SI9300271A - Combinated vaccine combinations containing hepatitis b as a vaccine component useful for treating hepatitis b infections - Google Patents

Combinated vaccine combinations containing hepatitis b as a vaccine component useful for treating hepatitis b infections Download PDF

Info

Publication number
SI9300271A
SI9300271A SI9300271A SI9300271A SI9300271A SI 9300271 A SI9300271 A SI 9300271A SI 9300271 A SI9300271 A SI 9300271A SI 9300271 A SI9300271 A SI 9300271A SI 9300271 A SI9300271 A SI 9300271A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
hbsag
vaccine
adsorbed
hepatitis
vaccine composition
Prior art date
Application number
SI9300271A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Petre
Pierre Hauser
Original Assignee
Smithkline Beecham Biolog
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26300928&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI9300271(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB929211081A external-priority patent/GB9211081D0/en
Priority claimed from GB929213308A external-priority patent/GB9213308D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Biolog filed Critical Smithkline Beecham Biolog
Publication of SI9300271A publication Critical patent/SI9300271A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/29—Hepatitis virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0017—Combination vaccines based on whole cell diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
    • A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/099—Bordetella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
    • C12N2730/00011—Details
    • C12N2730/10011—Hepadnaviridae
    • C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
    • C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/32011—Picornaviridae
    • C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
    • C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Kombinirane vakcinske formulacije, ki vključujejo vakcinsko komponento hepatitisa B za zdravljenje infekcij s hepatitisom B
Predloženi izum se nanaša na nove vakcinske formulacije, postopke za njihovo pripravo in njihovo uporabo v terapiji. Zlasti se predloženi izum nanaša na nove kombinirane vakcinske formulacije, ki vključujejo vakcinsko komponento hepatitisa B za zdravljenje infekcij s hepatitisom B.
Infekcija z virusom hepatitisa B (HB) je splošen problem, vendar so vakcine, ki jih uporabljajo za množično imunizacijo, sedaj na razpolago, npr. produkt Engerix-B (SmithKline Beechman PLC). Engerix B ima kot antigensko komponento hepatitisa B površinski antigen hepatitisa B (HBsAg), ki ga dobijo s tehnikami genetskega inženiringa.
Vendar je pogosto potrebno ali želeno dajati vakcino hepatitisa B istočasno kot druge vakcine in to lahko vključuje mnogoterne injekcije. Problemi, povezani z mnogoternimi injekcijami, vključujejo bolj kompliciran postopek dajanja in velik celotni injekcijski volumen.
Zato obstaja potreba po stabilni kombinirani vakcini, ki obsega antigen hepatitisa B v kombinaciji z drugimi antigeni. Drugi antigeni so zlasti tisti, sposobni v vakcinski formulaciji preprečevanja hepatitisa A (HA), difterije (D), tetanusa (T), pertusisa s popolnimi celicami (Pw), neceličnega pertusisa (Pa), hemofilne influence b (Hib) in polia (P).
Aluminijev hidroksid (AH) se na splošno uporablja kot adjuvant v formulaciji vakcin. Npr. Engerix B uporablja površinski antigen hepatitisa B (HBsAg), adsorbiran na aluminijevem hidroksidu. Tudi mi smo uspešno uporabili AH v formulaciji vakcine hepatitisa A in v kombiniranih vakcinah DT, DTPw in DTPa. Vendar če uporabimo HBsAg, adsorbiran na AH, v kombinaciji z drugimi vakcinami v kombinirani formulaciji, pride do bistvenega padca imunskega odziva na HBsAg, ki ima za posledico nižjo ali nezadostno sero zaščito po vakcinaciji. Poleg tega je stabilnost HBsAg komponente kombinirane vakcine slaba.
HBsAg, adsorbiran na aluminijevem fosfatu (AP), je uporabljen v tržno dosegljivi monovalentni vakcini (HEPPACINE), ki jo izdeluje korejski Cheil Sugar Co Ltd. Ugotovili smo, da ni bistvene razlike v imunogenskih lastnostih med monovalentno vakcino HBsAg, adsorbiranega na AH, Engerix B, in monovalentno vakcino HBsAg, adsorbiranega na AP.
Evropska patentna prijava s št. objave 0339 667 prikazuje bivalentno vakcino, ki obsega HBsAg in antigen hepatitisa A, v kateri je uporabljen kot adjuvant bodisi aluminijev hidroksid ali aluminijev fosfat. Iz le-te je razvidno, da ni nobene večje potrebe po tem, da bi se izognili aluminijevemu hidroksidu kot adjuvantu za multivalentno vakcino, ki obsega HBsAg. Nadalje je razvidno, da v tem dokumentu ali kjerkoli drugje ni prikazana bivalentna ali multivalentna vakcina hepatitisa B, v kateri je vsaj en antigen, drugačen kot HBsAg,adsorbiran na aluminijevem hidroksidu, in je HBsAg adsorbiran na aluminijevem fosfatu.
Vsekakor je razvidno, da pri tem sploh ni bilo objave, ki bi omogočala stabilno in učinkovito multivalentno vakcino, ki obsega HBsAg.
Z enega vidika predloženi izum zagotavlja kombiniran vakcinski sestavek, ki obsega površinski antigen hepatitisa B (HBsAg) in številne (n) druge antigene v kombinaciji z adjuvantom, ki obsega eno ali več aluminijevih soli, v kateri je vrednost n 1 ali več in v kateri adjuvant, uporabljen za adsorbiranje HBsAg, ni aluminijev hidroksid, pod pogojem, da kadar je n 1, drugi antigen ni antigen proti hepatitisu A.
Prednostno je n 2, 3, 4, 5 ali 6.
Prednost predloženega izuma je ta, da ne pride do bistvenega padca imunogenosti
HBsAg v kombinirani vakcinski formulaciji. Izogibanje uporabe AH za adsorbiranje HBsAg komponente v vakcinski formulaciji povzroči tudi produkt z znatno boljšo stabilnostjo. Nadaljnja prednost predloženega izuma je ta, da premagamo navedene težave, povezane z mnogoternimi injekcijami, ali jih vsaj ublažimo in zagotovimo visoko imunogensko kombinirano formulacijo. Sestavki v smislu izuma so zlasti primerni za dajanje otrokom.
Prednostno je HBsAg adsorbiran na AP. Zlasti smo ugotovili v humanih kliničnih študijah, da kadar HBsAg adsorbira na AP kombinirano z enim ali več antigenov, adsorbiranih na AH ali AP, v kombinirani vakcini ne pride do bistvenega padca imunogenosti. Stabilnost HBsAg, adsorbiranega na AP v formulaciji, je tudi večja kot HBsAg, adsorbiranega na AH.
Skladno je z nadaljnjim vidikom predloženega izuma zagotovljen vakcinski sestavek v skladu s predloženim izumom, v katerem je vsaj eden od antigenov drugačen kot HBsAg, adsorbiran na aluminijevem fosfatu.
Z nadaljnjega prednostnega vidika je vsaj eden od antigenov drugačen kot HBsAg, adsorbiran na AH.
Z nadaljnjega vidika predloženi izum zagotavlja kombinirano vakcino, ki obsega površinski antigen hepatitisa B (HBsAg), adsorbiran na AP, in antigen, adsorbiran na AP ali AH, izbran izmed antigena proti enemu ali več od naslednjih patogenov: difterija (D), tetanus (T), pertusis (P), neaktiviran polio (IPV), hemofilna influenca b (Hib), in hepatitis A (HA).
V pediatrično vakcino lahko vključimo tudi druge kompatibilne antigene, npr. antigene, znane, da so učinkoviti proti meningitisu B, meningitisu A in C in otitis medijem.
Kot uporabljamo tukaj, se izraz bivalenten nanaša na vakcino, ki obsega kombinacijo dveh antigenov v celoti. Izraz multivalenten uporabljamo za vakcinski sestavek,ki obsega več kot dva antigena, npr. 3,4 ali 5 ali 6 antigenov.
Pomena izrazov aluminijev fosfat in aluminijev hidroksid, kot ju uporabljamo tukaj, vključujeta vse oblike aluminijevega hidroksida ali aluminijevega fosfata, ki so primerne za adjuvantiranje vakcin.
