CZ20023855A3 - Ekonomicky výhodný způsob selektivní methylace derivátů erythromycinu A - Google Patents
Ekonomicky výhodný způsob selektivní methylace derivátů erythromycinu A Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023855A3 CZ20023855A3 CZ20023855A CZ20023855A CZ20023855A3 CZ 20023855 A3 CZ20023855 A3 CZ 20023855A3 CZ 20023855 A CZ20023855 A CZ 20023855A CZ 20023855 A CZ20023855 A CZ 20023855A CZ 20023855 A3 CZ20023855 A3 CZ 20023855A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- erythromycin
- methyl
- toluene
- group
- derivative
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000011935 selective methylation Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical group IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 erythromycin compound Chemical class 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-6-[(2s,3r,4s,6r)-3-hydroxy-6-methyl-4-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC)C[C@@H](C)O2)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká z hlediska nákladů efektivního a průmyslově výhodného způsobu selektivní methylace hydroxylové skupiny v poloze 6 derivátů erytromycinu A.
Dosavadní stav techniky
6-O-metylerytromycin A (Calrithromycin) vzorce I
Me je polosyntetické makrolidní antibiotikum druhé generace a vykazuje vynikající antibakteriální účinnost proti grampozitivním bakteriím, některým gramnegativním bakteriím, anaerobním bakteriím, mykoplazmatům a chlamydiím. Navíc má větší stabilitu ve fyziologickém pH, pročež se stává lepší varianou původní sloučeniny erytromycinu. Claritromycin je účinná terapeutický látka pro léčbu infekce horních a dolních cest dýchacích, infekce způsobené chlamydiemi, mykoplazmaty a legionelami, infekce měkkých tkání a hubení H. pyroli (pokud je použit v kombinaci s činidlem snižujícím kyselost).
• · • ·
Rozhodujícím krokem při syntéze clarithromycinu je selektivní methylace 6-hydroxy polohy erytromycinu A vzorce II,
(Π), protože erytromycin A má mnoho hydroxy skupin. VU.S. patentu č. 4331803 je popsán způsob metylace hydroxy skupiny na 6- poloze derivátů erytromycinu A metylačním činidlem v přítomnosti báze v polárním rozpouštědle. Tímto způsobem se, spolu s 6-O-metyl formou, získají sloučeniny, které jsou metylované také na hydroxylových skupinách jiných než na 6poloze, a vyžadují proto důkladné přečištění, aby byla získána požadovaná 6-O-metyl forma, což velmi snižuje výtěžek.
Jiný způsob provádění selektivní metylace popisuje U.S. patent č. 4672109. Doporučuje použití polárního aprotického rozpouštědla, jako je například dimetylsulfoxid (DMSO), Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), triamid hexametylfosforečný, směs sestávající ze dvou nebo více těchto rozpouštědel nebo směs sestávající z jednoho z těchto rozpouštědel a tetrahydrofuranu. V dosavadním stavu techniky je nejlepším příkladem pro požadovanou metylaci působení směsi rozpouštědla DMSO a tetrahydrofuranu s následným zastavením reakce vodným roztokem dimetylaminu a extrakcí hexany.
Z hlediska průmyslového využití je největším omezením dříve uvedeného postupu obnova tetrahydrofuranu, kterou lze velmi obtížně provést, protože je téměř rovnoměrně rozdělen mezi vodnou dimetylsulfoxidovou a hexanovou vrstvu a tvoří s hexany azeotrop s konstantním bodem varu. Tetrahydrofuran je drahé rozpouštědlo a představuje významný faktor vzhledem k celkové ceně výroby claritromycinu. Nemožnost obnovy tetrahydrofuranu • · · • · · · • · · · · · · činí tedy uvedený způsob drahým a neatraktivním pro průmyslové využití. Kromě toho je použití rozpouštědla tetrahydrofuranu spojeno s rizikem požáru a výbuchu.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je vyvinout alternativní, průmyslově použitelný systém rozpouštědel, který nepoužívá tetrahydrofuran pro provádění selektivní metylace deryvátů erytromycinu A a může být snadno oddělen a obnoven pro průmyslové využití.
Vynález poskytuje způsob provádění selektivní matylace v poloze 6 derivátů erytromycinu A, kde pojem „derivát erytromycinu A“ znamená erytromycin, který není substituován nebo má konvenční substituenty během organické syntézy na místě vodíkového atomu 2’ a 4” hydroxy skupin a/nebo metylové skupiny 3’-dimetylamino skupiny, a který je připraven běžným způsobem. Deriváty erytromycinu A také zahrnují 2’,4”-bis trimethylsilyl nebo 2’-karbobenzyloxy nebo 3’-dikarbobenzyloxy deriváty erytromycinu A. K derivátům erytromycinu A patří dále také „oximy erytromycinu A 9“ mající na poloze 9 obecný vzorec:
X
RON = C kde R je atom vodíku nebo substituent, jako například nižší alkylová skupina, která je substituovaná nebo nesubstituovaná, aryl substituovaný metylovou skupinou, substituovaná oxyalkylová skupina nebo thioalkylová skupina.
Konkrétněji se vynález týká způsobu, který zahrnuje rozpouštění derivátu erytromycinu A ve směsi toluenu a polárního aprotického rozpouštědla a reakci s metylačním činidlem v přítomnosti báze.
Dříve uvedená metylační reakce je ovlivněna ve směsi toluenu a dipolámího aprotického rozpouštědla, výhodnými příklady použitých polárních aprotických rozpouštědel jsou s výhodou dimetylsulfoxid, Ν,Ν-dimetylformamid, triamid hexametylfosforečný a podobně. Poměr toluenu a dipolárního aprotického rozpouštědla se pohybuje v rozmezí 1 : 1 až 1 : 5, s výhodou 1: 1.
Příklady metylačních činidel jsou metylhalogenidy, jako je metyljodid, metylbromid a podobně; dimetylsulfát, metyl-(p-toluensulfonát), metylmetansulfonát a podobně.
Vhodná báze je vybrána ze skupiny sestávající z hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydridu sodného, hydridu draselného a podobně.
Obecně může reakce probíhat při teplotě do 100 °C, s výhodou při teplotě 5 °C až 25 °C, výhodněji při teplotě 5 °C až 15 °C. Avšak provádění metylační reakce při vyšší teplotě vede k tvorbě nežádoucích produktů a vyžaduje proto speciální přečištěni pro získáni čisté 6-O-metyl formy, což snižuje výtěžek.
Výše uvedená reakce je účinně dokončena za 1 až 2 hodiny. Délka této doby se však bude měnit podle takových faktorů, jako je reakční teplota, koncentrace a podle toho, zda byla reakce míchána či nikoli.
Po skončení reakce se reakční směs rychle zchladí ve vodném roztoku dimetylaminu a přidá se více vody. Vrstva toluenu se oddělí a podrobí vakuové destilaci za současného získání čistého toluenu jako obnoveného rozpouštědla a požadované metylované sloučeniny.
V následující části jsou uvedeny výhodné příklady provedení podle vynálezu, které mají sloužit pro ilustraci způsobu podle vynálezu. Nemají však nikterak omezovat myšlenku vynálezu.
··· ···· • · · · · · · • ······· · · • · · · · · •A · ·· AAAA
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 9-[O-( 1 -metoxy-1 -metyletyl)oxim] 6-O-metyl-2'-O-benzyloxykarbonylerytromycinu A
9-(0-(1 -methoxy- l-metyletyl)oxim] 2'-O-benzyloxykarbonylerytromycinu A (125 g, 0,131 mol) byl rozpuštěn ve směsi toluenu (1875 ml) a dimetylsulfoxidu (1875 ml) při teplotě 20 °C až 25 °C při míchání. Reakční směs byla ochlazena na asi 10 °C, byl přidán dimetylsulfát (24,7 mg, 0,196 mol) a hydroxid draselný (12,96 mg, 0,196 mol) při této teplotě a za stálého míchání. Směs byla míchána při této teplotě po dobu asi 2 hodin. Po skončení reakce byla reakční směs zředěna vodou a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla znovu extrahována toluenem (2 x 250 ml) a sloučená toluenová vrstva byla promyta vodou. Rozpouštědlo bylo znovu získáno z toluenové vrstvy destilací pod sníženým tlakem, čímž bylo získáno 121 mg surového 9-[0-(l-methoxy-metyletyl)oxim] 6-O-metyl-2'-benzytoxykarbonylerytromycinu A, který dal při krystalizaci 84 mg (teoretický výtěžek 65%) čistého produktu. Obnova toluenu byla 2257 ml, (95 obj.%) a čistota zjištěná plynovou chromatografií (GC) byla 99,5 %.
Příkad 2
Příprava 9-(0-( 1 -methoxy-1 -metyletyl)oxim] 6-O-metyl-2'-O,3 '-N-bis(benzyloxykarbonyl)N-demetylerythromycinu A
2'-O,3'-N-bis(benzyloxykarbonyl} -N-demetylerytromycin A 9-(0-( 1 -methoxy-1 metyletyl)oxim] (5 mg, 0,0051 mol) byl rozpuštěn ve směsi toluenu (75 ml) a DMSO (75 ml) při teplotě 20 °C až 25 °C za stálého míchání. Směs byla ochlazena na 10 °C, byl přidán metyljodid (0,79 mg, 0,0055 mol) a hydroxid draselný{0,37 mg, 0,0055 mol). Reakční směs byla míchána po dobu asi 1 hodiny. Poté, co byla reakce ukončena byla reakční směs rychle ochlazena vodným roztokem dimetylaminu (40 % hmotn./obj.) byla přidána voda, směs byla míchána a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva s toluenem byla extrahována (2 x 10 ml) a toluen byl obnoven (87 ml, 92 obj.%, čistota zjištěna GC byla > 99 %) ze sloučené toluenové • · vrstvy ve vakuu, čímž bylo získáno 4,29 mg surového 9-[0- (1-methoxy-1-mety lety l)oxim] 6-O-metyl-2'-O,3'-N-bis(benzyloxykarbonyl)-N-demetylerytromycinu A, který dal po krystalizací 3,56 mg (výtěžek 70%).
Příklad 3
Příprava 9-[O-(l-methoxy-l-metyletyl)oxim] 2',4-O-bis(trimetylsilyl)-6-O-metylerytromycinu A.
9-[O-(l-methoxy-l-metyletyl)oxim] 2',4-O-(trimetylsilyl)erytromicinu A (50 mg, 0,052 mol) byl rozpuštěn v toluenu (750 ml) při teplotě 25 °C až 30 °C. K této směsi byl přidán dimetylsulfoxid (750 ml) a výsledná reakční směs byla ochlazena na 5 °C až 8 °C. Byl přidán dimetylsulfát (7,19 mg, 0,057 mol) a hydroxid draselný (3,76 mg, 0,057 mol) při teplotě 5 °C až 8 °C. Reakční směs byla míchána po dobu asi 2 hodin při teplotě 5 °C až 8 °C a byl přidán dodatkový vodný roztok dimetylaminu (40 hmotn./obj.%) K reakční směsi byla přidána voda (500 ml), toluenová vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 250 ml). Sloučená toluenová vrstva byla promyta vodou (2 x 100 ml) a zakoncentrována, čímž vznikl požadovaný metylovaný surový produkt (48,2 mg), který dal po krystalizací 35,5 mg čistého produktu. Obnova toluenu byla (1180 ml 94,5 obj.%; čistota zjištěná GC byla 99,5 %).
Příklad 4
Příprava 9-[O-( 1 -methoxy-1 -metyletyl)oxim] 2',4-O-bis(trimetylsilyl)-6-O-metylerytromycinu A
9-[O-(l-methoxy-l-metyletyl)oxim] 2',4-O-bis(trimetylsilyl)erytromycin A (50 mg, 0,052 mol) byl rozpuštěn v toluenu (750 ml) při teplotě 25 °C až 30°C a bylo přidáno DMSO (750 ml). Reakční směs byla poté ochlazena na 8 °C až 12 °C. Poté byl přidán metyljodid (8,08 mg, 0,057 mol) a hydroxid draselný (3,76 mg, 0,057 mol) při teplotě 8 °C až 12 °C. Výsledná směs byla míchána po dobu asi 2 hodin při stejné teplotě. Po skončení reakce byl přidán dodatkový vodný roztok dimetylaminu (40 hmotn./obj.%) a voda (500 ml), přičemž tepolota byla udržována v rozmezí 8 °C až 12 °C. Vodná vrstva byla dále extrahována ·· · ·· ·· ·· ···· ' · · Z ······ · • ····· ·· · · · · · · «·· · · · · · · · ·· · ·· ···· ·· ·· toluenem (2 x 250 ml). Sloučená toluenová vrstva byla podrobena destilaci ve vakuu pro kompletní rekuperaci toluenu, čímž vznikl surový metylovaný produkt (48,4 mg), který dal po krystalizaci 35,7 mg (70% výtěžek) čistého produktu. Obnova toluenu byla (1137 ml, 91 obj. %), čistota zjištěná GC byla (> 99 %).
