CZ20023167A3 - Způsob přípravy klaritromycinu a klaritromycinového meziproduktu, v podstatě prostého oximu a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje - Google Patents
Způsob přípravy klaritromycinu a klaritromycinového meziproduktu, v podstatě prostého oximu a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023167A3 CZ20023167A3 CZ20023167A CZ20023167A CZ20023167A3 CZ 20023167 A3 CZ20023167 A3 CZ 20023167A3 CZ 20023167 A CZ20023167 A CZ 20023167A CZ 20023167 A CZ20023167 A CZ 20023167A CZ 20023167 A3 CZ20023167 A3 CZ 20023167A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- clarithromycin
- oxime
- erythromycin
- protected silylated
- ethanol
- Prior art date
Links
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 98
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 title claims abstract description 97
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 title claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- MWBJRTBANFUBOX-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-(5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl)oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecan-2-one Chemical compound CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(OC)CC(C)C(=NO)C(C)C(O)C(O)(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(OC)C(O)C(C)O1 MWBJRTBANFUBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 78
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 39
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 27
- -1 silyl oxime Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 8
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 45
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 claims 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 9
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 9
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=S FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011935 selective methylation Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy klaritromycinu a klaritromycinového meziproduktu, v podstatě prostého oximu a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje
Předkládaná přihláška nárokuje právo US prozatímní patentové přihlášky č. 60/185 888, podané 29. února 2000, 60/189 120, podané 14. března 2000 a 60/213 239, podané 22. června 2000.
Oblast techniky
Vynález se týká způsob přípravy chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim
6-O-methyl-2',4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A (dále uváděný jako „S-MOP oxim), který zahrnuje reakci silyloximového derivátu s methylačním činidlem, za míchání v přítomnosti alespoň jednoho rozpouštědla, kde rozpouštědlo zahrnuje alespoň methyl-terc-butylether (MTBE) a báze.
Předkládaný vynález se také týká způsobu konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin, který zahrnuje reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti ethanolu a vody, v poměru ethanolu k vodě 1:1. Reakční směs se ochladí na teplotu okolo 20 °C a přidá se báze, výhodně hydroxid sodný.
Metoda nezahrnuje jakékoli další přidání vody při zpracování klaritromycinu.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako je S-MOP oxim na klaritromycin, který zahrnuje zahřívání směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, kyseliny a deoximačního činidla ve směsi ethanolu a vody při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin s dvojnásobným přebytkem uvedeného deoximačního činidla. Vynález se dále týká klaritromycinu v podstatě prostého oximu, • · • · · · · ······· • · · · · · · ····«· ·· · « který se připraví takovým způsobem a farmaceutického prostředku, který jej obsahuje.
Dosavadní stav techniky
6-O-Methyl erytromycin A (klaritromycin) je polosyntetické makrolidové antibiotikum příbuzné erytromycinu A. Klaritromycin vykazuje vynikající antibakteriální účinnost vůči grampozitivním bakteriím, některým gram-negativním bakteriím, anaerobním bakteriím, Mycoplasma a Chlamydia. Je stabilní v kyselých podmínkách a při orálním podání. Klaritromycin je užitečný při terapii infekcí horního dýchacího traktu u dětí a dospělých.
Chemická struktura klaritromycinu je:
V patentové literatuře je popsána řada metod přípravy 6-0-methylerytromycinu A z erytromycinu A. Jedna z nejúčinnějších metod zahrnuje následující kroky: 1) chránění 9-oxoskupiny substituovanou oximovou skupinou, 2) chránění hydroxylové skupiny v polohách 2' a 4, 3) methylaci hydroxylové skupiny v poloze 6 za získání chráněného silylovaného oximu klaritromycinu a 4) odstranění chránících skupin v polohách 2', 4'' a v poloze 9.
Třetí stupeň, který zahrnuje methylaci hydroxylové skupiny v poloze 6 se provede v přítomnosti rozpouštědla. Tato 6-0-methylace různých derivátů erytromycinu při konverzi erytromy•« · • · · · · ······· · · ··· · · · · · · · ······ ·· · ·· ·· činu A na klaritromycin byla popsána v několika US patentech, jako US patent č. 4 680 386 a 4 672 109.
US patent č. 4 680 386 například popisuje způsob methylace hydroxylová polohy v poloze 6 reakcí sloučeniny s methylačním činidlem v přítomnosti báze ve vhodném rozpouštědle a při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti. US patent 4 680 386 popisuje použití rozpouštědel, jako N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné a směs jednoho nebo více takových rozpouštědel. US patent č. 4 672 109 popisuje použití rozpouštědel, jako je dimethylsulfoxid,
N,N-dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, směs dvou nebo více těchto rozpouštědel nebo směs jednoho z těchto rozpouštědel a tetrahydrofuranu, 1,2-dimethoxyethanu a podobně. US patent 4 672 109 dále popisuje výhodné provedení tohoto kroku za použití směsi dimethylsulfoxidu a tetrahydrofuranu. WO 97/19096 popisuje směs rozpouštědel, zahrnující N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methyl-2-pyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, acetonitril a ethylacetát pro použití v methylačním kroku.
Nicméně, řada z těchto výše popsaných rozpouštědel jsou drahá, neumožňují selektivní methylaci, dochází ke vzniku podstatného množství nežádoucích vedlejších produktů a/nebo způsobují komplikace během pozdější fáze separačních stupňů.
Čtvrtý krok zahrnuje odstranění chránících skupin, a tak převádí silylovaný oxim klaritromycinu na klaritromycin.
Popsané metody konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako je S-MOP oxim na klaritromycin zahrnují reakci silylovaného oximu klaritromycinu s ethanolem v přítomnosti kyseliny a deoximačního činidla. Produkt reakce se poté promyje jednou nebo vícekrát s vodou. Ethanol obvykle také obsahuje vodu.
US patent č. 4 990 602 používá poměr ethanolu k vodě 1:4 a nepoužívá chlazení. US patent č. 4 670 549 používá přidávání • · • · ···· hydroxidu sodného po ochlazení ve směsi ethanolu a vody v poměru 1:3. Žádná z těchto metod nesnižuje obsah nečistot v klaritromycinu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká způsob přípravy chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako je 9-0-(2-methoxyprop2-yl)oxim 6-O-methyl-2',4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A („S-MOP oxim), který zahrnuje reakci silyloximového derivátu s methylačním činidlem, za míchání v přítomnosti alespoň jednoho rozpouštědla a báze, kde rozpouštědlo zahrnuje alespoň methyl-terc-butylether (MTBE). Ve způsobu přípravy chráněného silylovaného oximu klaritromycinu se jako methylační činidlo výhodně použije jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny, kterou tvoří methyljodid, methylbromid, dimethylsulfát, methyl p-toluensulfonát nebo methansulfonát. Báze je výhodně hydrid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid sodný.
