carbámico, (3R) -3 -morfolinilmetiléster ; y sales, solvatos, hidratos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

43. El método de cualquiera de las reivindicaciones l a 42, en donde la indazolilaminopirrolotriazina es o una sal, solvato, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptables de la misma.