JPH06263629A - メスナ注射液、その製造方法およびそれからなる、オキシアザホスホリン副作用をさけるための医薬 - Google Patents
メスナ注射液、その製造方法およびそれからなる、オキシアザホスホリン副作用をさけるための医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 貯蔵安定なメスナ注射液を得る。
【構成】 メスナ注射液をアルカリ性物質の添加により
７．５より上のｐＨ値に調節する。 【効果】 かかるメスナ注射液は、オキシアザホスホリ
ン副作用をさけるために使用される。
７．５より上のｐＨ値に調節する。 【効果】 かかるメスナ注射液は、オキシアザホスホリ
ン副作用をさけるために使用される。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、メスナ（Ｍｅｓｎａ）
注射液、その製造方法およびそれからなる、オキシアザ
ホスホリン副作用をさけるための医薬に関する。
注射液、その製造方法およびそれからなる、オキシアザ
ホスホリン副作用をさけるための医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】作用物質メスナの化学名は２−メルカプ
トエタンスルホン酸ナトリウム（式Ｉ）である。
トエタンスルホン酸ナトリウム（式Ｉ）である。
【０００３】
【化１】
【０００４】メスナは、たとえばイホスファミド（Ｉｆ
ｏｓｆａｍｉｄ）を用いる腫瘍疾病の治療の際に尿排出
器官を保護する。さらに、メスナは久しい以前から粘液
溶解剤として使用される。
ｏｓｆａｍｉｄ）を用いる腫瘍疾病の治療の際に尿排出
器官を保護する。さらに、メスナは久しい以前から粘液
溶解剤として使用される。
【０００５】メスナは、特有臭のある白色の吸湿性粉末
である。この物質は、酸化に強く敏感で、殊に湿潤雰囲
気中で酸素と接触すると急速にジメスナに変換する（式
ＩＩ）。
である。この物質は、酸化に強く敏感で、殊に湿潤雰囲
気中で酸素と接触すると急速にジメスナに変換する（式
ＩＩ）。
【０００６】
【化２】
【０００７】メスナは、従来経口的、非経口的及び吸入
的に適用される。使用されたすべての投与形は、アンプ
ル形または飲用アンプル形で提供される液体調剤であ
る。メスナは酸化に非常に敏感で、酸素の存在で難再吸
収性のジメンサ（Ｄｉｍｅｎｓａ）に反応するので、水
溶液は酸素に対して保護されていなければならない。こ
の目的のために、溶液はガラスアンプル中に溶封され
る。非経口的適用のための溶液は、メスナ１０％を含有
する２ｍｌ、４ｍｌおよび１０ｍｌでアンプル入りで提
供される。
的に適用される。使用されたすべての投与形は、アンプ
ル形または飲用アンプル形で提供される液体調剤であ
る。メスナは酸化に非常に敏感で、酸素の存在で難再吸
収性のジメンサ（Ｄｉｍｅｎｓａ）に反応するので、水
溶液は酸素に対して保護されていなければならない。こ
の目的のために、溶液はガラスアンプル中に溶封され
る。非経口的適用のための溶液は、メスナ１０％を含有
する２ｍｌ、４ｍｌおよび１０ｍｌでアンプル入りで提
供される。
【０００８】メスナは、イフオスファミドを用いる治療
の際の尿毒現象をさけるために使用される。
の際の尿毒現象をさけるために使用される。
【０００９】メスナは、一般にイフオスファミドと同時
にならびに４時間後および８時間後にそれぞれイフオス
ファミド用量の２０％に一致する用量で、静脈内注射で
適用される。イフオスファミド用量は、体表面積１ｍ2
あたり１ｇないし８ｇであってもよい。従って、相当す
るメスナ用量は非常に広いスペクトル内にある。従っ
て、各任意量の注射液を取出すことができ、アンプルを
破折した際に生じるロスが記録されない多用量容器を求
める願望が提出された。さらに、これらの注射びんは大
容積の溶液を含有すべきである。
にならびに４時間後および８時間後にそれぞれイフオス
ファミド用量の２０％に一致する用量で、静脈内注射で
適用される。イフオスファミド用量は、体表面積１ｍ2
あたり１ｇないし８ｇであってもよい。従って、相当す
るメスナ用量は非常に広いスペクトル内にある。従っ
て、各任意量の注射液を取出すことができ、アンプルを
破折した際に生じるロスが記録されない多用量容器を求
