NO309675B1 - Kombinert vaksine omfattende hepatitt B-overflateantigen - Google Patents
Kombinert vaksine omfattende hepatitt B-overflateantigen Download PDFInfo
- Publication number
- NO309675B1 NO309675B1 NO944475A NO944475A NO309675B1 NO 309675 B1 NO309675 B1 NO 309675B1 NO 944475 A NO944475 A NO 944475A NO 944475 A NO944475 A NO 944475A NO 309675 B1 NO309675 B1 NO 309675B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- vaccine
- hbsag
- adsorbed
- hepatitis
- combined
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 84
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims description 64
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims description 64
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims description 64
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 title claims description 33
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 53
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 46
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 17
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 14
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 13
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 12
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 claims description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 6
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 claims description 5
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 claims description 4
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 3
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 claims description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229940124832 acellular pertussis vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 229940009859 aluminum phosphate Drugs 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229940032024 DPT vaccine Drugs 0.000 description 7
- 229940124736 hepatitis-B vaccine Drugs 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229940029583 inactivated polio vaccine Drugs 0.000 description 6
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 5
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N hepatitis b vaccine Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 SPSXSWRZQFPVTJ-ZQQKUFEYSA-N 0.000 description 4
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124914 Havrix Drugs 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 238000011795 OF1 mouse Methods 0.000 description 2
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229960005030 other vaccine in atc Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 101710118506 69 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 1
- 229940124884 Engerix-B Drugs 0.000 description 1
- 101001065501 Escherichia phage MS2 Lysis protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 230000002096 anti-tetanic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940031416 bivalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000011246 composite particle Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 229940124724 hepatitis-A vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
- A61K39/0017—Combination vaccines based on whole cell diphtheria-tetanus-pertussis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0016—Combination vaccines based on diphtheria-tetanus-pertussis
- A61K39/0018—Combination vaccines based on acellular diphtheria-tetanus-pertussis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/099—Bordetella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32411—Hepatovirus, i.e. hepatitis A virus
- C12N2770/32434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører kombinerte vaksiner omfattende hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og andre antigener, fremgangsmåte for fremstilling av et kombinasjonsvaksinepreparat, samt anvendelse av HBsAg og au_ aluminiumfosfat som adjuvans. Den foreliggende oppfinnelse angår særlig nye kombinasjonsvaksineformuleringer omfattende en hepatitt B-vaksinekomponent for behandling av hepatitt B-infeksjoner.
Infeksjon med Hepatitis B (HB) virus er et utbredt problem, men vaksiner som er anvendt for masseimmunisering er nå tilgjengelige, f.eks. produktet "Engerix-B"
(SmithKline Beecham plc). Engerix B har som hepatitt B-antigenkomponenten hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) som oppnås ved genteknologi.
Det er imidlertid ofte nødvendig eller ønskelig å administrere hepatitt B-vaksine samtidig med andre vaksiner, og dette kan medføre multiple injeksjoner. Problemer i forbindelse med multiple injeksjoner omfatter en mer komplisert administreringsmetode og et større totalt injeksjonsvolum.
Det er derfor et behov for en kombinert vaksine omfattende et hepatitt B-antigen i kombinasjon med andre antigener. De andre antigener er særlig de som i en vaksineformulering er i stand til å forebygge hepatitt A (HA), difteri (D), tetanus (T), helcellepertussis (Pw), acellulær pertussis (Pa), haemofilus influensa b (Hib) og poliomyelitt (P).
Aluminiumhydroksyd (AH) har bred anvendelse som adjuvans ved formulering av vaksiner. For eksempel vil Engerix B anvende hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) adsorbert til aluminiumhydroksyd. Vi har også med hell anvendt AH ved formuleringen av hepatitt A-vaksine og i de kombinerte vaksiner DT, DTPw og DTPa. Når AH-adsorbert HBsAg anvendes i kombinasjon med andre vaksiner i en kombinert formulering, er det imidlertid en betydelig reduksjon av immunresponsen på HBsAg, hvilket fører til lavere eller utilstrekkelig serobeskyttelse etter vaksinasjonen. I tillegg vil stabiliteten av HBsAg-komponenten i den kombinerte vaksine være dårlig.
Aluminiumfosfat (AP) adsorbert HBsAg er blitt anvendt i en kommersielt tilgjengelig énverdig vaksine (HEPPACINE) laget av Korean Cheil Sugar Co Ltd.
Vi har funnet at det ikke er noen signifikant forskjell i immunogene egenskaper mellom den AH-adsorberte HBsAg énverdige vaksine (Engerix B) og en AP-adsorbert HBsAg énverdig vaksine.
Europeisk patentsøknad, publikasjon nr. 0 339 667 beskriver en toverdig vaksine omfattende HBsAg og et hepatitt A-antigen hvori enten aluminiumhydroksyd^ eller aluminiumfosfat anvendes som adjuvans. Det synes imidlertid ikke å være noen forståelse av behovet for å unngå aluminiumhydroksyd som adjuvans for en flerverdig vaksine omfattende HBsAg. Videre synes det ikke å være noen beskrivelse i dette dokument eller andre steder av en toverdig eller flerverdig hepatitt B-vaksine hvori minst ett antigen forskjellig fra HBsAg er adsorbert på aluminiumhydroksyd og HBsAg er adsorbert på aluminiumfosfat.
I virkeligheten synes det overhodet ikke å være noen tidligere beskrivelse som muliggjør en stabil og effektiv flerverdig vaksine omfattende HBsAg.
Ifølge et trekk tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et kombinert vaksinepreparat kjennetegnet ved hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og et antall (n) av andre antigener i kombinasjon med et adjuvans omfattende ett eller flere aluminiumsalter, hvori verdien av n er 1 eller høyere, og hvori det adjuvans som anvendes til å adsorbere HBsAg er aluminiumfosfat, under den forutsetning at når n er 1, skal det andre antigen ikke være et antigen mot hepatitt A.
Fortrinnsvis vil n være 2, 3, 4, 5 eller 6.
Fordelen ved denne oppfinnelse er at det ikke forekommer noen betydelig reduksjon i immunogenisiteten av HBsAg i den kombinerte vaksineformulering. Ved å unngå anvendelsen av AH til å adsorbere HBsAg-komponenten i vaksineformuleringen, vil man også oppnå et produkt med markert overlegen stabilitet. En ytterligere fordel ifølge denne oppfinnelse er at de foran-nevnte problemer i forbindelse med multiple injeksjoner blir overvunnet eller iallfall avdempet, og at det tilveiebringes en stabil, svært immunogen kombinert formulering. Preparatene ifølge denne oppfinnelse er særlig egnet for administrering til barn.
HBsAg blir adsorbert på AP. Særlig har vi funnet i humane, kliniske studier at når AP-adsorbert HBsAg blir kombinert med ett eller flere AH-adsorberte eller AP-adsorberte antigener i en kombinert vaksine, vil det ikke forekomme noen betydelig reduksjon av immunogenisitet. Stabiliteten av det AP-adsorberte HBsAg i formuleringen er også høyere enn av AH-adsorbert HBsAg.
Følgelig tilveiebringes i et ytterligere aspekt et vaksinepreparat ifølge denne oppfinnelse, hvori minst ett av antigenene forskjellig fra HBsAg er adsorbert på aluminiumfosfat.
I et ytterligere foretrukket aspekt er minst ett av antigenene forskjellig fra HBsAg adsorbert på AH.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en kombinert vaksine omfattende hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) adsorbert på AP og et antigen adsorbert på AP eller på AH valgt fra et antigen som tilveiebringer immunitet mot ett eller flere av følgende virus: difteri (D); tetanus (T); pertussis (P); inaktivert Polio (IPV); haemofilus influensa b (Hib); og hepatitt A (HA).
I en pediatrisk vaksine kan andre forlikelige antigener også være inkludert, f.eks. antigener kjent for å være effektive mot meningitt B, meningitt A og C, og otitis media.
