CZ284584B6

CZ284584B6 - Injekční roztoky mesny

Info

Publication number: CZ284584B6
Application number: CZ932097A
Authority: CZ
Inventors: Jürgen Prof. Dr. Engel; Elisabeth Dr. Wolf-Heuss; Wolfgang Dr. Deger; Giancarlo Camuglia; Dieter Sauerbier
Original assignee: Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date: 1992-10-08
Filing date: 1993-10-07
Publication date: 1999-01-13
Also published as: FI934410A0; FI111804B; TW279131B; HU217123B; DK0591710T3; JPH06263629A; HK7397A; EP0591710A1; SI9300525A; HRP931267B1; ATE139693T1; KR100364466B1; KR940008678A; CA2107961A1; AU667129B2; HU9302837D0; JP3636372B2; NZ248873A; GR3020669T3; ES2089661T3

Abstract

Popisují se injekční roztoky mesny s hodnotou pH vyšší než 7,5, které jsou stálé při skladování a způsob výroby.ŕ

Description

Způsob stabilizace injekčního roztoku natrium-2-merkaptoethansulfonátu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu stabilizace injekčního roztoku natrium-2-merkaptoethansulfonátu /Mesny/.

Dosavadní stav techniky

Vzorec účinné látky natrium-2-merkaptoethansulfonátu /Mesny/je

HS-CH₂-CH₂-SO₃Na /1/,

Mesna chrání například orgány odvádějící moč při léčení nádorových onemocnění ifosfamidem. Kromě toho se mesna používá již dlouho jako mukolytikum.

Mesna je bílý, hygroskopický prášek charakteristického zápachu. Tato látka je velice citlivá vůči oxidaci a při styku s kyslíkem, zejména ve vlhké atmosféře, reaguje rychle za vzniku dimesna/vzorec II.

NaSO₃-CH₂-CH₂-S-S-CH₂-CH₂-SO₃Na

II/,

Mesna se až dosud aplikovala orálně, perenterálně a inhalačně. U všech podávaných forem se jedná o kapalné přípravky, které se nabízí ve formě ampulek nebo ve formě ampulek určených pro pití. Vzhledem k tomu, že mesna je velmi citlivá vůči oxidaci a v přítomnosti kyslíku reaguje za vzniku těžko resorbovatelné dimesny, musí se vodný roztok chránit před kyslíkem. Za tímto účelem se roztok zatavuje do skleněných ampulek.

Roztok pro parenterální aplikaci se nabízí ve 2 ml 4 ml a 10 ml ampulkách, které obsahují 10 % hmotn. mesny.

Mesna se pro vyloučení urotoxických jevů při léčení používá s isofosfamidem.

Mesna se obecně aplikuje současně s isofosfamidem jakož i po 4 a po 8 hodinách vždy v dávce, která odpovídá 20 % hmotn. dávky ifosfamidu, intravenózně. Dávka ifosfamidu se může zde pohybovat mezi 1 g/m² až 8 g/m² tělesného povrchu. Odpovídající dávky mesny se proto pohybují ve velmi širokém spektru. Proto bylo vysloveno přání, týkající se vícedávkových nádobek, ze kterých by se mohlo odebrat jakékoliv libovolné množství injekčního roztoku a u kterých by nedocházelo k žádným ztrátám, které mohou vzniknout u otevřených ampulek. Kromě toho by tyto injekční lahvičky měly obsahovat větší objem roztoku.

Pro ochranu před mikrobiální kontaminací se musí vícedávkové nádobky konservovat podle DAB 9. Injekční roztok naplněný do ampulek je velmi stálý. Proto se tato receptura převzala a pouze se přidával konservační prostředek, totiž benzylalkohol, který se používá pro vodné systémy, které se aplikují parenterálně, na celém světě. Hodnota pH tohoto roztoku se nastaví louhem sodným na 6,5 až 8,5. Kromě toho obsahuje roztok komplexotvomé činidlo, neboť mesna tvoří s ionty těžkých kovů zbarvené komplexy.

Avšak stabilita při skladování ukázala, že tyto roztoky jsou zčásti nestálé.

Rozkladný produkt byl identifikován jako acetal mesny s benzaldehydem /vzorec III/

- 1 CZ 284584 B6 /---\ S - CH₂- CH₂- SO₃Na \ )-\___/ ^SS-CH₂-CH₂-SO₃Na / III /,

Benzaldehyd vzniká ve formulaci oxidací použitého konservačního činidla benzylalkoholu.

S překvapením bylo nyní zjištěno, že tento rozkladný produkt vzniká jen při hodnotách pH menších než 7,5 a že se při nastavení pH na hodnoty 7,5 až 8,5 netvoří.