Vynález byl popsán na konkrétních příkladech provedení a určité modifikace a obdobné příklady zřejmé odborníkům v dané oblasti patří do rozsahu vynálezu.
z • 9 • 9 • 9 9
9 9 9
9 9 9 · ·
9 9999 9 · 9
9 9 9 9 9
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob selektivní metylace hydroxy skupiny v poloze 6 derivátu erytromycínu A, vyznačující se tím, že se provede metylace derivátu erytromycínu A metylačním činidlem ve směsi toluenu a polárního aprotického rozpouštědla v přítomnosti báze.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že derivát erytromycínu A je erytromycin A, který není substituován nebo má konvenční substituenty na místě (1) vodíkového atomu 2‘ a 4“ hydroxy skupin nebo (2) metyl skupiny 3‘dimetylamino skupiny nebo (3) obou: vodíkového atomu 2‘ a 4“ hydroxy skupin a metyl skupiny 3‘-dimetylamino skupiny.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že metylační činidlo je metyljodid, metylbromid, metylchlorid, dimetylsulfonát, metyl-(p-toluensulfonát) nebo metylmetansulfonát.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny sestávající z dimetylsulfoxidu, Ν,Ν-dimetylformamidu a triamidu hexametylfosforečného.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je dimetylsulfoxid.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že báze je hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrid sodný nebo hydrid draselný.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že 1,0 až 2,0 molámí ekvivalent báze je použit na mol derivátu erytromycínu A.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že je metylace prováděna ve směsi toluenu a polárního aprotického rozpouštědla přítomného v poměru, který se pohybuje v rozmezí 1 : 1 až 1 : 5... . ·· ·· ·· ····
- 9··· ···· ·· ·1 · · · · · > · · · · · ’I · · · · · · • · ···· ·· · ·9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že poměr toluenu a polárního aprotického rozpouštědla je 1:1.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce se provede při teplotě, která se pohybuje v rozmezí od 5 °C do 100 °C.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že reakce se provede při teplotě od 5 °C do 15 °C.
- 12. Způsob selektivní metylace hydroxy skupiny v poloze 6 derivátu erytromycinu A, jak je zde popsáno a objasněno v příkladech.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN515DE2000 | 2000-05-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023855A3 true CZ20023855A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=11097052
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023855A CZ20023855A3 (cs) | 2000-05-15 | 2001-05-07 | Ekonomicky výhodný způsob selektivní methylace derivátů erythromycinu A |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6900296B2 (cs) |
| EP (1) | EP1283821B1 (cs) |
| CN (1) | CN1205218C (cs) |
| AT (1) | ATE260929T1 (cs) |
| AU (1) | AU6256301A (cs) |
| BR (1) | BR0110925A (cs) |
| CA (1) | CA2409247A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023855A3 (cs) |
| DE (1) | DE60102232T2 (cs) |
| DK (1) | DK1283821T3 (cs) |
| ES (1) | ES2217153T3 (cs) |
| MY (1) | MY133929A (cs) |
| PT (1) | PT1283821E (cs) |
| TR (1) | TR200401093T4 (cs) |
| WO (1) | WO2001087807A2 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007029265A2 (en) * | 2005-04-29 | 2007-03-15 | Kopran Research Laboratories Ltd | A process for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate |
| EP1744278B1 (en) * | 2005-07-13 | 2008-05-21 | LaserSoft Imaging AG | Providing a digital copy of a source image |
| US20090054634A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-26 | Vinod Kumar Kansal | Process for the preparation of clarithromycin |
| WO2010122571A2 (en) * | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Elder Pharmaceuticals Ltd. | A process for the selective methylation of erythromycin a derivatives. |
| CN102942507A (zh) * | 2012-11-30 | 2013-02-27 | 迈克斯(如东)化工有限公司 | 一种制备利谷隆的新方法 |
| CN106905204B (zh) * | 2017-02-24 | 2018-07-20 | 杭州新桂实业有限公司 | 一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4331803A (en) * | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| US4670549A (en) * | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
