CN102432412A

CN102432412A - 一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法

Info

Publication number: CN102432412A
Application number: CN2011103332289A
Authority: CN
Inventors: 关文捷; 张善军; 高建; 肖林; 郭瑞
Original assignee: CHENGDU XINJIE HI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: CHENGDU XINJIE HI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2011-10-28
Filing date: 2011-10-28
Publication date: 2012-05-02

Abstract

本发明涉及一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法所述的制备方法包括下述步骤：在-20^oC-100^oC条件下，将结构如式Ⅰ所示的手性樟脑磺哑嗪类化合物与结构如式Ⅱ所示的咪唑硫醚类化合物的复合物溶解于适当溶剂中进行氧化反应，即得。

Description

一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法。

背景技术

含有亚砜基团的质子泵抑制剂（如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等）能够有效地抑制胃酸的分泌，被广泛应用于治疗胃酸分泌过多引起的消化道溃疡性疾病，包括胃溃疡、肠溃疡、十二指肠溃疡等。近年来，含有亚砜基团的质子泵抑制剂的手性药物表现出良好的药物动力学、生理活性等优点，对其对映体药物的研究备受关注。US5877192公开了与其消旋体药物奥美拉唑相比，（S）-奥美拉唑具有活性更强、首过代谢小、生物利用度高、作用时间长等优点，并且，（S）-奥美拉唑的药代动力学和三周治愈率明显高于消旋体奥美拉唑。因此，如何有效、高立体选择性的制备手性亚砜类质子泵抑制剂已经成为医药界极其重要的研究课题。

近二十年来，手性亚砜类质子泵抑制剂的制备方法主要包括拆分法、生物酶催化氧化法、手性催化剂催化的不对称氧化法等，其中，拆分法（如DE4035455、WO9427988、WO2010072759等）是利用化学物质或生物酶拆分亚砜类质子泵抑制剂的消旋体，得到光学纯度的手性亚砜质子泵抑制剂，该方法存在原料咪唑硫醚类化合物的损耗和浪费极大，生产成本高等缺陷；生物酶催化氧化法（如WO9617076）是利用生物酶对相应的咪唑硫醚类化合物进行催化氧化，该方法可以得到较好的催化氧化结果，但存在生产成本较高，难以大规模生产等缺陷；手性催化剂催化的不对称氧化法应用比较广泛，主要利用手性配体与金属络合催化硫醚类化合物的不对称氧化，得到光学活性的手性亚砜质子泵抑制剂，如US5714504、CN1995037、CN95194956、WO2004052881、JACS, 1984, 25, 1049、Tetrahedron：Asymmetry 2000, 11, 3819等公开了前述技术内容，但该方法存在重金属残留、重金属污染等缺陷。

1982年，Davis在文献JACS, 1982, 104, 5412中首次介绍了樟脑磺酰胺环氧化合物对硫醚的不对称氧化反应，并得到了较好的结果；后来，Davis又分别在JACS, 1988, 110, 8477、JACS, 1992, 114, 1428、JOC, 1992, 57, 7274中记载了樟脑磺酰胺环氧化合物(如樟脑磺哑嗪等)的结构、反应条件等方面的改良优化技术成果，使得樟脑磺酰胺环氧化合物的适用范围更为广泛有效，并为Davis氧化剂（即樟脑磺酰胺环氧化合物）在硫醚的不对称氧化反应中的成功应用并为其立体选择性地用于制备手性亚砜类质子泵抑制剂指明了方向。

然而，研究中发现，采用Davis氧化剂直接氧化硫醚类化合物制备手性亚砜类质子泵抑制剂的方法存在立体选择性低（仅12.3%）、收率低（仅12%）等缺陷，而且，改变反应溶剂时会使反应产物的绝对构型发生改变，使得这一方法的应用受到很大限制。因此，研究高效、安全、立体选择性地手性亚砜类质子泵抑制剂的制备方法势在必行。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其药用盐的制备方法，在反应温度-20 ^oC-100 ^oC条件下，将结构如式Ⅰ所示的手性樟脑磺哑嗪类化合物与结构如式Ⅱ所示的咪唑硫醚类化合物的复合物溶解于适当溶剂中进行氧化反应，即得，

其中，所述的手性樟脑磺哑嗪类化合物中的R₁、R₂选自氢、卤素、芳基、烷基、烷氧基、杂原子取代基的任一种，所述的咪唑硫醚类化合物的复合物中的B（又称“化合物B”）选自分子筛、硅胶、无机碱、有机碱的任一种或两种以上的组合，所述的咪唑硫醚类化合物的复合物中R、R₃、R₄、R₅分别选自氢、羟基、卤素、直链烷基、支链烷基、烷氧基、环氧烷基、环烷基、芳基、芳香氧基、含有其他杂原子的烷基的任一种，X选自碳原子或氮原子，所述适当溶剂选自水、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂的任一种或两种以上的组合。

本发明的优选技术方案中，所述的反应温度为0 ^oC-10^oC。

本发明的优选技术方案中，所述的卤代烃类溶剂选自氯仿、二氯甲烷中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的酮类溶剂选自丙酮、丁酮中的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的醚类溶剂选自异丙醚。

本发明的优选技术方案中，所述的腈类溶剂选自乙腈。

本发明的优选技术方案中，所述的酰胺类溶剂选自二甲基甲酰胺。

本发明的优选技术方案中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等的任一种，更优选为异丙醇。

本发明的优选技术方案中，所述的芳烃类溶剂为甲苯、乙苯等的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的咪唑硫醚类化合物的复合物的制备方法包括下述步骤，在-20 ^oC-100 ^oC条件下，将咪唑硫醚类化合物与化合物B溶解于溶剂中进行反应，即得。其中，所述溶剂选自水、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂的任一种或两种以上的组合。所述的化合物B选自分子筛、硅胶、无机碱、有机碱的任一种或两种以上的组合。

本发明的优选技术方案中，所述的无机碱选自氢化钠、氢化钙、氢氧化钠、碳酸钾的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，所述的有机碱选自三乙胺、2-甲基喹啉、二环己基胺、吡啶、三乙烯二胺、二氮杂二环(DBU)、四丁基卤化铵、二异丙基乙胺的任一种或其组合，优选为二氮杂二环(DBU)。

本发明的优选技术方案中，反应中咪唑硫醚类化合物的复合物与手性樟脑磺哑嗪类化合物的用量摩尔比为1: 0.5 - 1: 5，优选二者的用量摩尔比为1:1。

本发明的优选技术方案中，还包括手性亚砜类质子泵抑制剂的纯化，所述纯化包括如下步骤：在式Ⅰ所示的手性樟脑磺哑嗪类化合物与式Ⅱ所示的咪唑硫醚类化合物的复合物完成氧化反应后的反应溶液中加入酸碱调节剂，调节其pH值至7-10，有机溶剂萃取，取有机溶剂萃取液，脱水剂干燥后，浓缩，重结晶，即得。

本发明的优选技术方案中，所述酸碱调节剂选自酸或缓冲溶液的任一种或两种以上的组合。

本发明的优选技术方案中，所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸等的任一种或两种以上的组合。

本发明的优选技术方案中，所述的缓冲溶液选自磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲溶液、硼酸-氯化钾-氢氧化钠缓冲溶液、氯化铵-氨水缓冲溶液、硼酸-氯化钾-氢氧化钠缓冲溶液的任一种或两种以上的组合。

本发明的优选技术方案中，所述的有机溶剂选自卤代烃类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂的任一种或两种以上的组合。

本发明的优选技术方案中，所述的脱水剂选自无水硫酸钠。

本发明的优选技术方案中，所述的手性亚砜类质子泵抑制剂的可药用盐选自钠盐、钾盐、镁盐的任一种或两种以上的组合。

本发明所述的手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法以廉价的手性樟脑磺哑嗪为氧化剂（Davis氧化剂）对拉唑硫醚类化合物的复合物进行不对称氧化，制得手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐。本发明所述的制备方法无需添加手性配体和金属化合物，避免了在反应中引入重金属，且氧化反应后的樟脑磺酰亚胺类化合物经过简单处理（包括重结晶、氧化处理等）即可循环利用，从而显著降低了生产成本。并且，本发明的制备方法具有所得产品（手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐）纯度高（99.00%以上）、收率高（不低于80%）、立体选择性特异、生产成本低、无污染、操作简便、有机溶剂残留少甚至无有机溶剂残留、适于工业大规模生产等优点，如手性亚砜类质子泵抑制剂的可药用盐（如钠盐、钾盐、镁盐等）的制备纯化均以水做溶剂，该纯化方法中有机溶剂残留少甚至无有机溶剂残留。

除非另有说明，本发明所述的百分比为液体与液体之间的百分比时为体积/体积百分比，当百分比为液体与固体之间的百分比时为体积/重量百分比，当百分比为固体与液体之间的百分比时为重量/体积百分比，其余为重量/重量百分比。

本发明通过核磁共振氢谱等技术数据验证：咪唑硫醚类化合物结构中的-NH氢核在核磁共振氢谱中表现明显，而将其制备成咪唑硫醚类化合物的复合物后，则其氢核信号消失。

为了清楚表述本发明的保护范围，本发明对术语进行如下界定：本发明所述的芳基是指有机化学领域公认的芳基，包括苯基、取代苯基等。

本发明所述的烷基是指有机化学领域公认的烷基，包括直链烷基、支链烷基等。

本发明所述的烷氧基是指有机化学领域公认的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等。

本发明所述的杂原子取代基是指有机化学领域公认的杂原子，包括氮、氧等。

本发明所述的HPLC的检测条件包括：1）手性柱AD，流动相：正己烷/异丙醇 = 60 mL/40 mL, λ = 254 nm；2）C_l8硅烷键合硅胶填充柱，流动相：乙腈/缓冲溶液 = 130 mL/870 mL；缓冲溶液：3.55 g磷酸氢二钠溶于1 L水中，用磷酸调节其pH = 7.5; λ = 302 nm。

附图说明

图1 结构如式Ⅰ所示的手性樟脑磺哑嗪类化合物与结构如式Ⅱ所示的咪唑硫醚类化合物的复合物制备手性亚砜类质子泵抑制剂的反应过程。

具体实施方式

以下具体实施方式可以对本发明的内容做出更为详细的说明，但本发明的主题范围不局限于以下具体实施例，凡是基于本发明内容所实现的技术、工艺均属于本发明的范围。

实施例1 手性亚砜类质子泵抑制剂的制备

1）奥美拉唑硫醚二氮杂二环(DBU)复合物的制备

将0.5 g奥美拉唑硫醚溶于6 mL异丙醇中，搅拌条件下，将0.23 mL 二氮杂二环(DBU)滴入反应中，室温条件下，搅拌反应30分钟。减压浓缩，得浅黄色油状物0.72 g，收率为98%。

¹H-NMR (400 MHz, d ₆-DMSO): δ = 8.14 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (dd, J ₁ = 2.4 Hz, J ₂ = 8.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 4H), 3.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 6H)。

2）(S)-奥美拉唑的制备

将制备好的0.72 g奥美拉唑硫醚二氮杂二环(DBU)复合物溶于6 mL异丙醇中，冰浴条件下，将0.35 g (1R)-(-)-樟脑磺哑嗪加入反应液当中，冰浴条件下，搅拌反应，TLC检测至反应完全。抽滤，取滤饼(滤饼为樟脑磺酰亚胺化合物，回收率为81%)用异丙醇洗，滤液浓缩后加入约3 mL水，用醋酸溶液调其pH为7 - 10，乙酸乙酯萃取3次，取乙酸乙酯相干燥，浓缩，得泡沫状固体(S)-奥美拉唑约0.43 g，收率为 82.7%。

HPLC测定ee：99.09%（HPLC检测：手性柱AD，流动相：正己烷/异丙醇 = 60 mL/40 mL, λ = 254 nm）。

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.26 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。

MS-ESI (m/z): calcd for C₁₇H₁₉N₃O₃S + Na 368.10; found 367.84。

实施例2 手性亚砜类质子泵抑制剂的制备

1）(S)-奥美拉唑的制备

将0.18 mL DBU、0.4 g奥美拉唑硫醚溶于5 mL异丙醇中，室温条件下，搅拌反应30分钟后，移至冰浴条件，加入0.28 g (1R)-(-)-樟脑磺哑嗪，维持冰浴条件，搅拌反应。TLC检测至反应完全。抽滤，滤饼(滤饼为樟脑磺酰亚胺化合物，回收率为82%)用异丙醇洗，滤液浓缩后加入约2 mL水，用醋酸溶液调其pH为7 - 10，乙酸乙酯萃取3次，取乙酸乙酯相干燥，浓缩，得泡沫状固体(S)-奥美拉唑0.35 g，收率: 83.3%。

HPLC测定ee：99.18%（HPLC检测：手性柱AD，流动相：正己烷/异丙醇 = 60 mL/40 mL, λ = 254 nm）。

MS-ESI (m/z): calcd for C₁₇H₁₉N₃O₃S + Na 368.10; found 367.84。

2）(S)-奥美拉唑钠的制备

将1g (S)-奥美拉唑溶于5 mL浓度为 0.5 mol/L的氢氧化钠溶液中，室温条件下，搅拌30分钟，二氯甲烷萃取两次，弃去有机层，取水溶液层浓缩，***洗涤，得到类白色固体(S)-奥美拉唑钠0.86 g，收率为90%。

HPLC分析化学纯度为99.0%（HPLC检测：Cl8硅烷键合硅胶填充柱，流动相：乙腈/缓冲溶液 = 130 mL/870 mL；缓冲溶液：3.55 g磷酸氢二钠溶于1 L水中，用磷酸调节其pH = 7.5; λ = 302 nm）。

实施例3 右旋兰索拉唑的制备

取2-[3,5-二甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-亚甲硫基]-1H-苯并咪唑10g，将其置于250ml三口瓶中，加入异丙醇120ml。搅拌条件下，加入DBU(二氮杂二环)3.9g，搅拌反应30分钟后，冰浴条件下，向反应瓶中加入D-樟脑磺亚嗪6.4g，搅拌反应，TLC检测至反应完全，过滤反应液，所得固体用20ml异丙醇洗涤，得浅黄色滤液，减压浓缩干后，加入50ml水，搅拌均匀后，向水溶液中滴加50%乙酸溶液，调节pH=8-8.5，乙酸乙酯50ml×3萃取，合并乙酸乙酯层并以无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯层减压浓缩得到浅黄色油状体。向油状体加入20ml丙酮，搅拌溶解后，滴加入160ml冰水中，析出固体，保持0^oC -5^oC，搅拌0.5h,过滤，减压干燥后，得约5g类白色固体，即(R)-2-[3,5-二甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶-2-亚甲亚硫酰基]-1H-苯并咪唑]，收率约为48%。

HPLC分析化学纯度为99.5%（HPLC检测：Cl8硅烷键合硅胶填充柱，流动相：乙腈/缓冲溶液 = 130 mL/870 mL；缓冲溶液：3.55 g磷酸氢二钠溶于1 L水中，用磷酸调节其pH = 7.5; λ = 302 nm）。

Claims

1.一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其药用盐的制备方法，其特征在于，在反应温度-20 ^oC-100 ^oC条件下，将结构如式Ⅰ所示的手性樟脑磺哑嗪类化合物与结构如式Ⅱ所示的咪唑硫醚类化合物的复合物溶解于溶剂中进行氧化反应，即得，

其中，所述的手性樟脑磺哑嗪类化合物中的R₁、R₂选自氢、卤素、芳基、烷基、烷氧基、杂原子取代基的任一种，所述的咪唑硫醚类化合物的复合物中的B（又称“化合物B”）选自分子筛、硅胶、无机碱、有机碱的任一种或两种以上的组合，所述的咪唑硫醚类化合物的复合物中R、R₃、R₄、R₅分别选自氢、羟基、卤素、直链烷基、支链烷基、烷氧基、环氧烷基、环烷基、芳基、芳香氧基、含有其他杂原子的烷基的任一种，X选自碳原子或氮原子，所述的溶剂选自水、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂的任一种或两种以上的组合。

2.根据权利要求1所述的一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其药用盐的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为0 ^oC-10^oC。

3.根据权利要求1所述的一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其药用盐的制备方法，其特征在于，所述的溶剂选自水、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、甲苯、乙苯的任一种或两种以上的组合。

4.根据权利要求1-3任一项所述的一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其药用盐的制备方法，其特征在于，所述的咪唑硫醚类化合物的复合物的制备方法包括下述步骤，在-20 ^oC-100 ^oC条件下，将咪唑硫醚类化合物与化合物B溶解于溶剂中进行反应，即得，其中，所述溶剂选自水、卤代烃类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂的任一种或两种以上的组合，所述的化合物B选自选自分子筛、硅胶、无机碱、有机碱的任一种或两种以上的组合。

5.根据权利要求4所述的一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其药用盐的制备方法，其特征在于，反应中咪唑硫醚类化合物的复合物与手性樟脑磺哑嗪类化合物的用量摩尔比为1: 0.5 - 1: 5。

6.根据权利要求1所述的一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其药用盐的制备方法，其特征在于，还包括手性亚砜类质子泵抑制剂的纯化，所述纯化包括如下步骤：在式Ⅰ所示的手性樟脑磺哑嗪类化合物与式Ⅱ所示的咪唑硫醚类化合物的复合物完成氧化反应后的反应溶液中加入酸碱调节剂，调节其pH值至7-10，有机溶剂萃取，取有机溶剂萃取液，脱水剂干燥后，浓缩，重结晶，即得。

7.根据权利要求6所述的一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其药用盐的制备方法，其特征在于，所述酸碱调节剂选自酸或缓冲溶液的任一种或其组合。

8.根据权利要求7所述的一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其药用盐的制备方法，其特征在于，所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸等的任一种或两种以上的组合。

9.根据权利要求7所述的一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其药用盐的制备方法，其特征在于，所述的缓冲溶液选自磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲溶液、硼酸-氯化钾-氢氧化钠缓冲溶液、氯化铵-氨水缓冲溶液、硼酸-氯化钾-氢氧化钠缓冲溶液的任一种或两种以上的组合。

10.根据权利要求1所述的一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其药用盐的制备方法，其特征在于，所述的手性亚砜类质子泵抑制剂的可药用盐选自钠盐、钾盐、镁盐的任一种或两种以上的组合。