Som anvendt heri skal betegnelsen "toverdig" anvendes til å referere til en vaksine omfattende en kombinasjon av to antigener tilsammen (innbefattet HBsAg). Betegnelsen "flerverdig" anvendes på en vaksineblanding omfattende mer enn to antigener, f.eks. tre, fire eller fem eller seks antigener.
Betydningen av betegnelsene "aluminiumfosfat" og "aluminiumhydroksyd" som anvendt heri, omfatter alle former av aluminiumhydroksyd eller aluminiumfosfat som er egnet som vaksinehjelpemidler.
For eksempel kan aluminiumfosfat være et bunnfall av uløselig aluminiumfosfat (amorft, semikrystallinsk eller krystallinsk), som eventuelt men ikke utelukkende kan fremstilles ved å blande løselige aluminiumsalter og fosforsyre-salter. "Aluminiumhydroksyd" kan være et bunnfall av uløselig (amorft, semikrystallinsk eller krystallinsk) aluminiumhydroksyd, som eventuelt men ikke utelukkende, kan fremstilles ved å nøytralisere en løsning av aluminiumsalter. Særlig egnet er de forskjellige former av alumniumhydroksyd- og aluminiumfosfat-geler som er tilgjengelige fra kommersielle kilder, f.eks. Alhydrogel (aluminiumhydroksyd, 3% suspensjon i vann) og Adjufos (aluminiumfosfat, 2% suspensjon i saltløsning) levert av Superfos (Vedbæk, 2950 Danmark).
Det vil bli forstått at vi for første gang er i stand til å tilveiebringe en stabil og effektiv, flerverdig vaksineblanding omfattende HBsAg.
Det tilveiebringes følgelig en stabil og effektiv, kombinert vaksineblanding vedrørende forebyggelse av mer enn to sykdommer, omfattende HBsAg og minst to andre antigener.
Med hensyn til valg av adjuvans, er det oppnådd utmerkede resultater når HBsAg blir adsorbert på AP og minst ett av antigenene forskjellig fra HBsAg blir adsorbert på AH. Andre egnede adjuvanser kan imidlertid anvendes. For eksempel kan ett eller alle antigenene forskjellige fra HBsAg være adsorbert på AP.
Foretrukne, stabile kombinasjonsvaksiner ifølge denne oppfinnelse er:
Difteri - tetanus - pertussis - hepatitt B (DTP-HB)
Difteri - tetanus - hepatitt B (DT-HB)
DTP - IPV (inaktivert polio vaksine) - hepatitt B
Det vil bli forstått at for en vaksine som inneholder en Hib komponent, kan Hib-antigenet anvendes improvisert ved å formulere vaksinen rett før administreringen. På denne måte kan det fremstilles følgende kombinerte vaksinepreparater innenfor rammen av denne oppfinnelse, f.eks.:
Hib - hepatitt B
DTP - Hib - hepatitt B
IPV - DTP - Hib - hepatitt B.
Nærmere bestemt vil særlige vaksiner innenfor rammen av denne oppfinnelse være: Difteri - tetanus (DT adsorbert på AP eller AH) - hepatitt B (HBsAg adsorbert på AP)
Difteri - tetanus (DT adsorbert på AP eller AH) - hepatitt B (HBsAg adsorbert på AP).
Med "stabil" som anvendt heri for å beskrive en vaksine ifølge denne oppfinnelse, menes en vaksine som kan holdes ved 37°C i 1 uke uten betydelige tap av immunogenisitet av HBsAg-komponenten.
Med "effektiv" som anvendt heri, menes en vaksineblanding, karakterisert ved at immunogenisiteten av HBsAg i den kombinerte vaksine er slik at et geometrisk middeltiter på minst 200 mlU/ml, fortrinnsvis 300 mlU/ml eller høyere, blir funnet i humane barn 1 måned etter den 3dje dose av vaksinen når vaksinen blir administrert med 1 måneds mellomrom i et hensiktsmessig vaksinasjonsprogram.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer denne oppfinnelse en flerverdig vaksineblanding omfattende HBsAg og et stabiliserende adjuvans valgt slik at vaksinen kan holdes ved 37°C i 1 uke uten noe betydelig tap i immunogenisitet av_ HBsAg-kom-ponenten. Fortrinnsvis karakteriseres den flerverdige vaksineblanding ved å gi opphav til en geometrisk middeltiter på minst 200 mlU/ml (en måned etter tredje dose), fortrinnsvis 300 mlU/ml eller høyere, hos humane barn når vaksinen administreres med 1 måneds mellomrom i et hensiktsmessig vaksinasjonsprogram.
Som anvendt heri, skal betegnelsen "hensiktsmessig vaksinasjonsprogram" bety et program kjent for fagfolk på dette området for å administrere et doseringsforløp av en vaksine, særlig for pediatriske doser. Et program med 3, 4 eller 5 måneder kan f.eks. anvendes. Dette er særlig hensiktsmessig f.eks. for DTP
- HBsAg-holdige vaksiner ifølge denne oppfinnelse.
HBsAg adsorberes på aluminiumfosfat. De andre antigener i den flerverdige vaksine-formulering kan adsorberes på AP eller AH (eller begge) og blir fordelaktig adsorbert på AH som vist i eksemplene heri nedenfor.
Fordelaktig vil vaksineformuleringen ifølge denne oppfinnelsen omfatte en kikhostevaksine.
Kikhostekomponenten er hensiktsmessig en helcelle pertussisvaksine eller en acellulær pertussisvaksine inneholdende delvis eller høyt rensede antigener.
Kombinasjonene ovenfor kan eventuelt omfatte en komponent som er beskyttende mot hepatitt A, dvs. et HAV-antigen.
Fordelaktigvis vil hepatitt B-kombinasjonsvaksinen være enn pediatrisk vaksine.
Fremstillingen av antigenene og adsorbsjonsfremgangsmåten med adjuvansene er vel kjent i teknologien. Se eksemplene som er gitt nedenfor.
Fremstillingen av hepatitt B-overflateangigen (HBsAg) er vel dokumentert. Se for eksempel Harford et al. (1983) i Develop. Biol.Standard 54, s.125, Gregg et al.
(1987) i Biotechnology 5, s. 479, EP A-0 226 846, EP A-0 299 108 og referanser deri.
Som anvendt heri, skal uttrykket "hepatitt B-overflateantigen" eller "HBsAg"
omfatte et hvilket som helst HBsAg antigen eller fragment derav som har antigenisiteten til HBV overflateantigen. Det skal forstås at i tillegg til den 226 aminosyresekvens i HBsAg S antigenet (se Tiollais et al, Nature, 317 489 (1985) og referanser deri) kan HBsAg som beskrevet heri, om ønsket, inneholde hele eller en del av en pre S-sekvens som beskrevet i referansene ovenfor og i EP-A-0 278 940, Spesielt kan HBsAg omfatte et polypeptid omfattende en aminosyresekvens omfattende restene 12-52 etterfulgt av restene 133-145, etterfulgt av restene 175-400 av L-proteinet i HBsAg relativt til den åpne leseramme på et hepatitt B-virus av ad-serotype (dette polypeptid refereres til som L<*>; se EP 0 414 374). HBsAg innenfor rammen av denne oppfinnelse kan også innbefatte preS1-preS2 polypeptidet beskrevet i EP 0 198 474. (Endotronics) eller analoger derav, slik som dem beskrevet i EP 0 304 578 (Mc Cormick og Jones). HBsAg som beskrevet heri kan også referere til mutanter, f.eks. "flyktningmutanten" beskrevet i WO 91/14703 eller europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0 511 855 A1, særlig HBsAg hvor aminosyresubstitusjonen i posisjon 145 er til arginin fra glysin.
Normalt vil HBsAg være i partikkelform. Partiklene kan omfatte f.eks. S-protein alene eller kan være komposittpartikler, f.eks. (L<*>, S) hvor L<*> er som definert ovenfor og S betegner S-proteinet i HBsAg. Den nevnte partikkel er fordelaktig i den form hvori den blir uttrykt i gjær.
