KR100377159B1 - 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 II 결정의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 클라리스로마이신을 물과, 또는 물 및 물과 섞이지 않는 유기 용매와의 혼합 용매와 단순 교반한 후 얻어진 용액을 여과 및 건조시킴을 특징으로 하는 결정형 II의 클라리스로마이신의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법에 의하면 결정형 II의 결정의 제조 공정이 단순하므로 제조비용이 아주 낮고 회수율 및 순도가 높다는 이점이 있다.

Description

잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법

본 발명은 마크로라이드 항생제로서 광범위 항균력을 갖는 화학식 (1)로 표시되는 클라리스로마이신의 결정 형태 중에서 열역학적으로 더 안정한 결정형 2 (이하, 결정형 II라고 한다) 결정의 제조 방법에 관한 것이다.

지금까지 알려져 있는 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 결정 형태는 2가지가 있는데 결정형 I [국제특허 출원 공개 제WO 98/04573호 (1998.2.5)]과 결정형 Ⅱ 결정 [국제특허 출원공개 제WO 98/04574호 (1998.2.5)]이 알려져 있다. 이들의 결정 형태는 주로 적외선 분광도(IR spectrum), 시차주사열량분석기(DSC), 분말 X-선 분광도 등에 의하여 확인 가능하며, 특히 분말 X-선 분광도에 의하여 이들 두 결정 형태의 결정적 차이를 구분할 수 있다. 결정형 I 결정은 주로 에틸알코올, 테트라히드로퓨란, 이소프로필아세테이트, 이소프로필알코올, 또는 에틸알코올, 테트라히드로퓨란, 이소프로필아세테이트, 이소프로필알코올과 다른 일반적인 유기 용매와의 혼합 용매를 사용하여 얻을 수 있다. 결정형 II 결정은 현재 시판되고 있는 약제에 사용되고 있으며, 열역학적으로 결정형 I 에 비하여 더 안정하다.

이러한 결정형 II 결정의 회수 방법에는 주로 클로로포름/이소프로필에테르(1:1) 용매중에서 결정화하는 방법이 있으나 클로로포름 용매가 잔류하게 되는 문제가 있으며, 결정형 I의 결정을 진공하에서 80℃ 이상의 온도로 장시간 가열시킴으로써 결정형 II의 결정으로 전환시키는 것도 가능하지만 이러한 방법은 많은 비용이 소모된다는 단점이 있다.

이러한 단점을 개선하고자 여러 가지 유기 용매 또는 이들의 혼합 용매, 또는 물 및 물과 섞이는(수혼화성) 유기 용매의 혼합 용매 등을 사용하여 결정형 II 결정을 제조하는 방법이 최근에 개발되었다(WO 98/04574). 그러나, 이 방법은 회수율이 상당히 낮을 뿐만 아니라 (대략 9~83％), 유기 용매 중에서 결정을 제조하는 방식을 채택하므로 결정형에는 용기 용매가 항상 잔류하게 된다는 문제점이 있다.

따라서, 이러한 종래 기술에 의한 방법들을 사용할 경우, 클라리스로마이신의 결정형 II의 결정의 제조 비용이 너무 높거나 유기 용매를 사용하므로 결정 중에 잔류 유기 용매가 존재하여 결정화의 조건이 까다로울 뿐만 아니라 결정형의 회수율이 상당히 낮다는 문제점들이 있다. 따라서, 이러한 문제점이 없거나 또는 개선된 새로운 방법에 대한 필요성이 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 이러한 종래 기술의 문제점이 해소된 새로운 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 클라리스로마이신을 물과, 또는 물 및 물과 섞이지 않는 유기 용매와의 혼합 용매와 단순 교반한 후 얻어진 용액을 여과 및 건조시킴을 특징으로 하는 결정형 II의 클라리스로마이신의 제조 방법을 제공하는데 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1에 의하여 제조된 결정형 II의 분말 X-선 회절도.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명자들은 상기한 바와 같은 종래 방법의 문제점을 해결함과 동시에 결정형의 회수율을 높이기 위하여 오랜 연구를 계속해 온 결과, 결정형 I의 클라리스로마이신 결정을 단순히 물과 교반시키면 결정형 II 결정이 높은 회수율로 얻어진다는 사실을 예기치 않게 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다. 이러한 단독의 물만을 사용하거나 또는 물 및 물과 섞이지 않는 유기 용매와의 혼합 용매를 사용하여 클라리스로마이신의 제조 방법은 종래의 기술에서 전혀 교시하고 있지 않다.

본 발명은 클라리스로마이신을 적절한 양의 물에 넣고 일정 시간 동안 교반한 후 여과하는 단계를 포함하는 결정형 II의 결정을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 클라리스로마이신은 정제한 결정형 I의 결정이나 또는 합성에서 바로 제조된 크라리스로마이신 중 어느 것이라도 제한 없이 사용할 수 있다.

본 발명의 제조 방법에 있어서 용매로서 사용되는 물의 양은 클라리스로마이신의 중량을 기준으로 약 3 내지 10배가 바람직하다. 또한, 교반 시간은 온도에 따라 약간씩 차이는 있으나 보통 실온에서 1 내지 2시간 정도가 적당하다. 교반 온도는 특별히 중요한 것은 아니나, 통상 실온에서 수행하는 것이 적당하다.

클라리스로마이신은 이물질을 포함할 수도 있는데, 이러한 경우에는 물과 섞이지 않고, 클라리스로마이신이 잘 용해되지 않는 유기 용매를 혼합하여 사용함으로서 이러한 이물질을 제거하는 것이 가능하다. 본 발명에서 사용되는 유기 용매로는 주로 헥산 등의 탄소수가 5 또는 6 개인 탄화수소류, 에테르, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 등을 들 수 있으며, 이러한 경우에도 결정 형태로의 전환은 주로 물에 의해 이루어지므로 잔류 유기 용매는 거의 검출되지 않게 된다. 유기 용매는 클라리스로마이신 1 중량부에 대하여 0.5 ∼ 2 중량부로 사용하는 것이 좋다.

