SK134498A3 - Novel 'alpha'-hydroxylic acid derivatives, their production and use - Google Patents
Novel 'alpha'-hydroxylic acid derivatives, their production and use Download PDFInfo
- Publication number
- SK134498A3 SK134498A3 SK1344-98A SK134498A SK134498A3 SK 134498 A3 SK134498 A3 SK 134498A3 SK 134498 A SK134498 A SK 134498A SK 134498 A3 SK134498 A3 SK 134498A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- alkoxy
- alkylthio
- amino
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 mercapto, amino Chemical group 0.000 claims description 138
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 14
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 5
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 16
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 16
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- RJUDROONFFKPJA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-diphenylbutanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C#N)(C)C1=CC=CC=C1 RJUDROONFFKPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- XQYZCPRMUQDJTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-3,3-diphenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(O)C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 XQYZCPRMUQDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYWJWHMVTAKKNT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-diphenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C(N)=O)(C)C1=CC=CC=C1 YYWJWHMVTAKKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQIVJHBJNZHFC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-diphenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C(O)=O)(C)C1=CC=CC=C1 INQIVJHBJNZHFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710178035 Chorismate synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 101710152694 Cysteine synthase 2 Proteins 0.000 description 3
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCRVIOGXBGOFER-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylbutanal Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=O)(CC)C1=CC=CC=C1 JCRVIOGXBGOFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQCFFHSZJWFYEU-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylbutanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)(CC)C1=CC=CC=C1 NQCFFHSZJWFYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPVHBXFSKLKYIQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpropanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)(C)C1=CC=CC=C1 DPVHBXFSKLKYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SENJWHDSFNFQAS-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC(C(O)=O)C(C)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 SENJWHDSFNFQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOBNLAZLBAVMFT-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpentanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(CC)C(C(O)=O)OC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 VOBNLAZLBAVMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUOKTIGWXRJRIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylbutanoic acid Chemical compound CC1=CC(C)=NC(OC(C(O)=O)C(C)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 IUOKTIGWXRJRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPIGSZIAQITKP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-diphenylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C#N)(CC)C1=CC=CC=C1 MVPIGSZIAQITKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITDVJJVNAASTRS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(S(C)(=O)=O)=N1 ITDVJJVNAASTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101100334117 Caenorhabditis elegans fah-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 2
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Chemical class CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical class SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 2
- FARIWNRWUHAAIK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C=1C=CC=CC=1)C(C(=O)OC)OC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 FARIWNRWUHAAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILIMURZDNWIXFH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3,3-diphenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 ILIMURZDNWIXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical class C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- PGLASKORVDVZEZ-UHFFFAOYSA-N (2z)-1-cycloundecyl-2-diazocycloundecane Chemical compound [N-]=[N+]=C1CCCCCCCCCC1C1CCCCCCCCCC1 PGLASKORVDVZEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHSYYLCXQKCYQX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(N)C)=CC=C21 KHSYYLCXQKCYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEBPTMCRLHKPOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)C1=CC=CC=C1 NEBPTMCRLHKPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODELFXJUOVNEFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)=O)(C)C1=CC=CC=C1 ODELFXJUOVNEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUPJFIOXPKOAY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpentanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(CC)C(C#N)OC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 KOUPJFIOXPKOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical class NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVQKGQNSCKJPIJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)ethyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCN2C(OCC2)=O)C=CC=1 FVQKGQNSCKJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101000912181 Arabidopsis thaliana Cysteine synthase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007059 Strecker synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229960003609 cathine Drugs 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Chemical class CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BVURNMLGDQYNAF-UHFFFAOYSA-N dimethyl(1-phenylethyl)amine Chemical class CN(C)C(C)C1=CC=CC=C1 BVURNMLGDQYNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- RCSSHZGQHHEHPZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylethanamine Chemical class CNC(C)C1=CC=CC=C1 RCSSHZGQHHEHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/20—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with no nitrogen atoms directly attached to a ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/22—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to two ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/30—Only oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/38—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/48—Two nitrogen atoms
- C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka .nových derivátov a-hydroxykarboxylovej kyseliny, ich prípravy a použitia.
Doterajší stav techniky
Endotelín je peptid, ktorý sa skladá z 21 aminokyselín a syntetizuje sa a uvoľňuje vaskulárnym endotelom. Endotelín jestvuje v troch izomérnych formách, ET-1, ET-2 a ET-3. V nasledujúcom texte endotelín alebo ET označuje jeden alebo všetky izomérne formy endotelínu. Endotelín je účinným vazokonstriktorom a má značný vplyv na tonus ciev. Je známe, že táto vazokonstrikcia je spôsobená viazaním receptor (Náture, 332, 411 až 415, 1988;
440 - 444, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun.,
- 875, 1988).
endotelínu na jeho FEBS Letters, 231, 154, 868
Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje pretrvávajúcu kontrakciu v periférnych, renálnych a cerebrálnych krvných cievach, čo môže viesť k ochoreniam. Ako sa uvádza v literatúre, endotelín spôsobuje celý rad ochorení, ktoré zahrňujú vysoký krvný tlak, infarkt myokardu, zlyhanie srdca, zlyhanie obličiek, pulmonárnu hypertenziu, Raynaudov syndróm, cerebrálny angiospazmus, aterosklerózu, mŕtvicu, benígnu hypertrofiu prostaty a astmu (Japan J. Hypertension 12, 79 (1989), J. Vascular. Med. Biology 2/207 (1990), J. Am.' Med. Association 264, 2868 (1990), Náture 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328., 1732 (1993 ), Nephton 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Náture 365, 759 (1993), J. Mol. Celí. Cardiol. 27., A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996) ) .
Zlúčenina vzorca A
CSHS COOH
OCH3
CHj— C — CH'—
c6Hs och3 (A) sa uvádza v nemeckej patentovej prihláške s číslom podania P 44 36 851.8 (strana 32, zlúčenina 1-28). Avšak táto zlúčenina sa nedá pripraviť spôsobom prípravy uvedenom v tejto prihláške vynálezu.
Zlúčeniny vzorca B, kde R3 môže predstavovať napríklad fenyl a R2 a R4 môžu znamenať atóm vodíka alebo C^-C^-alkyl, sú opísané v európskej patentovej prihláške s číslom 0 347 811 BI ako zlúčenina s herbicídnou účinnosťou.
R2 CO2H
N-CH 0—Z
R4 (B)
Podstata vynálezu
Vynález sa týka derivátov α-hydroxykarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I
R4’
R2
R6-CH-0-c *
Y(I)
R5
R3 v ktorom znamená
R formylovú skupinu, tetrazol, nitril, skupinu COOH alebo zvyšok, ktorý sa môže hydrolyzovať na COOH. R znamená napríklad skupinu
O = C - R1 pričom R1 má nasledujúce významy:
i ' I
a) vodík;
b) sukcinylimidoxylová skupina;
c) 5-členný heteroaromatický systém, ako je pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorý je viazaný cez atóm dusíka a môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu alebo jednu alebo dve C^-C^-alkylové alebo jednu alebo dve C1-C4~alkoxylové skupiny;
d) R1 ďalej predstavuje skupinu (0)k
II
- O- (CH2)p- S- R9 v ktorej k môže znamenať 0, 1 a 2, p predstavuje 1, 2, 3 a 4 a
R9 znamená C^-C^-alkyl, C^-Cy-cykloalkyl, C-j-Cg-alkenyl,
C-j-Cg-alkinyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, ktorý môže byt substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až tromi, z nasledujúcich zvyškov: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-C4_
-alkyl, C1~C4-halogénalkyl, hydroxylová skupina, C1~C4~ -alkoxy, C1-C4~alkyltio, merkaptoskupina, aminoskupina, C1-C4-alkylamino alebo C-L-C4-dialkylamino,
e) R1 ďalej znamená zvyšok OR10, kde R10 predstavuje:
vodík, katión alkalického kovu, ako je lítium, sodík, draslík, alebo katión kovu alkalickej zeminy, ako je vápnik, horčík a bárium, a fyziologicky prijateľný alkylamóniový ión alebo amóniový ión;
Cg-Cg-cykloalkyl, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cyklooktyl;
Cj-Cg-alkyl, predovšetkým C-j^-C^j-alkyl, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, terc.butyl;
CH2~fenyl, ktorý môže byt substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C1-C4~alkyl, Cj-C^-halogénalkyl, hydroxylová skupina, C1-C4-alkoxy, merkaptoskupina, C-L-C^-alkyltio, aminoskupina, C1-C4-alkylamino, Cj-C^-dialkylamino;
C3-Cg-alkenylová alebo Cg-Cg-alkinylová skupina, pričom táto skupina môže niesť jeden až päť atómov halogénu;
R10 môže ďalej predstavovať fenylový zvyšok, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov: nitroskupina, kyanoskupina, Cj^-C^j-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, hydroxylová skupina, C-L-C4-alkoxy, merkaptoskupina, C1-C4~alkyltio, aminoskupina, C^-C4~alkylamino, C1-C4-dialkylamino;
5-členný heteroaromatický systém, ktorý je viazaný cez i
atóm dusíka’a obsahuje jeden až tri atómy dusíka, a ktorý môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov: C-L-C4-alkyl, C^-C^-halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, fenyl, C1-C4~halogénalkoxy a/alebo C-L-C4-alkyltio. Predovšetkým je potrebné uviesť: 1-pyrazolyl, 3-metyl-l-pyrazolyl, 4-metyl-l-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlór-l-pyrazolyl, 4-bróm-1-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-metyl-l,2,4-triazol-l-yl, 5-metyl-1,2,4-triazol-l-yl, 1-benzotriazolyl, 3,4-dichlórimidazol-l-yl;
f) R-*- ďalej predstavuje zvyšok '
ii „
-NH-S-R
II 0 v ktorom R11 znamená:
C^-C^-alkyl, C^-Cg-alkenyl, C^-Cg-alkinyl, C^-Cg-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu niesť C-L-C^-alkoxylový, C1-C4-alkyltio a/alebo fenylový zvyšok;
fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný, predovšetkým ako je uvedené vyššie;
g) R3· predstavuje zvyšok
II
-CH2- S-R12
II o
v ktorom R12 má rovnaký význam ako R11;
» * I . ·
h) R1 môže ďalej znamenať r33
- N pričom R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú nasledujúce významy:
vodík, c^-Cy-alkyl, C3-C7~cykloalkyl, C3-C7-alkenyl,
C3~C7-alkinyl, benzyl, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, ako je opísané vyššie alebo R13 a R14 spolu tvoria C4-C7-alkenylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu, je nesubstituovaný alebo substituovaný napríklad Cľ^-C^-alkylom a môže obsahovat heteroatóm, napríklad kyslík, dusík alebo síru, ako je -(ch2)4-, -(ch2)5-, -(ch2)6-, -(ch2)7-,
-(ch2)2-o-(ch2)2-, -(ch2)2-s-(ch2)2-, -ch2-nh-(ch2)2-,
-(ch2)2-nh-(ch2)2-.
Ostatné substituenty majú nasledujúce významy:
W dusík alebo C-NO2, ďalej W môže predstavovať CH skupinu, ak jeden alebo viac substituentov R2, R3, R15 a/alebo R16 znamenajú nitroskupinu alebo ak X a/alebo Y predstavujú dusík;
R2 je vodík, halogén, C1-C4-alkyl, C-pC^halogénalkyl, ' C1-C4-alkoxy, C1-C4~halogénalkoxy, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, C1-C4-alkyltio, nitroskupina, aminoskupina, Cj-C^alkylamino alebo C-^-C^^-dialkylamino, kyanoskupina, fenylová skupina, prípadne substituovaná jeden až trikrát substituentom ako je halogén, hydroxylová skupina, aminoskupina, mono- alebo dialkyl-(Cj-C-j )-amino, C1-C3~alkyl, C^-C^-alkoxy, merkaptoskupina alebo C1-C3~alkyltio, karboxylová skupina,
Cy-C-j-alkylkarboxyl;
1 ' ’ alebo päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo jeden atóm kyslíka, ktorý nesie jeden až tri substituenty, ako je opísané vyššie;
R2 môže ďalej tvoriť, s priľahlým atómom uhlíka a X, 5alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, z ktorých v každom jeden alebo dva atómy uhlíka môžu byt nahradené heteroatómom, ako je dusík, síra alebo kyslík, a ktorý môže byt substituovaný jedenkrát až trikrát nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, C^-Cg-alkyl, C1-C3~halogénalkyl, C^-C-j-alkoxy, C1-C3-alkyltio, aminoskupina, C1-C3-alkylamino, C1~C3-dialkylamino;
X znamená dusík alebo CR3·^, pričom R3·^ znamená vodík, nitroskupinu, Cj-Cg-alkyl alebo C2-C5-alkenyl, prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo fenylom, ktoré znova môžu byt substituované skupinami ako je ci-c3-alkyl, hydroxylová skupina alebo karboxylová skupina; C^-Cg-alkoxy, C^-Cg-alkyltio, fenyl, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, C1-C4-alkylamino, C1-C4~dialkylamino, kyanoskupina alebo karboxylová skupina;
ďalej môže byt tiež CR15 pripojený ku R2, za vzniku 5 alebo 6-členného kruhu, ako je opísané vyššie, alebo CR15 môže tvorit s R3 a jeho priľahlým atómom uhlíka 5alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, pričom v každom môže byt vždy jeden alebo dva atómy uhlíka nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou, a 5alebo 6-členný kruh môže byt prípadne substituovaný jedenkrát až trikrát nasledujúcimi zvyškami:
halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, C1-C3-alkyl, C1-C3-halogénalkyl, C1-C3~alkoxy, C^-C-j-alkyltio, aminoskupina, C^-C3-alkylamino, C1-C3-dialkylamino alebo karboxylová skupina; dusík v 5-člennom kruhu môže tiež byt substituovaný formylovou alebo acetylovou skupinou;
R3 môže mat rovnaké významy ako R2, R2 a R3 môžu byt rovnaké alebo rozdielne; ďalej môže R3 tvorit spolu s priľahlým atómom uhlíka a s X 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie; ďalej môže R^ tvoriť spolu s priľahlým atómom uhlíka a s Y 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, pričom v každom môže byt jeden alebo dva atómy uhlíka nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou; 5- alebo 6-členný kruh môže byt prípadne substituovaný jedným až tromi substituentami zvolenými z nasledujúcich zvyškov:
halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, Cg-Cg-alkyl, C^^-Cg-halogénalkyl, C-^-Cj-alkoxy, C-^-Cg-alkyltio, aminoskupina, Cg-Cg-alkylamino, C-^-Cg-dialkylamino alebo karboxylová skupina; dusík v 5-člennom kruhu môže tiež byť substituovaný formylovou alebo acetylovou skupinou;
Y znamená dusík alebo CR16, pričom R16 znamená vodík,
C-^-Cg-alkyl, Cj-Cg-alkoxy, C1-C5-alkyltio, nitroskupinu, fenyl, hydroxylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, aminoskupinu, C1-C4-alkylamino, Cj-C^-dialkylamino, merkaptoskupinu alebo karboxylovú skupinu; alebo CR16 tvorí spolu s R^ a jeho prilahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie;
R4 znamená fenyl, naftyl, dihydro- alebo tetrahydronaftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo dvoma z nasledujúcich substituentov: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, C1-C4-alkyl·, C1-C4-halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy, fenoxy, fenyí,'. C1-C4-alkyltio, aminoskupina, C1-C4-alkylamino alebo Cg-C^-dialkylamino, pričom dva zvyšky priľahlých atómov uhlíka môžu tvoriť spolu s nimi pätalebo sest-členný kruh, ktorý je viazaný alkylénovou alebo alkylidénovou skupinou a v ktorom môže byť jedna alebo viac metylénových alebo metylidénových skupín nahradených kyslíkom ako je -(CH2)g-, -(CH2)4-,
-CH=CH-O-, -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O-, -CH=CH-CH2~ alebo
-O-CH=CH-O-;
R4 môže ďalej znamenať päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje atóm dusíka, síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov: halogén, kyanoskupina, nitroskupina, C-^-C^-alkyl, C^-C^-halogénalkyl, C^-C^-alkoxy, fenoxy, C-L-C4-alkyltio, C^-C^-alkylamino alebo C-^-C^-dialkylamino, okrem toho, R4 a R5 môžu predstavovať fenylové skupiny, ktoré sú pólu spojené v orto polohách priamou väzbou, metylénovou, etylénovou alebo etenylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou S02~, NH- alebo N-alkylovou skupinou;
môže mať rovnaké významy ako R4, pričom R4 a R5 môžu byť rovnaké alebo rozdielne;
znamená vodík, C-^-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl alebo Cg-Cg-alkinyl, pričom každý z týchto zvyškov môže byt substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentami ako je: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C-^-C^-alkoxy, hydroxylová skupina, C1-C4-alkyltio, merkaptoskupina, C1-C4-halogénalkoxy, karboxylová skupina, C1~C4-alkylkarboxyl, C1-C4-alkylkarbonyl, aminoskupina, ci-c4“ -alkylamino, C1-C4~dialkylamino alebo fenyl, alebo naftyl, ktorý môže byt substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentami ako je: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, C1~C4-alkoxy, C^-C4~ -alkyl, C1-C4~halogénalkyl, C-L-C4-halogénalkoxy, merkaptoskupina, C1-C4-alkyltio, aminoskupina, C1-C4-alkylamino, C1-C4-dialkylamino alebo fenoxy,
R° dalej znamená C1-C4~alkyl, ktorý je substituovaný fenylmetoxylom alebo fenoxyskupinou, v ktorom fenylová skupina môže byt substituovaná jedenkrát alebo dvakrát halogénom, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou;
R dalej znamená tiež C-^-Cg-alkylový, Cg-Cg-alkenylový alebo Cg-Cg-alkinylový reťazec, ktorý je substituovaný nasledujúcimi zvyškami:
päť- alebo šest-členný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až štyri atómy halogénu a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov: C-L-C^-alkyl, . C1-C4~halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4~halogénalkoxy, C1-C4~alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom fenylové zvyšky môžu byť niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov: C1-C4-alkyl, C1-C4~halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy a/alebo C1-C4~alkyltio;
fenyl, naftyl, ktorý môže byt jedenkrát alebo viackrát substituovaný substituentami ako je halogén, kyanosku11 pina, hydroxyskupina, C-^-C^-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, C1-C4-halogénalkoxy, merkaptoskupina, C1-C4-alkyltio, aminoskupina, C1-C4~alkylamino, C1-C4-dialkylamino, alebo fenoxyskupina;
alebo jeden z nasledujúcich zvyškov:
Zlúčeniny a medziprodukty II na ich prípravu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Takéto zlúčeniny môžu byť vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo ich zmesi. Výhodné je použitie enantiomérne čistej zlúčeniny ako účinnej látky.
Vynález sa ďalej týka použitia použitia vyššie uvedených derivátov aminokyseliny na prípravu liečiv, predovšetkým na prípravu inhibítorov endotelínových receptorov.
Zlúčeniny hydroxykyselín so zlúčeninami podlá vynálezu sa pripravia reakciou derivátu II, v ktorých substituenty majú uvedený význam, všeobecného vzorca III,
Rs
R4
R5
R /
CH \
OH
R17 /
w-λ
-č X v—
R2
II
III
R3 kde R1? znamená halogén alebo R·1·8 znamená -S02-, pričom R18 môže znamenať C^-C^-alkyl, C-L~C4-halogénalkyl alebo fenyl.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom riedidle s pridaním vhodnej zásady, napríklad zásady, ktorá deprotonuje medziprodukt II, pri teplote v rozsahu od laboratórnej teploty do teploty varu rozpúšťadla.
Príkladmi takýchto rozpúšťadiel alebo riedidiel sú voda, alifatické, alicyklické a aromatické uhľovodíky, ktoré môžu byť chlórované, ako je hexán, cyklohexán, petroléter, zmesi uhľovodíkov, benzén, toluén, xylén, metylénchlorid, chloroform, tetrachlorid uhličitý, etylénchlorid a trichlóretylén, étery, ako diizopropyléter, dibutyléter, propylénoxid, dioxán a tetrahydrof urán, ketóny, ako acetón, metyletylketón, metylizopropylketón a metylizobutylketón, nitrily, ako acetonitril a propionitril, alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, butanol a etylénglykol, estery, ako etylacetát a amylacetát, amidy, ako dimetylformamid a dimetylacetamid, sulfoxidy a sulfóny, ako dimetylsulfoxid a sulfolán, zásady, ako pyridín, N-metylpyrolidón, cyklické močoviny, ako 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón a 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidinón. Reakcia sa pritom výhodne uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 0 ’C po teplotu varu rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.
Ako zásada sa môže použiť hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan, ako uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, organokovová zlúčenina, ako je butyllítium, alebo amid alkalického kovu, ako diizopropylamid lítny alebo amid lítny alebo terciárne amíny, napríklad trietylamín, pyridín, 4-N,N-dimetylaminopyridín, imidazol alebo diazobicykloundekán.
Vynález sa tiež týka zlúčenín vzorca II, ktoré nie sú známe. Tieto sa môžu pripraviť známymi spôsobmi.
Zlúčeniny vzorca II sa môžu napríklad pripraviť konverziou nitrilu vzorca IV, alkyláciou s pridaním zásady a zlúčeniny r6-K na nitril V
ako je napríklad opísané v Ca. J. of Chem. 47 (1969) 1587 a nasl., kde K je odstupujúca skupina ako je halogén, tozylát, mezylát alebo triflát.
Nitrily V sa potom redukujú na aldehydy VI ako je opísané v Synth. Comm. 19 (1989) 355 a nasl. alebo v J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 4577 a nasl. Redukčnými činidlami, ktoré sa môžu použiť, sú hydridy kovov, ako je LiAlH4 alebo (n-Bu)2AlH.
R4
R4 r6—4- CN
R6-- CH=0
R5
R5
VI
Aldehydy VI sa konvertujú známymi spôsobmi (ako je opísané napríklad v Chem. Pharm. Bull. 37 (1989) 2570 až 2572) na zodpovedajúce kyanhydríny VII:
' R4 RS-j- CH=O R5 VI | —--£>- | R4 R5-j-CH VII | .CN OH | |
Kyanhydríny VII | sa môžu | konvertovať | hydrolýzou, | napríklad |
s vodnou HC1, alebo | pomocou | Pinnerovej | metódy s plynným HC1 | |
v alkohole R10OH, na | deriváty a-hydroxykarboxylovej | kyseliny |
II, kde
R znamena alebo
R13
C-OR10 R14 R4 ^CN R«-J- CH
R°
R4
CH
R5
VII
OH
R5
II
OH
Zlúčeniny II sa tiež môžu pripraviť diazotáciou derivátu aminokyseliny VIII známymi spôsobmi, napríklad s nitritom sodným a vodnou kyselinou sírovou a hydrolýzou na derivát hydroxykyseliny II, ako je opísané napríklad v Synthesis (1987), 479 až 480.
R4 co2r
R4 ,co2r10
R6
CH rS.
•CH
R5
VIII nh2
R5
II
OH
Deriváty aminokyseliny Vili sa môžu pripraviť napríklad Streckerovou reakciou z aldehydov VI, napríklad ako je uvedené v Angew. Chem. Int. Ed. 26 (1987), 557 a nasl.
R6
R4
R4
CO2R10
CH=O
RS
CH
R5
R5 nh2
VI
VIII
Okrem toho sa zlúčeniny VIII môžu pripraviť reakciou zlúčeniny IX s Grignardovým činidlom X a hydrolýzou produktu XI s kyselinou na VIII, podobne ako je opísané v Liebigs Ann. (1977) 1174 až 1182.
R4 CO2R10 \_/ r~\
R6 NC
R5-Mg-3r
R4 /co2r1c
R5 X NC
IX
XI
XI
Zlúčeniny II sa ďalej môžu syntetizovať elektrofilnou oxidáciou derivátov karboxylových kyselín XII, napríklad kyslíkom po deprotonizácii, ako je opísané v Tetrahedron Letters 21 (1975) 1731 až 1734 alebo s Davisovým činidlom
R4
R4 ,CO2R10
R5· ch2-co2r10
-£> r5.
CH
R5
XII
R5
II
OH ako je opísané v J. Org. Chem. 47 (1982) 1775 až 1777·
Zlúčeniny XII sa môžu pripraviť reakciou vhodnej fosfonátovej zlúčeniny XIII s karbonylovou zlúčeninou XIV pomocou Wittig-Hornerovej reakcie, za vzniku nenasýtenej zlúčeniny XV.
R4
R5
CO2R10
OR1®
XIII
R4
XV
CO2R1®
XIV
Zlúčenina XV sa potom môže konvertovať spôsobom podlá Chem. Ber. 64 (1931) 1493 a nasl. s R5-H v prítomnosti Friedel-Craftsovho katalyzátora, ako je chlorid hlinitý, na derivát karboxylovej kyseliny XVI.
ÍP-H + XV *4 ,CO2R10
RS-jR5
XVI
Zlúčeniny I sa môžu tiež pripraviť reakciou kyanhydrínov VII so zlúčeninami III za vzniku nitrilov XVII.
R2
R4 ,CN RsR5
3H
VII /“λ R17 X
III
R4
-Es- R5 R3
R5
XVII cn χ w-X o-(' x
Y=/
R2
R3
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle s prídavkom vhodnej zásady, ako je opísané vyššie.
Zlúčeniny XVII sa môžu potom konvertovať známym spôsobom, napríklad reakciou s kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, s pridaním alebo bez pridania alkoholu na zlúčeniny typu I.
R4
R5·
R5
CN / o —á X Y=7
R2
Rs
R4
R5
R2 w-λ o—(' x
YrV
R3
R3
XVII
Zlúčeniny vychádzajúc z vzorca I sa môžu získať enantiomérne čisté enantiomérnych zlúčenín II, ktoré sa môžu pripraviť pomocou klasického racemického štiepenia alebo pomocou enantiomérne selektívnych syntéz (ako je napríklad Pure Appl. Chem., 55 (1983) 1799 a nasl.; Helv. Chim. Acta, 2i (1938) 224 a nasl.; J. Am. Chem. Soc., 110 (1988) 1547 až
1557; Chem. Eng. News (1989) 25 až 27) v enantiomérne čistej a, ak sa to požaduje, diastereomérne čistej forme, a reakciou týchto zlúčenín II s III, ako je opísané vyššie. Inou možnosťou získania enantiomérne čistých zlúčenín vzorca I je klasické racemické štiepenie racemických alebo diasteroizomérnych zlúčenín I s použitím vhodných enantiomérne čistých zásad, ako je brucín, strychnín, chinín, chinidín, chinchonidín, chinchonín, yohimbín, morfín, dehydroabietylamín, efedrín (-), (+), deoxyefedrín (+), (-), treo-2-amino-l-(p-nitrofenyl)-l,3-propándiol (+), (-), treo-2-(N,N-dimetylamino)-l-(p-nitrofenyl)-l,3-propándiol (+), (-), treo-2-amino-l-fenyl-l,3-propándiol (+), (-), a-metylbenzylamín (+), (-), a-(1-naftylJetylamín (+), (-), a-(2-naftyl)etylamín (+), (-), aminometylpinón, N,N-dimetyl-1-fenyletylamín, N-metyl-l-fenyletylamín, 4-nitrofenyletylamín, pseudoefedrín, norefedrín, norpseudoefedrín, deriváty aminokyselín a deriváty peptidov.
Výhodnými zlúčeninami vzorca I, jednak ako čisté enantioméry a čisté diastereoméry ako aj ich zmes, sú také zlúčeniny, v ktorých substituenty majú nasledujúce významy:
R karboxylová kyselina, sol karboxylovej kyseliny alebo skupina, ktorá sa môže hydrolyzovat na karboxylovú kyselinu, ako je uvedené vyššie;
W dusík alebo C-NC^;
X dusík alebo CR15, pričom R15 znamená vodík, nitroskupinu, C^-Cg-alkyl alebo C2-C5-alkenyl, prípadne' substituovaný hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo fenylom, ktoré znova môžu byť substituované skupinami ako je C^-C-^-alkyl, hydroxylová skupina alebo karboxylová skupina; C-^-C^j-alkoxy, C1-C4-alkyltio, hydroxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina alebo karboxylová skupina;
alebo CR15 tvorí s R2 a priľahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, v ktorom jeden alebo dva atómy uhlíka môžu byť nahradené heteroatómom, ako je dusík, kyslík alebo síra, a ktorý môže byt prípadne substituovaný jedenkrát až dvakrát C^-Cg-alkylovou alebo C1-C3-alkoxylovou skupinou; dusík v 5-člennom kruhu môže byť prípadne substituovaný skupinou CHO alebo COCH3;
R2 vodík, halogén, C^-C^-alkyl, C^-C^-halogénalkyl, C1-C4~
-alkoxy, C-^-C^-alkyltio, nitroskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu alebo kyanoskupinu; R2 môže ďalej tvoriť, s priíahlým atómom uhlíka a X, 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie;
R3 vodík, halogén, C1-C4-alkyl, Cj^-C^^-alkoxy, C1-C4-halogénalkyl, C1-C4-alkyltio, nitroskupina, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu alebo kyanoskupinu; R3 môže ďalej tvoriť, s priľahlým atómom uhlíka a Y, 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, v ktorom jeden alebo dva atómy uhlíka môžu byt nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou a ktoré môžu byt substituované jedenkrát alebo dvakrát C^-C-j-alkylovou alebo C1-C3-alkoxylovou skupinou; dusík v 5-člennom kruhu môže byť tiež substituovaný formylovou alebo acetylovou skupinou;
Y dusík alebo CR16, pričom R36 znamená vodík, C^-C-^-alkyl,
Ci-C3-alk°xy, C1-C35-alkyltio, nitroskupinu, halogén, kyanoskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu, dimetyl' ' aminoskupinu alebo karboxylovú skupinu; alebo ak CR16 tvorí spolu s R3 a jeho priíahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie;
R4 znamená fenyl alebo naftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov:
halogén, hydroxylová skupina, C1-C4~alkyl, C1-C4~halogénalkyl, C-L~C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio alebo fenyl, a aromatický systém môže byť ďalej substituovaný výlučne alebo dodatočne k vyššie uvedeným zvyškom dvoma zvyškami na priľahlých atómoch uhlíka, ktoré spolu môžu predstavujú 1,3-dioxometylénovú alebo 1,4-dioxoetylénovú skupinu a prípadne tvoria spolu s priľahlými atómami uhlíka päť- alebo šesť-členný kruh;
i
A C v , okrem toho, R a R mozu znamenat fenylove skupiny, ktoré sú spolu spojené v orto polohách priamou väzbou, metylénovou, etylénovou alebo etenylénovou skupinou, atómom kyslíka alebo atómom síry;
R5 môže mat rovnaké významy ako R4, pričom R4 a R5 môžu byt rovnaké alebo rozdielne;
R6 znamená vodík, C-^-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl alebo
-alkinyl, pričom každý z týchto zvyškov môže byt substituovaný jedenkrát až trikrát substituentami ako je:
halogén, kyanoskupina, C^-C^-alkoxy, hydroxylová skupina, c1-C3-alkyltio, merkaptoskupina, C1-C3-halogénalkoxy, karboxylová skupina, C-^-C-j-alkylkarboxyl, alebo fenyl, alebo naftyl, ktorý môže byt substituovaný jedenkrát až trikrát nasledujúcimi substituentami:
halogén, kyanoskupina, hydroxylová skupina, cic3“ -alkoxy, Cj-C^-alkyl, C^-C^-halogénalkyl, C1-C3~halogénalkoxy, merkaptoskupina, C1-C3-alkyltio, fenyl alebo fenoxy, alebo, výlučne alebo dodatočne k vyššie uvedeným zvyškom dvoma zvyškami na priľahlých atómoch uhlíka môžu spolu predstavovať 1,3-dioxometylénovú alebo 1,4-dioxoetylénovu skupinu, a R° môže dalej znamenat fenylmetoxymetylovú, -etylovú alebo -propylovú skupinu, v ktorej fenylová skupina je substituovaná metylovou skupinou, metoxyskupinou alebo halogénom.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami vzorca I, jednak ako čisté enantioméry a čisté diastereoizoméry ako aj ich zmes, sú také zlúčeniny, v ktorých substituenty majú nasledujúce výz20 namy:
karboxylová kyselina, sol karboxylovej kyseliny alebo skupina, ktorá sa môže hydrolyzovat na karboxylovú kyselinu, ako je uvedené vyššie;
)
I dusík;
dusík alebo CR·1·5, pričom R15 znamená vodík, C1-C5-alkyl alebo C2~C5-alkenyl, prípadne substituovaný hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo fenylom, ktoré znova môžu byť substituované skupinami ako je Ci-C3 -alkyl, hydroxylová skupina alebo karboxylová skupina; C^-C^-alkoxy, C1~C3-alkyltio, hydroxylová skupina, kyanoskupina alebo karboxylová skupina; alebo CR15 tvorí s R3 a priiahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, v ktorom jeden atóm uhlíka môže byť nahradený kyslíkom a ktorý môže byt substituovaný metoxylovou alebo metylovou skupinou;
napríklad 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh môže mať nasledujúce štruktúry:
R2 vodík, chlór, metyl, etyl, trifluórmetyl, nitroskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metylmerkaptoskupinu, aminoskupinu, dimetylaminoskupinu, metylaminoskupinu; R2 môže ďalej tvoriť, s priiahlým atómom uhlíka a X, 5alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie;
R3 vodík, chlór, metyl, etyl, trif luórmetyl, nitroskupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metylmerkaptoskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu alebo dimetylaminoskupinu
R3 môže ďalej tvoriť s Y 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, v ktorom jeden alebo dva atómy uhlíka môžu byť nahradené dusíkom alebo kyslíkom a ktoré môžu byť substituované metylovou skupinou alebo metoxyskupinou; príkladmi takýchto alkylénových a alkylidénových kruhov sú:
ΛΛΛΛ/ ΛΜ/ν ΛΛΛΛ/ Λ/VW ΛΛΛΛ/ ΛΛΛΛ/ ΛΛΛΛ/ ΛΛΛΛ/
ΛΛΛΛ/ ΛΛΛΛ/ ΛΛΛΛ/ ΛΛ/W ΛΛΛΛ/ ΛΛΛΛ/ ΛΛ/W ΛΛ/W
Y dusík alebo CR16, pričom R^ znamená vodík, nitroskupinu, metylovú skupinu, etylovú skupinu, chlór alebo kyanoskupinu; alebo CR16 tvorí spolu s R3 a jeho priľahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie;
R4 znamená fenyl, ktorý nesie jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov:
' · 1 I halogén, hydroxylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, C^-C-j-alkyl, trif luórmetyl, metylmerkaptoskupina, etylmerkaptoskupina alebo fenyl; ďalej môžu dva substituenty predstavovať dioxometylénovú skupinu, výlučne alebo dodatočne k ostatným substituentom; príkladmi skupín, ktoré môžu reprezentovať R4 sú:
ιΛΛΛΑ/
okrem toho, R4 a R^ môžu znamenať fenylovú skupinu, ktoré sú spolu spojené v orto polohách priamou väzbou, metylénovou skupinou alebo etylénovou skupinou,;
R5 môže mat rovnaké významy ako R4, pričom R4 a R5 môžu byť rovnaké alebo rozdielne;
r
R znamená vodík, C^-Cg-alkyl alebo Cj-Cg-alkenyl, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jedenkrát alebo dvakrát substituentami ako je:
chlór, kyanoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, metylmerkaptoskupina, metylkarboxylová skupina, fenylmetoxyskupina, p-metylfenylmetoxyskupina, p-metoxyfenylmetoxyskupina, p-fluórfenylmetoxyskupina alebo fenyl, ktorý môže byt substituovaný jedenkrát až dvakrát nasledujúcimi zvyškami :
chlór, fluór, kyanoskupina, hydroxylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, metylmerkaptoskupina, · fenyl alebo fenoxy, alebo výlučne alebo dodatočne k vyššie uvedeným zvyškom môžu dva zvyšky na susediacich atómoch uhlíka predstavovať 1,3-dioxometylénovú skupinu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu poskytujú nové terapeuticky účinné látky na liečenie ochorení ako je vysoký krvný tlak, pulmonárna hypertenzia, infarkt myokardu, angína pectoris, akútne zlyhanie obličiek, nedostatočnosť obličiek, cerebrálny angiospazmus, cerebrálna ischémia, subarachnoidálna hemorágia, migréna, astma, ateroskleróza, endotoxický šok, endotoxínom vyvolané zlyhanie orgánu, intravaskulárna koagulácia, restenóza po angioplastike, benígna hyperplázia prostaty ischemické a intoxikáciou spôsobené zlyhanie obličiek prípadne vysoký tlak, ako aj rakovinové ochorenia, predovšetkým rakovina prostaty a rakovina kože.
Dobrý účinok zlúčenín sa dá ukázať v nasledujúcich testoch:
Štúdie väzby receptora
Pri štúdiách väzby sa použili klonované ľudské ETA receptor exprimujúce CHO bunky a cerebrálne membrány morčiat s > 60 % ETg v porovnaní s ETA receptormi.
Príprava membrán
ET& receptor exprimujúce CHO bunky rástli na F12 médiu obsahujúcom 1Ó % fetálneho teľacieho séra, 1 % glutamínu, 100 U/ml penicilínu a 0,2 % streptomycínu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách sa bunky premyli s PBS a inkubovali sa s 0,05 % trypsín obsahujúceho PBS počas 5 minút. Neutralizácia sa potom uskutočnila s F12 médiom a bunky sa oddelili centrifúgovaním pri 300 x g. Na lýzu buniek sa pelety krátko premyli lýznym roztokom (5 mM tris-HCl, pH 7,4 a 10 % glycerolu) a potom sa inkubovali pri koncentrácii 107 buniek/ml lýzneho roztoku pri teplote 4 °C počas 30 minút. Membrány sa centrifúgovalipri 20 000 x g počas 10 minút a pelety sa potom uskladnili v kvapalnom dusíku.
Mozog morčiat sa homogenizoval v Potter-Elvejhemovom homogenizátore a získal sa rozdielnym centrifúgovaním pri 1000 x g počas 10 minút a opakovaným centrifúgovaním supernatantu pri 20 000 x g počas 10 minút.
Skúšky väzby
Pre ETÄ a ΕΤβ skúšky väzby receptora sa membrány suspendovali v inkubačnom pufre (50 mM tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 μ9/ιη1 bacitracínu a 0,2 % BSA) pri koncentrácii 50 μ9 proteínu na vzorku zmesi a inkubovali sa pri teplote 25 ’C s 25 pM [125J]-ET1 (eta receptorová skúška) alebo 25 pM [125J]-RZ3T (ETg-receptorová skúška) v.prítomnosti a v neprítomnosti testovanej látky. Nešpecifická väzba sa stanovila s použitím 10 “7 M ET^. Po 30 minútach sa uskutočnila filtrácia cez GF/B filtre so • sklenenými vláknami (Whatman, England) v Skatronovom kolektore buniek (Skatron, Lier, Nórsko), čím sa oddelili volné a viazané 5 rádioligandy a filtre sa premyli ľadovo chladným tris-HCl pufrom, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa kvantifikovala s použitím kvapalinového scintilačného počítača Packard 2200 CA.
Funkčný in vitro testovací systém na hľadanie antagonistov endotelínového receptora (podtyp A)
Tento testovací systém je funkčný test pre receptory endotelínu, na báze buniek. Ak sú určité bunky stimulované endotelínom 1 (ET1), vykazujú zvýšenie vnútrobunečnej koncentrácie vápnika. Toto zvýšenie sa môže merať v intaktných bunkách, ktoré sú naplnené voči vápniku citlivými farbivami.
l-Fibroblasty, ktoré sa izolovali z potkanov, a v ktorých sa detegoval endogénny receptor endotelínu podtypu A sa naplnili fluorescenčným farbivom Fúra 2-an nasledovne nizácii sa bunky resuspendovali v pufre A (120 mM po trypsiNaCl, 5 mM
KCl, 1,5 mM MgCl2,· 1 mM CaCl2,- 25 mM . HEPES, 10 mM glukóza, p'H 7,4) do hustoty 2 x 106/ml sa inkubovali sa s Fúra 2-am (2 μΜ), Pluronics F-127 (0,04 %) a DMSO (0,2 %) pri teplote 37 ° C v tme počas 30 minút. Bunky sa potom dvakrát premyli pufrom A a resuspendovali pri 2 x 106/ml.
Fluorescenčný signál z 2 x 105 buniek na ml s Ex/Em 380/510 sa kontinuálne zaznamenával pri teplote 30 °C. K bunkám sa pridali testované zlúčeniny a po inkubácii počas 3 minút ET1, a stanovila sa zmena fluorescencie. Odozva buniek na ET1 bez predchádzajúceho pridania testovanej zlúčeniny sa použila ako kontrola a určila sa ako 100 %.
Testovanie ET antagonistov in vivo
Samce SD potkanov s hmotnosťou 250 až 300 g sa anestetizovali s amobarbitalom, umelo ventilovali, vagotomizovali a despinalizovali. Krčná artéria a jugulárna žila sa katetrizovali.
Pri kontrolných zvieratách intravenózne podanie 1 μg/kg ET1 viedlo k zjavnému zvýšeniu krvného tlaku, ktoré pretrvávalo počas dlhšieho časového obdobia.
Testovaným zvieratám sa podala i.v. injekcia testovaných zlúčenín (1 ml/kg) 5 minút pred podaním ET1. Na stanovenie ET-antagonistických vlastností sa zvýšenie krvného tlaku pri testovaných zvieratách porovnalo s krvným tlakom kontrolných zvierat.
I
Náhla smrť u myší vyvolaná endotelínom-1
Princíp testu predstavuje prevenciu náhlej smrti srdca u myší, spôsobenej endotelínom, ktorá je pravdepodobne vyvolaná konstrikciou koronárnych ciev, pri predošetrení s použitím antagonistov endotelínových receptorov. Intravenózna injekcia 10 nmol/kg endotelínu pri objeme 5 ml/kg telesnej hmotnosti má za následok smrť zvierat v rozsahu niekoľkých minút.
1 1 ’
Letálna dávka endotelínu-1 sa skúmala pri každom prípade na malej skupine zvierat. Ak sa testovaná látka podá intravenózne, injekcia endotelínu-1, ktorá bola letálna v referenčnej skupine sa zvyčajne aplikuje o 5 minút neskôr. Pri iných spôsoboch podania čas pred podaním sa predlžuje, prípadne až na niekoľko hodín.
Zaznamenával sa pomer prežitia a zaznamenali sa účinné dávky, ktoré ochránili 50 % zvierat pred srdcovou smrťou vyvolanou endotelínom (ED 50) počas 24 hodín alebo dlhšie.
Funkčný test na cievach pri antagonistoch receptora endotelínu
Segmenty aorty potkana sa, po počiatočnom napätí 2 g a relaxačnom čase 1 hodina v .Krebs-Henseleitovom roztoku pri teplote 37 ’C a hodnote pH 7,3 až 7,4, najskôr podrobili kontrakcii s K+. Po premytí sa zostrojila krivka účinnosti . dávky endotelínu až po maximum.
i Účinné antagonisty endotelínu sa podávali k iným preparátom tej istej cievy 15 minút pred začiatkom krivky účinnosti dávky endotelínu. Účinky endotelínu sa vypočítali ako percento z K+ vyvolanej kontrakcie. Účinné antagonisty endotelínu mali za následok posun doprava v krivke účinnosti dávky endolínu.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne) bežným spôsobom. Podávanie sa môže tiež uskutočňovať pomocou pár alebo sprejov cez nosohltan.
Dávka závisí od veku, statusu a hmotnosti pacienta a spôsobu podávania. Denná dávka účinnej látky je zvyčajne okolo 0,5 až 50 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podaní a okolo 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podaní.
Nové zlúčeniny sa môžu použiť vo zvyčajných pevných alebo kvapalných farmaceutických formách aplikácie, napríklad ako • nepoťahované alebo (filmom) poťahované tablety, kapsule, prášky, granuly, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje.
4 Tieto sa pripravujú bežným spôsobom. Účinné látky sa môžu na tento účel spracovať s bežnými farmaceutickými prísadami, ako sú spájadlá tabliet, plnidlá, konzervačné činidlá, dezintegrátory tabliet, regulátory tečenia, plastifikačné činidlá, zvlhčovacie činidlá, dispergačné činidlá, emulzifikátory, rozpúšťadlá, činidlá na spomalenie uvoľňovania, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj H. Sucker a kol.: Pharmaceu27 tische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgnrt, 1991), Formy podávania získané týmto spôsobom zvyčajne obsahujú od 0,1 do 90 % hmotnostných účinnej látky.
Vynález sa ďalej týkal kombinácií zlúčenín vzorca I s inhibítormi renínovo-angiotenzínového systému (RAS). Inhibítory RAS sú známe napríklad z EP 634 175.
Kombinácie podľa vynálezu sú vhodné na ošetrenie ochorení, pre ktoré samotné zlúčeniny vzorca I tiež vykazujú účinnosť, predovšetkým na liečenie vysokého krvného tlaku a chronického zlyhania srdca.
Vynález sa ďalej týka použitia štruktúrnych fragmentov vzorca (A)
R4 R R6--CH-0-|- .
R5 v ktorom R až R ma vyššie uvedene významy pre zlúčeniny vzorca I, ako štruktúrneho elementu vo farmaceutický účinnej zlúčenine s antagonižujúcim účinkom endotelínového receptora.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad l
2,2-Dífenylpropional
50,0 g (0,241 mol) 2,2-difenylpropionitrilu sa rozpustilo v 200 ml absolútneho dietyléteru a po kvapkách sa pridalo 74,2 ml jednomolárneho roztoku LiAlH^ v étere. Zmes sa potom refluxovala počas jednej hodiny a miešala sa pri laboratórnej teplote počas 16 hodín.
Následne sa pridalo 29 ml vody, organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala éterom. Spojené organické fázy sa vysušili s MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Získalo sa 52,1 g surového olejovitého produktu, ktorý sa priamo použil v ďalšej reakcii.
Príklad 2
2-Hydroxy-3,3-difenylbutyronitril • 42,3 g (0,201 mol) 2,2-difenylpropionitrilu sa rozpustilo v 230 ml THF a pridalo sa 41,4 g (0,217 mol) kyseliny p-toluénsulfónovej. Potom sa po kvapkách pridalo 14,09 g (0,217 mol) KCN v 60 ml vody. Zmes sa ďalej zahrievala pri teplote 40 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zahustila na približne 30 % pri zníženom tlaku, vytrepala sa do vody a extrahovala sa trikrát s etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli dvakrát roztokom disulfitu sodného, vysušili s MgSO4 a zahustili pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéle so zmesou n-heptán/etylacetát (20 : 1). Získalo sa 41,2 g (86 %) 2-hydroxy-3,3-difenylbutyronitrilu.
1H-NMR [CDC13], δ = 1,9 (s, 3H), 2,7 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 10H) .
Príklad 3
Etylester kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej
1,0 g (4,2 mmol) 2-hydroxy-3,3-difenylbutyronitrilu sa rozpustilo v 10 ml etanolu a pridalo sa 10 ml koncentrovanej HCI. Zmes sa refluxovala počas 24 hodín a potom sa rozpúšťadlo odparilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal do vody a extrahoval dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli s 10 %-ným NaOH, vysušili s MgSO4 a zahustili pri zníženom tlaku. Získalo sa 0,8 g (67 %) produktu.
1H-NMR [CDC13], δ = 0,9 (t, 3H), 1,8 (s, 3H), 3,0 (d, 1H), 3,9 (q, 2H), 5,0 (d, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H).
Príklad 4
I
2-Hydroxy-3,3-difenylbutyramid
10,0 g (4,22 mmol) 2-hydroxy-3,3-dif eny lbutyronitrilu. sa rozpustilo v 500 ml metanolu (abs.) a pri teplote 5 až 10 ’C sa nechal prebublávať HC1 počas 3 hodín. Zmes sa potom miešala pri teplote 5 ’C počas 3 hodín a pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa pridalo 200 ml 6-molárnej HC1 a zmes sa odparila do sucha pri zníženom tlaku. Surový produkt sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/heptán. Získalo sa 2,5 g (23 %) 2-hydroxy-3,3-difenylbutyramidu vo forme pevnej látky.
Príklad 5 l
Etylester kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej
2,15 g (8,4 mmol) 2-hydroxy-3,3-difenylbutyramidu sa rozpustilo v 15 ml etanolu, pridalo sa 15 ml koncentrovanej HC1 a zmes sa refluxovala počas 40 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal do vody. Vodná fáza sa trikrát extrahovala etylacetátom a spojené organické fázy sa dvakrát premyli s 10 %-ným roztokom hydroxidu sodného. Vysušením s MgSO4 a odparením rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získálo 1,75 g ·(73 %) etylesteru kyseliny,2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej .
Príklad 6
Kyselina 2-hydroxy-3,3-difenylmaslová
1,75 g (6,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej sa rozpustilo v 10 ml THF a pridal sa roztok 0,23 g (9,3 mmol) LiOH v 6 ml vody. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom pri teplote 40 ’C počas 4 hodín. Zmes sa následne zahustila pri zníženom tlaku, vytrepala do vody a premyla etylacetátom. Potom sa okyslila s HCI a trikrát extrahovala etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa vysušili s MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa .chromatografoval na silikagéle so zmesou CH2H2/MeOH (2 : 1). Získalo sa 0,80 g (50 %) kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej.
1H-NMR [DMSO-dg],
S = 1,75 (s, 3H), 4,85 (s, 1H), 5,5 (s, široký, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 10H), 12,2 (s, široký, 1H).
Príklad 7 1
Kyselina 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylmaslová
0,29 g (9,5 mmol) NaOH sa zaviedlo do DMF a pod dusíkovou atmosférou sa pridalo Ó,80 g (3,15 mmol) kyseliny 2-hydroxy—3,3—difenylmaslovej v 3 ml DMF. Po miešaní pri laboratórnej teplote počas 30 minút sa pridalo 0,45 g (3,15 mmol) 4,6-dimetyl-l,2-chlórpyrimidínu v 4 ml DMF a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Následne sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku, zvyšok sa vytrepal do vody, okyslil sa s HCI a dvakrát extrahoval etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili s MgSO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéle so zmesou CH2H2/MeOH (10 : 1).
Získalo sa 0,37 g (32 %) kyseliny 2-(4,6-dimetyl-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylmaslovej s teplotou topenia 225 až 230 ’C.
1H-NMR [DMSO-d6], δ = 1,95 (s, 3H), 2,3 (s, 6H), 5,95 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0
-7,45 (m, 10H).
Príklad 8
Metylester kyseliny 2-hydroxy-2,3-difenylmaslovej
15,0 g (63,3 mmol) 2-hydroxy-3,3-difenylbutyronitrilu sa rozpustilo v 250 ml absolútneho metanolu a pri teplote 30 až 50 ’C sa až do nasýtenia ' zavádzala HCI. Zmes sa potom refluxovala počas 72 hodín a následne sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal do vody. Vodná fáza sa extrahovala trikrát s etylacetátom, spojené organické fázy sa vysušili s MgSO4, rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografoval na silikagéle so zmesou n-heptán/etylacetát (20 : 1).
Získalo sa 1,2 g (7 %) metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej.
1H-NMR [CDC13], δ =1,8 (s, 3H), 2,95 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 5,0 (d, 1H), 7,1
- 7,4 (m, 10H).
Príklad 9
Metylester kyseliny 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylmaslovej
1,2 g (4,4 mmol) metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3,3-difenylmaslovej sa rozpustilo v 10 ml absolútneho DMF a pod dusíkom sa pridalo 1,2 g (8,8 mmol) K2CO3 a 0,97 g (4,4 mmol) 2-metansulfonyl-4,6-dimetoxypyrimidínu. Zmes sa miešala ; pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa odparila a zvyšok sa vytrepal do vody a trikrát extrahoval etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO4 a zahustili. Získalo sa
1,8 g surového produktu, ktorý sa bez čistenia použil v ďalšej reakcii.
^H-NMR [CDC13], δ = 2,0 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,9 (s, 6H), 5,75 (d, 1H), 5,8 (S, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 10H).
Príklad 10
Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylmaslová
1,8 g (4,4 mmol) metylesteru kyseliny 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylmaslovej sa rozpustilo v 25 ml dioxánu a pridalo sa 26,5 ml (26,5 mmol) 1 M roztoku KOH a zmes sa miešala pri teplote 90 °C počas 6 hodín. Zmes sa potom zahustila, vytrepala do vody a trikrát extrahovala etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO4 a odparili. Zvyšok sa rekryštalizoval z etanolu. Získalo sa 1,12 g (65 %) kyseliny 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylmaslovej s teplotou topenia 229 až 234 ’C.
1H-NMR [DMSO-dg], δ = 1,9 (S, 3H), 3,85 (s, 6H), 5,85 (s, IH), 5,95 (s, IH), 7,1
- 7,4 (m, 10H), 12,5 (s, široký, IH).
Príklad 11
2,2-Difenylbutyronitril
173 ml (0,259 mol) 1,5 M roztoku LDA v THF sa po kvapkách pridalo k k roztoku 50,0 g (0,259 mol) difenylacetonitrilu v 500 ml THF (abs.) pri teplote -78 ’C pod argónom a zmes sa potom miešala pri teplote -30 ’C počas jednej hodiny. Potom sa pri teplote -78 ’C pridalo 28,23 g (0,259 mol) etylbromidu. Teplota reakčnej zmesi sa nechala vystúpiť na laboratórnu teplotu a zmes sa miešala počas 16 hodín. Následne sa pridalo 80 ml fosfátového tlmivého roztoku (pH 7) a zmes sa odparila. Zvyšok sa vytrepal do vody a trikrát extrahoval etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparilo pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéle so zmesou n-heptán/kyselina octová (20 : 1). Získalo sa 38,2 g (67 %) 2,2-difenylbutyronitrilu.
Príklad 12
2,2-Difenylbutyraldehyd
21,1 g (95 mmol) 2,2-difenylbutyronitrilu sa rozpustilo v 100 ml toluénu a pri teplote -78 ’C pod dusíkom sa po kvapkách pridalo 95 ml (95 mmol) 1 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu. Zmes sa následne miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa pridalo 60 ml zmesi nasýteného roztok chloridu amónneho a 2 NH2SO4 v pomere 2:1 a zmes sa miešala počas 30 minút. Fázy sa oddelili a vodná fáza sa trikrát extrahovala etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO4 a zahustili pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatograf oval na silikagéle s dichlórmetánom. Získalo sa 19,0 g (89 %) 2,2-difenylbutyraldehydu vo forme bledého oleja.
Príklad 13
2-Hydroxy-3,3-difenylvaleronitril
17,4 g (91,6 mmol) kyseliny p-toluénsulfónovej í H20 a potom 5,9 g (91,6 mmol) KCN v 25 ml vody sa pridalo pri teplote 35 ’C k roztoku 19,09 g (84,8 mmol) 2,2-difenylbutyraldehydu v 97 ml THF (abs.). Zmes sa potom miešala pri teplote 40 ’C počas 4 hodín a pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Zmes sa odparila na 1/3 objemu, pridala sa voda a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa potom trikrát extrahovala etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli 10 %-ným roztokom disulfitu sodného, vysušili nad MgSO4 a zahustili pri zníženom tlaku. Surový produkt sa chromatografoval ha silikagéle so zmesou n-heptán/kyselina octová (20 : 1). Získalo sa 19,5 g (92 %) 2-hydroxy-3,3-difenylvaleronitrilu vo forme bledého oleja.
1H-NMR [CDC13], = 0,7 (t, 3H), 2,2 - 2,5 (m, 3H), 5,25 (d, IH), 7,1 - 7,4 (m, 10H).
Príklad 14
2-(4,6-Dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylvaleronitril
7,0 g (27,9 mmol) 2-hydroxy-3,3-difenylvaleronitrilu sa rozpustilo v 100 ml DMF (abs.) a pod dusíkom sa pridalo 7,57 g (55,7 mmol) uhličitanu draselného a 6,1 g (27,9 mmol) 2-metansulfonyl-4,6-dimetoxypyrimidínu a zmes sa miešala pri labora1 tórnej teplote počas 72 hodín. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal do vody a extrahoval trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa chromatografoval na silikagéle so zmesou n-heptán/etylacetát (20 : 1). Získalo sa
8,8 g (81 %) produktu.
1H-NMR [CDC13], & = 0,8 (t, 3H), 2,45 (dq, 2H), 3,95 (s, 6H), 5,8 (s, IH) ,
6,25 (s, IH), 7,2 - 7,4 (m, 10H).
Príklad 15
Kyselina 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylvalérová
0,5 g (1,3 mmol) 2-(4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy)-3,3-difenylvaleronitrilu sa rozpustilo v 5 ml etanolu a po pridaní 5 ml koncentrovanej sa zmes nechala refluxovať počas 3 hodín. Zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa vytrepal vo vode a dvakrát extrahoval etylacetátom. Spojené etylacetátové fázy sa vysušili nad MgSO4 a odparili. Zvyšok sa chromatografoval pomocou MPLC s reverznou fázou so zmesou acetonitril/vodá ako eluentom. Získalo sä 0,17 g (32 %) kyseliny 2- (4,6-dimetoxy-2-pyrimidinyloxy) -3,3-difenylvalérovej s teplotou topenia 78 až 87 C.
1H-NMR [DMSO-dg], δ = 0,7 (t, 3H), 2,2 - 2,55 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 5,9 (s,
2H), 7,0 - 7,4 (m, 10H), 12,7 (s, široký, IH).
Príklady znázornené v nasledujúcej tabuľke 1 sa môžu pripraviť podľa vyššie uvedených spôsobov:
•—4
Di o =u
Di ta in
Di
Tabuľka
S | z | z | z | Z | z | Z | z | z | z | z | z |
z | z | z | Z | z | z | z | z | z | z | z | |
n | n | m | m | n | n | r-( | <-> | n | m | n | |
<*> | x | 22 | E | 22 | E | k>1 | E | E | E | ||
Di | o | c; | o | c; | o | U | o | O | O | U | |
o | o | o | o | O | -P CJ | O | O | O | |||
E | E | x | U I | u | E | E | E | rn | E | E | |
X | a | U | u | CN | O | O | U | o | U | (J | |
CN | E | ||||||||||
E | O | ||||||||||
O 1 | 1 CN | ||||||||||
CN | X | ||||||||||
E | o | ||||||||||
m | O | | í | rH | m | |||||||
CN | n | n | o | x | >, | ||||||
100 | CH | CH | 1 | u 1 | O o | Eth | Eth | Eth | OCI | O o | |
rH | r-1 | r—1 | r-H | l~1 | r-í | f-H | >—1 | ||||
>. | »>1 | >1 | >, | >1 | >, | ||||||
X> | JZ | jz | JZ | JZ | JZ | JZ | 43 | ||||
Di | P | 4-1 | 4-» | 4-> | 4J | 4J | 4-> | 4-) | |||
0 | d) | Φ | OJ | Φ | Φ | Φ | Φ | W | w | H | |
s | Z | Z | Z! | Z | Z | Z | Z | ||||
t—1 | r-H | t—1 | 1—1 | r“'1 | enyl | rP | Γ—1 | r—1 | r“11 >1 C Φ | »~l | |
>1 | >1 | >1 | >1 | >1 | JZ | Í>1 | >1 | ||||
\n | C | C | C | c | C | Di | c | C | c | C | |
Di | φ | φ | Φ | Φ | Φ | 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | |
JZ | JZ | JZ | JZ | 43 | Φ | 43 | 43 | Φ z 1 | 43 | ||
CU | CU | Dt | Di | CU | S o | cu | CU | cu | CU | ||
1 | sj* | ||||||||||
í~H | Ή | rH | rH | H | enyl | Ή | rU | Ή | r-í C, Φ | Ή | |
>1 | >, | >. | >. | JZ | >1 | >, | >, | >, | |||
’ť | c | c | c | c | C | CU | c | C | £3 | cu | c |
Di | φ | Φ | a) | Φ | Φ | 1 | Φ | Φ | Φ | Φ | |
43 | JZ | 4= | JZ | JZ | Φ | JZ | JZ | JZ | Φ z 1 | 43 | |
P4 | CU | CU | CU | cu | Z O | cu | CU | CU | CU | ||
I | |||||||||||
H | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E |
Di | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O |
O | tH | ||||||||||
>u | r—1 | CN | m | ’T | LD | <o | r* | CO | σ> | f-t | |
H | H | H | H | H | H | H | H | H | K | H |
3= | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
>ι | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
m PÍ | ro 2 O O | ΓΟ 2 U o | n 2 U O | m 2 O | n X U O | m X O o | Π 2 U O | m 2 tj | ro 2 υ o | ro 2 U O | H >0 2 P W | tO 2 U O | ro 2 U o | n U | n X υ | n U | ro 2 U | ro 2 O | n X O |
x | 2 O | 2 U | 2 O | 2 u | o 1 ľS 2 U 1 CS 2 O 1 o I | CS 2 O 1 CS 2 U 1 CN 2 U 1 N 2 O 1 | x o | 2 υ | 2 υ | 2 U | 2 O | Q 1 rs 2 U 1 rs 2 υ 1 o 1 | o 1 2 U II 2 U 1 o 1 | 2 0 | 2 U | 2 u | 2 U | 2 U | 2 υ |
CN Pá | n 2 U | m 2 O | n 2 O | ro 2 O | m 2 U | n 2 O | ro 2 O | ro 2 U | ro 2 U | ro 2 U | ro 2 U O | m -r· O O | n X O | ro 2 O | ro 2 O | ||||
MO Pá | r--1 >1 2 P Ul | r-1 >, 2 P W | r—f >1 2 P Cd | rH >1 XZ P Cd | H >, XZ P Cd | rH >, XZ P H | >0 2 P Cd | H 2 P W | rs 2 U 1 O 2 | CS K U 1 o 2 | rs 2 υ 1 o s | rs 2 O 1 O 2 | rs 2 U 1 O 2 | rs 2 O 1 rs 2 U 1 0 2 | rs 2 Ό 1 rs 2 O 1 O 2 | rs 2 U L · rs 2 U 1 0 2 | rs 2 υ 1 o 1 r-l >1 N C (U 2 | rH >! N G rs (U 2 2 (J 1 1 (U O s 1 si | rH >1 N G rs (U 2 2 O 1 1 (U O S 1 SÍ |
in Pá | t—1 rh C 0) XZ 2 | rH >1 G (U XZ 2 | rH >1 C tu xz Di | 1—í >1 C (U XZ CM | H >1 C tu x: CM | H >1 C tu 2 CM | rM >1 G (U 2 Di 1 2 1 si | rH Rl C (U 2 CM 1 Cm 1 si | H >1 c tu 2 CM | (—I >o G Q) 2 CM | í-i >1 C tu 2 CM | r-H >1 G (U 2 CM | H C Φ x cu | 1—I C 0 -C 04 | rd >0 G tu 2 CM | rM >1 C (U 2 2 | 1—1 >s G (U 2 CM | rd >1 G (U 2 Di | I—i >1 c (U 2 2 |
-o· Pá | f—1 >0 c tu XZ 2 | r—1 >0 C (U XZ 2 | H >1 c tu 2 CM | rH >1 c tu r* 2 | r—4 >T C tu 2 CM | i—I >, C (U 2 Di | rH ►, G (U 2 CM 1 Cm 1 ’a* | 4-F-Phenyl | H c (U 2 CM | r—í C tu 2 CM | H >o C (U 2 CM | f—i c tu 2 CM | H >o G (U 2 CM | rH >1 c (U 2 CM | H >! C tu 2 CM | H c tu 2 CM | H >s c (U 2 Di | 1—1 >1 c tu 2 2 | rH G tu 2 2 |
r-4 or | 2 O | ro 2 U O | 1 c 7; tU >1 (3 N O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | Č Ή (U >0 2 N O | 2 O | 2 O | 2 O |
• XJ | CN r-< I H | m r*H 1 H | r-H 1 H | LD «—4 1 M | VO 1—( 1 M | r* r—{ 1 H | 00 r-H 1 K | cn r-H 1 M | O CN 1 H | r-f CN 1 H | CN CN 1 H | n CN 1 H | CN 1 H | m CN 1 H | VO CN 1 H | r* CN 1 M | CO CN 1 H | cn CN í M | 0 m 1 H |
z | s | z | z | s | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | |
m tí | n 32 O O | m 32 U | cn X O o | rH x -P w | m X O o | n X O | r*) X u o | n X U | n X O o | Č-) x o o | cn > x o o | n tí U | cn X O | cn X U | M x u | cn X U | cn X U |
x | x u | x u | u CN x u 1 ťN x u 1 o 1 | x o | x u | x u | x u | x u | u 1 CN x o 1 CN x u 1 CN x u 1 | o 1 CN x u 1 CN x u 1 o 1 | x u | x u | x u | x u | x u | x u | x υ |
CM tí | n X U | n X U | cn X o | M x u o | n X U | n X u o | n X O | cn X o | m X U | m X U | cn X U | cn X U | cn X υ | cn X U | |||
X | 1 o X CN —· X ' v cn 1 X υ x 1 o o x | 1 o x _ X 1 ? CN 1 x —> u x 1 o o x | t o s 4ľ 1 ľ CN 1 x — o x 1 o o x | cn X u 1 CN x u 1. rú u | (N x u 1 CN x a 1 rU U | rH CU o >u CU | rU >1 CU o >u CU | H CU 0 !u CU | f—í >c CU o M CU | r-U >1 CU 0 u x | rH >1 CU o M X 1 0 w -iH | rH >1 X X H | rH x x H | x X x H | 1 rH c K -s X k i tí Oo I | 1 rH >, C CN <u x x u X 1 * 4? <u x z O o 1 x | 1 rH C £ x 5 S 'c 1 tí 1 |
m tí | rH >, c ω X CU | rH >1 c ω x cu | i-H 5η a Q) X CU | 1—I ŕn c <u x CU | rH >1 c ω x CU | rH >, c ω x CU | rH >1 c Q) X CU | rU c Φ x CU | rH >! C (D X CU | C—1 >, c ω x x | 1—1 >1 c Φ x x | rH >1 C 0) x x 1 rH u 1 «r | rH >1 C a> x x 1 rH υ 1 'T | rH >1 c ω x x | x >. c ω x x | rH >1 c ω x x | rH c ω x x |
ry tí | i—H >1 c ω x cu | rH >! C (U X CU | rH >1 c Q) X CU | rH >1 C ω x CU | rH >c c ω x CU | r-U >1 C d) x x | rH >1 c 0) x CU | rH >n C Q) X CU | rH >c C ω x x | rH Sn c Q) X X | rH > c (D X X | 4-Cl-Phenyl | rH >1 C 0) x x 1 x o 1 •cr | rH c (U x x | rH >, c Φ x x | x >1 c φ x x | rH. >n C ω x x |
i CS | x o | X o | x o | x o | tí o | x o | x o | x o | x o | X o | x o | x o | X o | 1 C x ω >i n n o | x o | x o | x o |
rH CQ 1 M | CN cq 1 H | n m 1 H | Ν’ m 1 H | in n 1 M | ’so rQ ! H | r- cq 1 H | CO CQ 1 H | cn m 1 H | o 1 M | rH 1 w | CN ’a* 1 H | CQ 1 H | 1 H | m 1 H | MO 1 H | 1 H |
s | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
x | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
m tí | r» E O | n Z U | m Z U | o Z u o | n E U O | m , E U O | M z u | n Z O | M z o o | n T· u o | ľ| Z u o | n Z U o | n Z υ |
x | z O | E U | z o | z u | Z u | z o | u 1 CM z u 1 ÍM z u 1 o 1 | u 1 im Z u 1 (M z u 1 o 1 | u 1 CM z u 1 ÍM z u 1 o 1 | o 1 CM Z u 1 CM z υ 1 o 1 | u 1 ÍM z o 1 CM z o 1 o 1 | u 1 (M Z u 1 ΓΜ z u 1 o 1 | z o |
OJ tí | m E U | n Z υ | n Z U | n Z u | CO Z o | n Z U | n Z O | ||||||
vo tí | Λ £ £5 u ω U s Z 1 U ’sr | 1 í—I CM >1 Z C o ω i JZ ÍM cm z 1 u <U 1 '-7* CM ?s ’C1 | 1 rd 4? c u S 'cm -12 Z * s i 1 Γ“1 pq U Z i υ q· | 1 (H CM >1 Z C o Φ 1 X ÍM CM E 1 o Φ I z ™ ?5 | rd ™ C U j'cm * s Q) 'cm 2 Z 1 u | Λ ™ c Ϋ Λ 'cm O x 1 U -q· | 1 Η CM >1 Z c υ ω ι x ™ Z z 1 u φ i s ?s | 1 rd 4? 1 ~ Φ 'cm 2 Z 1 O 'ď | Λ - j ~ Sg •H U O z • a | 1 H <m >1 Z c u Φ 1 X ΓΜ CM Z 1 u Φ 1 Á E* 1 U | 1 rd CM >1 Z c u Φ 1 X ÍM CM z 1 u Φ 1 T CM °s | 1 h 4? c Ϋ X v s rd ‘cm o z i o a· | 1 rd CM >1 Z c u ω i X ÍM CM Z 1 u Φ 1 2 ?s '«r |
m tí | H >. c (U x cm | rH ^“1 c o X Z | «—1 Ca c ω JZ Z | rH >1 c OJ x CM | i-H c 0) x CM | r—í >1 c Q) X CM | rH >n C Φ x CM | rH >, c ω x CM | c—i C-t C Φ X CM | rH >M C Φ X CM 1 Cm 1 mt | r-H c Q) X CM 1 Cm 1 ’T' | rH >! C Φ X CM 1 Cm 1 «q· | rd >, C Φ x CM 1 Cm 1 ’q· |
tí | t—í >, c ω JZ Z | rH >1 C ω JZ z | f—i >! C ω x CM | rH CS c Q) JZ CM | rH >1 c Φ x CM | r—I >1 C Φ X Z | rH >, c Φ x CM | rH Cm c Φ x CM | r-l >M C Φ JZ CM | «—l >1 C Φ X CM 1 Cm 1 q· | rH c Φ x CM 1 Cm 1 •q· | rH c Φ x CM 1 Cm 1 <Γ | »-H c Φ x CM 1 Cm 1 ΜΓ |
•—d ca | z o | z o | Z O | Z O | Z o | Z O | Z o | Z O | Z O | Z O | Z O | Z O | Z o |
Ό | 00 1 M | ΟΊ I H | o in 1 M | r-f m 1 H | CH tn 1 H | n tn 1 H | tn 1 H | m m 1 M | kO m 1 H | r* LTi 1 w | CO tn 1 H | σ> m 1 H | o kO 1 H |
s | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
n ps | n T U | n' 2 O | m 2 U | r-> 2 O | n 2 U | n 2 U | n 2 CJ | n 2 O o | n 2 υ o | m u» U | rH >, 2 2 W | m CC O | ' n 2 U | m O | ro 2 U o | 1 m 2 U O | n 2 U o | m 2 CJ |
x | 2 U | 2 U | 2 CJ | 2 U | 2 U | 2 U | 2 O | u 1 OJ 2 U 1 OJ 2 U 1 o 1 | υ 1 OJ 2 υ 1 OJ 2 (J 1 OJ 2 CJ 1 | 2 CJ | 2 U | 2 O | 2 U | 2 O | u 1 OJ 2 O 1 OJ 2 U 1 o 1 | 2 U | 2 U | 2 CJ |
(M PS | m T u | m 2 U | ΓΊ 2 U | n 2 U | m 2 O | n 2 O | m 2 O | rH >1 2 2 W | rH >1 2 2 H | ΡΊ 2 U O | CC 2 O | rH >n r* +J H | n 2 U O | m 2 U | n 2 CJ | |||
tó | Λ ™ 1 ~ Sg Φ O) S X 1 o nr | Λ 1 ~ £g H 'oj U x 1 U | 1 i—1 oj >i 2 C u ω i 2 <N CM 2 1 u Φ 1 S ?S | 1 Ή 47 >1 g c y 2 *5 (D 'oj 2 2 1 U | Λ ™ j H 'cm O X i u T | OJ 2 U 1 U o o 2 | C4 2 O 1 a o o 2 | OJ 2 O 1 υ o o 2 | M 2 U 1 U o o 2 | oi 2 U 1 a o o 2 | OJ 2 O 1 O o o 2 | CM 2 O 1 OJ 2 O 1 u o o 2 | OJ 2 O 1 OJ 2 O 1 u o o 2 | OJ 2 O 1 OJ X; U 1 o o o 2 | OJ 2 υ 1 OJ 2 U 1 u o o 2 | rH >, 2 2 Φ S | 1 Ί | 1 'l |
in PS | Γ—( >, c ω JZ 2 1 2 1 sr | rH >1 c Φ xz 2 1 2 1 5ľ | rH >1 C 0) 2 CM 1 0) 2 1 •ď | od >1 C Φ 2 CM 1 Φ 2 1 •^r | rH >, c Φ 2 CM 1 Φ 2 1 ’T | rH c Φ 2 CM | rH >, c Φ 2 CM | rH >. c Φ 2 CM | cd >, C Φ 2 2 | rH >, c Φ 2 2 | rH >1 G Φ 2 2 | 1—i G Φ 2 2 | rd >1 G Φ 2 2 | rH > c Φ 2 2 | rH cď C Φ 2 2 | 4-OMe-Phenyl | 1 'l | 1 Ί |
PS | rH c Q) 2 2 1 2 1 •3· | Ή >, C Φ 2 2 1 2 1 =? | rH >1 C Φ 2 CM 1 Φ 2 1 ”5· | rH >1 c Φ 2 CM 1 Φ 2 1 ’T’ | r-H >1 C Φ 2 CM 1 Φ 2 1 sr | rH >n C Φ 2 CM | rH >1 c Φ 2 2 | rH >1 C Φ 2 2 | rH >, c Φ r· 2 | rH c Φ 2 2 | rH >1 C Φ 2 2 | rH; >n C Φ 2 2 | rH >d G Φ 2 2 | rH c Φ 2 2 | rH >, c Φ 2 2 | 4-OMe-Phenyl | t Ί | 1 Ί |
r-i PS | 2 O | 2 O | T· o | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O |
XJ | r—t kD 1 M | CH kO J H | m kD 1 H | kO 1 H | m kO 1 H | kD kD 1 W | Γ kD 1 H | CD kD 1 w | cn kD 1 H | O 1 w | rH r** 1 HH | CH r- 1 H | m r- 1 M | r* 1 FH | m r·*· 1 M | kO c* 1 H | r- r- 1 FH | CO r* 1 H |
& | •ζ | χ | 2 | X | X | X | x | x | x | x | x | Z | x | X | x |
>1 | ζ. | s | X | X | X | X | x | x | x | x | x | x | x | x | x |
Ρί | ι—1 >1 r* 7> w | ο X ο ο | η X υ ο | m X ο ο | η X Ο | η X υ ο | n X O | i-1 x +J H | n X O | n X U | n X O o | n X O | m o | n X O o | n X U o |
X | S ο | υ 1 rs X ο 1 rs X Ο 1 ο 1 | X ο | X ο | X υ | X υ | x u | X O | x o | x o | u 1 rs X U 1 rs X D 1 O 1 | x u | x o | o 1 rs X U 1 rs X (J 1 o 1 | x o |
04 Ρί | η S υ | Γ) X υ ο | η X Ο | η X Ο | η X Ο | m X U | n X O | r-) X u o | ΙΌ X u | n X U | n X O | n X U | |||
ο Pi | 1 Ί | , 1 Ί | 1—ί χ: -μ W | γΗ >, -μ W | rd >1 χ: +> ω | 1 rd >1 c G τ* % 5 ® 1 Q, ° S 1 -3· | ’ 1 Ί | 1 i | 1 rd >, N C rs <u X m o 1 1 Q) O s o 1 s* | 1 'l | 1 Ί | 1 rd rs >i X c u Q) 1 X rs Ps W 1 U OJ 1 S 04 o K 1 o <· | 1 1 | 1 Ί | 1 x Ti u C rs Φ X Ä O ft 1 2 O O ι 1 04 Λ x o |
ΙΛ Ρί | ι Ί | I ') | 1 'ι | 1 'ι | ι Ί | 1 Ί | 1 'l | 1 Ί | 1 Ί | 1 Ί | 1 Ί | 1 Ί | 1 Ί | 1 Ί | Phenyl |
Pi | 1 Ί | 1 'ι | 1 Ί | 1 'ι | ι 'ι | 1 'l | I 'l | 1 'l | 1 i | 1 Ί | 1 Ϊ | 1 Ί | 1 'l | t 'l | Phenyl |
r—1 (X | s ο | X ο | X ο | X ο | X ο | x o | x o | x o | x o | x o | x o | x o | x o | x o | x o |
>ό | σ> Γ*· I Μ | ο C0 1 Μ | γΗ CO 1 κ | (Ν CO 1 Μ | η C0 1 Η | sj* CO 1 H | m co 1 w | vo CO 1 H | r* CO 1 M | CO CO 1 H | cn co 1 H | σ cn 1 H | i—< cn 1 H | CM CD i H | m cn 1 H |
Σ5 | s | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
>4 | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
m tí | m X O | n Ä ' U o | rH >4 JZ -P w | n Z O O | m X U | 04 z u 0 | 04 z υ | n Z U CQ | 04 01 Z O z | m X O w | n x u w | CH r) X O K_>> z | 04 Z u cn | fO x u CQ | 04 Z u cn |
x | z u | o 1 o< Z U 1 04 z u 1 o 1 | z u | Z 0 | z u | u 1 04 z υ 1 04 Z u 1 0 1 | z a | Z u | z 0 | z a | z 0 | z 0 | z υ | z u | z 0 |
γη tí | n Z U | m z o | 04 Z υ | n Z O | rH >4 JZ •P M | 04 z υ | 04 04 Z u z | 04 Z 0 0 | 04 Z υ | CH O X u z | 04 Z o | n z 0 | 04 z u | ||
tí | (N l z * 1 C 04 Φ Z x: o z 1 Q, Z S O O U -5 | 04 1 ffi τ'o ŕ 1 d n Φ z z u 04 1 1 4? Φ z z U ? « ** O | l z τ' u >? 1 C 04 Φ Z Z o Z 1 1 4ľ φ z s φ ? ~ -5 | CH Λ3 d £ aS Z 1 χ a> 0 ? i 1 04 ’S· Z O | CH Λ3 d K * s Š 1 T* CH 1 £ 0 0 f 1 1 04 Z υ | CN 1 K Λ o 04 U • z OJ u ? 1 1 04 sp z 0 | CH 1 x Λ o £*1 L· d Jľ zt x ä v Λ 'o4 * x £ u ? 1 1 04 SP x υ | rH >1 JZ -P φ s | rH >4 JZ -P Φ z | r-H >4 JZ -P Φ z | op Ερ JZ -P ω | rH >1 x; -P w | rH >4 04 0 P 04 1 0 w •P | 1 Ή 04 >4 Z C u Φ 1 x: m 04 K 1 ? Φ 1 S ?3 | 1 rp Jľ 1 ~ ’ I Q) U S X l O ’ζΤ |
m tí | r—í >4 d Φ JZ Z | rH >4 d φ x: Z | r-1 >1 d φ JZ z | 1—í >4 d φ x: 04 | ι-H >1 c Φ x: z | r-f >4 d Φ C Z | rH >1 d Φ JZ z | oP >4 d Φ JZ 04 | rH >4 d Φ r1 S | rH >4 c Φ JZ z | f-i Op d Φ x: z | rH >4 d Φ x: 04 | rH >1 d Φ JZ Z | rH >4 d Φ JZ z | rH >4 d Φ JZ z |
tí | r1 >1 c ω x: Z | «—H >1 d φ x: 04 | rH >4 d φ r; S | í—} >4 d φ JZ 04 | rH >1 d φ JZ z | rH >4 d φ JZ z | od >, d φ JZ 04 | rH >4 d φ JZ z | rP >4 d Φ JZ z | rH >4 d φ JZ & | rH >4 c Φ JZ 04 | rH >4 d φ JZ z | rH >1 d φ JZ & | rH >1 d Φ z 04 | op >4 c Cl) JZ Z |
H 05 | Z O | Z o | z 0 | z 0 | z 0 | z O | z 0 | z O | z 0 | z 0 | z 0 | z 0 | z 0 | z 0 | z 0 |
• XJ | *3* σ\ 1 M | tn cn 1 H | vo Ολ 1 H | cn 1 M | 00 cn 1 H | cn cn 1 H | 0 0 rH f H | «-Η 0 1—í 1 M | OH 0 r—| 1 M | ro 0 rH 1 K | O rH 1 M | tn 0 rH 1 M | vo 0 rH 1 H | 0 rH 1 H | CO 0 rH 1 H |
S | s | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
ΪΗ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
m Cí | m O | n X U | m X O o | n X O o | ri X O | x ! u o | n X O | n X O | m X U o | r-i X U | n X a ω | n X O to | rn X U to | ΓΊ X CJ o |
x | ♦r* u | x υ | 1 o 1 rs X o 1 fS X cj 1 o | 1 u 1 rs X U 1 rs X CJ 1 rs X O | x u | x u | x u | x u | 1 a 1 rs X O 1 rs X U 1 o | x CJ | x o | x o | x u | 2 |
CN tí | n X CJ | n X O o | m X CJ | n X υ | m X U o | m X O | m X υ | m X O | m X U | m X cj | <*> X O o | |||
VD tí | 1 r-l (S >1 X C u OJ 1 x <n cm x 1 O d) 1 2 4ľ Ý S | 1 I—1 rs >i X c u Φ 1 X n 0, X 1 cj ω i »c* íN ?s | 1 r“1 CS >1 X c u Φ 1 X in CM X 1 o Φ 1 2 ; Jľ ?s | 1 i—l rs Ch X C u d) 1 X rs CM X 1 u (U 1 X ‘N ?s S* | H . C = í1 -ľ Σ k 10 X ι a st | 1 Ή rs >ι X C u d) 1 X rs CM W 1 u Φ 1 2 x m 33 i u | 1 H rs Ch X C O d) 1 X rs CM X 1 O d) 1 s ™ «3* | 1 Ή rs Ch x C U Φ 1 X 1 rs CM X 1 O OJ 1 ’C’ CN ?s <* | 1 i—l rs Ch x C U φ 1 X rs CM X 1 O d) 1 Σ J? Ý S | 1 d) X 1 CM rs ™ 1 K n rM υ Y Ch 1 !s X H P >? U W c 1 | 1 rs X a 1 o x | rs X υ 1 rs X O 1 o x | 1 rs X CJ rs 1 X U Q O O X | r-4 Ch X P d) 2 |
m tí | /—i CH c Φ x CM | r-l >r C Φ x Ps | ^4 CH C d) x CM | r—1 >1 C d) x CM | r4 Ch c d) x CM 1 Cm 1 st | i4 >1 c ä) x CM 1 Ús 1 •Sľ | r-{ Ch c ω x CM 1 ω 2 1 ST | r-l >1 C ω x CM 1 d> 2 1 | r-l rH C φ x CM 1 d) 2 1 sT | r—i Ch C d) X CM | i-4 >1 c d) x CM | r4 Ch C Φ X CM | r—J Ch C ä) X CM | i—l CH q φ x CM |
tí | r4 >1 c Q) X CM | «“í s c Q) X CM | i—4 c OJ x CM | r-4 · >1 c ω x CM | r-1 >1 C 0) X CM 1 fis 1 st | r“4 >1 C d) X CM 1 ŕs 1 sT | i—1 Ch c ä) x CM 1 d) 2 1 st | r4 Ch C d) X CM 1 d) 2 1 ST | r-4 Ch C tu x CM 1 d) 2 1 sT | r—1 Ch C d) X CM | t—1 >1 c d) x CM | f-H Ch q o x CM | r—1 >•1 c d) x CM | r-4 Ch q Φ x CM |
r—f Pí | X O | X . o | X O | X O | X O | X o | X O | x o | X o | X o | X o | X o | x o | x o |
xj | cn o r-( 1 K | o r4 r—í 1 M | «—1 i“4 «-H 1 n | CM f“4 (—( 1 M | ΓΩ r-4 f-H 1 H | r4 r~{ J H | in »4 »-4 1 H | ko r«4 t-4 1 H | r- «-4 r*4 1 H | CO r4 r—4 1 H | cn r-4 r-4 I H | o CM r—( 1 H | l“4 CM r-4 I H | CM CM r-4 1 H |
S | s | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | Z | 2 | 2 | 2 | Z | 2 |
s | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | Z | Z | 2 | 2 | Z | 2 | |
m & | n X O o | m X O | Ethyl | n X U | n X O o | m d o | m U O | n 2 CJ | n X O o | n X O | Ethyl | m X O | n X O | o ' X O | o X υ | r> O O | Cl X U O | m t* CJ | n X U o |
x | s | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | Z | 2 |
(N dí | n X υ | n X O | Ethyl | j Ethyl | Ethyl | n X O o | n X υ | n X U | m X O | n X O | n X U | n X O | m X O | M X υ | m X O | n »T* O | cn X CJ | n X O | cl X t_> O |
<0 & | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Ethyl | Ethyl | Ethyl | Ethyl i | CM X u 1 o x | (N X o 1 o x | CM X o 1 o x | CM x υ 1 CM X ' υ 1 o x | CM X o 1 o 1 rH >1 N C Q) (Q | t r—| >1 C S ® α> q “ 1 i° S 1 5Γ | 1 rH >, N C CM G) X ca u 1 I G) O Σ o 1 •tí· | zH0 -(HO-OH) -ZHO-OH | Propyl | Propyl | Propyl |
m Ä | Phenyl | Phenyl | Phenyl | r-f >1 d ω x X | Phenyl | Phenyl | Phenyl | i Phenyl | Phenyl | j Phenyl j | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | i—I >1 d Q) X x | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl |
<3* Ďí | Phenyl | Phenyl. | rH >M c G) X X | cM >1 c G) X x | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl_ | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl |
X | OH | HO | HO | x o | HO | HO | HO | HO | HO | HO | OH | HO | HO | HO | HO | 1 HO | HO | OH | OH |
KJ | 1-123 | 1-124 | 1-125 | 1-126 1 | 1-127 | 1-128 j | 1-129 | 1-130 | 1-131 | 1-132 | 1-133 | tr n «—1 1 H | X—135 1 | 1-136 | 1-137 | 1-138 i | 1-139 | 1-140 | 1-141 |
S | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | z | z | |
x | Z | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | X | 2 | z |
ro tí | m X O | n 2 CJ O | n 2 CJ O | ri 2 O | Ci X U | H ! 2 O | r-i 1 2 O O | n 2 CJ O | m 2 U | H 2 υ | n 2 CJ | H 2 CJ | n 2 CJ |
x | 2 | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z |
<N PS | <*> 2 U | m 2 O o | n 2 CJ | n 2 CJ | M 2 U | n 2 CJ | n 2 CJ | m 2 O | n 2 CJ | H 2 CJ | m 2 CJ | H 2 CJ | m 2 CJ |
ko tí | r~1 >, CL O l-i 2 1 0 w •H | rH >! jz -P 0) 2 | rH >1 JZ 4-> W | i-H >1 JZ P W | r—4 >> JZ P OJ 2 | 1 rH >1 C oj Q) . 2 C U U CL 47 1 1 n ™ Q ° 2 2 O O 1 | 1 rH X C OJ 0 , 2 -c U u CL 4ľ 1 1 o 47 d) 2 2 <J O 1 sr | rH >, 2 P w | rH 2 P d) 2 | 1 rH >1 G oj ω . 2 c CL 47 1 1 n 04 <y ° 2 2 υ o 1 ^P | 1 rH >1 G 0) 1 g 2 01 Y Ť S 47 0 υ 1 | 1 rH >1 C oj d) . ffi 2 U O CL £ 1 1 ŕi ™ CD U 2 2 υ o 1 ^3* | 1 rH >1 G OJ 1 g 2 01 y ŤS ~ * 0 1 sj* |
m tí | rH >. C OJ 2 ÍL | rH >1 C OJ JZ CL 1 d) 2 O 1 H | rH >1 C d) JZ CL 1 d) 2 O 1 •3> | r—( >! C d) JZ CL 1 ω 2 O 1 *3· | »—í ÍH C d) JZ CL 1 ω 2 O 1 -3* | rH >1 C Q) JZ CL 1 Q) 2 O 1 H· | Γ-1 c d) JZ CL 1 d) 2 O 1 >3* | rH >1 G 0) JZ CL 1 d) 2 1 H* | rH >, c d) 2 CL 1 d) 2 1 31 | rH >1 C d) 2 CL 1 (U 2 1 H | f—i C d) JZ CL 1 CD 2 1 «3· | rH c d) 2 (L | rH G CD 2 CL |
tí | rH >, c dl JZ cu | rH s*, c d) 2 ÍL 1 ω 2 O 1 O· | rH c CD JZ CL 1 Q) 2 O 1 3· | rH >, C d) JZ CL 1 Q) 2 O 1 o· | rH >, C cd JZ CL 1 d) 2 O 1 vr | 1—i >1 C CD JZ CL 1 Q) 2 O 1 -31 | rH c d) JZ CL 1 d) 2 O 1 < | rH x G d) 2 CL 1 d) 2 l »3· | rH x G d) 2 CL 1 d) 2 1 | (H >1 C 0) 2 CL 1 OJ 2 1 <3· | rH >. c OJ 2 CL 1 CD 2 1 H· | c-H >, c d) 2 CL | rH >1 G CD JZ CL |
rH tí | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O |
• XJ | (N •^p i-H 1 H | ΓΟ i-H J W | ^3* «θ’ «-Η 1 H | m r—H I HH | LO ’T rH 1 M | Γ- ’O* r—t 1 ►H | CO rH 1 H | σ\ •ςρ rH 1 H | O in rH i H | rH Lf) rH 1 H | CN m 1—1 1 M | m tn rH 1 H | «ςρ m rH i H |
2 | s | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | CH | T· u | CH | CH | CH | CH | CH | x u | CH | CH | CH | CH | CH | CH | |
m | r-l X U | m X O | n X CJ | r*i X a CP | CM n X U 2 | n X O w | M X u o | M x o | r-i X U o | n S O | Ethyl | Ethyl | Cl X O | n X U ω | n 2 U | r-i X· U o | (*) □2 O | r*l X υ | n X CJ o | Ethyl |
x | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
CM Oí | n X O | n X υ o | ro X o | n X U | CM n X O 2 | m Sm u | M X u o | m X O o | n X t» | m X CJ | r-i X O | Ethyl | Ethyl | n X CJ o | m X O o | o X U o | n X O | n X υ o | m X O | r-l X CJ |
O Cí | 1 r—í CM >, X c u Φ 1 x: <n X 2 1 o ω i s í* T 5 'd* | 1 rH CM >1 X c o φ 1 X r-J Pm X 1 o Φ 1 s f? ?s | r-l X u I u o o x | Methyl | | Methyl | Ethyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Ethyl | Ethyl | Ethyl | Ethyl | Ethyl |
ιΛ oí | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl |
’T Cl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl |
PS | OH | x o | HO | HO | HO | HO | HO | HO | OH | »T< o | HO | HO | HO | HO | HO | HO | OH | HO | HO | HO |
XJ | 1-155 | 1-156 | 1-157 | 1-158 | 1-159 | 1-160 | 1-161 | 1-162 | 1-163 | *5* kO r-l 1 H | 1-165 | 1-166 1 | 1-167 | 1-168 | 1-169 | 1-170 | 1-171 | 1-172 | 1-173 | 1-174 |
s | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | S | z | z | z |
M | x o | x o | x o | x o | x u | x α | x u | x o | x o | x o | x o | x u | x u | x υ | x υ | x u | x o |
m Pi | rd >, x x w | n X U | ΓΌ X o CQ | m d O | n • X O | n X U | m X U o | n X U | n X 1 O | n X O o | ω X . O | m X U o | n X U | n . Ε O | n X O | n X U o | m X O |
x | Z | z | z | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
CM Pi | rd >. x -P H | Ή >1 x P w | m X U o | n X υ o | n X U | n X O o | m X U | n X o | n X U O | n X O | m X O | ro X o | n X O o | m X υ | r) X O o | n X U | 1—1 >1 X X w |
o Pi | r-d >1 X X W | rd >1 x: -P w | r-{ >1 x -P u | f—1 >» x -P H | ! Propyl | *—I a 0 P d | »-i a 0 K d | fsl X o 1 o x | (N X o 1 o x | (M X u 1 o x | 1 O a -Ϊ x 1 ľ = o υ x | 1 s ™ O x -V k L Ϊ ~ ó u x | 1 s O x -v x 1 v * o U x | 1 1—) p, >1 X c u Q> 1 X M d X 1 U <U 1 V (N ?s | 1 1—1 (M >1 X c u Q) 1 X oi d x 1 o G) 1 z ~ ?s <3· | 1 d <M >ι X C o ω i X <N d x 1 o ω i z ™ o Z i u θ' | 1 rd cm >1 X C CJ G) 1 X .01 d X 1 O ω i z ™ ?s |
in Pi | rd x c ω x λ | r—| >< c ω x d | rd c (U x dl | rd x c (U x d | rd c <u x d | ι—I C G) X d | l—f C Q) X d | d C ω x d | Phenyl j | Phenyl ' | d d G) X d | Phenyl _1 | rd >! C Q) x d | d >1 c G) X d | Phenyl | fd >1 C 4) X d | fd >1 C Q) X d |
’T Pí | rd . >, c G) X d | Phenyl | r-1 >1 c Q) x: d | f-1 >, c w x d | r—í ►. c ω x d | r—1 >! C G) X d | rd >1 C QJ X d | rd. >1 c OJ x d | rd c G) X d | r~t >n C Q) X d | rd >! C Q) X d | rd >1 c Q) X d | rd >n C G) X d | rd >1 c G) X d | d ‘ >, C ω x d | rd >i C G) X d | Phenyl |
•H (X | X o | x o | x o | X O | x o | X O | x o | X o | X O | X O | X O | X O | X O | X O | X O | X O | x o |
O | lA r* »-< 1 M | Ό r-4 1 H | Γ** r- i—f 1 M | CO r* r—( 1 M | cn r* r-l 1 H | O CO i—f 1 H | CO 1”f 1 H | CN CO r—f 1 H | ΓΌ CO r-1 1 w | CO l—f í M | la a? »—f 1 H | vo CO r—f 1 H | r* CO r4 I H | CO CO T—f 1 M | cn CO r-( t H | o cn »—f 1 K | i—f cn r—f 1 H |
3 | Z | 2 | Z | 2 | 2 | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | s | z |
X | X u | 2 U | 2 U | 2 C, | 2 υ | 2 U | 2 C3 | 2 U | E o | 2 U | 2 U | 2 U | 2 U | 2 U | 2 C3 | 2 Q | 2 U | 2 U |
n tó | n 2 U | r> . x u o | f-l 2 U | t—1 >1 2 P W | <H >, 2 P H | M 2 O | rH >1 2 -P H | r-> 2 U o | f-l 2 U | f-l 2 U | f-l 2 U | n 2 C3 | Γ7 X u | n 2 C3 O | f-l 2 O | f-l tM U | n S C3 | f-l 2 C3 |
x | Z | Z | Z | Z | Z | z | Z | z | Z | Z | Z | Z | z | Z | z. | Z | Z | Z |
(N tí | m 2 U O | n •-r* U | n 2 O O | ί-H rH 2 2 W | m 2 O | m 2 U | m 2 L3 | f-l 2 U | f-l 2 O O | n 2 O | Γ-1 2 C3 | f-l 2 U | n 2 U | f-l 2 C3 | f-l 2 U O | I—I >1 2 P M | n 2 O | n 2 O O |
VO tí | 1 Γ-l (M >i 2 c u 03 1 2 <n 2 2 1 U 03 . 1 ?5 <Ú* | 1 2 (M >i 2 c u 03 1 2 IN 2 2 1 U d) 1 z í* 1 ω «3* | 1 2 pj >1 2 c u 03 1 2 in PM 2 1 C3 03 1 S ™ ?s | 1 i—1 (N >1 2 C U 03 1 2 in CM 2 1 O 03 1 2 in ?s | 1 2 PJ >i 2 C U 03 1 2 in CM 2 1 o 0 1 2 IN ?s H· | PJ 2 O 1 O o o 2 | PJ 2 υ 1 L3 o o 2 | PI 2 a 1 o o o 2 | IN 2 C_3 1 U O O 2 | »H >1 2 -P ω s | rH >1 2 2 03 Z | rH >1 2. 2 03 S | rH 2 P W | rH ►, 2 2 W | rH >1 2 2 W | rH >1 2 P W | IM 2 C3 1 IN 2 U 1 C3 O O 2 | PJ 2 U 1 fN 2 U 1 U o o 2 |
ΙΛ tí | i—I >1 c 0) 2 PM | rH >1 c 0) 2 PM | rH c 03 2 CM | «—Ϊ >. C 03 2 CM | rH >1 c 03 2 CM | 2 >1 C Q) 2 CM | rH >1 C 03 2 CM | rH >1 c a) 2 CM | i—( ÍH C 03 2 CM | rH >. C 03 2 CM 1 tM 1 | 4-OMe-Phenyl | rH >1 c 03 2 CM 03 S 1 -3* | H >1 C 0> 2 CM 0) Z 1 -r | 1—1 >1 c 03 2 CM 1 03 Z 1 -3· | rH >1 c 03 2 CM 1 03 Z 1 | rH x c 0) 2 CM 1 03 Z 1 -3* | rH c 03 2 CM 1 03 Z 1 -31 | <—1 >1 c 03 2 CM 1 03 Z 1 NT |
*3· tí | rH >1 C 03 2 PM | rH >1 c 03 2 CM | H >1 c 03 2 CM | rH’ >1 C 0) 2 CM | rH >1 c 0) 2 CM | rH >1 c 03 2 CM | rH >1 c 03 2 CM | f-H >1 c 03 2 CM | rH >1 C 03 2 CM | rH c 03 2 CM 1 ti 1 vj· | 4-OMe-Phenyl | rH >1 C 03 2 CM 1 03 Z 1 | 4-Me-Phenyl | 4-Me-Phenyl | rH >1 C 0) 2 CM 1 03 Z 1 -3· | 4-Me-Phenyl | rH >1 C 03 2 CM 1 03 Z 1 -31 | 2 P-i C 03 2 CM 1 0) z 1 -31 |
2 | 2 O | o | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | x o | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O |
o | CM σ\ t—< 1 w | ΓΟ σ\ t-i I H | *53* σ\ r—i 1 M | m σ\ t—< 1 M | tO σ\ rH 1 H | Γ σ\ T—1 1 H | CO 0\ «—i 1 H | ΟΛ ΟΛ r—( I M | O o CM 1 H | rH O CM 1 H | CH O CH 1 K | m o CH 1 H | •53· o CM 1 H | m o CM 1 H | to o CM 1 H | r* o CM 1 H | CO o CM 1 H | σ> o CH 1 H |
s | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 j 2 | 2 | 2 | X | 2 | s | 2 | 2 | 2 | 2 | |
Ph | I CJ | 2 O | 2 U | 2 O | n·* o | 2 O | 2 O | 2 O | 2 U | T“ 5 | 2 U | 2 CJ | 2 (J | 2 CJ | 2 U | 2 U | 2 U | 2 CJ | 2 CJ |
m tí | n 2 U | n 2 U | m 2 U | n 2 U | m Út O | n 2 U O | f—4 2 P W | c-i pH 2 P w | r-<I PH 2 P W | i—I Ph 2 P W | ÍH 2 O | ÍH 2 CJ | CH 2 o | ÍH Čj O | <—4 Ph 2 P ' W | ÍH 2 U | X | ÍH 2 O | n X CJ o |
x | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | CH=CH-CH=CH-C | CH=CH—CH=CH—C | 2 CJ | x o |
CM tí | r-t Ph 2 P W | M 2 U | íh 2 U O | rH >1 2 P W | r-i >1 2 P W | n 2 O | n 2 υ | n 2 O | CH Pm O | CH 2 CJ | i—í PH 2 P W | CH 2 O | ÍH 2 U o | n 22 O | ÍH 2 U | ÍH 2 CJ | ÍH 2 CJ | ||
Ό tí | CM 2 U 1 CM 2 υ 1 o o o 2 | CJ 2 U 1 CM 2 U 1 u o o 2 | CM 2 O 1 CM 2 O 1 O o o 2 | CM 2 U 1 CM 2 CJ 1 u o o 2 | CM 2 CJ 1 CM 2 O 1 O o o 2 | CM 2 O 1 CM 2 υ 1 u o o 2 | CM 2 U 1 CM 2 O 1 u o o 2 | CM 2 U 1 CM 2 U 1 o o o | 1 O X CM O 2 1 v CM 1 2 — U 2 1 O O 2 | 1 O u CM _ x 1 ? CM 1 2 O 2 1 U O 2 | 1 o 23 CM 2 1 V CM 1 2 — U 2 1 O o 2 | CM 2 O 1 2 CJ CM CM 2 U 1 O 2 | CM 2 O 1 2 O CM CM 2 U 1 O 2 | CJ 2 (J 1 2 U CM CM 2 O 1 O 2 | CM 2 CJ 1 2 CJ CM CM 2 O 1 O 2 | r-4 2 P d) | <H Ph 2 P Q). S | rH Ph 2 P d) S | r-4 PH 2 P d) 2 |
m tí | rH >1 C Q) JZ 2 1 d) 2 1 MP | Ή PH C dl 2 2 | (—í >1 c d) 2 2 | r—1 >1 c d) 2 CH | r—4 pH C d) 2 2 | P pH C d) 2 2 | (—1 >1 C OJ 2 2 | r—1 PH C ω 2 Pm | rH pH C d) 2 Pm | r~i PH C d) 2 Pm | i—4 >1 d ω 2 Pm | rH PH tí d) 2 CH | r—M PH tí d) 2 CH | i-H >1 c G) 2 2 | rH Ph tí d) 2 2 | rH PH C CD 2 2 | i—Í Ph C ω f— 2 | P Ph C Q) 2 2 | P Ph C CD 2 2 |
*3· tí | Γ-Η >1 c d) JZ CH 1 ω 2 1 | P . >i C d) 2 2 | r—1 >1 C d) 2 CH | r-Í PH CZ d) 2 CH | r-4 CZ d) 2 2 | r-4 >H C ω 2 2 | r~4 pH C d) 2 2 | í—1 >1 C d) 2 Pm | í—1 PH C dJ 2 Pm | P ?H C d) 2 Pm | i—t Ph C d) 2 Pm | rH Ph C d) 2 Pm | rH Ph C d) 2 Pm | rH Ph C CD 2 2 | rH Ph C d) 2 2 | i-H Ph c d) 2 2 | rH Ph C d) 2 2 | rH Ph C OJ 2 2 | í—4 PH C d) 2 2 |
p CH | 2 O | 2 O | 2 O | K O | 2 O | 2 O | 2 O | S o | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | K O | 2 O | 2 O |
>Cj' | o r—< CM 1 M | Í-H r-H CM í H | CM rH CM í H | cn r-H CM 1 w | r—1 CM 1 H | m «—< CM 1 H | kO f—< CM í M | Γ·* i-H CM t M | CO i-H CM í M | CTk f—H CM 1 H | O CM CM 1 H | t-H CM CM 1 H | CM CM CM 1 H | m CM CM 1 H | ’zr CM CM 1 M | m CM CM í H | Ό CM CM 1 H | r* CM CM 1 H | CO CM CM 1 w |
S | 2 | z | s | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | 2 |
X | 1 | x | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | U | |
5η | o | u | u | U | O | U | CJ | CJ | CJ | CJ | U | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | X |
II | |||||||||||||||||||||
2 | |||||||||||||||||||||
r—1 | 1 ’ | P | CJ | ||||||||||||||||||
>1 | m | n | m | m | S | ľ) | m | OCH; | n | m | m | n | m | ||||||||
m | .C | x | x | X | 2 | 2 | X | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | X | 2 | 2 | 2 | 2 | X | x | |
X | -P w | u | CJ | U | CJ | CJ | CJ | P W | CJ | CJ | CJ | CJ | U | O | CJ | o II x | |||||
o | |||||||||||||||||||||
x | 2 | u | u | o | U 1 | CJ 1 | CJ | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | u | 2 | CJ | CJ | 2 | ||||
X | o | U | 1 | 1 | 1 | 1 | CJ | O | CJ | CJ | X | O | υ | CJ | CJ | CJ | |||||
2 | 2 | 2 | ÍM | CM | CM | 1 | 1 | 1 | 1 | ||||||||||||
U | U | CJ | 2 | 2 | 2 | (M | CM | es | cs | 1 | 1 | ||||||||||
11 | II | II | CJ 1 | CJ 1 | CJ 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | o | o | ||||||||||
2 | 2 O i | 2 O I | CJ | U | CJ | CJ | 1 rs | 1 cs | |||||||||||||
U I | 1 | ||||||||||||||||||||
X | 2 | X | cs | CS | es | CM | X | X | |||||||||||||
X | x | 2 | CJ l | CJ | CJ | 2 | 2 | 2 | 2 | CJ | CJ | ||||||||||
u | cj | U | 1 | 1 | m X O o | U | CJ | U | O | 1 | 1 | ||||||||||
(M X | m 2 O | Sp 2 •P | II 2 U | II 2 U | II 2 U | (N 2 a | (M ρη O | <N 2 CJ | n 2 CJ | n 2 CJ | Sp 2 P | m 2 CJ | 1 o | 1 o | 2 O o | 1 o | 1 o | o | o | n 2 CJ | |
W | W | ||||||||||||||||||||
CO X | rd >1 2 P | r-l Sp 2 P | thyl | r-l Sp 2 p | rP SP Ch 0 | ,Ρ >1 2 p | P Sp 2 P | rd Sp Cb 0 | thyl | thyl | thyl | thyl | Methyl | Methyl | Methyl | thyl | thyl | thyl | thyl | thyl | thyl |
(U 2 | 0) s | M | W | >4 P4 | M | a> s | id de | H | W | w | a | W | W | w . | w | w | W | ||||
rd | r-l | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | |||
Sp | >1 | Sp | >1 | >1 | >1 | Sp | Sp | Sp | Sp | Sp | Sp | Sp | Sp | Sp | Ϊ>1 | Sp | Sp | r*l | |||
in | C | c | C | C | c | c | C | C | C | C | C | C | C | C | C | C | C | d | C | C | c |
CZ | 0) | Q) | ω | Q) | Q) | QJ | QJ | QJ | (D | QJ | Q) | QJ | QJ | Q) | QJ | QJ | Q) | QJ | Q) | QJ | Q) |
sz | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | r* | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | X | X | 2 | |
p | P | Λ | 0« | P | P | P | Pi | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | Oj | P | P | |
rd ’ | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | rd | 1 rd | ||||
sp | Sp | Sp | SP | SP | SP | SP | Sp | Sp | SP | Sp | Sp | Sp | Sp | Sp | ^1 | >1 | ^1 | ||||
c | c | c | C | c | c | c | c | c | C | c | c | C | C | C | C | C | c | c | c | c | |
C4 | QJ | QJ | ú) | QJ | Q) | Q) | Q) | Q) | QJ | QJ | QJ | QJ | QJ | QJ | QJ | Q) | QJ | Q) | QJ | Q) | Q) |
2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | r· | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
CM | P | P | P | CM | P | Λ | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | |
X | X | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | ►r | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
CZ | o | o | O | O | O | O | O | O | O | o | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O |
<7S | o | CS | en | tn | kD | r* | 00 | en | o | r-H | CS | m | S* | m | kO | r* | CO | en | |||
• | CS | en | m | en | en | m | m | m | en | m | en | S1 | n* | *3* | s· | 'sr | sľ | TJ* | sr | ||
>u | CS | (S | cs | es | cs | cs | cs | cs | cs | cs | cs | cs | cs | cs | es | cs | cs | CS | cs | cs | cs | |
1 w | 1 H | 1 H | 1 H | 1 M | 1 w | M | M | H | H | K | w | K | H | H | H | H | H | K | H | H |
Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | 2 | 2 | 2 | *-4 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
cj | cj | u | |||||||||||||||||||
>-< | 1 x u | CH- | CH- | o | o | CJ | CJ | CJ 1 | u 1 | o-c | CJ 1 | u | O | U | O | CJ 1 | CJ 1 | CJ 1 | U 1 | CJ 1 | CJ 1 |
1 | o | o | o | X | X | X | X | X | X | ||||||||||||
II x | II x | II x | o 1 | o 1 | o 1 | o 1 | 1 n | i CN | 1 PN | 1 PN | X X | š s | X 2 | x x | x t | x 1 | z 1 | z 1 | z | z t | |
m (X | u Λ čj II | u 1 X u II x | u 1 x o. II x | CN ' X o 1 o | CN X CJ 1 o | CN x CJ 1 o | rt X CJ 1 o | x CJ 1 ct X CJ | x CJ 1 n X CJ | x CJ 1 ÍN x a | x CJ 1 CN x CJ | 1 x CJ II z | 1 x o II 2 | 1 X CJ II 2 | 1 x CJ II 2 | CH=CH- | CH=CH- | CH=CH- | CH=CH- | X CJ Δ x CJ | .x Ό Λ υ |
u | υ | u | |||||||||||||||||||
x | s | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | X | X | X | x | X | X | X | x | x | |
o | u | o | CJ | u | u | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | |
n | m | tn X CJ | PO | PO x CJ | PO | PO | tn X CJ | PO | m X CJ | PO | PO x CJ | PO | |||||||||
CN Pi | OCH; | m X U | OCH; | n X o | x CJ o | tn X CJ | HOO | OCH | OCH | x CJ | OCH | OCH | x CJ | OCH | OCH | OCH | |||||
CN | ΓΝ | ||||||||||||||||||||
x | x | ||||||||||||||||||||
CO Pi | Ethyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Ethyl | Ethyl | Ethyl | Ethyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Ethyl | Ethyl | Ethyl | Ethyl | CN X CJ 1 o x | CN X CJ 1 o x | CJ 1 CN x CJ 1 o | CJ 1 CN X CJ 1 o |
x | x | ||||||||||||||||||||
r-Í | r—1 | rH | rH | pH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | t—1 | rH | »—1 | rH | rH | rH | |||
>. | >1 | >1 | Sn | >1 | >1 | >1 | >1 | >. | >t | >t | >. | >1 | >1 | >! | >. | ||||||
ďí | c | c | C | c | c | c | d | c | c | c | c | c | c | G | c | c | c | c | c | C | c |
tó | d) | φ | 0) | Φ | Φ | Φ | φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
SZ | sz | JZ | JZ | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | |
x | X | X | X | X | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pi | Pt | Pt | x | |
r—H | rH | t—1 | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | pH ' | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH | i—í | rH | rH | |
>, | >n | >1 | >, | >1 | >t | s | >, | >, | Dn | >, | >t | >n | >1 | >, | >t | ||||||
c | c | c | c | C | c | c | c | c | c | c | c | c | C | c | c | C | c | c | c | c | |
Dá | φ | ω | Q) | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
r“ | JZ | X | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | X | x | x | X | x | x | x | x | |
5 | X | X | x | Οι | Pt | Pt | Pt | Pi | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pt | Pi | x | x | |
x | x | X | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | X | x | x | x | x | |
Pá | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | o | o |
O | rH | CN | co | N· | m | tO | r* | CO | c\ | o | f-I | CN | co | ’ď· | uo | to | r* | CO | σ> | o | |
• | m | LA | LD | m | m | m | m | m | m | m | to | to | to | to | to | to | to | to | to | to | r* |
CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN j | |
H | H | H | M | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H | H |
S | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
υ 1 2 2 1 2 υ II 2 U | O 1 2 2 1 2 O II 2 U | U 1 2 2 1 2 Ο II 2 Ο | α 1 2 2 1 2 Ο II 2 α | Ο 1 2 2 1 2 Ο II 2 υ | U 1 2 2 1 2 Ο II 2 Ο | O 1 2 2 1 2 U II 2 U | U 1 2 2 1 2 U II 2 U | CJ 1 2 2 1 2 O II 2 | O 1 2 2 1 2 O II 2 | U 1 2 Z 1 2 O II Z | L> 1 2 2 1 2 ' O II 2 | U 1 2 Z 1 2 υ II 2 | U 1 2 Z 1 2 O II 2 | U 1 2 2 1 2 O II 2 | U 1 CM 2 υ 1 CM 2 (J 1 O | U 1 CM 2 O 1 CM 2 U 1 O | O 1 CM 2 U 1 CM 2 U 1 o | υ 1 CM 2 O 1 CM 2 U 1 o | U 1 CM 2 O 1 CM 2 a 1 o | |
f*) Pi | ||||||||||||||||||||
x | 2 υ | 2 U | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
CN Pi | n 2 U | f*l 23 U O | ΓΊ 2 Ο | ω 2 U Ο | η 2 υ | η 2 U Ο | ΓΊ 2 U | n 2 O O | n 2 O | n 2 O | ΓΊ 2 U | M 2 υ | ΓΊ 2 O | n 2 O | n 2 U | m 2 U | n 2 O | ΓΊ 2 υ | ΓΊ 2 O | n 2 O |
Ό Pi | r—1 >1 2 P Q) Σ | r—( >, 2 P Φ Σ | 1-) >1 2 Ρ Φ Σ | 1-4 >! 2 Ρ Φ Σ | Ρ 2 Ρ Μ | Γ“4 >, 2 Ρ Μ | CM 2 O 1 o 2 | CM 2 U 1 O 2 ' | P >Ί 2 P Φ Σ | r-4 >1 2 P H | P >1 CL 0 P CL | CM 2 U 1 CM 2 U 1 O 2 | CM 2 U 1 CM 2 U 1 P >1 C Φ 2 CL | CM 2 1 o P 1 >1 J? C 2 φ O 2 l CL ™ 2 O | 1 r4 c £ «S CL 1 E l | P >1 2 P Φ Σ | P >1 2 P W | CM 2 U 1 o 2. | CM 2 U 1 CM 2 tj 1 O 2 | CM 2 U 1 CM 2 O 1 P >1 C Φ 2 IL |
m Pi | »Η C 0) 2 CL | r-1 >, c φ 2 CL | Ρ >, C φ 2 CL | (Η >1 C φ 2 CL | Ρ >. C Φ 2 (L | Ρ >, C φ 2 IL | r4 >1 c Φ 2 CL | r-1 >1 c Φ 2 CL | i—1 >1 c Φ 2 CL | i—1 >1 c Φ 2 CL | P >1 c φ 2 IL | r4 >n C Φ 2 CL | r4 c Φ 2 CL | i-4 >1 c Φ 2 CL | r4 >Ί C Φ 2 CL | r4 >Ί C Φ 2 CL | P >1 C Φ 2 CL | i-4 >1 c Φ c- s | P >M C Φ 2 IL | r-4 ŕd c φ 2 CL |
*3* Pi | r—1 c φ 2 CL | /-4 c φ 2 CL | γΗ >1 c φ 2 CL | ι-4 >Ί c φ 2 ÍL | γ-4 >1 c φ 2 CL | r-4 >1 c φ 2 CL | 1 p c*l C Φ 2 CL | i-4 >1 c Φ 2 CL | r-4 >1 c Φ 2 CL | i-4 s c φ 2 CL | i-4 c Φ 2 CL | i-4 c Φ 2 CL | r4 c Φ 2 CL | i-4 >1 C Φ 2 CL | i-4 >1 c Φ 2 CL | P C-l c Φ 2 CL | P >1 C Φ 2 IL | r-4 C 0 r S | c4 >, c Φ 2 IL | i-4 ' >, c Φ 2 CL |
ctí | 2 O | 2 Ο | 2 Ο | 2 Ο | 2 Ο | 2 Ο | 2 O | *T* o | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O | 2 O |
xj | r4 r* CN J H | CN Γ CN 1 Η | η Γ* CN 1 Η | *3* Γ- CN 1 Η | m Γ CN 1 w | VO Γ*» CN 1 w | r- r* CN 1 H | CO r- CN 1 H | ΟΊ r* CN 1 H | O CO CN J ŕ-4 | f“i CO CN 1 M | CN CO CN 1 H | ΓΩ CO CN I H | «3· 00 CM 1 H | in co CN 1 H | kO co CN 1 H | r* co CN 1 M | co CO CN 1 H | cr» CO CN 1 1-4 | O cn CN 1 M |
S | z | s | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | Ϊ-Λ | z | z | z | z | z | z |
>í | u o 1 rs Z O 1 rs Z U | u 1 o 1 rs Z U 1 rs Z O | o 1 o 1 rs Z U 1 rs Z O | o 1 rs Z (J 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ | u 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ | CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z U 1 rs Z CJ | CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z U | a 1 rs Z O 1 rs Z O 1 tS Z CJ | CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ | CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ | CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ 1 rs Z CJ | z CJ | z CJ | z CJ | Z CJ | u | z CJ | z CJ | z CJ | z υ | z CJ |
m Z CJ o | ΡΊ Z O | m Z CJ | η Z U o | n δ | n Z CJ o | r-l Z CJ | r-l Z O | o Z CJ O | r-l Z CJ | ||||||||||||
m | |||||||||||||||||||||
x | z | z | z | Z | Z | Z | z | S | z | z | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
(N tí | m Z O | n Z U | m Z CJ | n Z CJ | n Z CJ o | m Z O | m Z CJ o | n Z O | m a | m Z CJ | n Z CJ | n Z CJ o | m Z CJ | o Z CJ o | n Z O | H >. r* Z w | m Z CJ o | m Z CJ | m Z CJ O | t-i Z CJ | H >1 z z w |
O PS | rs Z U 1 rs Z O 1 rH >s C <u z Ctí | r—1 >1 <— z ω s | H >1 z z w | H ?H z z H | rH ?H z z H | rtí CH Z z Q) 2 | pH >1 Z Z CD 2 | rs Z CJ 1 o z | rs Z CJ 1 rs Z CJ 1 o z | rs Z CJ 1 rs Z ! CJ 1 rtí >1 C o z Ctí | 1 r-· rs >1 Z C cj <D 1 Z rs Ctí z 1 CJ. O 1 Φ J? S 33 1 U 4« | H >1 Z Z Q) 2 | rH >1 Z Z Φ 2 | H >1 Z Z 0) S | H >1 Z Z 0) 2 | H >1 r* z Φ 2 | H >, z z w | H >1 Z Z H | H z z w | H Ch Z z w | H Ch Z Z W |
ΙΛ PS | r—( >1 c <u JZ Ctí | H Ch c Q) Z Ctí | rtí CH C (U z Ctí | H ?H C ω JZ Ctí | rtí >1 C Φ Z Ctí | z >1 c CD Z Ctí | r—I Ch CZ Φ z Ctí | H Ch c Φ Z Ctí | rH Ch c Q) Z Ctí | H x c 0) z (tí | H >1 c Q) Z Ctí | H >1 C φ z Ctí | H >1 C Φ Z Ctí | H CH C (U Z Ctí | H >, c or z Ctí | r-í rH C Φ Z Ctí | H >! C Φ z Ctí | H Ch c φ z Ctí | H Ch c φ z Ctí | H >1 C <1> Z Ctí | i—1 Ch c cu z Ctí |
N· tí | r-~í >1 c Φ xz Ctí | CH c ω z Ctí | i—í >1 c ω z Ctí | f—1 c ω z Ctí | <—1 CH C Q) Z Ctí | H >1 c ω z Ctí | H >, c OJ z Ctí | pH >, c Q) Z Ctí | rH s c í) z Ctí | H >1 c Φ z Ctí | pH >1 c (U z Ctí | H Ch z z z Ctí ifl Z 1 CN | rH >1 Z Z z Ctí Φ z 1 CN | H >. z z z Ctí ra z 1 CN | rtí rH Z z z Ctí ra z 1 CN | H >1 z z z Ctí ra z 1 CN | H Ch z z z Ctí ra z 1 CN | r—1 Z z z Ctí ra z 1 CN | H Ch Z Z z Ctí ra z 1 CN | H Ch z z z Ctí ra z 1 CN | H Ch z z z Ctí ta z 1 CN |
F—4 ctí | T· δ | z o | z o | z o | Z O | z o | z o | Z O | E O | z o | z o | Z o | z o | δ | z o | z o | z o | Z o | z o | z o | Z o |
>u | r—1 cn <N 1 H | CN O CN 1 H | m cn CN 1 M | SP cn CN 1 M | m cn CN í hH | KO cn CN i H | cn CN 1 H | CO cn CN 1 IH | <n cn CN 1 H | o o m 1 H | pH O m 1 H | CN O ΓΌ 1 H | H O m 1 H | O m 1 H | m o m 1 H | KO o m 1 H | r- o m 1 H | CO o m 1 H | cn o m 1 H | o pH m 1 H | r—1 pH m 1 H |
2 | 2 | 2 | 2 | z | Z | Z | 2 | z | z | z | z | z | z | z | z | Z |
ΪΗ | X υ | X O | X U | x Q | X U | X U | X U | *T* u | x u | x u | x u | x o | x u | x u | x u | X O |
ΓΟ Ρί | η X υ | n X O | M x o | n X O | m X U O | m X U o | n X U | ro 32 O | n X U | m X U | c-1 X u o | n X a | en X O | n X O | r-i x O | o X u |
X | 2 | 2 | 2 | Z | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | Z |
ΓΜ Ρί | η X υ | n X O o | n X U | n X O o | M X o o | m X O o | m X U | m Τ’ O O | fO 32 O | M x o o | m X U | m X U | C-1 X o | m X U o | m X O | en X U o |
\£> Ρί | ι—ϊ >1 a 0 u a | I“í a 0 M a i | (M X u 1 o x | CM X υ 1 o x | CM x υ 1 o x | CM x u 1 CM X u 1 o x | CM X o 1 CM X u 1 o x | CM X υ t CM X o 1 o x | 1 r-4 d ™ a 1 tc a | I r-H C K x.5 Λ 'cm 1 x ΦΟ 1 a | 1 r—I >1 C CM <U X X O a i 1 -P1 o ® tu o z 1 a | 1 r-4 >1 C CM (U X x o a i 1 o x tu u z 1 a | á 1 ~ 1 1 Φ CM Z x λ ° a | 1 rM -P1 d u x ~ *5 ω k, Z x λ t) a | 1 <—* CM >1 X c U ω i X CM a x 1 o O 1 tu z E 1 O a | 1 i CM >ι X c u Φ 1 X CM a x 1 u O .1 Φ Jľ 5- X I ω a |
ιΛ Ρί | rH >1 c φ x Λ | r—t >1 d Q) X a | >1 c (D X a | rH >1 C Φ X a | T—i >c C Φ X a | .—1 >1 d φ x a | »—1 >1 d Φ x a | l“i >1 d Φ X a | i—1 >i d Φ x a | c—1 >1 d Φ x a | r—( >1 d Φ x a | r-l >1 d Φ x a | >1 d Φ X a | Γ—I >1 d φ x a | >1 c ω x a | r—l >1 d Φ x a |
Ρί | r—í >1 X x x a (0 z 1 CM | r—f x x x a d 2 1 CM | o •H tn >1 X X a <0 2 1 CM | a •H tn i—1 >i X X a d Z 1 CM | r—t υ •H W »—1 >1 X X a d 2 1 CM | o •H tn r—1 X x a ctí Z 1 CM | o •rl tn <—1 X X a ctí z 1 CM | o •H w r—1 >, X x a ctí z 1 CM | ŕ—1 o •H tn r—1 >1 X X a ctí Z 1 CM | o •H tn r—1 >1 X X a ctí z 1 CM | υ -H tn i—1 >i x x a ctí z 1 CM | u •H tn i—1 >c X x a ctí z 1 CM | O •H tn . r—1 >1 X X a ctí 2 1 CM | o •rl tn c—1 >5 X x a ctí Z 1 CM | o •H tn i—I >1 x x a ctí 2 1 CM | u *ri tn 1—1 X x a ctí 2 1 CM |
X | X o | X o | X o | X O | X o | X o | X O | x o | X o | x o | X o | X O | X O | X o | X O | X O |
• KJ | OJ f-1 m 1 H | ro i-1 CO I H | rH CO 1 H | m r-H CO I H | vo ι—1 CO 1 H | o»—I CO 1 H | CO r—< CO 1 M | cn t-i co 1 H | o OJ Γ0 1 M | r-H OJ CO 1 H | 04 04 CO 1 M | n OJ co 1 H | OJ CO 1 H | uo OJ CO 1 H | vo OJ CO 1 H | o· OJ CO 1 H |
S | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
x CJ | z | z | z | z | s | s | s | z | s | z | z | z | z | z | |
ro | o X u o | n X U | m X a | m X U o | Cl X U | x | Cl X u o | m X U | x | cl X i ' u 1 0 | m T· 0 | x | m X U | x | ri X 0 |
x | z | x u | x u | x υ | U l CM x o 1 CM x u 1 Cl X u | u 1 CM x υ 1 CM X υ 1 CM X a | u l CM x υ 1 CM X u 1 CM X o | u 1 CM x D 1 CM X U 1 CM X 0 | u 1 CM x u 1 CM X 0 1 CM X O | u 1 CM x u 1 CM x u 1 CM X 0 | 0 1 CM X υ 1 CM X CJ 1 CM x 0 | u 1 CM x u 1 (M x u 1 CJ x 0 | u 1 CM x u 1 CM x CJ 1 CM x u | CJ 1 CM x u 1 CM x CJ 1 CM x CJ | CJ 1 CM x CJ 1 CM x CJ 1 CM x CJ |
Cí &5 | n X U | n X a | m X U o | n X O o | |||||||||||
Ô5 | 1 r-1 CM >1 X C o φ i X CM X X 1 u O ι ω <? *s* X 1 o Oj | 1 r—I cm >i X C O φ i X CM X x 1 u O 1 o 4? MC X 1 O Oj | 1 r-t γμ >M X c u φ i X CM x x 1 u O I o ~ v X f O Oj | 1 ι—t fM 6ί X c u Q) 1 X CJ X x i a o i o ~ y X 1 u Oj | 1 r-t cm >1 X C o Φ 1 X CJ X x 1 o O I o 4? MC X 1 O 0. | 1 l-l CM >1 X c u Φ 1 X CM X X 1 o O l Φ Jľ y X I υ Oj | t c-ι CM >1 X C u ω i z -V x X 1 o o I o J? 5· x 1 <-> Oj | Λ £ >i® ο υ x a> k S E λ υ Oj | Λ « d γ X ~ •c x * 5 O 'cm s 35 λ υ Oj | Λ « d γ tu 1 x 4? ? 5 <n k. s x λ ° Oj | CM X 0 1 CM X U 1 . 0 x | CM x a 1 CM X u 1 0 x | CM x 0 1 u CM 0 x | CM x CJ 1 CJ CM 0 x | >1 x P (U x |
tn Oí | i—1 >1 C OJ x x | t—I >1 C φ x x | rH >1 c Φ x x | rH >M C Φ x x | ip c Φ X x | j—1 >1 C Φ x x | 1—t >1 C tu x x | γΗ d 0) x x | (—í >. d tu x x | t—·I >1 d tu x x | 1-1 >1 C (U X x | r—1 >1 d tu x x | r—1 >1 d (U x x | >1 C CU x x | r-t C Φ X x |
f 05 | o. •H tn 1—I >i -P X Oj <a z 1 CM | r““N O H tn r-1 >1 -P X Oj rtj Z 1 CN | υ •H w * r“H >1 P X Oj <0 Z 1 CN | υ •H tn r-t >1 P X Oj ttJ Z 1 CN | r—i o •H tn rH >1 P X Oj «1 Z 1 CN | o •l-t tn r-t >1 P X Oj d z 1 CN | r-^ 0 •r| tn r-l >M P x Qj ctí Z 1 CN | u •P tn 1—1 >1 P x Oj td Z 1 CN | r·—* υ •P tn 1—t >1 P x Oj td z 1 CN | r— 0 •P tn 1—t >1 P x Oj td Z 1 CM | O •P čn rp >. P x Oj CO Z 1 CN | 0 •P tn jp >M P x Oj (d Z 1 CN | 0 Ή W rH r^l P Ä fX (0 Z 1 OJ | 0 •P tn cP >1 P x Oj td Z 1 CN | u •P tn jp >, P x Qj ttJ Z 1 (N |
•H X | X O | X o | ►r· o | X o | X O | x O | X O | X O | X O | X 0 | x 0 | X 0 | x 0 | X 0 | x 0 |
KJ | CO OJ ro 1 M | o OJ ro 1 M | o ro ro 1 M | ro ro 1 M | OJ PO ro 1 n | ro ro ro 1 H | tí1 ro ro 1 H | uo ro ro 1 H | <0 ro ro 1 M | O* ro ro 1 M | 00 ro ro 1 K | σ\ ro ro 1 H | 0 ’ď’ ro l H | H ro 1 W | OJ ro 1 H |
S | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | Z | Z | Z | Z | z | |
z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | Z | z | Z | Z | z | ||
n | E | n X a | E | n E υ | d X o | n E O | n E υ o | m E O | n | n E U O | rl E a | r-» E O | m E U O | m E CJ | n E U | m E O | n E O o | m E a | n E O | n E U | m E U | |
x | U 1 | u 1 | O 1 | E | E | E | E | E | X | E | E | E | E | E | S | E | E | E | E | E | E | |
υ | O | O | U | U | u | U | O | O | O | O | o | U | U | a | U | U | O | |||||
CM | CM | CM | ||||||||||||||||||||
E | E | E | ||||||||||||||||||||
U 1 | O 1 | O 1 | ||||||||||||||||||||
CN | CM | CM | ||||||||||||||||||||
E | E | E | ||||||||||||||||||||
U | O | U | ||||||||||||||||||||
CM | 1 CM X u | í CM X u | 1 CM X (J | n E υ | n E O O | Ethyl | n E O O | n E U | n E U o | ΡΊ E O O | m E U | r*l E O o | f-> E U O | Ethyl | n E O | ť> E O O | r} E O O | M E O | rl E O O | n E O O | m E U | |
CM | CM | CM | 1 P | |||||||||||||||||||
E | E | E | CM | CM | CM | >, | CM | |||||||||||||||
CM | CM | CM | CM | O | U | E | E | E | c | |||||||||||||
O rz | Í>1 | cP >1 | /P | r—1 | ip | P | Γ—J | >1 X | X | >1 x: | E U 1 | E U 1 | E O 1 | E U | 1 CM | 1 CM | 1 CM | U 1 | CJ 1 | U 1 | Φ G | a |
JZ | G | JZ | x | x | x | jj | p | p | 1 | E | E | E | U | U | O | CU 1 | i | |||||
(D S | P | P | P | -P | P | P | Q) | <D | OJ | O | O | o | o | O | U | U | fM | CM | CM | E O | ||
Ľ) | W | w | w | UI | w | s | 2 | s | E | x | E | E | 1 O | 1 O | 1 o | O E | O E | O E | Φ s | |||
E | E | E | 1 cu | |||||||||||||||||||
fp | r-1 | r—f | ι-d | (P | fp | P | P | P | P | P | P | P | P | P | r—1 | P | ||||||
>-, | >, | >1 | >! | >n | >, | >1 | >1 | >, | >1 | >1 | >. | >1 | >! | >1 | >1 | >1 | í*1 | |||||
m | G | c | G | G | C | c | G | G | c | G | G | G | G | G | C | G | C | C | G | c | G | |
Pi | Q) | Q) | a) | Φ | d) | OJ | d) | d) | Φ | Φ | Φ | d) | ä) | ä) | d) | d) | d) | d) | Φ | OJ | Φ | |
x | x | JZ | JZ | JZ | JZ | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G | G | x | G | ||
cu | cu | cu | cu | cu | cu | CU | CU | CU | CU | CU | CU | CU | CU | CU | CU | CU | CU | CU | cu | CU | ||
r“^ | F—» | 1—^ | r-“? | r“i | P“^ | |||||||||||||||||
o | o | o | u | o | u | ϋ | u | o | a | o | O | o | o | 0 | u | o | o | o | o | u | ||
•P | •H | •H | •H | •H | •H | P | •P | •P | •P | •P | •P | •P | •P | •P | •P | •P | •P | |||||
CO | CO | w | tn | W | W | u | w | M | W | w | w | w | cn | to | n | cn | in | tn | cň | (0 | ||
l—» | L—. | *-» | *—* | ·—’ | ·“—* | ·*“' | ||||||||||||||||
P | r—1 | H | Ή | P | P | P | M | P | P | P | P | P | P | P | P | P | ||||||
PS | >1 | >, | >. | >1 | >, | ÍH | >í | >n | > | >, | >, | >1 | >, | >, | >! | >1 | >, | >. | ||||
P | p | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | ||
x | JZ | JZ | JZ | G | JZ | JZ | G | G | G | JZ | G | G | JZ | G | G | G | G | G | G | G | ||
cu | cu | cu | cu | cu | CU | cu | CU | CU | CU | cu | CU | CU | cu | CU | CU | CU | CU | CU | CU | CU | ||
nJ | CÚ | flj | (Ú | tú | <ú | ä | G | <ú | tú | (Ú | G | tú | tú | Íú | d | tú | <Ú | td | tú | fÚ | ||
z | z | z | z | z | z | z | Z | z | z | z | Z | z | X I | X | X t | X | X i | X | | x | | X | ||
1 CN | I CN | CN | CN | CN | CN | CM | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | ||
E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | E | ||
Pi | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | O | |
m | ’ζΓ | LO | to | r* | CO | O | O | CN | cn | m | to | r- | CO | cn | O | P | CN | cn | ||||
• | •51 | *□* | 'S* | <3* | Ν» | m | m | tn | in | cn | m | m | m | m | in | tO | to | to | to | |||
o | cn | m | ΓΌ | O | m | rn | CO | m | m | m | cn | m | m I | m | | m | m | m | cn I | cn | | rn 1 | cn | |
I M | 1 H | í H | I H | P | H | H | H | M | H | H | H | H | P | H | H | H | H | H | P | H |
X | s | x | x | x | x | x | x | x | x | Z | x | x | x |
z | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | |
m Pi | n X U | Γ0 x o o | , n X O | n X U | m X O o | m X O | n X O | i O X U | n X U | n X U | n X υ | m X υ o | n X O |
x | x o | x u | x o | x υ | x u | x u | x u | x o | X a | x υ | x υ | x u | x υ |
ΓΜ Pi | n X O o | m X u o | rd x o | m X O o | n X U o | n X O | n X O o | n X O | n X O o | m X O | n X U o | n X U o | n X υ |
ko tí | 1 rH >> r. β -E y u 2 ° 1 a | I r—t c £ ^3 a k i x 0) o s 1 a | 1 x úľ q υ 1 yS Q) 'rs s x 1 o a | 1 x úľ j U ys Φ 'rs S X 1 υ a | j,= F. y s Φ 'rs 2 x λ υ a | 1 rd rs >< x tí u Φ 1 X cs a x 1 u o I Φ úľ 2 I O a | 1 rd rs >1 X tí u Φ 1 X rs a a 1 o o I Φ úľ 2 33 Ť o a | 1« <u y X rs a χ ó v žs a | 1 ^x 5y X rs a ob ÓY f S a | 1 5y í* M x ó v, f s a | 1 úľ r X 5 y í* 04 Ó? Φ X f U a | 1 ^x Sy y £ Ó v f 3 a | 1 X rs >d X c υ Φ 1 X rs a x 1 u o 1 o úľ 2 33 1 o a |
m Pi | i—1 >, C Φ X a | rH ŕd c 0 ň a | »“I >, c 0) x a | r4 >d c Φ x a | x >1 C Q) X a | 1—I c φ x a | rd Sd C OJ x a | rS >1 c Φ x a | r-1 Sd c Φ x a | x Sd c φ x a | x Sd c Φ x a | rH >1 c Φ x a | x >, c φ x a |
ττ Pi | U •H W rd S -P jC tí (0 x 1 cm | υ •H W r-J S +l x a rt 2 1 rs | u rd in · i—í >1 X X a (0 x 1 CM | υ •H m rd >s X x a (0 x 1 CM | o •H ω rd íd X x a (0 x 1 CM | o •rd Iff rd >. X x a (0 x 1 CM | o •rd CO rd >! X X a <0 x 1 CM | u •rd CO rd >1 X X a «3 X 1 CM | o •rd m , x >1 X X a «j x 1 CM | u •H in x >! X x a Ití X 1 x | a •<d W X Sd X X a m x 1 «Ή | υ •H CO X >1 X X a (0 x 1 x | a •rd w · i—1 >1 X X a rfl X 1 x |
tí | x o | a o | X o | X O | X O | X o | X o | X o | X o | X O | x o | x o | X o |
XJ | *3* vo CO 1 H | m vo co 1 M | vo vo co í M | f^· vo CO 1 H | co vo CO 1 M | σν vo CO 1 M | o r*· co 1 M | r—4 r* CO 1 H | CM r· co 1 H | CO r· CO 1 H | θ’ r* co 1 H | lD r* CO 1 H | vo r* CO 1 H |
S | z | z | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
>4 | z | z | Z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | Z | z | z |
n tí | o X U | cn X O o | cn X . a | n tí O | cn X U | cn X O | m O | cn X U | cn X O | cn X U | m X O o | cn X υ | cn X U | m X U | cn X O | m X O o | cn X υ |
x | CH | CH | CH | CH | CH | CH | CH | CH | CH | CH 1 | CH | CH | CH | CH | CH | CH | x υ |
tí | n X U o | cn X U o | cn X υ | cn X U o | cn X O | cn X U o | cn X O | m X U o | cn X υ | cn X U o | cn X U o | en X U o | m X O | cn X υ | cn X U o | m X O o | m X O |
VD tí | 1 i—i CN >1 X c o ω i X CN X x 1 u o I ω J? *7 X 1 O CU | 1 r-H CN >1 X C u fl> 1 X CN x x 1 u o t <y 47 Z E 1 u CU | 1 rH >1 X Jj CN a, x e u rH 1 >o c <D X x | 1 rH >Ί X -p CN d) x e o rH 1 >o c OJ x x | CN X o 1 o x | CN X U 1 o x | CN X u 1 CN X υ 1 o x | CN X u 1 CN X O 1 o x | Propyl | Propyl | Ethyl | Ethyl | Ethyl | Methyl | r-) >1 -P (D Σ | Methyl | Methyl |
m tí | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | rH c (U x: fu | Phenyl | Phenyl |
»□* x | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 1-Naphtyl [sic] | 3,4-Dioxomethylenylphenyl [sic] |
X | HO | HO | HO | HO | . OH ! 1 | «O | HO | T* o | HO | HO | HO | HO | HO | HO | HO | HO | HO |
xJ | 1-377 | 1-378 | 1-379 | 1-380 | 1-381 | 1-382 | 1-383 | CO rQ I w | 1-385 | 1-386 | r*· co CQ I H | 1-388 | OS CO CQ 1 H | 1-390 | 1-391 | 1-392 | 1-393 |
3 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
t* | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
m Pá | n 2 υ | ro 2 O O | ro 2 U | n X ω | ro 2 υ o | ' ro 2 O | to 2 t> | ro 2 U | ro 2 U | ro E O | ro E O | ro E υ |
x | CH | CH | CH í | CH | CH | | CH 1 | CH | CH | CH | E O | E U | E U |
CM Pá | m 2 U O | n E υ o | ro 2 U | ro 2 U O | ro 2 O O | ro 2 υ | ro 2 υ o | ro 2 O | εΗ00 | ro E U | ro 2 U O | cH0 |
MO Pá | H >n 2 P (D S | P > 2 P Q) S | Ethyl | Ethyl | Ethyl | C\l 2 a 1 o 2 | rs 2 υ 1 o 2 | rs 2 U 1 rs 2 U 1 O 2 | rs 2 O 1 CS i E U 1 O E | Λ ~ >,= c y -c x u 1 i Q) rs 2 E λ υ Or | 1 lH 47 1 - 1 1 C 'rs 2 2 λ ° CM | 1 i—t rs >o E c υ (U 1 2 rs CM 2 1 o O ι S E V Um i υ Os |
ΙΛ Pi | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl í | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl | Phenyl |
ST Pá | 3,4-Dioxomethylenylphenyl'[sic] | 3,4-Dioxomethylenylphenyl (sic] | 3,4-Dioxomethylenylphenyl [sic] | 3,4-Dioxomethylenylphenyl [sic] | 3,4-Dioxomethylt enylphenyl (sic] | 3,4-Dioxomethy1enylphenyl [sic] | I rP o >1 *Η, 2 tn P — Q) £ >-t 0 >0 X C 0 Φ •rl 2 a cm 1 H sr x - c PO Q) | 3,4-Dioxomethylenylphenyl [sic] | 3,4-Dioxomethy1enylphenyl [sic] | 3,4-Dioxomethylenylphenyl [sic] | 3,4-Dioxomethylenylphenyl [sic] | 3,4-Dioxomethy1enylphenyl [sic] |
rH Pi | I HO ; | ' OH i | HO | HO | OH | HO | 2 O | OH | HO | HO | HO | HO |
xj | 1-394 | 1-395 | 1-396 | 1-397 | 1-398 | 1-399 | 1-400 | 1-401 | 1-402 | 1-403 J | ’C* o ’C* 1 K | m o ’C* 1 H |
2 | z | 2 |
2 | 2 | |
η Ρί | n X υ | m X υ o |
x | CH | CH |
ΓΝ Ρί | m X U o | n X U o |
VO Pi | 1 »—1 rsj >5 X c u <U 1 X <N x x 1 u O i tt) 5r* X 1 o Ot | 1 c-4 (M >1 X c o <U 1 X ΓΊ x x 1 O O 1 0) Jľ 5* X 1 O Oj |
m Pí | Phenyl | Phenyl |
’ď* PS | 3,4-Dioxomethylenylphenyí [sic] | 3,4-Dioxomethylenylphenyl [sic] |
i—H Pi | OH | HO |
• >o | 1-406 | r* o 1 H |
Príklad 16
Údaje väzieb receptora pre nižšie uvedené zlúčeniny sa merali pomocou vyššie opísaných skúšok väzby.
Výsledky sú znázornené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Údaje väzieb receptora
Zlúčenina/ | ETa [nM/1] | ET3 [nM/1] |
1-3 | 4 | 325 |
1-3 Enanciomer I | 0, 85 | 73 |
1-3 Enanciomer II | 450 | >720 |
1-1 | 25 | 950 |
1-2 | 3.5 | 290 |
I-il | 20 | 14 00 |
1-12 | 4 | 250 |
1-15 | 4 | 540 |
1-20 | 5 | 445 |
?(/ 43¼
Claims (11)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Deriváty α-hydroxykarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca IR6R4RI-CHR2W0-(z XΎ(I)R5R3 v ktoromR znamená skupinuO = C - R1 pričom R1 má nasledujúce významya) vodík;b) sukcinylimidoxylová skupina;c) 5-členný heteroaromatický systém, ako je pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorý je viazaný cez atóm dusíka a ktorý môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu alebo · jednu alebo dve C-^-C^-alkylové alebo jednu alebo dve C1-C4~alkoxylové skupiny;d) skupinu (O)k li- 0 (CH
- 2) p' “ s v ktorej k môže znamenať hodnoty 0, 1 a 2, p predQ stavuje hodnoty 1, 2, 3 a 4 a R znamenaC1-C4-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-Cg-alkenyl, C3-Cg-alkinyl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až tromi, z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C1-C4-alkyl, C^-C^j-halogénalkyl, hydroxylová skupina, C1-C4~ -alkoxy, C1-C4~alkyltio, merkaptoskupina, aminoskupina, C1-C4-alkylamino alebo C^-C4-dialkylamino;e) R1 ďalej znamená zvyšok OR10, kde R10 predstavuje vodík, katión alkalického kovu, ako je lítium, sodík, draslík, alebo katión kovu alkalickej zeminy, ako je vápnik, horčík a bárium, a fyziologicky prijateľný alkylamóniový ión alebo amóniový ión;C3-Cg-cykloalkyl,C^-Cg-alkyl,CH2-fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C1-C4-alkyl, ci“c4“ -halogénalkyl, hydroxylová skupina, C^-C^-alkoxy, ‘ merkaptoskupina, C1-C4~alkyltio, aminoskupina, C1-C4-alkylamino, C1-C4~dialkylamino;C3-Cg-alkenylová alebo C3-Cg-alkinylová skupina, pričom táto skupina môže niesť jeden až päť atómov halogénu;R10 môže ďalej predstavovať fenylový zvyšok, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je nitro63 skupina, kyanoskupina, C^-C^-alkyl, C1-C4~halogénalkyl, hydroxylová skupina, C1-C4~alkoxy, merkaptoskupina, C1-C4-alkyltio, aminoskupina, Cj^-C^^-alkylamino, C1-C4-dialkylamino;5-členný heťeroaromatický systém, ktorý je viazaný cez atóm dusíka a obsahuje jeden až tri atómy dusíka, a ktorý môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov, ako je C^-C^-alkyl, C-^-C^-halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, fenyl, C^-C4~halogénalkoxy a/alebo C1-C4-alkyltio;f) R1 ďalej predstavuje zvyšokO-NH -S-R v ktorom R11 znamenáC1-C4-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu niesť C-^-C^-alkoxylový, C1-C4~alkyltio a/alebo fenylový zvyšok;fenyl, ktorý je nesubstituováný alebo substituovaný;g) R1 predstavuje zvyšok0 IICH2- S — R12II oT 7 11 v ktorom R ma rovnaký význam ako R---1-;h) R1 môže ďalej znamenaťR13R14 pričom R13 a R14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú nasledujúce významy vodík, C-^-Cy-alkyl, C3-C7~cykloalkyl, C3-C7-alkenyl, C3-C7-alkinyl, benzyl, fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný, alebo R13 a R14 spolu tvoria C4-C7-alkenylénový reťazec, ktorý je uzatvorený do kruhu, je nesubstituovaný alebo substituovaný C^-C4-alkylom a môže obsahovať heteroatóm;alebo R znamená tetrazol alebo nitril;W dusík alebo C-NO2, CH skupinu, ak jeden alebo viac substituentov R2, R3, R15 a/alebo R16 znamenajú nitroskupinu alebo ak X a/alebo Y predstavujú dusík;R2 je vodík, halogén, C1-C4-alkyl, CjL-C^^-halogénalkyl,C^-C4-alkoxy, C^-C4~halogénalkoxy, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, CjL-C^alkyltio, nitroskupina, aminoskupina, C^-C4-alkylamino alebo C^-C4~ -dialkylamino, kyanoskupina, fenylovú'skupina, prípadne substituovaná jeden až trikrát substituentom ako je halogén, hydroxylová skupina, aminoskupina, mono- alebo dialkyl-ÍC-^-C;^ )-amino, Cj-Cg-alkyl, Ci-C3-alkoxy, merkaptoskupina alebo C-^-C3-alkyltio, karboxylová skupina, C1-C3~alkylkarboxyl;päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém obsahujúci jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka,R2 môže ďalej tvoriť, s priľahlým atómom uhlíka a X, 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, z ktorých v každom jeden alebo dva atómy uhlíka môžu byť nahradené heteroatómom, ako je dusík, síra alebo kyslík, a ktorý môže byť substituovaný jedenkrát až trikrát nasledujúcimi zvyškami, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, -alkyl,C-^-C-j-halogénalkyl, c1~C3-alkoxy, C1-C3-alkyltio, t aminoskupina, C1-C3-alkylamino, C1-C3~dialkylamino;X znamená dusík alebo CR15, pričom R15 znamená vodík alebo C-^-Cg-alkyl, prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát hydroxylovou skupinou alebo karboxylovou skupinou; C-pCg-alkoxy, C-^-Cg-alkyltio, fenyl, benzyl, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, C^-C^-alkylamino, ci-c4_ -dialkylamino,' kyanoskupina alebo karboxylová skupina;ďalej môže byť tiež CR15 pripojený ku R2, za vzniku 5- alebo 6-členného kruhu, ako je opísané vyššie, alebo CR15 môže tvoriť s R3 a jeho priiahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, pričom v každom môže byť vždy jeden alebo dva atómy uhlíka nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou, a 5- alebo 6-členný kruh môže byt prípadne substituovaný jedenkrát až trikrát nasledujúcimi e zvyškami, ako jeŕ. halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, C1~C3-alkyl, C1~C3-halogénalkyl, C1-C3-alkoxy, C-L~C3-alkyltio, aminoskupina, C1-C3-alkylamino, C1-C3-dialkylamino alebo karboxylová skupina; dusík v 5-člennom kruhu môže tiež byť substituovaný formylovou alebo acetylovou skupinou;R3 môže mať rovnaké významy ako R2, R2 a R3 môžu byt rovnaké alebo rozdielne; dalej môže R3 tvoriť spolu s priľahlým atómom uhlíka a s X 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie; ďalej môže R3 tvoriť spolu s priľahlým atómom ' 'uhlíka a s Y 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkylidénový kruh, pričom v každom môže byt jeden alebo dva atómy uhlíka nahradené dusíkom, kyslíkom alebo sírou; 5- alebo 6-členný kruh môže byť prípadne substituovaný jeden, krát až trikrát nasledujúcimi zvyškami, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, C^^-Cg-alkyl, C-^-Cg-halogénalkyl, C-^-Cg-alkoxy, Cj-Cg-alkyltio, aminoskupina, C1-C3-alkylamino, C-^-Cg-dialkylamino alebo karboxylová skupina; dusík v 5-člennom kruhu môže tiež byt substituovaný formylovou alebo acetylovou skupinou;Y znamená dusík alebo CR16, pričom R16 znamená vodík,C-L-C5-alkyl, C1-C5~alkoxy, C-^-Cg-alkyltio, nitroskupinu, fenyl, hydroxylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, aminoskupinu, C1-C4-alkylamino,C1-C4-dialkylamino, merkaptoskupinu alebo karboxylovú skupinu; alebo CR16 tvorí spolu s R3 a jeho priľahlým atómom uhlíka 5- alebo 6-členný kruh, ako je opísané vyššie;R4 znamená fenyl, naftyl, dihydro- alebo tetrahydronaftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo t dvoma z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, ci“C4~ -alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy, fenoxy, fenyl, C^-C4-alkyltio, aminoskupina, C-^-C^-alkylamino alebo C1-C4-dialkylamino, pričom dva zvyšky priľahlých atómov uhlíka môžu tvoriť spolu s nimi päť- alebo šesť-členný kruh, ktorý je viazaný alkylénovou alebo alkylidénovou skupinou a v ktorom môže byt jedna alebo viac metylénových alebo metylidénových skupín nahradených kyslíkom;R5 môže mat rovnaké významy ako R4, pričom R4 a R5 sú rovnaké alebo rozdielne?• R znamená vodík, C-^-Cg-alkyl, C2-Cg-alkenyl alebo,. Cg-Cg-alkinyl, pričom každý z týchto zvyškov môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentami, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C-^-C^-alkoxy, hydroxylová skupina, C^^-C^^-alkyltio, merkaptoskupina, C1-C4-halogénalkoxy, karboxylová skupina, C1-C4~alkylkarboxyl, C1~C4-alkylkarbonyl, aminoskupina, C1-C4-alkylamino, C1-C4-dialkylamino;päť- alebo šesť-členný heteroaromatický systém, ktorý obsahuje jeden až tri atómy dusíka a/alebo jeden atóm síry alebo kyslíka a ktorý môže niesť jeden až štyri atómy halogénu a/alebo jeden alebo dva z nasledujúcich zvyškov, ako je C1~C4-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, C1-C4~alkoxy, C1-C4-halogén/ alkoxy, C1-C4-alkyltio, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom fenylové zvyšky môžu byť niesť jeden až päť atómov halogénu .a/alebo jeden až tri b z nasledujúcich zvyškov, ako je Cj-C^-alkyl, Cj-C4~-halogénalkyl, C1-C4~alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy r, a/alebo C1~C4-alkyltio;fenyl, naftyl, ktorý môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát substituentami ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, C1-C4-alkoxy, C1-C4~alkyl, C1-C4~halogénalkyl, C1-C4-halogénalkoxy, merkaptoskupina, C1-C4-alkyl68 tio, aminoskupina, c1~C4-alkylamino, C1-C4-dialkylamino alebo fenoxy;alebo jeden z nasledujúcich zvyškov, ako jeCH3 och3Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa nároku 1, kde R znamená COOH.
- 3. Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jeden zo zvyškov R4 a R5 znamená fenyl.
- 4. Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa nároku 3, kde obidva zvyšky R4 a R5 znamenajú fenyl.
- 5. Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R6 znamená C-^-Cg-alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou OH alebo C1-C4-alkoxyskupinou.
- 6. Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X znamená CH.
- 7. Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jeden zo zvyškov W, Y znamená dusík (N).
- 8. Derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde najmenej jeden zo zvyškov , R3 znamená C^-C^-alkyl.
- 9. Použitie zlúčenín pódia ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, na prípravu liečiva na liečenie vysokého krvného tlaku, pulmonárnej hypertenzie, akútneho a chronického zlyhania obličiek, chronickej srdcovej nedostatočnosti, cerebrálhej ischémie, restenózy po angioplastike, rakoviny prostaty.
- 10. Použitie kombinácie zlúčeniny pódia ktoréhokoľvek z nárokov .1 až 8 s inhibítorom renínovo-angiotenzínového systému (RAS).
- 11. Použitie štruktúrneho fragmentu vzorca (A)R4R6— 0-4-CH-0R5 (A) pričom zvyšky R až R6 majú významy uvedené v nároku 1, ako štruktúrneho elementu vo farmaceutický účinnej zlúčenine s antagonizujúcim účinkom endotelínového receptora.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19614533A DE19614533A1 (de) | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Neue alpha-Hydroxysäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
PCT/EP1997/001688 WO1997038981A1 (de) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | NEUE α-HYDROXYSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK134498A3 true SK134498A3 (en) | 1999-03-12 |
Family
ID=7791117
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1344-98A SK134498A3 (en) | 1996-04-12 | 1997-04-04 | Novel 'alpha'-hydroxylic acid derivatives, their production and use |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6686369B1 (sk) |
EP (1) | EP0892787B1 (sk) |
JP (1) | JP2000508326A (sk) |
KR (1) | KR20000005369A (sk) |
AR (1) | AR007767A1 (sk) |
AT (1) | ATE242770T1 (sk) |
AU (1) | AU731579B2 (sk) |
BG (1) | BG102868A (sk) |
BR (1) | BR9708608A (sk) |
CA (1) | CA2250757A1 (sk) |
CO (1) | CO4900040A1 (sk) |
DE (2) | DE19614533A1 (sk) |
HR (1) | HRP970198A2 (sk) |
HU (1) | HUP9901312A3 (sk) |
ID (1) | ID16501A (sk) |
IL (1) | IL126350A0 (sk) |
NO (1) | NO311801B1 (sk) |
NZ (1) | NZ332096A (sk) |
PL (1) | PL329241A1 (sk) |
SK (1) | SK134498A3 (sk) |
TR (1) | TR199802039T2 (sk) |
TW (1) | TW425383B (sk) |
UA (1) | UA49884C2 (sk) |
WO (1) | WO1997038981A1 (sk) |
ZA (1) | ZA973097B (sk) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0946524A1 (de) * | 1996-12-18 | 1999-10-06 | Basf Aktiengesellschaft | Heterozyklische carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als endothelinrezeptorantagonisten |
US6030975A (en) * | 1997-03-14 | 2000-02-29 | Basf Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer |
DE19726146A1 (de) * | 1997-06-19 | 1998-12-24 | Basf Ag | Neue ß-Amino und ß-Azidopcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten |
JP2002507996A (ja) * | 1997-07-03 | 2002-03-12 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | 神経学的障害を治療するためのイミダゾピリミジン類およびイミダゾピリジン類 |
DE19743681A1 (de) * | 1997-10-02 | 1999-04-08 | Knoll Ag | Methode zur Verhinderung der Transplantatabstoßung |
JP5187991B2 (ja) | 1997-10-17 | 2013-04-24 | アーク・セラピューティックス・リミテッド | レニン−アンジオテンシン系の阻害剤の使用 |
DE19806438A1 (de) * | 1998-02-17 | 1999-08-19 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate mit 5-substituiertem Pyrimidinring, ihre Herstellung und Verwendung |
US6124463A (en) * | 1998-07-02 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals | Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
US7566452B1 (en) | 1999-05-04 | 2009-07-28 | New York University | Cancer treatment with endothelin receptor antagonists |
DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
EP1243262B1 (en) | 2001-03-20 | 2006-05-31 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating non-neuropathic inflammatory pain |
EP1243263B1 (en) | 2001-03-21 | 2002-11-27 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain |
MXPA06011937A (es) | 2004-04-16 | 2007-01-26 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Uso de compuestos peptidicos para la profilaxis y el tratamiento de dolor de cabeza cronico. |
EP1604656A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
BRPI0514721A (pt) | 2004-08-27 | 2008-06-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | uso de compostos de peptìdeos para tratar dor de cáncer ósseo, dor induzida por quimioterapia e nucleosìdeo |
KR20080111137A (ko) * | 2006-04-13 | 2008-12-22 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제 |
SI2462990T1 (sl) | 2006-06-15 | 2014-04-30 | Ucb Pharma Gmbh | Farmacevtski sestavek, ki obsega lakozamid in levetiracetam, s sinergističnim antikonvulzivnim učinkom |
WO2011022694A2 (en) * | 2009-08-20 | 2011-02-24 | University Of Tennessee Research Foundation, The | Furanopyrimidine cannabinoid compounds and related methods of use |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4035758A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Schering Ag | Substituierte (alpha)-pyrimidinyloxy(thio)- und (alpha)-triazinyloxy(thio)-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung |
DE4313412A1 (de) | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Basf Ag | 3-(Het)aryl-Carbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
DE4411225A1 (de) | 1994-03-31 | 1995-10-05 | Basf Ag | Verwendung von Carbonsäurederivaten als Arzneimittel |
DE19533023B4 (de) * | 1994-10-14 | 2007-05-16 | Basf Ag | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
-
1996
- 1996-04-12 DE DE19614533A patent/DE19614533A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-04 NZ NZ332096A patent/NZ332096A/xx unknown
- 1997-04-04 KR KR1019980708091A patent/KR20000005369A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-04 HU HU9901312A patent/HUP9901312A3/hu unknown
- 1997-04-04 US US09/155,944 patent/US6686369B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-04 EP EP97918110A patent/EP0892787B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-04 IL IL12635097A patent/IL126350A0/xx unknown
- 1997-04-04 WO PCT/EP1997/001688 patent/WO1997038981A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-04-04 UA UA98116020A patent/UA49884C2/uk unknown
- 1997-04-04 AU AU26365/97A patent/AU731579B2/en not_active Ceased
- 1997-04-04 BR BR9708608A patent/BR9708608A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 PL PL97329241A patent/PL329241A1/xx unknown
- 1997-04-04 CA CA002250757A patent/CA2250757A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-04 JP JP9536699A patent/JP2000508326A/ja active Pending
- 1997-04-04 TR TR1998/02039T patent/TR199802039T2/xx unknown
- 1997-04-04 AT AT97918110T patent/ATE242770T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 SK SK1344-98A patent/SK134498A3/sk unknown
- 1997-04-04 DE DE59710272T patent/DE59710272D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-11 CO CO97018892A patent/CO4900040A1/es unknown
- 1997-04-11 HR HR19614533.3A patent/HRP970198A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-04-11 ZA ZA973097A patent/ZA973097B/xx unknown
- 1997-04-11 AR ARP970101460A patent/AR007767A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-12 TW TW086104727A patent/TW425383B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-14 ID IDP971242A patent/ID16501A/id unknown
-
1998
- 1998-10-09 NO NO19984717A patent/NO311801B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 BG BG102868A patent/BG102868A/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2636597A (en) | 1997-11-07 |
BG102868A (bg) | 1999-11-30 |
EP0892787A1 (de) | 1999-01-27 |
NO984717L (no) | 1998-10-09 |
ID16501A (id) | 1997-10-02 |
DE19614533A1 (de) | 1997-10-16 |
AR007767A1 (es) | 1999-11-24 |
DE59710272D1 (de) | 2003-07-17 |
CA2250757A1 (en) | 1997-10-23 |
IL126350A0 (en) | 1999-05-09 |
BR9708608A (pt) | 1999-08-03 |
TR199802039T2 (xx) | 1999-01-18 |
HRP970198A2 (en) | 1998-04-30 |
NO984717D0 (no) | 1998-10-09 |
NO311801B1 (no) | 2002-01-28 |
AU731579B2 (en) | 2001-04-05 |
US6686369B1 (en) | 2004-02-03 |
HUP9901312A3 (en) | 2000-06-28 |
NZ332096A (en) | 2000-01-28 |
ATE242770T1 (de) | 2003-06-15 |
PL329241A1 (en) | 1999-03-15 |
UA49884C2 (uk) | 2002-10-15 |
TW425383B (en) | 2001-03-11 |
CO4900040A1 (es) | 2000-03-27 |
ZA973097B (en) | 1998-10-12 |
JP2000508326A (ja) | 2000-07-04 |
KR20000005369A (ko) | 2000-01-25 |
EP0892787B1 (de) | 2003-06-11 |
HUP9901312A2 (hu) | 1999-08-30 |
WO1997038981A1 (de) | 1997-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK134498A3 (en) | Novel 'alpha'-hydroxylic acid derivatives, their production and use | |
ES2226996T3 (es) | Nuevos derivados de acidos carboxilicos, su obtencion y empleo. | |
KR20000068446A (ko) | 아지닐옥시, 및 페녹시-디아릴-카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 혼합된 eta/etb 엔도델린 수용체 길항물질로서의 용도 | |
HRP960437A2 (en) | New amino acid derivatives, the preparation and use thereof | |
NZ283333A (en) | Pyrimidine or triazine carboxylic acid derivatives and medicaments | |
US6610691B1 (en) | Carboxylic acid derivatives, their production and use | |
CA2250764A1 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and use | |
JP2001521927A (ja) | アミド側鎖を有する新規のカルボン酸誘導体、その製造およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用 | |
SK125299A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer | |
SK176299A3 (en) | New 'beta'-amino and 'beta'-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists | |
TW546295B (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use as mixed ETA/ETB receptor antagonists | |
SK11512000A3 (sk) | 5-substituované deriváty pyrimidín-2-yloxy karboxylových kyselín, ich príprava a ich využitie ako antagonistov endotelínu | |
KR20010041537A (ko) | 신규 비대칭치환 카르복실산 유도체, 그의 제조 및 혼합eta/etb-수용체 길항제로서의 그의 용도 | |
CZ326198A3 (cs) | Nové deriváty alfa-hydroxy kyseliny, jejich příprava a použití | |
SK4932000A3 (en) | Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists | |
AU6561500A (en) | Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists | |
SK17552001A3 (sk) | Deriváty karboxylových kyselín s arylsubstituovanými dusíkatými heterocyklami, ich príprava a použitie ako antagonistov endotelínového receptora | |
CA2340167A1 (en) | New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists | |
HRP970503A2 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb receptor antagonists | |
MXPA99001995A (en) | New derivatives of oxilic acid, its obtaining and use in quality of mixed antagonists of receivers eta / | |
MXPA00001479A (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta | |
CZ324199A3 (cs) | Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby | |
MXPA01001246A (en) | New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists | |
MXPA00006463A (en) | 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists |