CZ20023167A3

CZ20023167A3 - Způsob přípravy klaritromycinu a klaritromycinového meziproduktu, v podstatě prostého oximu a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje

Info

Publication number: CZ20023167A3
Application number: CZ20023167A
Authority: CZ
Inventors: Ilya Avrutov; Igor Lifshitz; Elizabeth Lewiner
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2000-12-15
Publication date: 2003-10-15
Also published as: US7101858B2; CA2401571A1; AU2001225787B2; JP2004509062A; AU2578701A; HRP20020709A2; KR20030047873A; AU2001225787C1; EP1313486A1; PL366021A1; US20060205683A1; US6617436B2; WO2001064224A1; IS6531A; YU64202A; US20030216556A1; HUP0302466A2; IL151496A0; SK13722002A3; US20010037015A1

Description

Způsob přípravy klaritromycinu a klaritromycinového meziproduktu, v podstatě prostého oximu a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje

Předkládaná přihláška nárokuje právo US prozatímní patentové přihlášky č. 60/185 888, podané 29. února 2000, 60/189 120, podané 14. března 2000 a 60/213 239, podané 22. června 2000.

Oblast techniky

Vynález se týká způsob přípravy chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim

6-O-methyl-2',4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A (dále uváděný jako „S-MOP oxim), který zahrnuje reakci silyloximového derivátu s methylačním činidlem, za míchání v přítomnosti alespoň jednoho rozpouštědla, kde rozpouštědlo zahrnuje alespoň methyl-terc-butylether (MTBE) a báze.

Předkládaný vynález se také týká způsobu konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin, který zahrnuje reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti ethanolu a vody, v poměru ethanolu k vodě 1:1. Reakční směs se ochladí na teplotu okolo 20 °C a přidá se báze, výhodně hydroxid sodný.

Metoda nezahrnuje jakékoli další přidání vody při zpracování klaritromycinu.

Předkládaný vynález se dále týká způsobu konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako je S-MOP oxim na klaritromycin, který zahrnuje zahřívání směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, kyseliny a deoximačního činidla ve směsi ethanolu a vody při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin s dvojnásobným přebytkem uvedeného deoximačního činidla. Vynález se dále týká klaritromycinu v podstatě prostého oximu, • · • · · · · ······· • · · · · · · ····«· ·· · « který se připraví takovým způsobem a farmaceutického prostředku, který jej obsahuje.

Dosavadní stav techniky

6-O-Methyl erytromycin A (klaritromycin) je polosyntetické makrolidové antibiotikum příbuzné erytromycinu A. Klaritromycin vykazuje vynikající antibakteriální účinnost vůči grampozitivním bakteriím, některým gram-negativním bakteriím, anaerobním bakteriím, Mycoplasma a Chlamydia. Je stabilní v kyselých podmínkách a při orálním podání. Klaritromycin je užitečný při terapii infekcí horního dýchacího traktu u dětí a dospělých.

Chemická struktura klaritromycinu je:

V patentové literatuře je popsána řada metod přípravy 6-0-methylerytromycinu A z erytromycinu A. Jedna z nejúčinnějších metod zahrnuje následující kroky: 1) chránění 9-oxoskupiny substituovanou oximovou skupinou, 2) chránění hydroxylové skupiny v polohách 2' a 4, 3) methylaci hydroxylové skupiny v poloze 6 za získání chráněného silylovaného oximu klaritromycinu a 4) odstranění chránících skupin v polohách 2', 4'' a v poloze 9.

Třetí stupeň, který zahrnuje methylaci hydroxylové skupiny v poloze 6 se provede v přítomnosti rozpouštědla. Tato 6-0-methylace různých derivátů erytromycinu při konverzi erytromy•« · • · · · · ······· · · ··· · · · · · · · ······ ·· · ·· ·· činu A na klaritromycin byla popsána v několika US patentech, jako US patent č. 4 680 386 a 4 672 109.

US patent č. 4 680 386 například popisuje způsob methylace hydroxylová polohy v poloze 6 reakcí sloučeniny s methylačním činidlem v přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle a při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti. US patent 4 680 386 popisuje použití rozpouštědel, jako N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné a směs jednoho nebo více takových rozpouštědel. US patent č. 4 672 109 popisuje použití rozpouštědel, jako je dimethylsulfoxid,

N,N-dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, směs dvou nebo více těchto rozpouštědel nebo směs jednoho z těchto rozpouštědel a tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu a podobně. US patent 4 672 109 dále popisuje výhodné provedení tohoto kroku za použití směsi dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu. WO 97/19096 popisuje směs rozpouštědel, zahrnující N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methyl-2-pyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, acetonitril a ethylacetát pro použití v methylačním kroku.