Egnede antigener for anvendelse i vaksiner ifølge denne oppfinnelse er allerede kommersielt tilgjengelige, og detaljer kan oppnås fra The World Health Organization. For eksempel kan IPV komponenten være Salk inaktivert poliovaksine. Kikhostevaksinen kan omfatte et helcelleprodukt, et acellulært produkt eller et rekombinant fremstilt produkt. Særlig kik-hostekomponenten kan være PT (pertussis toksiner) eller subfraksjoner derav, FHA (filament Haemagglutinin-antigen), agglutinogener (fimbriale) og ytremembranproteiner, innbefattet 69kDa protein (pertactin, ikke-fimbrialt agglutinogen). Referanser: Robinson, A., Irons, L.L. & Ashworth, A.E., Vaccines, 3., 1985, 11-22; og Brennan, H,J,. Li, S.M., Cowell, J.L., Bishen M.E., Steven, A.C. Novotny., P, Manclarck, C.R., Infection and Immunity, 1988, 3189-3195.
Den komponent som gir beskyttelse mot hepatitt A er fortrinnsvis produktet kjent som "Havrix" (SmithKline Beecham Biologicals), som er en drept, svekket vaksine avledet fra HM-175 stammen av HAV [se "Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A" av F.E. Andre, A. Hepburn og E.D.'Hondt (1980), Prag. Med. Virol, Vol 37, sidene 72-95 og produktmonografien "Havrix" publisert av SmithKline Beecham Biologicals (1991).
Flehmig et al (loc.cit, sidene 56-71) har gitt en oversikt over de kliniske aspekter, virologi, immunologi og epidemiologi av hepatitt A og diskutert muligheter for utvikling av vaksiner mot denne vanlige virusinfeksjon.
Som anvendt heri, skal uttrykket "HAV-antigen" referere til et hvilket som helst antigen som er i stand til å stimulere nøytraliserende antistoff mot HAV hos mennesker. HAV-antigenet omfatter fortrinnsvis inaktiverte, svekkede viruspartikler eller kan være f.eks. et HAV-kapsid eller HAV-virusprotein, som beleilig kan oppnås ved rekombinant DNA-teknologi.
Vaksinefremstilling er generelt beskrevet i New Trends and Developments in Vaccines (1978), utgitt av Voller et al., University Park Press, Baltimore, Maryland,
USA.
Mengden av antigen i hver vaksinedose er valgt som en mengde som induserer en immunobeskyttende respons, uten signifikante skadelige bivirkninger, i typiske vaksiner. En slik mengde vil variere avhengig av hvilke spesifikke immunogener som anvendes. Generelt er det ventet at hver dose vil omfatte 1 til 1.000 ^g av totalt immunogen, fortrinnsvis 2-100 ^g, mer fortrinnsvis 1-40 ^g, mest fortrinnsvis 1-5 ^ g. En optimal mengde for en bestemt vaksine kan fastlegges ved standard-studier omfattende observasjon av antistoff-titer og andre responser hos individer. Et primært vaksinasjonsforløp kan omfatte 2 eller 3 doser av vaksine, gitt med én til to måneders mellomrom, ifølge WHO anbefalingene for DTP-immunisering.
Det beskrives en fremgangsmåte til å forebygge hepatitt B og andre infeksjoner hos mennesker, særlig barn, hvilken fremgangsmåte omfatter behandling av et menneskelig individ i behov derav med en immunologisk effektiv dose av en vaksine ifølge hvilket som helst aspekt av denne oppfinnelse som beskrevet heri ovenfor.
I et ytterligere trekk ifølge denne oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av HBsAg for fremstilling av en kombinasjonsvaksine ifølge denne oppfinnelse for å
forebygge hepatitt B-virusinfeksjoner.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer denne oppfinnelse anvendelse av AP som adjuvans for adsorpsjon av HBsAg for det formål å virke som en stabilisator for, og/eller opprettholde effektiviteten av, HBsAg i en flerverdig vaksine ifølge denne oppfinnelse.
Spesifikt tilveiebringer denne oppfinnelse anvendelse av aluminiumfosfat for det formål å fremstille en stabil kombinert vaksine omfattende HBsAg og minst ett annet antigen (fortrinnsvis minst to andre antigener) hvorved stabiliteten og/eller immunogenisiteten av HbsAg-komponenten er høyere enn i den tilsvarende kombinerte vaksine hvori HbsAg-komponenten er adsorbert på AH.
Nærmere bestemt tilveiebringer oppfinnelsen den anvendelse hvorved vaksinen kan holdes ved 37°C i 1 uke (dvs. 7 dager) uten betydelige tap av immunogenisitet av HBsAg.
Det tilveiebringes også den anvendelse hvorved den geometriske middeltiter (GMT) funnet 1 måned etter den 3dje dose av et vaksinasjonsforløp gitt med 1 måneds mellomrom i et hensiktsmessig vaksinasjonsprogram til menneskebarn, er høyere enn 200, fortrinnsvis høyere enn 300, mlU/ml.
I et ytterligere aspekt ifølge den foreliggende oppfinnelse, tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en kombinasjonsvaksine som er effektiv til å forebygge hepatitt B-infeksjon som illustrert i eksemplene heri nedenfor.
I et foretrukket aspekt blir antigenene forskjellige fra HBsAg alle adsorbert på AH. En svært effektiv DTPa - hepatitt B-vaksine kan f.eks. lages på denne måte.
Vanligvis kan de kombinerte vaksinepreprater ifølge hvilket som helst trekk av denne oppfinnelse fremstilles som følger.
De nødvendige DT, DTPw, DTPa, HA eller andre komponenter blir adsorbert på en egnet adjuvans, spesielt AH eller AP; HBsAg blir adsorbert på et egnet stabiliserende adjuvans, valgt som beskrevet heri ovenfor, særlig et aluminiumsalt fo-skjellig fra AH. Fortrinnsvis blir det adsorbert på AP. Etter å ha tillatt tid for fullstendig og stabil adsorbsjon av de respektive komponenter, blir de forskjellige komponenter kombinert under hensiktsmessige betingelser.
Det vil bli forstått at visse komponenter, f.eks. DT-, DTPw- og DTPa-komponentene kan kombineres separat før tilsetning av den adsorberte HBsAg komponent. Flerverdige vaksiner omfattende HBsAg og andre eller ytterligere antigener til dem nevnt heri ovenfor, kan fremstilles på lignende måte.
I et foretrukket aspekt tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en kombinert vaksineblanding ifølge denne oppfinnelse, hvori fremgangsmåten omfatter å blande aluminium-fosfat-adsorbert HBsAg med ett eller flere aluminiumhydroksyd- eller aluminiumfosfat-adsorberte antigener.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPLENE 1 - 5
Formuleringer
Særlige formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse ble fremstilt som beskrevet nedenfor.
Eksempel 1 HBsAg adsorbsjon på AIPO4 som konsentrat for
formulering av kombinerte vaksiner.
En suspensjon av aluminiumfosfat inneholdende 0,03 til 0,3 g aluminium
(som aluminiumfosfat) i isotonisk saltløsning blir blandet med et HbsAg-konsentrat inneholdende 10 mg HBsAg protein, i et sluttvolum på 10-100 ml. Etter justering av pH til 5-6,5, etterlates blandingen i 10-24 timer ved romtemperatur under omrøring. Antiseptikum blir deretter eventuelt tilsatt (dvs. mertiolat, 1:20.000 til 1:10.000 eller 2-fenoksy-etanol, 3 til 6 mg/ml) og volumet bringes opp til 50 ml med isotonisk saltløsning.
Eksempel 2 Formulering av kombinert difteri - tetanus -
hepatitt B-vaksine.
Et konsentrat inneholdende 25.000 Lf av difteritoksoid og 10.000 Lf av tetanus toksoid adsorbert til 0,35 g Al (som aluminiumhydroksyd eller aluminiumfosfat) blir fremstilt i et sluttvolum på 0,15 I av isotonisk saltløsning og justert til mellom pH 6 og 7 som angitt av WHO for DT- og DTP-vaksiner. Dette konsentrat kombineres med 0,05 I av hepatitt B-konsentratet fra eksempel 1.
