SK279609B6 - Injekčný roztok mesny, spôsob jeho výroby, liečivo - Google Patents

Description

Je opísaný injekčný roztok mesny s hodnotou pH vyššou ako 7,5, spôsob jeho výroby, ktorý spočíva v tom, že sa roztok mesny nastaví na hodnotu pH vyššiu ako 7,5 pridaním alkalických látok. Takto vyrobené roztoky mesny sú stále pri skladovaní. Liečivo s jeho obsahom, ktoré sa používa na zabránenie urotoxickým vedľajším účinkom pri liečení oxazafosforínom.

Oblasť techniky

Vynález sa týka injekčných roztokov mesny.

Doterajší stav techniky

Chemický názov účinnej látky mesny je natrium-2-merkaptoetánsulfonát (vzorec I)

HS - CH₂-CH₂-SO₃Na (I).

Mesna chráni napríklad orgány odvádzajúce moč pri liečení nádorových ochorení ifosfamídom. Okrem toho sa mesna požíva už dlho ako mukolytikum.

Mesna je biely, hygroskopický prášok charakteristického zápachu. Látka je veľmi citlivá na oxidáciu a pri styku s kyslíkom, predovšetkým vo vlhkej atmosfére, reaguje rýchlo na dimesnu (vzorec II)

NaSOj - CH, -CH₂ -S-S-CH₂-CH₂-SO₃Na (II).

Mesna sa až dosiaľ aplikovala orálne, parenterálne a inhalačné. Pri všetkých používaných formách podávania idc o kvapalné prípravky, ktoré sa používajú vo forme ampuliek alebo vo forme ampuliek určených na pitie. Vzhľadom na to, že mesna je veľmi citlivá na oxidáciu a v prítomnosti kyselín reaguje za vzniku ťažko resorbovateľnej dimesny, musí byť vodný roztok chránený pred kyslíkom. Z tohto dôvodu sa roztok zatavuje do sklenených ampuliek.

Roztok na parenterálnu aplikáciu sa predáva v 2 ml, 4 ml a 10 ml ampulkách, ktoré obsahujú 10 % mesny.

Mesna sa pre vylúčenie urotoxických javov pri liečení používa s ifosfamídom.

Mesna sa vo všeobecnosti aplikuje súčasne s ifosfamidom, ako i po 4 a po 8 hodinách sa aplikuje vždy v dávke, ktorá zodpovedá 20 % dávky ifosfamidu intravenózne. Dávka ifosfamidu sa môže pohybovať medzi 1 g/m² až 8 g/m² telesného povrchu. Zodpovedajúce dávky mesny sa preto pohybujú vo veľmi širokom spektre. Preto bolo vyslovené prianie týkajúce sa viacdávkových nádobiek, z ktorých by sa mohlo odobrať akékoľvek ľubovoľné množstvo injekčného roztoku a pri ktorých by sa nezaznamenali žiadne straty, ktoré môžu vzniknúť pri otvorených ampulkách. Okrem toho by tieto injekčné fľaštičky mali obsahovať väčší objem roztoku.

Na ochranu pred mikrobiálnou kontamináciou sa musia viacdávkové nádržky konzervovať podľa DAB 9. Injekčný roztok naplnený do ampuliek je veľmi stály. Preto bola táto receptúra prevzatá a bol pridaný len konzervačný prostriedok, benzylalkohol, ktorý sa používa pre vodné systémy, ktoré sa aplikujú parenterálne na celom svete. Hodnota pH tohto roztoku sa nastaví lúhom sodným na 6,5 až 8,5. Okrem toho obsahuje roztok komplexotvorné činidlo, pretože mesna tvorí s iónmi ťažkých kovov sfarbené komplexy.

Ale stabilita pri skladovaní ukázala, že tieto roztoky sú sčasti nestále.

Rozkladný produkt bol identifikovaný ako acetál mesny s benzaldehydom (vzorec III).

/S-CHj-CHa-SOsNa — CH (III), ^S-CHi-CHz-SOaKa

Benzaldehyd vzniká vo formulácii oxidáciou použitého konzervačného činidla benzylalkoholu.

S prekvapením bolo teraz zistené, že tento rozkladný produkt vzniká len pri hodnotách pH < 7,5 a že sa pri nastavení pH na hodnoty 7,5 až 8,5 netvorí.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka injekčného roztoku mesny, pri ktorom hodnota pH roztoku je vyššia ako 7,5.

Ďalším predmetom vynálezu je spôsob výroby injekčného roztoku mesny, pri ktorom sa roztok mesny nastaví na hodnotu pH vyššiu ako 7,5 pridaním alkalických látok.

Ďalším predmetom vynálezu je liečivo zabraňujúce vedľajším účinkom oxazafosforínu, pozostávajúce z injekčného roztoku mesny s hodnotou pH, ktorá je vyššia ako 7,5.

