CN1089137A - 可注射咪斯钠溶液 - Google Patents

Abstract

本文描述pH值大于7.5的贮藏稳定的可注射 咪斯钠溶液及其生产方法。

Description

活性物质咪斯钠（mesna）的化学名是2-巯基乙烷磺酸钠（通式Ⅰ）。

咪斯钠，比如说，当用异环磷酰胺治疗癌疾病时可以保护泌尿器官。另外，咪斯钠已被用于粘液溶解剂很长时间了。

咪斯钠是有特异气味的白色吸湿性粉沫，该物质对氧化高度敏感，当接触氧气时，快速地分解成二咪斯钠（dimesna）（通式Ⅱ），尤其是在潮湿的环境下。

咪斯钠至今由口服、非肠道及吸入三种方式应用，应用的所有剂型都是以安瓿或可饮安瓿形式出现的液体形式。由于咪斯钠对氧化非常敏感且在有氧的情况下反应生成不易吸收的二咪斯钠，所以咪斯钠水溶液需被保护以抵抗氧气的侵入。为此目的，它的水溶液被封入玻璃安瓿中。

非肠道应用的咪斯钠溶液在2ml、4ml或10ml安瓿中，其中含10%的咪斯钠。

咪斯钠用于防止异环磷酰胺治疗过程中的尿中毒症状。通常咪斯钠与20%的异环磷酰胺同时经静脉注射给药，也可在异环磷酰胺给药4小时或8小时后静脉给药。异环磷酰胺的剂量可以在1g/m²到8g/m²体表面积之间。对应的咪斯钠剂量因此在较宽的范围内。所以期望有多剂量容器，使任何剂量的注射液都可从中抽取而无损失，例如应用开口安瓿。也希望这些注射瓶含有较大容量的溶液。

DAB9要求可防止微生物污染的保护多剂量容器注入安瓿中的可注射溶液非常稳定，这种形式被全世界用作非肠应用水体系且只向其中加入一种保护剂，即：苯甲醇。用氢氧化钠溶液调节溶液的pH值到6.5-8.5，由于咪斯钠与重金属离子形成有色络合物，因此该溶液也含有络合剂。

然而，贮藏稳定性试验表明这些溶液并不完全稳定。

降解产品被鉴定为咪斯钠与苯甲醛形成的缩醛（式Ⅲ）

苯甲醛是作为保护剂的苯甲醇通过氧化产生的。

现在我们惊奇地发现这种降解产品仅在pH值小于7.5时形成而在pH值7.5-8.5时并不形成。

这样，本发明涉及一种可注射溶液，以一份咪斯钠计，该溶液中含

作为络合剂的EDTA二钠盐，

例如        0.00002-2.0份重

较好        0.0001-1.0份量

尤其        0.0002-0.7份量

作为pH调节剂的氢氧化钠

例如        0.0002-2.0份重

较好        0.0003-1.7份量

尤其        0.0004-1.4份量

作为保护剂的苯甲醇

例如        0.001-30.0份重

较好        0.01-20.0份量

尤其        0.018-12.0份量

这种注射液中咪斯钠重量一般为每毫升1mg到540mg。该溶液可直接静脉给药，或制成输液或输液的浓缩补剂。

在注射液中作为溶剂的水适当容量是在0.5ml和100ml之间。

除了上述辅助物质，该溶液中还可应用：

络合剂：例如乙二胺四乙酸酯、柠檬酸、酒石酸的钙盐、二钠盐，或正磷酸盐，

下面的适宜pH调节剂：

氢氧化钠，氢氧化钾，三甲醇胺基甲烷，乙酸钠，柠檬酸三钠，磷酸氢二钠，磷酸氢二钾

保护剂：例如

对羟基苯甲酸酯

间甲苯酚

有机汞化合物

偕三氯叔丁醇

季铵盐

这些保护剂也可以与苯甲醇混合应用。

要制备80-90%溶液，最好制备85%的溶液所需的水（缺氧），然后随着搅拌将乙二胺四乙酸钠、苯甲醇和咪斯钠溶解在其中，并吹入恒定的氮气。溶解完全后，加入10N氢氧化物，调节溶液的pH值到8.0，该溶液用水（缺氧）添加所需的体积。

用这种方式获得的溶液采用惯用的除菌过滤器消毒，然后充入适当的用于注射制剂的容器内，过滤过程中和过滤后溶液用氮气覆盖保护。从制备溶液到充入注射器内的放置时间不应超过4-5小时。

为了灭菌，常使用除菌过滤器，例如具有0.2μm孔径的除细菌过滤器。所用的玻璃器皿先用通常的方式灭菌。所用注射水必须消毒且除去病原体以满足1991年版德国药典10的要求。所用玻璃器皿大致由管玻璃或水解玻璃Ⅱ的吹模玻璃（例如10R，30R，50H，这方面参见1991版德国药典10，VI，2.1和DIN标准58366部分1和部分5）组成。另外，注射器和诸如橡皮塞和波形帽等辅助物质应该满足DIN标准58366部分1和部分3及58367的部分1的要求。

适当容器内溶液体积对每个容器来说总计应在4ml和100ml之间，最好在10ml和75ml之间，尤其是在40ml和60ml之间。每个玻璃器皿内咪斯钠量比和说4mg到50g，最好1g到7.5g，尤其4g到6g。

在无菌条件下充完溶液后，瓶中通入氮气排除氧气、然后用注射塞封闭。充满的注射瓶在蒸气消毒器内消毒。

下面举例说明本发明。

例1

含50ml        10%可注射咪斯钠溶液的注射瓶

组成

咪斯钠（INN）        5000.0mg

苯甲醇        520.0mg

乙二胺四乙酸钠        12.5mg

氢氧化钠 10.0-70.0mg^1）2）

注射用水        50.0ml约等于52.5g

1）用于调节pH值因此可变

2）用作10N氢氧化钠溶液25-175×10^-3ml^3）

3）或多或少地用于平衡注射用水

该溶液的密度为1.05g/ml。

溶液的制备

浓度为85%的注射用水（除氧）充入适当的器皿中，在搅拌下溶入适量乙二胺四乙酸钠、苯甲醇和咪斯钠，同时不断地通入氮气。加入10N氢氧化钠溶液调节溶液pH值，使pH值为8.0，用注射用水（除氧）添到最后的容积。

注射用水在20℃可含最大量的氧为1.5ppm，测定pH值，密度和折光系数（n²⁰1.34-1.36）以作为加工中的质量控制。该溶液采用0.2μm膜过滤器过滤灭菌。过滤过程中及过滤后该溶液用氮气保护。例如Sartorius SM11107或SM11307或Pall Filter NRP已被习惯用于除病原菌过滤器。溶液在充入前贮藏过程中要避免细菌污染。在室温（20℃-22℃）贮藏不超过4-5小时。惯常附加的前过滤器也可用于灭菌过滤目的（例如Sartorius SM13400或Pall LPA）来保护灭菌过滤器。

清洗注射瓶

DIN        50H/Ⅱ型50ml无色注射瓶被用作容器。用热和冷脱矿水及空气冲洗这些容器，全部清洗媒质都要过滤以清除它们中的悬浮物质。为了避免来自空中颗粒的再污染，瓶子干燥后要用热气消毒（在180℃间断地保护2小时，在350℃连续10分钟）。

用于密封注射瓶的橡皮塞（例如Holvoet        FM        157/1        grew）用脱矿水清洗，例如含非离子表面活性剂和磷酸酯水溶液的清洗剂（例如MB70，Huber，Freiburg）。洗过的塞子用注射用水或过滤的脱矿水冲洗除掉纤维与绒毛。用这种方式清洗的塞子然后用蒸气消毒。

以这种方式清洗和消毒的注射瓶在无菌条件下吹入氮气以置换空气中的氧气，充入52ml咪斯钠溶液然后再吹入氮气。给塞子定位，用波形帽使其牢固。充入体积由流计方法靠随后称重来控制。名义上充入量为52ml即54.6g。注射瓶顶部残余氧含量也要控制。填充的注射瓶在蒸气消毒器内消毒（120℃下至少20分钟）。检查注射瓶是否密封好，外面有无缺陷，澄清度和颗粒状杂质。

例2

含50ml        50%浓缩物（w/v）的注射瓶，用于加入输液：

组成

咪斯钠        25，000g

苯甲醇        0.520g

乙二胺四乙醇钠        0.0125g

氢氧化钠        0.05-0.35g

注射用水        50，000ml＝61.0g

20℃时浓缩物的密度为1.22g/ml。溶液的制备与灭菌过滤，瓶子和橡皮塞的清洗与消毒，填充，瓶子密封和最后的消毒按照例1进行。

Claims (4)

1、可注射咪斯钠溶液，其特征在于：其pH值被调到7.5以上。

2、制备可注射咪斯钠溶液的方法，其特征在于：咪斯钠溶液的pH值靠加入碱性物质调到7.5以上。

3、权利要求1的注射用咪斯钠溶液用于制备防止异环磷酰胺（oxazaphosphorin）治疗中的尿毒性副作用的药物。

4、用于防止异环磷酰胺（oxazaphosphorin）治疗副作用的药物，其由pH值大于7.5的可注射咪斯钠溶液组成。