める願望が提出された。さらに、これらの注射びんは大
容積の溶液を含有すべきである。
【００１０】微生物による汚染に対し保護するために、
ＤＡＢによれば９個の多用量容器を保存しなければなら
ない。アンプルに充填された注射液は非常に安定であ
る。従って、この調合が引き継がれ、たんに非経口的に
適用される水性系に対し世界的に使用される保存剤、即
ちベンジルアルコールが添加された。この溶液のｐＨ値
は、カセイソーダで６．５〜８．５に調節される。さら
に、この溶液は、メスナが重金属イオンと着色した錯塩
を形成するので、錯生成剤を含有する。
ＤＡＢによれば９個の多用量容器を保存しなければなら
ない。アンプルに充填された注射液は非常に安定であ
る。従って、この調合が引き継がれ、たんに非経口的に
適用される水性系に対し世界的に使用される保存剤、即
ちベンジルアルコールが添加された。この溶液のｐＨ値
は、カセイソーダで６．５〜８．５に調節される。さら
に、この溶液は、メスナが重金属イオンと着色した錯塩
を形成するので、錯生成剤を含有する。
【００１１】しかし、安定性貯蔵は、これらの溶液が部
分的に不安定であることを示した。分解生成物は、ベン
ズアルデヒドとメスナのアセタールと確認された（式Ｉ
ＩＩ）
分的に不安定であることを示した。分解生成物は、ベン
ズアルデヒドとメスナのアセタールと確認された（式Ｉ
ＩＩ）
【００１２】
【化３】
【００１３】ベンズアルデヒドは、式では、使用した保
存剤ベンジルアルコールの酸化によって生成する。
存剤ベンジルアルコールの酸化によって生成する。
【００１４】
【発明の構成】ところで意外にも、この分解生成物はた
んにｐＨ値＜７．５で生成し、７．５〜８．５のｐＨ調
節の場合には生成しないことが判明した。
んにｐＨ値＜７．５で生成し、７．５〜８．５のｐＨ調
節の場合には生成しないことが判明した。
【００１５】従って、本発明は、メスナ１部に対して、
錯生成剤Ｎａ ＥＤＴＡ たとえば０．００００２〜２．０重量部 とくに ０．０００１〜１．０重量部 殊に ０．０００２〜０．７重量部およびｐＨ調節の
ための水酸化ナトリウム たとえば０．０００２〜２．０重量部 とくに ０．０００３〜１．７重量部 殊に ０．０００４〜１．４重量部および保存剤とし
てベンジルアルコール たとえば０．００１〜３０．０重量部 とくに ０．０１〜２０．０重量部 殊に ０．０１８〜１２．０重量部を含有する注射液
に関する。
錯生成剤Ｎａ ＥＤＴＡ たとえば０．００００２〜２．０重量部 とくに ０．０００１〜１．０重量部 殊に ０．０００２〜０．７重量部およびｐＨ調節の
ための水酸化ナトリウム たとえば０．０００２〜２．０重量部 とくに ０．０００３〜１．７重量部 殊に ０．０００４〜１．４重量部および保存剤とし
てベンジルアルコール たとえば０．００１〜３０．０重量部 とくに ０．０１〜２０．０重量部 殊に ０．０１８〜１２．０重量部を含有する注射液
に関する。
【００１６】かかる注射液中でのメスナの重量は、一般
に１ｍｇ／ｍｌ〜５４０ｍｇ／ｍｌである。注射液は直
接に静脈内に適用するかまたは注入液としてまたは注入
剤に対する添加剤としての濃縮物として構想することが
できる。
に１ｍｇ／ｍｌ〜５４０ｍｇ／ｍｌである。注射液は直
接に静脈内に適用するかまたは注入液としてまたは注入
剤に対する添加剤としての濃縮物として構想することが
できる。
【００１７】相応する体積は０．５ｍｌと１００ｍｌの
間にある。溶剤としては注射の目的には水が使用され
る。
間にある。溶剤としては注射の目的には水が使用され
る。
【００１８】上述した補助剤のほかに、次のものも使用
することができる： 錯生成剤：たとえばエデチン酸、クエン酸、酒石酸のカ
ルシウム二ナトリウム塩、またはオルトリン酸の塩。
することができる： 錯生成剤：たとえばエデチン酸、クエン酸、酒石酸のカ
ルシウム二ナトリウム塩、またはオルトリン酸の塩。
【００１９】ｐＨ調節のためにはたとえば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、トロメタモル（Ｔｒｏｍｅｔａ
ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、リ
ン酸−水素ナトリウム、リン酸−水素カリウムが適当で