Npr. aluminijev fosfat je lahko oborina netopnega aluminijevega fosfata (amorfnega, polkristalnega ali kristalnega), ki ga lahko v danem primeru, toda ne izključno, pripravimo z mešanjem topnih aluminijevih soli in soli fosforne kisline. Aluminijev hidroksid je lahko oborina netopnega (amorfnega, polkristalnega ali kristalnega) aluminijevega hidroksida, ki ga lahko v danem primeru, toda ne izključno, pripravimo z nevtraliziranjem raztopine aluminijevih soli. Zlasti primerne so razne oblike aluminijevih hidroksidnih in aluminijevih fosfatnih gelov, ki so dosegljive iz tržnih virov, npr. Alhidrogel (aluminijev hidroksid, 3 % suspenzija v vodi) in Adju-fos (aluminijev fosfat, 2 % suspenzija v slanici), ki ju dobavlja Superfos (Vedbaek, 2950 Danska).
Upoštevati je treba, da smo prvič sposobni zagotoviti stabilen in učinkovit multivalenten vakcinski sestavek, ki obsega HBsAg.
Skladno je z nadaljnjim vidikom predloženega izuma zagotovljen stabilen in učinkovit kombiniran vakcinski sestavek, naravnan za preprečevanje več kot dveh bolezni, ki obsega HBsAg in vsaj dva druga antigena.
Odlične rezultate dobimo, če je HBsAg adsorbiran na AP in je vsaj eden od antigenov drugačen kot HBsAg, adsorbiran na AH.
Prednostne kombinacije vakcin v skladu s predloženim izumom so:
difterija-tetanus-pertusis-hepatitis B (DTP-HB) difterija-tetanus-hepatitis B (DT-HB)
DTP-IPV (neaktivirana polio vakcina)-hepatitis B
Hib-hepatitis B
DTP-Hib-hepatitis B
IPV-DTP-Hib-hepatitis B.
Upoštevati je treba, da za vakcino, ki vsebuje Hib komponento, lahko uporabimo Hib antigen improvizirano s formuliranjem vakcine tik pred dajanjem.
Bolj specifično, posebno vakcine v obsegu izuma so:
difterija-tetanus-pertusis (DTP adsorbiran na AH ali AP)-hepatitis B (HBsAg, adsorbiran na AP) difterija-tetanus (DT, adsorbiran na AP ali AH)-hepatitis B (HBsAg, adsorbiran na AP).
Izraz stabilna kot ga uporabljamo tukaj, da opišemo vakcino v skladu s predloženim izumom, pomeni vakcino, ki jo lahko vzdržujemo pri 37 °C en teden brez kakršnekoli bistvene izgube imunogenosti HBsAg komponente.
Izraz učinkovit,kot ga uporabljamo tukaj, pomeni vakcinski sestavek, označen s tem, da je imunogenost HBsAg v kombinirani vakcini takšna, da ugotovimo geometričen povprečni titer vsaj 200 mlU/ml, prednostno 300 mlU/ml ali več, pri otrocih po tretji dozi vakcine, kadar jo dajemo v enomesečnih intervalih po ustreznem vakcinacijskem razporedu.
Z nadaljnjega vidika predloženi izum zagotavlja multivalenten vakcinski sestavek, ki obsega HBsAg in stabilizirni adjuvant, ki ga izberemo tako, da vakcino lahko vzdržujemo pri 37 °C en teden brez kakršnekoli izgube imunogenosti HBsAg komponente. Prednostno je multivalentni vakcinski sestavek nadalje označen s tem, da povzroči geometrični srednji titer vsaj 200 mlU/ml (en mesec po tretji dozi), prednostno 300 mlU/ml ali več pri otrocih, kadar poteka dajanje vakcine v enomesečnih intervalih po ustreznem vakcinacijskem razporedu.
Kot uporabljamo tukaj izraz ustrezen vakcinacijski razpored, to pomeni razpored, znan strokovnjakom na področju dajanja odmerkov doz vakcine, posebno pediatričnih doz. Uporabimo lahko npr. 3, 4 in 5 mesečni razpored. Zlasti je to ustrezno npr. za vakcine, ki vsebujejo DTP-HBsAg v skladu s predloženim izumom.
Z enega vidika je HBsAg lahko adsorbiran na aluminijevi soli, ki je drugačna kot aluminijev hidroksid. Prednostno je adsorbiran na AP. Drugi antigeni v multivalentni vakcinski formulaciji so prednostno adsorbirani na AH, kot je prikazano v primerih tukaj spodaj.
Prednostno obsega vakcinska formulacija v skladu s predloženim izumom pertusisno vakcino.
Pertusisna komponenta je primerno pertusisna vakcina s popolnimi celicami ali necelična pertusisna vakcina, ki vsebuje delno ali visoko očiščene antigene.
Zgornje kombinacije lahko v danem primeru vključujejo komponento, ki je varovalna proti hepatitisu A, to je HAV antigen.
Prednostno je kombinacijska vakcina heptatitisa B pediatrična vakcina.
Priprava antigenov in adsorpcijski postopek z adjuvanti sta dobro znana v tehniki; glej primer, kot je navedeno spodaj.
Priprava površinskega antigena hepatitisa B (HBsAg) je primerno dokumentirana. Glej npr. Harford et al. (1983) v Develop. Biol. Standard 54, str. 125, Gregg et al.(1987) v Biotechnologv 5, str.479, EP A-0 226 846,EP-A-0 299 108 in reference letam.
Kot uporabljamo tukaj, izraz površinski antigen hepatitisa B ali HBsAg vključuje katerikoli HBsAg antigen ali njegov fragment, ki prikazuje antigenost HBV površinskega antigena. Razumljivo je, da lahko poleg 226 aminokislinskih sekvenc HBsAg S antigena (glej Tiollais et al. Nature, 317,489 (1985) in reference le tam) HBsAg, kot je opisan tukaj, če želimo, vsebuje vso ali del pre-S sekvence, kot je opisano v zgornjih referencah in v EP-A-0278940. Zlasti HBsAg lahko obsega polipeptid, ki obsega amino kislinsko sekvenco, ki obsega ostanke 12-52, čemur sledijo ostanki 133-145, čemur sledijo ostanki 175-400 L-proteina HBsAg, glede na odprt bralni okvir virusa hepatitisa B ad serotipa (na ta polipeptid se sklicujemo kot na L*; glej EP 0 414 374). HBsAg v obsegu izuma lahko vključuje tudi pre-Sl-preS2-S polipeptid, opisan v EP 0 198 474 (Endotronics) ali njegove analoge,kot so opisani v EP 0 304 578 (Mc Cormick and Jones). HBsAg, kot je opisan tukaj, se lahko nanaša tudi na mutante, npr. pobegli mutant (escape mutant), opisan v WO ali 91/14703 evropski patentni prijavi s številko objave 0 511 855 Al, posebno HBsAg, kjer je v legi 145 aminokislinska substitucija arginina za glicin.
Normalno je HBsAg v obliki delcev.Delci lahko obsegajo, npr. S protein sam ali pa so lahko sestavljeni delci, npr. (L*, S),kjer je L*, kot je definirano zgoraj, in S pomeni S-protein HBsAg. Omenjeni delec je prednostno v obliki, v kateri je izražen v kvasovkah.
Primerni antigeni za uporabo v vakcinah v skladu s predloženim izumom so že tržno dosegljivi in podrobnosti lahko dobimo pri svetovni zdravstveni organizaciji (WHO). Npr. IPV komponenta je lahko Salkova neaktivirana polio vakcina. Pertusisna vakcina lahko obsega produkt s popolnimi celicami, necelični produkt ali rekombinantno proizveden produkt. Zlasti je pertusisna komponenta lahko PT (pertusis toksini) ali njihove podfrakcije, FHA (filamentni hemaglutininski antigen), aglutinogeni (fimbrijski) in zunanji membranski proteini, vključno 69 kDa protein (pertaktin, nefimbrijski aglutinogen). Reference: Robinson,A.,Irons, L. I. & Ashworth,A.E., Vaccines, 3, 1985, 11-22; in Brennan, H.J., Li, S.M., Cowell, J. L., Bishen,M.E., Števen, A.C. Novotny.,P, Manclarck, C.R., Infection and Immunity, 56, 1988, 31893195.
Komponenta, ki daje zaščito proti hepatitisu A, je prednostno produkt, znan kot Havrix (SmithKIine Beecham Biologicals), ki je uničena oslabljena vakcina, izvedena iz HM-175 seva HAV [glej Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A od F.E. Andre, A. Hepburn and E.D’Hondt (1980), Prog. Med.Virol., Vol., 37,str. 72-95 in monografijo produkta Havrix, objavljeno od SmithKIine Beecham Biologicals (1991).
