DE3907079A1 - Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents
Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellungInfo
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Description
Der chemische Name für den Wirkstoff Ifosfamid ist
3-(2-Chlorethyl)-2-(chlorethylamino)-tetrahydro-2H-1,
3,2-oxazaphosphorin-2-oxid
Ifosfamid gehört wie Cyclophosphamid zur chemischen
Gruppe der Oxazaphosphorine und wird therapeutisch zur
Behandlung von Tumor-Erkrankungen eingesetzt.
Der chemische Name für den Uroprotektor Mesna ist
Natrium-2-mercaptoethansulfonat
Na⁺{HS-CH₂-CH₂-SO₃}-
Mesna schützt beispielsweise die harnableitenden
Organe bei der Therapie von Tumor-Erkrankungen mit
Ifosfamid, wobei diese uroprotektive Wirkung von Mesna
insbesondere bei gleichzeitiger und synchroner
Verabreichung zusammen mit dem Ifosfamid gegeben ist.
Ifosfamid ist ein weißes, kristallines Pulver mit
einem Schmelzpunkt von 48°C bis 51°C und stark
hygroskopischen Eigenschaften. Bereits unterhalb des
Schmelzpunktes beginnt Ifosfamid zu sintern; es muß
deshalb bei möglichst niedrigen Temperaturen
(Raumtemperatur und darunter) gelagert werden.
Außerdem ist ein Kontakt mit Luftfeuchtigkeit möglichst
zu vermeiden.
Ifosfamid löst sich zu etwa 10 Gewichtsprozent in
Wasser, ist aber in wäßriger Lösung nur begrenzt
haltbar (maximal 3 bis 4 Stunden bei 20°C bis 22°C
beziehungsweise 36 Stunden bei 4 bis 6°C).
Ifosfamid wird ausschließlich parenteral appliziert.
Die Injektionsflaschen enthalten 200 bis 5000 mg
Ifosfamid in Form eines Sterilkristallisats, das vor
der Applikation in Wasser für Injektionszwecke gelöst
wird, so daß eine 4%ige Konzentration nicht
überschritten wird. Diese Lösung ist zur intravenösen
Injektion geeignet. Zur intravenösen Kurzinfusion wird
die Ifosfamid-Lösung in 500 ml Ringer-Lösung oder
ähnlichen Infusionsflüssigkeiten aufgelöst. Die
Infusionsdauer beträgt ca. 30 Minuten, eventuell 1 bis
2 Stunden. Bei der 24-Stunden-Infusion wird die
Ifosfamid-Lösung beispielsweise in insgesamt 3 Liter
5% Dextrose-Kochsalzlösung aufgelöst.
Ifosfamid verursacht bei der Herstellung und Verarbeitung
mannigfaltige Probleme. Bei der Herstellung
des steril kristallisierten Ifosfamids resultiert ein
Produkt von wechselnder physikalischer Beschaffenheit.
Durch die unterschiedliche Rieselfähigkeit wird
insbesondere die Dosierungsgenauigkeit bei der
Abfüllung in hohem Maße beeinträchtigt.
Die Verarbeitung des Ifosfamids wird weiterhin
erschwert durch seine Hygroskopizität und den
niedrigen Schmelzpunkt. Bei längerer Lagerung sintert
das Sterilkristallisat und die Lösungsgeschwindigkeit
vermindert sich. Mit beginnender Sinterung des
Ifosfamids nehmen auch die Klarlöslichkeit und der
pH-Wert der Lösung bei gleichzeitiger Gelbfärbung ab;
eine therapeutische Verwendung ist dann im allgemeinen
nicht mehr möglich.
Mesna ist ebenfalls eine Substanz, die nur unter
besonderen Bedingungen stabil und haltbar ist.
Eine Kombinationsmöglichkeit aus Ifosfamid und Mesna,
welches einen großen Vorteil hinsichtlich Lagerung und
praktischer Handhabung darstellen würde, existiert
bis jetzt nicht.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, Ifosfamid und
Mesna in einer Form mit verbesserten Eigenschaften,
wie verbesserte pharmazeutische Qualität, Dosierbarkeit
und Löslichkeit, bereitzustellen, die leichter
anzuwenden ist, und insbesondere zur Herstellung von
injizierbaren Lösungen geeignet ist.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die bisherigen
Nachteile und Schwierigkeiten bei der Handhabung und
Lagerung von Ifosfamid und Mesna durch Verwendung
eines bestimmten Ifosfamid-Mesna-Lyophilisats behoben
werden können. Insbesondere ist es überraschend, daß
das erfindungsgemäße Lyophilisat eine größere
Thermostabilität des Ifosfamids besitzt als die
bislang verwendete Ifosfamid-Trockenabfüllung.
Trockenabfüllungen mit Ifosfamid sind bei 40°C
bereits nach einer Lagerzeit von 1 Monat nachgedunkelt;
nach 2 Monaten ist der Flascheninhalt
gesintert und gelb verfärbt. Bei einer Lagerungstemperatur
von 55°C ist das trocken abgefüllte
Ifosfamid bereits innerhalb von 4 Tagen geschmolzen.
Demgegenüber ist bei erfindungsgemäß hergestellten
Lyophilisat unter den vorgenannten Lagerbedingungen
weder eine Verfärbung noch eine Veränderung der
Konsistenz des Ifosfamids erkennbar. Ebenfalls zeigen
sich keine Veränderungen bei dem Mesna.
Die Lösungsgeschwindigkeit des Ifosfamid-Mesna-
Lyophilisats ist gegenüber der Ifosfamid-Trockenabfüllung
deutlich erhöht. Während sich das
Lyophilisat unabhängig von der Lagerdauer bei der
Zugabe des Lösungsmittels sofort löst, müssen die
Injektionsflaschen mit der Trockenabfüllung nach
Einspritzen des Lösungsmittels ½ bis 3 Minuten
kräftig geschüttelt werden. Wenn hierbei die Auflösung
nicht sofort restlos erfolgt, und dies ist bei
länger gelagerten Injektionsflaschen der Fall, ist es
sogar erforderlich, die Lösung einige Minuten stehen
zu lassen. Die Anwendung des Präparates in der Klinik
wird dadurch erschwert.
Ifosfamid-Mesna-Lyophilisat zeigt im Gegensatz zu
Sterilkristallisat auch nach der Lagerung von mehreren
Jahren noch optimale Lösungseigenschaften.
Außerdem ist die Ifosfamid-Trockenabfüllung (das heißt
das reine Ifosfamid-Kristallisat) viel empfindlicher
gegen Luftfeuchtigkeit als das Lyophilisat. So
verflüssigt sich die Ifosfamid-Trockenabfüllung
bereits bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von unter
75%, während das Lyophilisat selbst bei 100%
relativer Luftfeuchtigkeit zwar feucht wird, aber seine
äußere Form behält.
Bei der Abfüllung des Sterilkristallisats ist ferner
die Gefahr einer partikulären oder mikrobiellen
Kontamination in wesentlich stärkerem Maße als beim
Lyophilisat gegeben.
Bei der Herstellung des Ifosfamid-Mesna-Lyophilisats
erfolgt die Sterilfiltration der Lösung hingegen erst
unmittelbar vor der Abfüllung in die
Injektionsflaschen. Dadurch ist gegenüber der
Abfüllung von Sterilkristallisat eine größere
mikrobiologische Sicherheit gegeben. Auch partikuläre
Verunreinigungen, die bei der Trockenabfüllung
gelegentlich Anlaß zu Beanstandungen geben, lassen
sich durch die Filtration der Lösung mit größerer
Sicherheit vermeiden.
Die Lyophilisation des Ifosfamids in Kombination mit
Mesna führt jedoch nicht nur zu einer
Produktverbesserung, sondern ist in der Herstellung
und praktischen Anwendung auch wirtschaftlicher als
die getrennte Herstellung von Sterilkristallisat und
Mesna-Injektionslösung.
Darüber hinaus besitzt die erfindungsgemäße Kombination
auch bei der Anwendung eine überraschende bessere
Wirkung als die bisherige getrennte Applikation von
Ifosfamid und Mesna:
So erfolgt beispielsweise bei der erfindungsgemäßen Kombination bei intravenöser, kontinuierlicher Infusion (zum Beispiel in der Zusammensetzung 5,0 g Ifosfamid + 2,0 g Mesna) eine kontinuierliche Uroprotektion, und zwar durch die gleichzeitige kontinuierliche renale Elimination von urotoxischen Metaboliten und Mesna. Dadurch wird der uroprotektionsmindernde Effekt einer Blasenentleerung minimiert. Die fixe Dosisrelation von Ifosfamid und Mesna im Lyophilisat vermeidet bei dem Einsatz als kontinuierliche intravenöse Infusion (zum Beispiel 5 g Ifosfamid + 2 g Mesna über 6 Stunden oder 10 g Ifosfamid + 4 g Mesna über 24 Stunden kontinuierlich infundiert) eine unzureichende Uroprotektion, wie sie durch wiederholte Bolusinjektionen von Mesna oder auch eine zu niedrige Infusionsdosis auftreten kann. Der Einsatz des Kombinationslyophilisats als Kurzzeitinfusion über 30 Minuten bis zu 2 Stunden in den Mengen von beispielsweise 500 mg bis 5 g Ifosfamid zusammen mit 20% der Ifosfamid-Menge als Mesna garantiert eine ausreichende Uroprotektion in den ersten 4 Stunden. Bevorzugte Dosierungen für die Anwendung am Menschen sind zum Beispiel:
So erfolgt beispielsweise bei der erfindungsgemäßen Kombination bei intravenöser, kontinuierlicher Infusion (zum Beispiel in der Zusammensetzung 5,0 g Ifosfamid + 2,0 g Mesna) eine kontinuierliche Uroprotektion, und zwar durch die gleichzeitige kontinuierliche renale Elimination von urotoxischen Metaboliten und Mesna. Dadurch wird der uroprotektionsmindernde Effekt einer Blasenentleerung minimiert. Die fixe Dosisrelation von Ifosfamid und Mesna im Lyophilisat vermeidet bei dem Einsatz als kontinuierliche intravenöse Infusion (zum Beispiel 5 g Ifosfamid + 2 g Mesna über 6 Stunden oder 10 g Ifosfamid + 4 g Mesna über 24 Stunden kontinuierlich infundiert) eine unzureichende Uroprotektion, wie sie durch wiederholte Bolusinjektionen von Mesna oder auch eine zu niedrige Infusionsdosis auftreten kann. Der Einsatz des Kombinationslyophilisats als Kurzzeitinfusion über 30 Minuten bis zu 2 Stunden in den Mengen von beispielsweise 500 mg bis 5 g Ifosfamid zusammen mit 20% der Ifosfamid-Menge als Mesna garantiert eine ausreichende Uroprotektion in den ersten 4 Stunden. Bevorzugte Dosierungen für die Anwendung am Menschen sind zum Beispiel:
0,5 g Ifosfamid + 0,1 g Mesna
1 g Ifosfamid + 0,2 g Mesna
2 g Ifosfamid + 0,4 g Mesna
5 g Ifosfamid + 1,0 g Mesna
5 g Ifosfamid + 2,0 g Mesna
1 g Ifosfamid + 0,2 g Mesna
2 g Ifosfamid + 0,4 g Mesna
5 g Ifosfamid + 1,0 g Mesna
5 g Ifosfamid + 2,0 g Mesna
Es hat sich gezeigt, daß nur das erfindungsgemäße
Verfahren unter Verwendung eines Hexits, wie zum
Beispiel Mannit, ein verbessertes
Ifosfamid-Mesna-Lyophilisat ergibt. Beispielsweise
konnte durch Beimischung von Kochsalz, wie sie bei
Trockenabfüllungen von anderen Oxazaphosphorinen
üblich ist, kein Lyophilisat erhalten werden.
Erfindungsgemäß wird beispielsweise eine wäßrige
Lösung, die 1-13 Gewichtsprozent an Ifosfamid und
0,05-13 Gewichtsteile Mesna enthält, sowie als
Gerüstbildner 0,1-17 Gewichtsteile Hexit, bezogen
auf einen Gewichtsteil Ifosfamid, gefriergetrocknet.
Vorzugsweise enthält diese wäßrige Lösung 5-12
Gewichtsprozent Ifosfamid und 0,5-12 Gewichtsprozent
Mesna, insbesondere 8-10 Gewichtsprozent Ifosfamid
und 0,8-10 Gewichtsprozent Mesna.
Es können auch entsprechende Ethanol-Wasser-Lösungen
von Ifosfamid und Mesna anstelle einer reinen
wäßrigen Lösung verwendet werden (Ethanolanteil einer
solchen Lösung bis zu 45% m/m (Definition gemäß Deutsches Arzneibuch
9. Ausgabe: Prozent Masse in Masse), beispielsweise 1-20%
Ethanol). In solchen Fällen wird möglichst zuerst
das Ethanol vorzeitig im Vacuum entfernt, bevor das
restliche Eis sublimiert wird. Die Bedingungen für die
zuerst erfolgte Ethanolentfernung sind zum Beispiel:
Druck 5-10-1 mbar, Temperatur von -25°C auf -5°C
steigend innerhalb von 10 Stunden, anschließend wird
die Temperatur der Stellplatten auf 15°C erhöht. Im
einzelnen hängen diese Bedingungen auch von den
unterschiedlichen Schichthöhen des zu trocknenden
Gutes in den Injektionsflaschen ab und sind entsprechend
zu variieren.
Die Menge an Hexit in dieser wäßrigen beziehungsweise
wäßrig-ethanolischen Lösung beträgt im allgemeinen
1-17, vorzugsweise 3-12, insbesondere 5-9
Gewichtsprozent. Bezieht man die Hexit-Menge auf einen
Gewichtsteil Ifosfamid, dann ist die Hexit-Menge 0,1-
17, vorzugsweise 1 bis 2,5 insbesondere 0,6-0,8
Gewichtsteile Hexit pro 1 Gewichtsteil Ifosfamid.
Bezogen auf 1 Gewichtsteil Mesna beträgt die Hexit-
Menge zum Beispiel 0,1-17, vorzugsweise 1-6, insbesondere
3-4 Gewichtsteile.
Als Hexit kommen in Frage: Mannit, Glucit (Sorbit, wie
D-Sorbit), Dulcit, Allit, Altrit (z. B. D- und
L-Altrit), Idit (z. B. D- und L-Idit), deren optisch
aktive Formen (D- bzw. L-Formen), sowie die
entsprechenden Racemate. Insbesondere wird Mannit, wie
D-Mannit, L-Mannit, DL-Mannit verwendet und zwar hiervon
vorzugsweise D-Mannit. Als Hexit können auch Mischungen
der genannten Hexite verwendet werden, z. B.
Mischungen von Mannit und Sorbit und/oder Dulcit.
Neben dem Hexit können auch noch andere, übliche
pharmazeutische Hilfsstoffe zugefügt werden, wie zum
Beispiel Glycin, Lactose, Polyvinylpyrrolidon, Glukose,
Fructose, Albumin und äquivalente gerüstbildende
Stoffe. Die Gesamtmenge an solchen Stoffen in der
Lösung, die für die Gefriertrocknung eingesetzt wird,
ist beispielsweise 0-16,8 Gewichtsteile, bezogen auf
1 Gewichtsteil Ifosfamid bzw. Mesna. In dem fertigen
Lyophilisat kann die Gesamtmenge an solchen Hilfsstoffen
bis zu 16,8 Gewichtsteile, bezogen auf einen
Gewichtsteil Hexit, betragen. Im einzelnen richtet
sich die Menge an solchen Hilfsstoffen nach der
vorhandenen Menge Hexit und zwar derart, daß die
Gesamtmenge an Hexit und solchen anderen Hilfsstoffen
in dem fertigen Lyophilisat maximal nicht mehr als 17
Gewichtsteile beträgt, bezogen auf 1 Teil Ifosfamid
bzw. Mesna. Falls in dem Lyophilisat beispielsweise
nur 0,1 Gewichtsteile Hexit vorliegen, können also bis
zu 16,9 Gewichtsteile an anderen Hilfsstoffen vorliegen;
falls beispielsweise 8,5 Gewichtsteile Hexit vorliegen,
kann z. B. die Menge an anderen Hilfsstoffen
bis zu 8,5 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Teil Ifosfamid
bzw. Mesna, betragen.
Zur Herstellung der für die Gefriertrocknung einzusetzenden
Lösung werden etwa 70 bis 80%, vorzugsweise
75% der erforderlichen Wassermenge bzw. ethanolischer
Wassermenge vorgelegt und die entsprechenden Mengen
Ifosfamid, Mesna und Mannit nacheinander (das heißt
erst wird das Ifosfamid, dann das Mesna und anschließend
der Hexit (z. B. Mannit) unter ständigem Rühren
beziehungsweise unter ständiger Bewegung gelöst). Das
zur Herstellung der Lösung verwendete Wasser wird
zwecks Verdrängung von Sauerstoff mit einem inerten
Gas wie zum Beispiel Stickstoff, Kohlendioxid oder
einem Edelgas begast. Auch während der Herstellung der
Lösung wird das inerte Gas in die Lösung eingeleitet.
Die Verdrängung von Sauerstoff ist wichtig, da Mesna
leicht zum Disulfid oxydiert wird. Nach vollständiger
Auflösung wird auf das Endvolumen aufgefüllt und der
pH-Wert gemessen. Der pH-Wert dieser Lösung soll
beispielsweise nach dem Verdünnen zwischen 4 und 7
liegen. Vorzugsweise wird zur pH-Messung eine 4%ige
Lösung, bezogen auf Ifosfamid, hergestellt.
Die so erhaltene Ifosfamid-Mesna-Lösung wird dann
durch Filtration über hierfür übliche, keimdichte
Filter sterilisiert, als Druckgas wird Stickstoff verwendet.
Die Aufbewahrungszeit bis zur Abfüllung in die
Injektionsbehälter soll einschließlich der Zeit der
Lösungsherstellung eine Zeit von 3-4 Stunden nicht
überschreiten, sofern es sich um Raumtemperatur (18°C
bis 22°C) handelt.
Falls die anschließende Gefriertrocknung noch nicht
sofort möglich ist, kann eine solche Lösung, gegebenenfalls
auch nach Abfüllung in die Injektionsbehälter,
beispielsweise noch bis zu 36 Stunden bei
niedrigen Temperaturen, beispielsweise zwischen -5°
und +10°C, vorzugsweise +4° bis +6°C, aufbewahrt
werden, bevor die Gefriertrocknung beginnt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
dann die so erhaltene Ifosfamid-Mesna-Lösung in Behälter
für Injektionspräparate, beispielsweise Ampullen
oder andere Glasgefäße eingefüllt. Die Behälter
werden vor und nach der Befüllung mit sterilen und
partikelfreien inerten Gas (z. B. Stickstoff) begast.
Anschließend werden die Gefriertrocknungsstopfen aufgesetzt
und lyophilisiert.
Zur Sterilisation werden übliche keimdichte Filter,
beispielsweise übliche Bakterienfilter mit einer
Porengröße von etwa 0,2 µm verwendet. Die verwendeten
Glasgefäße beziehungsweise Ampullen werden vorher in
üblicher Weise sterilisiert.
Der verwendete Hexit (vorzugsweise Mannit, insbesondere
D-Mannit) soll den Anforderungen der Britischen
Pharmakopoeia 1980 entsprechen.
Der eingesetzte Hexit muß pyrogenfrei sein (Pyrogene
sind Fieber erzeugende Endotoxine, die von Bakterien
gebildet werden). Dasselbe gilt für das verwendete
Ifosfamid und Mesna. Die Entfernung bzw. Zerstörung
der Pyrogene erfolgt auf übliche Weise (beispielsweise
wird die Wirkstofflösung vor der Sterilfiltration mit
Aktivkohle behandelt). Ebenfalls muß das verwendete
Injektionswasser steril und pyrogenfrei sein und den
Anforderungen des Deutschen Arzneibuches, 9. Ausgabe
1986 entsprechen.
Als Injektionsgefäße werden zweckmäßig solche aus
Röhrenglas beziehungsweise Hüttenglas der III
hydrolytischen Klasse verwendet (beispielsweise 10 R,
30 R und 50 H). (Siehe hierzu Deutsches Arzneibuch, 9.
Ausgabe 1986 Seiten 161-164 und DIN-Normen 58 366,
Teil 1 und Teil 5). Weiterhin sollen die Injektionsgefäße
sowie die weiteren Hilfsstoffe, wie Gummistopfen
und Bördelkappen, den Anforderungen der DIN-Normen
58 366, Teil 2 und Teil 3 sowie 58 367, Teil 1
entsprechen.
Die Lösungsmengen der Ifosfamid-Mesna-Lösungen, die
für die Lyophilisation vorgesehen sind, in den jeweiligen
Behältern (Ampullen) oder sonstigen Behältern
für Injektionspräparate liegen pro Behälter zum Beispiel
zwischen 1 und 500, vorzugsweise 1 und 250, insbesondere
2 und 50 ml. Die Behälter sind jeweils so zu
bemessen, daß das hierin enthaltene Lyophilisat später
in einer größeren Menge Flüssigkeit aufgelöst werden
kann. Sie sollen daher im allgemeinen ein Volumen besitzen,
das ausreicht, um eine gebrauchsfertige Endlösung
herzustellen, die etwa das 2 bis 5, vorzugsweise
2 bis 4, insbesondere 2 bis 2,5fache des
Volumens der ursprünglich eingefüllten Lyophilisat-
Lösung hat.
Wie bereits erwähnt, wird vorzugsweise jede Ampulle
beziehungsweise jedes Glasgefäß mit einer Einzeldosis
von Ifosfamid und Mesna gefüllt, wobei die Ifosfamid-
Menge pro Glasgefäß beispielsweise zwischen 100 mg bis
10 g, vorzugsweise 200 mg bis 5 g, die Mesna-Menge 10 mg
bis 10 g, vorzugsweise 20 mg bis 5 g beträgt. Anschließend
wird die Lösung in diesem Glasgefäß oder
der Ampulle in herkömmlicher Weise gefriergetrocknet.
Es ist jedoch auch möglich, größere Mengen Ifosfamid-
Mesna, das heißt ein entsprechend größeres Lösungsvolumen
der Ifosfamid-Mesna-Lösung in einem entsprechend
größeren Gefäß zu lyophilisieren, und anschließend
das erhaltene Lyophilisat in entsprechende kleinere
Dosierungen zu unterteilen beziehungsweise abzupacken.
Die Lyophilisierung selbst wird so durchgeführt, daß
die Ampullen oder Glasgefäße oder sonstige Gefäße,
welche die Ifosfamid-Mesna-Lösung enthalten, unmittelbar
auf eine Stellplatte oder in Tabletts auf einer
Stellplatte in eine Gefriertrocknungskammer eingestellt
werden. Nach dem Verschließen der Kammer werden
die Ampullen beziehungsweise Gefäße auf Temperaturen
unter 0°C abgekühlt, so daß das Wasser vollständig
ausfriert. Beispielsweise wird auf Temperaturen
zwischen -70°C bis 0°C vorzugsweise zwischen -70°C
und -5°C, insbesondere -50°C bis -30°C, oder -45°C
bis -35°C abgekühlt. Sobald die Lösungen vollständig
gefroren sind, wird die Gefriertrocknungskammer
allmählich evakuiert und mit dem Trocknen begonnen.
Hierbei wird zuerst das nicht-adsorptiv gebundene
Lösungsmittel entfernt und zwar bei Temperaturen
zwischen -30°C bis +40°C, vorzugsweise 0° bis +30°C,
insbesondere +10°C bis +20°C, wobei ein Druck
zwischen 10-3 bis 6, vorzugsweise 10-2 bis 2, insbesondere
10-1 bis 1 mbar eingestellt wird. Bei den zuvor
angegebenen Temperaturen beziehungsweise
Temperaturbereichen handelt es sich um die Temperatur
der Stellplatten. Der Prozeß wird dabei so gesteuert,
daß die über die Plattentemperatur zugeführte Wärme
vollständig als Sublimationswärme verbraucht wird, und
die Temperatur der gefrorenen Ifosfamid-Mesna-haltigen
Lösung stets unterhalb ihrer eutektischen Temperatur
bleibt. Die jeweils gewünschte Temperatur der Stellplatte
kann zum Beispiel durch Programmscheiben oder
Computer programmiert werden. Die Dauer zur Entfernung
dieses nichtadsorptiv gebundenen Lösungsmittels ist
von der Größe der einzelnen Behälter abhängig und
liegt beispielsweise zwischen etwa 8 bis 50 Stunden
bei einer Plattentemperatur von +15°C und einem Druck
von 0,8 mbar. Beispielsweise wird in diesem
Zusammenhang auf die in dem Beispiel angegebenen
Zeiten verwiesen.
Die vollständige Entfernung des nicht-adsorptiv gebundenen
Wassers zeigt sich wie folgt an: Nicht adsorptiv
gebundenes Wasser liegt als Eis vor. Durch die sogenannte
Druckanstiegsmessung wird festgestellt, ob derartiges
Wasser noch im Lyophilisat vorhanden ist. Dazu
wird ein Ventil zwischen Trockenkammer und Kondensatorraum,
an dem auch die Vakuumpumpe angeschlossen
ist, geschlossen. Vorhandenes Eis würde dann schnell
sublimieren und einen Druckanstieg in der Trockenkammer
herbeiführen. Bei der Druckanstiegsmessung darf
der Druck in der Kammer nach 15 Minuten vom Ausgangswert,
zum Beispiel 0,8 mbar, höchstens auf 1 mbar
ansteigen. Ein stärkerer Anstieg würde bedeuten, daß
die Haupttrocknung noch nicht abgeschlossen ist.
Das noch vorhandene, restliche adsorptiv gebundene
Lösungsmittel wird dann durch eine Nachtrocknung entfernt.
Diese beträgt beispielsweise 3 bis 12 Stunden
bei einem Vakuum von 10-1 bis 10-4 mbar, insbesondere
3-4 Stunden bei einem Vakuum von 10-3 bis 10-4 mbar.
