SK13722002A3

SK13722002A3 - Spôsob prípravy klaritromycínu a klaritromycínového medziproduktu, v podstate prostého oxímu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Info

Publication number: SK13722002A3
Application number: SK1372-2002A
Authority: SK
Inventors: Ilya Avrutov; Igor Lifshitz; Elizabeth Lewiner
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2000-12-15
Publication date: 2003-08-05
Also published as: AU2001225787B2; KR20030047873A; IL151496A0; US20010037015A1; HRP20020709A2; CZ20023167A3; IS6531A; PL366021A1; CA2401571A1; EP1313486A1; US7101858B2; US20030216556A1; YU64202A; JP2004509062A; AU2001225787C1; AU2578701A; US6617436B2; WO2001064224A1; US20060205683A1; HUP0302466A2

Description

Spôsob prípravy klaritromycínu a klaritromycínového medziproduktu, v podstate prostého oxímu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Predkladaná prihláška nárokuje právo US doterajšej patentovej prihlášky č. 60/185 888, podanej 29. februára 2000, 60/189 120, podanej 14. marca 2000 a 60/213 239, podanej 22. júna 2000.

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, ako je 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxím 6-0metyl-2', 4''-bis(trimetylsilyl)erytromycínu A (ďalej uvádzaný ako „S-MOP oxím), ktorý zahrnuje reakciu silyloxímového derivátu s metylačným činidlom, za miešania v prítomnosti aspoň jedného rozpúšťadla, kde rozpúšťadlo zahrnuje aspoň metyl-terc-butyléter (MTBE) a bázy.

Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu konverzie chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu na klaritromycín, ktorý zahrnuje reakciu chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu s kyselinou a deoximačným činidlom v prítomnosti etanolu a vody, v pomere etanolu k vode 1:1. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolo 20 °C a pridá sa báza, výhodne hydroxid sodný. Metóda nezahrnuje akékolvek ďalšie pridanie vody pri spracovaní klaritromycínu.

Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu konverzie chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, ako je S-MOP oxím na klaritromycín, ktorý zahrnuje zohrievanie zmesi

01-2387-02-Če chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, kyseliny a deoximačného činidla v zmesi etanolu a vody pri teplote spätného toku po dobu uvedeného deoximačného s dvojnásobným prebytkom Vynález sa ďalej týka hodín činidla.

klaritromycínu v podstate prostého oxímu, ktorý sa pripraví takým spôsobom a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuj e.

Doterajší stav techniky

6-0-Metyl erytromycín A (klaritromycín) je polosyntetické makrolidové antibiotikum príbuzné erytromycínu A. Klaritromycín vykazuje vynikajúcu antibakteriálnu účinnosť voči gram-pozitívnym baktériám, niektorým gram-negatívnym baktériám, anaeróbnym baktériám, Mycoplasma a Chlamydia. Je stabilný v kyslých podmienkach a pri orálnom podaní. Klaritromycín je užitočný pri terapii infekcií horného dýchacieho traktu u detí a dospelých.

Chemická štruktúra klaritromycínu je:

01-2387-02-Ce

V patentovej literatúre je popísaný rad metód prípravy 6O-metylerytromycínu A z erytromycínu A. Jedna z najúčinnejších metód zahrnuje nasledujúce kroky: 1) chránenie 9-oxoskupiny substituovanou oxímovou skupinou, 2) chránenie hydroxylovej skupiny v polohách 2' a 4' ', 3) metyláciu hydroxylovej skupiny v polohe 6 za získania chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu a 4) odstránenie chrániacich skupín v polohách 2', 4' ' a v polohe 9.

Tretí stupeň, ktorý zahrnuje metyláciu hydroxylovej skupiny v polohe 6 sa uskutoční v prítomnosti rozpúšťadla. Táto 6-0-metylácia rôznych derivátov erytromycínu pri konverzii erytromycínu A na klaritromycín bola popísaná v niekolkých US patentoch, ako US patent č. 4 680 386 a 4 672 109.

US patent č. 4 680 386 napríklad popisuje spôsob metylácie hydroxylovej polohy v polohe 6 reakciou zlúčeniny s metylačným činidlom v prítomnosti bázy vo vhodnom rozpúšťadle a pri teplote medzi 0 °C a izbovou teplotou. US patent 4 680 386 popisuje použitie rozpúšťadiel, ako N, N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej a zmes jedného alebo viacej takých rozpúšťadiel. US patent č. 4 672 109 popisuje použitie rozpúšťadiel, ako je dimetylsulfoxid, N, N-dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, zmes dvoch alebo viacej týchto rozpúšťadiel alebo zmes jedného z týchto rozpúšťadiel a tetrahydrofuránu, 1,2-dimetoxyetánu a podobne. US patent 4 672 109 ďalej popisuje výhodné uskutočnenie tohto kroku za použitia zmesi dimetylsulfoxidu a tetrahydrofuránu. WO 97/19096 popisuje zmes rozpúšťadiel, zahrnujúcich N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, N-metyl-2pyrrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, tetrahydrofurán, 1,2-dimetoxyetán, acetonitril a etylacetát pre použitie v metylačnom kroku.