-
2001
- 2001-05-07 WO PCT/IB2001/000770 patent/WO2001087807A2/en active IP Right Grant
- 2001-05-07 DE DE60102232T patent/DE60102232T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-07 ES ES01936695T patent/ES2217153T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-07 EP EP01936695A patent/EP1283821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-07 DK DK01936695T patent/DK1283821T3/da active
- 2001-05-07 TR TR2004/01093T patent/TR200401093T4/xx unknown
- 2001-05-07 PT PT01936695T patent/PT1283821E/pt unknown
- 2001-05-07 CZ CZ20023855A patent/CZ20023855A3/cs unknown
- 2001-05-07 CN CNB018114628A patent/CN1205218C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-07 CA CA002409247A patent/CA2409247A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-07 BR BR0110925-1A patent/BR0110925A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-07 AT AT01936695T patent/ATE260929T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-07 US US10/276,505 patent/US6900296B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-07 AU AU62563/01A patent/AU6256301A/en not_active Abandoned
- 2001-05-14 MY MYPI20012248 patent/MY133929A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2217153T3 (es) | 2004-11-01 |
| EP1283821A4 (en) | 2003-06-11 |
| DK1283821T3 (da) | 2004-07-12 |
| PT1283821E (pt) | 2004-06-30 |
| CN1205218C (zh) | 2005-06-08 |
| BR0110925A (pt) | 2003-07-22 |
| MY133929A (en) | 2007-11-30 |
| DE60102232D1 (de) | 2004-04-08 |
| US20040010128A1 (en) | 2004-01-15 |
| WO2001087807A3 (en) | 2002-09-06 |
| CN1458934A (zh) | 2003-11-26 |
| DE60102232T2 (de) | 2005-02-24 |
| US6900296B2 (en) | 2005-05-31 |
| EP1283821A2 (en) | 2003-02-19 |
| CA2409247A1 (en) | 2001-11-22 |
| ATE260929T1 (de) | 2004-03-15 |
| WO2001087807A2 (en) | 2001-11-22 |
| EP1283821B1 (en) | 2004-03-03 |
| TR200401093T4 (tr) | 2004-11-22 |
| AU6256301A (en) | 2001-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| CA2402201C (en) | Method of preparing clarithromycin of form ii crystals | |
| EP0195960B1 (en) | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives | |
| HU215158B (hu) | Eljárás egy azitromicin A O-benziloxi-karbonil-származék előállítására | |
| US6617436B2 (en) | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| AU2001225787A1 (en) | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JP2002510701A (ja) | １５員ラクタム系からの新規なケトライド | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| SK5522000A3 (en) | 3,6-hemiketals from the class of 9a-azalides | |
| WO2009007988A1 (en) | Process for the preparation of 6-o-methylerythromycin a 9-oxime | |
| CZ20023855A3 (cs) | Ekonomicky výhodný způsob selektivní methylace derivátů erythromycinu A | |
| GB2135670A (en) | C-20- and c-23-modified macrolide derivatives | |
| US20060019908A1 (en) | Process for the preparation of azithromycin monohydrate isopropanol clathrate | |
| JPS6360031B2 (cs) | ||
| CZ96799A3 (cs) | Sloučenina 6-O-methylerytromycin A 9-hydrazon, způsob přípravy 6-O-methylerytromycin A 9-hydrazonu a způsob přípravy 6-O-methylerytromycin A 9-oximu | |
| WO2007029265A2 (en) | A process for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate | |
| JP2004536075A (ja) | Ｏ−アリルエリスロマイシン誘導体を機能化するためのアリール化方法 | |
| US6455680B1 (en) | Methods utilizing aryl thioimines in synthesis of erythromycin derivatives | |
| MX2007011562A (es) | Un proceso para la preparacion de derivados de la 6-0-metil eritromicina a. | |
| WO1998041532A1 (en) | Erythromycin a oxime dihydrate | |
| WO2004007518A1 (en) | Erythromycin a 9-o-pseudosaccharinyloxime derivatives and process for the preparation of clarithromycin using the same | |
| JP2006507314A (ja) | ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノライドＡの置換９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−（ベンゼンスルホニル）カルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体 | |
| WO2010122571A2 (en) | A process for the selective methylation of erythromycin a derivatives. | |
| CZ280809B6 (cs) | Deriváty 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivech | |
| JPS6360030B2 (cs) |