Der Lyophilisationsprozeß ist beendet, wenn die Restfeuchte
(bestimmt nach K. Fischer) unter 1%, vorzugsweise
unter 0,5% liegt. Insbesondere erfolgt die
Nachtrocknung zur Entfernung von adsorptiv gebundenem
Wasser bei Temperaturen zwischen 0 bis 40, vorzugsweise
10 bis 35, insbesondere 20 bis 30°C und einem
Druck zwischen 10-4 bis 10-1, vorzugsweise 10-3 bis
10-2, insbesondere 10-3 bis 5 × 10-3 mbar, wobei diese
Nachtrocknung beispielsweise 2 bis 36, vorzugsweise 6
bis 24, insbesondere 3 bis 12 Stunden in Anspruch
nimmt.
Nach Beendigung der Gefriertrocknung werden die Gefäße
verschlossen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in
sämtlichen Stufen unter aseptischen Bedingungen durchgeführt.
Der Verschluß der Injektionsflaschen erfolgt dann zum
Beispiel nach Belüftung der Gefriertrocknungskammer
auf Normaldruck durch Zufuhr eines trockenen inerten
Gases (z. B. Stickstoff) mit besonderen Gefriertrocknungs-
Gummistopfen, die zur Vermeidung von Abrieb und
zwecks Verbesserung der Gleitfähigkeit silikonisiert
sind.
Mit Ausnahme des Einfrierens und der Entfernung des
Lösungsmittels im Vakuum erfolgen alle Operationen
unter inerter Gasatmosphäre (z. B. Stickstoff,
Kohlendioxid, Edelgase).
Zur Gefriertrocknung wird folgende Lösung eingesetzt:
Mesna|20 mg | |
Ifosfamid | 100 mg |
D-Mannit | 70 mg |
Injektionswasser, ad | 1 ml |
Die Dichte dieser Lösung beträgt 1,061 g/ml
bei +20°C.
Die anzusetzende Lösungsmenge richtet sich nach der
jeweiligen Abfüll- und Gefriertrocknungs-Kapazität.
Sämtliche Verfahrensschritte bei der Herstellung der
Lösung und der Abfüllung werden unter Stickstoff
beziehungsweise Stickstoffbegasung durchgeführt.
Es werden ca. 80% Injektionswassermenge vorgelegt und
die entsprechende Menge Mesna, Ifosfamid und Mannit in
dem Wasser nacheinander unter ständigem Rühren und
Stickstoffbegasung gelöst. Nach vollständiger Auflösung
wird auf das Endvolumen aufgefüllt und der pH-Wert
gemessen.
Die fertige Lösung wird durch Filtration über hierfür
übliche keimdichte Filter sterilisiert (zum Beispiel
Sartorius SM 11 107 oder SM 11 307, 0,2 µm Porenweite,
Pall Filter NRP (Porenweite 0,2 µm) und unter
Vermeidung partikulärer und bakterieller Kontamination
bis zur Abfüllung aufbewahrt. Als Druckgas bei der
Filtration wird Stickstoff verwendet. Eine Lagerung bei
Raumtemperatur (20-22°C) soll einschließlich der
Zeit der Lösungsherstellung 3-4 Stunden nicht
überschreiten. Bei nicht sofortiger anschließender
Gefriertrocknung kann die Lösung noch etwa
36 Stunden bei +4°C bis +6°C aufbewahrt werden.
Zur Sterilfiltration können zusätzlich übliche Vorfilter
(zum Beispiel Sartorius SM 13 400 oder Pall LPA) zum
Schutz der Sterilfilter eingesetzt werden.
Die Injektionsflaschen werden mit demineralisiertem
Wasser warm und kalt und Luft gespült. Sämtliche
Reinigungsmedien werden durch Filtration von Schwebstoffen
befreit.
Unter Vermeidung von Rekontamination durch Partikel aus
der Luft werden die Flaschen mittels Heißluft getrocknet
und sterilisiert (diskontinuierlich bei 180°C/2 Stunden).
Die Reinigung der Gummistopfen, mit denen die Injektionsflaschen
verschlossen werden, erfolgt unter Verwendung
von demineralisiertem Wasser und beispielsweise einem
Reinigungsmittel, bestehend aus nichtionogenen Tensiden
und Phosphorsäureestern in wäßriger Lösung.
Die gereinigten Stopfen werden unter Verwendung von
demineralisiertem Wasser oder filtriertem demineralisiertem
Wasser faser- und flusenfrei gespült. Die so gereinigten
Stopfen werden dann mittels Dampf sterilisiert.
Die so gereinigten und sterilisierten Injektionsflaschen
werden nun aseptisch mit der Ifosfamid-Mesna-Lösung
gefüllt und mit dem Gummistopfen versehen, wobei die
Behälter vor und nach der Füllung mit Stickstoff
begast werden.
Füllmengen:
Die Füllvolumina sollen folgende Grenzen nicht überschreiten:
Die Füllvolumina sind statistisch zu überwachen, wobei
mindestens alle 30 Minuten das Füllvolumen je Füllstelle
einmal gemessen werden soll.
Die abgefüllten Injektionsflaschen werden so schnell wie
möglich auf -40°C eingefroren.
Die Bedingungen für die Gefriertrocknung sind für die
einzelnen Größen der Injektionsflaschen unterschiedlich.
