CN1136918C - 疫苗 - Google Patents

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Abstract

本申请说明书描述了含B型肝炎表面抗原(HBsAg)的稳定有效的多效疫苗组合物，其中HBsAg组分在37℃可稳定一星期，并且如将其疫苗接种到幼儿时，则是高度致免疫的。该组合物典型地含吸附在磷酸铝上的HBsAg和其他抗原，尤其是适于在儿科疫苗中使用，吸附到磷酸铝或氢氧化铝上的那些抗原。还叙述了制备疫苗的方法和在多效疫苗配方中应用磷酸铝稳定HBsAg的方法。

Description

疫苗
本发明涉及新的疫苗配方、制备该疫苗配方的方法及其在治疗中的应用。更具体地，本发明涉及新的复合疫苗配方，包括治疗B型肝炎感染的B型肝炎疫苗。
B型肝炎(HB)病毒感染是一个普遍存在的问题，但是已用于大众免疫的疫苗现在可购到，例如产品‘Engerix-B’(Smithklinc Beechamplc)。Engerix B有B型肝炎表面抗原(HBsAg)作为B型肝炎抗原组分，而B型肝炎表面抗原是用基因工程技术制备得到的。
然而，常常必需或者希望与其他疫苗同时使用B型肝炎疫苗，这样可能要多次注射。多次注射带来的问题包括更复杂的用药程序和注射的总体积很大。
因此，需要一种稳定的复合疫苗，这种疫苗含有与其他抗原复合的B型肝炎抗原。其他抗原尤其是在疫苗配方中能预防A型肝炎(HA)、白喉(D)、破伤风(T)、全细胞百日咳(Pw)、无细胞百日咳(Pa)、嗜血杆菌流行性感冒b(Hib)和脊髓灰质炎(P)的那些抗原。
在疫苗配方中广泛使用氢氧化铝(AH)作为佐剂。例如，En-gerix B使用吸附到氢氧化铝上的B型肝炎表面抗原(HBsAg)。在A型肝炎疫苗的配方中和复合疫苗DT、DTPw和DTPa中我们也成功地使用过AH。但是，在复合配方中，当将AH吸附的HBsAg与其他疫苗配合使用时，明显降低对HBsAg的免疫应答。因此在接种后导致血清保护附低或不充分。此外复合疫苗中HBsAg组分稳定性不好。
在市场上可购到的由Korean Cheil Sugar Co Ltd生产的单效疫苗(HEPPACINE)曾使用磷酸铝(AP)吸附的HBsAg。我们发现了，AH吸附的HBsAg单效疫苗(Enterix B)与AP吸附的HBsAg单效疫苗在致免疫特性方面没有很大的差别。
欧洲专利申请公开号0339667公开了一种双效疫苗，该疫苗含HBsAg和A型肝炎抗原，其中使用氢氧化铝或磷酸铝作佐剂。但是这表明在含HBsAg的多效疫苗中并不一定需要避免氢氧化铝作佐剂。此外，在该文件或其他文件中似乎没有公开双效或多效B型肝炎疫苗，在该疫苗中，除HBsAg外的至少一种抗原被吸附在氢氧化铝上，而HBsAg被吸附在磷酸铝上。
的确，似乎在以前没有公开过含HBsAg等的稳定有效的多效的疫苗。
一方面，本发明提供含B型肝炎表面抗原(HBsAg)和一些(n)其他抗原，并配有佐剂的复合疫苗组合物，佐剂含一种或一种以上的铝盐，n值是1或大于1，用于吸附HBsAg的佐剂不是氢氧化铝，但当n是1时，其他抗原不是抗A型肝炎的抗原。
最好n是2、3、4、5或6。
本发明的优点在于，在复合疫苗配方中HBsAg免疫原性没有显著降低。在该疫苗配方中，避免使用AH吸附HBsAg组分，还导致产生特别好的稳定性。本发明另一个优点是，克服或至少已减缓了上述与多次注射相关的问题，并且提供了稳定高效免疫复合配方。本发明组合物特别适合儿童使用。
最好，将HBsAg吸附在AP上。特别是，在人的临床研究中我们曾发现，在复合疫苗中，当AP-吸附的HBsAg与一种或多种AH-吸附或AP-吸附的抗原复合时，免疫原性没有显著降低。在该配方中AP-吸附的HBsAg稳定性也大于AH-吸附的HBsAg。
因此，在本发明的另一方面，提供一种本发明疫苗组合物，该组合物中至少一种除HBsAg外的抗原被吸附在磷酸铝上。
更好地，至少一种除HBsAg外的抗原被吸附在AH上。
此外，本发明提供含吸附到AP上的B型肝炎表面抗原(HBsAg)和吸附到AP或吸附到AH上的抗原的复合疫苗，所述抗原选自于抗下述一种或多种致病菌的抗原：白喉(D)、破伤风(T)、百日咳(P)、已失活的脊髓灰质炎(IPV)、嗜血杆菌流行性感冒b(Hib)和A型肝炎(HA)。