ある。
ウム、水酸化カリウム、トロメタモル（Ｔｒｏｍｅｔａ
ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、リ
ン酸−水素ナトリウム、リン酸−水素カリウムが適当で
ある。
【００２０】保存剤：たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸
エステル、ｍ−クレゾール、有機水銀化合物、クロロブ
タノール、第４アンモニウム化合物が適当である。
エステル、ｍ−クレゾール、有機水銀化合物、クロロブ
タノール、第４アンモニウム化合物が適当である。
【００２１】保存剤は、ベンジルアルコールと組合せて
使用することができる。
使用することができる。
【００２２】溶液の製造のためには、必要な水量（酸素
含有）の８０〜９０％、とくに８５％を装入し、撹拌お
よび不断の窒素導通下に、エデチン酸ナトリウム、ベン
ジルアルコールおよびメスナを溶解する。完全に溶解し
た後、１０Ｎのカセイソーダ液の添加によって８．０の
ｐＨ値を調節する。この溶液を水（酸素含有）で最終体
積に補充する。
含有）の８０〜９０％、とくに８５％を装入し、撹拌お
よび不断の窒素導通下に、エデチン酸ナトリウム、ベン
ジルアルコールおよびメスナを溶解する。完全に溶解し
た後、１０Ｎのカセイソーダ液の添加によって８．０の
ｐＨ値を調節する。この溶液を水（酸素含有）で最終体
積に補充する。
【００２３】こうして得た溶液を、これに常用の菌不透
過フィルタを通して滅菌し、次いで注射剤用の相応する
容器中へ充填する。この溶液は、濾過の間および濾過
後、窒素を上置する。保存時間から注射器へ充填するま
では、溶液製造時間を含めて、５時間の時間を越えては
ならない。
過フィルタを通して滅菌し、次いで注射剤用の相応する
容器中へ充填する。この溶液は、濾過の間および濾過
後、窒素を上置する。保存時間から注射器へ充填するま
では、溶液製造時間を含めて、５時間の時間を越えては
ならない。
【００２４】除金のためには常用の菌不透過フィルタ、
たとえば０．２μｍの孔径を有する常用の細菌フィルタ
が使用される。使用されるガラス容器は、あらかじめ普
通に滅菌する。使用される注射用水は無菌で、発熱物質
不含でなければならずかつドイツ国薬局方第１０版（１
９９１年）の要件を満足しなければならない。注射器と
しては有利には第ＩＩ加水分解クラス（たとえば１０
Ｒ、３０Ｒ、５０Ｈ）の細管ガラスないしは溶融色ガラ
スからなるものが使用される（これにはドイツ国薬局方
第１０版、１９９１年発行、ＶＩ．２．１．およびＤＩ
Ｎ規格５８３６６パート１およびパート５参照）。
たとえば０．２μｍの孔径を有する常用の細菌フィルタ
が使用される。使用されるガラス容器は、あらかじめ普
通に滅菌する。使用される注射用水は無菌で、発熱物質
不含でなければならずかつドイツ国薬局方第１０版（１
９９１年）の要件を満足しなければならない。注射器と
しては有利には第ＩＩ加水分解クラス（たとえば１０
Ｒ、３０Ｒ、５０Ｈ）の細管ガラスないしは溶融色ガラ
スからなるものが使用される（これにはドイツ国薬局方
第１０版、１９９１年発行、ＶＩ．２．１．およびＤＩ
Ｎ規格５８３６６パート１およびパート５参照）。
【００２５】さらに、注射器ならびにゴム栓およびツバ
付キャップのような他の補助材料は、ＤＩＮ規格５８３
６６、パート２およびパート３ならびに５８３６７、パ
ート１の要件を満足すべきである。
付キャップのような他の補助材料は、ＤＩＮ規格５８３
６６、パート２およびパート３ならびに５８３６７、パ
ート１の要件を満足すべきである。
【００２６】それぞれの容器中の溶液量は、容器あたり
４ｍｌ−１００ｍｌ、とくに１０ｍｌ〜７５ｍｌ、殊に
４０ｍｌ〜６０ｍｌの間である。ガラス容器あたりのメ
スナの量はたとえば４ｍｇ〜５０ｇ、とくに１ｇ〜７．
５ｇ、殊に４ｇ〜６ｇである。
４ｍｌ−１００ｍｌ、とくに１０ｍｌ〜７５ｍｌ、殊に
４０ｍｌ〜６０ｍｌの間である。ガラス容器あたりのメ
スナの量はたとえば４ｍｇ〜５０ｇ、とくに１ｇ〜７．
５ｇ、殊に４ｇ〜６ｇである。
【００２７】無菌条件下での溶液の充填後、ビンを酸素
を追出すために窒素を導通し、注射栓で密封する。充填
した注射びんは蒸気滅菌器中で滅菌する。
を追出すために窒素を導通し、注射栓で密封する。充填
した注射びんは蒸気滅菌器中で滅菌する。
【００２８】
【００２９】
【外１】
【００３０】溶液の製造 適当な容器中に注射用水量（酸素含有）８５％を装入
し、撹拌および不断の窒素導通下に、相応量のエデチン
酸ナトリウム、ベンジルアルコールおよびメスナを溶解
する。１０Ｎのカセイソーダ液の添加によって８．０の
ｐＨ値を調節し、注射用水（酸素含有）で最終体積に補
充する。
し、撹拌および不断の窒素導通下に、相応量のエデチン
酸ナトリウム、ベンジルアルコールおよびメスナを溶解
する。１０Ｎのカセイソーダ液の添加によって８．０の
ｐＨ値を調節し、注射用水（酸素含有）で最終体積に補
充する。
【００３１】注射用水は２０℃で酸素最大１．５ｐｐｍ
を含有していてもよい。中間工程制御として、ｐＨ値、
密度および屈折率(ｎ20 D１．３４〜１．３６)を測定す
る。
を含有していてもよい。中間工程制御として、ｐＨ値、
密度および屈折率(ｎ20 D１．３４〜１．３６)を測定す
る。
【００３２】溶液の滅菌はメンブレンフィルタ０．２μ
ｍでの濾過によって行なわれる。溶液は濾過の間および
濾過の後、窒素を上置する。常用の菌不透過フィルタと
しては、たとえばサルトリウム（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）
ＳＭ１１１０７またはＳＭ１１３０７またはパル（Ｐａ
ｌｌ）フィルタＮＲＰが使用される。溶液は充填するま
では、粒状物や細菌による汚染をさけて保存される。室
温（２０°〜２２℃）での貯蔵は、４時間を越えてはな
らない。除菌濾過のためには、除菌フィルタを保護する
ために、付加的に常用の予備フィルタ（たとえばＳａｒ
ｔｏｒｉｕｓＳＭ１３４００またはＰａｌｌ ＬＰＡ）
を使用することができる。
ｍでの濾過によって行なわれる。溶液は濾過の間および
濾過の後、窒素を上置する。常用の菌不透過フィルタと
しては、たとえばサルトリウム（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ）
ＳＭ１１１０７またはＳＭ１１３０７またはパル（Ｐａ
ｌｌ）フィルタＮＲＰが使用される。溶液は充填するま
では、粒状物や細菌による汚染をさけて保存される。室
温（２０°〜２２℃）での貯蔵は、４時間を越えてはな
らない。除菌濾過のためには、除菌フィルタを保護する
ために、付加的に常用の予備フィルタ（たとえばＳａｒ
ｔｏｒｉｕｓＳＭ１３４００またはＰａｌｌ ＬＰＡ）
を使用することができる。
【００３３】注射びんの洗浄 容器として、注射びんＤＩＮ５０Ｈ／ＩＩ、無色５０ｍ
ｌを使用する。該容器を水（温および冷）および空気で
洗浄する。全洗浄剤は濾過によって浮遊物を除去する。
空気からの粒子による再汚染をさけるために、びんを熱
風により乾燥し、滅菌する（不連続的に１８０℃、２時
間、連続的に３５０℃で１０分）。
ｌを使用する。該容器を水（温および冷）および空気で
洗浄する。全洗浄剤は濾過によって浮遊物を除去する。
空気からの粒子による再汚染をさけるために、びんを熱
風により乾燥し、滅菌する（不連続的に１８０℃、２時
間、連続的に３５０℃で１０分）。
【００３４】注射びんを密閉するゴム栓（たとえばゴム
栓Ｈｅｌｖｏｅｔ ＦＭ１５７／１灰色）の洗浄は、脱
イオン水およびたとえばイオン界面活性剤およびリン酸
エステルの水溶液からなる洗浄剤（たとえばフライブル
グ在Ｈｕｂｅｒ社のＭＢ７０）を使用して行なわれる。
栓Ｈｅｌｖｏｅｔ ＦＭ１５７／１灰色）の洗浄は、脱
イオン水およびたとえばイオン界面活性剤およびリン酸
エステルの水溶液からなる洗浄剤（たとえばフライブル
グ在Ｈｕｂｅｒ社のＭＢ７０）を使用して行なわれる。
【００３５】洗浄した栓は、注射用水および濾過した脱
イオン水の使用下に繊維および糸くず不含に洗浄する。
次いで、こうして洗浄した栓を空気で滅菌する。
イオン水の使用下に繊維および糸くず不含に洗浄する。
次いで、こうして洗浄した栓を空気で滅菌する。
【００３６】こうして洗浄し、滅菌した注射びんは、無
菌状態で、空気中の酸素を追出すため窒素を導通し、メ
スナ溶液５２ｍｌを充填し、後ガス処理する。最後に、
栓を装着し、ツバ付キャップで保護する。内容物の後秤
量により充填体積を統計的に監視する。予定充填量５２