Flehmig et al (loc cit., str. 56-71) so naredili pregled kliničnih vidikov, virologije, imunologije in epidemiologije heptatitisa A in razpravljali o poskusih razvoja vakcin proti tej običajni virusni infekciji.
Kot uporabljamo tukaj se izraz HAV antigen nanaša na katerikoli antigen, ki je sposoben stimuliranja nevtraliziranja protiteles za HAV pri ljudeh. HAV antigen prednostno obsega neaktivirane oslabljene virusne delce ali je lahko npr. HAV kapsid ali HAV virusni protein, ki ga lahko običajno dobimo z rekombinantno DNA tehnologijo.
Vakcinski pripravek je na splošno opisan v New Trends and Developments in Vaccines (1978), izdano od Voller et al., University Park Press, Baltimore, Maryland U.S.A.
Količino antigena v vsaki vakcinski dozi izberemo kot količino, ki inducira imuno zaščitni odziv brez znatnih škodljivih stranskih učinkov v tipičnih vakcinah.Taka količina variira, odvisno od tega, katere specifične imunogene uporabimo. Na splošno pričakujemo, da vsaka doza obsega 1-1000 μξ celotnega imunogena, prednostno 2-100 ^g, bolj prednostno 1-40 μ%, najbolj prednostno 1-5 μ-g. Optimalno količino za posebno vakcino lahko določimo s standardnimi študijami, ki vključujejo opazovanja protitelesnih titrov in drugih odzivov v subjektih. Primarni vakcinacijski postopek lahko vključuje dve ali tri doze vakcine, ki jih damo v enem ali dveh mesečnih presledkih po predpisih WHO za DTP imunizacijo.
Z nadaljnjega vidika predloženega izuma je zagotovljen vakcinski sestavek v skladu s predloženim izumom za uporabo v medicini.
Z nadaljnjega vidika predloženega izuma je zagotovljena uporaba HBsAg za izdelavo kombinirane vakcine v skladu s predloženim izumom za profilakso virusnih infekcij hepatitisa B.
Z nadaljnjega vidika predloženi izum zagotavlja uporabo AP, ki učinkuje kot stabilizator za HBsAg in/ali vzdržuje učinkovitost HBsAg v multivalentni vakcini v skladu s predloženim izumom.
Posebno predloženi izum zagotavlja uporabo aluminijevega fosfata za pripravo stabilne kombinirane vakcine, ki obsega HBsAg in vsaj en drugačen antigen, pri čemer je stabilnost in/ali imunogenost HBsAg komponente večja kot v kombinirani vakcini, v kateri je HBsAg komponenta absorbirana na AH.
Bolj posebno zagotavlja predloženi izum uporabo, pri kateri lahko vzdržujemo vakcino pri 37 °C en teden brez bistvene izgube imunogenosti HBsAg.
Zagotovljena je tudi uporaba, pri kateri je geometrični srednji titer, ugotovljen en mesec po tretji dozi vakcinacijskih odmerkov, danih v enomesečnih intervalih po ustreznem vakcinacijskem razporedu pri otrocih, večji kot 200, prednostno večji kot 300mIU/ml.
Z nadaljnjega vidika predloženega izuma je zagotovljen postopek za izdelavo kombinirane vakcine, učinkovite pri preprečevanju infekcij hepatitisa B, pri čemer postopek obsega mešanje HBsAg, adsorbiranega na AP, kot je definirano tukaj z enim ali več drugimi antigeni, pri čemer je vsaj eden adsorbiran na AP ali AH.
S prednostnega vidika so antigeni, drugačni kot HBsAg, vsi adsorbirani na AH.Na ta način lahko izdelamo zelo učinkovito DTPa - hepatitis B vakcino.
Kombinirane vakcine lahko pripravimo takole. Različne DT, DTPw, DTPa ali HA komponente adsorbiramo na AH ali AP; HBsAg adsorbiramo na AP. Potem ko dopustimo popolno in stabilno adsorpcijo ustreznih komponent, različne komponente kombiniramo. DT, DTPw in DTPa komponente lahko kombiniramo ločeno pred dodajanjem adsorbiranih HBsAg komponent. Multivalentne vakcine, ki obsegajo druge ali dodatne antigene, lahko pripravimo na podoben način. Skladno je zagotovljen postopek za pripravo kombiniranega vakcinskega sestavka po predloženem izumu, pri čemer postopek obsega mešanje HBsAg, adsorbiranega na aluminijevem fosfatu, z enim ali več antigeni, adsorbiranimi na aluminijevem hidroksidu ali aluminijevem fosfatu.
Predloženi izum ponazarjajo sledeči primeri, v katerih pomenita oznaki: Lf-enoto za flokulacijo in OU-enoto za prepustnost.
PRIMERI 1-5
Formulacije
Posebne formulacije skladno s predloženim izumom pripravimo, kot je opisano spodaj.
PRIMER 1 HBsAg adsorpcija na AIPO4 kot koncentrat za formulacijo kombiniranih vakcin.
Suspenzijo aluminijevega fosfata, ki vsebuje 0,03 do 0,3 g aluminija (kot aluminijev fosfat) v izotonični slanici, zmešamo s HBsAg ali koncentratom, ki vsebuje 10 mg HBsAg proteina v končnem volumnu od 10 do 100 ml. Po naravnanju pH na 5 do 6,5 zmes pustimo 10-24 ur pri sobni temperaturi med mešanjem. Nato po izbiri dodamo antiseptik (t.j. mertiolat, 1:20000 do 1:10000 ali 2-fenoksietanol, 3 do 6 mg/ml).
PRIMER 2 Formulacija kombinirane vakcine difteria-tetanus-hepatitis B
Koncentrat, ki vsebuje 25000 Lf toksoida difterije in 10000 Lf toksoida tetanusa adsorbiranega na 0,35 g Al (kot aluminijev hidroksid ali aluminijev fosfat), pripravimo v končnem volumnu 0,15 1 izotonične slanice in pH naravnamo med 6 in 7, kot je specificirano od WH0 za DT in DTP vakcine. Ta koncentrat kombiniramo z 0,05 1 koncentrata hepatitisa B primera 1.
Zmes dopolnimo do končnega volumna 0,5 1 z izotonično slanico. Antiseptične medije (mertiolat 1:20000 do 0:10000 ali 2-fenoksietanol, 3 do 6 mg/ml) lahko dodamo po izbiri.Končni pH je med 6 in 7, kot je določeno od WH0 za DT in DTP vakcine.
0,5 ml doza te masivne vakcine vsebuje kot učinkovite sestavine:
D toksoid: 25 Lf,
T toksoid: 10 Lf,
HBsAg: 10 pg proteina
Postopek lahko po izbiri dopolnimo za uporabo večjih ali manjših količin učinkovitih sestavin.
PRIMER 3 Formulacija kombinirane vakcine difterija-tetanus-pertusis (vakcina s popolnimi celicami) - hepatitis B
Koncentrat od Behringwerke, ki vsebuje 7500 Lf toksoida difterije, 3250 Lf toksoida tetanusa in 15000 prostorninskih enot antigena B. pertussis, adsorbiranega na 0,45 mg Al (kot aluminijev hidroksid ali aluminijev fosfat), pripravimo v končnem volumnu 0,4 1 izotonične slanice in naravnamo pH na 6-7, kot je določeno od WH0 za DTP vakcine. Ta koncentrat kombiniramo z 0,05 1 koncentrata hepatitisa B primera 1.
To zmes dopolnimo do končnega volumna 0,5 1 z izotonično slanico. Antiseptične medije (mertiolat 1:20000 do 0:10000 ali 2-fenoksietanol, 3 do 6 mg/ml) lahko dodamo po izbiri. Končni pH je med 6 in 7, kot je določeno od WHO za DT in DTP vakcino.
0,5 ml doza te masivne vakcine vsebuje kot učinkovite sestavine:
D toksoid: 7,5 Lf,
T toksoid: 3,25 Lf
Pw antigen: 15OU
HBsAg: 10 gg proteina.
Postopek lahko po izibiri dopolnimo za uporabo večjih ali manjših količin učinkovitih sestavin.