Denne blanding bringes til et sluttvolum på 0,5 I med isotonisk saltløsning. Antiseptiske media (cc. mertiolat 1:20.000 til 0:10.000 eller 2-fenoksyetanol, 3 til 6 mg/ml) kan eventuelt tilsettes. Den endelige pH er mellom 6 og 7, som angitt av WHO for DT- og DTP-vaksiner.
En 0,5 ml dose av denne bulkvaksine inneholder som aktive bestanddeler:
Denne fremgangsmåte kan eventuelt modifiseres til å anvende høyere eller lavere mengder av de aktive bestanddeler.
Eksempel 3 Formulering av kombinert difteri - tetanus -
pertussis (helcellevaksine) - hepatitt B-vaksine
Et konsentrat fra Behringwerke inneholdende 7.500 Lf av difteri toksoid, 3.250 Lf av tetanus toksoid og 15.000 kapasitetsenheter av B. Pertussis-antigen adsorbert til 0,45 mg Al (som aluminiumhydroksyd og aluminiumfosfat) fremstilles i et sluttvolum på 0,4 I isotonisk saltløsning og justeres til pH 6-7, som angitt av WHO for DTP-vaksiner. Dette konsentrat kombineres med 0,05 I av hepatatitt B-konsentrat fra eksempel 1.
Denne blanding bringes til et sluttvolum på 0,5 I med isotonisk saltløsning. Antiseptiske media (cc. mertiolat 1:20.000 til 0:10.000 eller 2-fenoksyetanol, 3 til 6 mg/ml) kan eventuelt tilsettes. Slutt-pH er mellom 6 og 7, som angitt av WHO for DT- og DTP-vaksiner.
En 0,5 ml dose av denne bulkvaksine inneholder som aktive bestanddeler:
Denne fremgangsmåten kan eventuelt modifiseres til å anvende høyere eller lavere mengder av de aktive bestanddeler.
Eksempel 4 Formulering av difteri - tetanus - pertussis
(acellulær komponent)-vaksine.
Et konsentrat inneholdende 25.000 Lf av difteritoksoid og
10.000 Lf av tetanustoksoid adsorbert til 0,35 g Al (som aluminiumhydroksyd eller - fosfatgel) fremstilles i et sluttvolum på 0,15 I isotonisk saltløsning og justeres til mellom pH 6 og 7, som angitt av WHO for DTP-vaksiner. 25 mg av inaktivert
pertussis toksin (DTPa), 25 mg av filament hemagglutinin (FHA) og eventuelt 8 mg av 69kDa yttermembran-protein (pertactin), hver kombinert med 0,05 g Al (som aluminiumhydroksyd eller aluminiumfosfat) blir tilsatt. B.pertussis antigenene PT, FHA og pertactin kan fremstilles som beskrevet ved fremgangsmåten kjent i teknologien, f.eks. europeisk patentsøknad 427 462, PCT-søknad WP 91/12020 eller ved andre fremgangsmåter som gir fysiologisk akseptable og potente B.pertussis antigener.
Denne blandingen bringes til et sluttvolum på 0,5 I med isotonisk saltløsning. Antiseptiske media (c.c. mertiolat 1:20.000 til 0:10.000 eller 2-fenoksyetanol, 3 til 6 mg/ml) kan eventuelt tilsettes. Slutt-pH er mellom 6 og 7, som angitt av WHO for DT- og DTP-vaksiner.
En 0,5 ml dose av denne bulkvaksine inneholder som aktive bestanddeler:
Denne fremgangsmåten kan eventuelt modifiseres til å anvende høyere eller lavere mengder av de aktive bestanddeler.
Eksempel 5 Formulering av kombinert difteri - tetanus -
pertussis (acellulær komponent) - hepatitt B- vaksine Fremgangsmåten i Eksempel 4 blir anvendt, med det unntak at ytterligere 50 ml av HBsAg adsorbert konsentrat som fremstilt i eksempel 1 blir tilsatt til den endelige blanding.
Den resulterende blanding bringes til et sluttvolum på 0,5 I med isotonisk saltløsning. Antiseptiske media (c.c. mertiolat 1:20.000 til 0:10.000 eller 2-fenoksyetanol, 3 til 6 mg/ml) kan eventuelt tilsettes. Slutt-pH er mellom 6 og 7, som angitt av WHO for DT- og DTP-vaksiner.
En 0,5 ml dose av denne bulkvaksine inneholder som aktive bestanddeler:
Denne fremgangsmåten kan eventuelt modifiseres til å anvende høyere eller lavere mengder av de aktive bestanddeler.
EKSEMPLENE 6 -10
Dyre- og menneskestudier
Eksempel 6 Formulering av kombinert hepatitt A - hepatitt B-vaksiner
Et inaktivert hepatitt A-viruskonsentrat (460.000 Elisa enheter), adsorbert til 0,02 til 0,2 g, fortrinnsvis 0,04 til 0,1 g aluminium (som aluminiumhydroksyd) i et sluttvolum på ca. 125 ml ble slått sammen med 50 ml konsentrat inneholdende 10 mg HBsAg adsorbert til aluminiumfosfat som beskrevet i eksempel 1.
Den resulterende blanding ble supplert med isotonisk saltløsning og et aminosyrekonsentrat (Travasol, Baxter-Travenol Inc.) for å oppnå et sluttvolum på 0,5 I inneholdende 1,5 g aminosyrer. Den resulterende pH var mellom 6 og 7.
Vår 1 ml dose av denne bulkvaksine inneholder som aktive bestanddeler:
Hepatitt A virus-antigen: 800 Elisa enheter
HBsAg: 20 ^g protein.
Denne fremgangsmåten kan eventuelt modifiseres til å anvende høyere eller lavere mengder av de aktive bestanddeler.
Resultater:
Kliniske studier for sammenligning av aluminiumhydroksyd (AH) og aluminiumfosfat (AP) adsorbert HBsAg (enverdig vaksine)
Til å begynne med ble seronegative, friske, voksne frivillige immunisert med 3 doser av 20 ^g HbsAg-protein gitt med 1 måneds mellomrom. Antistoffnivået ble bestemt i sera oppnådd 1 måned etter 2 og 3 doser ved anvendelse av Ausab-testen (Abbott). Responser ble definert som individer med titer signifikant over bakgrunnen. Titeret ble uttrykt i mlU/ml.
Resultatene er uttrykt som geometrisk middeltiter (GMT) i mlU/ml).
Eksempel 7
Museimmunogenisitetstester og resultater av aksellererte stabilitetstester for kombinasjonsvaksiner omfattende HBsAg
med aluminiumhydroksyd (AH) eller aluminiumfosfat (AP) som adjuvans
Grupper av 10 OF1 mus ble immunisert subkutant med 2 doser av 2,5 ^g HBsAg (enkeltkomponent eller kombinert) på dagene 0 og 14. Blod ble trukket av på dag 21 og titrert for anti-HBsAg ved anvendelse av Ausab-testen (Abbott). Anti-stofftiteren ble beregnet i mlU/ml. Antallet responderende dyr ble definert som antallet av dem med antistoffnivå signifikant over bakgrunnsverdiene. Den geometriske middeltiter ble også beregnet (GMT).
Resultatene av DT-HB, DTPw-HB, DTPa-HB viser at AP-adsorbert HBsAg virket bedre enn AH-adsorbert HBsAg både med hensyn til antallet responderende dyr og GMT. Responsen på AP-adsorbert HBsAg i kombinasjonen var _ sammenlignbar med den som ble oppnådd ved enverdig HBsAg-administrasjon.
nd: ikke testet
Eksempel 8
Immunogenisitet av HBsAg kombinert til DTPw i aper.
Resultater av aluminiumhydroksyd (AH) og aluminiumfosfat (AP) adsorbert antigen.