Předkládaný vynález se také týká způsobu konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako S-MOP oxim, na klaritromycin. Jeden ze způsobů zahrnuje reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti ethanolu a vody, v poměru ethanolu k vodě 1:1. Reakční směs se ochladí na teplotu okolo 20 °C a přidá se báze, výhodně hydroxid sodný. Metoda nezahrnuje jakékoli další přidání vody při zpracování klaritromycinu. Další způsob konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin zahrnuje zahřívání směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, kyseliny a deoximačního činidla ve směsi ethanolu a vody při teplotě zpětného toku po dobu více než 4 hodin s dvojnásobným přebytkem uvedeného deoximačního činidla. Posledně jmenovaným způsobem se připraví klaritromycin, který je prostý oximu, který obsahuje méně než 40 ppm odpovídajícího oximového meziproduktu.
·· ···· ·· *« 44 4 • 444 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 9 9 9 4 4999 4 9 · 9
9 9 4 4 4 9 9 9 9
9449 9 9 · ·· · ·
Podrobný popis vynálezu
Klaritromycin je popsán, mezi jiným, v následujících publikacích, které jsou zde uváděné jako odkaz: US patenty č. 3 922 379, 4 331 803, 4 670 549, 4 672 109, 4 680 386, 4 808 411, 4 957 905, 4 990 602, 5 837 829, 5 844 105, 5 852 180, 5 858 986, 5 919 489, 5 932 710 a 5 945 405.
Výraz „6-0-methylerytromycin A a „klaritromycin se používají zaměnitelně a zahrnují klaritromycin v jakékoli formě (jako je krystalická forma 0, forma I, forma II nebo forma IV) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho směsi, rovněž jako amorfní pevné látky, sirupy nebo polotuhé látky, obsahující klaritromycin v jakémkoli stupni čistoty, pokud není uvedeno jinak.
Předkládaný vynález se týká zvýšení výtěžku produktu a snížení nežádaných vedlejší účinků produkovaných různými stupni zahrnutými v konverzi erytromycinu A na klaritromycin.
Klaritromycin se připraví z erytromycinu A různými syntetickými cestami. Některé z těchto cest zahrnují oximační stupně á používají chráněný silylovaný oxim klaritromycinu, jako je S-MOP oximový meziprodukt.
1 och3
HjC—C—CH3
CH3 1 S-MOP Oxim
Syntetické cesty konverze erytromycinu A na klaritromycin které jsou zlepšeny v tomto dokumentu jsou ty, které využívají ·· ·*·· ·· ·« ·· · ···· · · · ·· · *· · ··*· ·· · * « * ·· ·«····· · · ··· · · · ····
6······ · · · · · ·· chráněný silylovaný meziprodukt, oxim klaritromycinu, jako je
S-MOP'oximový meziprodukt.
Syntetické cesty konverze erytromycinu A na klaritromycin zahrnují methylaci 6-hydroxyskupiny erytromycinu A. V procesu konverze je nezbytné chránit před alkylaci 6-hydroxyskupiny různé skupiny, jako jsou hydroxyskupiny polohách 2' a 4'' erytromycinu A, které jsou potenciálně reaktivní s alkylačními činidly. Příklady metod přípravy klaritromycinu za použití oximových meziproduktů jsou popsány například v US patentech č. 4 990 602 a 5 858 986, ve kterých je popsán způsob přípravy klaritromyinu z erytromycinu A oximací C-9 karbonylové skupiny, chráněním hydroxyskupin C-2' a C-4'', methylací hydroxyskupiny C-6 a deoximací a odstraněním chránících skupin.
Příklad syntetické cesty konverze erytromycinu A na klaritromycin oximací, která využívá chráněný silylovaný oxim klaritromycinu, zejména S-MOP oxim, jako meziprodukt, je uveden v následujícím schématu 1 (každá sloučenina je pro zjednodušení odkazů očíslována).
Schéma 1
·« ···*
OCHj
HjC—C—CHj
·· ftft • · » · • · · ftft 9 9
9 9
9999 *
9 9
Λ 9 9 • · · · · ·
9 9
9
CH-J/KOH
DMSO «0 00 00 * * «0 0 · 0 0 » 0 0 0 0 0 · » 0 0 0 0 0 0000 0 0 »00
0000
0 00 *0 0000 • <
0 0 4 • 0 4 • 0 0 · <j>CH3
HjC—<ρ—CH3 ?
NaHSOj EtOH/HsO \HCOOH
NaHSOj
Η,Ο/EtOH
Předkládaný vynález se dále týká zlepšených způsobů přípravy silylovaného oximu klaritromycinu, výhodně S-MOP oximu (sloučenina 5 ve schématu 1) z 9-oxim silylového derivátu (jako je sloučenina 4 ve schématu 1) a konverze chráněného silylového oximu klaritromycinu, výhodně S-MOP oximu (sloučenina.7 ve schématu 1) na klaritromycin.
Metody popsané v tomto dokumentu nejsou omezeny na použití postupu uvedeném ve schématu 1. Schéma 1 je uváděno jako reprezentativní schéma, ve kterém se silylovaný klaritromycinoxim, jako S-MOP oxim připraví ze silylového derivátu a další stupeň zahrnuje konverzi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin. Je třeba vzít v úvahu, že metody popsané v tomto dokumentu mohou být použity v různých schématech pro konverzi erytromycinu A na klaritromycin, které používají chráněný oxim klaritromycinové sloučeniny jako meziprodukt.
V reprezentativním způsobu konverze erytromycinu A na klaritromycin uvedeným ve schématu 1 se erytromycin A nejprve konvertuje na chráněný silylovaný oxim, jako je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 2',4' '-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A (sloučenina 4 ve schématu 1) způsoby, které jsou známé ve stavu techniky. Jak je indikováno shora, chránící skupiny chrání určité polohy od potenciální reakce s alkylačními činidly během následné methylace 6-hydroxyskupiny a také chrání 3'-dimethylaminoskupiny od kvartérní alkylace.
Ačkoliv konverze z erytromycinu A na chráněný silylovaný oxim (například 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 2',4''-bis(trimethylsilyl) erytromycinu A) může být provedena jakýmkoli způsobem známým ve stavu techniky, výhodná metoda spočívá v tom, že se erytromycin A nejprve oximuje a následně se bezprostředně zavede chránící skupina do oximové skpiny a poté do 2' a 4'' polohy. Vhodné metody pro oximaci a zavedení chránících skupin jsou uvedeny v US patentu č. 5 858 986 a 4 990 602, které uvádějí metody oximace, které se mohou použít podle předkládaného vynálezu, jako je reakce erytromycinu A se substituovaným hydroxylaminem í^ONHž nebo reakce erytromycinu A s hydroxylaminhydrochloridem v přítomnosti báze nebo s hydroxylaminem v přítomnosti kyseliny a následně reakce s RxX, kde R1 je alkoxyalkyl. US patenty č. 5 878 986 a 4 990 602 dále popisují vhodné metody, pro chránění oximové skupiny a dvou • · • · · · · · hydroxylových skupin (tj. v polohách 2' a 4'') se silylovými skupinami. Hydroxylové skupiny mohou být chráněny současně nebo navzájem v různých stupních. Výhodné metody konverze silylového derivátu na chráněný silylovaný oxim klaritromycinu a konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin jsou uvedeny dále.
Krok konverze silylového derivátu, jako je sloučenina 4 na chráněný silylovaný oxim klaritromycinu (jako je S-MOP oxim) je methylační krok. V tomto methylačním kroku se methyluje jedna nebo více hydroxyskupin, jako je skupina v 6-poloze.
Jedno provedení předkládaného vynálezu se týká metody přípravy chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, která zahrnuje reakci silyloximového derivátu s methylačním činidlem a za míchání v přítomnosti rozpouštědla a báze.
Rozpouštědlo v tomto provedení zahrnuje MTBE (methyltercbutylether), výhodně spolu s dalším aprotickým rozpouštědlem nebo dalšími aprotickými rozpouštědly. Nejvýhodnější rozpouštědlo je směs DMSO (dimethylsulfoxid) a MTBE. Vynálezci předkládaného vynálezu zjistili, že MTBE je selektivnější, levnější a snadněji regenerovatelný než jiná rozpouštědla popsaná v literatuře, včetně primárně používané kombinace DMSO s THF (tetrahydrofuran).
V tomto provedení se silylový derivát míchá v rozpouštědle při teplotě okolí dokud se silylový derivát nerozpustí. Pro účely předkládaného vynálezu je teplota okolí teplota od okolo 20 °C do okolo 25 °C. Může se přidat další rozpouštědlo. Roztok se ochladí na teplotu mezi okolo 0 °C a okolo 20 °C, výhodně mezi okolo 5 °C a okolo 15 °C, ještě výhodněji okolo 10 °C.
V tomto provedení se methylační činidlo přidá za míchání roztoku. Methylační činidlo je výhodně činidlo, jako je methyljodid, methylbromid, dimethylsulfát, methyl p-toluensulfonát, methylmethansulfonát, dimethylsulfát a podobně. Methylační činidlo je výhodně methyljodid. Ačkoli se methylační činidlo může použít v množství 1,0 až 10 molárních •4 ···· ekvivalentů methylačního činidla na mol silylového derivátu, dostatečné množství činidla použitého při této reakci činí od okolo 1,0 do okolo 3,0 molárních ekvivalentů methylačního činidla na mol silylového derivátu.
K roztoku silyloximového derivátu, rozpouštědla (rozpouštědel) a methylačního činidla se přidá báze a směs se míchá při teplotě mezi okolo 9 °C a okolo 25 °C, výhodně mezi okolo 9 °C a okolo 15 °C, dokud reakce neproběhne úplně. Jako báze se· výhodně používá jedna nebo více bází, vybraných ze skupiny, kterou tvoří hydrid sodný, hydroxid draselný, hydroxid sodný, terc-butoxid draselný, hydrid draselný a podobně. Nejvýhodněji se jako báze použije práškový hydroxid draselný, který se přidá k roztoku a směs se míchá při teplotě okolo 10 °C.
Obvykle se použije báze v množství 1 až 3 molárních ekvivalentů silylového oximového derivátu.
Teplota se výhodně udržuje mezi okolo 10 °C a okolo 12 °C a směs se míchá dokud reakce probíhá. Postup reakce se sleduje HPLC.
Pokud se použije v tomto provedení jako rozpouštědlo MTBE, mohou se tvořit dvě fáze, což činí snadnější separaci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, než při použití jiných rozpouštědel, která tvoří jednu fázi. Separace chráněného silylovaného oximu klaritromycinu se může provést obvyklými způsoby. Například, jakmile reakce je kompletní, zpracování reakční směsi zahrnuje rozdělení fáze, promytí vrstvy MTBE s vodou a odpaření do sucha.
Dalši provedení předkládaného vynálezu se týká konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, výhodně S-MOP oximu (bez ohledu, zda se připraví shora uvedeným postupem nebo jiným způsobem) na klaritromycin, reakcí chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti vodného ethanolu, kde poměr ethanolu k vodě je okolo 1:1. Reakce chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s deoximačním činidlem a kyselinou způsobuje deoximaci společně s eliminací chránících skupin. Reakční směs se poté ochladí na teplotu mezi okolo 15 °C a okolo 25 °C, výhodněji okolo 20 °C a následně se přidá báze, výhodně roztok hydroxidu sodného.
Dříve popsané metody, konvertující chráněný silylovaný oxim klaritromycinu na klaritromycin zahrnují zavedení chráněného silylovaného oximu klaritromycinu do systému voda/ethanol, v přítomnosti kyseliny a deoximačního činidla a zahřívání při zpětném toku na teplotu 80 °C. Následně se přidá větší množství vody. Podle tohoto postupu je hmotnostní poměr chráněný silylovaný oxim klaritromycinu:ethanolu:vodě před podáním většího množství vody okolo 1:5:5. Poměr ethanolu k vodě je před podáním vody okolo 1:1 a po přidání další vody okolo 1:4. Poté se přidá NaOH a roztok se ochladí na 0 °C. Tato metoda vede ke srážení klaritromycinu. Avšak tento postup je nevýhodný, jelikož neumožňuje čištění produktu od nečistoty, 11-methylderivátu klaritromycinu. Tato nečistota se uvádí jako dimethyl forma klaritromycinu, která se obtížně odstraňuje. Pokud je poměr ethanolu k vodě například 1:3 nebo 1:4, je obtížné odstranit tuto nečistotu. Pokud se reakční směs před přidáním hydroxidu sodného neochladí, obsah nečistoty se nesníží.
Předkládaný vynález se týká zlepšeného postupu získání klaritomycinu z chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako je S-MOP oxim, ve kterém získaný klaritromycin obsahuje podstatně snížené množství „dimethyl nečistoty. Způsob zahrnuje reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou (jako je kyselina mravenčí) a deoximačním činidlem, v přítomnosti vodného ethanolu a směsi ethanolu a vody v poměru okolo 1:1 a zahřívání roztoku při zpětném toku na teplotu 80 °C, ochlazení roztoku na teplotu okolo 20 °C a přidání NaOH.
Ve způsobu podle předkládaného vynálezu se přidá kyselina ke směsi silylovaného oximu klaritromycinu, ethanolu, vody a
• · deoximačního činidla a směs se zahřívá při zpětném toku (okolo 80 °C). Zahřívání poté pokračuje a suspenze se míchá po dobu, dostatečnou k zakončení reakce. Směs se poté ochladí na teplotu okolo 20 °C a při této teplotě se přidá roztok hydroxidu sodného mající koncentraci od okolo 20 % do okolo 47 %, výhodně 47 % dokud pH reakční směsi nedosáhne od okolo 10 do okolo 11, výhodně okolo 10,2 do okolo 10,5. Krystalický klaritromycin se poté izoluje, výhodně filtrací, přičemž se další voda nepřidává. Získaný klaritromycin se může následně čistit a/nebo izolovat a krystalická forma klaritromycinu se může převést na žádanou formu (jako je krystalická forma 0, I, II nebo IV) pro použití.
V metodě podle předkládaného vynálezu není nutné přidávat další vodu.Jelikož není nutné podle metody předkládaného vynálezu přidávat další vodu (tj. jinou vodu než vodu přítomnou s ethanolem v poměru okolo 1:1 a v roztoku hydroxidu sodného), klaritromycin může vznikat s podstatně nižším množstvím nečistot.
Výhody předkládaného způsobu jsou mezi jiným ty, že získaný klaritromycin obsahuje okolo 50 % méně dimerní nečistoty, než klaritromycin získaný jinými způsoby a pracovní objemy jsou nižší. Výhodně je objemový poměr chráněného silylovaného oximu klaritromycinu:vodě:ethanolu okolo 1:3:3.
Další provedení předkládaného vynálezu se také týká převedení chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, jako je S-MOP oxim (bez ohledu na to, zde se získá způsobem popsaným shora nebo jiným způsobem) na klaritromycin, zahříváním směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, kyseliny a dvojnásobku deoximačního činidla v rozpouštědle methanol/voda při zpětném toku po dobu více než 4 hodin. Tímto způsobem se může získat klaritromycin, v podstatě bez oximu, tj. klaritromycin, který obsahuje méně než 40 ppm odpovídajícího oximového meziproduktu.
• · ··· · • · ·· ···· • · · · · · • ·
Jako v předchozím provedení, reakce chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s deoximačním činidlem a kyselinou způsobuje deoximaci společně s eliminací chránících skupin. Reakční směs se poté ochladí na teplotu mezi okolo 15 °C a okolo 25 °C, výhodněji na teplotu okolo 20 °C a poté se přidá báze, výhodně roztok hydroxidu sodného.
Dříve popsané metody konverze silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin zahrnují zavedení chráněného silylovaného oximu klaritromycinu do systému voda/ethanol v přítomnosti kyseliny a deoximačního činidla a zahřívání při zpětném toku po dobu 2 hodin v rozpouštědle ethanol/voda. Produkt tohoto postupu obsahuje oxim klaritromycinu jako nečistotu.
Dvojnásobným přidáním deoxaminačního činidla a zahříváním při zpětném toku po dobu 4 hodin se nečistota oximu klaritromycinu z velké části odstraní a získá se relativně čistý (v podstatě bez oximu) klaritromycin. Podle toho, předkládaný vynález také poskytuje v podstatě oximu prostý klaritromycin a farmaceutické prostředky, které obsahují v podstatě klaritromycin prostý oximu. Farmaceutické prostředky obsahující klaritromycin jsou popsány například v US patentu č 5 858 986.
V předkládané metodě se přidá kyselina ke směsi S-MOP oximu, ethanolu, vodě a deoximačního činidla a směs se zahřívá při zpětném toku (okolo 80 °C) . Zahřívání pokračuje a suspenze se míchá po dobu alespoň 4 hodin. Směs se poté ochladí, výhodně na teplotu okolo 20 °C a při této teplotě se přidá roztok hydroxidu sodného, mající koncentraci od okolo 20 % do okolo 47 %, výhodně 47 % dokud pH reakční směsi nedosáhne hodnotu od okolo 10 do okolo 11, výhodně od okolo 10,2 do okolo 10,5. Krystalický klaritromycin se poté izoluje, výhodně filtrací, bez dalšího přidávání vody. Získaný klaritromycin se může následně čistit a izolovat a krystalická forma klaritromycinu může být poté změněna na požadovanou formu (jako je krystalická forma 0, I, II nebo IV) pro použití.
• · · · ··· « « · • · ···*< ··· * · · ř> · ······· · · ·♦· ·· · ···» ······ · · · ·· ·»
Příklady vhodných deoximačních činidel pro použití v metodách přípravy klaritromycinu podle předkládaného vynálezu zahrnují anorganické sloučeniny kyslíku a síry, jako je hydrogensiřičitan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, siřičitan sodný, hydrogensiřičitan sodný, disiřičitan sodný, dithioničitan sodný, hydrogensiřičitan draselný, thiosíran draselný, disiřičitan draselný a podobně. Zejména vhodným deoximačním činidlem je disiřičitan sodný. Množství deoximačního činidla je okolo 1 do okolo 10 molárních ekvivalentů, výhodně 4 až 7 molárních ekvivalentů, vzhledem k chráněnému silylovanému oximu klaritromycinu.
Neomezující příkladem vhodné kyseliny pro použití podle vynálezu je kyselina mravenčí. Množství kyseliny mravenčí, přidané ke směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu je od okolo 1,5 do okolo 10 molárních ekvivalentů, výhodně 2 až 5 ekvivalentů vzhledem k chráněnému silylovanému oximu klaritromycinu.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu, jak je definován v nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad. 1
Tento příklad se týká způsobu přípravy chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, zejména S-MOP oximu podle předkládaného vynálezu. Příklad zahrnuje reakci silylovaného oximového derivátu erytromycinu A s methylačním činidlem, za míchání v přítomnosti alespoň jednoho rozpouštědla a báze.
MTBE se dávkuje při teplotě okólo teploty okolí (12 litrů) a 9-oxomový silylový derivát (1 kg) se dávkuje při teplotě okolo teploty okolí, poté se 9-oximový silylový derivát míchá v MTBE rozpouštědle několik minut, dokud se silylový derivát
9
9 9
999 9
9 9 ·· ·· • 9 9 9
9999 nerozpustí a nezíská se čirý roztok. K čirému roztoku se přidá DMSO (10,0 litrů) a roztok se ochladí na teplotu okolo 10 °C.
K roztoku se přidá za míchání methyljodid (0,218 kg). Za míchání a při teplotě 10 °C se také přidá práškovitý hydroxid draselný (0,1 kg).
Míchání pokračuje, přičemž se teplota udržuje při teplotě okolo 10 °C do okolo 12 °C. Postup reakce se sleduje HPLC. Reakce se dokončí po okolo 60 minutách. Po skončení se reakce uhasí přidáním dimethylaminového roztoku (40%, 0,6 litrů) při teplotě 10 až 12 °C a za míchání po dobu 30 minut. Míchání se poté zastaví a vrstvy se oddělí. Nižší vrstva se extrahuje s MTBE (4,0 litrů). Obě vrstvy MTBE, z reakce a z extrakce se spojí a promyjí se s vodou (5 litrů). Vrstva MTBE se oddestiluje za sníženého tlaku do sucha a získá se S-MOP oxim (surový), výtěžek: 1,05 kg. Vrstva DMSO se vede k regeneraci.
Příklady 2 a 3 se týkají konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, zejména S-MPO oximu na klaritromycin.
Příklad 2
S-MOP oxim (20 g) se smíchá s vodným ethanolem (120 ml), kde poměr vody k ethanolu je okolo 1:1 a disiřičitanem sodným (13,6 g) . Přidá e kyselina mravenčí (2,6 g) a směs se míchá při teplotě okolo 80 °C při zpětném toku a získá se klaritromycin. Zahřívání pokračuje a suspenze se míchá 2 hodiny. Směs se poté ochladí na teplotu okolo 20 °C a při přibližně této teplotě se přidá hydroxid sodný v koncentraci okolo 47 % dokud pH směsi nedosáhne hodnoty okolo 10,5. Pevná látka se odfiltruje a po vysušení se získá 8,3 g klaritromycinu (okolo 78
Příklad 3
• · · ·····* • · · ·
S-MOP-oxim. (20 g) se smíchá s vodným ethanolem (120 ml), kde poměr vody k ethanolu je okolo 1:1 a disiřičitanem sodným (13,6 g). Přidá se kyselina mravenčí (2,6 g) a směs se míchá pří teplotě zpětného toku po dobu 3 až 4 hodin. Přidá se další část disiřičitanu sodného (13,6 g) a zahřívání při zpětném toku pokračuje další 3 až 4 hodiny. Následující zpracování se provede jak je popsáno v příkladu 2. Získá se surový klaritromycin (8,7 g, 82 %, stanoveno zkouškou), který po krystalizaci z ethanolu poskytuje v podstatě čistý klaritromycin, který neobsahuje žádné detekovatelné množství oximu klaritromycinu.
Předkládaný vynález poskytuje způsoby přípravy chráněného silylovaného oximu klaritromycinu a konverzi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin. Vynález dále poskytuje klaritromycin v podstatě prostý oximu a kompozice, obsahující klaritromycin v podstatě prostý oximu. Ačkoli předkládaný vynález byl popsán s ohledem na určitá příkladná provedení, existuje mnoho dalších variant shora uvedených provedení, které budou pro odborníka zřejmé, dokonce i v případech, kdy prvky nebo stupně nebyly explicitně označeny jako příkladné. Je třeba vzít v úvahu, že tyto modifikace spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
QJOVZ, -
Claims (35)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy chráněného oximu klaritromycinu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci silylovaného derivátu oximu erytromycinu A s methylačním , činidlem, za míchání v přítomnosti báze a rozpouštědla zahrnuj ičího methylterc-butylether.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že methylační činidlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří methyljodid, methylbromid, dimethylsulfát, methyl-p-toluensulfonát a methansulfonát.
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že báze se vybere ze skupiny, kterou tvoří hydrid sodný, hydroxid draselný a hydroxid sodný.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že rozpouštědlo dále obsahuje dimethylsulfoxid.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chráněný silylovaný oxim klaritromycinu je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl) oxim 6-O-methyl-2 ', 4 ' '-bis. (trimethylsilyl) erytromycinu A a derivát silyloximu je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 2', 4' '-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A.
- 6. Způsob konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin, vyznačující se tím, že zahrnujea) reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti ethanolu a vody v poměru ethanolu k vodě okolo 1:1 za získání roztoku,b) zahřívání roztoku získaném v kroku a) při zpětném toku, • 0 «00 • 00000 0 0 00 0 0 000 00 • · · 0 • · · • · · • · ·00 0·0·c) ochlazení roztoku získaném po stupni b) na teplotu okolo 15 °C do okolo 25 °C, ad) přidání NaOH.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že ochlazení roztoku je na okolo 20 °C.
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že kyselina je kyselina mravenčí.
- 9. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že deoximační činidlo je disiřičitan sodný.
- 10. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že chráněný silylovaný oxim klaritromycinu je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 6-O-methyl-2', 4' '-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A.
- 11. Způsob konverze chráněného silylovaného oximu klaritromycinu na klaritromycin, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti ethanolu a vody v poměru ethanolu k vodě okolo 1:1 za získání reakční směsi, ochlazení reakční směsi na teplotu od okolo 15 °C do okolo 25 °C, a přidání roztoku hydroxidu sodného k reakční směsi; přičemž se nepřidá v podstatě žádná voda, aby se získal klaritromycin.
- 12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že chráněný silylovaný oxim klaritromycinu je 9-0-(2- • ' ·44 444444 4444444 • 44 44 4 4-methoxyprop-2-yl) oxim 6-O-methyl-2 ' ,4 -bis (trimethylsilyl)erytromycinu A.
- 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že ochlazení roztoku je na teplotu okolo 20 °C.
- 14. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že kyselina je kyselina mravenčí.
- 15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že deoximační činidlo je disiřičitan sodný.
- 16. Klaritromycin, získaný postupem, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje konverzi erytromycinu A na 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 2', 4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A;reakci 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 24''-bis(trimethylsilyl) erytromycinu A s methylačním činidlem a za míchání v přítomnosti alespoň jednoho rozpouštědla a báze, kde alespoň jedno rozpouštědlo zahrnuje methylterc-butylether, za vzniku 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 6-O-methyl-2', 4 ' '-bis(trimethylsilyl) erytromycinu A; a reakci 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 6-O-methyl-2', 4'-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti vodného ethanolu za vzniku klaritromycinu.
- 17. Klaritromycin podle nároku 16, kde methylační činidlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří methyljodid, methylbromid, dimethylsulfát, methyl-p-toluensulfonát a methansulfonát.
- 18. Klaritromycin podle nároku 16, kde báze se vybere ze skupiny, kterou tvoří hydrid sodný, hydroxid draselný a hydroxid sodný.9« · • · · · • 9 9 • 9 9 • 9 9 • 9 9999 • 9 9 9 9 • · 9 9 9 · • 9999949 9 • · 9 9 99 9
- 19. Klaritromycin, získaný postupem, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje konverzi erytromycinu A na chráněný silylovaný oxim klaritromycinu;reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačním činidlem v přítomnosti ethanolu a vody v poměru ethanolu k vodě okolo 1:1 za získání reakční směsi, ochlazení reakční směsi na teplotu od okolo 15 °C do okolo 25 °C, a přidání roztoku hydroxidu sodného k reakční směsi.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že chráněný silylovaný oxim klaritromycinu je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 6-O-methyl-2', 4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A.
- 21. Klaritromycin podle nároku 19, vyznačující se tím, že ochlazení roztoku je na okolo 20 °C.
- 22. Klaritromycin podle nároku 19, vyznačující se tím, že kyselina je kyselina mravenčí.
- 23. Klaritromycin podle nároku 19, vyznačující se tím, že deoximační činidlo je disiřičitan sodný.
- 24. Způsob konverze erytromycinu A na klaritromycin, vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi erytromycinu A na chráněný silylovaný oxim klaritromycinu;reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s methylačním činidlem za míchání, v přítomnosti alespoň jednoho rozpouštědla, kde alespoň jedno rozpouštědlo zahrnuje «· *· ·· • · · · 9 9 • · · · · • · 9 9 9 99 9 9 9 9 999 9 99 9 9 9 · ···· t · methylterc-butylether a báze, za vzniku 6-0-methyl chráněného silylovaného oximu klaritromycinu; a reakci 6-0-methyl chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačnim činidlem v přítomnosti ethanolu a vody za vzniku klaritromycinu.
- 25. Způsob konverze erytromycinu A na klaritromycin, vyznačující se tím, že zahrnuje konverzi erytromycinu A na chráněný silylovaný oxim klaritromycinu; aV reakci chráněného silylovaného oximu klaritromycinu s kyselinou a deoximačnim činidlem v přítomnosti ethanolu a vody v poměru ethanolu k vodě okolo 1:1, ochlazení na teplotu okolo 20 °C a přidání roztoku hydroxidu sodného, přičemž se nepřidá v podstatě žádná další voda, aby se získal klaritromycin.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že chráněný silylovaný oxim klaritromycinu je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 6-O-methyl-2',4' '-bis(trimethylsilyl)* erytromycinu A.* v
- 27. Způsob přípravy klaritromycinu v podstatě prostého oximu, vyznačující se tím, že zahrnuje zahřívání směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, kyseliny mravenčí a deoximačního činidla v rozpouštědle ethanol/voda po dobu více než 4 hodiny s dvojnásobným přidáním uvedeného deoximačního činidla.
- 28. Způsob podle nároku 27,vyznačující se tím, že chráněný silylovaný oxim klaritromycinu je 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oxim 6-0-methyl-2,4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A.
- 29. Klaritromycin, obsahující méně než 40 ppm svého odpovídajícího oximového meziproduktu, tvořený zahříváním směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, kyseliny mravenčí a deoximačního činidla v rozpouštědle ethanol/voda po dobu více než 4 hodiny s dvojnásobným přidáním uvedeného deoximačního činidla.
- 30. Klaritromycin, obsahující méně než 40 ppm svého odpovídajícího oximového meziproduktu, tvořený metodou, která zahrnuje konverzi klaritromycinového oximového meziproduktu na klaritromycin.
- 31. Klaritromycin, obsahující méně než 40 ppm svého odpovídajícího oximového meziproduktu, tvořený metodou, která zahrnuje konverzi 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 6-0-methyl-2',4' '-bis(trimethylsilyl)erytromycinu A na klaritromycin.
- 32. Klaritromycin, obsahující méně než 40 ppm svého odpovídajícího oximového meziproduktu, tvořený zahříváním směsi chráněného silylovaného oximu klaritromycinu, kyseliny mravenčí a deoximačního činidla v rozpouštědle ethanol/voda po dobu více než 4 hodiny s dvojnásobným přidáním uvedeného deoximačního činidla.
- 33. Klaritromycin, obsahující méně než 40 ppm klaritromycin-S-MOP-oximového meziproduktu, tvořený metodou, která zahrnuje konverzi klaritromycinového oximového meziproduktu na klaritromycin.
- 34. Klaritromycin, obsahující méně než 40 ppm svého odpovídajícího oximového meziproduktu, tvořený zahříváním směsi 9-0-(2-methoxyprop-2-yl)oximu 6-O-methyl-2', 4''-bis(trimethylsilyl)erytromycinu, kyseliny mravenčí a deoximačního činidla při zpětném toku v rozpouštědle ethanol/voda po dobu více než ·· • · *· ·» « • · ft c · • * · » · • · · · ··«« • · 9 « • · * · · · « 244 hodiny s dvounásobným přidáním uvedeného deoximačního činidla.
- 35. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje produkt podle nároku 29, 30, 31, 32, 33 nebo 34.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18588800P | 2000-02-29 | 2000-02-29 | |
US18912000P | 2000-03-14 | 2000-03-14 | |
US21323900P | 2000-06-22 | 2000-06-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20023167A3 true CZ20023167A3 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=27392028
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20023167A CZ20023167A3 (cs) | 2000-02-29 | 2000-12-15 | Způsob přípravy klaritromycinu a klaritromycinového meziproduktu, v podstatě prostého oximu a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6617436B2 (cs) |
EP (1) | EP1313486A1 (cs) |
JP (1) | JP2004509062A (cs) |
KR (1) | KR20030047873A (cs) |
AU (2) | AU2578701A (cs) |
CA (1) | CA2401571A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20023167A3 (cs) |
HR (1) | HRP20020709A2 (cs) |
HU (1) | HUP0302466A2 (cs) |
IL (1) | IL151496A0 (cs) |
IS (1) | IS6531A (cs) |
PL (1) | PL366021A1 (cs) |
SK (1) | SK13722002A3 (cs) |
WO (1) | WO2001064224A1 (cs) |
YU (1) | YU64202A (cs) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ20021999A3 (cs) * | 1999-12-16 | 2003-02-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Způsob přípravy klaritromycinových polymorfních forem a nového polymorfu IV |
PL356645A1 (en) * | 2000-01-11 | 2004-06-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin polymorphs |
US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
AU2578701A (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Teva Pharma | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same |
DK1267840T3 (da) * | 2000-03-28 | 2009-09-07 | Sandoz Ag | Granulerede partikler med maskeret smag |
US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
US8313776B2 (en) | 2003-07-21 | 2012-11-20 | Shionogi Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1648418A4 (en) | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
AU2004258953B2 (en) | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1653925A1 (en) | 2003-08-11 | 2006-05-10 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
AU2004264356B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
JP5686494B2 (ja) * | 2003-08-29 | 2015-03-18 | シオノギ インコーポレイテッド | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
WO2005027877A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
JP2008505124A (ja) | 2004-07-02 | 2008-02-21 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | パルス送達用錠剤 |
CA2614412A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate clarithromycin formulations |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
US20090054634A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-26 | Vinod Kumar Kansal | Process for the preparation of clarithromycin |
CN102417532A (zh) * | 2011-12-20 | 2012-04-18 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-o-甲基红霉素的合成方法 |
CN102718821B (zh) * | 2012-06-27 | 2014-12-03 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种克拉霉素合成过程中甲基化反应以及甲基化试剂的回收套用方法 |
CN103880901A (zh) * | 2012-12-23 | 2014-06-25 | 菏泽市方明制药有限公司 | 一种克拉霉素中间甲化物的制备方法 |
CN106905204B (zh) * | 2017-02-24 | 2018-07-20 | 杭州新桂实业有限公司 | 一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法 |
CN108117573A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-06-05 | 宁夏启元药业有限公司 | 4"-o-(三甲基硅)红霉素a 9-o-(1-乙氧基-1-甲基乙基)肟的合成方法 |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US669236A (en) * | 1900-02-16 | 1901-03-05 | Frank M Garland | Automatic machine-gun. |
US3922379A (en) * | 1973-12-17 | 1975-11-25 | Abbott Lab | Microencapsulation process |
FR2473525A1 (fr) | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US4331803A (en) | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
EP0056195B1 (en) * | 1980-12-25 | 1986-06-18 | Fujitsu Limited | Nonvolatile semiconductor memory device |
JPS60214796A (ja) | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 6−0−メチルエリスロマイシン類の製法 |
JPS61103890A (ja) | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 6−0−メチルエリスロマイシンa誘導体 |
ATE66143T1 (de) * | 1985-01-11 | 1991-08-15 | Abbott Lab | Feste zubereitung mit langsamer freisetzung. |
US4670549A (en) | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
US4640910A (en) | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
US4672056A (en) | 1985-11-12 | 1987-06-09 | Abbott Laboratories | Erythromycin A derivatives and method of use |
KR960000434B1 (ko) | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
US4808411A (en) * | 1987-06-05 | 1989-02-28 | Abbott Laboratories | Antibiotic-polymer compositions |
GB8721165D0 (en) | 1987-09-09 | 1987-10-14 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
JP2751385B2 (ja) | 1988-05-19 | 1998-05-18 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンaオキシム及びその塩の製造方法 |
IT1246383B (it) * | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci |
GB9120131D0 (en) * | 1991-09-20 | 1991-11-06 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
JP3265680B2 (ja) * | 1992-03-12 | 2002-03-11 | 大正製薬株式会社 | 経口製剤用組成物 |
TW276996B (cs) * | 1992-04-24 | 1996-06-01 | Astra Ab | |
WO1993024109A1 (en) * | 1992-06-04 | 1993-12-09 | Smithkline Beecham Corporation | Palatable pharmaceutical compositions |
US5919489A (en) * | 1995-11-01 | 1999-07-06 | Abbott Laboratories | Process for aqueous granulation of clarithromycin |
US5872229A (en) | 1995-11-21 | 1999-02-16 | Abbott Laboratories | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives |
US5756473A (en) | 1995-11-21 | 1998-05-26 | Abbott Laboratories | 6-O-methyl erythromycin D and process for making |
US5705190A (en) * | 1995-12-19 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs |
US5998194A (en) * | 1995-12-21 | 1999-12-07 | Abbott Laboratories | Polyketide-associated sugar biosynthesis genes |
US5837829A (en) * | 1996-04-02 | 1998-11-17 | Abbott Laboratories | 9-oximesilyl erythromycin a derivatives |
US5719272A (en) | 1996-04-02 | 1998-02-17 | Abbott Laboratories | 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin A derivatives |
US5808017A (en) | 1996-04-10 | 1998-09-15 | Abbott Laboratories | Process for preparing erythromycin A oxime |
AUPN969796A0 (en) * | 1996-05-07 | 1996-05-30 | F.H. Faulding & Co. Limited | Taste masked liquid suspensions |
US5858986A (en) | 1996-07-29 | 1999-01-12 | Abbott Laboratories | Crystal form I of clarithromycin |
DE29724846U1 (de) | 1996-07-29 | 2004-12-16 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Herstellung von kristalliner Form II von Clarithromycin |
US5844105A (en) | 1996-07-29 | 1998-12-01 | Abbott Laboratories | Preparation of crystal form II of clarithromycin |
US5972389A (en) * | 1996-09-19 | 1999-10-26 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter |
US5945405A (en) | 1997-01-17 | 1999-08-31 | Abbott Laboratories | Crystal form O of clarithromycin |
US5864023A (en) | 1997-02-13 | 1999-01-26 | Abbott Laboratories | 3'-N'oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives |
US6551616B1 (en) * | 1997-04-11 | 2003-04-22 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
US20050064033A1 (en) * | 1997-04-11 | 2005-03-24 | Notario Gerard F. | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
US6010718A (en) * | 1997-04-11 | 2000-01-04 | Abbott Laboratories | Extended release formulations of erythromycin derivatives |
AU729529B2 (en) * | 1997-06-06 | 2001-02-01 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs |
US6635280B2 (en) * | 1997-06-06 | 2003-10-21 | Depomed, Inc. | Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode |
US5869098A (en) * | 1997-08-20 | 1999-02-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions |
US5929219A (en) * | 1997-09-10 | 1999-07-27 | Abbott Laboratories | 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same |
US5852180A (en) | 1997-11-17 | 1998-12-22 | Abbott Laboratories | Chemical synthesis of 6-O-alkyl erythromycin A |
IL135792A0 (en) * | 1997-12-01 | 2001-05-20 | Abbott Lab | 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b |
US5932710A (en) | 1997-12-01 | 1999-08-03 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-O-alkyl-9-oxime erythromycin B |
US5892008A (en) | 1997-12-16 | 1999-04-06 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of 6-O-methyl erythromycin a using 9-hydroxy erythromycin derivatives |
KR100377159B1 (ko) | 1998-09-09 | 2003-08-19 | 한미약품공업 주식회사 | 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법 |
CA2282066C (en) * | 1999-06-29 | 2010-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria |
KR100322313B1 (ko) * | 1999-10-21 | 2002-02-06 | 민경윤 | 클라리스로마이신 결정형 2의 제조방법 및 이에 사용되는 클라리스로마이신 포르메이트 |
DE19950781A1 (de) * | 1999-10-21 | 2001-04-26 | Knoll Ag | Mehrteiliges Etikett für Durchdrückpackungen, seine Herstellung und Verwendung |
KR100336447B1 (ko) * | 1999-11-24 | 2002-05-15 | 민경윤 | 클라리스로마이신의 개선된 제조방법 |
CZ20021999A3 (cs) * | 1999-12-16 | 2003-02-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Způsob přípravy klaritromycinových polymorfních forem a nového polymorfu IV |
PL356645A1 (en) | 2000-01-11 | 2004-06-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing clarithromycin polymorphs |
AU2578701A (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Teva Pharma | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same |
AU771825B2 (en) * | 2000-03-15 | 2004-04-01 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Method of preparing clarithromycin of form II crystals |
US6488962B1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
IN192748B (cs) * | 2000-08-29 | 2004-05-15 | Ranbaxy Lab Ltd | |
ES2195727B1 (es) * | 2001-07-05 | 2005-03-01 | Ercros Industrial, S.A. | Un procedimiento para la obtencion de claritromicina. |
US6673369B2 (en) * | 2001-08-29 | 2004-01-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release formulation |
EP1492507A2 (en) * | 2002-04-03 | 2005-01-05 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Clarithromycin formulations having improved bioavailability |
AU2003245504A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Andrx Corporation | Pharmaceutical compositions for drugs having ph-dependentsolubility |
US7063862B2 (en) * | 2003-06-03 | 2006-06-20 | Biokey, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating |
US20050053658A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-10 | Venkatesh Gopi M. | Extended release systems for macrolide antibiotics |
-
2000
- 2000-12-15 AU AU2578701A patent/AU2578701A/xx active Pending
- 2000-12-15 SK SK1372-2002A patent/SK13722002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 YU YU64202A patent/YU64202A/sh unknown
- 2000-12-15 IL IL15149600A patent/IL151496A0/xx unknown
- 2000-12-15 KR KR1020027011330A patent/KR20030047873A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 PL PL00366021A patent/PL366021A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 US US09/736,447 patent/US6617436B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-15 HU HU0302466A patent/HUP0302466A2/hu unknown
- 2000-12-15 JP JP2001563121A patent/JP2004509062A/ja not_active Withdrawn
- 2000-12-15 CZ CZ20023167A patent/CZ20023167A3/cs unknown
- 2000-12-15 WO PCT/US2000/033843 patent/WO2001064224A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-15 EP EP00989252A patent/EP1313486A1/en not_active Withdrawn
- 2000-12-15 AU AU2001225787A patent/AU2001225787C1/en not_active Ceased
- 2000-12-15 CA CA002401571A patent/CA2401571A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-08-28 IS IS6531A patent/IS6531A/is unknown
- 2002-08-29 HR HRP20020709 patent/HRP20020709A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-09 US US10/435,141 patent/US7101858B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-05-11 US US11/432,983 patent/US20060205683A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7101858B2 (en) | 2006-09-05 |
CA2401571A1 (en) | 2001-09-07 |
AU2001225787B2 (en) | 2005-12-08 |
JP2004509062A (ja) | 2004-03-25 |
AU2578701A (en) | 2001-09-12 |
HRP20020709A2 (en) | 2004-12-31 |
KR20030047873A (ko) | 2003-06-18 |
AU2001225787C1 (en) | 2006-09-21 |
EP1313486A1 (en) | 2003-05-28 |
PL366021A1 (en) | 2005-01-24 |
US20060205683A1 (en) | 2006-09-14 |
US6617436B2 (en) | 2003-09-09 |
WO2001064224A1 (en) | 2001-09-07 |
IS6531A (is) | 2002-08-28 |
YU64202A (sh) | 2005-03-15 |
US20030216556A1 (en) | 2003-11-20 |
HUP0302466A2 (hu) | 2003-11-28 |
IL151496A0 (en) | 2003-04-10 |
SK13722002A3 (sk) | 2003-08-05 |
US20010037015A1 (en) | 2001-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20023167A3 (cs) | Způsob přípravy klaritromycinu a klaritromycinového meziproduktu, v podstatě prostého oximu a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje | |
AU2001225787A1 (en) | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same | |
DK2571506T3 (en) | PROCEDURES FOR THE MANUFACTURE OF MACROLIDES AND KETOLIDES AND INTERMEDIATES | |
EP0891371B1 (en) | 9-oximesilyl erythromycin a derivatives | |
HU230717B1 (hu) | Eljárás a 4"-es helyzetben szubsztituált 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin-A-származékok előállítására | |
CZ20021999A3 (cs) | Způsob přípravy klaritromycinových polymorfních forem a nového polymorfu IV | |
EP1032581B1 (en) | Chemical synthesis of 6-o-alkyl erythromycin a | |
JP2002510701A (ja) | 15員ラクタム系からの新規なケトライド | |
JP2001520234A (ja) | 9a−アザリド類から誘導される新規3,6−ヘミケタール類 | |
JP2782793B2 (ja) | エリスロマイシンa誘導体およびその製造方法 | |
WO1999000125A1 (en) | 9a-aza-3-ketolides, compositions containing such compounds and methods of treatment | |
CZ20023855A3 (cs) | Ekonomicky výhodný způsob selektivní methylace derivátů erythromycinu A | |
ZA200206734B (en) | Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same. | |
US20070043214A1 (en) | Derivatives of azithromycin | |
WO2006064299A1 (en) | Industrial process of clarithromycin associated with controlled level of side products | |
KR100330973B1 (ko) | 클라리스로마이신의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
KR100467707B1 (ko) | 클래리트로마이신의 제 2결정형의 제조 방법 | |
JP2002533469A (ja) | エリスロマイシンa化合物及びその製造方法 | |
WO2010122571A2 (en) | A process for the selective methylation of erythromycin a derivatives. | |
WO1999019331A1 (en) | 8a-azalides, compositions containing such compounds and methods of treatment |