PRIMER 4 Formulacija vakcine difterija-tetanus-pertusis (necelična komponenta)
Koncentrat, ki vsebuje 25000 Lf toksoida difterije in 10000 Lf toksoida tetanusa, adsorbiranega na 0,35 g Al (kot aluminijev hidroksid ali fosfatni gel), pripravimo v končnem volumnu 0,15 1 izotonične slanice in naravnamo pH med 6 in 7, kot je določeno od WH0 za DTP vakcine. Dodamo 25 mg neaktiviranega pertusisnega toksina (DTPa), 25 mg filamentnega hemaglutinina (FHA) in v danem primeru 8 mg 69kDa proteina zunanje membrane (pertaktin), vsakega kombiniranega z 0,05 g Al (kot aluminijev hidroksid ali aluminijev fosfat). B.pertussis antigene PT, FHA in pertaktin lahko pripravimo, kot je opisano, s postopki, znanimi v tehniki, npr. evropska patentna prijava 427 462, PCT prijava WO 91/12020 ali z drugimi postopki, ki dajo fiziološko sprejemljive in učinkovite antigene B. pertussis.
To zmes dopolnimo do končnega volumna 0,5 1 z izotonično slanico. Antiseptične medije (mertiolat 1:20000 do 0:10000 ali 2-fenoksietanol, 3 do 6 mg/ml) lahko dodamo po izbiri. Končni pH je med 6 in 7, kot je določeno od WH0 za DT in DTP vakcine.
0,5 ml doza te masivne vakcine vsebuje kot učinkovite sestavine:
D toksoid: 25 Lf,
T toksoid: 10 Lf,
PT toksoid: 25 gg,
FHA (obdelan s formalinom): 25 gg,
69kDa OMP (obdelan s formalinom): 8 gg (po izbiri)
Postopek lahko po izbiri dopolnimo za uporabo večjih ali manjših količin učinkovitih sestavin.
PRIMER 5 Formulacija kombinirane vakcine difterija-tetanus-pertusis (necelična komponenta) - hepatitis B
Uporabimo postopek primera 4, razen da dodamo dodatnih 50 ml adsorbiranega koncentrata HBsAg, kot je pripravljen v primeru 1 h končni zmesi.
Nastalo zmes dopolnimo do končnega volumna 0,5 1 z izotonično slanico. Antiseptične medije (mertiolat 1:20000 do 0:10000 ali 2-fenoksietanol, 3 do 6 mg/ml) lahko dodamo po izbiri. Končni pH je med 6 in 7, kot je določeno od WHO za DT in DTP vakcine.
0,5 ml doza te masivne vakcine vsebuje kot učinkovite sestavine:
D toksoid:
T toksoid: PTd toksoid: FHA toksoid: 69kDaOMP:
Lf,
Lf, gg, gg, gg (po izbiri)
Postopek lahko po izbiri dopolnimo za uporabo večjih ali manjših količin učinkovitih sestavin.
PRIMERI 6-10
Študije na človeku in živali
PRIMER 6 Formulacija kombiniranih vakcin hepatitis A-hepatitis B
Koncentrat neaktiviranega virusa hepatitisa A (460000 Elisa enot), adsorbiranega na 0,02 do 0,2 g, prednostno 0,04 do 0,1 g, aluminija (kot aluminijev hidroksid) v končnem volumnu približno 125 ml, kombiniramo s 50 ml koncentrata, ki vsebuje 10 mg HBsAg, adsorbiranega na aluminijevem fosfatu, kot je opisano v primeru 1.
Nastalo zmes dopolnimo z izotonično slanico in aminokislinskim koncentratom (Travasol,Baxter-Travenol Inc), da dobimo končni volumen 0,5 1, ki vsebuje 1,5 g aminokislin. Nastali pH je med 6 in 7.
ml doza te masivne vakcine vsebuje kot učinkovite sestavine:
antigen virusa hepatitisa A: 800 Elisa enot
HBsAg: 20 /tg protein
Postopek lahko po izbiri dopolnimo za uporabo večjih ali manjših količin učinkovitih sestavin.
Rezultati
Klinične študije za primerjanje HBsAg, adsorbiranega na aluminijevem hidroksidu (AH), in HBsAg, adsorbiranega na aluminijevem fosfatu (AP) (monovalentna vakcina)
Na začetku seronegativne zdrave odrasle prostovoljce imuniziramo s 3 dozami po 20 /ig HBsAg proteina, ki jih damo v enomesečnem intervalu. Nivoje protiteles določimo v serumih, ki jih dobimo 1 mesec po 2 in 3 dozah z uporabo Ausab (Abbott) testa. Odzive definiramo kot subjekte s titri znatno nad ozadjem.Titre izrazimo v mlU/ml.
Rezultati so izraženi kot geometrični srednji titri (GMT) v mlU/ml.
Serija po 2, mesec 2 po 3, mesec 3
HBsAg adjuvant št.subj. GMT % resp. GMT % resp
100 AH 43 32 86 141 100
101 AH 45 26 93 198 98
102 AH 46 30 84 147 93
105/P AP 7 43 83 380 100
Serija po 2, mesec 2 po 3, mesec 3
HBsAg adjuvant št.subj. GMT % resp. GMT % resp
102 AH 51 14 82 126 98
103 AH 50 15 83 110 98
102 AH 54 17 83 133 96
104/P AP 54 18 96 270 98
105/P AP 51 14 90 156 96
PRIMER 7
Testi mišje imunogenosti in rezultati testov pospešene stabilnosti za kombinacije vakcin, ki obsegajo HBsAg z aluminijevim hidroksidom (AH) ali aluminijevim fosfatom (AP) kot adjuvantom
Skupine po 10 OF1 miši imuniziramo subkutano z 2 dozama po 2,5 μ% HBsAg (posamezna komponenta ali kombinirana) na dan 0 in 14. Kri odvzamemo 21 dan in titriramo za anti-HBsAg z uporabo Ausab (Abbott) testa. Protitelesne titre izračunamo v mlU/ml. Število respondentnih živali definiramo kot število tistih z nivoji protiteles znatno nad vrednostmi ozadja. Izračunamo tudi geometrične srednje titre (GMT).
Iz rezultatov za DT-HB, DTPw-HB, DTPa-ΗΒ je razvidno, da je HBsAg, adsorbiran na AP, boljši kot HBsAg, adsorbiran na AH, tako pri oznaki števila respondentnih živali kot tudi pri GMT. Odziv na HBsAg, adsorbiran na AP, v kombinaciji je primerljiv s tistim, ki ga dobimo z dajanjem monovalentnega HBsAg.
Vakcina 7 dni, 4°C 7 dni, 37 °C 7 dni, 45 °C št. GMT resp.
št. resp. GMT št. resp. GMT
Engerix
B(HB+AH) 7/10 30 9/10 17 6/10 2,7
Engerix
B(HB+AH) 9/10 54 8/10 13 5/10 6
HB(AH) 9/10 45 10/10 55 9/10 32
HB(AP) 9/10 54 10/10 50 7/10 6,9
DTPw
(AH)HB(AH) 4/10 1,4 nd nd nd nd
DTPw
(AH)HB(AP) 9/10 52 8/10 16 8/10 26
DT(AH)HB(AH) 6/10 1,7 nd nd nd nd
DT(AH)HB(AP) 8/10 44 9/10 21 10/10 36
DTPa(AH)HB(AH) 5/10 1,7 nd nd nd nd
DTPa(AH)HB(AP) 10/10 18 8/10 8 9/10 24
nd: ni testirano
PRIMER 8
Imunogenost HBsAg, kombiniranega na DTPw pri opicah
Rezultati antigena, adsorbiranega na aluminijevem hidroksidu (AH), in antigena, adsorbiranega na aluminijevem fosfatu (AP)
Etiopske opice Cercopithenus prejmejo dve injekciji po 10 pg HBsAg (samega ali kombiniranega) na dan 0 in 30. Serume odvzamemo 30. in 57. dan in titriramo (Ausab, Abbott) za anti-HBsAg. Živali z nivoji protiteles znatno nad ozadjem (predvakcinacijski serumi) smatramo za respondente. GMT izračunamo v mlU/ml.
Iz rezultatov je razvidno, da je HBsAg, adsorbiran na AP, boljši kot HBsAg, adsorbiran na AH. Odziv je primerljiv s tistim, ki ga dobimo z dajanjem monovalentnega
HBsAg.
Vakcina po 1, dan 30 št.resp. GMT po 2,dan 57 št.resp. GMT
EngerixB(HB)(AH) 4/5 10 5/5 666
DTPw(AH)HB(AH) 4/5 20 5/5 31
DTPw(AH)HB(AP) 5/5 12 5/5 414
PRIMER 9
Klinične študije s kombiniranimi DTPw vakcinami z uporabo HBsAg, adsorbiranega na aluminijevem hidroksidu (AH) ali aluminijevem fosfatu (AP)
Subjekte imuniziramo s 3 dozami po 0,5 ml, ki vsebujejo DTPw in 10 pg HBsAg proteina, ki jih damo pri starosti 3, 4 in 5 mesecev. Odvzemanje krvi je v 6 mesecu in serume titriramo z Ausab testom. Odstotek respondentov (serokonverzija) se nanaša na subjekte z nivoji protiteles znatno nad ozadjem. Odstotek zaščite se nanaša na subjekte s titri, enakimi ali večjimi kotje 10 mlU/ml. GMT v mlU/ml.
Iz rezultatov za DTPw-HB je razvidno, da HBsAg, adsorbiran na AP, proizvede zadovoljiv odziv nasprotno HBsAg, adsorbiranemu na AH. Vrednosti serokonverzije in GMT so primerljive s podatki, ki so značilni za vakcino z monovalentnim HBsAg (Engerix B).
Vakcina št.
subj
DTPw(AH).HB(AH) 32
DTPw(AH)HB(AP)
čas jemanja krvi % resp. % zašč. GMT
po 2 nd nd nd
po 3 94 84 38.5
po 2 97 97 63
po 3 100 100 469
PRIMER 10
Imunogenost in stabilnost HBsAg, adsorbiranega na aluminijevem hidroksidu (AH) ali aluminijevem fosfatu (AP), v kombinirani vakcini hepatitis A - hepatitis B
Skupino 10 OF1 miši imuniziramo subkutano z dvema dozama po 2,5 pg HBsAg (posamezna komponenta ali kombinirana) na dan 0 in 14. Kri odvzamemo 21. dan in titriramo za anti-HBsAg kot v primeru 7.
Iz rezultatov za imunogenost in stabilnost kombiniranega produkta HA-HB je razvidno, da HBsAg, adsorbiran na AP, proizvede višje nivoje protiteles in bolj stabilno obliko.
Vakcina izpostavljenost št. resp. GMT
HA(AH).HB(AH) 1 mesec, 4 °C 9/10 41
1 mesec, 37 °C 6/10 5,6
1 mesec, 45 °C 5/10 6,4
HA(AH).HB(AP) 1 mesec, 4 °C 10/10 80
1 mesec, 37 °C 9/10 45
1 mesec, 45 °C 8/10 18
Engerix B HB(AH) 1 mesec, 4 °C 8/10 58
PRIMER 11: Nadaljnji klinični rezultati pri ljudeh
1. Imunogenost vakcin DTPw-hepatitis B pri otrocih
POSKUS A
Študije na Slovaškem: Razpored: 3-4-5 mesecev. 10 pg HBsAg: DTPw od Behringwerke (DT na AH; Pw na zmesi AH in AP)
Anti-Hbs titri
HBsAg adjuvant čas N GMT SP(%)
hidroksid po II (5 mesecev) 44 45 79,5
hidroksid po III (6 mesecev) 13 34 69,2
fosfat po II (5 mesecev) 32 80 97,0
fosfat po III (6 mesecev) 32 396 100
V temu in drugih primerih po II pomeni po drugi dozi, po III pomeni po tretji dozi. GMT vedno izmerimo en mesec po injekcijskem času, prikazanem v razporedu.
SP je vrednost sero zaščite.
Anti-difterija, tetanus,B pertusis titri
rezultati po III N GMT % >0,1 IU/ml GMT po/pred
anti-difterija 38 2,302 100 37,4
anti-tetanus 38 3,281 100 38,4
anti-B pertusis 38 61 - 7,7
Poskus B
Študija v Grčiji: razpored 2-4-6 mesecev (enaka vakcina kot za poskus A)
Anti-HBs titri (vmesni rezultati)
HBsAg adjuvant čas N GMT SP(%)
hidroksid mesec 7 22 284 90,5
hidroksid mesec 7 17 193 94,4
fosfat mesec 7 23 1794 92,0
Poskus C
Študija na Slovaškem: razpored 3-4-5 (HBsAg = 5 /xg na aluminijevem fosfatu; DTP od Behringwerke kot za poskus A)
Anti-HBs titri
čas N GMT SP(%)
po II 21 94 90,5
po III 18 311 100
Poskus D
Študija na Slovaškem: razpored 3-4-5 mesecev starosti (HBsAg = 10 μ% na aluminijevem fosfatu; DTPw od Behringwerke kot za poskus A)
Anti-HBs titri
čas N GMT SP(%)
pred 24 0 0
po II (mesec 5) 13 259 92,3
po III (mesec 6) 10 592 100,0
Anti-difterija protitelesa
Časovni razpored N GMT SP GMT po/pred
pred 32 0,054 6,3 1,0
po II 16 1,094 93,8 20,4
po III 11 2,314 100,0 43,1
Anti-tetanus protitelesa
Časovni razpored N GMT SP GMT po/pred
pred 32 0,083 34,4 1,0
po II 16 3,146 100,0 37,9
po III 11 7,989 100,0 96,4
Anti-B pertusis protitelesa Časovni razpored N GMT GMT
pred 32 8 po/pred 1,0
po II 16 20 2,7
po III 11 50 6,6
2. Imunogenost vakcin DTPa - hepatitis B pri otrocih
Poskus A
Študija v Turčiji: HBsAg 10 pg na AP; DTP (necelični) na AH. Preliminarni rezultati
Skupina I (DTPa - Engerix B kombinacija)
Časovni razpored N S+ % GMT
pred 19 0 0 0
po I 19 4 21,1 24
po II 19 18 94,7 146
po III 19 19 100,0 345
Skupina 2 (DTPa plus Engerix B; ločene sinultane injekcije)
Časovni razpored N
S+
GMT
pred 8 0 0 0
po I 8 2 25,0 37
po II 8 5 62,5 33
po III 7 6 83,7 385
Ključ: N je št. testiranih subjektov; S+ je št. subjektov sero pozitivnih pri določenem času odvzemanja vzorcev krvi; % je vrednost serokonverzije in GMT je geometrični srednji protitelesni titer serokonverterjev.

Claims (31)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Kombinirani vakcinski sestavek, označen s tem, da obsega površinski antigen hepatitisa B (HBsAg) in številne(n) druge antigene v kombinaciji z adjuvantom, ki obsega eno ali več aluminijevih soli, pri čemer je vrednost za n 1 ali več in pri čemer adjuvant, ki ga uporabimo za adsorpcijo HBsAg, ni aluminijev hidroksid, s pridržkom, da če je n 1, drugi antigen ni antigen proti hepatitisu A.
  2. 2. Vakcinski sestavek po zahtevku 1, označen s tem, da je HBsAg adsorbiran na aluminijevem fosfatu.
  3. 3. Vakcinski sestavek po zahtevku 2, označen s tem, da je vsaj eden od drugih antigenov adsorbiran na aluminijevem fosfatu.
  4. 4. Vakcinski sestavek po zahtevku 2, označen s tem, da je vsaj eden od drugih antigenov adsorbiran na aluminijevem hidroksidu.
  5. 5. Vakcinski sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, daje n 2, 3, 4, 5 ali 6.
  6. 6. Kombiniran vakcinski sestavek po zahtevku 5, označen s tem, da antigen, adsorbiran na aluminijevem hidroksidu ali aluminijevem fosfatu, izberemo izmed naslednjih: difterija (D), tetanus (T), pertusis (P), neaktiviran polio (IPV); hemofilna influenca b (Hib) in hepatitis A (HA).
  7. 7. Stabilen in učinkovit kombiniran vakcinski sestavek, naravnan za preprečevanje več kot dveh bolezni, označen s tem, da obsega HBsAg in vsaj dva druga antigena.
  8. 8. Vakcinski sestavek po zahtevku 7, označen s tem, da je HBsAg adsorbiran na aluminijevem fosfatu.
  9. 9. Vakcinski sestavek po zahtevku 8, označen s tem, da je vsaj eden od antigenov, drugačen kot HBsAg,adsorbiran na aluminijevem hidroksidu.
  10. 10. Kombiniran vakcinski sestavek po kateremkoli od zahtevkov 7 do 9, označen s tem, da je:
    difterija-tetanus-pertusis (DTP)-hepatitis B; ali difterija-tetanus (DT)-hepatitis B; ali
    DTP-IPV (neaktivirana polio vakcina) - hepatitis B.
  11. 11. Kombiniran vakcinski sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da je stabilnost vakcine takšna, da jo lahko vzdržujemo pri 37 °C en teden brez bistvene izgube imunogenosti HBsAg komponente.
  12. 12. Kombiniran vakcinski sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da je imunogenost HBsAg v kombinirani vakcini takšna, da geometrični srednji titer 200 mlU/ml (1 mesec po 3 dozi) ali večji ugotovimo pri otrocih, če odmerke vakcine dajemo v enomesečnih intervalih po ustreznem vakcinacijskem razporedu.
  13. 13. Kombiniran vakcinski sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da obsega antigensko komponento, kije zaščitna proti hepatitisu A.
  14. 14. Kombiniran vakcinski sestavek po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označen s tem, da obsega pertusisno komponento.
  15. 15. Kombinirana vakcina po zahtevku 14, označena s tem, da je pertusisna komponenta pertusisna vakcina s popolnimi celicami ali necelična pertusisna vakcina, ki vsebuje delno ali visoko očiščene antigene.
  16. 16. Multivalenten vakcinski sestavek, označen s tem, da obsega HBsAg in stabilizirni adjuvant, pri čemer je adjuvant izbran tako, da lahko vakcino vzdržujemo pri 37 °C en teden brez kakršnekoli bistvene izgube imunogenosti HBsAg komponente.
  17. 17. Multivalentni vakcinski sestavek po zahtevku 16, označen s tem, da povzroči geometrični srednji titer vsaj 200 mlU/ml (1 mesec po tretji dozi), če odmerke vakcine damo otrokom v enomesečnih intervalih po ustreznem vakcinacijskem razporedu.
  18. 18. Multivalentna vakcina po zahtevku 16 ali 17, označena s tem, da adjuvant izberemo izmed ene ali več aluminijevih soli s pridržkom, da HBsAg komponenta ni adsorbirana na aluminijevem hidroksidu.
  19. 19. Multivalentna vakcina po zahtevku 18, označena s tem, da je HBsAg adsorbiran na aluminijevem fosfatu.
  20. 20. Multivalentna vakcina po zahtevku 18 ali 19, označena s tem, da so antigeni, prisotni v vakcinskem sestavku, drugačni kot HBsAg,adsorbirani na aluminijevem hidroksidu.
  21. 21. Vakcinski sestavek po zahtevku 20, označen s tem, da je difterija-tetanus-pertusis (necelični) - HBsAg.
  22. 22. Multivalentni vakcinski sestavek po zahtevku 18 ali 19, označen s tem, da so antigeni prisotni v vakcinskem sestavku, drugačni kot HBsAg, adsorbirani na aluminijevem fosfatu.
  23. 23. Vakcinski sestavek po zahtevku 22, označen s tem, da je difterija-tetanus-pertusis (s popolnimi celicami) - HBsAg.
  24. 24. Sestavek po kateremkoli od zahtevkov 1 do 23, označen s tem, da je uporaben v medicini.
  25. 25. Uporaba HBsAg pri izdelavi kombinirane vakcine po kateremkoli od zahtevkov 1 do 23 za profilakso virusnih infekcij hepatitisa B.
  26. 26. Postopek za pripravo kombiniranega vakcinskega sestavka po kateremkoli od zahtevkov 1 do 23, označen s tem, da obsega mešanje HBsAg, adsorbiranega na aluminijevem fosfatu, z enim ali več antigeni, adsorbiranimi na aluminijevem hidroksidu ali aluminijevem fosfatu.
  27. 27. Uporaba aluminijevega fosfata kot adjuvanta za adsorbiranje HBsAg, označena s tem, da je namenjena za formuliranje stabilne in učinkovite kombinirane vakcine, ki obsega HBsAg in vsaj en drug antigen, pri čemer je stabilnost in/ali imunogenost HBsAg komponente večja kot v kombinirani vakcini, v kateri je HBsAg komponenta adsorbirana na aluminijevem hidroksidu.
  28. 28. Uporaba po zahtevku 27, označena s tem, daje stabilnost vakcine taka, da lahko vakcino vzdržujemo pri 37 °C en teden brez bistvene izgube imunogenosti HBsAg.
  29. 29. Uporaba po zahtevku 27, označena s tem, da je imunogenost HBsAg v kombinirani vakcini taka, da ugotovimo geometrični srednji titer 200 mlU/ml (en mesec po dozi) ali večji pri otrocih po odmerkih treh doz vakcine,ki jih damo v enomesečnih intervalih po ustreznem imunizacijskem razporedu.
  30. 30. Uporaba po kateremkoli od zahtevkov 27 do 29,označena s tem, da sta vsaj dva druga antigena v kombinirani vakcini.
  31. 31. Kombinirana vakcina po kateremkoli od zahtevkov od 1 do 24 za uporabo pri profilaksi infekcij s hepatitisom B pri ljudeh.
SI9300271A 1992-05-23 1993-05-21 Combinated vaccine combinations containing hepatitis b as a vaccine component useful for treating hepatitis b infections SI9300271A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929211081A GB9211081D0 (en) 1992-05-23 1992-05-23 Vaccines
GB929213308A GB9213308D0 (en) 1992-06-23 1992-06-23 Vaccine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300271A true SI9300271A (en) 1993-12-31

Family

ID=26300928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300271A SI9300271A (en) 1992-05-23 1993-05-21 Combinated vaccine combinations containing hepatitis b as a vaccine component useful for treating hepatitis b infections

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6013264A (sl)
EP (4) EP0835663B1 (sl)
JP (1) JP3626996B2 (sl)
KR (1) KR100287083B1 (sl)
CN (2) CN1313152C (sl)
AP (1) AP567A (sl)
AT (2) ATE444079T1 (sl)
AU (5) AU4315693A (sl)
CA (1) CA2136429C (sl)
CY (1) CY2614B2 (sl)
CZ (1) CZ283910B6 (sl)
DE (4) DE69319728T2 (sl)
DK (2) DK0642355T3 (sl)
ES (2) ES2118963T3 (sl)
FI (1) FI945483A (sl)
HK (2) HK1011290A1 (sl)
HU (1) HU220236B (sl)
IL (1) IL105770A (sl)
LU (2) LU91659I2 (sl)
MA (1) MA22894A1 (sl)
MX (1) MX9302982A (sl)
MY (1) MY110665A (sl)
NO (1) NO309675B1 (sl)
NZ (1) NZ253065A (sl)
PT (1) PT835663E (sl)
RU (1) RU2160120C2 (sl)
SG (1) SG48365A1 (sl)
SI (1) SI9300271A (sl)
SK (1) SK280702B6 (sl)
UA (1) UA40596C2 (sl)
WO (1) WO1993024148A1 (sl)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9503863D0 (en) * 1995-02-25 1995-04-19 Smithkline Beecham Biolog Vaccine compositions
CA2222455C (en) 1995-03-22 2013-05-28 Smithkline Beecham Biologicals S.A. A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
US6696065B1 (en) 1995-05-04 2004-02-24 Aventis Pastuer Limited Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof
FR2734484B1 (fr) * 1995-05-24 1997-06-27 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition vaccinale liquide et procede de fabrication
US20030157129A1 (en) * 1995-06-23 2003-08-21 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccine comprising a polysaccharide antigen - carrier protein conjugate and free carrier protein
US20020054884A1 (en) 1995-06-23 2002-05-09 Smithkline Beecham Biologicals, Sa Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
EP1762246A1 (en) * 1996-07-02 2007-03-14 Sanofi Pasteur Limited Multivalent DTP-Polio vaccines
GB9623233D0 (en) 1996-11-07 1997-01-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
US20010014331A1 (en) 1996-11-07 2001-08-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Acellular pertussis vaccine with diphthriae-and tetanus-toxoids
CU22629A1 (es) * 1997-03-06 2000-12-22 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones inmunopotenciadoras para uso vacunal
EP0980257A1 (en) * 1997-05-01 2000-02-23 Chiron Corporation Use of virus-like particles as adjuvants
CA2303105A1 (en) * 1997-09-15 1999-03-25 Pasteur Merieux Msd Multivalent vaccines
DE69933200T2 (de) * 1998-03-09 2007-02-22 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Kombinierte impfstoffzusammensetzungen
GB9806456D0 (en) * 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
GB9809507D0 (en) * 1998-05-01 1998-07-01 Smithkline Beecham Biolog Novel composition
US20030049268A1 (en) 1998-05-01 2003-03-13 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Novel composition
RU2130778C1 (ru) * 1998-07-31 1999-05-27 Акционерное общество закрытого типа НПК "Комбиотех Лтд" Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка, дифтерии и коклюша
RU2130779C1 (ru) * 1998-07-31 1999-05-27 Акционерное общество закрытого типа Научно-производственная компания "Комбиотех Лтд" Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка и дифтерии
AT408615B (de) * 1998-09-15 2002-01-25 Immuno Ag Neue influenzavirus-impfstoffzusammensetzung
DE69935606T9 (de) 1998-10-16 2021-03-11 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Adjuvanzsysteme und impfstoffe
CN1053590C (zh) * 1998-10-19 2000-06-21 ***长春生物制品研究所 冻干甲型肝炎减毒活疫苗及其保护剂
CU22871A1 (es) * 1998-12-02 2003-10-21 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones conteniendo partículas semejantes a virus como inmunopotenciadores por vía mucosal
US6974581B1 (en) * 1998-12-15 2005-12-13 Aventis Pasteur Limited Multi-component vaccine comprising at least two antigens from haemophilus influenzae to protect against disease
US7098309B2 (en) * 1998-12-23 2006-08-29 Merck & Co., Inc. Recombinant hepatitis B surface antigen
US7172762B1 (en) * 1999-01-29 2007-02-06 Pfizer Inc. Erysipelothrix rhusiopathiae antigens and vaccine compositions
GB9923060D0 (en) 1999-09-29 1999-12-01 Chiron Spa Vaccine
GB9928196D0 (en) 1999-11-29 2000-01-26 Chiron Spa Combinations of B, C and other antigens
KR100374813B1 (ko) * 2000-04-07 2003-03-03 녹십자백신 주식회사 디프테리아, 파상풍 톡소이드, 정제백일해 및비형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조 방법
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
PT1296715E (pt) * 2000-06-29 2012-01-19 Smithkline Beecham Biolog Composição vacinal multivalente
KR100385711B1 (ko) * 2000-07-05 2003-05-27 녹십자백신 주식회사 디프테리아, 파상풍 톡소이드와 백일해균 및ｂ형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조방법
KR100401423B1 (ko) * 2001-01-10 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 혼합 백신의 제조 방법
EA006947B1 (ru) 2001-01-23 2006-06-30 Авентис Пастер Поливалентная менингококковая полисахаридно-белковая конъюгированная вакцина
AU2007200116A1 (en) * 2001-04-03 2007-02-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine composition
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0118249D0 (en) 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
RU2323002C2 (ru) * 2001-07-26 2008-04-27 Чирон Срл. Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин
IL145926A0 (en) 2001-10-15 2002-07-25 Mor Research Applic Ltd Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation
CU23031A1 (es) * 2002-01-24 2005-02-23 Ct Ingenieria Genetica Biotech Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes
IL164256A0 (en) * 2002-03-28 2005-12-18 Brenntag Biosector As Combined dna/protein compositions
GB0223355D0 (en) * 2002-10-08 2002-11-13 Chiron Spa Vaccine
ES2649048T3 (es) 2002-11-01 2018-01-09 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Procedimiento de secado
WO2004067030A2 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Chiron Srl Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
ATE506963T1 (de) 2003-10-02 2011-05-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
AU2005249571B9 (en) 2004-06-04 2011-01-20 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods for preparing immunogenic conjugates
GB0505518D0 (en) * 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
GB0505996D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Glaxosmithkline Biolog Sa Fermentation process
WO2006113528A2 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation
KR101408113B1 (ko) 2005-06-27 2014-06-16 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신 제조 방법
GB0517719D0 (en) * 2005-08-31 2005-10-05 Chiron Srl Vaccines containing pili
BRPI0615420A2 (pt) 2005-09-01 2011-05-17 Novartis Vaccines & Diagnostic vacinação múltipla que inclui meningococo do sorogrupo c
GB0522765D0 (en) * 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
EP1862176A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-05 Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung
EP1862177A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-05 Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung
GB0616226D0 (en) * 2006-08-15 2006-09-27 Novartis Ag Processes
GB0616306D0 (en) * 2006-08-16 2006-09-27 Novartis Ag Vaccines
GB0617602D0 (en) * 2006-09-07 2006-10-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
AU2007293673B2 (en) 2006-09-07 2013-06-27 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
CN101605808A (zh) * 2007-02-07 2009-12-16 希格马托制药工业公司 人巨细胞病毒(hcmv)的重组抗原
EP2142211A1 (en) 2007-05-02 2010-01-13 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine
PE20100366A1 (es) 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas composiciones de vacuna con tos ferina acelular asi como el metodo para su elaboracion
PE20100365A1 (es) * 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
IT1398927B1 (it) 2009-06-25 2013-03-28 Consorzio Interuniversitario Per Lo Sviluppo Dei Sistemi A Grande Interfase Csgi Espressione batterica di un gene artificiale per la produzione di crm197 e derivati.
GB0917647D0 (en) 2009-10-08 2009-11-25 Glaxosmithkline Biolog Sa Expression system
CN102802662A (zh) 2010-03-18 2012-11-28 诺华有限公司 用于脑膜炎球菌血清组b的含佐剂疫苗
FR2966044B1 (fr) * 2010-10-18 2012-11-02 Sanofi Pasteur Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium
EP2646459B1 (en) 2010-12-02 2020-01-08 Bionor Immuno AS Peptide scaffold design
CN103442730B (zh) 2011-01-05 2016-08-17 巴拉特生物技术国际有限公司 组合七价疫苗
CN103347892B (zh) 2011-01-06 2016-11-02 比奥诺尔免疫有限公司 单体和多聚体免疫原性肽
GB201105981D0 (en) 2011-04-08 2011-05-18 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
BR112013029024A2 (pt) * 2011-05-11 2017-10-31 Riesbeck Healthcare Sweden Ab proteína f - uma nova adesina de haemophilus influenzae com propriedades de ligação à laminina e vitronectina
US20140234360A1 (en) 2011-09-30 2014-08-21 The United States of America, as represented by the Secretary, Dept.of Health and Human Services Influenza vaccine
EP2592137A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Novartis AG Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use
DE102011118371B4 (de) 2011-11-11 2014-02-13 Novartis Ag Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE102011122891B4 (de) 2011-11-11 2014-12-24 Novartis Ag Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen
GB2495341B (en) 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products
FR2985663B1 (fr) * 2012-01-17 2015-03-27 Sanofi Pasteur Procede de formulation d'un vaccin contenant au moins deux antigenes susceptibles de s'adsorber sur de l'oxy hydroxyde d'aluminium
ES2653261T3 (es) 2012-02-01 2018-02-06 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Procedimiento de fermentación
CN104159603A (zh) * 2012-03-08 2014-11-19 诺华股份有限公司 带有tlr4激动剂的联合疫苗
EP2859011B1 (en) 2012-06-06 2019-12-11 Bionor Immuno AS Peptides derived from viral proteins for use as immunogens and dosage reactants
US20140037680A1 (en) 2012-08-06 2014-02-06 Glaxosmithkline Biologicals, S.A. Novel method
CA2879939A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Novel method
BR112015008040A2 (pt) 2012-10-12 2017-07-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa composição de vacina, vacina de combinação, e, processos para preparar um componente ap e para a fabricação de uma composição de vacina
DK2863943T3 (en) 2013-03-08 2016-11-07 Janssen Vaccines & Prevention Bv acellular pertussis vaccines
US9993534B2 (en) 2013-03-12 2018-06-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of treating fungal infection
KR20160040290A (ko) 2013-08-05 2016-04-12 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 조합 면역원성 조성물
AR101256A1 (es) 2014-07-21 2016-12-07 Sanofi Pasteur Composición vacunal que comprende ipv y ciclodextrinas
MA52400B1 (fr) * 2015-09-16 2023-01-31 Lg Chemical Ltd Composition de vaccin combinée pour administration multiple
US11602559B2 (en) 2016-10-03 2023-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services HIV-1 Env fusion peptide immunogens and their use
WO2018081832A1 (en) 2016-10-31 2018-05-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide fragments from filoviruses and their uses
US11235056B2 (en) 2017-03-24 2022-02-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Glycan-masked engineered outer domains of HIV-1 gp120 and their use
CN111032078A (zh) 2017-07-18 2020-04-17 血清研究所印度私人有限公司 具有改善的稳定性、增强的免疫原性和降低的反应原性的免疫原性组合物及其制备方法
US11136356B2 (en) 2017-10-16 2021-10-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Recombinant HIV-1 envelope proteins and their use
WO2020043874A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugated haemophilus influenzae vaccine using bordetella outer membrane vesicle
US20210353740A1 (en) 2018-09-23 2021-11-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Servic Hiv-1 env fusion peptide nanoparticle carrier conjugates and their use
JOP20190242A1 (ar) 2018-10-12 2020-04-12 Serum Institute Of India Pvt Ltd تركيبة لقاح توليفي تشمل فيروس شلل الأطفال ذو جرعة مخفّضة خاملة التنشيط وطريقة لتحضيرها
AU2019368218A1 (en) 2018-10-22 2021-05-27 New York University Recombinant GP120 protein with V1-loop deletion
WO2020236973A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Soligenix, Inc. Compositions and methods of manufacturing trivalent filovirus vaccines
US20230109142A1 (en) 2020-02-14 2023-04-06 Immunor As Corona virus vaccine
WO2021176409A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Sanofi Healthcare India Private Limited Preservative combination for vaccine composition
TW202308684A (zh) * 2021-04-20 2023-03-01 日商Ｋｍ生物醫藥股份有限公司 六合一液狀疫苗組成物
EP4380613A1 (en) 2021-08-03 2024-06-12 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection
EP4169513A1 (en) 2021-10-19 2023-04-26 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Adjuvant composition comprising sting agonists
WO2023192835A1 (en) 2022-03-27 2023-10-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Base-covered hiv-1 envelope ectodomains and their use

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6013718A (ja) * 1983-07-05 1985-01-24 Chemo Sero Therapeut Res Inst Ｂ型肝炎ワクチン
JPS60193925A (ja) * 1984-03-13 1985-10-02 Chemo Sero Therapeut Res Inst 凍結乾燥製剤化ワクチン
US4624918A (en) * 1984-07-09 1986-11-25 Genentech, Inc. Purification process for hepatitis surface antigen and product thereof
FI861417A0 (fi) 1985-04-15 1986-04-01 Endotronics Inc Hepatitis b ytantigen framstaelld med rekombinant-dna-teknik, vaccin, diagnostiskt medel och cellinjer samt foerfaranden foer framstaellning daerav.
US4895800A (en) 1985-11-26 1990-01-23 Phillips Petroleum Company Yeast production of hepatitis B surface antigen
EP0278940A3 (en) 1987-01-30 1988-12-07 Smithkline Biologicals S.A. Hepatitis b virus surface antigens and hybrid antigens containing them
EP0304578B1 (en) 1987-06-22 2001-10-24 Medeva Holdings Bv Peptide comprising hepatitis B surface antigen
EP0299108B1 (en) 1987-07-17 1994-05-18 Rhein Biotech Gesellschaft für biotechnologische Prozesse und Produkte mbH DNA-molecules coding for FMDH control regions and structured gene for a protein having FMDH-activity and their uses
JPH085804B2 (ja) * 1988-04-28 1996-01-24 財団法人化学及血清療法研究所 Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン
EP0414374B1 (en) 1989-07-25 1997-10-08 Smithkline Biologicals S.A. Novel antigens and methods for their preparation
CY1934A (en) 1989-11-06 1990-11-01 Smithkline Beecham Biolog Process
DE69113991T2 (de) 1990-02-12 1996-03-21 Smithkline Beecham Biologicals S.A., Rixensart Impfstoff.
GB9007024D0 (en) 1990-03-29 1990-05-30 Imperial College Novel vaccine
WO1992011291A1 (en) * 1990-12-20 1992-07-09 Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) Vaccines based on hepatitis b surface antigen
CA2067003A1 (en) 1991-04-29 1992-10-30 Peter J. Kniskern Hbsag escape mutant vaccine
AU657168B2 (en) * 1991-09-18 1995-03-02 Amgen, Inc. Hepatitis B vaccine with bile salt adjuvant
HU219056B (hu) * 1993-03-23 2001-02-28 Smithkline Beecham Biologicals Sa 3-O-Dezacilezett monofoszforil-lipid A-t tartalmazó vakcinakészítmény
CA2222455C (en) 1995-03-22 2013-05-28 Smithkline Beecham Biologicals S.A. A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
RU2130778C1 (ru) 1998-07-31 1999-05-27 Акционерное общество закрытого типа НПК "Комбиотех Лтд" Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка, дифтерии и коклюша
KR100385711B1 (ko) 2000-07-05 2003-05-27 녹십자백신 주식회사 디프테리아, 파상풍 톡소이드와 백일해균 및ｂ형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조방법
KR100401423B1 (ko) 2001-01-10 2003-10-17 주식회사 엘지생명과학 혼합 백신의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
ATE444079T1 (de) 2009-10-15
KR100287083B1 (ko) 2001-04-16
AU785433B2 (en) 2007-05-31
DE122010000015I1 (de) 2010-07-08
AU2007201162A1 (en) 2007-04-19
AU2010200249B2 (en) 2012-01-12
CZ289294A3 (en) 1995-09-13
DK0642355T3 (da) 1998-11-30
AU5062902A (en) 2002-08-08
CA2136429C (en) 2001-12-11
US6013264A (en) 2000-01-11
CZ283910B6 (cs) 1998-07-15
HU9403366D0 (en) 1995-02-28
EP2289548A3 (en) 2012-08-08
PT835663E (pt) 2010-01-04
AP9300530A0 (en) 1993-07-31
NO309675B1 (no) 2001-03-12
ES2118963T3 (es) 1998-10-01
CN1313152C (zh) 2007-05-02
EP0835663B1 (en) 2009-09-30
AP567A (en) 1996-11-25
EP0835663A2 (en) 1998-04-15
FI945483A (fi) 1995-01-20
ATE168271T1 (de) 1998-08-15
DE69334297D1 (de) 2009-11-12
CN1085450A (zh) 1994-04-20
SK142194A3 (en) 1995-08-09
SK280702B6 (sk) 2000-06-12
FI945483A0 (fi) 1994-11-22
HUT71791A (en) 1996-02-28
NZ253065A (en) 1996-10-28
IL105770A (en) 1998-08-16
CN1136918C (zh) 2004-02-04
JPH07508267A (ja) 1995-09-14
CA2136429A1 (en) 1993-12-09
DE69319728D1 (de) 1998-08-20
IL105770A0 (en) 1993-09-22
LU91658I2 (fr) 2010-05-03
UA40596C2 (uk) 2001-08-15
AU1648097A (en) 1997-05-29
AU709406B2 (en) 1999-08-26
NO944475D0 (no) 1994-11-22
LU91659I2 (fr) 2010-05-03
EP2289548A2 (en) 2011-03-02
MA22894A1 (fr) 1993-12-31
AU709406C (en) 2004-04-08
HU220236B (hu) 2001-11-28
HK1011290A1 (en) 1999-07-09
HK1021142A1 (en) 2000-06-02
SG48365A1 (en) 1998-04-17
DE69319728T2 (de) 1999-02-04
EP0835663A3 (en) 1999-03-03
RU94046145A (ru) 1997-03-27
EP0642355B1 (en) 1998-07-15
DE122010000016I1 (de) 2010-07-08
CN1623602A (zh) 2005-06-08
AU2010200249A1 (en) 2010-02-11
WO1993024148A1 (en) 1993-12-09
CY2614B2 (en) 2012-01-25
KR950701822A (ko) 1995-05-17
NO944475L (no) 1995-01-18
EP0642355A1 (en) 1995-03-15
AU4315693A (en) 1993-12-30
MY110665A (en) 1999-01-30
MX9302982A (es) 1993-12-01
ES2334181T3 (es) 2010-03-05
EP2156845A1 (en) 2010-02-24
JP3626996B2 (ja) 2005-03-09
DK0835663T3 (da) 2010-02-01
RU2160120C2 (ru) 2000-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP567A (en) Combined vaccines comprising hepatitis B surface antigen and other antigens.
EP2066344B2 (en) Inactivated Poliovirus combination vaccine
RU2444374C2 (ru) Получение вакцин, содержащих поверхностный антиген вируса гепатита в и поверхностно-активное вещество
EP2661277A2 (en) A combination heptavalent vaccine
ES2365557T3 (es) Vacunas de combinación de poliovirus inactivado.
RU2287344C2 (ru) Комбинированная вакцина на основе поверхностного антигена вируса гепатита в, способ ее получения и способ предупреждения инфекции гепатита в у человека
AU2012202099A1 (en) Combined vaccines comprising hepatitis B surface antigen and other antigens
SA93140106B1 (ar) اتحاد اللقاح لتشكيل مضاد سطحي لالتهاب الكبد الوبائي ب hepatitis b أو مضادات أخرى

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
NC00 Annulment, publication of a decision on annulment of right due to court decision or non-fulfilment of conditions for patent protection

Effective date: 20080604