01-2387-02-Če

Jednako len, rad z týchto vyššie popísaných rozpúšťadiel je drahých, neumožňujú selektívnu metyláciu, dochádza ku vzniku podstatného množstva nežiaducich vedľajších produktov a/alebo spôsobujú komplikácie počas neskoršej fázy separačných stupňov.

Štvrtý krok zahrnuje odstránenie chrániacich skupín, a tak predvádza silylovaný oxím klaritromycínu na klaritromycín. Popísané metódy konverzie chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, ako je S-MOP oxím na klaritromycín zahrnujú reakciu silylovaného oxímu klaritromycínu s etanolom v prítomnosti kyseliny a deoximačného činidla. Produkt reakcie sa potom premyje jednou alebo viackrát s vodou. Etanol zvyčajne tiež obsahuje vodu.

US patent č. 4 990 602 používa pomer etanolu k vode 1:4 a nepoužíva chladenie. US patent č. 4 670 549 používa pridávanie hydroxidu sodného po ochladení v zmesi etanolu a vody v pomere 1:3. Žiadna z týchto metód neznižuje obsah nečistôt v klaritromycínu.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka spôsobu prípravy chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, ako je 9-0-(2-metoxyprop-2yl)oxím 6-O-metyl-24''-bis(trimetylsilyl)erytromycínu A („SMOP oxím), ktorý zahrnuje reakciu silyloxímového derivátu s metylačným činidlom, za miešania v prítomnosti aspoň jedného rozpúšťadla a bázy, kde rozpúšťadlo zahrnuje aspoň metyl-tercbutyléter (MTBE). V spôsobe prípravy chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu sa ako metylačné činidlo výhodne použije jedno alebo viacej činidiel vybraných zo skupiny, ktorú tvoria metyljodid, metylbromid, dimetylsulfát, metyl p-toluénsulfonát

01-2387-02-Ce alebo metánsulfonát. Báza je výhodne hydrid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid sodný.

Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu konverzie chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, ako S-MOP oxím, na klaritromycín. Jeden zo spôsobov zahrnuje reakciu chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu s kyselinou a deoximačným činidlom v prítomnosti etanolu a vody, v pomere etanolu k vode 1:1. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu okolo 20 °C a pridá sa báza, výhodne hydroxid sodný. Metóda nezahrnuje akékoľvek ďalšie pridanie vody pri spracovaní klaritromycínu.

Ďalší spôsob konverzie chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu na klaritromycín zahrnuje zohrievanie zmesi chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, kyseliny a deoximačného činidla v zmesi etanolu a vody pri teplote spätného toku po dobu viacej ako 4 hodiny s dvojnásobným prebytkom uvedeného deoximačného činidla. Posledne menovaným spôsobom sa pripraví klaritromycín, ktorý je prostý oxímu, ktorý obsahuje menej ako 40 ppm odpovedajúceho oxímového medziproduktu.

Podrobný popis vynálezu

Klaritromycín je popísaný, medzi inými, v nasledujúcich publikáciách, ktoré sú tu uvádzané ako odkaz: US patenty č. 3 922 379, 4 331 803, 4 670 549, 4 672 109, 4 680 386, 4 808 411, 4 957 905, 4 990 602, 5 837 829, 5 844 105, 5 852 180, 5 858 986, 5 919 489, 5 932 710 a 5 945 405.

Výraz „6-0-metylerytromycín A a „klaritromycín sa používajú zameniteľné a zahrnujú klaritromycín v akékoľvek

01-2387-02-Če forme (ako je kryštalická forma 0, forma I, forma II alebo forma IV) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli alebo jeho zmesi, taktiež ako amorfné pevné látky, sirupy alebo polotuhé látky, obsahujúce klaritromycín v akomkoľvek stupni čistoty, pokiaľ nie je uvedené inak.

Predkladaný vynález sa týka zvýšenia výťažku produktu a zníženia nežiadaných vedľajších účinkov produkovaných rôznymi stupňami zahrnutými v konverzii erytromycínu A na klaritromycín.

Klaritromycín sa syntetickými cestami, oximačné stupne a klaritromycínu, ako je pripraví

Niektoré používajú z erytromycínu A rôznymi z týchto ciest zahrnujú chránený silylovaný oxím

S-MOP oxímový medziprodukt.

S-MOP Oxím

Syntetické cesty konverzie erytromycínu A na klaritromycín, ktoré sú zlepšené v tomto dokumente sú tie, ktoré využívajú chránený silylovaný medziprodukt, oxím klaritromycínu, ako je S-MOP oxímový medziprodukt.

01-2387-02-Če

Syntetické cesty konverzie erytromycínu A na klaritromycín zahrnujú metyláciu 6-hydroxyskupiny erytromycínu A. V procese konverzie je nezbytné chrániť pred alkyláciou 6-hydroxyskupiny rôzne skupiny, ako sú hydroxyskupiny v polohách 2' a 4'' erytromycínu A, ktoré sú potenciálne reaktívne s alkylačnými činidlami. Príklady metód prípravy klaritromycínu za použitia oxímových medziproduktov sú popísané napríklad v US patentoch č. 4 990 602 a 5 858 986, v ktorých je popísaný spôsob prípravy klaritromycínu z erytromycínu A oximáciou C-9 karbonylovej skupiny, chránením hydroxyskupín C-2' a C-4'', metyláciou hydroxyskupiny C-6 a deoximáciou a odstránením chrániacich skupín.