ｍｌ＝５４．６ｇである。さらに、注射びんの頭部空間
中の残存酸素含量を監視する。
菌状態で、空気中の酸素を追出すため窒素を導通し、メ
スナ溶液５２ｍｌを充填し、後ガス処理する。最後に、
栓を装着し、ツバ付キャップで保護する。内容物の後秤
量により充填体積を統計的に監視する。予定充填量５２
ｍｌ＝５４．６ｇである。さらに、注射びんの頭部空間
中の残存酸素含量を監視する。
【００３７】充填した注射びんを、蒸気滅菌器中で滅菌
する（少なくとも１２０℃／２０分）。
する（少なくとも１２０℃／２０分）。
【００３８】注射びんを、密閉欠陥、外部欠陥、清澄性
および粒状不純物につき制御する。
および粒状不純物につき制御する。
【００３９】例 ２ 注射液に対する添加剤として５０％の濃縮物（Ｇ／Ｖ）
５０ｍｌを有する注射びん 組成： メスナ ２５．０００ｇ ベンジルアルコール ０．５２０ｇ Ｎａ ＥＤＴＡ ０．０１２５ｇ 水酸化ナトリウム ０．０５〜０．３５ｇ 注射用水 ５０．０００ｍｌ＝６１．０ｇ添
加 濃縮物の密度は１．２２ｇ／ｍｌ（２０℃）である。溶
液の製造および除菌濾過、びんおよびゴム栓の洗浄およ
び滅菌、びんの充填、密閉および最終滅菌は例１に応じ
て行なう。
５０ｍｌを有する注射びん 組成： メスナ ２５．０００ｇ ベンジルアルコール ０．５２０ｇ Ｎａ ＥＤＴＡ ０．０１２５ｇ 水酸化ナトリウム ０．０５〜０．３５ｇ 注射用水 ５０．０００ｍｌ＝６１．０ｇ添
加 濃縮物の密度は１．２２ｇ／ｍｌ（２０℃）である。溶
液の製造および除菌濾過、びんおよびゴム栓の洗浄およ
び滅菌、びんの充填、密閉および最終滅菌は例１に応じ
て行なう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリーザベト ヴォルフ−ホイス ドイツ連邦共和国 モスバッハ ヴァルト シュトラーセ 61 (72)発明者 ヴォルフガング デガー ドイツ連邦共和国 フランクフルト ハル トマンヴェーク ２ (72)発明者 ジャンカルロ カムリーア ドイツ連邦共和国 フランクフルト バル バロッサシュトラーセ 42 (72)発明者 ディーター ザウアービーア ドイツ連邦共和国 ヴェルター ラウエ ホルスト 18
Claims (3)
- 【請求項１】 ｐＨ値が７．５より上の値に調節される
ことを特徴とするメスナ注射液。 - 【請求項２】 メスナ溶液を、アルカリ性物質の添加に
よって７．５より上のｐＨ値に調節することを特徴とす
るメスナ注射液の製造方法。 - 【請求項３】 ７．５よりも大きいｐＨ値を有するメス
ナ注射液からなることを特徴とするオキシアザホスホリ
ン副作用をさけるための医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4233842A DE4233842A1 (de) | 1992-10-08 | 1992-10-08 | Mesna Injektionslösungen |
| DE4233842.5 | 1992-10-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06263629A true JPH06263629A (ja) | 1994-09-20 |
| JP3636372B2 JP3636372B2 (ja) | 2005-04-06 |
Family
ID=6469925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25042793A Expired - Lifetime JP3636372B2 (ja) | 1992-10-08 | 1993-10-06 | メスナ注射液、その製造方法およびそれからなる、オキシアザホスホリン副作用をさけるための医薬 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5728738A (ja) |
| EP (1) | EP0591710B1 (ja) |
| JP (1) | JP3636372B2 (ja) |
| KR (1) | KR100364466B1 (ja) |
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