Nicméně, řada z těchto výše popsaných rozpouštědel jsou drahá, neumožňují selektivní methylaci, dochází ke vzniku podstatného množství nežádoucích vedlejších produktů a/nebo způsobují komplikace během pozdější fáze separačních stupňů.

Čtvrtý krok zahrnuje odstranění chránících skupin, a tak převádí silylovaný oxim klaritromycinu na klaritromycin.

Popsané metody konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako je S-MOP oxim na klaritromycin zahrnují reakci silylovaného oximu klaritromycinu s ethanolem v přítomnosti kyseliny a deoximačního činidla. Produkt reakce se poté promyje jednou nebo vícekrát s vodou. Ethanol obvykle také obsahuje vodu.

US patent č. 4 990 602 používá poměr ethanolu k vodě 1:4 a nepoužívá chlazení. US patent č. 4 670 549 používá přidávání • · • · ···· hydroxidu sodného po ochlazení ve směsi ethanolu a vody v poměru 1:3. Žádná z těchto metod nesnižuje obsah nečistot v klaritromycinu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká způsob přípravy chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako je 9-0-(2-methoxyprop2-yl)oxim 6-O-methyl-2',4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A („S-MOP oxim), který zahrnuje reakci silyloximového derivátu s methylačním činidlem, za míchání v přítomnosti alespoň jednoho rozpouštědla a báze, kde rozpouštědlo zahrnuje alespoň methyl-terc-butylether (MTBE). Ve způsobu přípravy chráněného silylovaného oximu klaritromycinu se jako methylační činidlo výhodně použije jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří methyljodid, methylbromid, dimethylsulfát, methyl p-toluensulfonát nebo methansulfonát. Báze je výhodně hydrid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid sodný.

Předkládaný vynález se také týká způsobu konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako S-MOP oxim, na klaritromycin. Jeden ze způsobů zahrnuje reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti ethanolu a vody, v poměru ethanolu k vodě 1:1. Reakční směs se ochladí na teplotu okolo 20 °C a přidá se báze, výhodně hydroxid sodný. Metoda nezahrnuje jakékoli další přidání vody při zpracování klaritromycinu. Další způsob konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin zahrnuje zahřívání směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, kyseliny a deoximačního činidla ve směsi ethanolu a vody při teplotě zpětného toku po dobu více než 4 hodin s dvojnásobným přebytkem uvedeného deoximačního činidla. Posledně jmenovaným způsobem se připraví klaritromycin, který je prostý oximu, který obsahuje méně než 40 ppm odpovídajícího oximového meziproduktu.

·· ···· ·· *« 44 4 • 444 4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 9 9 9 4 4999 4 9 · 9

9 9 4 4 4 9 9 9 9

9449 9 9 · ·· · ·

Podrobný popis vynálezu

Klaritromycin je popsán, mezi jiným, v následujících publikacích, které jsou zde uváděné jako odkaz: US patenty č. 3 922 379, 4 331 803, 4 670 549, 4 672 109, 4 680 386, 4 808 411, 4 957 905, 4 990 602, 5 837 829, 5 844 105, 5 852 180, 5 858 986, 5 919 489, 5 932 710 a 5 945 405.

Výraz „6-0-methylerytromycin A a „klaritromycin se používají zaměnitelně a zahrnují klaritromycin v jakékoli formě (jako je krystalická forma 0, forma I, forma II nebo forma IV) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho směsi, rovněž jako amorfní pevné látky, sirupy nebo polotuhé látky, obsahující klaritromycin v jakémkoli stupni čistoty, pokud není uvedeno jinak.

Předkládaný vynález se týká zvýšení výtěžku produktu a snížení nežádaných vedlejší účinků produkovaných různými stupni zahrnutými v konverzi erytromycinu A na klaritromycin.

Klaritromycin se připraví z erytromycinu A různými syntetickými cestami. Některé z těchto cest zahrnují oximační stupně á používají chráněný silylovaný oxim klaritromycinu, jako je S-MOP oximový meziprodukt.

¹ och₃

HjC—C—CH₃

CH₃ ¹ S-MOP Oxim

Syntetické cesty konverze erytromycinu A na klaritromycin které jsou zlepšeny v tomto dokumentu jsou ty, které využívají ·· ·*·· ·· ·« ·· · ···· · · · ·· · *· · ··*· ·· · * « * ·· ·«····· · · ··· · · · ····

6······ · · · · · ·· chráněný silylovaný meziprodukt, oxim klaritromycinu, jako je

S-MOP'oximový meziprodukt.

Syntetické cesty konverze erytromycinu A na klaritromycin zahrnují methylaci 6-hydroxyskupiny erytromycinu A. V procesu konverze je nezbytné chránit před alkylaci 6-hydroxyskupiny různé skupiny, jako jsou hydroxyskupiny polohách 2' a 4'' erytromycinu A, které jsou potenciálně reaktivní s alkylačními činidly. Příklady metod přípravy klaritromycinu za použití oximových meziproduktů jsou popsány například v US patentech č. 4 990 602 a 5 858 986, ve kterých je popsán způsob přípravy klaritromyinu z erytromycinu A oximací C-9 karbonylové skupiny, chráněním hydroxyskupin C-2' a C-4'', methylací hydroxyskupiny C-6 a deoximací a odstraněním chránících skupin.

Příklad syntetické cesty konverze erytromycinu A na klaritromycin oximací, která využívá chráněný silylovaný oxim klaritromycinu, zejména S-MOP oxim, jako meziprodukt, je uveden v následujícím schématu 1 (každá sloučenina je pro zjednodušení odkazů očíslována).

Schéma 1

·« ···*

OCHj

HjC—C—CHj

·· ftft • · » · • · · ftft 9 9

9 9

9999 *

9 9

Λ 9 9 • · · · · ·

9 9

9

CH-J/KOH

DMSO «0 00 00 * * «0 0 · 0 0 » 0 0 0 0 0 · » 0 0 0 0 0 0000 0 0 »00

0000

0 00 *0 0000 • <

0 0 4 • 0 4 • 0 0 · <j>CH₃

HjC—<ρ—CH₃?

NaHSOj EtOH/HsO \HCOOH

NaHSOj

Η,Ο/EtOH

Předkládaný vynález se dále týká zlepšených způsobů přípravy silylovaného oximu klaritromycinu, výhodně S-MOP oximu (sloučenina 5 ve schématu 1) z 9-oxim silylového derivátu (jako je sloučenina 4 ve schématu 1) a konverze chráněného silylového oximu klaritromycinu, výhodně S-MOP oximu (sloučenina.7 ve schématu 1) na klaritromycin.

Metody popsané v tomto dokumentu nejsou omezeny na použití postupu uvedeném ve schématu 1. Schéma 1 je uváděno jako reprezentativní schéma, ve kterém se silylovaný klaritromycinoxim, jako S-MOP oxim připraví ze silylového derivátu a další stupeň zahrnuje konverzi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin. Je třeba vzít v úvahu, že metody popsané v tomto dokumentu mohou být použity v různých schématech pro konverzi erytromycinu A na klaritromycin, které používají chráněný oxim klaritromycinové sloučeniny jako meziprodukt.

V reprezentativním způsobu konverze erytromycinu A na klaritromycin uvedeným ve schématu 1 se erytromycin A nejprve konvertuje na chráněný silylovaný oxim, jako je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 2',4' '-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A (sloučenina 4 ve schématu 1) způsoby, které jsou známé ve stavu techniky. Jak je indikováno shora, chránící skupiny chrání určité polohy od potenciální reakce s alkylačními činidly během následné methylace 6-hydroxyskupiny a také chrání 3'-dimethylaminoskupiny od kvartérní alkylace.

Ačkoliv konverze z erytromycinu A na chráněný silylovaný oxim (například 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 2',4''-bis(trimethylsilyl) erytromycinu A) může být provedena jakýmkoli způsobem známým ve stavu techniky, výhodná metoda spočívá v tom, že se erytromycin A nejprve oximuje a následně se bezprostředně zavede chránící skupina do oximové skpiny a poté do 2' a 4'' polohy. Vhodné metody pro oximaci a zavedení chránících skupin jsou uvedeny v US patentu č. 5 858 986 a 4 990 602, které uvádějí metody oximace, které se mohou použít podle předkládaného vynálezu, jako je reakce erytromycinu A se substituovaným hydroxylaminem í^ONHž nebo reakce erytromycinu A s hydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti báze nebo s hydroxylaminem v přítomnosti kyseliny a následně reakce s R^xX, kde R¹ je alkoxyalkyl. US patenty č. 5 878 986 a 4 990 602 dále popisují vhodné metody, pro chránění oximové skupiny a dvou • · • · · · · · hydroxylových skupin (tj. v polohách 2' a 4'') se silylovými skupinami. Hydroxylové skupiny mohou být chráněny současně nebo navzájem v různých stupních. Výhodné metody konverze silylového derivátu na chráněný silylovaný oxim klaritromycinu a konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin jsou uvedeny dále.

Krok konverze silylového derivátu, jako je sloučenina 4 na chráněný silylovaný oxim klaritromycinu (jako je S-MOP oxim) je methylační krok. V tomto methylačním kroku se methyluje jedna nebo více hydroxyskupin, jako je skupina v 6-poloze.

Jedno provedení předkládaného vynálezu se týká metody přípravy chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, která zahrnuje reakci silyloximového derivátu s methylačním činidlem a za míchání v přítomnosti rozpouštědla a báze.

Rozpouštědlo v tomto provedení zahrnuje MTBE (methyltercbutylether), výhodně spolu s dalším aprotickým rozpouštědlem nebo dalšími aprotickými rozpouštědly. Nejvýhodnější rozpouštědlo je směs DMSO (dimethylsulfoxid) a MTBE. Vynálezci předkládaného vynálezu zjistili, že MTBE je selektivnější, levnější a snadněji regenerovatelný než jiná rozpouštědla popsaná v literatuře, včetně primárně používané kombinace DMSO s THF (tetrahydrofuran).

V tomto provedení se silylový derivát míchá v rozpouštědle při teplotě okolí dokud se silylový derivát nerozpustí. Pro účely předkládaného vynálezu je teplota okolí teplota od okolo 20 °C do okolo 25 °C. Může se přidat další rozpouštědlo. Roztok se ochladí na teplotu mezi okolo 0 °C a okolo 20 °C, výhodně mezi okolo 5 °C a okolo 15 °C, ještě výhodněji okolo 10 °C.

V tomto provedení se methylační činidlo přidá za míchání roztoku. Methylační činidlo je výhodně činidlo, jako je methyljodid, methylbromid, dimethylsulfát, methyl p-toluensulfonát, methylmethansulfonát, dimethylsulfát a podobně. Methylační činidlo je výhodně methyljodid. Ačkoli se methylační činidlo může použít v množství 1,0 až 10 molárních •4 ···· ekvivalentů methylačního činidla na mol silylového derivátu, dostatečné množství činidla použitého při této reakci činí od okolo 1,0 do okolo 3,0 molárních ekvivalentů methylačního činidla na mol silylového derivátu.

K roztoku silyloximového derivátu, rozpouštědla (rozpouštědel) a methylačního činidla se přidá báze a směs se míchá při teplotě mezi okolo 9 °C a okolo 25 °C, výhodně mezi okolo 9 °C a okolo 15 °C, dokud reakce neproběhne úplně. Jako báze se· výhodně používá jedna nebo více bází, vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydrid sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, terc-butoxid draselný, hydrid draselný a podobně. Nejvýhodněji se jako báze použije práškový hydroxid draselný, který se přidá k roztoku a směs se míchá při teplotě okolo 10 °C.

Obvykle se použije báze v množství 1 až 3 molárních ekvivalentů silylového oximového derivátu.

Teplota se výhodně udržuje mezi okolo 10 °C a okolo 12 °C a směs se míchá dokud reakce probíhá. Postup reakce se sleduje HPLC.

Pokud se použije v tomto provedení jako rozpouštědlo MTBE, mohou se tvořit dvě fáze, což činí snadnější separaci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, než při použití jiných rozpouštědel, která tvoří jednu fázi. Separace chráněného silylovaného oximu klaritromycinu se může provést obvyklými způsoby. Například, jakmile reakce je kompletní, zpracování reakční směsi zahrnuje rozdělení fáze, promytí vrstvy MTBE s vodou a odpaření do sucha.

Dalši provedení předkládaného vynálezu se týká konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, výhodně S-MOP oximu (bez ohledu, zda se připraví shora uvedeným postupem nebo jiným způsobem) na klaritromycin, reakcí chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti vodného ethanolu, kde poměr ethanolu k vodě je okolo 1:1. Reakce chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s deoximačním činidlem a kyselinou způsobuje deoximaci společně s eliminací chránících skupin. Reakční směs se poté ochladí na teplotu mezi okolo 15 °C a okolo 25 °C, výhodněji okolo 20 °C a následně se přidá báze, výhodně roztok hydroxidu sodného.

Dříve popsané metody, konvertující chráněný silylovaný oxim klaritromycinu na klaritromycin zahrnují zavedení chráněného silylovaného oximu klaritromycinu do systému voda/ethanol, v přítomnosti kyseliny a deoximačního činidla a zahřívání při zpětném toku na teplotu 80 °C. Následně se přidá větší množství vody. Podle tohoto postupu je hmotnostní poměr chráněný silylovaný oxim klaritromycinu:ethanolu:vodě před podáním většího množství vody okolo 1:5:5. Poměr ethanolu k vodě je před podáním vody okolo 1:1 a po přidání další vody okolo 1:4. Poté se přidá NaOH a roztok se ochladí na 0 °C. Tato metoda vede ke srážení klaritromycinu. Avšak tento postup je nevýhodný, jelikož neumožňuje čištění produktu od nečistoty, 11-methylderivátu klaritromycinu. Tato nečistota se uvádí jako dimethyl forma klaritromycinu, která se obtížně odstraňuje. Pokud je poměr ethanolu k vodě například 1:3 nebo 1:4, je obtížné odstranit tuto nečistotu. Pokud se reakční směs před přidáním hydroxidu sodného neochladí, obsah nečistoty se nesníží.

Předkládaný vynález se týká zlepšeného postupu získání klaritomycinu z chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako je S-MOP oxim, ve kterém získaný klaritromycin obsahuje podstatně snížené množství „dimethyl nečistoty. Způsob zahrnuje reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou (jako je kyselina mravenčí) a deoximačním činidlem, v přítomnosti vodného ethanolu a směsi ethanolu a vody v poměru okolo 1:1 a zahřívání roztoku při zpětném toku na teplotu 80 °C, ochlazení roztoku na teplotu okolo 20 °C a přidání NaOH.

Ve způsobu podle předkládaného vynálezu se přidá kyselina ke směsi silylovaného oximu klaritromycinu, ethanolu, vody a

• · deoximačního činidla a směs se zahřívá při zpětném toku (okolo 80 °C). Zahřívání poté pokračuje a suspenze se míchá po dobu, dostatečnou k zakončení reakce. Směs se poté ochladí na teplotu okolo 20 °C a při této teplotě se přidá roztok hydroxidu sodného mající koncentraci od okolo 20 % do okolo 47 %, výhodně 47 % dokud pH reakční směsi nedosáhne od okolo 10 do okolo 11, výhodně okolo 10,2 do okolo 10,5. Krystalický klaritromycin se poté izoluje, výhodně filtrací, přičemž se další voda nepřidává. Získaný klaritromycin se může následně čistit a/nebo izolovat a krystalická forma klaritromycinu se může převést na žádanou formu (jako je krystalická forma 0, I, II nebo IV) pro použití.

V metodě podle předkládaného vynálezu není nutné přidávat další vodu.Jelikož není nutné podle metody předkládaného vynálezu přidávat další vodu (tj. jinou vodu než vodu přítomnou s ethanolem v poměru okolo 1:1 a v roztoku hydroxidu sodného), klaritromycin může vznikat s podstatně nižším množstvím nečistot.

Výhody předkládaného způsobu jsou mezi jiným ty, že získaný klaritromycin obsahuje okolo 50 % méně dimerní nečistoty, než klaritromycin získaný jinými způsoby a pracovní objemy jsou nižší. Výhodně je objemový poměr chráněného silylovaného oximu klaritromycinu:vodě:ethanolu okolo 1:3:3.

Další provedení předkládaného vynálezu se také týká převedení chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako je S-MOP oxim (bez ohledu na to, zde se získá způsobem popsaným shora nebo jiným způsobem) na klaritromycin, zahříváním směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, kyseliny a dvojnásobku deoximačního činidla v rozpouštědle methanol/voda při zpětném toku po dobu více než 4 hodin. Tímto způsobem se může získat klaritromycin, v podstatě bez oximu, tj. klaritromycin, který obsahuje méně než 40 ppm odpovídajícího oximového meziproduktu.

• · ··· · • · ·· ···· • · · · · · • ·

Jako v předchozím provedení, reakce chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s deoximačním činidlem a kyselinou způsobuje deoximaci společně s eliminací chránících skupin. Reakční směs se poté ochladí na teplotu mezi okolo 15 °C a okolo 25 °C, výhodněji na teplotu okolo 20 °C a poté se přidá báze, výhodně roztok hydroxidu sodného.

Dříve popsané metody konverze silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin zahrnují zavedení chráněného silylovaného oximu klaritromycinu do systému voda/ethanol v přítomnosti kyseliny a deoximačního činidla a zahřívání při zpětném toku po dobu 2 hodin v rozpouštědle ethanol/voda. Produkt tohoto postupu obsahuje oxim klaritromycinu jako nečistotu.

Dvojnásobným přidáním deoxaminačního činidla a zahříváním při zpětném toku po dobu 4 hodin se nečistota oximu klaritromycinu z velké části odstraní a získá se relativně čistý (v podstatě bez oximu) klaritromycin. Podle toho, předkládaný vynález také poskytuje v podstatě oximu prostý klaritromycin a farmaceutické prostředky, které obsahují v podstatě klaritromycin prostý oximu. Farmaceutické prostředky obsahující klaritromycin jsou popsány například v US patentu č 5 858 986.

V předkládané metodě se přidá kyselina ke směsi S-MOP oximu, ethanolu, vodě a deoximačního činidla a směs se zahřívá při zpětném toku (okolo 80 °C) . Zahřívání pokračuje a suspenze se míchá po dobu alespoň 4 hodin. Směs se poté ochladí, výhodně na teplotu okolo 20 °C a při této teplotě se přidá roztok hydroxidu sodného, mající koncentraci od okolo 20 % do okolo 47 %, výhodně 47 % dokud pH reakční směsi nedosáhne hodnotu od okolo 10 do okolo 11, výhodně od okolo 10,2 do okolo 10,5. Krystalický klaritromycin se poté izoluje, výhodně filtrací, bez dalšího přidávání vody. Získaný klaritromycin se může následně čistit a izolovat a krystalická forma klaritromycinu může být poté změněna na požadovanou formu (jako je krystalická forma 0, I, II nebo IV) pro použití.

• · · · ··· « « · • · ···*< ··· * · · ř> · ······· · · ·♦· ·· · ···» ······ · · · ·· ·»

Příklady vhodných deoximačních činidel pro použití v metodách přípravy klaritromycinu podle předkládaného vynálezu zahrnují anorganické sloučeniny kyslíku a síry, jako je hydrogensiřičitan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, siřičitan sodný, hydrogensiřičitan sodný, disiřičitan sodný, dithioničitan sodný, hydrogensiřičitan draselný, thiosíran draselný, disiřičitan draselný a podobně. Zejména vhodným deoximačním činidlem je disiřičitan sodný. Množství deoximačního činidla je okolo 1 do okolo 10 molárních ekvivalentů, výhodně 4 až 7 molárních ekvivalentů, vzhledem k chráněnému silylovanému oximu klaritromycinu.

Neomezující příkladem vhodné kyseliny pro použití podle vynálezu je kyselina mravenčí. Množství kyseliny mravenčí, přidané ke směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu je od okolo 1,5 do okolo 10 molárních ekvivalentů, výhodně 2 až 5 ekvivalentů vzhledem k chráněnému silylovanému oximu klaritromycinu.

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu, jak je definován v nárocích.

Příklady provedení vynálezu

Příklad. 1

Tento příklad se týká způsobu přípravy chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, zejména S-MOP oximu podle předkládaného vynálezu. Příklad zahrnuje reakci silylovaného oximového derivátu erytromycinu A s methylačním činidlem, za míchání v přítomnosti alespoň jednoho rozpouštědla a báze.

MTBE se dávkuje při teplotě okólo teploty okolí (12 litrů) a 9-oxomový silylový derivát (1 kg) se dávkuje při teplotě okolo teploty okolí, poté se 9-oximový silylový derivát míchá v MTBE rozpouštědle několik minut, dokud se silylový derivát

9

9 9

999 9

9 9 ·· ·· • 9 9 9

9999 nerozpustí a nezíská se čirý roztok. K čirému roztoku se přidá DMSO (10,0 litrů) a roztok se ochladí na teplotu okolo 10 °C.

K roztoku se přidá za míchání methyljodid (0,218 kg). Za míchání a při teplotě 10 °C se také přidá práškovitý hydroxid draselný (0,1 kg).

Míchání pokračuje, přičemž se teplota udržuje při teplotě okolo 10 °C do okolo 12 °C. Postup reakce se sleduje HPLC. Reakce se dokončí po okolo 60 minutách. Po skončení se reakce uhasí přidáním dimethylaminového roztoku (40%, 0,6 litrů) při teplotě 10 až 12 °C a za míchání po dobu 30 minut. Míchání se poté zastaví a vrstvy se oddělí. Nižší vrstva se extrahuje s MTBE (4,0 litrů). Obě vrstvy MTBE, z reakce a z extrakce se spojí a promyjí se s vodou (5 litrů). Vrstva MTBE se oddestiluje za sníženého tlaku do sucha a získá se S-MOP oxim (surový), výtěžek: 1,05 kg. Vrstva DMSO se vede k regeneraci.

Příklady 2 a 3 se týkají konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, zejména S-MPO oximu na klaritromycin.

Příklad 2

S-MOP oxim (20 g) se smíchá s vodným ethanolem (120 ml), kde poměr vody k ethanolu je okolo 1:1 a disiřičitanem sodným (13,6 g) . Přidá e kyselina mravenčí (2,6 g) a směs se míchá při teplotě okolo 80 °C při zpětném toku a získá se klaritromycin. Zahřívání pokračuje a suspenze se míchá 2 hodiny. Směs se poté ochladí na teplotu okolo 20 °C a při přibližně této teplotě se přidá hydroxid sodný v koncentraci okolo 47 % dokud pH směsi nedosáhne hodnoty okolo 10,5. Pevná látka se odfiltruje a po vysušení se získá 8,3 g klaritromycinu (okolo 78

Příklad 3

• · · ·····* • · · ·

S-MOP-oxim. (20 g) se smíchá s vodným ethanolem (120 ml), kde poměr vody k ethanolu je okolo 1:1 a disiřičitanem sodným (13,6 g). Přidá se kyselina mravenčí (2,6 g) a směs se míchá pří teplotě zpětného toku po dobu 3 až 4 hodin. Přidá se další část disiřičitanu sodného (13,6 g) a zahřívání při zpětném toku pokračuje další 3 až 4 hodiny. Následující zpracování se provede jak je popsáno v příkladu 2. Získá se surový klaritromycin (8,7 g, 82 %, stanoveno zkouškou), který po krystalizaci z ethanolu poskytuje v podstatě čistý klaritromycin, který neobsahuje žádné detekovatelné množství oximu klaritromycinu.

Předkládaný vynález poskytuje způsoby přípravy chráněného silylovaného oximu klaritromycinu a konverzi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin. Vynález dále poskytuje klaritromycin v podstatě prostý oximu a kompozice, obsahující klaritromycin v podstatě prostý oximu. Ačkoli předkládaný vynález byl popsán s ohledem na určitá příkladná provedení, existuje mnoho dalších variant shora uvedených provedení, které budou pro odborníka zřejmé, dokonce i v případech, kdy prvky nebo stupně nebyly explicitně označeny jako příkladné. Je třeba vzít v úvahu, že tyto modifikace spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

QJOVZ, -

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy chráněného oximu klaritromycinu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci silylovaného derivátu oximu erytromycinu A s methylačním , činidlem, za míchání v přítomnosti báze a rozpouštědla zahrnuj ičího methylterc-butylether.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že methylační činidlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří methyljodid, methylbromid, dimethylsulfát, methyl-p-toluensulfonát a methansulfonát.
3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že báze se vybere ze skupiny, kterou tvoří hydrid sodný, hydroxid draselný a hydroxid sodný.
4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že rozpouštědlo dále obsahuje dimethylsulfoxid.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chráněný silylovaný oxim klaritromycinu je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl) oxim 6-O-methyl-2 ', 4 ' '-bis. (trimethylsilyl) erytromycinu A a derivát silyloximu je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 2', 4' '-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A.
6. Způsob konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti ethanolu a vody v poměru ethanolu k vodě okolo 1:1 za získání roztoku,

b) zahřívání roztoku získaném v kroku a) při zpětném toku, • 0 «00 • 0000

0 0 0 0

0 0 0 0

00 00 • · · 0 • · · • · · • · ·

00 0·0·

c) ochlazení roztoku získaném po stupni b) na teplotu okolo 15 °C do okolo 25 °C, a

d) přidání NaOH.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že ochlazení roztoku je na okolo 20 °C.
8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že kyselina je kyselina mravenčí.
9. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že deoximační činidlo je disiřičitan sodný.
10. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že chráněný silylovaný oxim klaritromycinu je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 6-O-methyl-2', 4' '-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A.
11. Způsob konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti ethanolu a vody v poměru ethanolu k vodě okolo 1:1 za získání reakční směsi, ochlazení reakční směsi na teplotu od okolo 15 °C do okolo 25 °C, a přidání roztoku hydroxidu sodného k reakční směsi; přičemž se nepřidá v podstatě žádná voda, aby se získal klaritromycin.
12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že chráněný silylovaný oxim klaritromycinu je 9-0-(2- • ' ·

44 4444

44 4444444 • 44 4

4 4 4

-methoxyprop-2-yl) oxim 6-O-methyl-2 ' ,4 -bis (trimethylsilyl)erytromycinu A.
13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že ochlazení roztoku je na teplotu okolo 20 °C.
14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že kyselina je kyselina mravenčí.
15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že deoximační činidlo je disiřičitan sodný.
16. Klaritromycin, získaný postupem, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje konverzi erytromycinu A na 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 2', 4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A;

reakci 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 24''-bis(trimethylsilyl) erytromycinu A s methylačním činidlem a za míchání v přítomnosti alespoň jednoho rozpouštědla a báze, kde alespoň jedno rozpouštědlo zahrnuje methylterc-butylether, za vzniku 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 6-O-methyl-2', 4 ' '-bis(trimethylsilyl) erytromycinu A; a reakci 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 6-O-methyl-2', 4'

-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti vodného ethanolu za vzniku klaritromycinu.
17. Klaritromycin podle nároku 16, kde methylační činidlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří methyljodid, methylbromid, dimethylsulfát, methyl-p-toluensulfonát a methansulfonát.
18. Klaritromycin podle nároku 16, kde báze se vybere ze skupiny, kterou tvoří hydrid sodný, hydroxid draselný a hydroxid sodný.

9« · • · · · • 9 9 • 9 9 • 9 9 • 9 9999 • 9 9 9 9 • · 9 9 9 · • 9999949 9 • · 9 9 9

9 9
19. Klaritromycin, získaný postupem, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje konverzi erytromycinu A na chráněný silylovaný oxim klaritromycinu;

reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti ethanolu a vody v poměru ethanolu k vodě okolo 1:1 za získání reakční směsi, ochlazení reakční směsi na teplotu od okolo 15 °C do okolo 25 °C, a přidání roztoku hydroxidu sodného k reakční směsi.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že chráněný silylovaný oxim klaritromycinu je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 6-O-methyl-2', 4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A.
21. Klaritromycin podle nároku 19, vyznačující se tím, že ochlazení roztoku je na okolo 20 °C.
22. Klaritromycin podle nároku 19, vyznačující se tím, že kyselina je kyselina mravenčí.
23. Klaritromycin podle nároku 19, vyznačující se tím, že deoximační činidlo je disiřičitan sodný.
24. Způsob konverze erytromycinu A na klaritromycin, vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi erytromycinu A na chráněný silylovaný oxim klaritromycinu;

reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s methylačním činidlem za míchání, v přítomnosti alespoň jednoho rozpouštědla, kde alespoň jedno rozpouštědlo zahrnuje «· *· ·· • · · · 9 9 • · · · · • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 9 99 9 9 9 · ···· t · methylterc-butylether a báze, za vzniku 6-0-methyl chráněného silylovaného oximu klaritromycinu; a reakci 6-0-methyl chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačnim činidlem v přítomnosti ethanolu a vody za vzniku klaritromycinu.
25. Způsob konverze erytromycinu A na klaritromycin, vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi erytromycinu A na chráněný silylovaný oxim klaritromycinu; a

V reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačnim činidlem v přítomnosti ethanolu a vody v poměru ethanolu k vodě okolo 1:1, ochlazení na teplotu okolo 20 °C a přidání roztoku hydroxidu sodného, přičemž se nepřidá v podstatě žádná další voda, aby se získal klaritromycin.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že chráněný silylovaný oxim klaritromycinu je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 6-O-methyl-2',4' '-bis(trimethylsilyl)* erytromycinu A.

* v
27. Způsob přípravy klaritromycinu v podstatě prostého oximu, vyznačující se tím, že zahrnuje zahřívání směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, kyseliny mravenčí a deoximačního činidla v rozpouštědle ethanol/voda po dobu více než 4 hodiny s dvojnásobným přidáním uvedeného deoximačního činidla.
28. Způsob podle nároku 27,vyznačující se tím, že chráněný silylovaný oxim klaritromycinu je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 6-0-methyl-2,4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A.
29. Klaritromycin, obsahující méně než 40 ppm svého odpovídajícího oximového meziproduktu, tvořený zahříváním směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, kyseliny mravenčí a deoximačního činidla v rozpouštědle ethanol/voda po dobu více než 4 hodiny s dvojnásobným přidáním uvedeného deoximačního činidla.
30. Klaritromycin, obsahující méně než 40 ppm svého odpovídajícího oximového meziproduktu, tvořený metodou, která zahrnuje konverzi klaritromycinového oximového meziproduktu na klaritromycin.
31. Klaritromycin, obsahující méně než 40 ppm svého odpovídajícího oximového meziproduktu, tvořený metodou, která zahrnuje konverzi 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 6-0-methyl-2',4' '-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A na klaritromycin.
32. Klaritromycin, obsahující méně než 40 ppm svého odpovídajícího oximového meziproduktu, tvořený zahříváním směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, kyseliny mravenčí a deoximačního činidla v rozpouštědle ethanol/voda po dobu více než 4 hodiny s dvojnásobným přidáním uvedeného deoximačního činidla.
33. Klaritromycin, obsahující méně než 40 ppm klaritromycin-S-MOP-oximového meziproduktu, tvořený metodou, která zahrnuje konverzi klaritromycinového oximového meziproduktu na klaritromycin.
34. Klaritromycin, obsahující méně než 40 ppm svého odpovídajícího oximového meziproduktu, tvořený zahříváním směsi 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 6-O-methyl-2', 4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu, kyseliny mravenčí a deoximačního činidla při zpětném toku v rozpouštědle ethanol/voda po dobu více než ·· • · *· ·» « • · ft c · • * · » · • · · · ··«« • · 9 « • · * · · · « 24

4 hodiny s dvounásobným přidáním uvedeného deoximačního činidla.
35. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje produkt podle nároku 29, 30, 31, 32, 33 nebo 34.