JP3672342B2 - ビスホスホン酸又はその誘導体を含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプル - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、ビスホスホン酸又はその誘導体を有効成分として含有する注射液とその安定化方法、及び注射液アンプルに関する。
【0002】
【従来の技術】
ビスホスホン酸又はその誘導体については、骨吸収及び骨吸収の亢進に伴う血清カルシウム値の上昇を抑制する効果が以前より知られており、骨吸収の亢進が病態に重要な関与していると考えられている疾患、例えばページェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、骨粗鬆症を治療するための薬剤中の作用物質として、治療実務に既に導入されている。
ところで、ビスホスホン酸又はその誘導体を注射液に調製しガラスアンプルに充填して保存した場合、比較的保存期間が長いとガラスアンプルの経時的な侵食によってガラス組成中のアルミニウムイオン等が溶出し、これによって注射液の懸濁、作用物質含有量の低下、アルミニウム含有量の増大等の弊害が生じるという問題があった。
【0003】
このような弊害に対処すべく、ガラスアンプルから溶出されるアルミニウムイオンを抑制し、注射液を安定化する技術として、国際特許出願WO94/05297号記載の発明が知られている。この発明の特徴は、注射液のpH値を約3.0〜4.5に調製し、及び/又は注射液にポリエチレングリコールを含有させ、更に場合によっては表面熱処理を施したガラスアンプルに充填することにより、ビスホスホン酸又はその誘導体を安定な注射液としてガラスアンプル中に充填できることとした点にある。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記国際特許出願WO94/05297号記載の発明においては、熱安定性についての十分な考慮がなされておらず、熱的に過酷な条件下での安定的な保存が困難である。
また、注射液自体での安定化を図るのみならず、これを充填し保存するガラスアンプルについても、注射液中の不溶性異物を増加させる原因となるアルミニウムイオン等の溶出をより効果的に防止でき、かつ、アルミニウムイオン共存下においてもビスホスホン酸の安定性を保つ処理を施すことが、安定性を改善する上で重要な課題となる。
本発明は、これらの課題に鑑みてなされたものであり、より安定で、長期の保存あるいは過酷な条件下での保存においても劣化が少ないビスホスホン酸注射液とその安定化方法、及び注射液アンプルを提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、ビスホスホン酸(但し、アレンドロナートは除く)又はその誘導体、及び有機酸緩衝剤成分(但し、酢酸を除く)を含有してなり、注射液のpH値が3.0〜6.0である安定なビスホスホン酸注射液、が提供される。
また本発明によれば、ビスホスホン酸(但し、アレンドロナートは除く)又はその誘導体に、有機酸緩衝剤成分(但し、酢酸を除く)を配合するビスホスホン酸注射液の安定化方法、が提供される。
さらに、本発明によれば、上記したビスホスホン酸注射液を、内面に酸化珪素の被膜を形成させたガラスアンプル中に充填してなる注射液アンプル、が提供される。
【0006】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、有機酸緩衝剤成分とは、薬学的に許容され得る緩衝化能を有する有機酸をいう。有機酸緩衝剤を構成する酸成分としては、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルコン酸、乳酸及びそのアルカリ金属塩などが挙げられる。このうちクエン酸、酒石酸、乳酸が好ましい。これらの有機酸緩衝剤成分を配合することにより、熱安定性が向上するとともに、ガラスアンプルから溶出されるアルミニウムイオンとの複合体生成が抑制され、注射液中の不溶性異物の発生が抑えられる。有機酸緩衝剤成分は、濃度が0.5mM以上、各々の医薬品添加物の1回又は1日当たりの使用上限量までの範囲となるように添加する。濃度が1〜250mMとなるように添加するのが好ましく、5〜200mMとなるように添加するのがより好ましい。また、有機酸緩衝剤成分の添加量が多いほどビスホスホン酸を安定に保つことが可能である。
【0007】
また、本発明のビスホスホン酸注射液は、更に所望により等張化剤及び/又はアミノアルコールを含有してもよい。ここで、等張化剤とは薬学的に許容され得る等張化剤をいい、通常、塩化ナトリウム、多価アルコールなどが使用される。多価アルコールとしては、D-マンニトール、D-ソルビトール、イノシトール、メグルミン等の糖アルコールやグリセリン、プロピレングリコールが挙げられ、これらのうちから1種又は2種以上選択して用いるのが好ましい。また、アミノアルコールとしてはモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等が挙げられ、これらのうちから1種又は2種以上選択して用いるのが好ましい。特に、D-マンニトールとグリセリンは、注射液に配合することにより、等張化作用だけでなく、不溶性微粒子の発生を抑制する効果も有するので好適に使用できる。等張化剤及び/又はアミノアルコールの配合量は、浸透圧比が注射剤として許容される値になる量であり、具体的には、ボーラス(bolus)又はインフュージョン(infusion)(点滴等の持続的な静注)の使用態様に於て、浸透圧比が0.5〜3程度になる量が好ましく、浸透圧比が0.8〜2程度になる量がより好ましい。更に安定なビスホスホン酸注射液とするためには、クエン酸、酒石酸及び乳酸からなる群より選択される1種又は2種以上の有機酸緩衝剤成分、及びD-マンニトール、メグルミン、グリセリンからなる群より選択される1種又は2種以上の等張化剤を配合するのが好ましい。
【0008】
注射液のpHは、通常3.0〜6.0程度に調整するが、長期安定性の観点から、3.5〜5.5とするのが好ましく、4.0〜5.0とするのがより好ましい。
本発明の有効成分として注射液に含有させるビスホスホン酸(但し、アレンドロナートは除く)又はその誘導体は、特に限定されるものではなく、例えば、欧州特許出願EP0170228号、EP0197478号、EP0224751号、EP0252504号、EP0252505号、EP0258618号、EP0350002号、EP0273190号、国際特許出願WO90/00798号に記載されているものを挙げることができる。また、これ等ビスホスホン酸又はその誘導体の水和物や溶媒和物も同様に用いることができる。このようなビスホスホン酸又はその誘導体のうち、特開平1−308290号公報記載の下記一般式(1)で示される(シクロアルキルアミノ)メチレンビス(ホスホン酸)、その低級アルキルエステルまたはその生理学的に許容される塩や、特開平2−138288号公報に記載の下記一般式(2)で示されるヘテロ環ビスホスホン酸誘導体低級アルキルエステル又はその生理学的に許容される塩が好ましいものとして挙げられ、特に好適なものとしては、(シクロヘプチルアミノ)メチレンビス(ホスホン酸)二ナトリウム・1水和物や1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(ホスホン酸)・1水和物を挙げることができる。
【0009】
【化1】
【0010】
【化2】
【0011】
本発明の注射液を調製するに当たっては、まず、所定量のビスホスホン酸又はその誘導体を溶解させ得る量の水酸化ナトリウム溶液(例えば0.01N〜1N)を加える。溶解後、有機酸緩衝剤を添加し、更に所望に応じて等張化剤及び/又はアミノアルコールを添加した後、pHを調整する。こうして得られた注射液は、通常ホウ珪酸ガラスにて製造されたガラスアンプルに充填して保存されるが、この際に使用するガラスアンプルとしては、注射液中の不溶性異物を増加させる原因となるガラス組成中の金属イオン等の溶出を防ぐために、内面に何等かの処理を施したものが好ましい。本発明者らの実験によれば、内面に酸化珪素の被膜を形成させたアンプルを使用することにより、驚くほど安定性が改善され不溶性異物の発生が顕著に抑制されることが認められた。なお、注射液充填後、ガラスアンプル空間部は窒素置換しながら熔閉するのが好ましい。
また、通常注射剤の製造時に、薬学的に許容され得る溶解補助剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、界面活性剤を添加してもよい。
【0012】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限られるものではない
【0013】
実施例1及び比較例:
化合物A(1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(ホスホン酸)・1水和物)を1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(ホスホン酸)として 100mgを量り、水酸化ナトリウム溶液を添加して化合物Aを溶解させた。溶解後、表1に示す各種の緩衝剤を最終的な濃度が同表に示す値となるように添加し、塩酸又は水酸化ナトリウムの溶液でpHを調整し、更に注射用水を加え全量を200mlとした。この溶液を孔径0.22μmメンブランフィルターで濾過後、ホウ珪酸ガラスから製造された通常(未処理)のガラスアンプルに充填し、ガラスアンプル空間部を窒素置換しながら熔閉した。これを115℃で30分間オートクレーブし、表1に示す試料番号1〜25の注射液を得た。このようにして得られた注射液の安定性を評価するため、60℃で2週間及び4週間保存し、有効成分である化合物Aの残存率を求め、熱的安定性について検討した。それぞれ結果を表1に示す。
【0014】
【表1】
【0015】
表1の結果から明らかなように、試料番号1〜22のクエン酸、酒石酸、乳酸を緩衝剤として用いた注射液は、化合物Aの残存率は60℃、4週間保存で90%以上と高く、安定性に優れていることが判明した。一方、試料番号24〜25の緩衝剤として酢酸を用いた注射液は、化合物Aの残存率が60℃、4週間保存で88.5%以下と低く、安定性に欠けることが判った。また、クエン酸、酒石酸、乳酸を有機酸緩衝剤成分として用いた場合、pH3.0〜6において安定性は良好であった。しかし、試料番号23の緩衝剤としてクエン酸を用いた注射液は、pH値が7と高いため、化合物Aの残存率が低く、安定性に欠けることが判った。
【0016】
実施例2:
化合物A(1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(ホスホン酸)・1水和物)を1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(ホスホン酸)として 100mgを量り、水酸化ナトリウム溶液を添加して化合物Aを溶解させた。溶解後、表2に示す各種の緩衝剤を最終的な濃度が同表に示す値となるように添加し、更に添加剤として同表に示す各種等張化剤、アミノアルコール等を最終的な濃度が同表に示す値となるように添加した。次いで、塩酸又は水酸化ナトリウムの溶液でpHを調整し、更に注射用水を加え全量を200mlとした。この溶液を孔径0.22μmメンブランフィルターで濾過後、ホウ珪酸ガラスから製造された通常(未処理)のガラスアンプルに充填し、ガラスアンプル空間部を窒素置換しながら熔閉した。これを115℃で30分間オートクレーブし、表2に示す試料番号26〜70の注射液を得た。このうち試料番号26〜66の注射液についてその安定性を評価するため、種々の温度及び期間で保存し、不溶性微粒子の検査及び有効成分である化合物Aの残存率を測定した。結果を表3〜表5に示す。
【0017】
また、アンプルの材質や表面処理の有無、表面処理方法による安定性の比較検討を行うため、試料番号26の注射液を種々のアンプルに充填して保存し、同様に不溶性微粒子の検査及び残存率の測定を行った。使用したアンプルは、▲1▼ホウ珪酸ガラスから製造された通常(未処理)のガラスアンプル、▲2▼内面にシリコン樹脂を塗布したガラスアンプル(シリコンコートアンプル)、▲3▼内面に硫酸アンモニウムなどによる酸処理を施し、ガラス表面のアルカリ成分を除去したガラスアンプル(サルファー処理アンプル)、▲4▼内面に酸化珪素の被膜を形成させたガラスアンプル(酸化珪素コートアンプル)、及び▲5▼プラスチック製の容器である。結果を表6に示す。
【0018】
なお、本実施例において不溶性微粒子の検査は、以下の観点から光遮断法による方法及びアンプル検査器による方法を併用して行った。
すなわち、一般に、注射剤の不溶性異物検査法としては日本薬局方の定める第1法など可視異物の測定が知られているが、この試験法で検知される以前に、より厳しい条件で不溶性異物の発生の有無を追跡することは人体に対して安全な医薬品を供給する者の使命である。そこで、光遮断法(光遮断法を用いた自動微粒子計測装置:HIAC/ロイコ社製)による方法や、アンプルの下部から強烈な白色光線を照射し、アンプルを回転させて異物を容易に発見する方法(アンプル検査器による方法)が、より厳しい異物試験法として利用されることがしばしばある。光遮断法による方法はUSP(アメリカ薬局方)における記載もみられ、また、試験の簡便性及び異物の量の数値化など種々の長所がみられる。また、アンプル検査器による方法は実際に人間の目で確認することができ、この二つの測定法はかなりの相関性があるものと思われる。
【0019】
【表2】
【0020】
【表3】
【0021】
【表4】
【0022】
【表5】
【0023】
【表6】
【0024】
表3〜表5の結果からわかるように、緩衝剤としてクエン酸、酒石酸を用い、更に等張化剤及び/又はアミノアルコールを所定量添加した注射液は、日本薬局方の不溶性異物検査法第1法に適合し、しかも不溶性微粒子の発生、存在が少なく、実用上全く問題のないことが判明した。
また表6の結果から明らかなように、注射液を充填、保存するための容器として酸化珪素コートアンプルやプラスチック容器を用いたものが、不溶性微粒子の発生、存在が殆どなく極めて好ましいことが判った。
【0025】
実施例3:
化合物B((シクロヘプチルアミノ)メチレンビス(ホスホン酸)二ナトリウム・1水和物)を(シクロヘプチルアミノ)メチレンビス(ホスホン酸)二ナトリウムとして 125mgを量り、注射用水200mlに溶解させた。溶解後、更に乳酸1.2g及び塩化ナトリウム2.25g添加、溶解し、水酸化ナトリウムの溶液でpHを調整(約4.9)し、更に注射用水を加え全量を250mlとした。この溶液を無菌濾過後、ホウ珪酸ガラスから製造された通常(未処理)のガラスアンプルに充填し、ガラスアンプル空間部を窒素置換しながら熔閉した。これを115℃で30分間オートクレーブし、注射液を得た。
【0026】
このようにして得られた注射液の安定性を評価するため、40℃で6箇月間保存し、日本薬局方の製剤総則に定める不溶性異物検査法第1法等に従って検査を行った。
その結果、注射液は日本薬局方の不溶性異物検査法第1法に適合し、また化合物Bの残存率は100%であった。従って、化合物Bについても、長期の保存あるいは熱的に過酷な条件下での保存においても劣化が少なく、実用上有用であることが確認された。
【0027】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明においては、ビスホスホン酸(但し、アレンドロナートは除く)又はその誘導体を含有する注射液に、有機酸緩衝成分を配合するとともにそのpH値を3.0〜6.0に調整し、更に所望により等張化剤及び/又はアミノアルコールを配合することにより、熱安定性を向上させるとともに、ガラスアンプルから溶出されるアルミニウムイオンとの複合体生成を抑制し、注射液中の不溶性異物の発生を抑えた安定なビスホスホン酸注射液を提供することができる。したがって、このようにして安定化された本発明の注射液は、長期の保存あるいは熱的に過酷な条件下での保存においても劣化が少なく、実用上極めて有用である。また、本発明の注射液は、内面に酸化珪素被膜を形成したガラスアンプルに保存することによって、より一層安定性が改善され、不溶性異物の発生が顕著に抑制される。
Claims (9)
- ビスホスホン酸(但し、アレンドロナートは除く)、その生理学的に許容される塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物、及び有機酸緩衝剤成分(但し、酢酸を除く)を含有してなり、注射液のpH値が3.0〜6.0である安定なビスホスホン酸注射液。
- 更に等張化剤及び/又はアミノアルコールを含有してなる請求項1記載のビスホスホン酸注射液。
- 有機酸緩衝剤成分が、クエン酸、酒石酸、乳酸及びそれらのアルカリ金属塩からなる群から選択される1種又は2種以上である請求項1又は2に記載のビスホスホン酸注射液。
- 有機酸緩衝剤成分の濃度が0.5mM以上である請求項1ないし3のいずれか1項に記載のビスホスホン酸注射液。
- 等張化剤が、塩化ナトリウム又は多価アルコールである請求項2ないし4のいずれか1項に記載のビスホスホン酸注射液。
- 多価アルコールが、D−マンニトール、D−ソルビトール、イノシトール、メグルミン、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群から選択される1種又は2種以上である請求項5記載のビスホスホン酸注射液。
- 注射液のpH値が3.5〜5.5である請求項1ないし6のいずれか1項に記載のビスホスホン酸注射液。
- ビスホスホン酸(但し、アレンドロナートは除く)、その生理学的に許容される塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物が、(シクロヘプチルアミノ)メチレンビス(ホスホン酸)、又は1−ヒドロキシ−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−3−イル)エタン−1,1−ビス(ホスホン酸)、又はそれらの生理学的に許容される塩である請求項1ないし7のいずれか1項に記載のビスホスホン酸注射液。
- ビスホスホン酸(但し、アレンドロナートは除く)、その生理学的に許容される塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物に、有機酸緩衝剤成分(但し、酢酸を除く)を配合するビスホスホン酸注射液の安定化方法。
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