A konečne je predmetom vynálezu aj použitie injekčných roztokov mesny na výrobu liečiva zabraňujúceho urotoxickým vedľajším účinkom pri liečení oxazafosforínom.

diel mesny môže obsahovať 0,00002 až 2,0 dielov hmotn. výhodne 0,0001 až 1,0 dielov hmotn. a najvýhodnejšie 0,0002 až 0,7 dielov hmotn. NaEDTA ako komplexotvomé činidlo a napríklad 0,0002 až 2,0 dielov hmotn., výhodne 0,0003 až 1,7 dielov hmotn., najvýhodnejšie 0,0004 až 1,4 dielov hmotn. hydroxidu sodného na nastavenie hodnoty pH a napríklad 0,001 až 30,0 dielov hmotn. a najvýhodnejšie 0,010 až 12,0 dielov hmotn. benzylalkoholu ako konzervačné činidlo.

Hmotnostné množstvo mesny v takomto injekčnom roztoku tvorí všeobecne 1 mg na 1 ml až 540 mg/ml. Roztoky sa môžu aplikovať priamo intravenózne alebo sa môžu koncipovať ako infúzne roztoky alebo koncentráty pridávané k infúziám.

Zodpovedajúce objemy sa pohybujú medzi 0,5 ml až 100 ml. Ako rozpúšťadlo sa na injekčné účely používa voda.

Popri uvedených pomocných látkach sa môžu používať aj:

komplexotvorné činidlá: napríklad kalcium-dinátriová soľ kyseliny edetínovej, citrónovej, vínnej alebo soli kyseliny ortofosforečnej.

Na nastavenie hodnôt pH sa hodí napríklad: nátriumhydroxid, káliumhydroxid, trimetanol, nátriumacetát, trinátriumcitrát, nátriummonohydrogénfosfát, káliummonohydrogénfosfát.

Konzervačné činidlá: napríklad estery kyseliny p-hydroxybenzoovej, m-krezol, organokovové zlúčeniny ortuti, chlorbutanol, kvartéme amóniové zlúčeniny.

Konzervačné činidlá sa môžu používať i v kombinácii s benzylalkoholom.

Na výrobu roztoku sa predloží 80 až 90 %, výhodne 85 % potrebného množstva vody (chudobnej na kyslík) a za miešania a stáleho zaplyňovania dusíkom sa rozpustí nátriumedetát, benzylalkohol a mesna. Po úplnom rozpustení sa prídavkom 10 N lúhu sodného nastaví hodnota pH 8,0. Tento roztok sa doplní vodou (chudobnou na kyslík) na konečný objem.

Takto získaný roztok sa sterilizuje filtráciou cez filter, obvyklým na tento účel, neprepúšťajúcim zárodky a potom sa naplní do vhodnej nádobky na injekčné preparáty. Roztok sa počas filtrácie a po prefiltrovaní udržuje pod vrstvou dusíka. Čas uchovania až do naplnenia do infekčných nádobiek nemá i s časom výroby roztoku presiahnuť čas 8 hodín.

Na sterilizáciu sa používajú obvyklé, na zárodky nepriepustné filtre, napríklad bežné bakteriálne filtre s veľkosťou pórov 0,2 pm. Používané sklenené nádoby sa vopred sterilizujú obvyklým spôsobom. Použitá injekčná voda musí byť sterilná a bezpyrogénna a musí zodpovedať požiadavkám liekopisu 10. vydanie, 191. Ako injekčné nádobky sa výhodne používajú nádobky z rúrkového skla, prípadne hutného skla II. hydrolytickej triedy (napríklad 10R,

SK 279609 Β6

30R, 50R), pozri na ten účel Nemecký liekopis 10. vydanie 1991, VI.2.1. a DIN-normy 58366 diel I a diel 5.

Ďalej majú injekčné nádobky ako i ďalšie pomocné látky, ako gumové zátky a lemované čiapky zodpovedať požiadavkám DIN- noriem 58366, diel 2 a diel 3, ako aj 58367, diel 1.

Množstvo roztoku sa v súčasných nádobkách pohybuje medzi 4 ml až 100 ml na nádobku, výhodne medzi 10 ml až 75 ml, najvýhodnejšie medzi 40 ml až 60 ml. Množstvo mcsny na sklenenú nádobku je napríklad 4 mg až 50 g, výhodne 1 g až 7,5 g, najvýhodnejšie 4 g až 6 g.

Po naplnení roztoku za aseptických podmienok sa fľaštičky zaplynujú na vytlačenie kyslíka dusíkom a uzavrú sa injekčnými zátkami. Naplnené injekčné fľaštičky sa sterilizujú v parnom sterilizátore.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady vysvetľujú vynález: Injekčná fľaštička s 50 ml 10 % injekčného roztoku mesny

Zloženie

mesna /INN/		50υθ,0
benzylalkohol		52 0,‘J	mg
nátriumedetát		12,5	mg	2/
nátriumhydroxid	10,0	až 70,0	mg
voda na injekčné	účely	50,0	ml -	52,5 g

1. Slúži na nastavenie hodnoty pH a je preto premenné

2. použité ako 10 N lúh sodný 25-175 x ÍO^-3 ml^3/

3. viac použití alebo minimálne použitie sa vyrovná vodou na injekčné účely.