Cercopitenus aetiops apekatter fikk 2 injeksjoner av 10 ^g HBsAg (alene eller kombinert) på dagene 0 og 30. Sera ble trukket av på dagene 30 og 57 og titrert (Ausab, Abbott) for anti-HBsAg. Dyr med antistoffnivå signifikant over bakgrunnen (prevaksinasjonssera) ble ansett som respondere. GMT ble beregnet i mlU/ml.
Resultatene viser at AP-adsorbert HBsAg virket bedre enn AH-adsorbert HBsAg. Responsen var sammenlignbar med den som ble oppnådd ved enverdig HBsAg-administrering.
Eksempel 9
Kliniske studier med kombinerte DTPw-vaksiner ved anvendelse av HBsAg adsorbert til aluminiumhydroksyd (AH) eller aluminiumfosfat (AP)
Individer ble immunisert med 3 doser å 0,5 ml inneholdende DTPw og 10 HBsAg-protein gitt ved en alder på 3, 4 og 5 måneder. Avblødning var ved 6 måneder, og sera ble titrert med Ausab-testen. Prosentvise respondere (serokonversjon) relaterer til individer med antistoffnivå signifikant over bakgrunnen. Prosentvis beskyttelse relaterer til individer med en titer like eller høyere enn 10 mlU/ml. GMT i mlU/ml.
Resultater for DTPw-HB viser at AP-adsorbert HBsAg ga en tilfredsstillende respons i motsetning til AH-adsorbert HBsAg.
Serokonversjonsrater og GMT var sammenlignbare med data som typisk kan observeres med enverdig HBsAg-vaksine (Engerix B).
Eksempel 10
Immunogenisitet og stabilitet av HBsAg adsorbert til aluminiumhydroksyd (AH) eller aluminiumfosfat (AP) i en hepatitt A - hepatitt B-kombinert vaksine. —
Grupper av 10 OF1 mus ble immunisert subkutant med 2 doser av 2,5 jxg HBsAg (enkeltkomponent eller kombinert) på dagene 0 og 14. Blod ble trukket av på dag 21 og titrert for anti-HBsAg som i eksempel 7.
Resultater for immunogenisitet og stabilitet av HA-HB kombinert produkt viste at AP-adsorbert HBsAg ga høyere anti-stoffnivå og en mer stabil form. Eksempel 11: Ytterligere kliniske resultater på mennesker 1. Immunogenisitet av DTPw - hepatitt B-vaksiner hos barn.
Eksperiment A
Studier i Slovakia: Program: 3-4-5 måneder, 10^g HBsAg;
DTPw fra Behringwerke (DT på AH; Pw på en blanding av AH og AP.
Anti-Hbs titere
I dette og andre eksempler skal Post II bety etter den andre dose, Post III etter den tredje dose. GMT blir alltid målt 1 måned etter injeksjonstidspunktet vist i programmet. SP er serobeskyttelsesgrad.
Anti-difteri, tetanus, B. pertussis titere
Eksperiment B
Studie i Grekenland: Program 2-4-6 måneder (samme vaksine som i Eksperiment A)
Anti-HBs titere (interim-resultater)
Eksperiment C
Studie i Slovakia: Program 3-4-5 (HBsAg = 5^g på aluminium-fosfat; DTP fra Behringwerke som for Eksperiment A). Anti-HBs titere.
Eksperiment D
Studie i Slovakia: Program 3-4-5 måneder gamle (HBsAg - 10jig på aluminiumfosfat; DTPw fra Behringwerke som for Eksperiment
A).
Anti-HBs-titere
Anti-difteri-antistoffer
Anti-tetanus antistoffer Anti-B pertussis antistoffer
2. Immunogenisitet av DTPa - hepatitt B-vaksiner i barn Eksperiment A
Studie i Tyrkia. HBsAg 10^g på AP; DTP (acellulær) på AH. Foreløpige resultater.
Gruppe 1 (DTPa - Engerix B kombinasjon)
Gruppe 2 (DTPa pluss Engerix B; separate simultaninjeksjoner
Nøkkel: N = antall individer testet;
S+ = antall individer seropositive på et gitt blodprøvetidspunkt;
% = serokonversjonsrate, og
GMT = geometrisk middel antistofftiter av serokonvertere.
Claims (15)
1. Kombinert vaksinepreparat,
karakterisert ved hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og et antall (n) av-andre antigener i kombinasjon med et adjuvans omfattende ett eller flere aluminiumsalter, hvori verdien av n er 1 eller høyere, og hvori det adjuvans som anvendes til å adsorbere HBsAg er aluminiumfosfat, under den forutsetning at når n er 1, skal det andre antigen ikke være et antigen mot hepatitt A.
2. Vaksinepreparat ifølge krav 1,
karakterisert ved at minst ett av de andre antigener er adsorbert til aluminiumfosfat.
3. Vaksinepreparat ifølge krav 1,
karakterisert ved at minst ett av de andre antigener er adsorbert til aluminiumhydroksyd.
4. Vaksinepreparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at n er 2, 3, 4, 5 eller 6.
5. Kombinert vaksinepreparat ifølge krav 4,
karakterisert ved at antigenet adsorbert til aluminiumhydroksyd eller aluminiumfosfat er valgt fra et antigen som gir immunitet mot difteri (D); tetanus (T); pertussis (P); inaktivert polio (IPV); haemofilus influensa b (Hib) og hepatitt A (HA).
6. Kombinert vaksinepreparat ifølge krav 1,
karakterisert ved at stabiliteten av vaksinen er slik at vaksinen kan holdes ved 37°C i 1 uke uten betydelig tap av immunogenisitet for HBsAg-komponenten.
7. Kombinert vaksinepreparat ifølge hvilket som helst av de tidligere krav, karakterisert ved at immunogenisiteten av HBsAg i den kombinerte vaksine er slik at en geometrisk middel-titer på 200 mlU/ml (1 måned post 3. dose) eller høyere, blir funnet i menneskebarn når en vaksinebehandling blir gitt med 1 måneds mellomrom i et hensiktsmessig vaksinasjonsprogram.
8. Kombinert vaksinepreparat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det omfatter en pertussiskomponent.
9. Kombinert vaksine ifølge krav 8,
karakterisert ved at pertussiskomponenten er helcelle-pertussis-vaksinen eller den acellulære pertussis-vaksinen inneholdende delvis eller sterkt rensede antigener.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et kombinasjonsvaksinepreparat ifølge kravene 1-9, hvori HBsAg er adsobert til AP, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter blanding av aluminiumfosfatadsorbert HBsAg med ett eller flere aluminiumhydroksyd- eller aluminiumfosfat-adsorberte antigener.
11. Anvendelse av HBsAg ved fremstilling av en kombinasjons-vaksine ifølge hvilket som helst av kravene 1-9 for profylakse av hepatitt B-virusinfeksjoner.
12. Anvendelse av aluminiumfosfat som adjuvans for adsorbsjon av HBsAg,
for det formål å formulere en stabil og effektiv kombinert vaksine omfattende HBsAg og minst ett annet antigen, hvorved stabiliteten og/eller immunogenisiteten av HBsAg-komponenten er høyere enn i den kombinerte vaksine hvori HBsAg-komponenten er adsorbert på aluminiumhydroksyd.
13. Anvendelse ifølge krav 12, hvori stabiliteten av vaksinen er slik at vaksinen kan holdes ved 37°Ci 1 uke uten betydelig tap av immunogenisitet for HBsAg.
14. Anvendelse ifølge krav 12, hvori immunogenisiteten av HBsAg i den kombinerte vaksinen er slik at et geometrisk middeltiter på 200 mlU/ml (1 måned post dose) eller høyere, blir funnet hos menneskebarn etter en behandling på 3 doser av vaksinen gitt med 1 måneds mellomrom i et hensiktsmessig immuni-seringsprogram.
15. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 12-14, hvori det er minst to andre antigener i den kombinerte vaksine.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929211081A GB9211081D0 (en) | 1992-05-23 | 1992-05-23 | Vaccines |
| GB929213308A GB9213308D0 (en) | 1992-06-23 | 1992-06-23 | Vaccine |
| PCT/EP1993/001276 WO1993024148A1 (en) | 1992-05-23 | 1993-05-15 | Combined vaccines comprising hepatitis b surface antigen and other antigens |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO944475D0 NO944475D0 (no) | 1994-11-22 |
| NO944475L NO944475L (no) | 1995-01-18 |
| NO309675B1 true NO309675B1 (no) | 2001-03-12 |
Family
ID=26300928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO944475A NO309675B1 (no) | 1992-05-23 | 1994-11-22 | Kombinert vaksine omfattende hepatitt B-overflateantigen |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6013264A (no) |
| EP (4) | EP0835663B1 (no) |
| JP (1) | JP3626996B2 (no) |
| KR (1) | KR100287083B1 (no) |
| CN (2) | CN1313152C (no) |
| AP (1) | AP567A (no) |
| AT (2) | ATE444079T1 (no) |
| AU (5) | AU4315693A (no) |
| CA (1) | CA2136429C (no) |
| CY (1) | CY2614B2 (no) |
| CZ (1) | CZ283910B6 (no) |
| DE (4) | DE69319728T2 (no) |
| DK (2) | DK0642355T3 (no) |
| ES (2) | ES2118963T3 (no) |
| FI (1) | FI945483A (no) |
| HK (2) | HK1011290A1 (no) |
| HU (1) | HU220236B (no) |
| IL (1) | IL105770A (no) |
| LU (2) | LU91659I2 (no) |
| MA (1) | MA22894A1 (no) |
| MX (1) | MX9302982A (no) |
| MY (1) | MY110665A (no) |
| NO (1) | NO309675B1 (no) |
| NZ (1) | NZ253065A (no) |
| PT (1) | PT835663E (no) |
| RU (1) | RU2160120C2 (no) |
| SG (1) | SG48365A1 (no) |
| SI (1) | SI9300271A (no) |
| SK (1) | SK280702B6 (no) |
| UA (1) | UA40596C2 (no) |
| WO (1) | WO1993024148A1 (no) |
Families Citing this family (108)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9503863D0 (en) * | 1995-02-25 | 1995-04-19 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine compositions |
| CA2222455C (en) | 1995-03-22 | 2013-05-28 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate |
| US6696065B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-24 | Aventis Pastuer Limited | Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof |
| FR2734484B1 (fr) * | 1995-05-24 | 1997-06-27 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale liquide et procede de fabrication |
| US20030157129A1 (en) * | 1995-06-23 | 2003-08-21 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Vaccine comprising a polysaccharide antigen - carrier protein conjugate and free carrier protein |
| US20020054884A1 (en) | 1995-06-23 | 2002-05-09 | Smithkline Beecham Biologicals, Sa | Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate |
| EP1762246A1 (en) * | 1996-07-02 | 2007-03-14 | Sanofi Pasteur Limited | Multivalent DTP-Polio vaccines |
| GB9623233D0 (en) | 1996-11-07 | 1997-01-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| US20010014331A1 (en) | 1996-11-07 | 2001-08-16 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Acellular pertussis vaccine with diphthriae-and tetanus-toxoids |
| CU22629A1 (es) * | 1997-03-06 | 2000-12-22 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones inmunopotenciadoras para uso vacunal |
| EP0980257A1 (en) * | 1997-05-01 | 2000-02-23 | Chiron Corporation | Use of virus-like particles as adjuvants |
| CA2303105A1 (en) * | 1997-09-15 | 1999-03-25 | Pasteur Merieux Msd | Multivalent vaccines |
| DE69933200T2 (de) * | 1998-03-09 | 2007-02-22 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Kombinierte impfstoffzusammensetzungen |
| GB9806456D0 (en) * | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
| GB9809507D0 (en) * | 1998-05-01 | 1998-07-01 | Smithkline Beecham Biolog | Novel composition |
| US20030049268A1 (en) | 1998-05-01 | 2003-03-13 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Novel composition |
| RU2130778C1 (ru) * | 1998-07-31 | 1999-05-27 | Акционерное общество закрытого типа НПК "Комбиотех Лтд" | Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка, дифтерии и коклюша |
| RU2130779C1 (ru) * | 1998-07-31 | 1999-05-27 | Акционерное общество закрытого типа Научно-производственная компания "Комбиотех Лтд" | Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка и дифтерии |
| AT408615B (de) * | 1998-09-15 | 2002-01-25 | Immuno Ag | Neue influenzavirus-impfstoffzusammensetzung |
| DE69935606T9 (de) | 1998-10-16 | 2021-03-11 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Adjuvanzsysteme und impfstoffe |
| CN1053590C (zh) * | 1998-10-19 | 2000-06-21 | ***长春生物制品研究所 | 冻干甲型肝炎减毒活疫苗及其保护剂 |
| CU22871A1 (es) * | 1998-12-02 | 2003-10-21 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones conteniendo partículas semejantes a virus como inmunopotenciadores por vía mucosal |
| US6974581B1 (en) * | 1998-12-15 | 2005-12-13 | Aventis Pasteur Limited | Multi-component vaccine comprising at least two antigens from haemophilus influenzae to protect against disease |
| US7098309B2 (en) * | 1998-12-23 | 2006-08-29 | Merck & Co., Inc. | Recombinant hepatitis B surface antigen |
| US7172762B1 (en) * | 1999-01-29 | 2007-02-06 | Pfizer Inc. | Erysipelothrix rhusiopathiae antigens and vaccine compositions |
| GB9923060D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Chiron Spa | Vaccine |
| GB9928196D0 (en) | 1999-11-29 | 2000-01-26 | Chiron Spa | Combinations of B, C and other antigens |
| KR100374813B1 (ko) * | 2000-04-07 | 2003-03-03 | 녹십자백신 주식회사 | 디프테리아, 파상풍 톡소이드, 정제백일해 및비형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조 방법 |
| GB0108364D0 (en) | 2001-04-03 | 2001-05-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| PT1296715E (pt) * | 2000-06-29 | 2012-01-19 | Smithkline Beecham Biolog | Composição vacinal multivalente |
| KR100385711B1 (ko) * | 2000-07-05 | 2003-05-27 | 녹십자백신 주식회사 | 디프테리아, 파상풍 톡소이드와 백일해균 및ｂ형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조방법 |
| KR100401423B1 (ko) * | 2001-01-10 | 2003-10-17 | 주식회사 엘지생명과학 | 혼합 백신의 제조 방법 |
| EA006947B1 (ru) | 2001-01-23 | 2006-06-30 | Авентис Пастер | Поливалентная менингококковая полисахаридно-белковая конъюгированная вакцина |
| AU2007200116A1 (en) * | 2001-04-03 | 2007-02-01 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine composition |
| GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
| RU2323002C2 (ru) * | 2001-07-26 | 2008-04-27 | Чирон Срл. | Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин |
| IL145926A0 (en) | 2001-10-15 | 2002-07-25 | Mor Research Applic Ltd | Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation |
| CU23031A1 (es) * | 2002-01-24 | 2005-02-23 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Antigeno de superficie del virus de la hepatitis b como inmunopotenciador mucosal, formulaciones resultantes |
| IL164256A0 (en) * | 2002-03-28 | 2005-12-18 | Brenntag Biosector As | Combined dna/protein compositions |
| GB0223355D0 (en) * | 2002-10-08 | 2002-11-13 | Chiron Spa | Vaccine |
| ES2649048T3 (es) | 2002-11-01 | 2018-01-09 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Procedimiento de secado |
| WO2004067030A2 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Chiron Srl | Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups |
| GB0313916D0 (en) | 2003-06-16 | 2003-07-23 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine composition |
| ATE506963T1 (de) | 2003-10-02 | 2011-05-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis |
| GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
| AU2005249571B9 (en) | 2004-06-04 | 2011-01-20 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Methods for preparing immunogenic conjugates |