在儿科疫苗中，还可以包括其他相容的抗原，例如抗脑膜炎B、脑膜炎A和C，以及中耳炎的已知有效抗原。
这里术语“双效”是指含总共两个抗原结合的疫苗。术语、多效”应用于含两种以上抗原，例如三、四、五或六种抗原的疫苗组合物。
这里使用的术语“磷酸铝”和“氢氧化铝”意思包括适合于辅佐疫苗的各种形式氢氧化铝或磷酸铝。
例如，磷酸铝可以是不溶磷酸铝沉淀(无定形的、半结晶的或结晶的)，该沉淀可任选方法制备，但不排除由可溶性铝盐与磷酸盐混合进行制备。“氢氧化铝”可以是不溶的(无定形的、半结晶或结晶的)氢氧化铝，该氢氧化铝可任选方法制备，但不排除由中和铝盐溶液进行制备。特别适合的是市场上购到的各种形态的氢氧化铝和磷酸铝凝胶，例如Alhydrogel(氢氧化铝，3％悬浮水溶液)和Adju-fos(磷酸铝，2％悬浮盐溶液)，这些商品由Superfos提供(Vedbac 2950 Denmark)。
将会看到，我们第一次能够提供稳定、有效的多效疫苗组合物，其中含HBsAg。
因此，本发明还在于提供旨在预防两种以上疾病的稳定有效的复合疫苗组合物，其中含HBsAg和至少两种其他抗原。
当HBsAg吸附在AP上，并且至少一种除HBsAg之外的其他抗原吸附在AH上时，得到的结果最好。
本发明较可取的复合疫苗是
白喉—破伤风—百日咳-B型肝炎(DTP-HB)
白喉—破伤风—B型肝炎(DT-HB)
DTP-IPV(失活的脊髓灰质炎疫苗)-B型肝炎
Hib-B型肝炎
DTP-BHib-B型肝炎
IPV-DTP-Hib-B型肝炎
将会知道，对于含Hib组分的疫苗来说，其Hib抗原在使用前临时配入疫苗便可使用。
本发明范围内特别优选的疫苗是：
白喉—破伤风—百日咳(DTP吸附在AH或AP上)-B型肝炎(HBsAg吸附在AP上)。
白喉—破伤风(DT吸附在AP或AH上)-B型肝炎(HBsAg吸附在AP上)。
这里使用“稳定的”描述本发明的疫苗，意思是疫苗可保存在37℃下达一星期，而HBsAg组分免疫原性没有任何显著损失。
这里使用“有效的”意思是，疫苗组合物的特征在于复合疫苗中HBsAg免疫原性是在按照适当接种计划每隔一个月接种疫苗时，在幼儿上发现几何平均效价为至少200mIU/ml，最好为300mIU/ml或300mIU/ml以上。
本发明还提供含HBsAg和稳定佐剂的多效疫苗组合物，其稳定的佐剂是这样选择的，该疫苗可在37℃保持1星期，而HB-sAg组分的免疫原性无任何明显损失。最好，多效疫苗组合物另一个特征在于，当按照适当的接种计划每隔一个月接种疫苗时，得到幼儿的几何平均效价为至少200mIU/ml(第三次剂量后的一个月)，最好为300mIU/ml或300mIU/ml以上。
这里使用的术语“适当的接种计划”是指本发明领域的技术人员熟知的使用疫苗剂量过程的计划，尤其是儿科用量的计划。例如可使用3、4和5个月的计划。例如，对于含本发明疫苗的DTP-HBsAg来说，这是特别合适的。
一方面，HBsAg可吸附到除氢氧化铝之外的铝盐上。最好吸附在AP上。正如下述实施例所表明的，多效疫苗配方中其他抗原吸附在AH上是有利的。
有利地，本发明疫苗配方含有百日咳疫苗，
百日咳组分适宜地是含部分纯化或高度纯化了的抗原的全细胞百日咳疫苗或无细胞百日咳疫苗。
上述复合物可以随意含一种能保护人们免患A型肝炎的组分，即HAV抗原。
较有利地，B型肝炎复合疫苗是儿科疫苗
抗原的制备和佐剂的吸附方法在本技术领域都是人们熟知的，如参见下文。
B型肝炎表面抗原(HBsAg)的制备方法有许多文献记载过。例如参见Harford等人(1983)， Develop. Biol. Standard  54第125页；Gregg等人(1987)Biotechnology  5第479页，EP-A-0226846、EP-A-0299108和其中的参考文献。
这里使用的词语“B型肝炎表面抗原”即“HBsAg”包括显示HBV表面抗原的抗原性的任何HBsAg抗原或它们的片段。应理解，除HBsAg抗原的226氨基酸序列外(参见Tiollais等人，Nature，317，489(1985)以及其中的文献)，这里叙述的HBsAg，如果希望的话，可以含如在上面参考文献中和EP-A-0278940中叙述的全部或部分pre-S顺序。特别是，HBsAg可以含有-种多肽，该多肽含有氨基酸序列，该序列含有与血清型的B型肝炎病毒上的开放解读密码相关的HBsAg蛋白质的残基12-52，其后是残基133-145，再后是残基175-400(这种多肽称之L*，参见EP0414374)。本发明范围的HBsAg还可以包括在EP0198474(Endotronics)中叙述的preS1-preS2-S多肽，或者如在EP0304578(Mc Cormick和Jones)中叙述的preS1-preS2-S多肽类似物。这里所述的HBsAg也可指突变体，例如，WO91/14703或欧洲专利申请公开号0511855A中叙述的“脱逸突变体”，尤其是在第145位氨基酸取代是由精氨酸到甘氨酸的HB-sAg。
通常HBsAg应是微粒状的。其微粒可含如仅含S蛋白质或可以是复合微粒，例如(L*，S)，其中L*如上面所定义，S表示HBsAg的S-蛋白质。所说的微粒以在酵母中被表达的形式较有利。
本发明疫苗中使用的适宜抗原已可从市场上采购到，详细情况可由世界卫生组织获得。例如，IPV成分可以是索尔克失活脊髓灰质炎疫苗。百日咳疫苗可以含全细胞产物、无细胞产物或复合法生产的产物。尤其是，百口咳组分可以是PT(百日咳毒素)或其亚部分，FHA(丝状血细胞凝集素抗原)、凝集原的(菌毛的)和外膜蛋白质，包括69kDa蛋白质(pertaetin，非菌毛凝集原)。参考文献：Robinson，A.Irons，L.I.8. Ashworth，A.E.Vaccines， 3 1985，11-22；和Brennan，H.J.，Li，S.M.，Cowell，J.L.Bishen，M.E.Steven，A.C.Novotny.，P.Manclarck，C.R.，Infection and Immunity， 56，1988，3189-3195。
试图保护人们免患A型肝炎的组分最好是称之“Havrix”的产品(Smith Kline Beecham Biologicals)，该产品是一种来自于HAV的HM-175菌株的死的减毒疫苗[参见F.E.Andre，A.-Hepburn和E.D′Hondt(1980). Prog. Med. Virol. Vo137第72-95页“Inactivatel Candidate Vaccine for Hepatitis A”，和Smith KlineBeecham Biologicals(1991)出版的该产品的专题文章“Havrix。”]
Flehmig等人(loc cit.，第56-71页)对A型肝炎在临床方面、病毒学、免疫学和流行病学方面作过评述，还讨论了抗这种常见病毒感染疫苗的研制方法。
这里使用的术语“HAV抗原”是指任何能刺激人HAV失效抗体的抗原。HAV抗原最好含失活的减毒病毒疫苗微粒，或者例如可以是HAV壳体或HAV病毒蛋白质，这通常用重组DNA技术获得。
疫苗制备在“疫苗的新趋势与发展(1978)”一书(由Voller等人，University Park Press，Baltimore，Manyland，U.S.A出版)中有一般描述。
应根据使接种过疫苗者有免疫保护反应但没有显著不利副反应这样的量选择每一种疫苗剂量中抗原的量。其量将根据使用的特定免疫原来改变。一般地，希望每种剂量含1-1000μg总免疫原，可取为2-100μg，更可取为1-40μg，最可取为1-5μg。通过涉及抗体效价的观测和接受治疗者的其他反应的标准研究，可以确定特定疫苗的最佳量。第一次接种过程可以包括2或3疫苗剂量，遵照WHO对DTP免疫作用的建议相隔一到二个月接种。
在本发明的另一方面，提供本发明的疫苗组合物的供药品中使用。
在本发明的另一方面，应用HBsAg生产本发明复合疫苗供预防B型肝炎病毒感染。
另外，本发明规定使用AP，目的在于在本发明多效疫苗中作为HBsAg稳定剂和/或保持HBsAg效果的作用。
特别地，本发明规定使用磷酸铝，目的在于制备一种含HB-sAg和至少一种其他抗原的稳定复合疫苗，因此，HBsAg组分的稳定性和/或免疫原性比HBsAg组分吸附到AH上的复合疫苗中的要大。
更特别地，本发明规定这样使用，从而其疫苗可保持在37℃达1星期，而HBsAg的免疫原性无显著损失。
还规定这样使用，从而按照适当的接种计划在每隔一个月对幼儿实施第三次接种之后一个月测定的几何平均效价高于200mIU/ml，最好高于300mIU/ml。
本发明的另外一个方面，提供一种有效预防B型肝炎感染的复合疫苗的生产方法，其方法包括本文定义的AP-吸附的HBsAg与一种或一种以上其他抗原(其中至少一种抗原吸附在AP或AH上)混合起来。
在一个较可取的方面，除HBsAg之外的其他抗原都吸附在AH上。例如可以这种方法制备非常有效的DTPa-B型肝炎疫苗。
复合疫苗可按如下方式制备。将不同的DT、DTPw、DTPa或HA组分吸附在AH或AP上；将HBsAg吸附在AP上。在达到完全和稳定吸附相应组分的允许时间之后，将不同组分合并。在添加吸附了HBsAg组分之前可分别将DT、DTPw和DTPa组分合并。含另外或补加的抗原的多效疫苗可以按类似方式制备。因此，提供一种制备本发明复合疫苗组合物的方法，其方法包括将磷酸铝吸附的HBsAg与一种或一种以上氢氧化铝或磷酸铝吸附的抗原混合起来。
下述实施例说明本发明。
实施例1-5
配方
按下述制备本发明的具体配方。
实施例1
HBsAg吸附在AlPO4以浓缩物作复合疫苗配方
将等渗盐水中含0.03-0.3克铝(以磷酸铝计)的磷酸铝悬浮液与含10mg HBsAg蛋白质的HBsAg浓缩物混合，最后体积达到10-100ml。在pH调整到5-6.5后，其混合物于室温下搅拌10-24小时。然后随意加防腐剂(即硫柳汞1∶20000至1∶10000或2-苯氧基乙醇3-6mg/ml)。
实施例2
复合白喉—破伤风—B型肝炎疫苗配方
制备吸附到0.35克铝(以氢氧化铝或磷酸铝计)上的含25000Lf白喉类毒素的和10000Lf破伤风类毒素的浓缩物，最终体积达到0.15升等渗盐水，并将其pH到pH6-7，正如由WHO对DT和DTP疫苗所规定的。该浓缩物与0.05升实施例1B型肝炎浓缩物合并。
这种混合物用等渗盐水调到最终体积为0.5升，以随意添加防腐剂(c.c硫柳汞1∶20000至0∶10000，或2-苯氧基乙醇，3-6mg/ml)。按照WHO对DT和DTP疫苗作的规定，最终PH是6-7。
一份0.5ml这种疫苗以活性成分计含：
    D类毒素：    25Lf
    T类毒素：    10Lf
    HBsAg：      10μg蛋白质
可以随意修改该方法以便使用较高或较低量的活性成分。
实施例3
复合白喉—破伤风—百日咳(全细胞疫苗)—B型肝炎疫苗的配方
制备一种吸附到0.45ng Al(以氢氧化铝和磷酸铝计)上的有7500Lf白喉类毒素、3250Lf破伤风类毒素和15000容量单位B.百日咳抗原的浓缩物ex Behringwerke，最终体积为0.4升等渗盐水，并按照WHO对DTP疫苗作的规定，将其浓缩物调整的pH6-7。将该浓缩物与实施例1的0.05升B型肝炎浓缩物合并。
这种混合物用等渗盐水调整到最终体积为0.5升。可以随意添加防腐剂(c.c.硫柳汞1∶20000到0∶10000或2-苯氧基乙醇，3-6mg/ml)。按照WHO对DT疫苗的规定，最终pH是6-7。
一份0.5ml这种疫苗按活性成分计含：
    D类毒素：    7.5Lf
    T类毒素：    3.25Lf
    Pw抗原：     150U
    HBsAg：      10μg蛋白质
可以随意修改本方法以便使用更高或更低量的活性成分。
实施例4  白喉—破伤风—百日咳(无细胞组分)疫苗的配
         方
制备吸附剂0.35g Al(以氢氧化铝或磷酸铝凝胶)上含25000Lf白喉类毒素和10000Lf破伤风类毒素的浓缩物，最终体积为0.15升等渗盐水，并按照WHO对DTP疫苗所规定的，将其浓缩物调整到pH6-7。添加25mg失活的百日咳类毒素(DT-Pa)、25mg丝装血细胞凝集素(FHA)和随意加8mg 69kDa外膜蛋白质(pertactin)，每种与0.05克Al(以氢氧化铝或磷酸铝计)合并。
如本技术领域里已知方法所描述的，例如欧洲专利申请427462、PCT申请WO91/12020，或其他方法所描述的，可以制备B.百日咳抗原PT、FHA和pertactin，得到在生理学上可接受和有效的B.百日咳抗原。
用等渗盐水将该混合物调到最终体积为0.5升。可以随意添加防腐剂(c.c.硫柳汞1∶20000到0∶10000或2-苯氧基乙醇，3-6mg/ml)。按照WHO对DT和DTP疫苗所规定的，最终pH是6-7。
一份0.5ml这种疫苗以有效成分计含：
D类毒素：              25Lf
T类毒素：              10Lf
PT类毒素：             25μg
FHA(甲醛处理)          25μg
69kDa OMp(甲醛处理)    8μg(随意的)
可随意修改该法，以便使用更高或更低量的活性成分。
实施例5  复合白喉—破伤风—百日咳(无细胞组分)—B
         型肝炎疫苗的配方
除了另外50ml由实施例1制备的HBsAg吸附浓缩物加到最终混合物之外，其他则采用实施例4的方法。
用等渗盐水将得到的混合物调到最终体积为0.5升。可以随意添加防腐剂(c.c.硫柳汞1∶20000至0∶10000或2-苯氧基乙醇3-6mg/ml)，按WHO对DT和DTP疫苗所规定的，最终pH是6-7。
一份0.5ml这种疫苗以有效成分计含：
    D类毒素：           25Lf
    T类毒素：           10Lf
    PTd类毒素：         25μg
    FHA类毒素：         25μg
    69kDaOMp：          8μg(随意)
可随意修改该方法以便使用较高或较低量的活性成分。
实施例6-10
动物和人体的试验研究
实施例6  复合A型肝炎—B型肝炎疫苗配方
失活的A型肝炎病毒浓缩物(460000Elisa单位)吸附到0.02-0.2克，最好0.04-0.1克铝(以氢氧化铝计)上，最终体积约125ml，将其浓缩物与50ml含如实施例1描述的吸附在磷酸铝上的10mg HBsAg的浓缩物合并。
得到的混合物补加等渗盐水和氨基酸浓缩物(Travasol，Baxter-Travenol Inc.，)，以得到最终体积为0.5升，含1.5克氨基酸。得到的pH是6-7。
此1ml疫苗以活性成分计含：
A型肝炎病毒抗原：       800Elisa单位
HBsAg                   20μg蛋白质
可随意修改该方法，以便使用更高或更低量的活性成分。
结果：
氢氧化铝(AH)和磷酸铝(AP)吸附HBsAg(单效疫苗)对比的临床研究
以每隔一个月3次接种20μg HBsAg蛋白质使开始血清反应阴性的健康成熟志愿者免疫。在二次和三次后一个月得到的血清中，用Ausab(Abbott)试验测定抗体水平。把反应规定受试验者的效价大大高于背景。效价以mIU/ml表示。
以几何平均效价(mIU/ml)表示的结果。
HBsAgLot 佐剂 受试者数      在2次后，第2个月        在3次后，第3个月
GMT   ％反应者 GMT     ％反应者
100101102105/P   AHAHAHAP   4345467   32263043   86938483     141198147380     1009893100
HBsAgLot 佐剂 受试者数       在2次后，第2个月        在3次后，第3个月
GMT ％反应者 GMT ％反应者
102103102104/P105/P   AHAHAHAPAP     5150545451     1415171814   8283839690     126110133270156   9898969896
实施例7
老鼠的免疫原性试验，和以氢氧化铝(AH)或磷酸铝(AP)作佐剂含HBsAg的复合疫苗的加速稳定性试验结果
在第0天和第14天2次用2.5μg HBsAg(单组分或复合)皮下使10 OF1组老鼠免疫。在第21天抽血，并用Ausab(Abbott)试验滴定anti-HDsAg、以mIU/ml计算抗体效价。有反应的动物数量被规定为抗体水平大大高于背景值的动物数量。还计算出几何平均数价(GMt)。
DT-HB、DTPw-HB、DTPa-HB的结果表明，根据有反应动物的数量和GMTs，AP吸附HBsAg进行得比AH吸附HBsAg要好。复合物中对AP吸附HBsAg的反应与用单效HBsAg得到的反应是可以相比的。
疫苗        7天，4℃        7天，37℃        7天，45℃
反应数  GMT     反应数     GMT   反应数  GMT
 Engerx B(HB+AH) 7/10  30     9/10     17   6/10  2.7
 Engerx B(HB+AH) 9/10  54     8/10     13   5/10  6
 HB(AH) 9/10  45     10/10     55   9/10  32
 HB(AP) 9/10  54     10/10     50   7/10  6.9
 DTPw(AH)HB(AH) 4/10  1.4     nd     nd   nd  nd
 DTPw(AH)HB(AP) 9/10  52     8/10     16   8/10  26
 DT(AH)HB(AH) 6/10  1.7     nd     nd   nd  nd
 DT(AH)HB(AP) 8/10  44     9/10     21   10/10  36
 DTPa(AH)HB(AH) 5/10  1.7     nd     nd   nd  nd
 DTPa(AH)HB(AP) 10/10  18     8/10     8   9/10  24
nd：未试验
实施例8
猴子中HBsAg与DTPw合并的免疫原性
Cercopithenus aethiops猴子在第0天和第30天接受两次10μg HBsAg(单一或复合)感染。在第30天和第57天抽取血清，并对and-HbsAg滴定(Ausab，Abbott)。动物抗体水平大大高于背景的(预接种血清)动物被认为有反应。计算出GMT(mIU/ml)。
结果表明，AP吸附HBsAg进行得比AH吸附HBsAg要好。其反应与由单效HBsAg施用得到的反应是可比较的。
疫苗    在1次后，第30天     在2次后，第57天
    反应数     GMT     反应数     GMT
  Engerix B(HB)(AH)DTPw(AH)HB(AH)DTPw(AH)HB(AP)     4/54/55/5     102012     5/55/55/5     66631414
实施例9
使用HBsAg吸附到氢氧化铝(AH)或磷酸铝(AP)的各DT-Pw疫苗进行的临床研究
对3、4和5个月的受试验者施用3次0.5ml含DTPw和10μg HBsAg蛋白质进行免疫。在6个月抽血，并用Ausab试验滴定血清。反应者百分数(血清转化)涉及抗体水平大大高于本底的受试验者。保护百分数涉及效价等于或大于10mlU/ml的受试验者。GMT以mIU/ml为单位。
DTPw-HB结果表明，与AH吸附HBsAg相反，AP吸附HBsAg产生满意的反应。血清转换率和GMT可与用单效HBsAg疫苗(Engerix B)所见到的代表性数据相比。
疫苗 受试验者数目 抽血时间   ％反应者     ％保护 GMT
  DTPw(AH)HB(AH)DTPw(AH)HB(AP) 322917 在2次后在3次后在2次后在3次后   nd9497100     nd8497100     nd38.563469
实施例10
在A型肝炎-B型肝炎复合疫苗中，吸附在氢氧化铝(AH)或磷酸铝(AP)上的HBsAg的免疫原性和稳定性
在第0天和第14天二次皮下施用2.5μg HBsAg(单组分或复合)使10 OF1老鼠组免疫。在第21天抽血，并按实施例7对anti-HBsAg滴定。
HA-HB复合产品的免疫原性和稳定性结果表明，AP吸附HBsAg产生较高抗体水平和较稳定的形态。
 疫苗 暴露     反应者数     GMT
HA(AH)HB(AH)HA(AH)HB(AP)Engerix B HB(AH) 1个月，4℃1个月，37℃1个月，45℃1个月，4℃1个月，37℃1个月，45℃1个月，4℃     9/106/105/1010/109/108/108/10     415.66.480451858
实施例11  人体另外的临床结果1.幼儿中DTPw-B型肝炎免疫原性
实验A
在斯洛伐克研究：计划：3-4-5个月。10μg HBsAg；DTPwex Behringwerke(DT在AH上，Pw在AH和Ap混合物上)Anti-Hbs效价
  HBsAg佐剂 时间     N     GMT  SP(％)*
  氢氧化物氢氧化物磷酸盐磷酸盐 PostII(5个月)PostIII(6个月)PostII(5个月)PostIII(6个月)     44133232     453480396  79.569.297.0100
*SP是血清保护率
在本实施例或其他实施例中，PostII意指在第二次之后，PostIII意指在第三次之后。
在计划中确定的注射时间之后一个月往往测量GMT抗—白喉、破伤风、B白日咳效价
PostIII结果 N GMT   ％＞0.1IU/ml  GMTPost/Pre
  抗白喉抗破伤风抗百日咳     383838     2.3023.28161   100100-  37.438.47.7
实验B
在希腊研究：计划表2-4-6个月(疫苗与实验A相同)
抗-HBs效价(暂时结果)
HBsAg佐剂 时间     N   GMT  SP(％)
氢氧化物氢氧化物磷酸盐 第7个月第7个月第7个月     221723   2841931794  90.594.492.0
实验C
在斯洛伐克研究：计划表3-4-5(HBsAg＝在磷酸铝上5μg；如实验(A)的DTP ex Behringwerke.
抗-HBs效价
  时间     N     GMT     SP(％)
  PostIIPostIII     2118     94311     90.5100
实验D
在斯洛伐克研究：计划表3-4-5个月(HBsAg＝在磷酸铝上10μg；如实验(A)的DTPw ex Behringwerke.
抗-HBs效价
  时间     N     GMT     SP(％)
  PrePostII(第5个月)PostIII(第6个月)     241310     0259592     092.3100.0
抗白喉抗体
时间选择 N GMT SP   GMTPost/Pre
    PrePostIIPostIII     321611     0.0541.0942.314     6.393.8100.0   1.020.443.1
抗破伤风抗体
时间选择 N GMT SP     GMTPost/Pre
    PrePostIIPostIII     321611     0.0833.1467.989     34.4100.0100.0     1.037.996.4
抗百日咳抗体
时间选择 N GMT     GMTPost/Pre
    PrePostIIPostIII     321611     82050     1.02.76.6
2.幼儿中DTPa-B型肝炎疫苗的免疫原性
实验A
在土耳其研究：在AP上HBsAg10μg；在AH上DTP(无细胞)，初步结果第1组(DTPa-EngerixB复合)
    时间选择     N     S+     ％     GMT
    PrePostIPostIIPostIII     19191919     041819     021.194.7100.0     024146345
第2组(DTPa加Engerix B；分开同时注射)
    时间选择     N     S+     ％     GMT
    PrePostIPostIIPostIII     8887     0256     025.062.583.7     03733385
注：N＝被试验者的数目；S+＝在一定血液采样时间血清阳性试验者数目；％＝血清转化率和GMT＝血清转化者的几何平均抗体效阶

Claims (30)

1.一种疫苗组合物，它含B型肝炎表面抗原(HBsAg)和一定量(n)的其他抗原，并配以佐剂，佐剂含一种或一种以上的铝盐，n值是1或大于1，用于吸附HBsAg的佐剂是磷酸铝(AP)，条件是当n是1时，其他抗原不是针对A型肝炎的抗原。
2.权利要求1的疫苗组合物，其中所述其他抗原提供针对下列一种和一种以上疾病的免疫性：白喉、破伤风、百日咳、脊髓灰质炎、嗜血杆菌流行性感冒b、A型肝炎、脑膜炎A、脑膜炎B、脑膜炎C和中耳炎。
3.权利要求1或2的疫苗组合物，其中至少一种所述其他抗原吸附在AP上。
4.权利要求1或2的疫苗组合物，其中至少一种所述其他抗原吸附在氢氧化铝(AH)上。
5.权利要求1或2的疫苗组合物，其中n是2、3、4、5或6。
6.权利要求5的疫苗组合物，其中所述其他抗原提供针对白喉(D)、破伤风(T)和百日咳(P)的免疫性。
7.权利要求6的疫苗组合物，其中百日咳组分是全细胞百日咳(Pw)或无细胞百日咳抗原(Pa)。
8.权利要求6或7的疫苗组合物，其还含有针对嗜血杆菌流行性感冒b(Hib)的抗原。
9.权利要求6或7的疫苗组合物，其还含有失活的脊髓灰质炎病毒(IPV)。
10.权利要求8的疫苗组合物，其还含有失活的脊髓灰质炎病毒(IPV)。
11.权利要求6或7的疫苗组合物，其还含有针对A型肝炎的抗原。
12.权利要求1或2的疫苗组合物，其中疫苗的稳定性为在37℃可保持一星期，而HBsAg组分的免疫原性没有显著损失。
13.权利要求1或2的疫苗组合物，其特征在于疫苗中的HBsAg的免疫原性是这样的，当按适当接种计划每隔一个月接种疫苗时，在幼儿中测到几何平均效价为200mIU/ml(第三次接种后一个月)或200mIU/ml以上。
14.权利要求1或2的疫苗组合物，其用作药物。
15.HBsAg在制备用于预防B型肝炎病毒感染的权利要求1-12中任一权项的疫苗组合物中的应用。
16.制备权利要求1-13中任一权项的疫苗组合物的方法，其包括将AP吸附的HBsAg与一种或一种以上AH或AP吸附的其他抗原混合。
17.磷酸铝(AP)作为吸附HBsAg的佐剂的应用，其特征在于所述应用的目的是制备一种稳定有效的复合疫苗，该疫苗含有HBsAg和一定量(n)的吸附在磷酸铝或氢氧化铝(AH)上的其他抗原，其中n值是1或大于1，由此HBsAg组分的稳定性和/或免疫原性比在相应的其中HBsAg组分吸附在AH上的复合疫苗中的高，条件是当n是1时，所述其他抗原不是针对A型肝炎的抗原。
18.权利要求17的应用，其中疫苗的稳定性为在37℃可保持一星期，而HBsAg的免疫原性没有显著损失。
19.权利要求17或18的应用，其中复合疫苗中的免疫原性是这样的，当按适当接种计划每隔一个月接种疫苗时，在幼儿中测到几何平均效价为200mIU/ml(第三次接种后一个月)或200mIU/ml以上。
20.权利要求17或18的应用，其中在复合疫苗中有至少2种其他抗原。
21.权利要求20的应用，其中疫苗是DTP-B型肝炎疫苗。
22.权利要求20的应用，其中疫苗是DTP-B型肝炎-Hib疫苗。
23.权利要求20的应用，其中疫苗是DTP-B型肝炎-Hib-IPV疫苗。
24.权利要求20的应用，其中疫苗是DTP-B型肝炎-Hib-IPVA型肝炎疫苗。
25.权利要求1或2的疫苗组合物，其中疫苗组合物中有无细胞百日咳(Pa)，所述Pa组分含有pertactin。
26.权利要求15的应用，其中疫苗组合物中有无细胞百日咳(Pa)，所述Pa组分含有pertactin。
27.权利要求16的方法，其中疫苗组合物中有无细胞百日咳(Pa)，所述Pa组分含有pertactin。
28.权利要求17或18的应用，其中疫苗组合物中有无细胞百日咳(Pa)，所述Pa组分含有pertactin。
29.权利要求7的疫苗组合物，其中0.5ml剂量的疫苗包含：
    白喉类毒素               7.5Lf
    破伤风类毒素             3.25Lf
    全细胞百日咳抗原         15OU
    HBsAg                    10μg蛋白。
30.权利要求7的疫苗组合物，其中0.5ml剂量的疫苗包含：
    白喉类毒素               25Lf
    破伤风类毒素             10Lf
    失活的百日咳毒素         25μg
    丝状血细胞凝集素         25μg
    Pertactin                8μg。
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