Príklad syntetickej cesty konverzie erytromycínu A na klaritromycín oximáciou, ktorá využíva chránený silylovaný oxim klaritromycínu, najmä S-MOP oxim, ako medziprodukt, je uvedený v nasledujúcej schéme 1 (každá zlúčenina je pre zjednodušenie odkazov očíslovaná).

01-2387-02-Če

Schéma 1

OCHj t

HjC—C—CHj

01-2387-02-Ce

^CH, « W

CHj V-CK, , ° Í ?~O“^íÍCH,)»

ElOH

H,C

HK\

S MOP Oxttn

K>HSO) EtOH/HjO \ttCOOH ý QCHj CH» ‘'V*-—y-CHí

CLM-Oxim OH

CH»

NiHSO)

HjQ/ElOH

Predkladaný vynález sa ďalej týka zlepšených spôsobov prípravy silylovaného oxímu klaritromycínu,· výhodne S-MOP oxímu (zlúčenina 5 v schéme 1) z 9-oxím silylového derivátu 4 v schéme 1) a konverzia chráneného klaritromycínu, výhodne S-MOP oxímu (ako je zlúčenina silylového oxímu (zlúčenina 7 v schéme 1) na klaritromycín.

01-2387-02-Če silylového chráneného

Metódy popísané v tomto dokumente nie sú obmedzené na použitie postupu uvedenom v schéme 1. Schéma 1 je uvádzaná ako reprezentatívna schéma, v ktorej sa silylovaný klaritromycinoxím, ako S-MOP oxím pripraví zo derivátu a ďalší stupeň zahrnuje konverziu silylovaného oxímu klaritromycínu na klaritromycín. Je treba vziať v úvahu, že metódy popísané v tomto dokumente môžu byť použité v rôznych schémach pre konverziu erytromycínu A na klaritromycín, ktoré používajú chránený oxím klaritromycínové zlúčeniny ako medziprodukt.

V reprezentatívnom spôsobe konverzie erytromycínu A na klaritromycín uvedenom v schéme 1 sa erytromycín A najskôr konvertuje na chránený silylovaný oxím, ako je 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxím 2',4''-bis(trimetylsilyl)erytromycínu A (zlúčenina 4 v schéme 1) spôsobmi, ktoré sú známe v stave techniky. Ako je indikované zhora, chrániace skupiny chránia určité polohy od potenciálnej reakcie s alkylačnými činidlami počas následnej metylácie 6-hydroxyskupiny a tiež chránia 3'dimetylaminoskupiny od kvartérnej alkylácie.

Hoci konverzia z erytromycínu A na chránený silylovaný oxím (napríklad 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxím 2',4''-bis (trimetylsilyl) erytromycínu A) môže byť uskutočnená akýmkoľvek spôsobom známym v stave techniky, výhodná metóda spočíva v tom, že sa erytromycín A najskôr oximuje a následne sa bezprostredne zavedie chrániaca skupina do oxímovej skupiny a potom do 2' a 4'' polohy. Vhodné metódy pre oximáciu a zavedenie chrániacich skupín sú uvedené v US patente č. 5 858 986 a 4 990 602, ktoré uvádzajú metódy oximácie, ktoré sa môžu použiť podľa predkladaného vynálezu, ako je reakcia erytromycínu A so substituovaným hydroxylamínom R¹0NH₂ alebo reakcia erytromycínu A s hydroxylamínhydrochloridom

01-2387-02-Ce v prítomnosti bázy alebo s hydroxylamínom v prítomnosti kyseliny a následne reakcia s R¹X, kde R¹ je alkoxyalkyl. US patenty č. 5 878 986 a 4 990 602 ďalej popisujú vhodné metódy pre chránenie oximovej skupiny a dvoch hydroxylových skupín (tzn. v polohách 2' a 4'') so silylovými skupinami. Hydroxylové skupiny môžu byť chránené súčasne alebo navzájom v rôznych stupňoch. Výhodné metódy konverzie silylového derivátu na chránený silylovaný oxím klaritromycínu a konverzie chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu na klaritromycín sú uvedené ďalej.

Krok konverzie silylového derivátu, ako je zlúčenina 4 na chránený silylovaný oxím klaritromycínu (ako je S-MOP oxím) je metylačný krok. V tomto metylačnom kroku sa metyluje jedna alebo viacej hydroxyskupín, ako je skupina v 6-polohe. Jedno uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka metódy prípravy chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, ktorá zahrnuje reakciu silyloxímového derivátu s metylačným činidlom a za miešania v prítomnosti rozpúšťadla a bázy.

Rozpúšťadlo v tomto uskutočnení zahrnuje MTBE (metyltercbutyléter), výhodne spolu s ďalším aprotickým rozpúšťadlom alebo ďalšími aprotickými rozpúšťadlami. Najvýhodnejšie rozpúšťadlo je zmes DMSO (dimetylsulfoxid) a MTBE. Vynálezcovia predkladaného vynálezu zistili, že MTBE je selektívnejšie, lacnejšie a ľahšie regenerovatelný ako iné rozpúšťadlá popísané v literatúre, vrátane primárne používanej kombinácie DMSO s THF (tetrahydrofurán).

V tomto uskutočnení sa silylový derivát mieša v rozpúšťadle pri teplote okolia dokiaľ sa silylový derivát nerozpustí. Pre účely predkladaného vynálezu je teplota okolia teplota od okolo 20 °C do okolo 25 °C. Môže sa pridať ďalšie rozpúšťadlo. Roztok sa ochladí na teplotu medzi okolo 0 °C a

01-2387-02-Če okolo 20 °C, výhodne medzi okolo 5 °C a okolo 15 °C, ešte výhodnejšie okolo 10 °C.

V tomto uskutočnení sa metylačné činidlo pridá za miešania roztoku. Metylačné činidlo je výhodne činidlo, ako je metyljodid, metylbromid, dimetylsulfát, metyl p-toluénsulfonát, metylmetánsulfonát, dimetylsulfát a podobne. Metylačné činidlo je výhodne metyljodid. Hoci sa metylačné činidlo môže použiť v množstve 1,0 až 10 molárnych ekvivalentov metylačného činidla na mol silylového derivátu, dostatočné množstvo činidla použitého pri tejto reakcii činí od okolo 1,0 do okolo 3,0 molárnych ekvivalentov metylačného činidla na mol silylového derivátu.

K roztoku silyloxímového derivátu, rozpúšťadla (rozpúšťadiel) a metylačného činidla sa pridá báza a zmes sa mieša pri teplote medzi okolo 9 °C a okolo 25 °C, výhodne medzi okolo 9 °C a okolo 15 °C, dokial reakcia neprebehne úplne. Ako báza sa výhodne používa jedna alebo viacej báz, vybraných zo skupiny, ktorú tvoria hydrid sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, terc-butoxid draselný, hydrid draselný a podobne. Najvýhodnejšie sa ako báza použije práškový hydroxid draselný, ktorý sa pridá k roztoku a zmes sa mieša pri teplote okolo 10 °C. Zvyčajne sa použije báza v množstve 1 až 3 molárnych ekvivalentov silylového oxímového derivátu.

Teplota sa výhodne udržuje medzi okolo 10 °C a okolo 12 °C a zmes sa mieša dokial reakcia prebieha. Postup reakcie sa sleduje HPLC.

Pokial sa použije v tomto uskutočnení ako rozpúšťadlo MTBE, môžu sa tvoriť dve fázy, čo robí lahšiu separáciu chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, ako pri použití

01-2387-02-Če iných rozpúšťadiel, ktoré tvoria jednu fázu. Separácia chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu sa môže uskutočniť zvyčajnými postupmi. Napríklad, ako náhle reakcia je kompletná, spracovanie reakčnej zmesi zahrnuje rozdelenie fázy, premytie vrstvy MTBE s vodou a odparenie do sucha.

Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka konverzie chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, výhodne S-MOP oxímu (bez ohľadu, či sa pripraví zhora uvedeným postupom alebo iným spôsobom) na klaritromycín, reakciou chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu s kyselinou a deoximačným činidlom v prítomnosti vodného etanolu, kde pomer etanolu k vode je okolo 1:1. Reakcia chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu s deoximačným činidlom a kyselinou spôsobuje deoximácii spoločne s elimináciou chrániacich skupín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu medzi okolo 15 °C a okolo 25 °C, výhodnejšie okolo 20 °C a následne sa pridá báza, výhodne roztok hydroxidu sodného.

Skoršie popísané metódy, konvertujúce chránený silylovaný oxím klaritromycínu na klaritromycín zahrnujú zavedenie chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu do systému voda/etanol, v prítomnosti kyseliny a deoximačného činidla a zohrievania pri spätnom toku na teplotu 80 °C. Následne sa pridá väčšie množstvo vody. Podía tohto postupu je hmotnostný pomer chránený silylovaný oxím klaritromycínu:etanolu:vody pred podaním väčšieho množstva vody okolo 1:5:5. Pomer etanolu k vode je pred podaním vody okolo 1:1 a po pridaní ďalšej vody okolo 1:4. Potom sa pridá NaOH a roztok sa ochladí na 0 °C. Tato metóda vedie ku zrážaniu klaritromycínu. Avšak tento postup je nevýhodný, keďže neumožňuje čistenie produktu od nečistoty, 11-metylderivátu klaritromycínu. Táto nečistota sa uvádza ako dimetyl forma klaritromycínu, ktorá sa obtiažne odstraňuje. Pokial je pomer etanolu k vode napríklad 1:3 alebo

01-2387-02-Če

1:4, je obtiažne odstrániť túto nečistotu. Pokiaľ sa reakčná zmes pred pridaním hydroxidu sodného neochladí, obsah nečistoty sa nezníži.

Predkladaný vynález sa týka zlepšeného postupu získania klaritomycínu z chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, ako je S-MOP oxím, v ktorom získaný klaritromycín obsahuje podstatne znížené množstvo „dimetyl nečistoty. Spôsob zahrnuje reakciu chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu s kyselinou (ako je kyselina mravčia) a deoximačným činidlom, v prítomnosti vodného etanolu a zmesi etanolu a vody v pomere okolo 1:1 a zohrievanie roztoku pri spätnom toku na teplotu 80 °C, ochladenie roztoku na teplotu okolo 20 °C a pridanie NaOH.

V spôsobe podľa predkladaného vynálezu sa pridá kyselina k zmesi silylovaného oxímu klaritromycínu, etanolu, vody a deoximačného činidla a zmes sa zohrieva pri spätnom toku (okolo 80 °C) . Zohrievanie potom pokračuje a suspenzia sa mieša po dobu, dostatočné k zakončeniu reakcie. Zmes sa potom ochladí na teplotu okolo 20 °C a pri tejto teplote sa pridá roztok hydroxidu sodného majúci koncentráciu od okolo 20 % do okolo 47 %, výhodne 47 % dokiaľ pH reakčnej zmesi nedosiahne od okolo 10 do okolo 11, výhodnejšie okolo 10,2 do okolo 10,5. Kryštalický klaritromycín sa potom izoluje, výhodne filtráciou, pričom sa ďalšia voda nepridáva. Získaný klaritromycín sa môže následne čistiť a/alebo izolovať a kryštalická forma klaritromycínu sa môže previesť na žiadanú formu (ako je kryštalická forma 0, I, II alebo IV) pre použitie.

V metóde podía predkladaného vynálezu nie je nutné pridávať ďalšiu vodu. Keďže nie je nutné podľa metódy predkladaného vynálezu pridávať ďalšiu vodu (tzn. inú vodu ako vodu prítomnú s etanolom v pomere okolo 1:1 a v roztoku

01-2387-02-Ce hydroxidu sodného), klaritromycín môže vznikať s podstatne nižším množstvom nečistôt.

Výhody predkladaného spôsobu sú medzi inými tie, že získaný klaritromycín obsahuje okolo 50 % menej dimérnej nečistoty, ako klaritromycín získaný inými spôsobmi a pracovné objemy sú nižšie. Výhodne je objemový pomer chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu:vody:etanolu okolo 1:3:3.

sa získa spôsobom na klaritromycín, zohrievaním zmesi klaritromycínu, kyseliny

Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu sa tiež týka prevedenia chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, ako je S-MOP oxim (bez ohladu na to, či popísaným zhora alebo iným spôsobom) chráneného silylovaného oxímu a dvojnásobku deoximačného činidla v rozpúšťadle metanol/voda pri spätnom toku po dobu viacej ako 4 hodín. Týmto spôsobom sa môže získať klaritromycín, v podstate bez oxímu, tzn. klaritromycín, ktorý obsahuje menej ako 40 ppm odpovedajúceho oxímového medziproduktu.

Ako v predchádzajúcom uskutočnení, reakcia chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu s deoximačným činidlom a kyselinou spôsobuje deoximáciu spoločne s elimináciou chrániacich skupín. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu medzi okolo 15 °C a okolo 25 °C, výhodnejšie na teplotu okolo 20 °C a potom sa pridá báza, výhodne roztok hydroxidu sodného.

Skoršie popísané metódy konverzie silylovaného oxímu klaritromycínu na klaritromycín zahrnujú zavedenie chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu do systému voda/etanol v prítomnosti kyseliny a deoximačného činidla a zohrievanie pri spätnom toku po dobu 2 hodín v rozpúšťadle etanol/voda. Produkt tohto postupu obsahuje oxim klaritromycínu ako nečistotu.

01-2387-02-Če

Dvojnásobným pridaním deoxaminačného činidla a zohrievaním pri spätnom toku po dobu 4 hodín sa nečistota oxímu klaritromycínu z veľkej časti odstráni a získa sa relatívne čistý (v podstate bez oxímu) klaritromycín. Podľa toho, predkladaný vynález tiež poskytuje v podstate oxímu prostý klaritromycín a farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú v podstate klaritromycín prostý oxímu. Farmaceutické prostriedky obsahujúce klaritromycín sú popísané napríklad v US patente č. 5 858 986.

V predkladanej metóde sa pridá kyselina ku zmesi S-MOP oxímu, etanolu, vody a deoximačného činidla a zmes sa zohrieva pri spätnom toku (okolo 80 °C) . Zohrievanie pokračuje a suspenzia sa mieša po dobu aspoň 4 hodín. Zmes sa potom ochladí, výhodne na teplotu okolo 20 °C a pri tejto teplote sa pridá roztok hydroxidu sodného, majúci koncentráciu od okolo 20 % do okolo 47 %, výhodne 47 % dokial pH reakčnej zmesi nedosiahne hodnotu od okolo 10 do okolo 11, výhodne od okolo

10,2 do okolo 10,5. Kryštalický klaritromycín sa potom izoluje, výhodne filtráciou, bez ďalšieho pridávania vody. Získaný klaritromycín sa môže následne čistiť a izolovať a kryštalická forma klaritromycínu môže byť potom zmenená na požadovanú formu (ako je kryštalická forma 0, I, II alebo IV) pre použitie.

Príklady vhodných deoximačných činidiel pre použitie v metódach prípravy klaritromycínu podía predkladaného vynálezu zahrnujú anorganické zlúčeniny kyslíka a síry, ako je hydrogensiričitan sodný, pyrosíran sodný, tiosíran sodný, siričitan sodný, hydrogensiričitan sodný, disiričitan sodný, ditioničitan sodný, hydrogensiričitan draselný, tiosíran draselný, disiričitan draselný a podobne. Najmä vhodným deoximačným činidlom je disiričitan sodný. Množstvo deoximačného činidla je okolo 1 do okolo 10 molárnych

01-2387-02-Ce ekvivalentov, výhodne 4 až 7 molárnych ekvivalentov, vzhľadom k chránenému silylovanému oxímu klaritromycínu.

Neobmedzujúcim príkladom vhodnej kyseliny pre použitie podľa vynálezu je kyselina mravčia. Množstvo kyseliny mravčej, pridanej ku klaritromycínu ekvivalentov, zmesi chráneného silylovaného oxímu je od okolo 1,5 do okolo 10 molárnych výhodne 2 až 5 ekvivalentov vzhľadom k chránenému silylovanému oxímu klaritromycínu.

Nasledujúce príklady sú uvedené iba pre ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu, ako je definovaný v nárokoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Tento príklad sa týka spôsobu prípravy chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, najmä S-MOP oxímu podľa predkladaného vynálezu. Príklad zahrnuje reakciu silylovaného oxímového derivátu erytromycínu A s metylačným činidlom, za miešania v prítomnosti aspoň jedného rozpúšťadla a bázy.

MTBE sa dávkuje pri teplote okolo teploty okolia (12 litrov) a 9-oxómový silylový derivát (1 kg) sa dávkuje pri teplote okolo teploty okolia, potom sa 9-oxímový silylový derivát mieša v MTBE rozpúšťadle niekoľko minút, dokiaľ sa silylový derivát nerozpustí a nezíska sa číry roztok. K číremu roztoku sa pridá DMSO (10,0 litrov) a roztok sa ochladí na teplotu okolo 10 °C. K roztoku sa pridá za miešania metyljodid

01-2387-02-Če (0,218 kg). Za miešania a pri teplote 10 °C sa tiež pridá práškovitý hydroxid draselný (0,1 kg).

Miešanie pokračuje, pričom sa teplota udržuje pri teplote okolo 10 °C do okolo 12 °C. Postup reakcie sa sleduje HPLC. Reakcia sa dokončí po okolo 60 minútach. Po skončení sa reakcia uhasí pridaním dimetylamínového roztoku (40%, 0,6 litrov) pri teplote 10 až 12 °C a za miešania po dobu 30 minút. Miešanie sa potom zastaví a vrstvy sa oddelia. Nižšia vrstva sa extrahuje s MTBE (4,0 litrov). Obe vrstvy MTBE, z reakcie a z extrakcie sa spoja a premyjú sa s vodou (5 litrov). Vrstva MTBE sa oddestiluje za zníženého tlaku do sucha a získa sa SMOP oxím (surový), výťažok: 1,05 kg. Vrstva DMSO sa vedie k regenerácii.

Príklady 2 a 3 sa týkajú konverzie chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, najmä S-MPO oxímu na klaritromycín.

Príklad 2

S-MOP oxím (20 g) sa zmieša s vodným etanolom (120 ml), kde pomer vody k etanolu je okolo 1:1 a disiričitanom sodným (13,6 g). Pridá sa kyselina mravčia (2,6 g) a zmes sa mieša pri teplote okolo 80 °C pri spätnom toku a získa sa klaritromycín. Zohrievanie pokračuje a suspenzia sa mieša 2 hodiny. Zmes sa potom ochladí na teplotu okolo 20 °C a pri približne tejto teplote sa pridá hydroxid sodný v koncentrácii okolo 47 % dokiaľ pH zmesi nedosiahne hodnoty okolo 10,5.

Pevná látka sa odfiltruje a po vysušení sa získa 8,3 g klaritromycínu (okolo 78 %).

Príklad 3

01-2387-02-Ce

S-MOP-oxím (20 g) sa zmieša s vodným etanolom (120 ml), kde pomer vody k etanolu je okolo 1:1 a disiričitanom sodným (13,6 g) . Pridá sa kyselina mravčia (2,6 g) a zmes sa mieša pri teplote spätného toku po dobu 3 až 4 hodín. Pridá sa ďalšia časť disiričitanu sodného (13,6 g) a zahrievanie pri spätnom toku pokračuje ďalšie 3 až 4 hodiny. Nasledujúce spracovanie sa uskutočni ako je popísané v príklade 2. Získa sa surový klaritromycín (8,7 g, 82 %, stanovené skúškou), ktorý po kryštalizácii z etanolu poskytuje v podstate čistý klaritromycín, ktorý neobsahuje žiadne detekovatelné množstvo oxímu klaritromycínu.

Predkladaný vynález poskytuje spôsoby prípravy chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu a konverziu chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu na klaritromycín. Vynález ďalej poskytuje klaritromycín v podstate prostý oxímu a kompozícia, obsahujúca klaritromycín v podstate prostý oxímu.

Hoci predkladaný vynález bol popísaný s ohladom na určité príkladné uskutočnenia, existuje vela ďalších variant zhora uvedených uskutočnení, ktoré budú pre odborníka zrejmé, dokonca aj v prípadoch, kedy prvky alebo stupne neboli explicitne označené ako príkladné. Je treba vziať v úvahu, že tieto modifikácie spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.

01-2387-02-Če

Claims

NÁROKY

1. Spôsob prípravy chráneného oximu klaritromycínu, vyznačujúci silylovaného derivátu činidlom, za miešania sa t ý m, že zahrnuje reakciu oximu erytromycínu A s metylačným v prítomnosti bázy a rozpúšťadla zahrnujúceho metylterc-butyléter.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že metylačné činidlo sa vyberie zo skupiny, ktorú tvoria metyljodid, metylbromid, dimetylsulfát, metyl-p-toluénsulfonát a metánsulfonát.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že báza sa vyberie zo skupiny, ktorú tvoria hydrid sodný, hydroxid draselný a hydroxid sodný.
4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo ďalej obsahuje dimetylsulfoxid.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že chránený silylovaný oxím klaritromycínu je 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxím 6-O-metyl-2',4' '-bis(trimetylsilyl) erytromycínu A a derivát silyloxímu je 9-0-(2-metoxyprop-2-yDoxím 2', 4 '' -bis (trimetylsilyl) erytromycínu A.
6. Spôsob konverzie chráneného silylovaného oximu klaritromycínu na klaritromycín, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje

01-2387-02-Ce

a) reakciu chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu s kyselinou a deoximačným činidlom v prítomnosti etanolu a vody v pomere etanolu k vode okolo 1:1 za získania roztoku,

b) zohrievanie roztoku získanom v kroku a) pri spätnom toku,

c) ochladenie roztoku získanom po stupni b) na teplotu okolo 15 °C do okolo 25 °C, a

d) pridanie NaOH.

Spôsob podlá nároku 6, v y ý m, že ochladenie roztoku je značujúc na okolo 20 °C.
8. Spôsob podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že kyselina je kyselina mravčia.
9. Spôsob podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že deoximačné činidlo je disiričitan sodný.
10. Spôsob podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že chránený silylovaný oxím klaritromycínu je 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxím 6-O-metyl-2',4''-bis(trimetylsilyl)erytromycínu A.
11. Spôsob konverzie chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu na klaritromycín, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu s kyselinou a deoximačným činidlom v prítomnosti etanolu a vody v pomere etanolu k vode okolo 1:1 za získania reakčnej zmesi,

01-2387-02-Če ochladenie reakčnej zmesi na teplotu od okolo 15 °C do okolo 25 °C, a pridanie roztoku hydroxidu sodného k reakčnej zmesi;

pričom sa nepridá v podstate žiadna voda, aby sa získal klaritromycín.
12. Spôsob podlá nároku 10, vyznačujúci sa tým, že chránený silylovaný oxím klaritromycínu je 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxím 6-O-metyl-2', 4''-bis(trimety1silyl)erytromycínu A.
13. Spôsob podlá nároku 11, vyznačujúci sa tým, že ochladenie roztoku je na teplotu okolo 20 °C.
14. Spôsob podía nároku 11, vyznačujúci sa tým, že kyselina je kyselina mravčia.
15. Spôsob podía nároku 11, vyznačujúci sa tým, že deoximačné činidlo je disiričitan sodný.
16. Klaritromycín, získaný postupom, vyznačuj úci sa t ý m, že zahrnuje konverziu erytromycínu A na 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxímu 2',4' '-bis(trimetylsilyl)erytromycínu A;

reakciu 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxímu 2', 4''-bis(trimetylsilyl) erytromycínu A s metylačným činidlom a za miešania v prítomnosti aspoň jedného rozpúšťadla a báza, kde aspoň jedno rozpúšťadlo zahrnuje metylterc-butyléter, za vzniku 9-001-2387-02-Ce (2-metoxyprop-2-yl)oxímu 6-O-metyl-2', 4''-bis(trimetylsilyl)erytromycínu A; a reakciu 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxímu 6-O-metyl-2',4''-bis(trimetylsilyl)erytromycínu A s kyselinou a deoximačným činidlom v prítomnosti vodného etanolu za vzniku klaritromycínu.
17. Klaritromycín podľa nároku 16, vyberie zo skupiny, ktorú tvoria dimetylsulfát, metyl-p-toluénsulfonát kde metylačné činidlo sa metyljodid, metylbromid, a metánsulfonát.
18. Klaritromycín podľa nároku 16, kde báza sa vyberie zo skupiny, ktorú tvoria hydrid sodný, hydroxid draselný a hydroxid sodný.
19. Klaritromycín, získaný postupom, vyznačuj úci sa t ý m, že zahrnuje konverziu erytromycínu A na chránený silylovaný oxím klaritromycínu;

reakciu chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu s kyselinou a deoximačným činidlom v prítomnosti etanolu a vody v pomere etanolu k vode okolo 1:1 za získania reakčnej zmesi;

ochladenie reakčnej zmesi na teplotu od okolo 15 °C do okolo 25 °C, a pridanie roztoku hydroxidu sodného k reakčnej zmesi.
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že chránený silylovaný oxím klaritromycínu je 9-0-(201-2387-02-Če

-metoxyprop-2-yl)oxím 6-O-metyl-2', 4 ' '-bis(trimetylsilyl)erytromycínu A.
21. Klaritromycín podlá nároku. 19, vyznačujúci sa t ý m,· že ochladenie roztoku je na okolo 20 °C.
22. Klaritromycín podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že kyselina je kyselina mravčia.
23. Klaritromycín podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že deoximačné činidlo je disiričitan sodný.
24. Spôsob konverzie erytromycínu A na klaritromycín, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje konverziu erytromycínu A na chránený silylovaný oxím klaritromycínu;

reakciu chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu s metylačným činidlom za miešania, v prítomnosti aspoň jedného rozpúšťadla, kde aspoň jedno rozpúšťadlo zahrnuje metyltercbutyléter a báza, za vzniku 6-O-metyl chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu; a reakciu 6-O-metyl chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu s kyselinou a deoximačným činidlom v prítomnosti etanolu a vody za vzniku klaritromycínu.
25. Spôsob konverzie erytromycínu A na klaritromycín, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje konverziu erytromycínu A na chránený silylovaný oxím klaritromycínu; a

01-2387-02-Ce reakciu chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu s kyselinou a deoximačným činidlom v prítomnosti etanolu a vody v pomere etanolu k vode okolo 1:1, ochladenie na teplotu okolo 20 °C a pridanie roztoku hydroxidu sodného, pričom sa nepridá v podstate žiadna ďalšia voda, aby sa získal klaritromycín.
26. Spôsob podlá nároku 25, vyznačujúci sa tým, že chránený silylovaný oxím klaritromycínu je 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxím 6-O-metyl-2', 4' '-bis(trimetylsilyl)erytromycínu A.
27. Spôsob prípravy klaritromycínu v podstate prostého oxímu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zohrievanie zmesi chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, kyseliny mravčej a deoximačného činidla v rozpúšťadle etanol/voda po dobu viacej ako 4 hodiny s dvojnásobným pridaním uvedeného deoximačného činidla.
28. Spôsob podlá nároku 27, vyznačujúci sa tým, že chránený silylovaný oxím klaritromycínu je 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxím 6-O-metyl-2',4''-bis(trimetylsilyl)erytromycínu A.
29. Klaritromycín, obsahujúci menej ako 40 ppm svojho odpovedajúceho oxímového medziproduktu, tvorený zohrievaním zmesi chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, kyseliny mravčej a deoximačného činidla v rozpúšťadle etanol/voda po dobu viacej ako 4 hodiny s dvojnásobným pridaním uvedeného deoximačného činidla.
30. Klaritromycín, obsahujúci menej ako 40 ppm svojho odpovedajúceho oxímového medziproduktu, tvorený metódou, ktorá

01-2387-02-Če zahrnuje konverziu klaritromycínového oxímového medziproduktu na klaritromycín.
31. Klaritromycín, obsahujúci menej ako 40 ppm svojho odpovedajúceho oxímového medziproduktu, tvorený metódou, ktorá zahrnuje konverziu 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxímu 6-0-metyl-2', 4''-bis(trimetylsilyl)erytromycínu A na klaritromycín.
32. Klaritromycín, obsahujúci menej ako 40 ppm svojho odpovedajúceho oxímového medziproduktu, tvorený zohrievaním zmesi chráneného silylovaného oxímu klaritromycínu, kyseliny mravčej a deoximačného činidla v rozpúšťadle etanol/voda po dobu viacej ako 4 hodiny s dvojnásobným pridaním uvedeného deoximačného činidla.
33. Klaritromycín, obsahujúci menej ako 40 ppm klaritromycínS-MOP-oxímového medziproduktu, tvorený metódou, ktorá zahrnuje konverziu klaritromycínového oxímového medziproduktu na klaritromycín.
34. Klaritromycín, obsahujúci menej ako 40 ppm svojho odpovedajúceho oxímového medziproduktu, tvorený zohrievaním zmesi 9-0-(2-metoxyprop-2-yl)oxímu 6-O-metyl-2',4'’bis(trimetylsilyl)erytromycínu, deoximačného činidla pri etanol/voda po dobu viacej kyseliny spätnom toku ako 4 hodiny mravčej a v rozpúšťadle s dvojnásobným pridaním uvedeného deoximačného činidla.
35. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje produkt podía nároku 29, 30, 31, 32, 33