상기한 바와 같이 클라리스로마이신을 단순히 물에서 교반한 후 여과시킴으로서 >95%의 높은 회수율로 결정형 II 결정을 얻을 수 있다.

본 발명의 실시예 1과 실시예 2에 의하여 제조된 결정형 II 결정의 X-선 회절도는 서로 동일한 모양으로 도 1에 나타난 바와 같으며, 기존의 클로로코름/이소프로필에테르(1:1)을 사용하는 방법에 의하여 제조된 결정형 II 결정과 동일한 회절상을 나타내는 것으로 확인되었다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본원 발명을 설명할 목적으로 제시되는 것이며 어떠한 식으로도 본원 발명을 제한하려는 것은 아니다.

<실시예 1>

클라리스로마이신의 물 중에서의 결정형의 변환

클라리스로마이신(결정형 II 결정형이 아닌 것) 100g을 물 500ml에 넣고 2시간 격렬히 교반한 후 여과하고 60℃에서 건조하여 97g의 결정형 II 결정의 클라리스로마이신을 얻었다. (수율: 97%)

상기 단계에서 제조된 클라리스로마이신에 대하여 국제특허 출원공개 제WO 98/04574호에 개시된 바와 같이 X-선 분말 회절 시험을 수행하고 그 결과를 도 1에 나타냈다. 도 1에서 확인할수 있는 바와 같이 이러한 회절 패턴은 종래에 알려진 바의 클라리스로마이신 II 결정형과 일치하였다.

<실시예 2>

클라리스로마이신의 물과 물과 섞이지 않는 유기 용매 중에서 결정형의 변환

클라리스로마이신(결정형 II 결정형이 아닌 것) 100g을 물 500ml에 넣고 2시간 격렬히 교반한 후 헥산 100ml를 가하였다. 다시 1시간 격렬히 교반한 후 여과하고 60℃에서 건조하여 95g의 결정형 II 결정의 클라리스로마이신을 얻었다. (수율: 95%).

클라리스로마이신에 대하여 실시예 1에서와 동일한 방식으로 X-선 분말 회절 시험을 수행한 결과 동일한 결과를 얻었다.

<실시예 3>

클라리스로마이신의 물과 물과 섞이지 않는 유기 용매 중에서 결정형의 변환

클라리스로마이신(결정형 II 결정형이 아닌 것) 100g을 물 500ml에 넣고 2시간 격렬히 교반한 후 에틸아세테이트 100ml를 가하였다. 다시 1시간 격렬히 교반한 후 여과하고 60℃에서 건조하여 95 g의 결정형 II 결정의 클라리스로마이신을 얻었다. (수율: 95 %).

<실시예 4>

클라리스로마이신의 물과 물과 섞이지 않는 유기 용매 중에서 결정형의 변환

클라리스로마이신(결정형 II 결정형이 아닌 것) 100g을 물 500ml에 넣고 2시간 격렬히 교반한 후 메틸아세테이트 100ml를 가하였다. 다시, 1시간 격렬히 교반한 후 여과하고 60℃에서 건조하여 95 g의 결정형 II 결정의 클라리스로마이신을 얻었다. (수율: 95 %).

<실시예 5>

클라리스로마이신의 물과 물과 섞이지 않는 유기 용매 중에서 결정형의 변환

클라리스로마이신(결정형 II 결정형이 아닌 것) 100g을 물 500ml에 넣고 2시간 격렬히 교반한 후 에테르 100ml를 가하였다. 다시, 1시간 격렬히 교반한 후 여과하고 60℃에서 건조하여 97 g의 결정형 II 결정의 클라리스로마이신을 얻었다. (수율: 97 %).

본 발명의 방법에 의하면, 클라리스로마이신의 제조 에 있어서 단순히 물만 사용하는 경우, 종래 기술에 비하여 결정형 II 의 결정의 제조비용이 아주 낮다는 이점이 있다.

둘째, 유기 용매 중에서 결정형 II 결정을 제조하는 종래 기술은 결정 중에 잔류 유기 용매가 있다는 문제점이 있으나 본 발명의 경우는 그러한 문제점이 없다.

셋째, 종래 기술은 클라리스로마이신의 용해시킨 후 2차 용매를 사용하여 결정화시키든지, 또는 저온에서 결정화시키므로 제조 단계가 복잡하나 본 발명의 제조 방법은 클라리스로마이신을 물에 교반후 여과하므로 공정이 단순하다.

넷째, 종래의 유기 용매를 사용하는 방법은 결정형의 회수율이 9~83%로 비교적 낮으나 본 발명의 방법에 의하면 회수율이 >95%로 상당히 높다.

Claims (4)

1. 클라리스로마이신을 물과, 또는 물 및 물과 섞이지 않는 유기 용매와의 혼합 용매와 단순 교반한 후, 얻어진 용액을 여과 및 건조시킴을 특징으로 하는 결정형 II의 클라리스로마이신의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 물과 섞이지 않는 유기 용매가 탄소수 5 내지 7의 탄화수소 용매, 에테르류, 에틸아세테아세테이트 및 메틸아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
3. 제1항에 있어서, 물을 클라리스로마이신 1 중량부에 대하여 3∼10 중량부로 사용하는 방법.
4. 제1항에 있어서, 유기 용매를 클라리스로마이신 1 중량부에 대하여 0.5 ∼ 2 중량부로 사용하는 방법.