Es gelten beispielsweise die folgenden Werte:
Dauer der Haupttrocknung bei einer Plattentemperatur
von +15°C und 0,6 mbar:
ca. 8-10 Stunden für Gefäße mit 200 mg Ifosfamid + 40 mg Mesna
ca. 12-15 Stunden für Gefäße mit 500 mg Ifosfamid + 100 mg Mesna
ca. 13-16 Stunden für Gefäße mit 1000 mg Ifosfamid + 200 mg Mesna
ca. 25-32 Stunden für Gefäße mit 2000 mg Ifosfamid + 400 mg Mesna
ca. 44-50 Stunden für Gefäße mit 5000 mg Ifosfamid + 1000 mg Mesna
ca. 12-15 Stunden für Gefäße mit 500 mg Ifosfamid + 100 mg Mesna
ca. 13-16 Stunden für Gefäße mit 1000 mg Ifosfamid + 200 mg Mesna
ca. 25-32 Stunden für Gefäße mit 2000 mg Ifosfamid + 400 mg Mesna
ca. 44-50 Stunden für Gefäße mit 5000 mg Ifosfamid + 1000 mg Mesna
Dauer der Nachtrocknung ca. 3-4 Stunden unter Vakuum
von 5 × 10-4 mbar, bei einer Plattentemperatur von +25°C.
Die Restfeuchte (nach K. Fischer bestimmt) soll unter
0,5% liegen.
Nach Beendigung der Gefriertrocknung werden die
Injektionsflaschen verschlossen.
Zur Sicherung der Gummistopfen werden Bördelklappen
aufgesetzt und anrolliert. Die fertigen Injektionsflaschen
werden auf mechanische Defekte (Sprünge, fehlerhafter
Verschluß etc.) kontrolliert.
Zur Gefriertrocknung wird folgende Lösung eingesetzt:
Mesna|100 mg | |
Ifosfamid | 100 mg |
D-Mannit | 70 mg |
Inj.-Wasser, ad | 1 ml |
Die Dichte dieser Lösung beträgt 1,101 g/ml bei +20°C.
Die anzusetzende Lösungsmenge richtet sich nach der
jeweiligen Abfüll- und Gefriertrocknungs-Kapazität.
Sämtliche Verfahrensschritte bei der Herstellung der
Lösung und der Abfüllung werden unter Stickstoff
beziehungsweise Stickstoffbegasung durchgeführt.
Es werden ca. 80% Injektionswassermenge vorgelegt und
die entsprechende Menge Mesna, Ifosfamid und Mannit in
dem Wasser nacheinander unter ständigem Rühren und
Stickstoffbegasung gelöst. Nach vollständiger
Auflösung wird auf das Endvolumen aufgefüllt und der
pH-Wert gemessen.
Die fertige Lösung wird durch Filtration über hierfür
übliche keimdichte Filter sterilisiert (zum Beispiel
0,2 µm Porenweite) und unter Vermeidung partikulärer
und bakterieller Kontamination bis zur Abfüllung
aufbewahrt. Als Druckgas bei der Filtration wird
Stickstoff verwendet. Eine Lagerung bei Raumtemperatur
(20-22°C) soll einschließlich der Zeit der Lösungsherstellung
3-4 Stunden nicht überschreiten. Bei
nicht sofortiger anschließender Gefriertrocknung kann
die Lösung noch etwa 36 Stunden bei +4°C bis +6°C aufbewahrt
werden.
Zur Sterilfiltration können zusätzlich übliche
Vorfilter (zum Beispiel Sartorius SM 13 400 oder Pall
LPA) zum Schutz der Sterilfilter eingesetzt werden.
Die Injektionsflaschen werden mit demineralisiertem
Wasser warm und kalt und Luft gespült. Sämtliche
Reinigungsmedien werden durch Filtration von Schwebstoffen
befreit.
Unter Vermeidung von Rekontamination durch Partikel
aus der Luft werden die Flaschen mittels Heißluft
getrocknet und sterilisiert (diskontinuierlich bei
180°C/2 Stunden).
Die Reinigung der Gummistopfen, mit denen die
Injektionsflaschen verschlossen werden, erfolgt unter
Verwendung von demineralisiertem Wasser und
beispielsweise einem Reinigungsmittel, bestehend aus
nichtionogenen Tensiden und Phosphorsäureestern in
wäßriger Lösung.
Die gereinigten Stopfen werden unter Verwendung von
demineralisiertem Wasser oder filtriertem
demineralisiertem Wasser faser- und flusenfrei gespült.
Die so gereinigten Stopfen werden dann mittels Dampf
sterilisiert.
Die so gereinigten und sterilisierten
Injektionsflaschen werden nun aseptisch mit der
Ifosfamid-Mesna-Lösung gefüllt und mit dem
Gummistopfen versehen, wobei die Behälter vor und
nach der Füllung mit Stickstoff begast werden.
Füllmengen:
Die Füllvolumina sollen folgende Grenzen nicht
überschreiten:
Die Füllvolumina sind statistisch zu überwachen, wobei
mindestens alle 30 Minuten das Füllvolumen je Füllstelle
einmal gemessen werden soll.
Die abgefüllten Injektionsflaschen werden so schnell
wie möglich auf -40°C eingefroren.
Die Bedingungen für die Gefriertrocknung sind für die
einzelnen Größen der Injektionsflaschen unterschiedlich.
Es gelten beispielsweise die folgenden Werte:
Dauer der Haupttrocknung bei einer Plattentemperatur
von +15°C und 0,6 mbar:
ca. 8-10 Stunden für Gefäße mit 200 mg Ifosfamid + 200 mg Mesna
ca. 12-15 Stunden für Gefäße mit 500 mg Ifosfamid + 500 mg Mesna
ca. 13-16 Stunden für Gefäße mit 1 g Ifosfamid + 1 g Mesna
ca. 25-32 Stunden für Gefäße mit 2 g Ifosfamid + 2 g Mesna
ca. 44-50 Stunden für Gefäße mit 5 g Ifosfamid + 5 g Mesna
ca. 12-15 Stunden für Gefäße mit 500 mg Ifosfamid + 500 mg Mesna
ca. 13-16 Stunden für Gefäße mit 1 g Ifosfamid + 1 g Mesna
ca. 25-32 Stunden für Gefäße mit 2 g Ifosfamid + 2 g Mesna
ca. 44-50 Stunden für Gefäße mit 5 g Ifosfamid + 5 g Mesna
Dauer der Nachtrocknung ca. 3-4 Stunden unter Vakuum
von 5 × 10-4 mbar, bei einer Plattentemperatur von
+25°C. Die Restfeuchte (nach K. Fischer) soll unter
0,5% liegen. Nach Beendigung der Gefriertrocknung
werden die Injektionsflaschen verschlossen.
Zur Sicherung der Gummistopfen werden Bördelkappen
aufgesetzt und anrolliert. Die fertigen Injektionsflaschen
werden auf mechanische Defekte (Sprünge,
fehlerhafter Verschluß etc.) kontrolliert.
Claims (6)
1. Lyophilisiertes Präparat, bestehend aus Ifosfamid,
0,05-1,0 Gewichtsteilen Mesna und 0,1 bis 17
Gewichtsteilen Hexit, Mesna und Hexit jeweils
bezogen auf einen Gewichtsteil Ifosfamid sowie
gegebenenfalls anderen üblichen pharmazeutischen
Hilfsstoffen.
2. Lyophilisiertes Präparat nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß es als Hexit Mannit enthält.
3. Verfahren zur Herstellung eines Ifosfamid-Mesna-
Lyophilisates, dadurch gekennzeichnet,
daß man unter einem inerten Gas eine wäßrige oder
wäßrig-ethanolische Lösung, die 1 bis 13 Gewichtsprozent
Ifosfamid enthält sowie 0,05-13 Gewichtsteile
Mesna, 0,1 bis 17 Gewichtsteile Hexit
(Mesna und Hexit jeweils bezogen auf einen
Gewichtsteil Ifosfamid) und gegebenenfalls 0 bis
16,9 Gewichtsteile (bezogen auf 1 Gewichtsteil
Ifosfamid) weitere pharmazeutische Hilfsstoffe,
zwischen -70°C und 0°C einfriert, und dem so
erhaltenen Produkt im gefrorenen Zustand das Wasser
entzieht.
4. Verfahren nach Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
daß zuerst das nicht adsorptiv gebundene Wasser bei
einer Temperatur zwischen -30°C und +40°C und
einem Druck zwischen 10-3 bis 10 mbar und anschließend
adsorptiv gebundenes Wasser bei einer
Temperatur zwischen 0°C und 40°C und einem Druck
zwischen 10-4 bis 10-1 mbar entfernt wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen
Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
daß als Hexit Mannit verwendet wird.
6. Ifosfamid-Mesna-Lyophilisat, erhalten nach einem
oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19893907079 DE3907079A1 (de) | 1988-03-19 | 1989-03-04 | Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung |
DK129689A DK175808B1 (da) | 1988-03-19 | 1989-03-17 | Ifosfamid-mesna-lyofilisat og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3809337 | 1988-03-19 | ||
DE19893907079 DE3907079A1 (de) | 1988-03-19 | 1989-03-04 | Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3907079A1 true DE3907079A1 (de) | 1989-09-28 |
Family
ID=25866169
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19893907079 Withdrawn DE3907079A1 (de) | 1988-03-19 | 1989-03-04 | Ifosfamid-mesna-lyophilisat und verfahren zu dessen herstellung |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3907079A1 (de) |
DK (1) | DK175808B1 (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10346134A1 (de) * | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Baxter Healthcare Sa | Neue Verwendung, pharmazeutische Zubereitungen sowie Verfahren zu deren Herstellung |
US8791270B2 (en) | 2005-01-14 | 2014-07-29 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
US10517852B2 (en) | 2008-03-26 | 2019-12-31 | Cephalon, Inc. | Solid forms of bendamustine hydrochloride |
-
1989
- 1989-03-04 DE DE19893907079 patent/DE3907079A1/de not_active Withdrawn
- 1989-03-17 DK DK129689A patent/DK175808B1/da not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10346134A1 (de) * | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Baxter Healthcare Sa | Neue Verwendung, pharmazeutische Zubereitungen sowie Verfahren zu deren Herstellung |
US8791270B2 (en) | 2005-01-14 | 2014-07-29 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
US8895756B2 (en) | 2005-01-14 | 2014-11-25 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
US10517852B2 (en) | 2008-03-26 | 2019-12-31 | Cephalon, Inc. | Solid forms of bendamustine hydrochloride |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK129689A (da) | 1989-09-20 |
DK129689D0 (da) | 1989-03-17 |
DK175808B1 (da) | 2005-03-07 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ASTA MEDICA AG, 6000 FRANKFURT, DE |
|
8127 | New person/name/address of the applicant |
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8141 | Disposal/no request for examination |