Hustota roztoku je 1,05 g/ml

Výroba roztoku

Vo vhodnej nádobe sa predloží 85 % množstvo vody (chudobnej na kyslík) na injekčné účely a za miešania a stáleho zaplyňovania dusíkom sa rozpustia vhodné množstvá nátriumedetátu, benzylalkoholu a mcsny. Prísadou 10 N lúhu sodného sa hodnota pH nastaví na 8,0 a doplní sa vodou na injekčné účely (chudobnou na kyslík) na konečný objem.

Voda na injekčné účely smie obsahovať pri 20 °C maximálne 1,5 ppm kyslíka. Na kontrolu procesu sa stanoví hodnota pH, hustota a výpočtový index (n^⁰ 1,34 až 1,361).

Sterilizácia roztoku sa realizuje filtráciou cez membránový filter 0,2 pm. Roztok sa počas filtrácie a po prefiltrovaní udržuje pod vrstvou dusíka. Ako obvyklý filter, neprepúšťajúci zárodky, sa používa napríklad Sartorius SM 11107 alebo Sm 11307 alebo Pall Filter NRP. Roztok sa až do naplnenia uchováva tak, aby sa zabránilo partikulámej a bakteriálnej kontaminácii. Skladovanie pri teplote miestnosti (20 až 22 °C) nemá presiahnuť čas 4 hodín. Na sterilizáciu sa môžu používať dodatočne predflitre (napríklad Sartorius SMI 13400 alebo Pall LP A) na ochranu sterilného filtra.

Čistenie injekčných fľaštičiek

Ako nádobky sa používajú injekčné fľaštičky DIN 50H/II, ktoré sú bezfarebné, s obsahom 50 ml. Vyplachujú sa demineralizovanou vodou, a to teplou a studenou a vzduchom. Všetky čistiace média sa zbavia filtráciou prchavých látok.

Na zabránenie rekontaminácie časticami zo vzduchu sa fľaštičky sušia horúcim vzduchom a sterilizujú sa (diskon tinuálne pri 180 °C 2 hodiny, kontinuálne pri 350 °C 10 minút).

Čistenie gumových zátok (napríklad gumových zátok Helvoet FM 157/1 sivé), ktorými sa uzatvárajú injekčné fľaštičky, sa uskutočňuje pri použití demineralizovanej vody a napríklad čistiaceho prostriedku, pozostávajúceho z neionogénnych tenzidov a esterov kyseliny fosforečnej vo vodnom roztoku (napríklad MB 70, Fa Huber, Freiburg).

Vyčistené zátky sa opláchnu vodou na injekčné účely alebo preflltrovanou demineralizovanou vodou bez vláken a zvyškov malých vláken. Vyčistené zátky sa potom sterilizujú parou.

Takto vyčistené s vy sterilizované injekčné fľaštičky sa potom zaplynujú na vypudenie vzdušného kyslíka aseptický dusíkom, naplnia sa 52 ml roztoku mesny a opäť zaplynujú. Nakoniec sa nasadia zátky a zaistia sa olemovanými čiapočkami. Dodatočným zvážením obsahu sa štatisticky kontroluje naplnené množstvo. Nominálne množstvo náplne 52 ml = 54,6 g. Okrem toho sa kontroluje zostatkový obsah kyslíka v hlavovom priestore injekčnej fľaštičky.

Naplnené injekčné fľaštičky sa sterilizujú v parnom sterilizátore (najmenej 120 °C/20 minút/)

V injekčných fľaštičkách sa kontroluje, či nemajú chybný uzáver, vonkajšie chyby, ďalej sa kontroluje čírosť a partikulárne znečistené.

Príklad 2

Injekčná fľaštička s 50 ml 50 % koncentrácia (G V) ako prísada do infúznych roztokov.

Zloženie:

mesna 25,000 g benzylalkohol 0,520 g

Na EETA 0,0125 g nátriumhydroxid O,O5 až 0,35 g voda na injekčná účely ad 50,000 ml = 61,0 g

Hustota koncentrátu je 1,22 g/ml 20 °C.

Výroba a sterilizácia roztoku, čistenie a sterilizácia fľaštičiek a gumových zátok, naplnenie, uzatvorenie fľaštičiek a konečná sterilizácia sa robí v súlade s príkladom 1.

Claims (4)

1. L Injekčný roztok mesny, vyznačujúci sa tým, že hodnota pH roztoku je vyššia ako 7,5.
2. 2. Spôsob výroby injekčného roztoku mesny podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa roztok mesny nastaví na hodnotu pH vyššiu ako 7,5 pridaním alkalických látok.
3. 3. Liečivo na zabránenie vedľajších účinkov oxazafosforínu, vyznačujúci sa tým, žc sa skladá z injekčného roztoku mesny s hodnotou pH podľa nároku 1, ktorá je vyššia ako 7,5.
4. 4. Použitie injekčného roztoku mesny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na zabránenie urotoxickým vedľajším účinkom pri liečení oxazafosforínom.