| GB0505518D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
| GB0505996D0 (en) | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Fermentation process |
| WO2006113528A2 (en) | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation |
| KR101408113B1 (ko) | 2005-06-27 | 2014-06-16 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신 제조 방법 |
| GB0517719D0 (en) * | 2005-08-31 | 2005-10-05 | Chiron Srl | Vaccines containing pili |
| BRPI0615420A2 (pt) | 2005-09-01 | 2011-05-17 | Novartis Vaccines & Diagnostic | vacinação múltipla que inclui meningococo do sorogrupo c |
| GB0522765D0 (en) * | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
| EP1862176A1 (de) * | 2006-05-31 | 2007-12-05 | Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung |
| EP1862177A1 (de) * | 2006-06-01 | 2007-12-05 | Rhein Biotech Gesellschaft für neue biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | Ein Verfahren zur Herstellung einer Impfzusammensetzung |
| GB0616226D0 (en) * | 2006-08-15 | 2006-09-27 | Novartis Ag | Processes |
| GB0616306D0 (en) * | 2006-08-16 | 2006-09-27 | Novartis Ag | Vaccines |
| GB0617602D0 (en) * | 2006-09-07 | 2006-10-18 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
| AU2007293673B2 (en) | 2006-09-07 | 2013-06-27 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine |
| CN101605808A (zh) * | 2007-02-07 | 2009-12-16 | 希格马托制药工业公司 | 人巨细胞病毒(hcmv)的重组抗原 |
| EP2142211A1 (en) | 2007-05-02 | 2010-01-13 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine |
| PE20100366A1 (es) | 2008-10-24 | 2010-05-21 | Panacea Biotec Ltd | Novedosas composiciones de vacuna con tos ferina acelular asi como el metodo para su elaboracion |
| PE20100365A1 (es) * | 2008-10-24 | 2010-05-21 | Panacea Biotec Ltd | Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion |
| GB0822633D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Formulation |
| GB0822634D0 (en) | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Meningitis vaccines |
| IT1398927B1 (it) | 2009-06-25 | 2013-03-28 | Consorzio Interuniversitario Per Lo Sviluppo Dei Sistemi A Grande Interfase Csgi | Espressione batterica di un gene artificiale per la produzione di crm197 e derivati. |
| GB0917647D0 (en) | 2009-10-08 | 2009-11-25 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Expression system |
| CN102802662A (zh) | 2010-03-18 | 2012-11-28 | 诺华有限公司 | 用于脑膜炎球菌血清组b的含佐剂疫苗 |
| FR2966044B1 (fr) * | 2010-10-18 | 2012-11-02 | Sanofi Pasteur | Procede de conditionnement d'un vaccin contenant un adjuvant d'aluminium |
| EP2646459B1 (en) | 2010-12-02 | 2020-01-08 | Bionor Immuno AS | Peptide scaffold design |
| CN103442730B (zh) | 2011-01-05 | 2016-08-17 | 巴拉特生物技术国际有限公司 | 组合七价疫苗 |
| CN103347892B (zh) | 2011-01-06 | 2016-11-02 | 比奥诺尔免疫有限公司 | 单体和多聚体免疫原性肽 |
| GB201105981D0 (en) | 2011-04-08 | 2011-05-18 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Novel process |
| BR112013029024A2 (pt) * | 2011-05-11 | 2017-10-31 | Riesbeck Healthcare Sweden Ab | proteína f - uma nova adesina de haemophilus influenzae com propriedades de ligação à laminina e vitronectina |
| US20140234360A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-21 | The United States of America, as represented by the Secretary, Dept.of Health and Human Services | Influenza vaccine |
| EP2592137A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | Novartis AG | Fermentation media free of animal-derived components for production of diphtheria toxoids suitable for human vaccine use |
| DE102011118371B4 (de) | 2011-11-11 | 2014-02-13 | Novartis Ag | Zur Impfung von Menschen geeignete Zusammensetzung, die ein Diphtherie-Toxoid umfasst, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE102011122891B4 (de) | 2011-11-11 | 2014-12-24 | Novartis Ag | Fermentationsmedium, das frei von tierischen Bestandteilen ist, zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden zur Verwendung bei der Impfung von Menschen |
| GB2495341B (en) | 2011-11-11 | 2013-09-18 | Novartis Ag | Fermentation methods and their products |
| FR2985663B1 (fr) * | 2012-01-17 | 2015-03-27 | Sanofi Pasteur | Procede de formulation d'un vaccin contenant au moins deux antigenes susceptibles de s'adsorber sur de l'oxy hydroxyde d'aluminium |
| ES2653261T3 (es) | 2012-02-01 | 2018-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Procedimiento de fermentación |
| CN104159603A (zh) * | 2012-03-08 | 2014-11-19 | 诺华股份有限公司 | 带有tlr4激动剂的联合疫苗 |
| EP2859011B1 (en) | 2012-06-06 | 2019-12-11 | Bionor Immuno AS | Peptides derived from viral proteins for use as immunogens and dosage reactants |
| US20140037680A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-06 | Glaxosmithkline Biologicals, S.A. | Novel method |
| CA2879939A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Novel method |
| BR112015008040A2 (pt) | 2012-10-12 | 2017-07-04 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | composição de vacina, vacina de combinação, e, processos para preparar um componente ap e para a fabricação de uma composição de vacina |
| DK2863943T3 (en) | 2013-03-08 | 2016-11-07 | Janssen Vaccines & Prevention Bv | acellular pertussis vaccines |
| US9993534B2 (en) | 2013-03-12 | 2018-06-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of treating fungal infection |
| KR20160040290A (ko) | 2013-08-05 | 2016-04-12 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 조합 면역원성 조성물 |
| AR101256A1 (es) | 2014-07-21 | 2016-12-07 | Sanofi Pasteur | Composición vacunal que comprende ipv y ciclodextrinas |
| MA52400B1 (fr) * | 2015-09-16 | 2023-01-31 | Lg Chemical Ltd | Composition de vaccin combinée pour administration multiple |
| US11602559B2 (en) | 2016-10-03 | 2023-03-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | HIV-1 Env fusion peptide immunogens and their use |
| WO2018081832A1 (en) | 2016-10-31 | 2018-05-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Peptide fragments from filoviruses and their uses |
| US11235056B2 (en) | 2017-03-24 | 2022-02-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Glycan-masked engineered outer domains of HIV-1 gp120 and their use |
| CN111032078A (zh) | 2017-07-18 | 2020-04-17 | 血清研究所印度私人有限公司 | 具有改善的稳定性、增强的免疫原性和降低的反应原性的免疫原性组合物及其制备方法 |
| US11136356B2 (en) | 2017-10-16 | 2021-10-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Recombinant HIV-1 envelope proteins and their use |
| WO2020043874A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugated haemophilus influenzae vaccine using bordetella outer membrane vesicle |
| US20210353740A1 (en) | 2018-09-23 | 2021-11-18 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Servic | Hiv-1 env fusion peptide nanoparticle carrier conjugates and their use |
| JOP20190242A1 (ar) | 2018-10-12 | 2020-04-12 | Serum Institute Of India Pvt Ltd | تركيبة لقاح توليفي تشمل فيروس شلل الأطفال ذو جرعة مخفّضة خاملة التنشيط وطريقة لتحضيرها |
| AU2019368218A1 (en) | 2018-10-22 | 2021-05-27 | New York University | Recombinant GP120 protein with V1-loop deletion |
| WO2020236973A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Soligenix, Inc. | Compositions and methods of manufacturing trivalent filovirus vaccines |
| US20230109142A1 (en) | 2020-02-14 | 2023-04-06 | Immunor As | Corona virus vaccine |
| WO2021176409A1 (en) | 2020-03-05 | 2021-09-10 | Sanofi Healthcare India Private Limited | Preservative combination for vaccine composition |
| TW202308684A (zh) * | 2021-04-20 | 2023-03-01 | 日商Ｋｍ生物醫藥股份有限公司 | 六合一液狀疫苗組成物 |
| EP4380613A1 (en) | 2021-08-03 | 2024-06-12 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection |
| EP4169513A1 (en) | 2021-10-19 | 2023-04-26 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Adjuvant composition comprising sting agonists |
| WO2023192835A1 (en) | 2022-03-27 | 2023-10-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Base-covered hiv-1 envelope ectodomains and their use |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6013718A (ja) * | 1983-07-05 | 1985-01-24 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | Ｂ型肝炎ワクチン |
| JPS60193925A (ja) * | 1984-03-13 | 1985-10-02 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 凍結乾燥製剤化ワクチン |
| US4624918A (en) * | 1984-07-09 | 1986-11-25 | Genentech, Inc. | Purification process for hepatitis surface antigen and product thereof |
| FI861417A0 (fi) | 1985-04-15 | 1986-04-01 | Endotronics Inc | Hepatitis b ytantigen framstaelld med rekombinant-dna-teknik, vaccin, diagnostiskt medel och cellinjer samt foerfaranden foer framstaellning daerav. |
| US4895800A (en) | 1985-11-26 | 1990-01-23 | Phillips Petroleum Company | Yeast production of hepatitis B surface antigen |
| EP0278940A3 (en) | 1987-01-30 | 1988-12-07 | Smithkline Biologicals S.A. | Hepatitis b virus surface antigens and hybrid antigens containing them |
| EP0304578B1 (en) | 1987-06-22 | 2001-10-24 | Medeva Holdings Bv | Peptide comprising hepatitis B surface antigen |
| EP0299108B1 (en) | 1987-07-17 | 1994-05-18 | Rhein Biotech Gesellschaft für biotechnologische Prozesse und Produkte mbH | DNA-molecules coding for FMDH control regions and structured gene for a protein having FMDH-activity and their uses |
| JPH085804B2 (ja) * | 1988-04-28 | 1996-01-24 | 財団法人化学及血清療法研究所 | Ａ型及びｂ型肝炎混合アジュバントワクチン |
| EP0414374B1 (en) | 1989-07-25 | 1997-10-08 | Smithkline Biologicals S.A. | Novel antigens and methods for their preparation |
| CY1934A (en) | 1989-11-06 | 1990-11-01 | Smithkline Beecham Biolog | Process |
| DE69113991T2 (de) | 1990-02-12 | 1996-03-21 | Smithkline Beecham Biologicals S.A., Rixensart | Impfstoff. |
| GB9007024D0 (en) | 1990-03-29 | 1990-05-30 | Imperial College | Novel vaccine |
| WO1992011291A1 (en) * | 1990-12-20 | 1992-07-09 | Smithkline Beecham Biologicals (S.A.) | Vaccines based on hepatitis b surface antigen |
| CA2067003A1 (en) | 1991-04-29 | 1992-10-30 | Peter J. Kniskern | Hbsag escape mutant vaccine |
| AU657168B2 (en) * | 1991-09-18 | 1995-03-02 | Amgen, Inc. | Hepatitis B vaccine with bile salt adjuvant |
| HU219056B (hu) * | 1993-03-23 | 2001-02-28 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | 3-O-Dezacilezett monofoszforil-lipid A-t tartalmazó vakcinakészítmény |
| CA2222455C (en) | 1995-03-22 | 2013-05-28 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate |
| RU2130778C1 (ru) | 1998-07-31 | 1999-05-27 | Акционерное общество закрытого типа НПК "Комбиотех Лтд" | Комбинированная вакцина для иммунопрофилактики вирусного гепатита в, столбняка, дифтерии и коклюша |
| KR100385711B1 (ko) | 2000-07-05 | 2003-05-27 | 녹십자백신 주식회사 | 디프테리아, 파상풍 톡소이드와 백일해균 및ｂ형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조방법 |
| KR100401423B1 (ko) | 2001-01-10 | 2003-10-17 | 주식회사 엘지생명과학 | 혼합 백신의 제조 방법 |
-
1993
- 1993-05-15 EP EP97204034A patent/EP0835663B1/en not_active Revoked
- 1993-05-15 JP JP50016294A patent/JP3626996B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-15 DK DK93912750T patent/DK0642355T3/da active
- 1993-05-15 DE DE69319728T patent/DE69319728T2/de not_active Revoked
- 1993-05-15 AU AU43156/93A patent/AU4315693A/en not_active Abandoned
- 1993-05-15 CA CA002136429A patent/CA2136429C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-15 EP EP93912750A patent/EP0642355B1/en not_active Revoked
- 1993-05-15 CZ CZ942892A patent/CZ283910B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-15 DE DE69334297T patent/DE69334297D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-15 UA UA94129182A patent/UA40596C2/uk unknown
- 1993-05-15 DK DK97204034.9T patent/DK0835663T3/da active
- 1993-05-15 EP EP10179579A patent/EP2289548A3/en not_active Withdrawn
- 1993-05-15 SK SK1421-94A patent/SK280702B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-05-15 PT PT97204034T patent/PT835663E/pt unknown
- 1993-05-15 SG SG1996009149A patent/SG48365A1/en unknown
- 1993-05-15 DE DE122010000016C patent/DE122010000016I1/de active Pending
- 1993-05-15 WO PCT/EP1993/001276 patent/WO1993024148A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-05-15 AT AT97204034T patent/ATE444079T1/de active
- 1993-05-15 AT AT93912750T patent/ATE168271T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-15 ES ES93912750T patent/ES2118963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-15 RU RU94046145/13A patent/RU2160120C2/ru active IP Right Maintenance
- 1993-05-15 ES ES97204034T patent/ES2334181T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-15 NZ NZ253065A patent/NZ253065A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-15 EP EP09171545A patent/EP2156845A1/en not_active Withdrawn
- 1993-05-15 DE DE122010000015C patent/DE122010000015I1/de active Pending
- 1993-05-15 KR KR1019940704215A patent/KR100287083B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-15 HU HU9403366A patent/HU220236B/hu unknown
- 1993-05-20 MY MYPI93000939A patent/MY110665A/en unknown
- 1993-05-20 AP APAP/P/1993/000530A patent/AP567A/en active
- 1993-05-21 MA MA23192A patent/MA22894A1/fr unknown
- 1993-05-21 MX MX9302982A patent/MX9302982A/es active IP Right Grant
- 1993-05-21 SI SI9300271A patent/SI9300271A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-21 IL IL10577093A patent/IL105770A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-22 CN CNB031332374A patent/CN1313152C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-22 CN CNB931073197A patent/CN1136918C/zh not_active Ceased
-
1994
- 1994-11-22 NO NO944475A patent/NO309675B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-22 FI FI945483A patent/FI945483A/fi not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-11-25 US US08/755,927 patent/US6013264A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-24 AU AU16480/97A patent/AU709406C/en not_active Expired
-
1998
- 1998-11-30 HK HK98112444A patent/HK1011290A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-30 HK HK00100138.3A patent/HK1021142A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-25 AU AU50629/02A patent/AU785433B2/en not_active Expired
-
2007
- 2007-03-16 AU AU2007201162A patent/AU2007201162A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-01-22 AU AU2010200249A patent/AU2010200249B2/en not_active Expired
- 2010-03-03 LU LU91659C patent/LU91659I2/fr unknown
- 2010-03-03 LU LU91658C patent/LU91658I2/fr unknown
-
2011
- 2011-03-02 CY CY1100003A patent/CY2614B2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP567A (en) | Combined vaccines comprising hepatitis B surface antigen and other antigens. | |
| CA2221511C (en) | Vaccine comprising a polysaccharide antigen-carrier protein conjugate and free carrier protein | |
| US10092640B2 (en) | Combination heptavalent vaccine | |
| BRPI9712917B1 (pt) | composição de vacina compreendendo toxóides diftérico, tetânico e pertussis. | |
| US8623380B2 (en) | Acellular pertussis vaccine with diphthriae- and tetanus-toxoids | |
| RU2287344C2 (ru) | Комбинированная вакцина на основе поверхностного антигена вируса гепатита в, способ ее получения и способ предупреждения инфекции гепатита в у человека | |
| AU2012202099A1 (en) | Combined vaccines comprising hepatitis B surface antigen and other antigens | |
| MXPA97009732A (en) | Vaccine comprising a conjugate of antigen depolisacarido protein carrier and protein carrier li |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |