KR20000068446A - 아지닐옥시, 및 페녹시-디아릴-카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 혼합된 ｅｔａ/ｅｔｂ 엔도델린 수용체 길항물질로서의 용도 - Google Patents
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Abstract
카르복실산 유도체는 하기 화학식 I을 갖는다. 또한, 이들 화합물의 생리적으로 내성인 염, 뿐만 아니라 그의 순수 에난티오머 및 디아스테레오머 형태, 그의 제조 방법 및 혼합된 ETA/ETB수용체 길항물질로서의 용도가 개시되어 있다.
〈화학식 I〉
상기 식에서, R1은 테트라졸 또는 기 (a)를 나타내고;
R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-알킬 할라이드, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시 할라이드 또는 C1-C4-알킬티오를 나타내거나, 또는 CR2는 하기 나타낸 CR10과 결합되어 5 또는 6원 고리를 제공하고,
X는 질소 또는 메틴을 나타내며,
Y는 질소 또는 메틴을 나타내고,
Z는 질소 또는 CR10(식중, R10은 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 CR10은 CR2또는 CR3과 함께 5 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 여기서 각 경우 1개 이상의 메틸렌기는 산소, 황, -NH 또는 N(C1-C4-알킬)로 치환될 수 있음)을 나타내며,
R3은 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알킬 할라이드, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시 할라이드 또는 C1-C4-알킬티오를 나타내거나, 또는 CR3은 상기 나타낸 CR10과 결합되어 5 또는 6원 고리를 제공하고,
R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에 서로 결합된 페닐 또는 나프틸, 또는 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬을 나타내고,
R6은 임의로 치환된 C3-C8-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로방향족 화합물을 나타내며,
W는 황 또는 산소를 나타내고,
Q는 그의 길이가 C2-C4사슬의 길이에 상응하는 스페이서이다.
Description
본 발명은 신규의 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
엔도델린은 21개 아미노산으로 구성되고 혈관의 내피에 의해 합성되고 방출되는 펩티드이다. 엔도델린은 3개의 이성질 형태, ET-1, ET-2 및 ET-3으로 존재한다. "엔도델린" 또는 "ET"는 이후에 하나 또는 모든 엔도델린의 이성질 형태를 의미한다. 엔도델린은 유력한 혈관수축제이고 혈관 색조에 큰 영향을 준다. 이 혈관수축은 엔도델린의 그의 수용체와의 결합에 의해 야기되는 것으로 공지되어 있다 (Nature, 332, 1988, 411-415; FEBS Letters, 231, 1988, 440-444 및 Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 1988, 868-875).
엔도델린의 증가되거나 비정상적인 방출은 말초, 신장 및 중추 혈관에서 지속적인 혈관수축을 일으키고, 이것은 질병을 일으킬 수 있다. 문헌에 보고된 바와 같이, 엔도델린은 다수의 질병과 관련된다. 이들에는 고혈압, 급성 심근 경색, 폐고혈압,레이노 징후, 중추 혈관경련, 발작, 악성 전립선 비대, 아테롬성 동맥경화증 및 천식이 포함된다 (J. Vascular Med. Biology 2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868, Nature 344, (1990) 114, N. Engl. J. Med. 322, (1989) 205, N. Engl. J. Med. 328, (1993) 1732, Nephron 66, (1994) 373, Stroke 25, (1994) 904, Nature 365, (1993) 759, J. Mol. Cell. Cardiol. 27, (1995) A234; Cancer Research 56, (1996) 663).
2개 이상의 엔도델린 수용체 하위 유형인 ETA및 ETB수용체는 문헌 (Nature 348, (1990) 730, Nature 348, (1990) 732)에 기재되어 있다. 따라서, 2개의 수용체와 엔도델린의 결합을 억제하는 물질은 엔도델린의 생리학적 효과를 길항해야하며 따라서 귀중한 약물이다.
국제 특허 공개 제WO 96/11914호에는 ETA수용체에 대해 높은 친화도를 가지며 ETB수용체에 대해 상당히 낮은 친화도를 가지고 결합하는 (ETA-특이적 길항물질로 불림) 카르복실산 유도체가 기재되어 있다.
여기서 ETA-특이적 길항물질이란 ETA수용체에 대한 친화도가 ETB수용체에 대한 그의 친화도 보다 20배 이상 높은 길항물질을 의미한다.
본 발명의 목적은 ETA및 ETB수용체에 대해 거의 동일한 친화도를 가지고 결합하는 (혼합된 길항물질로 불림) 엔도델린 수용체 길항물질을 제공하는 것이다.
수용체들에 대한 거의 동일한 친화도란 ETA: ETB친화도 비가 0.1 보다 크고 20 미만, 바람직하게는 10 미만인 것을 의미한다.
본 발명자들은 이 목적이 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체에 의해 달성된다는 것을 밝혀냈다.
상기 식에서, R1은 테트라졸 또는 기
이고,
R은
a) 라디칼 OR7
(식 중, R7은 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온, 생리적으로 내성인 유기 암모늄 이온, 예를 들어 C1-C4-알킬암모늄 또는 암모늄 이온;
C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬; 라디칼 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 메르캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, 카르복실, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1개 이상으로 치환된 CH2-페닐;
1 내지 5개의 할로겐 원자를 가질 수 있는, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이고;
R7은 또한 할로겐 원자 1 내지 5개 및(또는), 라디칼 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 메르캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1 내지 3개를 가질 수 있는 페닐일 수 있음),
b) 1 내지 2개의 할로겐 원자 또는 1 내지 2개의 C1-C4-알킬 또는 1 내지 2개의 C1-C4-알콕시기를 가질 수 있는, 질소 원자를 통하여 결합된 5원 헤테로방향족 계, 예를 들어 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴;
c) 기
(식 중, k는 0, 1 및 2이고, p는 1, 2, 3 및 4이며, R8은 C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, 또는 라디칼 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 메르캅토, 아미노, 카르복실, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐임);
d) 라디칼
(식 중, R9는 라디칼 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-할로알킬이고, 이들 라디칼은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) c)에서 언급된 바와 같은 페닐 라디칼을 가질 수 있음);
특히 상기 언급한 바와 같은 비치환 또는 치환된 페닐이고,
e) R1은 또한,
(식 중, R13및 R14는 동일하거나 상이하고, 수소; 할로겐 원자 1 내지 5개 및(또는) 라디칼 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 메르캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1 내지 3개를 가질 수 있는, C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, 벤질, 페닐이거나, 또는 R13및 R14는 함께 고리를 형성하기 위해 닫혀있고 C1-C4-알킬로 치환될 수 있으며 알킬렌기가 산소, 황 또는 질소로 대체될 수 있는 C4-C7-알킬렌 사슬, 예를 들어 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)7-, -CH2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N-(CH2)2-를 형성함)일 수 있고,
R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2는 하기 나타낸 CR10과 결합되어 5 또는 6원 고리를 제공하고,
X는 질소 또는 메틴이며,
Y는 질소 또는 메틴이고,
Z는 질소 또는 CR10(식중, R10은 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 CR10은 CR2또는 CR3과 함께 5 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 이것은 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기로 치환될 수 있고, 각 경우 1개 이상의 메틸렌기는 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있음)이며,
고리 원 X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 질소이고,
R3은 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-히드록시알킬 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3은 상기 나타낸 CR10과 결합되어 5 또는 6원 고리를 제공하고,
R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 라디칼 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-히드록시알킬, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, 카르복실, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 중 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나, 또는 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에 함께 결합된 페닐 또는 나프틸;
C3-C8-시클로알킬이고,
R6은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 중 1개 이상으로 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬;
각각 라디칼 할로겐, R15, 니트로, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 중 1개 이상으로 치환될 수 있는, 페닐 또는 나프틸;
할로겐 원자 1 내지 4개 및(또는) 라디칼 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐 라디칼이 할로겐 원자 1 내지 5개 및(또는) 라디칼 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 중 1 내지 3개를 가질 수 있는, 페닐 또는 페녹시 중 1 내지 2개를 가질 수 있는, 질소 원자 1 내지 3개를 함유한 5 또는 6원 헤테로방향족 계이고,
R15는 라디칼 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복스아미드 또는 CON(C1-C4-알킬)2중 1개를 지닌, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오 또는 C1-C4-알콕시이며,
W는 황 또는 산소이고,
Q는 그의 길이가 C2-C4사슬의 길이에 상응하는 스페이서이다. Q의 기능은 화학식 I의 화합물에서 기 R6및 W 사이에 소정의 거리를 생성하는 것이다. 거리는 C2-C4-알킬쇄의 길이에 상응해야 한다. 이것은 다수의 화학적 라디칼, 예를 들어 C2-C4-알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, -N-CO-CH2-O-에 의해 달성될 수 있으며, 상기 라디칼 각각은 할로겐, 히드록실, 메르캅토, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 중 1개 이상으로 치환될 수 있다.
또는, 스페이서 Q는 R6이 융합된 5 내지 7원의 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리의 일부분이다.
하기 정의가 여기에 및 이후에 적용된다.
알칼리 금속은 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨이고,
알칼리 토금속은 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 바륨이며,
C3-C8-시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이며,
C1-C4-할로알킬은 선형이거나 분지될 수 있고, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이고,
C1-C4-할로알콕시는 선형이거나 분지될 수 있고, 예를 들어 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이며,
C1-C4-알킬은 선형이거나 분지될 수 있고, 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸 또는 2-부틸이며,
C2-C4-알케닐은 선형이거나 분지될 수 있고, 예를 들어 에테닐, 1-프로펜-3-일, 1-프로펜-2-일, 1-프로펜-1-일, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 또는 2-부테닐이고,
C2-C4-알키닐은 선형이거나 분지될 수 있고, 예를 들어 에티닐, 1-프로핀-1-일, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일 또는 2-부틴-4-일이며,
C1-C4-알콕시는 선형이거나 분지될 수 있고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시이고,
C3-C6-알케닐옥시는 선형이거나 분지될 수 있고, 예를 들어 알릴옥시, 2-부텐-1-일옥시 또는 3-부텐-2-일옥시이며,
C1-C4-히드록시알킬은 선형이거나 분지될 수 있고, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에테르-2-일이고,
C3-C6-알키닐옥시는 선형이거나 분지될 수 있고, 예를 들어 2-프로핀-1-일옥시, 2-부틴-1-일옥시 또는 3-부틴-2-일옥시이고,
C1-C4-알킬티오는 선형이거나 분지될 수 있고, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 또는 1,1-디메틸에틸티오이며,
C1-C4-알킬카르보닐은 선형이거나 분지될 수 있고, 예를 들어 아세틸, 에틸카르보닐 또는 2-프로필카르보닐이고,
C1-C4-알콕시카르보닐은 선형이거나 분지될 수 있으며, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐 또는 n-부톡시카르보닐이며,
C3-C8-알킬카르보닐알킬은 선형이거나 분지될 수 있고, 예를 들어 2-옥소-1-프로필, 3-옥소-1-부틸 또는 3-옥소-2-부틸이고,
C1-C8-알킬은 선형이거나 분지될 수 있으며, 예를 들어 C1-C4-알킬, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸이며,
할로겐은 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 유리될 수 있는 화합물 (프로드러그로 불림)에 관한 것이다.
바람직한 프로드러그는 신체의 특정 부위에서, 예를 들어 위, 장, 혈관, 간에서 우세한 것과 같은 조건하에 방출이 일어나는 것이다.
화합물들 및 이들을 제조하기 위한 중간체, 예를 들어 II, III 및 IV는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자 1개 이상을 가질 수 있다. 이러한 화합물들은 순수한 에난티오머 또는 순수한 디아스테레오머 또는 그의 혼합물의 형태로 있을 수 있다. 에난티오머적으로 순수한 화합물은 바람직하게는 활성 물질로 사용한다.
또한, 본 발명은 약물을 제조하기 위한, 특히 ETA및 ETB수용체의 억제제를 제조하기 위한 전술한 카르복실산 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 서두에 정의한 바와 같은 혼합된 길항물질로 적합하다.
Z가 황 또는 산소인 하기 화학식 IV의 화합물은 국제 특허 공개 제WO96/11914호에 기재되어 있는 바와 같이 또한 에난티오머적으로 순수 형태로 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 예를 들어 상응하는 카르복실산 또는 그의 에스테르를 환원시키므로써 또는 다른 통상의 방법으로 합성할 수 있다.
화학식 IV의 카르복실산 유도체는 또한 화학식 IVa의 화합물을 화학식 VII의 알콜 또는 티오 및 산 촉매와 함께 반응시키므로써 제조할 수 있다.
표시된 라디칼은 하기 의미를 갖는다.
R1은 화학식 I에 대해 나타낸 의미를 가지고,
R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 각 경우 치환되거나 비치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 나프틸, 시클로알킬이며,
R18은 수소, 또는 각 경우 비치환되거나 치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 나프틸, 시클로알킬이고,
R19는 수소, 또는 각 경우 비치환되거나 치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 나프틸, 시클로알킬이며,
바람직하게는 R1은 COOR7이고,
R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 각 경우 치환되거나 비치환된, 알킬, 페닐, 나프틸, 시클로알킬이며,
R18은 각 경우 비치환되거나 치환된, 알킬, 페닐, 시클로알킬이고,
R19는 각 경우 비치환되거나 치환된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐, 시클로알킬이며,
특히 바람직하게는, R1은 COOCH3이고,
R16은 R4이고,
R17은 R5이며,
R18은 비치환되거나 치환된 알킬, 특히 메틸이고,
R19는 R6-Q이다.
화학식 IV의 카르복실산 유도체는 화학식 IVa의 화합물을 알콜과 함께 또는 화학식 III의 티오를 산 촉매와 함께 반응시키므로써 이 방법에 의해 제조할 수 있다.
이 목적을 위해, 화합물 IVa 및 III을 희석제 없이 또는 이 반응에 대해 불활성인 용매 중에서 혼합하고, 촉매량의 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산을 첨가한다. 불활성 용매의 예로는 염화메틸렌, 벤젠 또는 톨루엔이 있다. 또한, 알콜 R18OH와 공비물을 형성하는 불활성 용매가 적합하다. 메탄올 (R18= CH3)의 경우, 이들의 예로는 클로로포름 또는 메틸아세테이트가 있다.
이어서, 반응 혼합물을 실온 내지 용매의 비점에서 교반시킨다. 생성된 알콜 R18OH를 증류하거나 감압시키므로써 제거한다. 이 방법은 또한 출발물질 IVa가 에난티오머적으로 순수한 경우 에난티오머적으로 순수한 화합물 IV를 제조하는데 적합하다.
화학식 IVa의 화합물은 공지되어 있고, 예를 들어 국제 특허 공개 제WO96/11914호에 기재되어 있다.
치환체들이 화학식 I에 대해 서술한 의미를 갖는 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 치환체가 서술한 의미를 갖는 화학식 IV의 카르복실산 유도체를 화학식 V의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
화학식 V에서, R11은 할로겐 또는 R12-SO2- (식중, R12는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐임)이다. 또한, 고리원 X 또는 Y 또는 Z 중 적어도 하나는 질소이다. 바람직하게는, 반응은 불활성 용매 또는 희석제 중에서 적절한 염기, 즉 중간체 IV를 탈양성자화하는 염기의 첨가로 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 일어난다.
또한, R1= COOH인 화학식 I의 화합물은 R1이 COOH인 중간체 IV를 적합한 염기 2당량으로 탈양성자화하고, 화학식 V의 화합물과 반응시키므로써 직접 얻을 수 있다. 또한, 이 반응은 불활성 용매 중에 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 일어난다.
이러한 용매 및 희석제의 예로는 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소가 있고, 이들 각각은 염소화될 수 있고, 예를 들어 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 염화에틸 및 트리클로로에틸렌, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 프로필렌 옥시드, 디옥산 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미 및 N-메틸피롤리돈과 같은 아미드, 디메틸 술폭시드 및 술포란과 같은 술폭시드 및 술폰이 있다.
화학식 V의 화합물은 공지되어 있고, 몇몇 경우에서는 통상의 방식으로 얻을 수 있거나 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘과 같은 알킬 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염과 같은 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 칼륨, 수소화나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 부틸리튬과 같은 유기금속 화합물 또는 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드가 있다.
화학식 I의 화합물은 또한, 상응하는 카르복실산, 예를 들어 R1이 COOH인 화학식 I의 화합물로부터 출발하여, 먼저 이것을 통상의 방식으로 활성화된 형태, 예를 들어 할로겐화물, 무수물 또는 이미다졸로 전환시키고, 이어서 이를 적절한 히드록실 화합물 HOR7과 반응시키므로써 제조할 수 있다. 이 반응은 통상의 용매 중에서 수행할 수 있고, 종종 전술한 바와 같은 것이 적합한 염기의 첨가가 요구된다. 이들 2단계는 또한, 예를 들어 카르보디이미드와 같은 탈수제의 존재하에 카르복실산이 히드록실 화합물 상에서 작용하도록 하므로써 단순화시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 적절한 카르복실산의 염, 예를 들어 R1이 COR이고, R이 OM이며 M은 알칼리 금속 양이온 또는 등량의 알칼리 토금속 양이온일 수 있는 화학식 I의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 이들 염은 A가 통상의 이핵성 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐, 또는 알킬 또는 할로알킬로 치환되거나 비치환된 아릴 또는 알킬술포닐, 예를 들어 톨루엔술포닐 및 메틸술포닐, 또는 다른 등량의 이탈기인 많은 화학식 R-A의 화합물과 반응시킬 수 있다. 반응성 치환체 A를 갖는 화학식 R-A의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 일반적인 전문 지식으로 용이하게 얻을 수 있다. 이 반응은 통상의 용매 중에서 수행할 수 있고, 유리하게는 전술한 것이 적합한 염기의 첨가와 함께 수행시킨다.
일부 경우에서 본 발명에 따른 화합물 I를 제조하기 위해 일반적으로 공지된 보호기 기법을 사용하는 것이 필요하다. 예를 들어, R6이 4-히드록시페닐인 경우, 먼저 히드록실기를 벤질 에테르로 보호시킨 다음, 반응 순서에서 적절한 단계에서 이것을 절단시킬 수 있다.
R1이 테트라졸인 화학식 I의 화합물은 국제 특허 공개 제WO96/11914호에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
생물학적 효과면에서, 바람직한 화학식 I의 카르복실산 유도체는 순수한 에난티오머 및 순수한 디아스테레오머 또는 그의 혼합물로서 치환체가 하기 의미를 갖는 화합물이다.
R2는 수소, 히드록실, 할로겐, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시이거나, 또는 CR2는 하기 나타낸 CR10에 결합되어 5 또는 6원 고리를 제공하고,
X는 질소 또는 메틴이며,
Y는 질소 또는 메틴이고,
Z는 질소 또는 CR10(식중, R10은 수소 또는 C1-C4-알킬이거나 또는 CR10은 CR2또는 CR3과 함께 5 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 이것은 1 또는 2개의 메틸기로 치환될 수 있고, 각 경우 1개의 메틸렌기는 산소 또는 황으로 대체될 수 있으며, 예를 들어 -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O- 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S-이 있고,
고리 원 X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 질소이고,
R3은 수소, 히드록실, 할로겐, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시이거나, 또는 CR3은 상기 나타낸 CR10에 결합되어 5 또는 6원 고리를 제공하고,
R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고,
라디칼 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 메르캅토, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 카르복실, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬) 또는 N(C1-C4-알킬)2, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 중 1개 이상으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 또는
직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에 함께 결합된 페닐 또는 나프틸;
C3-C8-시클로알킬이고,
R6은 할로겐, 히드록시, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 중 1개 이상으로 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬;
각각 라디칼 할로겐, R15, 니트로, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 중 1개 이상으로 치환될 수 있는, 페닐 또는 나프틸;
할로겐 원자 1 내지 4개 및(또는) 라디칼 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐 라디칼이 할로겐 원자 1 내지 5개 및(또는) 라디칼 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 중 1 내지 2개를 가질 수 있는, 페닐, 페녹시 또는 페닐카르보닐 중 1 내지 3개를 가질 수 있고, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유한 5 또는 6원 헤테로방향족 계이고,
R15는 라디칼 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복스아미드 또는 CON(C1-C4-알킬)2중 1개를 지닌, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이며,
W는 황 또는 산소이고,
Q는 C2-C4-알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-이며, 상기 라디칼 각각은 할로겐, 히드록시, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 중 1개 이상으로 치환될 수 있거나, 또는
Q는 R6과 함께 고리계; 2-인다닐, 3-인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-3-나프틸을 형성하며, 각 경우에서 페닐 고리는 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 순수한 에난티오머 및 순수한 디아스테레오머 또는 그의 혼합물로서 치환체가 하기 의미를 갖는 화합물이다.
R2는 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2는 하기 나타난 바와 같은 CR10에 결합되어 5 또는 6원 고리를 제공하고,
X는 질소 또는 메틴이며,
Y는 질소 또는 메틴이고,
Z는 질소 또는 CR10(식중, R10은 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 CR10은 CR2또는 CR3과 함께 5 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 이것은 1 또는 2개의 메틸기로 치환될 수 있고, 각 경우 1개의 메틸렌기는 산소 또는 황으로 대체될 수 있으며, 예를 들어 -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O- 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S-이 있고,
고리 원 X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 질소이고,
R3은 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3은 하기 나타난 바와 같은 CR10에 결합되어 5 또는 6원 고리를 제공하고,
R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고,
라디칼 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬) 또는 N(C1-C4-알킬)2, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 중 1개 이상으로 치환될 수 있는, 페닐 또는 나프틸; 또는
직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에틸테닐기, 산소 또는 황 원자, 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에 함께 결합된, 페닐 또는 나프틸;
C5-C7-시클로알킬이고,
R6은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 시아노, 트리플루오로메틸, 아세틸, 또는 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 중 1개 이상으로 치환될 수 있는 C5-C7-시클로알킬;
각각 할로겐, R15, 니트로, 메르캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 아세틸, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 중 1개 이상으로 치환될 수 있는, 페닐 또는 나프틸;
1 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) 라디칼 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메톡시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐 라디칼이 할로겐 원자 1 내지 5개 및(또는) 라디칼 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오 중 1 내지 3개를 가질 수 있는, 페닐 또는 페녹시 중 1 내지 2개를 가질 수 있고, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유한 5 또는 6원 헤테로방향족 계이고,
R15는 라디칼 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복스아미드 또는 CON(C1-C4-알킬)2중 1개를 지닌, 메톡시 또는 에톡시이며,
W는 황 또는 산소이고,
Q는 C2-C4-알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-이며, 상기 라디칼 각각은 할로겐, 히드록시, 메르캅토, 카르복실, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오 중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개로 치환될 수 있는 페닐 중 1개 이상으로 치환될 수 있거나, 또는
Q는 R6과 함께 고리계; 2-인다닐, 3-인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-3-나프틸을 형성하며, 각 경우에서 페닐 고리는 할로겐, 히드록실, 메르캅토, 카르복실, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C4-알케닐옥시, C3-C4-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 고혈압, 폐고혈압, 심근 경색, 만성 심부전, 협심증, 급성/만성 신기능부전 (kidney failure), 신부전 (renal insufficiency), 중추 혈관경련, 중추 허혈, 지망막하 출혈, 편두통, 천식, 아테롬성 동맥경화증, 내독소 쇽, 내독소 유도 기관 부전, 맥관내 응고, 혈관형성 후 재협착증, 악성 전립선 비후, 허혈 및 중독에 의해 야기되는 신부전 및 고혈압, 간엽 종양의 전이 및 성장, 조영제에 의해 유도되는 신부전, 췌장염, 위궤양의 치료를 위한 신규의 치료학적 잠재력을 제공한다.
놀랍게도 본 발명에 따른 화합물은 또한 일부 경우에서 뉴로키닌 수용체에 대한 길항 작용을 보여준다.
이것은 특히, R1이
인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 엔도델린 수용체 길항물질 및 레닌-안지오텐신계의 억제제로 구성되는 배합 생성물에 관한 것이다. 레닌-안지오텐신계의 억제제는 레닌 억제제, 안지오텐신 II 길항물질, 및 특히 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제이다.
또한, 본 발명은 β 차단제 및 전술한 엔도델린 수용체 길항물질의 배합 생성물 및 혼합된 ACE/중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 및 전술한 엔도델린 수용체 길항물질의 배합 생성물에 관한 것이다.
배합 생성물은 단일 제약 형태 또는 공간적으로 분리된 형태로 투여할 수 있다. 투여는 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다.
배합물의 투여량은 각 경우에서 최대 단일 투여량 이하일 수 있다. 그러나, 각 경우에서 단일 치료에서 보다 낮은 투여량을 사용할 수 있다.
이들 배합 생성물은 특히 고혈압 및 그의 속발증의 치료 및 예방, 및 심부전의 치료에 특히 적합하다.
화합물의 양호한 효과는 하기 시험으로 나타낼 수 있다.
[수용체 결합 연구]
클로닝된 사람의 ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 결합 연구에 사용하였다.
[막 제조]
ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 10 % 태아소 혈청 (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1 mM 글루타민 (Gibco No. 25030-024), 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 (Gibco, Sigma No. P-0781)을 함유한 DMEM NUT MIX F12매질 (Gibco, No. 21331-020)에서 성장시켰다. 48시간 후,새포를 PBS로 세척하고, 0.05 % 트립신 함유 PBS를 사용하여 37 ℃에서 5분 동안 배양하였다. 이어서, 매질로 중화시키고, 세포를 300 x g에서 원심분리하여 수집하였다.
막 제조를 위해, 세포를 108세포/㎖의 완충액 (50 mM 트리스-HCl 완충액, pH 7.4)의 농도로 조정하고, 이어서 초음파 (Branson Sonifier 250, 40-70 초/상수/출력 20)에 의해 이화시켰다.
[결합 분석]
ETA및 ETB수용체 결합 분석을 위해, 막을 분석 혼합물 당 단백질 50 ㎍의 농도로 배양 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 5 mM MnCl2, 40 ㎍/㎖ 바시트라신 및 0.2 % BSA) 중에 현탁시키고, 25 ℃에서 시험 물질의 존재 및 부재하에서 25 pM125I-ET1(ETA수용체 분석) 또는 25 pM125I-ET3(ETB수용체 분석)으로 배양시켰다. 비특이적 결합을 10-7M ET1로 측정하였다. 스카트론 (Skatron) 세포 수집기 (Skatron, Lier, Norway)에서 GF/B 유리섬유 필터 (Whatman, England)를 통하여 30분 후 여과하여, 유리 및 결합된 방사선 리간드를 분리하고, 필터를 0.2 % BSA를 함유한 저온 트리스-HCl 완충액 (pH 7.,4)으로 세척하였다. 필터 상에 수집된 방사능을 팩커드 (Parkard) 2200 CA 리간드 신틸레이션 카운터를 사용하여 정량화하였다.
[생체내 ET 길항물질의 시험]
무게가 250-300 g인 수컷 SD 래트를 마모바르비탈로 마취시키고, 인위적으로 공기를 통하게 하고 미주신경을 절제하고 골을 제거하였다. 경동맥 및 경정맥에 카테테르를 꽂았다.
대조 동물에 1 ㎍/㎏ ET1을 정맥내 투여하면 혈압이 뚜렷이 증가하였고, 이것은 장기간 동안 지속되었다.
시험 동물에 ET1를 투여하기 30분 전에 시험 화합물 (1 ㎖/㎏)을 정맥내 주사로 주입하였다. ET 길항 특성을 측정하기 위해, 시험 동물에 있어서 혈압의 변화를 대조 동물의 것과 비교하였다.
[혼합된 ETA및 ETB길항물질의 경구 시험]:
무게가 250-300 g인 정상 혈압의 수컷 래트 (Sprague Dawley, Janvier)에 시험 물질을 사용하여 경구로 미리 처리하였다. 80분 후, 동물을 우레탄으로 마취시키고, 경동맥 (혈압을 측정하기 위해) 및 경정동맥 (빅 엔도델린/엔도델린 1의 투여)에 카테테르를 꽂았다.
안정화 기간 후, 빅 엔도델린 (20 ㎍/㎏, 투여 용적 0.5 ㎖/㎏) 또는 ET1 (0.3 ㎍/㎏, 투여 용적 0.5 ㎖/㎏)를 정맥내로 공급하였다. 혈압 및 심박을 연속해서 30분 동안 기록하였다. 뚜렷하고 장시간 유지되는 혈압의 변화를 곡선하의 면적 (AUC)로 계산하였다. 시험 물질의 길항작용의 효과를 측정하기 위해, 물질로 처리한 동물의 AUC를 대조 동물의 AUC와 비교하였다.
본 발명에 따른 화합물을 통상의 방식으로 경구 또는 비경구 (피하내, 정맥내, 근육내, 복막내로) 투여할 수 있다. 또한, 비인두 스페이스를 통하여 증기 또는 분무액으로 투여할 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 상태 및 체중 및 투여 방식에 따른다. 대체로, 활성 물질의 1일 투여량은 경구 투여시 약 0.5-50 ㎎/체중 ㎏이고, 비경구 투여시 0.1-10 ㎎/체중 ㎏이다.
신규 화합물은 고체 또는 액체 약제 형태, 예를 들면, 비코팅되거나 (필름-)코팅된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 좌약, 용액, 연고, 크림 또는 분무제로 사용될 수 있다. 이들은 통상적인 방법으로 제조된다. 이를 위해, 활성 물질은 정제 결합제, 충전제, 방부제, 정제 붕해제, 유동성 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 방출-지연제, 항산화제 및(또는) 포사 가스제 (문헌[H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991] 참조)와 같은 통상적인 약제학적 보조제와 함께 가공할 수 있다. 이 방법으로 수득된 투여 형태는 일반적으로 활성 물질 0.1 내지 90 중량%를 함유한다.
〈합성 실시예〉
〈실시예 1〉
메틸 2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트
메틸 3,3-디페닐-2,3-에폭시프로피오네이트 7 g (27.5 밀리몰) 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 5.5 g (30.2 밀리몰)을 디클로로메탄 20 ml에 용해시키고, 실온에서 보론 트리플루오라이드 에테레이트 5 방울을 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물 (10.7 g, 89 %)을 즉시 추가로 반응시켰다.
〈실시예 2〉
2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산
메틸 2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트 12 g (27.5 밀리몰)을 디옥산 110 ml 중에 용해시키고, 1 N NaOH 용액 55 ml를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 수성상을 에테르로 2회 추출하였다. 수성상을 1 N HCl 수용액으로 산성화시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르/n-헥산으로부터 재결정화하고, 무색 결정 10.2 g (87 %)을 분리하였다.
융점 : 133-135 ℃
〈실시예 3〉
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-482)
2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 1 g (2.3 밀리몰)을 DMF 10 ml에 넣고, NaH (50 % 현탁액) 340 mg을 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 교반시킨 후, 4-메톡시-6-메틸-2-메틸술포닐피리미딘 526 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl 수용액으로 산성화시키고, 에테르로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 MPLC로 정제하고, 에테르/n-헥산으로부터 재결정한 후, 무색 분말 655 mg (52 %)을 분리하였다.
1H-NMR (200 MHz): 7.2 ppm (10 H, m), 6.8 (3 H, m), 6.2 (1 H, s), 6.18 (1 H, s), 3.9 (9 H, m), 3.8 (1 H, m), 3.7 (1 H, m), 2.85 (2 H, tr), 2.2 (3 H, s).
EI-MS:M+= 544
〈실시예 4〉
메틸 3,3-디(4-에틸페닐)-2,3-에폭시프로피오네이트
THF 20 ml 중의 메틸 클로로아세테이트 15 ml (168 밀리몰) 및 4,4'-디에틸벤조페논 20 g (84 밀리몰)의 용액을 -10 ℃에서 THF 80 ml 중의 소듐 메탄올레이트 9.1 g (168 밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 용액 및 시트르산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 오일 15.4 g을 분리하고, 즉시 다음에 사용하였다.
〈실시예 5〉
메틸 2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-에틸-페닐)프로피오네이트
조 메틸 3,3-디(4-에틸페닐)-2,3-에폭시프로피오네이트 6 g (19.3 밀리몰) 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 3.52 g (19.3 밀리몰)을 디클로로메탄 20 ml에 용해시키고, 실온에서 보론 트리플루오라이드 에테레이트 5 방울을 첨가하였다. 용액을 1.5 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물인 엷은 황색 오일 (8.66 g, 91 %)을 즉시 다음에 반응시켰다.
〈실시예 6〉
2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-에틸페닐)프로피온산
메틸 2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디-(4-에틸페닐)프로피오네이트 9.2 g (19.3 밀리몰)을 디옥산 26 ml에 용해시키고, 3 N NaOH 용액 13 ml를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 수성상을 에테르로 2회 추출하였다. 수성상을 1 N HCl 수용액으로 산성화시키고, 에테르로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 엷은 황색 오일 6.5 g (71 %)을 분리하고, 즉시 다음에 반응시켰다.
〈실시예 7〉
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-에틸페닐)프로피온산 (I-116)
2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-에틸페닐)프로피온산 1.8 g (3.8 밀리몰)을 DMF 20 ml 중에 넣고, NaH (50 % 현탁액) 554 mg을 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 교반시킨 후, 4-메톡시-6-메틸-2-메틸술포닐피리미딘 855 mg (4.2 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 에테르로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl 수용액으로 산성화하고, 에테르로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 에테르/n-헥산으로부터 재결정화한 후, 무색 분말 540 mg (23 %)을 분리하였다.
1H-NMR (200 MHz): 7.0-7.4 ppm (10 H, m), 6.8 (2 H, d), 6.2 (1 H, s), 6.15 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.7 (1 H, m), 3.5 (1 H, m), 2.9 (2 H, tr), 2.6 (4 H, m), 2.3 (3 H, s), 1.2 (6 H, m).
EI-MS:M+= 6000
〈실시예 8〉
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-페닐-(2E)-프로펜옥시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-27)
2-히드록시-3-(3-페닐-(2E)-프로펜옥시)-3,3-디페닐프로피온산 1.12 g (3 밀리몰)을 DMF 20 ml 중의 NaH 432 mg (9 밀리몰, 50 %)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 4,6-디메틸-1-메틸술포닐피리미딘 614 mg (3.3 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 물 200 ml로 희석하고, 1 N 염산으로 산성화시키고, 에테르로 추출하였다. 에테르상을 1 N 수산화나트륨 용액으로 추출하고, 수성상을 다시 산성화시키고, 생성물을 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르/헥산으로부터 재결정하고, 결정 생성물 927 mg (65 %)을 분리하였다.
융점: 128-133 ℃
1H-NMR (200 MHz): 7.3 ppm (15 H, m), 6.74 (1 H, s), 6.7 (1 H, d), 6.3 (1 H, s), 6.2 (1 H, dtr), 4.3 (1 H, dd), 4.1 (1 H, dd), 2.3 (6 H, s).
EI-MS:M+= 480
〈실시예 9〉
4,6-디메틸-1-메틸티오피리미딘
4,6-디메틸-1-메르캅토피리미딘 15 g (107 밀리몰) 및 NaOH 5.14 g을 물 175 ml에 용해하였다. 디메틸 술페이트 12 ml (128 밀리몰)를 실온에서 이 혼합물에 10 분간 적가하였다. 1 시간 후, 수성상을 에테르로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물 15.9 g (97 %)을 분리하였다.
1H-NMR (270 MHz): 6.7 ppm (1 H, s), 2.5 (3 H, s), 2.3 (6 H, s).
〈실시예 10〉
4,6-디메틸-1-메틸술포닐피리미딘
4,6-디메틸-1-메틸티오피리미딘 15.9 g (103 밀리몰)을 디클로로메탄 120 ml 및 물 110 ml에 넣었다. 염소 가스를 통과시켜 0 ℃에서 포화 (황색 착색)시켰다. 변환이 완결된 후, 초과량의 염소를 질소로 밀어내고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 수집한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 농축시키고, 생성물 (14 g, 73 %)을 에테르를 첨가하여 결정화하였다.
융점: 79-80 ℃
1H-NMR (270 MHz): 7.2 ppm (1 H, s), 3.4 (3 H, s), 2.6 (6 H, s).
〈실시예 11〉
메틸 (S)-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트
(S)-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피온산 54.4 g (200 밀리몰)을 소듐 메톡시드 10.8 g (200 밀리몰)과 함께 DMF 300 ml에 넣었다. 온도를 50 ℃로 높이고, 현탁액을 움직이면서 디메틸술페이트 21 ml (210 밀리몰)을 15 분간 이 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물과 얼음 1.5 L에 첨가하였다. 수성상을 에테르 500 ml로 2회 추출하고, 에테르상을 물 200 ml로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 오일 55.8 g을 분리하고, 즉시 다음에 사용하였다.
〈실시예 12〉
메틸 (S)-2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트
변형 A:
메틸 (S)-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트 27.9 g (100 밀리몰)을 플라스크에서 p-톨루엔술폰산 1 g 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 18.2 g (100 밀리몰)과 혼합하고, 60 ℃로 가열하였다. 플라스크내 압력을 감소시켜 생성되는 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 60 ℃에서 추가로 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 위해 혼합물을 냉각시키고, 에테르 300 ml로 희석하고, 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 먼저 세척하고, 다음에 물로 몇 회 세척하였다. 이어서, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물인 오일 43 g을 분리하고, 후속 합성을 위해 즉시 사용하였다.
변형 B:
메틸 (S)-2-히드록시-3-메톡시-3,3-디페닐프로피오네이트 27.9 g (100 밀리몰), p-톨루엔술폰산 1 g 및 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 18.2 g (100 밀리몰)을 플라스크에서 디클로로메탄 75 ml에 용해하였다. 용액을 가열하고, 디클로로메탄을 적가하는 동시에 디클로로메탄을 증발시켜 생성되는 메탄올을 증발시키고, 혼합물을 60 ℃에서 추가로 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60 ℃에서 추가로 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 위해 혼합물을 냉각시키고, 에테르 300 ml로 희석하고, 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 먼저 세척하고, 다음에 물로 몇 회 세척하였다. 이어서, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물인 오일 43 g을 분리하고, 후속 합성을 위해 즉시 사용하였다.
〈실시예 13〉
(S)-2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산
1 N 수산화나트륨 용액 255 ml를 디옥산 510 ml 중의 메틸 (S)-2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피오네이트 74 g (170 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 2.5 L로 희석하고, 시트르산으로 중화하였다. 수성상을 에테르 500 ml로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 에테르를 증발시켰다. 잔류물을 에테르/n-헥산으로부터 결정화하여 정제하고, 결정 70 g을 분리하였다.
1H-NMR (200 MHz): 7.3 ppm (10 H, m), 6.8 (1 H, dbr), 6.7 (1 H, dbr), 6.6 (1 H, sbr), 5.0 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.6 (1 H, dt), 3.4 (1 H, OH), 3.2 (1 H, dt), 2.8 (2 H, t).
[α]20= 8.3 (1; 에탄올)
〈실시예 14〉
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-445) 및
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-445 (S) 에난티오머)
DMF 150 ml에 용해시킨 2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 55 g (130 밀리몰)을 15 분간 DMF 35 ml 중의 리튬 아미드 9 g (390 밀리몰)에 첨가하였다. DMF 75 ml에 용해시킨 2-메틸술폰-4,6-디메틸피리미딘 25 g (137 밀리몰)을 여기에 서서히 적가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 위해, 혼합물을 빙수 2 L에 첨가하고, 중화를 위해 시트르산을 사용하였다. 분리한 결정을 감압하여 여과하고, 물로 세척하였다. 촉촉한 결정을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 오일성 잔류물을 에테르에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액 130 ml로 추출하고, 결정 분리시 수성상을 1 N 염산 130 ml로 중화하였다. 생성물 64 g을 건조 후 분리하였다.
1H-NMR (200 MHz): 7.3 ppm (10 H, m), 6.7 (4 H, m), 6.3 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.7 (1 H, dt), 3.6 (1 H, dt), 2.8 (2 H, t), 2.3 (6 H, s).
융점: 125-130 ℃ 분해
EI-MS: M+= 528
(S)-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)-에톡시)-3,3-디페닐프로피온산을 리튬 아미드의 존재하에서 (S)-2-히드록시-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 및 2-메틸술폰-4,6-디메틸-피리미딘으로부터와 유사한 방법으로 제조하였다.
[α]20= 111 (1; 에탄올)
〈실시예 15〉
다음 화합물을 실시예 8과 같이 제조하였다.
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메톡시페닐)-에톡시)-3,3-디(4-에틸페닐)프로피온산 (I-147)
융점: 150-155 ℃
EI-MS: M+= 570
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-651)
융점: 150-152 ℃
EI-MS: M+= 546
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-713)
융점: 108 ℃ 분해
EI-MS: M+= 502
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산
융점: 165-167 ℃
EI-MS: M+= 534
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-746)
융점: 93-98 ℃
EI-MS: M+= 518
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-에틸페닐)프로피온산 (I-148)
융점: 130-133 ℃
EI-MS: M+= 554
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메틸페닐)에톡시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산 (I-710)
융점: 90-100 ℃
EI-MS: M+= 566
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3,3-디페닐프로폭시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산
1H-NMR (200 MHz): 7.3 ppm (18 H, m), 6.25 (1 H, s), 6.0 (1 H, s), 4.0 (1 H, tr), 3.8 (3 H, s), 3.4 (2 H, m), 2.2 (5 H, m).
EI-MS: M+= 642
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산 (I-699)
융점: 100-110 ℃
EI-MS: M+= 612
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(2-메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산 (I-487)
융점: 85-90 ℃
EI-MS: M+= 582
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3-메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산 (I-486)
융점: 190-195 ℃
EI-MS: M+= 610
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-페닐에틸티오)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산
융점: 173-175 ℃
1H-NMR (200): 7.0-7.4 ppm (13 H, m), 6.0 (1 H, s), 4.7 (2 H, tr), 3.8 (3 H, s), 3.1 (2 H, tr), 2.5 (4 H, m).
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산 (I-635)
융점: 100-110 ℃
EI-MS: M+= 640
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,5-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산 (I-593)
융점: 90-100 ℃
EI-MS: M+= 640
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(2-메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산 (I-164)
융점: 135-145 ℃
EI-MS: M+= 610
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(3,3-디페닐프로폭시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산
융점: 125-127 ℃
EI-MS: M+= 670
2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-(3,3-디페닐프로폭시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산
융점: 135-140 ℃
EI-MS: M+= 668
2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-(2-페닐에틸티오)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산
융점: 135-140 ℃
1H-NMR (200): 7.0-7.5 ppm (13 H, m), 5.9 (1 H, s), 3.9 (3 H, s), 2.6-2.8 (8 H, m), 2.1 (2 H, m).
2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-(2-(2-메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산
융점: 105-115 ℃
EI-MS: M+= 608
2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-(2-(3-메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산
융점: 110-120 ℃
EI-MS: M+= 608
2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-(2-(4-디메틸아미노페닐)에톡시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산
융점: 135-140 ℃
EI-MS: M+= 621
2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-(2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산
융점: 125-130 ℃
EI-MS: M+= 638
2-(4-메톡시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘-2-일옥시)-3-(2-(3,5-디메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-클로로페닐)프로피온산
융점: 125-130 ℃
EI-MS: M+= 638
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메틸페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-370)
융점: 128-130 ℃
EI-MS: M+= 526
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-페닐에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-719)
융점: 155 ℃ 분해
EI-MS: M+= 484
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-(2-페닐에톡시)-3,3-디페닐프로피온산
융점: 203 ℃ 분해
EI-MS: M+= 500
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-페닐에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-720)
융점: 130-133 ℃
EI-MS: M+= 468
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-페닐에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-657)
융점: 138-142 ℃
EI-MS: M+= 512
2-(4,6-디메톡시-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메틸페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산
융점: 155-158 ℃
EI-MS: M+= 514
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메틸페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-465)
융점: 145-147 ℃
EI-MS: M+= 498
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(4-메톡시페닐)프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-554)
융점: 160-165 ℃
EI-MS: M+= 528
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(4-메톡시페닐)프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-555)
융점: 165-170 ℃
EI-MS: M+= 512
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-335)
1H-NMR (200): 7.2-7.4 ppm (10 H, m), 6.3 (2 H, s), 6.2 (2H, s), 3.8 (3 H, s), 3.75 (10 H, s), 3,4 (2 H, m), 2.6 (2 H, m), 2.25 (3 H, s), 1.9 (2 H, m).
EI-MS: M+= 588
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-336)
1H-NMR (200): 7.2-7.5 ppm (10 H, m), 6.6 (1 H, s), 6.3 (3H, s), 3.8 (9 H, s), 3.4 (2 H, m), 2.6 (2 H, m), 2.3 (6 H, s), 1.9 (2 H, m).
EI-MS: M+= 572
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(2-클로로페닐)프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-383)
1H-NMR (200): 7.1-7.5 ppm (14 H, m), 6.24 (1 H, s), 6.23 (1H, s), 3.8 (3 H, s), 3.4 (2 H, m), 2.75 (2 H, m), 2.25 (3 H, s), 1.9 (2 H, m).
EI-MS: M+= 532
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(2-클로로페닐)프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-384)
융점: 172-178 ℃
EI-MS: M+= 516
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-251)
1H-NMR (200): 7.0-7.4 ppm (14 H, m), 6.6 (1 H, s), 6.3 (1H, s), 3.5 (2 H, m), 2.7 (2 H, m), 2.3 (6 H, s), 1.9 (2 H, m).
EI-MS: M+= 516
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(3,4-디메톡시페닐)프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-490)
1H-NMR (200): 7.1-7.5 ppm (10 H, m), 6.74 (1 H, s), 6.7 (3 H, s), 6.3 (1 H, s), 3.8 (6 H, s), 3.5 (2 H, m), 2.7 (2 H, m), 2.3 (6 H, s), 1.9 (2 H, m).
EI-MS: M+= 542
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-프로폭시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-69)
융점: 115-119 ℃
EI-MS: M+= 542
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-부톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-71)
융점: 118-122 ℃
EI-MS: M+= 556
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-부톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-70)
융점: 122-125 ℃
EI-MS: M+= 540
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-페닐-(2E)-프로펜옥시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-44)
융점: 171-174 ℃
EI-MS: M+= 496
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(2-메틸페닐)프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-107)
분해: 144-146 ℃
EI-MS: M+= 512
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(2-메틸페닐)프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-90)
분해: 173-176 ℃
EI-MS: M+= 496
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(4-메틸페닐)프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-363)
분해: 158-161 ℃
EI-MS: M+= 512
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(4-메틸페닐)프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-346)
분해: 163-167 ℃
EI-MS: M+= 496
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메틸티오페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-246)
분해: 136-138 ℃
EI-MS: M+= 530
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메틸티오페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-217)
분해: 166-169 ℃
EI-MS: M+= 514
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-에톡시-3-메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-145)
분해: 141-145 ℃
EI-MS: M+= 558
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-에톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-510)
분해: 131-135 ℃
EI-MS: M+= 528
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-i-프로필페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-705)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.0-7.35 ppm (14 H, m), 6.35 (1 H, s), 6.1 (1H, s), 4.0 (1 H, m), 3.9 (3 H, s), 3.8 (3 H, s), 3.7 (1 H, m), 2.9 (3 H, m), 2.2 (3 H, s), 1.1 (6 H, d).
EI-MS: M+= 526
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-568)
분해: 146-148 ℃
EI-MS: M+= 528
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-501)
분해: 145-149 ℃
EI-MS: M+= 556
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-에톡시-3-메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-735)
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7.1-7.4 ppm (10 H, m), 6.85 (2 H, m), 6.7 (1H, d), 6.1 (1 H, s), 4.6 (2 H, tr), 4.0 (3 H, m), 3.85 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 3.65 (1 H, m), 3.05 (2 H, tr), 2.8 (2 H, m), 1.25 (3 H, m).
EI-MS: M+= 586
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-에톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-407)
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7.1-7.4 ppm (12 H, m), 6.8 (2 H, d), 6.1 (1H, s), 4.65 (2 H, tr), 3.95 (3 H, m), 3.8 (3 H, s), 3.65 (1 H, m), 3.05 (2 H, tr), 2.8 (2 H, m), 1.25 (3 H, m).
EI-MS: M+= 556
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-에톡시-3-메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-146)
분해: 129-134 ℃
EI-MS: M+= 542
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-569)
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7.1-7.4 ppm (10 H, m), 6.9 (1 H, s), 6.8 (2H, m), 6.7 (1 H, d), 6.2 (1 H, s), 6.0 (2 H, s), 3.95 (3 H, m), 3.65 (1 H, m), 2.8 (2 H, m), 2.3 (6 H, s).
EI-MS: M+= 512
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-에톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-473)
분해: 145-148 ℃
EI-MS: M+= 512
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-i-프로필페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-604)
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7.1-7.4 ppm (14 H, m), 6.1 (1 H, s), 4.6 (2 H, tr), 3.9 (1 H, m), 3.8 (3 H, s), 3.6 (1 H, m), 3.0 (2 H, tr), 2.8 (3 H, m), 1.1 (6 H, d).
EI-MS: M+= 554
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-i-프로필페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-672)
분해: 156-160 ℃
EI-MS: M+= 510
2-(4-메톡시-5,6-디히드로푸로(2,3d)-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메톡시페닐)에톡시)-3,3-디(4-메틸페닐)프로피온산 (I-517)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.0-7.3 ppm (10 H, m), 6.8 (2 H, d), 6.0 (1 H, s), 4.6 (2 H, tr), 3.85 (3 H, s), 3.8 (1 H, m), 3.7 (3 H, s), 3.6 (2 H, tr), 2.8 (2 H, tr), 1.1 (6 H, d).
EI-MS: M+= 570
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-622)
1H-NMR (270 MHz, DMSO): 7.1-7.4 ppm (12 H, m), 6.8 (2 H, d), 6.4 (1 H, s), 6.1 (1 H, s), 4.0 (1 H, m), 3.7 (3 H, s), 3.7 (1 H, m), 2.8 (2 H, tr), 2.3 (3 H, s).
EI-MS: M+= 514
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메톡시페닐)에톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-585)
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 7.1-7.4 ppm (12 H, m), 6.8 (3 H, m), 6.1 (1 H, s), 4.0 (1 H, m), 3.7 (3 H, s), 3.6 (1 H, m), 2.8 (2 H, tr), 2.3 (6 H, s).
EI-MS: M+= 498
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-페닐프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-499)
분해: 153-155 ℃
EI-MS: M+= 498
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-페닐프로폭시)-3,3-디페닐프로피온산 (I-500)
분해: 148-151 ℃
EI-MS: M+= 482
표 1에 나타낸 화합물은 유사한 방법 또는 일반적인 부분에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
〈실시예 16〉
수용체 결합 데이타는 하기에 나타낸 화합물을 위해 전술한 결합 분석으로 측정하였다. 결과를 표 2에 나타냈다.
| 수용체 결합 데이타 (Ki 값) | ||
| 화합물 | ETA[nM/l] | ETB[nM/l] |
| I-116 | 35 | 35 |
| I-140 | 575 | 460 |
| I-146 | 4 | 29 |
| I-321 | 340 | 290 |
| I-355 | 132 | 82 |
| I-370 | 11 | 54 |
| I-445 | 3.5 | 7.2 |
| I-445 (S) 에난티오머 | 1.3 | 4.1 |
| I-445 (R) 에난티오머 | 65 | 140 |
| I-482 | 2 | 14 |
| I-499 | 31 | 135 |
| I-585 | 6 | 23 |
| I-593 | 300 | 160 |
| I-622 | 3 | 23 |
| I-635 | 210 | 126 |
| I-672 | 60 | 185 |
| I-699 | 230 | 130 |
| I-713 | 20 | 96 |
Claims (10)
- 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체 및 생리적으로 내성인 염, 및 에난티오머적으로 순수한 형태 및 디아스테레오머적으로 순수한 형태.〈화학식 I〉상기 식에서, R1은 테트라졸 또는 기이고,R은a) 라디칼 OR7(식 중, R7은 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온 또는 생리적으로 내성인 유기 암모늄 이온, C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬, 비치환되거나 치환된 CH2-페닐, 비치환되거나 치환된 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐, 또는 비치환되거나 치환된 페닐임),b) 질소 원자를 통하여 결합된 5원 헤테로방향족 계,c) 기(식 중, k는 0, 1 및 2일 수 있고, p는 1, 2, 3 및 4일 수 있으며, R8은 C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 비치환되거나 치환된 페닐임),d) 라디칼(식 중, R9는 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬이고, 이들 라디칼은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐 라디칼을 가질 수 있음), 또는 비치환되거나 치환된 페닐,e) 라디칼(식 중, R13및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 비치환되거나 치환된, C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, 벤질, 페닐이거나, 또는 R13및 R14는 함께, 고리를 형성하기 위해 닫혀있고 비치환되거나 치환되며 헤테로 원자를 함유할 수 있는 C4-C7-알킬렌 사슬을 형성함)이고;R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2는 하기 나타낸 CR10과 결합되어 5 또는 6원 고리를 제공하고;X는 질소 또는 메틴이며;Y는 질소 또는 메틴이고;Z는 질소 또는 CR10(식중, R10은 수소 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 CR10은 CR2또는 CR3과 함께, 치환될 수 있는 5 또는 6원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 각 경우 1개 이상의 메틸렌기는 산소, 황, -NH 또는 N(C1-C4-알킬)로 대체될 수 있음)이며;R3은 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3은 상기 나타낸 CR10과 결합되어 5 또는 6원 고리를 제공하고;R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 비치환되거나 치환된 페닐 또는 나프틸, 또는 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에 함께 결합된 페닐 또는 나프틸, 또는 비치환되거나 치환된 C3-C8-시클로알킬이고;R6은 비치환되거나 치환된 C3-C8-시클로알킬, 비치환되거나 치환된 페닐 또는 나프틸, 또는 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하고 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로방향족 계이고,W는 황 또는 산소이고,Q는 그의 길이가 C2-C4사슬의 길이에 상응하는 스페이서이다.
- 제1항 기재의 하나 이상의 카르복실산 유도체 I 및 통상의 제약 보조제를 포함하는, 경구, 비경구 또는 장내 사용을 위한 제약 제제.
- 질병의 치료를 위한 제1항 기재의 카르복실산 유도체의 용도.
- 제3항에 있어서, 엔도델린 수용체 길항물질로서의 화합물 I의 용도.
- 엔도델린 수준이 증가되는 질병의 치료용 약물의 제조를 위한 제1항 기재의 카르복실산 유도체 I의 용도.
- 만성 심부전, 재협착증, 고혈압, 폐고혈압, 급성/만성 신부전, 중추 허혈, 천식, 악성 전립선 비후 및 전립선암의 치료를 위한 제1항 기재의 카르복실산 유도체 I의 용도.
- 레닌-안지오텐신계의 억제제, 혼합된 ACE/중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 및 β-차단제와 배합된 제1항 기재의 카르복실산 유도체 I의 용도.
- 혼합된 ETA/ETB수용체 길항물질을 합성하기 위한 출발물질로서의 하기 화학식 IV의 화합물의 용도.〈화학식 IV〉상기 식에서, R1, R4, R5, R6, Q 및 W는 제1항에 기재된 의미를 갖는다.
- 혼합된 ETA/ETB수용체 길항물질 중의 구조 요소로서의 하기 화학식의 구조 단편.상기 식에서, R1, R4, R5, R6, Q 및 W는 제1항에 기재된 의미를 갖는다.
- 하기 화학식 IVa의 화합물을 하기 화학식 III의 알콜 또는 티올과 산 촉매 작용으로 반응시키므로써 하기 화학식 IV의 카르복실산 유도체를 제조하는 방법.〈화학식 III〉R6-Q-W-H화학식 IV〉〈화학식 IVa〉상기 식에서, R1, R4, R5, R6, Q 및 W는 제1항에 기재된 의미를 가지며, R18은 비치환되거나 치환된, 개방형 사슬 또는 환식 알킬 또는 페닐이다.
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