Podstata vynálezu

Vynález se tedy týká způsobu stabilizace injekčního roztoku natrium-2-merkaptoethansulfonátu /mesny/, při kterém se roztok mesny, který obsahuje složky mesna 1 díl hmotn.

komplexotvomé činidlo 0,00002 až 2,0 dílů hmotn.

konservační prostředek 0,001 až 30,0 dílů hmotn. nastaví přídavkem alkalických látek na hodnotu pH vyšší než 7,5.

Jako komplexotvomé činidlo se používá na triumethylenamintetraacetát, jako konservační prostředek benzylalkohol a jako alkalické činidlo hydroxid sodný.

Injekční roztok mesny může s výhodou obsahovat 0,0001 až 1,0 díl hmotn. a nejvýhodněji 0,0002 až 0,7 dílu hmotn. komplexotvomého činidla a s výhodou může obsahovat 0,0003 až 1,7 dílů hmotn. a nejvýhodněji 0,0004 až 1,4 dílů hmotn. hydroxidu sodného pro nastavení hodnoty pH as výhodou může obsahovat 0,001 až 20,0 dílů hmotn. a nejvýhodněji 0,010 až 12,0 dílů hmotn. benzylalkoholu jako konservačního činidla.

Hmotnostní množství mesny v takovém injekčním roztoku je 1 mg na 1 ml až 540 mg/ml. Roztoky se mohou aplikovat přímo intravenózně nebo se mohou koncipovat jako infúzní roztoky nebo koncentráty přidávané k infůzím.

Odpovídající objemy se pohybují mezi. 0,5 až 100 ml. Jako rozpouštědlo se používá pro injekční účely voda.

Vedle výše uvedených pomocných látek se mohou používat i:

komplexotvomá činidla: například kalciumdinátriová sůl kyseliny edetinové, citrónové, vinné nebo sole kyseliny ortofosforečné;

pro nastavení hodnot pH se hodí například: hydroxid sodný, hydroxid draselný, trometamol, octan sodný, citrát troj sodný, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný;

konservační činidla: například estery kyseliny p-hydroxybenzoové, m-kresol, organokovové sloučeniny rtuti, chlorbutanol, kvartemí ammoniové sloučeniny.

Konservační činidla se mohou používat i v kombinaci s benzylalkoholem.

Pro výrobu roztoku se předloží 80 až 90 % hmotn. s výhodou 85 % hmotn. potřebného množství vody /chudé na kyslík / a za míchání a stálého zaplynování dusíkem se rozpustí natriumedetát,

-2 CZ 284584 B6 benzylakohol amesna. Po úplném rozpuštění se přídavkem ION louhu sodného nastaví hodnota pH 8,0. Tento roztok se doplní vodou /chudou na kyslík/ na konečný objem.

Takto získaný roztok se sterilizuje filtrací přes filtr obvyklý pro tento účel, neprůchodný pro zárodky a potom se naplní do vhodné nádobky pro injekční preparáty. Roztok se během filtrace a po filtraci udržuje pod vrstvou dusíku. Doba uchování až do naplnění do injekčních nádobek nemá i s dobou výrobu roztoku přesáhnout dobu 8 hodin.

Pro sterilizaci se používají obvyklé, pro zárodky nepropustné filtry, například běžné bakteriální filtry s velikostí pórů 0,2pm. Používané skleněné nádobky se předem sterilizují obvyklým způsobem. Použitá injekční voda musí být sterilní a bezpyrogenní a musí odpovídat požadavkům německého lékopisu 10. vydání, 1991. Jako injekční nádobky se s výhodou používají nádobky z trubkového skla popřípadě hutního skla II. hydrolytické třídy /například 10R, 30R, 50R/ viz za tím účelem německý lékopis 10. vydání 1991, VI.2.1, a normy DIN 58366 díl 1 a díl 5/.

Dále mají injekční nádobky stejně tak jako i další pomocné látky, například gumové zátky a lemované čapky opovídat požadavkům norem DIN 58366, díl 2 a díl 3, jakož i 58367, díl 1..

Množství roztoku ve stávajících nádobkách se pohybuje na jednu nádobku mezi 4 ml až 100 ml, s výhodou mezi 10 ml až 75 ml, nejvýhodněji mezi 40 ml až 60 ml. Množství mesny na skleněnou nádobku je například 4 mg až 50 g, s výhodou 1 g až 7,5 g a nej výhodněji 4 g až 6 g.

Po naplnění roztoku za aseptických podmínek se lahvičky zaplynují pro vytlačení kyslíku dusíkem a uzavřou se injekčními zátkami. Naplněné injekční lahvičky se stabilizují v parním sterilizátoru.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady vysvětlují vynález:

Příklad 1

Injekční lahvička s 50 ml 10 % hmotn. injekčního roztoku mesny složení mesna /INN/ benzylalkohol natriumedetát hydroxid sodný voda pro injekční účely

5000,0 mg

520,0 mg

12,5 mg 1/

10,0 až 70,0 mg^1/2/

50,0 ml /odpovídá 52,5 g/

1. Slouží pro nastavení hodnoty pH aje proto proměnné

2. použito jako 10N louh sodný 25 až 175 x 10'³ ml^3/

3. větší použití nebo minimální použití se vyrovná vodou pro injekční účely.

Hustota roztoku je 1,05 g/ml.

Výroba roztoku

Ve vhodné nádobě se předloží 85 % hmotn. množství vody /chudé na kyslík/ pro injekční účely a za míchání a stálého zaplynovávání dusíkem se rozpustí vhodné množství natriumedetátu, benzylalkoholu a mesny. Přísadou 10N louhu sodného se hodnota pH nastaví na 8,0 a doplní se vodou pro injekční účely /chudou na kyslík/ na konečný objem.

Voda pro injekční účely smí obsahovat při 20 °C maximálně 1,5 ppm kyslíku. Pro kontrolu procesu se stanoví hodnota pH, hustota a výpočtový index /n²⁰ _D 1,34 až 1,36/.

Sterilizace roztoku se provádí filtrací přes membránový filtr 0,2 pm. Roztok se během filtrace a po zfiltrování udržuje pod vrstvou dusíku. Jako obvyklý filtr, nepropustný pro zárodky se používá například Sartorius SM 11107 nebo SM 11307 nebo Fall FilterNRP. Roztok se až do naplnění uchovává tak, aby se zabránilo partikulární a bakteriální kontaminaci. Skladování při teplotě místnosti /20 až 22 °C / nemá přesáhnout dobu 4 hodin. Pro sterilizaci se mohou používat dodatečně předfiltry/například Sartorius SM 13400 nebo Fall LP A/ pro ochranu sterilního filtru.

Čištění injekčních lahviček

Jako nádobky se používají injekční lahvičky DIN 50H/II, které jsou bezbarvé, o obsahu 50 ml. Vyplachují se demineralizovanou vodou a to teplou a studenou a vzduchem. Všechny čisticí média se zbaví filtrací těkavých látek.

Při zabránění rekontaminace částicemi ze vzduchu se lahvičky suší horkým vzduchem a sterilizují se /diskontinuálně při 180 °C, 2 hodiny, kontinuálně při 350 °C, 10 minut/.

Čištění gumových zátek /například gumových zátek Helveet FM 157/1 šedé /, jimiž se uzavírají injekční lahvičky, se provádí za použití demineralizované vody a například čisticího prostředku, sestávajícího z neionogenních tensidů a esterů kyseliny fosforečné ve vodném roztoku /například MB 70, Fa Huber Freiburg/.

Vyčištěné zátky se opláchnou vodou pro injekční účely nebo zfiltrovanou demineralizovanou vodou prostou vláken a zbytků malých vláken. Vyčištěné zátky se pak sterilizují párou.

Takto vyčištěné a vysterilizované injekční lahvičky se nyní zaplynují pro vypuzení vzdušného kyslíku asepticky dusíkem, naplní se 52 ml roztoku mesny a opět se zaplynují. Konečně se nasadí zátky a zajistí se olemovanými čepičkami. Dodatečným zvážením obsahu se statisticky kontroluje naplněné množství náplně 52 ml = 54,6 g. Kromě toho se kontroluje zbytkový obsah kyslíku v hlavovém prostoru injekční lahvičky.

Naplněné injekční lahvičky se sterilizují v parním sterilizátoru / nejméně 120 °C/20 minut.

U injekčních lahviček se kontroluje zda nemají vadný uzávěr, vnější vady, dále se kontroluje čirost a partikulární znečištění.

Příklad 2

Injekční lahvička s 50 ml 50 % hmotn. koncentrátu //G/V/jako přísada do infuzních roztoků.

Složení:

mesna benzylalkohol Na EDTA hydroxid sodný

25,000 g

0,520 g

0,0125 g

0,05 až 0,35 g

-4CZ 284584 B6 voda pro injekční účely až ad 50,00 ml = 61,0 g

Hustota koncentrátu je 1,22 g/ml 20 °C. Výroba a sterilizace roztoku, čištění a sterilizace lahviček a gumových zátek, naplnění, uzavření lahviček a konečná sterilizace se provádějí v souladu s příkladem 1.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob stabilizace injekčního roztoku natrium-2-merkaptoethansulfonátu, mesny, vyznačující se tím, esepH injekčního roztoku natrium-2-merkaptoethansulfonátu nastaví přídavkem alkalických látek na pH vyšší než 7,5.

Konec dokumentu