SK107993A3

SK107993A3 - Injection solution of "mesna"

Info

Publication number: SK107993A3
Application number: SK1079-93A
Authority: SK
Inventors: Jurgen Engel; Elisabeth Wolfheuss; Wolfgang Deger; Giancarlo Camuglia; Dieter Sauerbier
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1992-10-08
Filing date: 1993-10-07
Publication date: 1994-05-11
Also published as: FI934410A0; FI111804B; TW279131B; HU217123B; DK0591710T3; JPH06263629A; HK7397A; EP0591710A1; SI9300525A; HRP931267B1; ATE139693T1; KR100364466B1; KR940008678A; CA2107961A1; AU667129B2; HU9302837D0; JP3636372B2; NZ248873A; GR3020669T3; ES2089661T3

Description

Injekčné roztoky mesny

Oblast techniky

Vynález sa týka injekčných roztokov mesny

Doterajší stav techniky

Chemický názov účinnej látky mesny je nátrium-2-me_rkaptoetansulfonát /vzorec 1/

HS - CH₂ - CH₂ - SOjNa /1/,

Mesna chráni napríklad orgány odvádzajúce moč pri liečení nádorových ochorení ifosfamidom.Okrem toho ša mesna používa už dlho ako mukolytikum.

Mesna je biely, hygroskopický prášok charakteristického zápachu. Látka je silne citlivá na oxidáciu a pri styku s kyslíkom, predovšetkým vo vlhkej atmosfére , reaguje rýchle na dimesnu / vzorec II/.

NaSO, - CH_O - CH₉ - S - S - CH.·, - CK₉ - SO.Na /11/, j 2 2 2 2 j

Mesna sa až dosial aplikovala orálne, parenterálne a inhalačné. U všetkých používaných foriem podávania sa jedná o kvapalné prípravky, ktoré sa ponúkajú vo forme ampuliek alebo vo forme ampuliek určených k pitiu. Vzhladom k tomu, že mesna je velmi citlivá vo£i oxidácii a v prítomnosti kyslíka reaguje za

W * vzniku tažko resorbovatelnej dimensy, musí byt vodný roztok chrá nený pred kyslíkom. Z toho dôvodu sa roztok zatavuje do sklenených ampuxiek.

Roztok pre parenteráinu aplikáciu sa ponúka v 2 ml, ml a lu ml ampulkách, Ktoré obsahujú 10% mesny.

Mesna sa pre vylúčenie urotoxickýcn javov pri liečení používa s ifosfamidom.

Mesna sa vo všeobecnosti aplikuje súčasne s ifosfamidom ako i po 4 a po 8 hodinách sa aplikuje vždy v dávke ktorá zodpovedá. 20 % dávky ifosfamidu intravenózne.

’ 2

Dávka ifosfamidu sa môže pohybovat medzi 1 g/m až 8 g/m telesného povrchu. Zodpovedajúce dávky mesny sa preto pohybujú vo velmi širokom spektre. Preto bolo vyslovené pria nie týkajúce sa viacdávkových nádobiek,. z ktorých by sa mohlo odobrat akékoívek íubovoiné množstvo injekčného roztoku a u ktorých by sa nezaznamenali žiadne straty, ktoré môžu vzniknú! pri otvorených ampulkách. Okrem toho by tiet injekčné fíaátičky mali obsahovat väčší objem roztoku.

Na ochranu pred mikrobiálnou kontamináciou sa musia viacdávkové nádržky konzervova! pódia LAB 9. Injekčný roztok naplnený do ampuliek je velmi stály. Preto bola táto receptúra prevzatá a bol pridaný len konzervačný prostriedok, benzylalkohol, ktorý sa používa pre vodné systémy,kto ré sa aplikujú parenterálne, na celom svete. Hodnota pH tohoto roztoku sa nastaví lúhom sodným na 6,5 až 8,5. Okrem toho obsahuje roztok komplexotvorné činidlo, pretože mesna tvorí s iónami tažkých kovov sfarbené komplexy.

Avšak stabilita pri skladovaní ukázala, že tieto roztoky sú sčasti nestále.

Rozkladný produkt bol identifikovaný ako acetal mesny s benzaldehyiom /vzorec 111/

CH₂ -SOjNa

CH₉ - SOyNa

Benzaldehyd vzniká vo formulácii oxidáciou použitého konzervačného činidla benzylalkoholu.

S prekvapením bolo teraz zistené, že tento rozkladný produkt vzniká len pri hodnotách pH <7,5 a že sa pri nastavení pH na hodnoty 7,5 až 8,5 netvorí.

Podstata vynálezu

Vynález sa teda nutý k 1 dielu mesny týka injekčného roztoku, obsahuje ktorý vztiah

nspríkxad	0,00002	až
s výhodou	0,0001	až
najvýhod-
nejšie	0,0002	až

ako komplexotvoŕnó č

2,0 hmotnostných dielov 1,0 hmotnostných dielov

napríklad	0,0002	až
s výhodou	0,0003	v az
najvýhod-
nejšie	0,0004	až
nátriumhydroxidu	pre

0,7 hmotnostných inidlo a

2,0 hmotnostných 1,7 hmotnostných dielov NaEDTA dielov dielov

1,4 hmotnostných dielov nastavenie pH hodnoty a

napríklad	0,001	až	30,0	hmotnostných	dielov
s výhodou	0,01	až	20,0	hmotnostných	dielov
najvýhod-
nejšie	0,010	až	12,0	hmotnostných	dielov

benzylalkoholu ako konzervačné činidlo.

Hmotnostné množstvo mesny v takomto injekčnom roztoku tvorí všeobecne i mg na 1 mi až 540 mg/ml. Roztoky sa môžu aplikovať priamo intravenózne alebo sa môžu koncipoval ako infúzne roztoky alebo koncentráty pridávané k infúziám.

Zodpovedajúce objemy sa pohybujú medzi 0,5 ml až 100 ml. Ako rozpúšťadlo sa pre injekčné účely používa voda.

Popri hore uvedených pomocných látkach sa môžu používať aj:

komplexotvorné Činidla : napríklad kalcium-dinátriová soí kyseliny edetínovej, citrónovej, vínnej alebo soli kyseliny ortofosforečnej.

pre nastavenie hodnôt pH sa hodí napríklad:

nátriumhydroxid, káliumhydroxid, trimetanol, nátriumacetát, trinátriumcitrát, nátriummonohydrogénfosfát, káliummonohydrogénŕosfát.

Konzervačné činidla: napríklad estery kyseliny p-hydroxybenzoovej, m-krezol, organokovové zlúčeniny ortuti, chiorbutanol, kvartérne amó niové zlúčeniny.

Konzervačné činidlá sa môžu používat i v kombinácii s benzyialkoholom.

Pre výrobu roztoku sa predloží 80 až 90 % , s výhodou 55 π potrebného množstva vody / chudobnej na kyslík/ a za miešania a stáleho zaplynovania dusíkom sa rozpustí nátriumedetát, benzylalkohol a mesna. Po úplnom rozpustení sa prídavkom 10 N lúhu sodného nastaví hodnota pH 8,0. Tento roztok sa doplní vodou /chudobnou na kyslík/ na konečný objem.

Takto získaný roztok sa sterilizuje filtráciou cez filter, obvyklým pre tento účel, nepriechodným pre zárodky a potom sa naplní do vhodnej nádobky pre injekčné preparáty. Hoztok sa počas filtrácie a po prefiltrovaní udržuje pod vrstvou dusíka. Doba uchovania až do naplnenia do inoekčných nádobiek nemá i s dobou výroby roztoku presiahnuť dobu 8 hodín.

Pre sterilizáciu sa používajú obvyklé, pre zárodky nepriepustné filtre, napríklad bežne bakteriálne filtre s velkosxou porov 0,2 /um. Používané sklenené nádoby sa vopred sterilizujú obvyklým spôsobom. Použitá injekčná voda musí byt sterilná a bezpyrogénna a musí zodpovedal požiadavkám liekopisu 10. vydanie, 1991. Ako injekčné nádobky sa s výhodou používajú nádobky z trubkového skla poprípade hutného skla II. hydrolytickej triedy /napríklad 10R, 30R, 50R/ vid pre ten účel Nemecký liekopis 10. vydanie 1991, VI.2.1. a DIN-normy 58366 diel I a diel 5 /·

Ďalej majú injekčné nádobky ako i äaláie pomocné látky, ako gumové zátky a lemované čiapky zodpovedal požiadavkám DIN- noriem 58366, diel 2 a diel 3, ako aj 58367, diel 1.

Množstvo roztoku sa v súčasných nádobkách pohybuje medzi 4 ml aŽ 100 ml na nádobku, s výhodou medzi 10 ml až 75 ml, najvýhodnejšie medzi 40 ml až 60 ml. Množstvo mesny na sklenenú nádobku je napríklad 4 mg až 50 g, s vý hodou i g až 7,5 g, najvýhodnejšie 4 g až 6 g.

Po naplnení roztoku za aseptických podmienok sa ŕíastičky zaplynujú pre vytlačenie kyslíka dusíkom a uzavrú sa injekčnými zátkami. Naplnené injekčné flastičky sa sterilizujú v parnom sterilizátore.

Príklady realizácie vynálezu

Nasledujúce príklady vysvetľujú vynález:

Injekčná fíaátička s 5u ml 10% injekčného roztoku mesny

Zloženie mesna /INN/ benzylalkohol nátriumedetát nátriumhydroxid voda pre injekčné účely

50υ0,0 mg 520,υ mg 12,5 mg 10,0 až 70,0 mg

1/ 2/

50,0 mi - 52,5 g

1. Slúži pre nastavenie hodnoty pH a je preto premenné

2/ použité' ako 10 N lúh sodný 2 5-175 x 10ml

J/ viac použití alebo minimálne použitie sa vyrovná vodou pre injekčné účely.

Hustota roztoku je 1,C5 g/ml

Výroba roztoku

Vo vhodnej nádobe sa predloží 85 % množstvo vody /chudobnej na kyslík/ pre injekčné účely a za miešania a stáleho zaplyňovania dusíkom sa .rozpustia vhodné množ stvá nátriumedetátu, benzylaikoholu a mesny. Prísadou 10 N lúhu sodného sa hodnota pH nastaví na 8,0 a doplní sa vodou pre injekčné účely /chudobnou na kyslík/ na konečný objem.

Voda pre injekčné účely smie obsahovať pri 20° C maximálne 1,5 ppm kyslíka. Pre kontrolu procesu sa stanoví hodnota pH, hustota a výpočtový index / n^ 1,34 až 1,36/.

Sterilizácia roztoku sa realizuje filtráciou cez membránový filter 0,2 /im. Roztok sa počas filtrácie a po prefiltrovaní udržuje pod vrstvou dusíka. Ako obvyklý filter, nepriepustný pre zárodky,sa používa napríklad Sartorius SM 11107 alebo SM 11307 alebo Pall Filter NRP. Roztok sa až do naplnenia uchováva tak, aby sa zabránilo partikulárnej a bakteriálnej kontaminácii. Skladovanie pri teplote miestnosti /20 až 22° 0/ nemá presiahnuť dobu 4 hodín. Pre sterilizáciu sa môžu používať dodatočne predfiltre /napríklad Sartorius SM 13400 alebo Pall LPA/ pre ochranu sterilného filtra.

Čistenie injekčných fľaštičiek

Ako nádobky sa používajú injekčné fíaštičky DIN 5OH/II, ktoré sú bezfarebné, s obsahom 50 ml. Vyplachujú sa demineralizovanou vodou a to teplou a studenou a vzduchom. Všetky Čistiace média sa zbavia filtráciou prchavých látok.

íl*e zabránenie rekonxaminácie časticami zo vzduchu sa fiaáXičky sušia horúcim vzduchom a sterilizujú sa /diskontinuáine pri i80° G 2 hodiny, Kontinuálne pri 350° G 10 miniíx/.

Čistenie gumových zátok /napríklad gumových zátok Helvoet FM 157/1 šedé/, ktorými sa uzatvárajú injekčné fľaštičky, sa uskutočňuje pri použití demineralizovanej vody a napríklad Čistiaceho prostriedku,pozostáva júceho z neiónoge'nnych tenzidov a esterov kyseliny fosforečnej vo vodnom roztoku /napríklad MB 70,

Fa Huber, Freiburg/.

Vyčistené zátky sa opláchnu vodou pre injekčné účely alebo prefiitrovanou demineralizovanou vodoú bez viáken a zvyškov malých vláken. Vyčistené zátky sa potom sterilizujú parou.

Takto vyčistené a vysterilizované injekčné fľaštičky sa potom zapiynujú pre vypudenie vzdušného kyslíka aseptický dusíkom, naplnia sa 52 ml roztoku mesny a opát zaplynujú. Nakoniec sa nasadia zátxy a zaistia sa olemovanými čiapočkami. Dodatočným zvážením obsahu sa štatisticky kontroluje napinené množstvo. Nominálne množstvo náplne 52 ml = 54,6 g. Okrem toho sa kontroluje zostatkový obsah kyslíka v hlavovom priestore injekčnej fiastičky.

í/

Naplnené injekčné flaštičky sa sterilizujú v parnom sterilizátore /najmenej 120° C/ 20 minút/.

V injekčných í*laštičkách sa kontroluje, či nemajú vad ný uzáver, vonkajšie vady, daiej sa kontroluje čírosí partikulárne znečistenie.

Príklad 2

Injekčná fíastička s 5u al 50 % koncentrátu ·.

/G V/ ako prísada do infúznych roztokov. Zloženie:
	mesna		25,000 g
*	benzylalkohol		0,520 g
	Na EDTA		O,Oi25 g
c	nátriumhydroxid	0,05 až	0,35 g
	voda pre injekčné	účely ad 50,000 ml = 61,υ g

Hustota koncentrátu oe i Výroba a sterilizácia roztoku fíastičiek a gumových zátok, flaštičiek a konečná steriliz príkladom 1.

,22 g /ml 20° C.

, čistenie a steriliz naplnenie, uzatvorení ácia sa robí v súlade

Claims

Patentové nároky

1. Injekčný roztok mesny, vyznačujúci sa tým, že sa hodnota pH nastaví ná hodnotu vyššiu ako

I i > ·

2. Sposob výroby injekčného roztoku mesny, vyznačujúci sa tým, že sa roztok mesny nastaví na hodnotu pH vyššiu ako 7,5 pridaním alkalických látok.

3.. Použitie injekčného roztoku mesny podía nároku 1 pre výrobu liečiva pre zabránenie urotoxických vedlajších účinkov pri liečení oxazaŕoeforínom.

4. Liečivo pre zabránenie vedíajším účinkom oxasaŕosŕorínu, vyznačujúci sa tým, že sa skladá z injekčného roztoku mesny s hodnotou pH, ktorá je vyššia ako 7,5.