ES2173057T3 - Preparacion de la forma ii cristalina de claritromicina. - Google Patents
Preparacion de la forma ii cristalina de claritromicina.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE LA FORMA II DE LA 6 - O - METILERITROMICINA A. DICHO PROCEDIMIENTO CONSISTE EN CONVERTIR ERITROMICINA A EN 6 - O - METILERITROMICINA A Y TRATAR ESTA ULTIMA CON CIERTO NUMERO DE DISOLVENTES ORGANICOS COMUNES O MEZCLAS DE LOS MISMOS.
Description
Preparación de la forma II cristalina de
claritromicina.
Esta invención se refiere a un compuesto que
tiene utilidad terapéutica y a un método para su preparación. Más
particularmente, la presente invención tiene que ver con un proceso
para el aislamiento directo de la Forma II cristalina de
6-O-metileritromicina A.
La 6-O-metileritromicina A
(Claritromicina, BIAXIN) es un antibiótico macrólido semisintético
de fórmula
que exhibe una excelente actividad antibacteriana
contra bacterias gram-positivas, algunas bacterias
gram-negativas, bacterias anaerobias,
Mycoplasma, y Chlamidia. Es estable bajo condiciones
ácidas y es eficaz cuando se administra oralmente. La
claritromicina es una terapia útil para infecciones del tracto
respiratorio superior en niños y
adultos.
Las Figs. 1a, 1b y 1c muestran, respectivamente,
el espectro de difracción de polvo por rayos-X, el
espectro de infrarrojo, y el termograma calorimétrico de barrido
diferencial (DSC) de la Forma I de la 6-O-metileritromicina
A.
Las Figs. 2a, 2b y 2c muestran, respectivamente,
el espectro de difracción de polvo por rayos-X, el
espectro de infrarrojo, y el termograma calorimétrico de barrido
diferencial (DSC) de la Forma II de la 6-O-metileritromicina
A.
Hemos descubierto que la
6-O-metileritromicina A puede existir en al menos dos formas
cristalinas distintas, las cuales, por motivo de identificación, son
denominadas "Forma I" y "Forma II". Las formas
cristalinas son identificadas por su espectro de infrarrojo, el
termograma calorimétrico de barrido diferencial, y el modelo de
difracción de polvo por rayos-X. Las investigaciones
en nuestro laboratorio han revelado que cuando se recristalizó la
6-O-metileritromicina A en etanol, tetrahidrofurano, acetato
de isopropilo, e isopropanol, o mezclas de etanol, tetrahidrofurano,
acetato de isopropilo, o isopropanol con otros disolventes
orgánicos comunes, producen la formación exclusiva de cristales de
la Forma I, no identificados hasta ahora después. La Forma I de la
6-O-metileritromicina A está revelada en
EP-A-0915 898.
Los fármacos actualmente en el mercado están
formulados a partir de la Forma II más estable termodinámicamente.
Por lo tanto, la preparación de la entidad comercial actual
requiere el transformar los cristales de la Forma I en la Forma II.
Esto se hace típicamente calentando a vacío los cristales de la
Forma I, a una temperatura superior a 80ºC. Por lo tanto, un proceso
para la preparación de la Forma II de la
6-O-metileritromicina A, que no requiera el tratamiento a
alta temperatura, produciría un sustancial ahorro de costes del
proceso de fabricación.
Aunque la recristalización en etanol,
tetrahidrofurano, isopropanol o acetato de isopropilo produce la
formación exclusiva de cristales de la Forma I, se puede aislar
directamente la Forma II de la 6-O-metileritromicina A
utilizando algunos otros disolventes orgánicos comunes, o mezclas
de disolventes orgánicos comunes, eliminando de ese modo la etapa
adicional de transformación.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona un proceso para preparar la Forma II de la
6-O-metileritro-
micina A, comprendiendo
micina A, comprendiendo
(a) transformar la eritromicina A en
6-O-metileritromicina A;
(b) tratar la 6-O-metileritromicina A,
preparada en la etapa (a), con un disolvente seleccionado del grupo
que se compone de (i) un alcanol de 1 a 5 átomos de carbono,
siempre que dicho alcanol no sea etanol o isopropanol, (ii) un
hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono, (iii) una cetona de 3 a 12
átomos de carbono, (iv) un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de
carbono, siempre que dicho éster carboxílico no sea acetato de
isopropilo, (v) un éter de 4 a 10 átomos de carbono, (vi) benceno,
(vii) benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que se compone de alquilo de uno a cuatro átomos de
carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, nitro, y
halógeno, (viii) un disolvente aprótico polar, (ix) un compuesto
teniendo la fórmula HNR^{1}R^{2} en donde R^{1} y R^{2} son
seleccionados, independientemente, de hidrógeno y alquilo de uno a
cuatro átomos de carbono, siempre que R^{1} y R^{2} no sean
ambos hidrógeno, (x) agua y un segundo disolvente seleccionado del
grupo que se compone de un disolvente orgánico miscible con agua y
un alcanol miscible con agua, (xi) metanol y un segundo disolvente
seleccionado del grupo que se compone de un hidrocarburo de 5 a 12
átomos de carbono, un alcanol de 2 a 5 átomos de carbono, una cetona
de 3 a 12 átomos de carbono, un éster carboxílico de 3 a 12 átomos
de carbono, un éter de 4 a 10 átomos de carbono, benceno, benceno
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
se compone de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de
uno a cuatro átomos de carbono, nitro, y halógeno, y (xii) un
hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono y un segundo disolvente
seleccionado del grupo que se compone de una cetona de 3 a 12 átomos
de carbono, un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono, un
éter de 4 a 10 átomos de carbono, benceno, benceno sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de
alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro
átomos de carbono, nitro, y halógeno, y un aprótico polar; y
(c) aislar los cristales de la Forma II de la
6-O-metileritromicina A.
La 6-O-metileritromicina A se prepara por
metilación del grupo 6-hidroxi de la eritromicina
A. Sin embargo, además de la posición 6, la eritromicina A contiene
grupos hidroxi en las posiciones 11, 12, 2' y 4'', y un nitrógeno
en la posición 3', todos los cuales son potencialmente reactivos con
agentes alquilantes. Por lo tanto, es necesario proteger las
diversas funcionalidades reactivas antes de la alquilación del
grupo 6-hidroxi. Preparaciones representativas de
6-O-metileritromicina A están descritas en la Patente U.S.
N^{os} 4.331.803, 4.670.549, 4.672.109, y 4.990.602, y en la
Especificación de Patente Europea 260 938 B1. Iwasaki y col., (1993)
Acta Crystallographica C 49, 1.227-1.230,
emprendió un estudio para confirmar la estructura química de la
6-O-metileritromicina A. Después de la eliminación final de
los grupos protectores, la 6-O-metileritromicina A puede
existir como sólido, semisólido, o como jarabe conteniendo
disolventes residuales de las reacciones de desprotección, sales
inorgánicas, y otras impurezas. La Forma II de la
6-O-metileritromicina A puede ser cristalizada directamente,
a partir del jarabe o semisólido, utilizando los sistemas de
disolventes descritos anteriormente. Alternativamente, si el
producto bruto de la reacción solidifica, el sólido puede ser
recristalizado a partir de cualquiera de los sistemas de
disolventes descritos antes. También se puede obtener la Forma II
de la 6-O-metileritromicina A pura recristalizando la Forma
I, o mezclas de la Forma I y Forma II, a partir de cualquiera de
los sistemas de disolventes descritos anteriormente. El término
"6-O-metileritromicina A", como se utiliza aquí, quiere
decir que incluye la Forma I o II de la 6-O-metileritromicina
A en cualquier estado de pureza, o mezclas de las mismas.
El término "tratar" se refiere a cristalizar
o recristalizar 6-O-metileritromicina A como se describió
antes, a partir de cualquiera de los sistemas de disolventes
descritos anteriormente.
El término "hidrocarburo", como se utiliza
aquí, se refiere a alcanos de cadena lineal o ramificada teniendo
la fórmula C_{n}H_{2n+2}. Hidrocarburos apropiados para su uso
en aislar cristales de la Forma II de la
6-O-metileritromicina A incluyen hexano, heptano, y
octano.
El término "alquilo" se refiere a un grupo
monovalente derivado de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal
o ramificada, mediante la eliminación de un único átomo de
hidrógeno. Los grupos alquilo están ejemplificados por metilo,
etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-,
iso- y terc-butilo.
El término "cetona" se refiere a un
disolvente de fórmula RC(O)R' donde R y R' son
alquilo lineal o ramificado. Cetonas apropiadas para su uso en
aislar cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina
A incluyen acetona, metil etil cetona, 2- y
3-pentanona.
El término "éster carboxílico" quiere decir
un disolvente de fórmula RCO_{2}R' donde R y R' son alquilo
lineal o ramificado. Ésteres carboxílicos apropiados para su uso en
aislar cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A
incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, y acetato de
isobutilo.
El término "éter" significa un disolvente de
fórmula ROR' donde R y R' son alquilo lineal o ramificado. Éteres
apropiados para su uso en aislar cristales de la Forma II de la
6-O-metileritromicina A incluyen éter etílico, éter
diisopropílico, y metil terc-butil éter.
El término "aprótico polar" se refiere a
disolventes que no contienen grupos hidroxi, pero tienen un momento
bipolar relativamente alto. Disolventes apróticos polares
apropiados para su uso en aislar cristales de la Forma II de la
6-O-metileritromicina A incluyen acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido
(DMSO), 1,1-dimetoxietano (DME), y triamida
hexametilfosfórica (HMPA).
El término "disolventes orgánicos miscibles con
agua" quiere decir disolventes orgánicos que son
substancialmente miscibles con agua. Ejemplos de disolventes
orgánicos miscibles con agua, apropiados para su uso en aislar
cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A a
partir de mezclas agua-disolventes orgánicos
miscibles con agua, incluyen acetona, acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO),
tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico de etilenglicol, éter
dimetílico de etilenglicol (glima), y éter dimetílico de
dietilenglicol (diglima).
El término "alcanol" se refiere a un
hidrocarburo, como se definió antes, sustituido con uno o más
grupos hidroxi. Los alcanoles representativos incluyen metanol,
propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, y etilenglicol.
El término "alcanoles miscibles con agua"
quiere decir un alcanol, como se definió anteriormente, que es
substancialmente miscible con agua. Ejemplos de alcanoles miscibles
con agua, apropiados para su uso en aislar cristales de la Forma II
de la 6-O-metileritromicina A a partir de mezclas
agua-alcanol miscible con agua, incluyen metanol,
etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol y
terc-butanol.
La 6-O-metileritromicina A se prepara a
partir de eritromicina A, mediante varias rutas sintéticas. En un
método, la eritromicina A se transforma en
2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-N-demetileritromicina
A (I).
Después, se metila el grupo
6-hidroxi mediante reacción con un agente
alquilante, tal como bromometano o yodometano, y una base. La
eliminación de los grupos benzoílo mediante hidrogenación
catalítica y metilación reductiva del N 3' da
6-O-metileritromicina A. Ver la Patente U.S. Nº
4.331.803.
Una ruta sintética alternativa supone la
metilación de 6-O-metileritromicina A
9-oxima. La 6-O-metileritromicina A
9-oxima se prepara mediante métodos muy conocidos
en la técnica, tales como la reacción de eritromicina A con
clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, o por
reacción con hidroxilamina en presencia de un ácido como se
describió en la Patente U.S. Nº 5.274.085. La reacción de la oxima
con RX, en donde R es alilo o bencilo y X es halógeno, produce la
formación de haluro de
2'-O-3'-N-dialil o
dibencileritromicina A 9-O-alil o benciloxima. La metilación
de esta sal cuaternaria como se describió antes, seguido por la
eliminación de los grupos R y desoximación, da
6-O-metileritromicina A. Ver la Patente U.S. Nº
4.670.549.
La metilación de derivados oxima de
6-O-metileritromicina A de fórmula II,
en donde R es alquilo, alquenilo, bencilo
sustituido o no sustituido, oxialquilo, o feniltioalquilo
sustituido; R^{2} es benzoílo; y R^{3} es metilo o benzoílo;
seguida por desprotección, desoximación, y metilación reductiva
cuando R^{3} sea benzoílo, da 6-O-metileritromicina A. Ver
la Patente U.S. Nº
4.672.109.
Una preparación particularmente útil de
6-O-metileritromicina A implica la metilación del derivado
oxima III
en donde R^{1} es alquenilo, bencilo sustituido
o no sustituido, o alcoxialquilo; R^{2} es sililo sustituido; y
R^{3} es R^{2} o H. La eliminación de los grupos protectores y
desoximación se lleva a cabo luego en una única etapa, mediante
tratamiento con ácido, para dar 6-O-metileritromicina A. Ver
la Especificación de Patente Europea 260 938 B1, y la Patente U.S.
Nº
4.990.602.
En el Esquema 1 se traza una ruta preferida de
6-O-metileritromicina A. Eritromicina A, preparada por
fermentación de Streptomyces erythreus, es oximada para dar
la oxima 4, en donde R^{1} es alcoxialquilo. El grupo R^{1}
puede ser introducido mediante reacción de la eritromicina A con la
hidroxilamina sustituida R^{1}ONH_{2}, o por reacción de la
eritromicina A con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una
base, o hidroxilamina en presencia de un ácido, seguido por
reacción con R^{1}X. Después se protegen simultáneamente los dos
grupos hidroxi, en los que R^{2} o R^{3} son iguales, o
secuencialmente en los que R^{1} y R^{3} son diferentes. Grupos
protectores particularmente útiles son grupos sililo sustituidos
tales como trimetilsililo, terc-butildimetilsililo,
terc-butildifenilsililo, y otros. Luego, se eliminan los
grupos protectores y se desoxima el compuesto para producir
6-O-metileritromicina A. No es crítico el orden de
desprotección/desoximación. Cuando los grupos protectores son sililo
sustituido, se pueden realizar la desprotección y desoximación en
una sola etapa por tratamiento con un ácido, por ejemplo utilizando
ácido fórmico o hidrosulfuro sódico. Ver la Patente U.S. Nº
4.990.602.
\newpage
Esquema
1
La 6-O-metileritromicina A, preparada como
se describió antes, es suspendida en el disolvente deseado y
calentada a aproximadamente la temperatura de reflujo del
disolvente. Después, se continúa el calentamiento y se agita la
suspensión durante una cantidad de tiempo suficiente para disolver
la mayor parte del sólido, generalmente unos 10 minutos a 2 horas.
Luego se filtra en caliente la suspensión. Si fuese necesario, se
puede calentar el filtrado, a o hasta aproximadamente la
temperatura de reflujo del disolvente, para formar una solución
transparente. Después, se enfría lentamente el filtrado a
temperatura ambiente, con un enfriamiento adicional opcional en un
baño de hielo fundente. Por lo que concierne a esta especificación,
la temperatura ambiente es desde aproximadamente 20 hasta
aproximadamente 25ºC.
Se aísla por filtración la Forma II cristalina de
la 6-O-metileritromicina A, y se deseca en un horno de vacío
a una temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente
50ºC, y una presión de entre unos 6'8 hPa (2 pulgadas de mercurio)
y la presión atmosférica, para eliminar cualquier disolvente que
quede.
Cuando la 6-O-metileritromicina A se trata
con agua y un disolvente orgánico miscible con agua, o agua y un
alcanol miscible con agua, se calienta a reflujo y filtra en
caliente una suspensión de 6-O-metileritromicina A en el
disolvente orgánico o alcanol. Si fuera necesario, se calienta el
filtrado a aproximadamente la temperatura de reflujo del
disolvente, hasta que se obtenga una solución transparente.
Después, se mezcla la solución transparente con agua y se enfría a
temperatura ambiente, con un enfriamiento adicional opcional en un
baño de hielo. El límite superior en la cantidad de agua ocurre
cuando la mezcla se separa en dos fases líquidas. Una proporción
preferida es 1:1 partes en volumen de agua. Después de enfriar, se
aísla por filtración la Forma II cristalina de la
6-O-metileritromicina A y se deseca como se describió
anteriormente. Un disolvente orgánico miscible con agua preferido es
el tetrahidrofurano. Los alcanoles miscibles con agua preferidos
incluyen el metanol, etanol, propanol e isopropanol.
En otro aspecto de la presente invención, la
6-O-metileritromicina A se trata con mezclas de metanol y un
segundo disolvente. En este caso, el segundo disolvente puede
incluir disolventes tales como etanol, isopropanol,
tetrahidrofurano, o acetato de isopropilo, lo cual produce
normalmente la formación de cristales de la Forma I. Debido a que
el fármaco puede tener solubilidades análogas en el metanol y el
segundo disolvente, se debe controlar cuidadosamente la cantidad de
metanol para asegurar la máxima recuperación. Las cantidades
preferidas de metanol están entre aproximadamente 1:3 hasta
aproximadamente 1:1 partes en volumen. Una proporción especialmente
preferida es aproximadamente 1:1 partes en volumen de metanol.
Según este aspecto de la invención, se calienta a reflujo y filtra
en caliente una suspensión de 6-O-metileritromicina A en el
segundo disolvente. Si fuera necesario, se calienta el filtrado a
aproximadamente la temperatura de reflujo del segundo disolvente,
hasta que se obtenga una solución transparente. Después, se mezcla
la solución caliente con metanol y se enfría a temperatura ambiente,
con un enfriamiento adicional opcional en un baño de hielo.
Alternativamente, cuando la 6-O-metileritromicina A tenga
una solubilidad análoga en ambos segundo disolvente y metanol, se
premezclan el segundo disolvente y el metanol en una proporción de
aproximadamente 1:1 partes en volumen, y se suspende el fármaco en
la mezcla de disolventes, seguido por calentamiento, filtración, y
enfriamiento como se describió antes. Después de enfriar, se aísla
por filtración la Forma II cristalina de la
6-O-metileritromicina A y se deseca como se describió
anteriormente.
Según los aspectos de esta invención en donde la
6-O-metileritromicina A se trata con mezclas de
hidrocarburo-segundo disolvente, se suspende la
6-O-metileritromicina A en el deseado segundo disolvente y se
calienta hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del
segundo disolvente. Luego, se calienta y agita la suspensión
durante una cantidad de tiempo suficiente para disolver la mayor
parte del sólido, generalmente unos 10 minutos hasta 2 horas.
Después se filtra en caliente la suspensión. Si fuese necesario, se
puede calentar el filtrado a reflujo, para formar una solución
transparente. Luego se añade un disolvente hidrocarburo al filtrado
caliente y se enfría lentamente la mezcla hasta temperatura
ambiente, con un enfriamiento adicional opcional en un baño de
hielo. Después de enfriar, se aísla por filtración y se deseca la
Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A como se
describió anteriormente. La cantidad de disolvente hidrocarburo
añadida depende de la solubilidad del fármaco en el segundo
disolvente y el disolvente hidrocarburo, y puede ser fácilmente
determinada por un especializado en la técnica. Proporciones típicas
caen en el intervalo de aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente
1:1 partes en volumen de disolvente hidrocarburo.
En una forma de realización preferida, se aísla
la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A
tratando 6-O-metileritromicina A con un disolvente
seleccionado del grupo que se compone de acetona, heptano, tolueno,
metil terc-butil éter, N,N-dimetilformamida,
acetato de etilo, xileno, éter etílico, acetato de amilo, éter
diisopropílico, y butirato de isopropilo.
En una forma de realización más preferida, se
aísla la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A
tratando 6-O-metileritromicina A con agua y un disolvente
seleccionado del grupo que se compone de un disolvente orgánico
miscible con agua y un alcanol miscible con agua. Un disolvente
orgánico miscible con agua, especialmente preferido, es el
tetrahidrofurano. Alcanoles miscibles con agua, especialmente
preferidos, son el metanol, etanol, propanol, e isopropanol.
Cuando el agua se reemplaza con metanol en
mezclas de disolventes, se acortan los tiempos de secado o el
secado se puede realizar a una temperatura inferior. Por lo tanto,
en una forma de realización aún más preferida, se aísla la Forma II
cristalina de la 6-O-metileritromicina A tratando
6-O-metileritromicina A con un disolvente constando de
metanol y un segundo disolvente seleccionado del grupo que se
compone de un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono, un alcanol
de 2 a 5 átomos de carbono, una cetona de 3 a 12 átomos de carbono,
un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono, un éter de 4 a 10
átomos de carbono, benceno, y benceno sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo de
uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de
carbono, nitro, y halógeno. Disolventes preferidos según esta forma
de realización son el metanol y alcanoles de 2 a 5 átomos de
carbono, y metanol y ésteres carboxílicos de 3 a 12 átomos de
carbono. Disolventes especialmente preferidos son el
metanol-etanol y metanol-acetato de
isopropilo.
En la forma de realización sumamente preferida de
la presente invención, se aísla la Forma II cristalina de la
6-O-metileritromicina A tratando
6-O-metileritromicina A con un disolvente que tiene la
fórmula HNR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} son
seleccionados, independientemente, de hidrógeno y alquilo de uno a
cuatro átomos de carbono, siempre que R^{1} y R^{2} no sean
ambos hidrógeno. Se prefieren las alquil y dialquilaminas porque la
6-O-metileritromicina A es sustancialmente soluble en esos
disolventes, y los disolventes son fácilmente evaporados,
produciendo menores costes de disolvente y energía. El disolvente
más preferido es la isopropilamina.
Lo precedente puede ser entendido mediante
referencia a los ejemplos siguientes, los cuales son proporcionados
para ilustración y no pretendidos para limitar el campo de
aplicación del concepto inventivo.
Ejemplo de
Referencia
Se preparó 6-O-metileritromicina A, a
partir de eritromicina A, mediante oxidación del carbonilo
C-9, protección de los grupos hidroxi
C-2' y C-4'', metilación del grupo
hidroxi C-6, desoximación y eliminación de los
grupos protectores, y recristalización en etanol según el método de
la Patente U.S. Nº 4.990.602, para dar la Forma I de la
6-O-metileritromicina A. Los cristales de la Forma I (0'40
g) fueron puestos en un vial y calentados en el horno de vacío
(4-9 en Hg, 100-110ºC) durante 18
horas, para dar cristales de la Forma II de la
6-O-metileritromicina A.
La Forma II de la 6-O-metileritromicina A
está caracterizada por su espectro de infrarrojo, el termograma
calorimétrico de barrido diferencial (DSC) y el modelo de
difracción de polvo por rayos-X.
El termograma calorimétrico de barrido
diferencial se obtiene por métodos conocidos en la técnica, y está
ilustrado en la Figura 2c. A partir de la Figura 2c se puede ver
que la Forma II de la 6-O-metileritromicina A funde a
223'4ºC. En la Figura 2c también se puede ver un pico endotérmico a
283'3ºC, el cual puede ser debido a descomposición. Después del
examen DSC, el color de la muestra era negro.
En la Figura 2a se ilustra el modelo de
difracción de polvo por rayos-X para la Forma II de
la 6-O-metileritromicina A. El modelo de difracción de polvo
por rayos-X se obtiene mediante métodos conocidos en
la técnica, utilizando un Difractómetro de rayos-X
Nicolet. Los picos (con una intensidad superior al 15% del pico más
grande) generados a partir del modelo de difracción de polvo por
rayos-X son comparados con los picos
correspondientes obtenidos a partir del modelo de difracción de
polvo calculado. El modelo de difracción de polvo calculado se
obtiene a partir de la estructura por rayos-X de
cristal único, la cual se obtiene por métodos conocidos en la
técnica utilizando un Difractómetro Rigaku AFC5R. Se utiliza el
modelo de polvo calculado para confirmar que los picos en el modelo
por rayos-X observado experimentalmente son debidos
a la Forma II de la claritromicina.
La Tabla I abajo expone las posiciones
2-teta de los pico seleccionados (con una
intensidad superior al 15% del pico más grande). Las posiciones
estándar en la Tabla 1 representan las posiciones de los picos a
partir del modelo de polvo experimental, redondeado a 2 decimales.
Un pico en el modelo de polvo experimental (2-teta
de 15'280) no tiene un pico correspondiente en el modelo de polvo
calculado y, por lo tanto, su posición no está incluida en el
listado de posiciones estándar.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Las posiciones estándar del ángulo
2-teta, a partir de la Tabla I anterior, son 8'39,
9'33, 10'72, 11'33, 11'74, 12'24, 13'62, 13'97, 15'03, 16'37,
16'80, 17'16, 17'38, 17'97, 18'20, 18'91, 19'75, 20'34, 20'08, y
24'79.
En comparación, las posiciones del ángulo
2-teta en el modelo de difracción de polvo por
rayos-X de la Forma I de la
6-O-metileritromicina A, ilustradas en la Figura 1a, son
8'52º \pm 0'2, 9'48º \pm 0'2, 10'84º \pm 0'2, 11'48º \pm
0'2, 11'88º \pm 0'2, 12'36º \pm 0'2, 13'72º \pm 0'2, 14'12º
\pm 0'2, 15'16º \pm 0'2, 16'48º \pm 0'2, 16'92º \pm 0'2,
17'32º \pm 0'2, 18'08º \pm 0'2, 18'40º \pm 0'2, 19'04º \pm
0'2, 19'88º \pm 0'2, y 20'48 \pm 0'2.
Se calentó a reflujo, durante 15 minutos, una
suspensión de 6-O-metileritromicina A (30 g) en acetona (200
ml). La solución caliente fue filtrada y se retiró 5'53 g de
sólido. El matraz de filtración fue aclarado con acetona (5 ml). El
filtrado y aclarado combinados fueron calentados a reflujo, y se
añadió acetona (45 ml) para disolver todo el sólido restante. La
solución fue enfriada a temperatura ambiente y luego en un baño de
hielo fundente. El sólido resultante fue filtrado y desecado
durante la noche, en un horno de vacío a 13'5-30'5
hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar
la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (17'8 g).
Se calentó a reflujo (98ºC), durante 1'5 horas,
una suspensión de 6-O-metileritromicina A (10 g) en heptano
(1.000 ml). La solución caliente fue filtrada y se retiró 1'91 g de
sólido. El filtrado fue calentado a reflujo, y calentado durante 35
minutos. La solución transparente fue enfriada a temperatura
ambiente y luego en un baño de hielo fundente. El sólido resultante
fue filtrado y desecado durante la noche, en un horno de vacío a
13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg,
40-45ºC), para dar la Forma II de la
6-O-metileritromicina A (5'7 g).
Se calentó a reflujo (110-112ºC),
durante 1'5 horas, una suspensión de 6-O-metileritromicina A
(30 g) en tolueno (100 ml). La solución caliente fue filtrada y el
matraz de filtración fue aclarado con tolueno (10 ml). El filtrado
y aclarado combinados fueron calentados a reflujo (110ºC), y
calentados durante 35 minutos. La solución fue enfriada a
temperatura ambiente y luego en un baño de hielo fundente. El
sólido resultante fue filtrado y desecado durante la noche, en un
horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9
en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la
6-O-metileritromicina A (5'7 g).
Se calentó a reflujo (55ºC), durante 15 minutos,
una suspensión de 6-O-metileritromicina A (10 g) en metil
terc-butil éter (200 ml). La solución caliente fue
filtrada y se retiró 2'6 g de sólido. El filtrado fue calentado a
reflujo, y se añadió metil terc-butil éter (70 ml)
para disolver todo el sólido restante. La solución fue enfriada a
temperatura ambiente y luego en un baño de hielo fundente. El
sólido resultante fue filtrado y desecado durante la noche, en un
horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9
en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la
6-O-metileritromicina A (4'6 g).
Se calentó a reflujo (153ºC), durante 15 minutos,
una suspensión de 6-O-metileritromicina A (20 g) en
N,N-dimetilformamida (200 ml). La solución caliente
fue filtrada, y el filtrado fue calentado a reflujo. La solución
transparente fue lentamente enfriada a temperatura ambiente y
agitada durante cuatro días. El sólido resultante fue filtrado y
desecado durante la noche, en un horno de vacío a
13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg,
40-45ºC), para dar la Forma II de la
6-O-metileritromicina A (7'4 g).
Se calentó a reflujo (77ºC), durante 30 minutos,
una suspensión de 6-O-metileritromicina A (15 g) en acetato
de etilo (100 ml). La solución caliente fue filtrada, y el filtrado
fue calentado a reflujo. Se añadió acetato de etilo (15 ml) a la
solución turbia. La solución transparente resultante fue enfriada a
temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante fue
filtrado y desecado durante 91 horas, en un horno de vacío a
13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg,
40-45ºC), para dar la Forma II de la
6-O-metileritromicina A (8'7 g).
Se calentó a 140ºC una suspensión de
6-O-metileritromicina A (35 g) en xileno (105 ml), con lo
cual se obtuvo una solución transparente. Se añadió
6-O-metileritromicina A adicional (5'0 g), y la solución
caliente fue filtrada para eliminar una cantidad traza de materia
insoluble. El matraz de filtración fue aclarado con xileno (5 ml),
y el filtrado y aclarado combinados fueron calentados a reflujo
durante 15 minutos. La solución fue enfriada a temperatura ambiente
y luego en un baño de hielo fundente. El sólido resultante fue
filtrado y desecado durante la noche, en un horno de vacío a
13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg,
40-45ºC), para dar la Forma II de la
6-O-metileritromicina A (29 g).
Se calentó a reflujo (82ºC) una suspensión de
6-O-metileritromicina A (20 g) e isopropanol (100 ml). La
solución caliente fue filtrada y se retiró 1'16 g de sólido. El
filtrado fue diluido con isopropanol (20 ml) y fue nuevamente
calentado a reflujo. La suspensión caliente fue filtrada, y se
recogió 3'5 g de 6-O-metileritromicina A. Se añadió
isopropanol (50 ml) al filtrado, y la mezcla fue calentada a
reflujo hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadió
agua (100 ml) a la solución transparente, y se enfrió la solución
en un baño de hielo. El sólido resultante fue filtrado y desecado
durante la noche, en un horno de vacío a 13'5-30'5
hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar
la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (9'5 g).
Se calentó a reflujo (66'5ºC), durante 20
minutos, una suspensión de 6-O-metileritromicina A (30 g) en
THF (100 ml), La solución caliente fue filtrada para eliminar una
cantidad traza de materia insoluble. El filtrado fue calentado a
reflujo (66'5ºC) y se añadió agua (100 ml), con lo cual se formó un
sólido. La suspensión fue enfriada a temperatura ambiente y
filtrada. El sólido fue desecado durante cinco días, en un horno de
vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg,
40-45ºC), para dar la Forma II de la
6-O-metileritromicina A (24 g).
Se calentó a 78ºC una suspensión de
6-O-metileritromicina A (20 g) en etanol (200 ml). La
solución caliente fue filtrada y se retiró 12'6 g de sólido. Se
calentó el filtrado a reflujo y se añadió agua (200 ml). La mezcla
fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El sólido fue
desecado en un horno de vacío a 13'5-30'5 hPa
(4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar la
Forma II de la 6-O-metileritromicina A (8'8 g).
Se calentó a reflujo una suspensión de
6-O-metileritromicina A (5'0 g) en éter etílico (150 ml). Se
eliminaron por filtración los sólidos insolubles, y se enfrió el
filtrado a temperatura ambiente. Apareció lentamente un
precipitado, y fue aislado por filtración para dar la Forma II de la
6-O-metileritromicina A (0'8 g). El filtrado fue agitado
durante la noche a temperatura ambiente, para dar 0'65 g
adicionales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina
A.
Se calentó a 93ºC una suspensión de
6-O-metileritromicina A en acetato de amilo (100 ml), con lo
que la solución era casi transparente. De la solución caliente se
eliminó por filtración una cantidad traza de sólidos insolubles, y
se enfrió el filtrado a temperatura ambiente. Apareció lentamente un
precipitado, y fue aislado por filtración para dar la Forma II de
la 6-O-metileritromicina A (6'9 g), después de desecar
durante la noche a temperatura ambiente, a
13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg).
Se calentó a reflujo una suspensión de
6-O-metileritromicina A (12 g) en acetato de isopropilo (100
ml). La solución caliente fue filtrada, y se transfirió el filtrado
a otro recipiente. El matraz de filtración fue aclarado con acetato
de isopropilo (10 ml), y el filtrado y aclarado combinados fueron
calentados a reflujo. Se añadió metanol (100 ml), y la solución
transparente fue enfriada lentamente a temperatura ambiente,
durante el cual tiempo se formó un precipitado. Después de tres
horas a temperatura ambiente, se recogió el precipitado por
filtración. El sólido fue desecado en un horno de vacío a
13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg,
40-45ºC), para dar la Forma II de la
6-O-metileritromicina A (6'8 g).
Se calentó a reflujo una suspensión de
6-O-metileritromicina A (3'0 g) en éter diisopropílico (150
ml). La solución caliente fue filtrada rápidamente, y se enfrió el
filtrado a temperatura ambiente durante dos horas. Se recogió por
filtración el sólido resultante, y se desecó en un horno de vacío a
23'7-30'5 hPa (7-9 en Hg,
45-50ºC), para dar la Forma II de la
6-O-metileritromicina A (0'27 g).
Se calentó a 90ºC una suspensión de
6-O-metileritromicina A (5'0 g) en butirato de isopropilo
(100 ml). La solución transparente resultante fue enfriada a
temperatura ambiente por encima de tres horas, y fue enfriada luego
durante 30 minutos en un baño de hielo fundente. Se recogió por
filtración el sólido resultante, y se desecó en un horno de vacío a
6'8-13'5 hPa (2-4 en Hg,
45-50ºC), para dar la Forma II de la
6-O-metileritromicina A (2'8 g).
Una solución transparente, resultante de la
adición de 6-O-metileritromicina A (8'0 g) a isopropilamina
(50 ml), fue agitada durante la noche a temperatura ambiente.
Cuando no se formó precipitado, se añadió 10'4 g adicionales de
6-O-metileritromicina A. La solución transparente fue
agitada durante la noche a temperatura ambiente, durante lo cual se
formó un precipitado. Se recogió por filtración el sólido, y se
desecó en un horno de vacío a 6'8-13'5 hPa
(2-4 en Hg, 45-50ºC), para dar la
Forma II de la 6-O-metileritromicina A (16'2 g).
Se calentó a 69ºC, y agitó durante 30 minutos,
una mezcla de 6-O-metileritromicina A (15 g), etanol (100
ml), y metanol (100 ml). La solución caliente fue filtrada, y se
transfirió el filtrado a otro recipiente. La solución transparente
fue enfriada a temperatura ambiente por encima de dos horas, y
luego fue agitada durante 30 minutos en un baño de hielo fundente.
Se recogió por filtración el sólido resultante, y se desecó en un
horno de vacío a 6'8-13'5 hPa (2-4
en Hg, 45-50ºC), para dar la Forma II de la
6-O-metileritromicina A (7'1 g).
Los ejemplos anteriores están presentados con el
propósito de ilustración, y no son deseados para limitar el campo
de aplicación de la invención, como se define en las
reivindicaciones adjuntadas. Se pretende que las variaciones y
cambios, que sean evidentes para un especializado en la técnica,
estén dentro del ámbito de la invención, como se define en las
reivindicaciones adjuntadas.
Claims (19)
1. Un método para preparar la Forma II cristalina
de la 6-O-metileritromicina A, libre de disolvente,
comprendiendo:
(a) tratar 6-O-metileritromicina A con un
disolvente seleccionado del grupo que se compone de
- (i)
- un alcanol de 1 a 5 átomos de carbono, siempre que dicho alcanol no sea etanol o isopropanol,
- (ii)
- un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono,
- (iii)
- una cetona de 3 a 12 átomos de carbono,
- (iv)
- un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono, siempre que dicho éster carboxílico no sea acetato de isopropilo,
- (v)
- un éter de 4 a 10 átomos de carbono,
- (vi)
- benceno,
- (vii)
- benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de
- alquilo de uno a cuatro átomos de carbono,
- alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
- nitro, y
- halógeno,
- (viii)
- un disolvente aprótico polar,
- (ix)
- un compuesto teniendo la fórmula HNR^{1}R^{2} en donde R^{1} y R^{2} son seleccionados, independientemente, de hidrógeno y alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, siempre que R^{1} y R^{2} no sean ambos hidrógeno,
- (x)
- agua y un disolvente miscible con agua seleccionado del grupo que se compone de un disolvente orgánico miscible con agua y un alcanol miscible con agua,
- (xi)
- metanol y un segundo disolvente seleccionado del grupo que se compone de
- un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono,
- un alcanol de 2 a 5 átomos de carbono,
- una cetona de 3 a 12 átomos de carbono,
- un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono,
- un éter de 4 a 10 átomos de carbono,
- benceno, y
- benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de
- alquilo de uno a cuatro átomos de carbono,
- alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
- nitro, y
- halógeno, y
- (xii)
- un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono y un segundo disolvente seleccionado del grupo que se compone de
- una cetona de 3 a 12 átomos de carbono,
- un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono,
- un éter de 4 a 10 átomos de carbono,
- benceno,
- benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de
- alquilo de uno a cuatro átomos de carbono,
- alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
- nitro, y
- halógeno, y
- un aprótico polar; y
(b) aislar los cristales de la Forma II de la
6-O-metileritromicina A para separarlos, y eliminar
cualquier disolvente que quede.
2. El proceso de la Reivindicación 1 en donde la
6-O-metileritromicina A de la etapa (a) se obtiene
transformando eritromicina A en dicha metileritromicina.
3. El proceso de la Reivindicación 2 en donde
dicha transformación comprende:
- (i)
- transformar eritromicina A en un derivado de eritromicina A 9-oxima;
- (ii)
- proteger los grupos hidroxi 2' y 4'' del derivado de eritromicina A 9-oxima preparado en la etapa a;
- (iii)
- hacer reaccionar el producto de la etapa b con un agente metilante;
- (iv)
- desproteger y desoximar el producto de la etapa (iii) para formar 6-O-metileritromicina A.
4. Un método según la Reivindicación 1, en donde
el disolvente comprende agua y un disolvente orgánico miscible con
agua o un alcanol miscible con agua.
5. Un método según la Reivindicación 4, en donde
el disolvente comprende agua y un disolvente orgánico miscible con
agua, o alcanol miscible con agua, en una proporción de
aproximadamente 1:1 partes en volumen.
6. Un método según la Reivindicación 4, en donde
el disolvente comprende agua y un disolvente orgánico miscible con
agua.
7. Un método para preparar la Forma II cristalina
de la 6-O-metileritromicina A según la Reivindicación 6, en
donde el disolvente orgánico miscible con agua es
tetrahidrofurano.
8. Un método según la Reivindicación 4, en donde
el disolvente comprende agua y un alcanol miscible con agua.
9. Un método según la Reivindicación 6, en donde
el alcanol miscible con agua se selecciona del grupo que se compone
de metanol, etanol, e isopropanol.
10. Un método según la Reivindicación 1, en donde
el disolvente comprende metanol y un segundo disolvente
seleccionado del grupo que se compone de
- un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono,
- un alcanol de 2 a 5 átomos de carbono,
- una cetona de 3 a 12 átomos de carbono,
- un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono,
- un éter de 4 a 10 átomos de carbono,
- benceno, o
- benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de
- alquilo de uno a cuatro átomos de carbono,
- alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
- nitro, y
- halógeno.
11. Un método según la Reivindicación 10, en
donde el disolvente comprende metanol y
- un alcanol de 2 a 5 átomos de carbono, o
- un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono.
12. Un método según la Reivindicación 11, en
donde el disolvente comprende metanol y un alcanol de 2 a 5 átomos
de carbono, o un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono en
una proporción de aproximadamente 1:1 partes en volumen.
13. Un método según la Reivindicación 11, en
donde el disolvente comprende metanol y un segundo disolvente
seleccionado de etanol y acetato de isopropilo.
14. Un método según la Reivindicación 1, en donde
el disolvente comprende un compuesto de fórmula HNR^{1}R^{2} en
donde R^{1} y R^{2} son seleccionados, independientemente, de
hidrógeno y alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, siempre que
R^{1} y R^{2} no sean ambos hidrógeno.
15. Un método según la Reivindicación 14, en
donde el disolvente es isopropilamina.
16. Un método según la Reivindicación 1, en donde
el disolvente se selecciona del grupo que se compone de
acetona,
heptano,
tolueno,
metil terc-butil éter,
N,N-dimetilformamida,
acetato de etilo,
xileno,
isopropanol-agua,
tetrahidrofurano-agua,
etanol-agua,
éter etílico,
acetato de amilo,
acetato de
isopropilo-metanol,
éter diisopropílico,
butirato de isopropilo,
isopropilamina, y
metanol-etanol.
17. La Forma II cristalina de la
6-O-metileritromicina A, libre de disolventes, que tiene las
siguientes posiciones caracterizantes, por rayos-X,
del ángulo 2-teta: 8'39 \pm 0'2, 9'33 \pm 0'2,
10'72 \pm 0'2, 11'33 \pm 0'2, 11'74 \pm 0'2, 12'24 \pm 0'2,
13'62 \pm 0'2, 13'97 \pm 0'2, 15'03 \pm 0'2, 16'37 \pm 0'2,
16'80 \pm 0'2, 17'16 \pm 0'2, 17'38 \pm 0'2, 17'97 \pm 0'2,
18'20 \pm 0'2, 18'91 \pm 0'2, 19'75 \pm 0'2, 20'34 \pm 0'2,
20'08 \pm 0'2, y 24'79 \pm 0'2.
18. El empleo de la Forma II cristalina de la
6-O-metileritromicina A, según la Reivindicación 17, en la
preparación de un medicamento para terapia antibiótica.
19. El empleo según la Reivindicación 18, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones
del tracto respiratorio superior.
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