SE453091B - Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt kompositioner derav - Google Patents
Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt kompositioner deravInfo
- Publication number
- SE453091B SE453091B SE8301178A SE8301178A SE453091B SE 453091 B SE453091 B SE 453091B SE 8301178 A SE8301178 A SE 8301178A SE 8301178 A SE8301178 A SE 8301178A SE 453091 B SE453091 B SE 453091B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- cephem
- carboxylate
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
453 091 B x-fi-co-Nx--lr/ N áríN / COOH ' on” vari R är väte eller en organisk grupp, Ra är en företrande envärd organisk_grupp, som är bunden till syret via en kolatom, B är:I2=S eller :::=S-+O, och P är en organisk grupp. 2-amino- tiazol-4-yl-gruppen anges emellertid icke som en R-substituent och det finns icke någon antydan om att P kan vara N-metyl- pyrrolidiniummetyl (eller någon annan fullständigt mättad kvävehaltig ring, som är bunden till 3-metylgruppen via sin kväveatom och som innehåller en ytterligare substituent på sin kväveatom). De amerikanska patentskrifterna 3 971 778, 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 och 4 093 803 har ett liknande innehåll.
Den amerikanska patentskriften 4 278 793 avslöjar generiskt ett stort antal cefalosporinderivat med formeln O x - -Q-nu :lïfi RI- 5 \hR N '/I 2 - oox3 vari variablerna R1, R2, R3, R4, X och A generiskt innefattar --w definitioner av motsvarande substituenter i föreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning. I de 20 spalter som innehåller definitioner av de olika substituentgrupperna, i den 78 sidor långa tabellen med strukturformler och de 225 utföringsexemplen avslöjas icke att A kan vara N-metylpyrro- lidiniummetyl (eller någon annan fullständigt mättad kväve- haltig heterocyklisk ring), som är bunden till 3-metylgruppen visa sin kväveatom och som innehåller en ytterligare substi- fix 453 091 tuent på sin kväveatom. Brittiska patentskriften 1 604 971 motsvarar nyssnämnda amerikanska patentskrift och har ett väsentligen identiskt innehåll. Den brittiska patentskriften 2 028 305 uppvisar samma breda generiska innehåll men exempli- fierar A endast som väte.
DE OS 2 805 655 avslöjar 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- metoxiiminoacetamidqzcefalosporinsyraderivat med formeln kln s ' \ / c'-_coxw /S \ocn3 -fN / 122 coon vari R1NH är en eventuellt skyddad aminogrupp, R2 är halogen eller en eventuellt sbustituerad hydroxyl-, tiol- eller aminogrupp och COOR är en eventuellt förestrad karboxylgrupp.
Det avslöjas även att, när R2 är en aminogrupp, denna kan vara disubstituerad och att substituenterna tillsammans med N-atomen bl.a. kan bilda en pyrrolidingrupp. Det finns emeller- tid icke något avslöjande om en N-metylpyrrolidiniummetyl- grupp (eller någon annan kvaternär ammoniumgrupp) och sub- stituenten R2 kan icke vara bunden till 3-ställningen via en metylengrupp.
Den amerikanska patentskriften 4 278 671 avslöjar 7-[2-(2- -aminotiazol-1-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamidq]cefalo- sporinderivat med formeln 453 091 S 112m: / s C'“'CONH *Å °°“3 / cazna OCH vari RZNH är en eventuellt skyddad aminogrupp och R3 är väte eller “återstoden av en nukleofilisk förening". Uttrycket "återstoden av en nukleofilisk förening" innefattar en bred definition och det anges därvid att R3 "alternativt kan vara en kvarternär ammoniumgrupp". Pyridinium, på olika sätt sub- stituerad pyridínium, kinolinium, pikolinium och lutidinium avslöjas som kvarternära ammoniumgrupper. Det finns icke någon antydan om att den kvarternära ammoniumgruppen kan utgöras av ett fullständigt mättat, kvävehaltigt heterocyk- liskt ringsystem, som är bundet via sin kväveatom och som innehåller en ytterligare substituent på sin kväveatom. Den brittiska patentskriften 1 581 B54 motsvarar nyssnämnda amerikanska patentskrift och har ett väsentligen identiskt innehåll. Andra patent, som icke är formellt relaterade till nyssnämnda amerikanska patentskrift men har ett liknande innehåll, innefattar de amerikanska patentskrifterna 4 098 888, 4 203 899, 4 205 180 och 4 298 606 och den brittiska patent- skriften 1 536 281.
Den amerikanska patentskriften 4 168 309 avslöjar cefalo- sporinderivat med førmeln 5 453 091 *ï R-C-L-NH- S C) (f / Hz-n 1 C063 C33 a O(CH2)m-ï-(CH2)nCOOH Rt vari R är fenyl, tienyl eller furyl; Ra och Rb oberoende av varandra är väte, alkyl, cykloalkyl, fenyl, naftyl, tienyl, furyl, karboxi, lakoxikarbonyl eller cyano eller Ra och Rb tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna bildar en cykloalkyliden- eller cykloalkenylidenring; m och n var- dera är 0 eller 1 så att summan av m och n är 0 eller 1; och R1, tillsammans med den kväveatom till vilken den är bunden, är brett definierad men icke kan vara bl.a. en mättad 5-ledad ring. Föreningen med formeln / \ (lclnfllrs ° cr C009 N oä-“N / G9 3 °H2~© \ ffH3 Coon o-c-coon C33 “s exemplifieras i exempel 5 däri. Den brittiska patentskriften 1 591 439 motsvarar nyssnämnda amerikanska patentskrift och har ett väsentligen identiskt innehåll. Det finns icke någon antydan i detta patent att R-substituenten kan vara 2-amino- tiazol-4-yl-gruppen eller att iminosubstituenten icke inne- 453 091 håller en karboxylgrupp.
Föreliggande uppfinning avser cefalosporinderivat med formeln N c fi RIHNÄSÄ y\oR2 / ngn I vari R1 är väte och R2 är en rak eller grenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, allyl, 2-butenyl eller 3~butenyl eller en grupp med formeln R3__f_..R4 COOH vari R3 och R4 vardera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R3 och R4 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är en cykloalkylidenring med 3-5 kol- atomer, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter och fysiologiskt hydrolyserbara estrar därav. Inom ramen för föreliggande upp- finning faller även solvat (inklusive hydrat) av föreningarna med formeln I liksom de tautomera formerna av föreningarna med formeln I, exempelvis 2-iminotiazolin-4-yl-formen av 2~aminotiazol-4-yl-gruppen. § Såsom visas i strukturformeln har föreningarna med formeln I “syn"- eller "Z"-konfiguration med avseende på alkoxiimino- -(eller alkenyloxiimino)-gruppen eller den karboxisubstituera- de alkoxiiminogruppen. På grund av att föreningarna är geo- metriska isomerer kan även en viss mängd av "anti"-isomeren vara närvarande. Föreliggande uppfinning innefattar förening- ar med formeln I innehållande minst 90 % av "syn"-isomeren. -l-wuumuwmm 7 455 091' Företrädesvis är föreningarna med formeln I "syn"-isomerer, som är väsentligen fria från motsvarande "anti"-isomerer.
De farmaceutiskt godtagbara salterna av föreningarna med for- meln I innefattar de oorganiska bassalterna såsom alkali- metallsalterna (exepelvis natrium- och kaliumsalterna) och jordalkalimetallsalterna (exempelvis kalciumsalterna), ammoniumsalter, organiska bassalter (exempelvis med trietyl- amin, prokain, fenetylbensylamin, dibensyletylendiamin och andra organiska baser, som har använts inom penicillin- och cefalosporinområdet) och syraadditionssalterna (exempelvis salterna med klorvätesyra, bromvätesyra, myrsyra, salpeter- syra, svavelsyra, metansulfonsyra, fosforsyra, ättiksyra eller trifluorättiksyra) och andra syror som har använts inom penicillin- och cefalosporinomrädet. De fysiologiskt hydro- lyserbara estrarna innefattar acyloxialkylestrarna, exempel- vis (lägre)a1kanoyl(lägre)alkylestrar såsom acetoximetyl, acetoxietyl, pivaloyloximetyl och liknande. Bassalterna och estrarna kan bildas med endera av karboxylgrupperna i före- ningarna med formeln I.
De föreningar med formeln I vari R1 är väte uppvisar hög antibakteriell aktivitet med avseende på olika Grampositiva och Gramnegativa bakterier och är användbara vid behandling av bakterieinfektioner hos djur inklusive människa. Förening- arna med formeln I kan beredas för parenteralt bruk pâ konven- tionellt sätt under användning av kända farmaceutiska bärare och excipienter och kan föreligga i enhetsdoseringsform eller i multidoseringsbehållare. Kompositionerna kan före- ligga i form av lösningar, suspensioner eller emulsioner i oljeartade eller vattenhaltiga bärare och kan innehålla konventionella dispergerings-,suspenderings- eller stabili- seringsmedel. Kompositionerna kan även föreligga i form av ett torrt pulver för rekonstituering för användning, exempel- vis med sterilt pyrogenfritt vatten. Föreningarna med formeln I kan även beredas som suppositorier under användning av 453 091 av konventionella suppositoriebaser såsom kokossmör eller andra glycerider. Föreningarna enligt föreliggande upp- finning kan också önskas administreras i kombination med andra antibiotika såsom penicilliner eller andra cefalo- sporiner.
När kompositionerna föreligger i enhetsdoseringsform inne- håller de företrädesvis från ca 50 till«ca 1500 mg av den aktiva beståndsdelen med formeln I. Doseringen för behand- ling av vuxen människa är företrädesvis inom'intervallet från ca 500 till ca 5000 mg per dag, beroende på administre- ringsfrekvensen och -sättet. Vid intramuskulär eller intra- venös administrering till vuxen människa är det normalt tillräckligt med en total dosering av från ca 750 till ca 3000 mg per dag, i avdelade doser, ehuru högre dags- doser av vissa av föreningarna kan vara önskvärda när det gäller Pseudomonas-infektioner.
De föredragna föreningarna med formeln I är sådana vari R1 är väte och R2 är metyl eller etyl eller R3 och R4 vardera oberoende av varandra är väte eller metyl. I de mest före- 3 och R4 vardera dragna föreningarna är R2 metyl eller R metyl. Vid den preliminära utvärderingen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning bestämdes minimuminhiberings- koncentrationerna (MIK) för föreningarna och för tvâ referens- föreningar (cefotaxim och ceftazidim) medelst den tvåfaldiga agarserieutspädningsmetoden under användning av Mueller-Hinton- agar med avseende på 32 stammar av testorganismer i sex grupper. De geometriska medelvärdena för de vid detta test fastställda MIK-värdena återges i tabellerna 1 och 4. 9 453 091 x I . o / \ g ons s 112 , S \ocH3 N / cnzoäcxä COOH (Cefotaxímy jämförelseföreningar) S . á-N / RZCPN/ \ 009 _ CONH COOH (Ceftazidim: jämförelseföreningar) N " com: / /4 ÅK ' I HZN s Rz á Z CEZ@NÜ 065 ua (Testföreningar) Av tabellerna framgår att samtliga testföreningar var mer aktiva än cefotaxim med avseende på (G)~II och (G)-III- grupperna av testorganismer, varvid den synnerligen före- dragna föreningen Ia var anmärkningsvärt mera aktiv. Samt- liga testföreningar var mera aktiva än ceftazidim med avseende på (G+)-Ia och (G+)-Ib-grupperna av testorganismer, varvid den mest föredragna föreningen Ia var anmärkningsvärt aktivare än ceftazidim med avseende på samtliga grupper av testorga- I nismer med undantag av (G-)-III, som var något mera känslig för ceftazidim.
Absorptionen av den mest föredragna föreningen Ia och av referensföreningarna (cefotaxim och ceftazidim) Pestämdes på möss efter en enda intramuskulär injektion av testföreningen (upplöst i p.1M fosfatbuffert; pH 7) vid en dosering av 453 091 10 20 mg/kg. Blodprover uttogs från ögonhâlan i hepariniserade kapillärrör och analyserades i Mueller-Hinton-medium under användning av Morganella Morganii A 9695 som testorganism.
Blodnivåerna vid olika tidsintervall, halveringstiderna (tå) och ytorna under kurvan (AUC) återges i tabell 2.
Provningar utfördes även för att identifiera organismer, som var beständiga mot den föredragna föreningen Ia, cefotaxim och ceftazidim. MIK-värdena för dessa tre föreningar med av- seende på 240 stammar av Enterobactericeae bestämdes i Mueller-Hinton-medium och ett MIK-värde lika med eller större än 8 för minst en av testföreningarna fastställdes godtyck- ligt som ett värde som indikerade en resistent organism.
Av de 240 stammarna befanns 27 vara resistenta mot åtminstone en av testföreningarna. Resultaten, som visar 3 organismer resistenta mot förening Ia, 15 organismer resistenta mot ceftazidim och 18 organismer resistenta mot cefotaxim åter- ges i tabell 3. 453 091 ll xmwhßw Eww Hßw wUHW>HwUmE Amv Aumäëmum wv mwocflmsuwm .mm u HHH|^|wv _HmEEmMm Nv wcwommuumfi .Hmm S00 .umëämum Nv mmomoflo .vem _AEmum rv Hflcmmuoä .um u HH|A|Ov fHmšEmßm mv ÜMflCOEDNCAw .HM S00 »HNEEMUW mv HHOU .W UCUQMHWNHIGAQOHMMÜU n QHIAIUV AHNEEMMW Nv mfiHflQßHfiE .HQ S00 »Eflßm vv UNflEO-:DUGQ .HX .AHÜEEMUw Nv .wHOU .W .WMHWCWÅICHMOHMMMU u MHIAIOV Aumñämum mv wnwnøm .w u:mvwfiwwH|GHflflfl0flnwm H QH|Å+Ov 1 Aumäšmum mv mswußm .m mfiflmflmxicflfiflfiufldmm N mH|_+wv l 6 b .a T w.~ @.~ >_F o>o.o Nfi P_m .mvefl@«~m»wwu NN «.« mm_o mflo.o ~.~ ø_H Amvaflxmuowwu MH «.~ H.H mm.o w.~ w_H Hwflfimuwm knfi FP ~.m m_H mm.o w.m «.H H>moumomfl"~m “UH w.m o.» -_o >wo.o P_m «_H Hæpwaumm NQH w.~ mm.o ~f_o m~o.o P.~ ~_P Hæuwauwm “MH .wv vw, _@v Am. Am. .»masm»w mv mafinwuwm HHH|^|wv HH|.|wv nH|.|wv mH«^|w. nH1^+wv mH\.+ov AHE\Dw\v vmHÉ .Hßw UUHWIÃHQUOE MMMHMQQEONU 12 . 453 091 Mßwumm mun Hßu wUHm>HmUwE fivv xmmhmu « An. xmmnmw m>u www w©Hm>H0øwE Amy æ_m« ß- æ.o¿ w.v ß.æ m.w~ w.æ« m.FN Aovëflufiumumwu m.«» mf N.P w.« f~m mf m.mP w.>N An.EflxmuOmwU mä. C m5? q wá mi? ïï ÉQN AEHWÉEHNM :B om om mv om om ofi Å E Ed .m %fi%% wcflumuumflfififiwm umumw Hmuncflä H \ .w % 1 . V mcflcmuwm und mn Afläxm V Hww>flcøofim .mx\mE oww. mmßâ Hfifiu ucflumuumflcflñwm Hwflsxwøämnwcfl Hmuwm Hwm>flcu0Hm N fiflwnmü 453 091 13 Tabell 3 Resistens (MIK = ¿Qßg/ml) mot en eller flera testföreningar bland 240 stammar av Enterobacteriaceae i Mueller-Hinton- h medium Antal Geometriskt medelvärde MIK organism stammar (ßg/ml) Ia Ceftazidim Cefotaxim Escherichia coli 1 0,25 32 8 Escherichia coli 1 4 0,5 8 Klebsiella pneumoniae 1 2 16 0,13 Enterobacter aerogenes 3 0,25 32 13 Enterobacter aerogenes 1 4 8 32 Enterobacter cloacae 1 0,13 4 8 Enterobacter cloacae 3 0,5 40 50 Enterobacter cloacae 3 1,6 >63 >63 Enterobacter cloacae 1 >32 >63 >63 Citrobacter freundii 2 0,35 45 32 Citrobacter species 1 0,03 >63 32 Proteus vulgaris 1 0,06 8 8 Morganella morganii 1 0,06 32 32 Serratia marcescens 1 1 1 16 453 Û91 Tabell 3 - forts. 14 Antal Geometriskt medelvärde MIK organism stammar (#9/ml) Ia Ceftazidim Cefotaxim Serratia marcescens 1 2 8 16 Serratia marcescens 2 2,8 2 11 Serratia marcescens 1 4 8 63 Serratia marcescens 1 8 16 8 Serratia marcescens 1 32 >63 >63 Totalt antal resistenta stammar 27 3 15 18 15 S Nífi com: l/ 14 \ t» ”z” s f? / en -N :e Y Ocça 2 . ~ H oou 3 (Testförening) ï-läsšli '_.
Geometriskt medelvärde för MIK Qæg/ml) Förening Test- organismer Förening Ie Cefotaxim(a) Ceftazidim(a) (G+)-Ia (5 stammar) _ 14 1,0 5,1 (G+)-Ib (5) 33 2,2 12 (G-)-Ia (5) 0,066 0,015 0,070 (G-)-Ib (6) 0,79 0,35 1,7 (G-)-II (5) 1,2 4,1 2,6 (G-)-III (6) 4,0 22 , 1,8 (G+)-Ia : Penicillin-känslig S. aureus (5 stammar) (G+)-Ib : Penicillin-resistent S. aureus (5 stammar) (G-)-Ia : Cefalotin-känslig E. coli (2 stammar), Kl. pneumoniae (1 stam) och Pr. mirabilis (2 stammar) (G-)-Ib : Cefalotin-resistent E. coli (3 stammar) och Kl. pneumoniae (3 stammar) (G-)-II : Pr. Morgani (1 stam), Ent. cloacae (2 stammar) och Ser. Marcescens (2 stammar) (G-)-III : Ps. aeruginosa (6 stammar) (a) Medelvärde för fem försök 453 091 16 Det framgår att föreningen Ie var mera aktiv än cefotaxim med avseende pâ (G-)-II-gruppen av testorganismer och avse- värt mera aktiv än cefotaxim med avseende på (G-)-III-gruppen av testorganismer (Ps. aeruginosa). Den var mera aktiv än ceftazidim med avseende på samtliga grupper av Gram-negativa testorganismer med undantag av (G-)-III (Ps. aeruginosa), som var något känsligare för ceftazidim.
Enligt en annan aspekt avser föreliggande uppfinning för- faranden för framställning av föreningarna med formeln I.
Det finns två huvudmetoder för omvandling av en lättillgäng- lig utgångscefalosporin till en annan cefalosporin med andra substituenter i 7- och 3-ställningarna. Man kan först av- lägsna 7-substituenten och ersätta den med den önskade 7-sub- *stituenten och därefter införa den önskade 3-substítuenten.
Alternativt inför man först den önskade 3-substituenten och ersätter därefter 7-substituenten. Föreningarna med formeln I kan framställas medelst endera förfarandet och båda faller inom ramen för föreliggande uppfinning men det är föredraget att införa den önskade 7-substituenten först och därefter in- föra den önskade 3-substituenten. Det föredragna förfarandet återges i reaktionsschema 1 nedan, medan det alternativa för- farandet visas i reaktionschema 2 nedan. Förkortningen "Tr" avser trityl(trifenylmetyl)-gruppen, som är en föredragen aminoskyddande grupp. Förkortningen "Ph" avser fenylgruppen. således betecknar -CH(Ph)2 benzhydrylgruppen, som är en före- dragen carboxylskyddande grupp. Reaktionsschema 3 och 4 nedan visar framställningen av förening (Ie) vari R1 är väte och R3 och RÅ vardera är metyl. 453 091 17 Reaktionsschema 1 N --cooc n ' 2 5 M1 H :mm H , S I. v n --cooc H 2 s / n: 'nam/QS KR: on' TIHN IV s n2N\__1/ v Cy-'N / cxzcl COOCH(P}1)2 ' 'rræmls>E\0R2 453 091 CONIí 18 /s VI (f-'N / cxazcl CODC!! (Ph) 2 NaI VII ”w” 2- avblockering -\/ I com: ä) ® f” C; z? 453 091 19 Reaktionsschema 2 s Phca2coNn1--T" VIII óâ-- ,// CHZOH coocn(Ph)2 PCls pyrídin \L Phcnzconfl IX * ,/' nzcl coocH(Ph)2 Naï \/ U ¶ s Phcn2coNn---T// X ¿å"" ff' H21 C00CH(Ph)2 I ¿3c-N§::] * 455 Û91 s zo rhcazcouuT-i/ ß XI J / C112- oocnmflz XHB deacylering I s i .
Hzhï-T p _ .
CB XII (f / cn2-- oocu (Ph) 2 H3 Iv Qfb oocn (Ph) 2 s N \ coNu-----\/ Å g __ . XIII Tran s 122 g / C.H2 Q àvblockering 7 \ ä comxí~ I Ian/Ås: \on2 <4 agg 453 091 Hzfgj 21 Reaktionsschema 3 / cuzcl coocntmflz HBCÉCI-Xa ooc(cu3)3 IIIa' V dicyklohexyl- 1) bisfizrimetyl- karbodiimid (Dcc) silyhacetamid (BSA) 2) V 2) nn' + Pcls s . --: com: Å N VB. 'rrxm S / Hzcl u3c cx3 coocxumnz ooc(cH3)3 NaI S 22 453 :MÄÅÉ CONH 2 | m ...N J/I S CHZI 3 TrHN Hsc en coocxurrnz ooc (C113) 3 H3c-NÜ \/ u S . ~-;~,=f---°°~H -f ß Tum/Q s :o á / cflz-ÉB VH* ' I fl3cïcn3 Coocn (Ph) 2 O0C(CH3)3 cx3 avblockering s N Ü com; 1/ HZN s Å 32"" G» \ H3C%CH3 C00 coøH C113 Reaktionsschema 4 S PhCH2CONH- VIII Åfi / cuzou COOCH(Ph)2 pyrídin 23 4 5 3 Ü 9 1 s .
Pncxazcona--T/ IX J* / azel coocH (Ph) 2 NaI L _ ¶ s Phczxzcoma- X a? / H21 coocfl (Pmz HBC-NÜ s .^ Phcnzconfl-l-I/ IQ XI G9 á / C112- ,-- ». oocu (Ph) 2 Xx 3 deacylering '_ 455 091 Trmv/àïñí cow yra-l / cHš-æíššï VIIa Ha 24 s nå* I le xn (9 J / fuzz-_- OOC1*1(Ph)2 H3 IIIa' ncc /S S i OOCPKPh) H3C CHB 2\ Åooc (C143) 3 c avblockering S N E CONB f Ia A3 -~ / “få HZN S Å 2 H3C CH3 C009 \ _ coon en: 453 091' 25 Ehuru ovan angivna reaktionsscheman visar föredragna flerstegs- förfaranden för framställning av föreningarna med formeln I torde inses att andra utgângsmaterial och förfaranden kan an- vändas för framställning av de mellanprodukter som används i nyckelsteget av varje reaktionsschema. Således är nyckel- steget i reaktionsschema 1 omsättningen av förening VII med N-metylpyrrolidin. Förening VII kan i sig framställas medelst andra förfaranden. Likaledes är nyckelsteget i reaktionsschema 2 acyleringen av förening XII med förening IV. Både förening- arna XII och IV kan framställas medelst andra förfaranden.
Nyckelsteget i reaktionsschema 3 är omsättningen av förening VIa med N-metylpyrrolidin. Förening VIa kan själv framställas medelst andra förfaranden. Likaledes är nyckelsteget i reak- tionsschema 4 acyleringen av förening XII med förening IIIa'.
Både föreningarna XII och IIIa' kan framställas medelst andra förfaranden.
Allmänt framställer man således föreningar med formeln n c ä m; /s :än/Q så :I\OR2 j""'xll\'g\ngn I con 4 vari R2 är en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med 1-4 kol- atomer, allyl, 2-butenyl eller 3-butenyl eller är en grupp med formeln COOH 453 091 26 vari R3 och R4 vardera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R3 och R4 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är en cykloalkylidenring med 3-5 kolatomer, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, fysiologiskt hydrolyserbara estrar och solvat därav, genom att man omsätter en förening med formeln O nzun/äsß 110112 ä S NH Ä XIV l/f HZI coosl vari R2 har ovan angivna betydelse, B1 är en konventionell karboxylskyddande grupp och B2 är en konventionell amino- skyddande grupp, med N-metylpyrrolidin för framställning av en förening med formeln fïênçï; @ s OR: :az-n coosl Å 3 och därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper på konventionellt sätt, eller omsätter en förening med formeln o s 7 \ íü m1- __ BZHNÅS J* / H I nva 2 X3' '34 coosl 3 COOB 453 091 27 vari R3 och R4 har ovan angivna betydelser, B1 och B3 är konventionella karboxylskyddande grupper och B2 är en kon- ventionell aminoskyddande grupp, med N-metylpyrrolidin för framställning av en förening med formeln XVa N C B H 5 _ Ra- -RÅ ïooßa och därefter avlägsnas samtliga skyddsgrupper på konventionellt sätt. ä *f Reaktionen utförs i ett vattenfritt organiskt lösningsmedel såsom metylenklorid, kloroform, etyleter, hexan, etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitrü.och liknande eller i blandningar av dylika lösningsmedel. Reaktionen utförs lämpligen vid en temperatur från ca -10OC till ca +50°C, det är normalt före- draget att utföra reaktionen vid rumstemperatur. Minst en mol N-metylpyrrolidin bör användas per mol av föreningen XIV eller XIVa; det är normalt föredraget att använda från ca 50% till 100% överskott av N-metylpyrrolidin.
Karboxylskyddande grupper, som är lämpliga för användning som B1 och B vid ovan angivna reaktion, är välkända för fackmannen och innefattar aralkylgrupper såsom bensyl, p-metoxibensyl, p-nitrobensyl och difenylmetyl (benshydryl); alkylgrupper såsom t-butyl; haloalkylgrupper såsom 2,2,2-tri- kloretyl och andra karboxylskyddande grupper, som beskrivs i litteraturen, exempelvis i brittiska patentskriften 1 399 086. Det är föredraget att använda karboxylskyddande grupper, som lätt avlägsnas genom behandling med syra.
Speciellt föredragna karboxylskyddande grupper är benshydryl- och t-butyl-grupperna. 455 091 28 Aminoskyddande grupper, som är lämpliga för användning som B2, är även välkända inom tekniken och innefattar tritylgruppen och acylgrupper såsom kloracetyl. Aminoskyddsgrupper, som lätt avlägsnas genom behandling med syra, exempelvis trityl- gruppen, föredrages.
Föreliggande uppfinning avser nu ett förfarande för fram- ställning av föreningar med formeln vari R2 är en rak- eller grenkjedjig alkylgrupp innehållande 1-4 kolatomer, allyl, 2-butenyl eller 3-butenyl eller är en grupp med formeln coon vari R3 och R4 vardera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R3 och R4 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är en cykloalkylidenring innehållande 3-5 kolatomer, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, fysiologiskt hydrolyserbara estrar och solvat därav, vilket förfarande innebär att man acylerar en förening med formeln 453 091 29 I XVI áffl / “gg COOB1 óí eller ett N-ellylderlvet därav, vel-l H1 är väte eller en konventionell karboxylskyddande grupp, med ett acylerande derivat av en syra med formeln XVII vari B2 är en konventionell aminoskyddande grupp och R2 har C-COOH l R2 ovan angivna betydelse, för framställning av en förening med formeln c--Ü--NH1 5) Bzw/åï ko* / nzqn xv 1 eooß H3 och därefter avlägsnas samtliga skyddsgrupper, eller acylerar förening XVI eller ett N-silylderivat därav med ett acylerande derivat av en syra med formeln R3_¿_R4 XVIIa 453 091 30 vari B2 är en konventionell aminoskyddande grupp, B3 är en konventionell karboxylskyddande grupp R3 och R4 vardera obe- roende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R3 och R4 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är en cykloalkenylidenring med 3-5 kolatomer, för framställning av en förening med formeln o N _ +P--- S Ä \ ä m; lä B21! _/\ \0 __” / H -N xva s ' 2 113-0-24 cooßl J] 3 COOB3 och därefter avlägsnas samtliga skyddsgrupper.
Det acylerande derivatet av syran med formeln XVII eller XVIIa innefattar syrahaliderna (och i synnerhet syrakloriden), blandsyraanhydrider (såsom syraanhydrider bildade med pivalin- syra eller ett haloformiat såsom etylklorformiat) och aktive- rade estrar (såsom de som kan bildas med N-hydroxibenstriazol i närvaro av ett kondensationsmedel såsom dicyklohexylkarbodi- imid). Acyleringen kan även utföras genom användning av den fria syran med formeln XVII eller XVIIa i närvaro av ett kon- densationsmedel såsom dicyklohexylkarbodiimid, karhonyldi- imidazol eller ett isoxazoliumsalt. I föreliggande sammanhang innefattar uttrycket "acylerande derivat" av syran med formeln XVII eller XVIIa den fria syran själv i närvaro av ett kon- densationsmedel såsom beskrivits ovan. Det föredragna acylerande derivatet av syran med formeln XVII eller XVIIa är syraklori- den, som företrädesvis används i närvaro av ett syrabindande medel (och i synnerhet ett syrabindande medel i form av en tertiär amin såsom trietylamin, dimetylanilin eller pyridin.
När acyleringen utförs med en syrahalid är det möjligt att utnyttja ett vattenhaltígt reaktionsmedium men ett vatten- 455 091 31 fritt medium föredras. När syraanhydrider, aktiverade estrar eller den fria syran i närvaro av ett kondensationsmedel an- vänds för acyleringen bör reaktionsmediumet vara vattenfritt.
Speciellt föredragna lösningsmedel för acyleringsreaktionen är halogenerade kolväten såsom metylenklorid och kloroform, men tertiära amider såsom dimetylacetamid eller dimetylform- amid kan användas liksom andra konventionella lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, acetonitril och liknande.
Acyleringsreaktionen kan utföras vid en temperatur från ca -50°C till ca +50°C. Den utförs emellertid företrädesvis vid eller under rumstemperatur och i synnerhet från ca ~30°C till ca OOC. Det är vanligen föredraget att acylera föreningen med formeln XVI med en ungefärligen stökiometrisk mängd av acyle- ringsmedlet med formeln XVII eller XVIIa ehuru ett litet över- skott (exempelvis 5-25%) av acyleringsmedlet kan användas.
Det är föredraget att föreningen med formeln XVI acyleras i form av sitt N-silylderivat (då man använder ett vattenfritt reaktionsmedium). Detta sker lämpligen in situ genom att man helt enkelt sätter ett lämpligt silyleringsmedel (exempelvis N,O-bistrimetylsilylacetamid) till lösningen av förening XVI före tillsatsen av acyleringsmedlet med formeln XVII eller XVIIa. Det är föredraget att använda ca 3 mol silylerings- medel per mol av föreningen XVI ehuru detta icke är kritiskt.
Silylföreningen avlägsnas lätt efter acylering genom till- 58.125 GV Vatten.
Acyleringssyrorna med formeln XVII eller XVIIa innefattar karboxyl- och aminoskyddade derivat därav och är kända inom tekniken där de kan framställas med kända förfaranden. Så- ledes framställs (Z)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxiimino)- -2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)ättiksyra (IIIa) medelst det allmänna förfarande som beskrivs i den amerikanska patent- skriften 4 258 041 och den brittiska patentansökningen 2 025 398. smäitpunkcan anges däri vara 152-1s6°c (sönder- delning) men vid våra försök har föreningen smält vid 174-17s°c (sönaaraaining). 453 091 32 Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, där tillberedningsexemplen 1-4 avser framställning av utgångsmaterial.
Tillberedningsexempel 1 N -C 4 / \ fi OOCZHS N\\ 2 ' III TrHN S QR Etyl-(Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetat (IIIa) En blandning av 5,00 g (10.9 mmol) (Z)-2-hydroxiimino-2-(2- -tritylamino-tiazol-4-yl)acetat (II), 2,04 ml (32,8 mmol) CH3I och 4,54 g (32.8 mmol) KZCO3 i 100 ml torr dimetyl- sulfoxid (DMSO) omrördes under natten vid rumstemperatur och hälldes därefter i 250 ml vatten. Den bildade fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades för erhållande av 5,15 g(kvantitativt utbyte) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 115°C (sönderdelning).
NMR : ¿CDCl3 ppm 1,32 (3H, t), 3,98 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,42 (1H, S), 7,2 (1H, m), 7,25 (15H, S).
Föreningarna IIIb, IIIc och IIId framställdes medelst det ovan angivna allmänna förfarandet varvid man emellertid ersatte metyljodiden med den lämpliga jodiden ifråga.
Förening R2 Utbyte (%) Smp (OC) Litteraturvärde för smp (OC) (1) :na metyl 1oo 11s° ca 12o° (sönd.) (sönd.) :nb etyi 67 97-9s° * IIIc isopropyl 26 51-550 * IIId allyl * * * Il' 453 091 33 * Estern hydrolyserades utan isolering (1)wetrahear0m 34 (1978) 2233 Tillberedningsexempel 2 N -coon Å \É W TrHN S OR2 (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra (IVa) 6,00 g (12.7 mmol) av den i tillberedningsexempel 1 fram- ställda etylestern IIIa i 120 ml etanol behandlades med 12,7 ml 2N NaOH vid rumstemperatur över natten. Reaktions- blandningen inställdes på pH 8 genom tillsats av pulvriserat torris och lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck. Åter- stoden upplöstes i 100 ml vatten och lösningen surgjordes med 1N HCl till pH 2 och extraherades därefter med 3 x 50 ml etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades och indunstades. Återstoden kristalliserades ur etylacetat-hexan för erhållande av 5,56 g (ytbyte 98 %) av den i rubriken angivna produkten med smältpunkten 138-1430 (sönderdelning).
NMR : wCDCl3 ppm 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,2 (15H, s).
Föreningarna IVb, IVc och IVd framställdes medelst ovan an- givna allmänna förfarande.
Förening R2 Utbyte (%) Smp (°C,sönd.) Litteraturvärde för smp (OC, sönd.)(1) IVa metyl 98 138-143 ca. 140 IVb etyl 85 140-145 ej angiven IVc iso- 85 166-169 ca 170 Prßpyl ' IIId allyl 66 170-178 ca 170 453 Û91 34 mcretrahearon 34 (1978) 2233 Tillberedningsexempel 3 Benshydryl-3-hydroximetyl4%fenylacetamido-3-cefem-4- -karboxylat (VIII) Till en omrörd suspension av 162,5 ml fosfatbuffert (pH 7) och 20 g torrt vetekli vid rumstemperatur sattes 5 g (12,1 mmol) 7-fenylacetamidocefalosporansyra-natriumsalt i en portion.
Reaktionsförloppet följdes medelst HPLC till dess hydrolysen hade fullbordats (5 timmar). Suspensionen filtrerades för avlägsnande av veteklit och filtratet kyldes till 5-10°C för extraktiv förestring. Till den kylda lösningen sattes 32 ml metylenklorid följt av 24 ml av en 0,5M lösning av difenyl- diazometan i metylenklorid. pH inställdes därefter på 3,0 med 28 %-ig fosforsyra. Efter 1 timme fick reaktionsbland- ningen anta en temperatur av 20°C. 56 ml heptan tillsattes långsamt och den erhållna kristallina, i rubriken angivna produkten utvanns genom filtrering. Utbytet av den i rubriken angivna produkten var 3,0 g (50 %).
Tillberedningsexempel 4 Benshydryl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylat (V) Till en uppslamning av 8,3 g (40 mmol) PCl5 i 100 ml CH C12 sattes 3,2 g (40 mmol) pyridin och blandningen omrördesz 20 minuter vid 20°C. Till blandningen sattes 5,1 g (10 mmol) benshydryl-3-hydroximetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboxy- lat, som hade framställts i tillberedningsexempel 3, i en portion under omröring vid -40°C. Blandningen omrördes vid -10°C 15 minuter och fick därefter stå 7 timmar vid -10OC till -15°C. Till den kylda lösningen (-20°C) sattes 10 ml propan-1,3-diol och blandningen fick stå vid -20°C 16 timmar och därefter 20 minuter vid rumstemperatur under omröring.
Den erhållna lösningen tvättades med 2 x 20 ml isvatten och 10 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades 455 091 35 över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum. Den gummi- artade återstoden (12 g) upplöstes i en blanàfingav CHCI3 och n-hexan (2:1) och kromatograíerades på en silikagelkolonn (200 g), varvid samma lösningsmedel användes som elueringsmedel.
Fraktioner innehållande den i rubriken angivna föreningen in- dunstades i vakuum och återstoden triturerades med n-hexan för erhållande av 2,1 g (51 %) av den i rubriken angivna produkten med en smältpunkt överstigande 110°C (sönderdelning). 3400, zsoo, 1785 cm'1.
IR : VKBI Uv = AEt°H 1 % max 265 nm (E1 cm 160).
NMR = DMs°'de * CDCl3 3,69 (zu, S), 4,43 (za, S), 5,o9 (1H, d, a ppm J = 4,sHz), 5,24 <1H, a, J = 4,5 az), 6,87 (1H, s), 7,3 (10, m).
Exemgel 1 1-112)-2-metoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidQ]-3-l11- -metyl-1-pyrrolidinium)metyl7-3-cefem-4-karboxylat (Ia) A. Benshydryl-3-klormetyl-7-ÅQZ)-2-metoxiimino-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylat (VIa') 2.29 g (5,52 mmol) av det i tillberedningsexempel 4 framställda benshydryl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylatet i 57 ml CH3CN behandlades med 4,09 ml (16,6 mmol) bis(trimetyl; silyl)acetamid (BSA) 50 minuter vid rumstemperatur, varvid man erhöll en klar lösning. Till lösningen sattes en syra- kloridlösning, som framställdes utgående från 2,04 g (4,60 mmol) (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättik- syra (IVa) och 1,15 g (5,52 mmol) PCl5 i 20 ml metylenklorid.
Blandningen omrördes 30 minuter vid rumstemperatur, hälldes i 200 ml kallt vatten och extraherades med 3 x 100 ml etyl- acetat. De kombinerade extrakten tvättades med en vattenlös- ning av NaCl, torkades och indunstades. Den resterande _4s3 091 36 sirapen (4 gram) kromatograferades på en silikagelkolonn (150 g) genom eluering med 10:1- och 3:1-blandningar av toluen och etyl- acetat i tur och ordning. De fraktioner som innehöll den önskade föreningen kombinerades och indunstades för erhållande av 2.51 g (68 %) av föreningen VIa' som ett amorft pulver.
NMR = JCDCI3 3,50 (zu, 5), 4,02 (sa, S), 4,33 (za, S), 4,98 (1H, d), 5,87 (1H, q), 6,65 (1H, S), 6,90 (1H, s), 7,3 (25H, m).
B. Benshydryl-3-jodmetyl-7-[1Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylamino- tiazol-4-yl)acetamidQ7-3-cefem-4-karboxylat (VIIa') En blandning av 1,50 g (1,79 mmol) av 3-klormetylderivatet (VIa') och 1,34 g (8,93 mmol) Naï i 30 ml metyletylketon om- rördes 1 timme vid rumstemperatur. Efter avdrivning av lösnings- medlet upplöstes återstoden i 100 ml etylacetat och tvättades med vatten, en vattenlösning av Na2S2O3 och en vattenlösning av natriumklorid, torkades och indunstades för erhållande av 1,47 g (89 %) av den i rubriken angivna föreningen VIIa' som ett amorft pulver.
NMR = ¿°DCl3 ppm 3,55 (zu, Asq), 4,00 (su, S), 4,25 (2H, 5), 4,97 (1H, d), 5,80 (1H, q), 6,65 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,3 (25H, m).
C. 7-[1Z)-2-metoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidq7-3ZQ1- metyl-1-pyrrolidinium)metylí-3-cefem-4-karboxylat (Ia) En blandning av 4,5 g (4,84 mmol) VIIa' och 0,65 ml (6,28 mmol) N-metylpyrrolidin i 45 ml CH2Cl2 omrördes 20 minuter vid rumstemperatur. 300 ml eter sattes till blandningen för att separera det kvarternära saltet av den blockerade cefalo- sporinen, som tillvaratogs genom filtrering och behandlades med 40 ml 90 %-ig trifluorättiksyra (TFA) 1 timme vid rums- temperatur. Blandningen indunstades därefter under reducerat tryck vid en temperatur under 20°C. Återstoden trituerades med eter för erhållande av 2,40 g av TFA-saltet av föreningen 455 091 37 Ia, som upplöstes i 5 ml metanol och behandlades med 8 ml av en 1M lösning av natrium-2-etylhexoat(SEH) i etylacetat 30 minu- ter vid rumstemperatur. Efter tillsats av 100 ml etylacetat tillvaratogs 1,94 g bildad fällning genom filtrering. HPLC- analys visade att râprodukten hade en renhet av 7 % med ett förhållande AP-isomer A2-isomer av 1:8. Rening av produkten med HPLC upprepades tre gånger (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, eluering med en 5 %-ig vattenlösning av CH30H eller 0,01M ammoniumfosfatbuffert (pH 7,2) innehållande 5 % CH30H) och man erhöll 35 mg (1,5 %) av den i rubriken angivna produkten som ett färglöst pulver. Uppskattad renhet (enligt HPLC) 90 %.
Smältpunkt 150°C (sönderdelning).
IR =vKBr cm"1 1770, 1660, 1620. max Uv =Af°Sfat'b“ffert' PH 7nm(e) 235 116200), 258 115400). max NMR =¿D2°ppm 2,31 (4H, m), 3,08 (38, S), 3,83 (48, m), 4,09 (3n, S), 5,43 (18, a, J = 4,8 Hz), 5,93 (18, a), 7,08 (18, S).
Exempel 2 7-[lZ)-2-metoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidQ]-3-Zq1- -metyl-1-pyrrolidinium)metylj-3-cefem-4-karboxylat (Ia) Till en omrörd lösning av 20,4 g (21,9 mmol) av föreningen VIIa' i 150 ml torr metylenklørid sattes 2,42 g (28,5 mmol) 1-metylpyrrolidin i en portion vid rumstemperatur. Bland- ningen omrördes 5 minuter och hälldes i 1000 ml eter under kraftig omröring för bildning av en fällning, som filtrerades, tvättades med 5 x 30 ml eter och torkades i vakuum för er- hållande av 19,3 g av den blockerade produkten som ett blek- gult pulver.
IR =.VKBr cm"1 3400, 1780 (S), 1740, 1675, 1530. max TLC : lösningsmedel etanol-CHCI3 (1:3), Rf=O,30 (Rf=0,95 453 091 38 för VIIa'.
Det fasta materialet upplöstes i 185 ml trifluorättiksyra-vatten (99:1), omrördes 1 timme vid rumstemperatur och koncentrera- des till ca 30 ml vid en temperatur under 10°C. Koncentratet hälldes i 1000 ml eter under kraftig omröring under bildning av en fällning, som filtrerades, tvättades med 5 x 40 ml eter och torkades i vakuum för erhållande av 10,6 g av ett blekgult pulver. Pulvret upplöstes i 20 ml metanol och lösning- en filtrerades. Till filtratet sattes 45 ml 0,8M SEH i etyl- acetat, Den erhållna suspensionen hälldes i 400 ml etylacetat och filtrerades för erhållande av 8,08 g av ett fast material, som var en blandning av den i rubriken angivna förening och motsvarande A2-isomer (¿Ä3flå2 = 1:8) enligt HPLC-analys (Lichrosorb RP-18, 10-15 % metanol i 0,01M fosfatbuffert, pH 7). En andra sats utgående från 28,9 g (31,0 mmol) av före- ningen VIIa' gav 16,0 g av räprodukten (A3AA2 = 1:8). Isole- ring av den önskade A3-isomeren från den kombinerade râproduk- ten (24,08 g) under användning av preparativ HPLC (System 500, Waters Associates, PrepPAK 500/C18, 5-10 % CH3OH) gav 769 mg av föreningen Ia.
Exempel 3 7-/1Z)-2-metoxiimino-2-(2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidq]-3- -Å]1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4-karboxylat (Ia) En serie försök utfördes för att fastställa effekten av lös- ningsmedlet, mängden lösningsmedel och reaktionstiden på ut- bytet av förening Ia och förhållandet A3/A2 i reaktionspro- dukten. Följande allmänna förfarande användes: Till en suspension av 45 mg (0,048 mmol) av 3-jodmetylderiva- tet VIIa' i den angivna mängden av det angivna lösningsmedlet sattes en lösning av 0,01 ml (0,097 mmol) N-metylpyrrolidin i 0,1 ml eter och blandningen omrördes vid rumstemperatur under den angivna tiden. Reaktionsblandningen späddes med 5 ml eter och den erhållna fällningen tillvaratogs genom 453 091 39 filtrering och blandades med 90 % TFA. Blandningen omrördes en timme och indunstades till torrhet under reducerat tryck vid en temperatur under 20°C för erhållande av produkten. För- hâllandet Åêfié? i produkten bestämdes medelst HPLC (Lichrosorb RP-18; mobil fas, 0,01 M ammoniumfosfatbuffert (pH 7,2) inne- hållande 15 æ cn3on; retentionstid, A3 6,60 minuter, A2 5,56 minuter). Produktutbytet och förhållandet A?/A?-isomererna i varje försök återges nedan. _ Försök Lösningsmedel Förhåll. Reak- Utbyte Förhåll. nr VIIa' tions- (%) 3 2 (i gram tid A AA till lös- (i min) ningsmedel (i ml) 1 cflzclz 1:20 15 73 1/8 2 CH2Cl2-eter (1/10) 1:100 15 25 4/1 3 Etylacetat-eter(1/10)1:100 15 27 4/1 4 Etylacetat-eter(1/10)1:100 60 64 2/1 5 Eter 1:100 15 31 6/1 6 Eter 1:100 60 62 3/1 7 Eter 1:60 15 55 3,5/1 8 Eter 1:60 60 82 1/1 Exemgel 4 7- ÜZ)-2-etoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidQ]-3-[(1- -metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4-karboxylat (Ib) A. Benshydryl-3-klormetyl-7-[(Z)-2-etoxiimino-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)acetamidoj-3-cefem-4-karboxylat (VIb) Till en lösning av 1,095 g (2,4 mmol) (Z)-2-etoxiimino-2- -(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra i 20 ml diklormetan sattes 500 mg fosforpentaklorin. Efter omröring 1 timme vid rumstemperatur sattes blandningen i en portion till en 453 091 40 iskyld lösning av 1,083 g (2,4 mmol) av förening V och 1 ml BSA i 20 ml diklormetan. Efter omröring i 0,5 timmar hälldes reaktionsblandningen i 200 ml av en 10 %-ig vatten- lösning av natriumvätekarbonat och extraherades med 100 ml CHCl3. Extraktet tvättades med vatten, torkades över magnesium- sulfat och indunstades under reducerat tryck. Återstoden kromatograferades på en silikagelkolonn. Eluering med CHCl3 gav 1,76 g (86 %) av föreningen VIb som ett amorft pulver.
Nm æcDcl Sppm 1,40 (3H, t, CH2CH3), 3,53 (2H, ABq, 2-CH2), 4,37 (2H, s, -CH2Cl), 4,60 (2H, q, -CHZCH3), 4,90 (1H, d, 6-H), 5,89 (1H, d, 7-H), 6,88 (1H, s), tiazol-H), 6,91 (1H, s, benshydryl- CH.) B. Difenylmetyl-7-112)-2-etoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol- -4-yl)acetamidq]-3-jodmetyl-3-cefem-4-karboxylat (VIIb) A blandning av 1,07 g (1,25 mmol) av föreningen Vïb och 562 mg (2,75 mmol) Naï i 20 ml aceton omrördes 1 timme. Bland- ningen filtrerades och filtratet hälldes i vatten och extra- herades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades i tur och ordning med en 5 %-ig vattenlösning av Na2S2O3, vatten och en mättad vattenlösning av NaCl, torkades över magnesium- sulfat och indunstades för erhållande av 1,04 g (89 %) av föreningen VIIb.
NMR flfcncls ppm 3,55 (zu, q, z-caz), 4,27 (221, s, eng-I), 5,02 (1H, d, e-n), 5,87 (1H, a, 7-11), 6,68 (1H, s, tiazol-ring H), 6,93 (1H, s. benshydryl-CH).
C. 7-Zïz)-2-etoxiimin0-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidQ7-3- -Å?1-metyl-1-pyrrolidinium)metylj-3-cefem-4-karboxylat (Ib) En blandning av 333 mg (0,35 mmol) av föreningen VIIb och 41 455 091 60 mg (0,7 mmol) N-metylpyrrolidin i 5 ml CH2Cl2 omrördes 0,5 timmar vid rumstemperatur och indunstades därefter i vakuum. Återstoden tvättades med eter och upplöstes i 90 %-ig vattenlösning av TFA. Efter det att blandningen hade fått stå 0,5 timmar vid rumstemperatur koncentrerades under reducerat tryck. Eter sattes till koncentratet för att avskilja den kvaterniserade produkten, som tillvaratogs genom filtrering och upplöstes i en liten mängd metanol. Lösningen kromatogra- ferades på en HP-2-kolonn (40 ml). Eluering med en 30 %-ig vattenlösning av CH30H följt av lyofilisering gav 0,062 g av en blandning avwÅ2- och AF-isomeren (Azzàë = 5:1). Blandning- en renades medelst HPLC (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, 15 % metanol) och den önskade A?-isomeren (Ib) isolerades som ett blekgult pulver i en mängd av 4,9 mg (2,7 %). _ Afosfat-buffert, pH 7 IIIBX UV unde) 235 (1sooo), zss (14ooo).
NMR = 6Dz° ppm 1,43 (sn, tu, 2,33 (4u, m), 3,10 (sn, S, 3,64 (4n, m), 4,36 (zn, q), 5,44 (1H, a), 5,95 (1n, a), 7,os (1n, S).
Exempel 5 7-[(2)-2-(2-propoxiimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidQ]-3- -Ä(1-metyl-1-pyrrolidinium)metylj-3-cefem-4-karboxylat (Ic) A. Difenylmetyl 3-klormetyl-7-[(2)-2-(2-propoxiimino)-2- -(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-cefem-4~karboxylat (VIc) En blandning av 707 mg (1,5 mmol) (Z)-2-(2-propoxiimino)-2- -(2-tritylamino-tiazol-4-yl)ättiksyra (IVc) och 344 mg (1,65 mmol) fosforpentaklorid i 14 ml diklormetan omrördes 1 timme vid rumstemperatur och hälldes i en'lösning av 677 mg (1,5 mmol) av förening V och 1,1 ml (4,5 mmol) BSA 453 091 42 i 15 ml diklormetan. Reaktionsblandningen omrördes 30 minuter vid rumstemperatur, späddes med 200 ml etylacetat och 3 x 100 ml vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades för er- hållande av 1,4 g (100 %) av föreningen VIc.
IR q) KBrcm-1 3360, 3020, 3060, 2960, 1705, 1725, 1600, max 1520, 1500, 1450, 1375, 1300, 1250, 1160, 1090, 1060, 1010, 990, 840, 740, 700. uv = AEt°Hnm(e) 240 124600), 260 120700). ma. X NMR = 6CD°l3 ppm 1,36 (en, a, J=6Hz), 3,50 (20, s), 4,35 2H, s), 4,58 (1H, m, J=6Hz), 5,00 (1H, a, J=4,5nz), 5,91 (10, 0-0, J=4,5 êeaz; a av 020, J=4,5 Hz), 6,66 (10, S), 6,00 (1H, s), 7,25 (25 H, s).
B Difenylmetyl-3-jodmetyl-7-ÅQZ)-2-(2-propoxiimino)-2- -(2-tritylaminotiazol-4-ylacetamidq]-3-cefem-4-karboxylat (VIIc) En blandning av 500 mg (0,55 mmolf av föreningen VIc och 248 mg (1,66 mmol) natriumjodid i 10 ml aceton omrördes 50 minuter vid rumstemperatur. Efter indunstning upplöstes återstoden i 15 ml etylacetat, tvättades i tur och ordning med 10 ml av en 10 %-ig vattenlösning av natriumtiosulfat, 10 ml vatten och 10 ml av en vattenlösning av natriumklorid, torkades över natriumsulfat och indunstades för erhållande av 494 mg (90 %) av den i rubriken angivna föreningen VIIC.
:R = 0 KBrcm'1 3360, 3040, 3020, 2960, 1705, 1720, 1600, max 1600, 1520, 1500, 1450, 1370, 1300, 1230, 1150, 1115, 1000, 990, 900, 840, 750, 700. 455 0915 43 uv = AEt°H nm(e) 240 124900), 260 119400). max NMR = acncls ppm 1,3o (eu, a, J=sHz), 3,37<§3,7o (1n varaera, d, J=16H2), 4,22 (zfl, sy, 4,55 (1H, m, J=6Hz), 4,95 (1H, d, J=4,5Hz), 5,83 (1H, d-a, J=4,sê9Hz; a av n2o),e,es (1H, S), 6,87 (1H, s), 7,25 fzsn, S).
C. 7-[1Z)-2-(2-propoxiimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acet- amidd7-3-[Y1-metyl-1-pyrrolidinium)metyly-3-cefem-4-karboxylat (IC) En blandning av 545 mg (0,55 mmol) av föreningen VIIc och 70 mg (0,82 mmol) 1-metylpyrrolidin i 10 ml diklormetan om- rördes 30 minuter vid rumstemperatur och späddes med 100 ml eter. Den erhållna fällningen tillvaratogs genom filtrering.
En lösning av fällningen i 4,5 ml 90 % TFA omrördes 30 minu- ter vid rumstemperatur och indunstades i vakuum. Aterstoden triturerades med eter för erhållande av 317 mg råprodukt, som kromatograferades på en HP-20-kolonn (50 ml) och eluerades med 500 ml vatten och 500 ml 30 % CH3OH. Det 30 %-iga CH30H- eluatet koncentrerades och lyofiliserades för erhållande av 109 mg av en blandning av A2-och A3-isomererna (AZAAB = 6/1), varav 100 mg renades med en HPLC (Lichrosorb RP-18, 15 % Me0H) för erhållande av 5 mg (3 %) av den önskade, i rubriken an- givna föreningen Ic. uv =,1PH 7 buffert nm(e) 236 115100), 252 114600). max Nmr = 6D2°ppm 1,42 (su, a, J=snz), 2,33 (4n, S), 3,10 (sn, s), 3,65 (4H, s), 3,83ê4,23 (1H vardera, d, J=17nz), 5,45 11H, a, J=4,snz), 5,95 (1u, d, J=4,5 Hz). 7,05 (1H, s). 453 091 44 Exempel 6 7-[(2)-2-allyloxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido7-3- -Ä(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyly-3-cefem-4-karboxylat (Id) A. Benshydryl-7-Z(Z)-2-allyloxiimino-2-(2-tritylaminotiazo1- -4-yl)acetamidq]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylat (VId) Till en suspension av 1,35 g (3 mmolJ°ay förening V i 20 ml metylenklorid sattes 1,1 ml (4,5 mmol) BSA och blandningen omrördes 30 minuter i rumstemperatur tills dess man erhöll en klar lösning. En blandning av 1,40 g (3,0 mmol) (Z)-2- -allyloxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra (IVd) och 690 mg (3,3 mmol) fosforpentaklorid i 20 ml metylenklorid omrördes 15 minuter vid rumstemperatur och hälldes i en portion i lösningen av den trimetylsilylerade föreningen V. Blandningen omrördes 20 minuter vid rumstemperatur och späddes med 200 ml etylacetat, tvättades med en vattenlös- ning av natriumbikarbonat och vatten, torkades och indunsta- des under reducerat trydgDen oljiga återstoden renades medelst silikagelkolonnkromatografi (Wako-gel, C-200, 30 g). Kolon- nen eluerades med kloroform och fraktionerna innehållande den önskade produkten kombinerades. Indunstning under reduce- rat tryck gav den i rubriken angivna föreningen VId som ett amorft pulver i ett utbyte av 2,32 g (89 %). Smältpunkt 100-115 °c tsönderaelning).
KBrcm71 3990, 1790, 1130, 1680, 1530, 1380, 1250, max 1160, 1020.
IR : NMR = JCDCI3 ppm 3,50 (za, 2-H), 4,32 (zu, S, 3-cnz), 4,6- 6,1 (vn, m, cH2cH=cH2 och 6,7-H), 6,70 (1H, s, tiazoi-H), 6,90 (1H, s, Phzcn), 7,1-7,6 (30H, m, fenyl-protoner). 453 091 45 Anal.Beräkn, för C48H4oN505S2Cl.1/3CHCl3: C.64,05; H, 4,45; N, 7,73; S, 7,08; Cl, 7,82- Funnet: C, 64,13, 63,99; H, 4,61, 4,64; N, 7,50, 7,30; S, 6,85, 6,85; Cl, 7,55, 7,46.
B. Benshydryl-7-Ä(Z)-2-allyloxiimino-2-tritylaminotiazol)- -4~yl)acetamidq]-3-jodmetyl-3-cefem-4-karboxylat (VIId) En blandning av 2,30 g (2,65 mmol) av förening Vld och 2 g (13,3 mmol) natriumjodid i 15 ml aceton omrördes 1 timme vid rumstemperatur och indunstades därefter under reducerat tryck.
En lösning av den oljiga återstoden i 200 ml etylacetat tvättades med 10 %-igt natriumtiosulfat och vatten och in- dunstades under reducerat tryck för erhållande av förening- en VIId som ett amorft pulver, som användes i.efterfö1jande steg utan ytterligare rening. Utbyte 2,52 g (99 %). c. 7- Åm-z-anyioxiimino-z-(2-am1nøtiaz01-4-y1)acetamiaøj- -3-[(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4-karboxylat (Id) En blandning av 478 mg (0.5 mmol) av föreningen VIId och 0,05 ml (0,5 mmol) N-metylpyrrolidin i 5 ml metylenklorid omrördes 20 minuter vid rumstemperatur och späddes med 50 ml eter för utfällning av den kvaterniserade produkten (utbyte 500 mg). En blandning av den kvaterniserade produkten och 2 ml TFA fick stå 1,5 timmar vid rumstemperatur och späddes med eter för utfällning av det orena TFA-saltet av produkten (utbyte 265 mg), som kromatograferades på en HP-20-kolonn (1,8 x 18 cm). Kolonnen eluerades med vatten och en 30 %-ig vattenlösning av metanol. Det metanoliska eluatet indunsta- des under reducerat tryck och återstoden frystorkades för erhållande av ett amorft pulver (utbyte 124 mg), Som innehöll 453 091 1 46 5 den önskade produkten (17 %) och motsvarande A?-isomer (83 %). § Blandningen renades medelst HPLC (Lichrosorb RP-18; 0,01 M i NH4H2PO4 (pH 7):CH3OH=85:15). Eluatet surgjordes till pH 3 med utspädd HCl och kromatograferades på en HP-20-kolonn (1,8 x 10 cm). Kolonnen eluerades med vatten och därefter med en 30 %-ig vattenlösning av metanol. Det metanoliska eluatet indunstades under reducerat tryck och återstoden frystorkades för erhållande av den i rubriken angivna före- ningen (Id) som ett amorft pulver (utbyte 13 mg, 5,1 %).
Smältpunkt 155°C (sönderdelning).
IR = 0 KBrcm'1 3600-2800, 1710, 1670, 1610, 1530, 1200. max uv = APH 7 buffert nm(s) zas (1sa0o), zss 115000). max NMR ¿>D2° ppm 2,1-2,5 (4H, m, pyrroliain-H), 3,10 (sn, s, + .
NCH3), 3,4-3,8 (4H, m, pyrrolidin-H), 5,95 (1a, a, 4nz, IH), 7,10 (1n, S, tiazol-H).
Exemgel 7 7-/ë-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(2-karboxiprop-2-oxiímino)- acetamidQ7-3-Ä(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl7-3-cefem-4-kar- boxylat (Ie) A. Benshyary1-3-k1ormety1-7-Zïz)-2-(2-t-butoxikarbony1- 1 prop-2-oxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamidg]-3- l -cefem-4-karboxylat (Va) Förfarande 1 En blandning av 1,94 g (3,6 mmol) (Z)-2-(2-t-butoxikarbonyl- prop-2-oxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra (IIIa'), 742 mg (3,6 mmol) DDC och 486 mg (3,6 mmol) N~hydroxibens- triazol i 45 ml tetrahydrofuran (THF) omrördes 45 minuter vid 453 091 47 rumstemperatur, under vilken tid dicyklohexylkarbamid av- skildes. Dicyklohexylkarbamiden avlägsnades genom filtre- ring och filtratet blandades med 1,5 g (3,6 mmol) av förening- en V. Blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur och indunstades därefter i vakuum. Den resterande oljan upplöstes i 20 ml CHCl3, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och en mättad vattenlösning av natrium- klorid, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet. Återstoden (3,9 g) upplöstes i n-hexan:CHCl3 (1:2) och fick passera en silikagelkolonn (40 g) under användning av samma lösningsmedelssystem. Fraktioner, som innehöll den i rubriken angivna föreningen, indunstades i vakuum för erhållande av 1,3 g (39 %) av föreningen Va med en smältpunkt överstigande 100°C (sönderdelning).
IR ~vKBr cm'1 3990, 1790, 1715, 1690. ma. X Bron 1 % 1 % uv . Anmx nm 240 (E1 Cm 280), 265 (E1 Cm 190).
NMR = 6CDCl3 ppm 1,45 (sn, s), 1,63§ 1,66 (6H, vardera S), 3,49 (za, bred s), 4,34 (za, s), 4,96 (1H, a, J=4,sHz), 5,90 (1H, d-d, J=4,5 &7,5), 6,66 (1H, 5), 6,86 (1n, s), 7,o~7,s (zsn, m1, 3,23 (1H, d, J=7,5Hz).
Förfarande 2 En lösning av 1,86 g (4,49 mmol) av föreningen V i 46,5 ml CH3CN behandlades med 3,33 ml (13,5 mmol) BSA 50 minuter vid rumstemperatur för erhållande av en klar lösning. Till lös- ningen sattes en syrakloridlösning, som hade framställts ut- gående från 2,56 g (4,49 mmol) av föreningen IIIa' och 1,12 g (5,38 mmol) PCl5 30 minuter vid rumstemperatur, hälldes i 100 ml kallt vatten i 26 ml metylenklorid. Blandningen omrördes och extraherades med 3 x 50 ml etylacetat. Det kombinerade extrakten tvättades med en vattenlösning av natriumklorid, torkades och indunstades. Den resterande sirapen (5 g) 453 091 48 kromatograferades på en silikagelkolonn (100 g) genom elue- ring med en 10:1-blandning av toluen och etylacetat. De fraktioner som innehöll den önskade föreningen kombinerades och indunstades för erhållande av 2,84 g (65 %) av förening- en Va.
B. Benshydryl-7-ÄXZ)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-1-oxi- imino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido7-3-jodmety1-3- -cefem-4-karboxylat (VIa) En blandning av 500 mg (0,53 mmol) av föreningen Va och 240 mg (1,6 mmol) NaI i 3 ml aceton omrördes 2 timmar vid rumstemperatur och indunstades därefter i vakuum. Till åter- stoden sattes 20 ml CH2Cl2_och 10 ml vatten. Det organiska skiktet tvättades med 5 ml 10 %-igt natriumtiosulfat och 5 ml av en vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet för erhållande av 540 mg (90 %) av föreningen VIa som ett amorft pulver med en smältpunkt av 106°C (sönderdelning).
KBr -1 IR = v cm 3350, 1790, 1s9o. max Uv = AEtOH nm 240 (E: :m 270), 265 (E: :m 190). max NMR åcncls ppm 1,44 (en, s), 1,65 (en, s), 3,54 (m, 4,28 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5Hz), 5,85 (1H, d~d, J=4,5 G7,5Hz), 6,70 (TH, S), 6,90 (1H, S), 7,1-7,5 (25H, m).
C. 7-lå-(2-aminotiazol~4-yl)-(Z)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)- acetamidq]-3-Åk1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl7-3-cefem-4- -karboxylat (Ie).
En blandning av 538 mg (0,51 mmol) av jodmetylderivatet VIa och 0,079 ml (0,076 mmol) N-metylpyrrolidin i 10,8 ml CH2Cl2 fick stå vid rumstemperatur 30 minuter och späddes därefter ..-.-...-s.._..................... _ . ... ,.1,.|._.._..........._..._.._.u... 455 091 49 med 80 ml eter. Den bildade fällningen tillvaratogs genom filtrering och tvättades med eter för erhållande av 420 mg av den kvaterniserade produkten, som avblockerades med 4,2 ml 90 %-ig trifluorättiksyra (TFA) 1 timme vid rumstemperatur.
Reaktionsblandningen indunstades därefter till torrhet. Till återstoden sattes eter för erhållande av det orena TFA-sal- tet av föreningen Ia (245 mg, kvantitativt utbyte), som var en 1:4-blandning av.A3- ochtê-isomererna. Råprodukten under- kastades HPLC-rening (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, eluering med o,o1 M emmehiumfeefefbuffert (pa 7,0) innehållande 10 % CH3OH). Den fraktion som innehöll den önskade produkten till- varatogs och indunstades till en liten volym. Koncentratet inställdes på ett pH av ca 2 genom tillsats av 1 M HCl och fick passera en HP-20-kolonn (2 x 15 cm) för avlägsnande av det oorganiska saltet. Kolonnen tvättades med 1000 ml vatten och eluerades med 30 % CH3OH. Eluatet indunstades och lyofili- serades för erhållande av 21 mg (10 %) av den i rubriken an- givna föreningen Ie som ett färglöst pulver. Smältpunkt 160°C (sönderdelning).
IR = .qKBr em"1 3400, 1775, 1610. max UV = Af°Sfat'b“ffert' PH 7 nm(e) 237 (1s7oo), 257 (1sssoo). maX D o NMR = J 2 ppm 1,65 (6H, s), 2,3 (4H, m), 3,09 (3H, s), 3,6 (4H, m), 4,0 (2H, m), 5,44 (1H, d, J=4,8H2), 5,94 (1H, d), 7,15 (1H, s).
Exempel 8 Det allmänna förfarandet enligt exempel 7 upprepades med undantag av att (Z)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxiimino)-2- (2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyran ersattes med en ekvimo- lär mängd 453 091 50 (Z)-2-(t-butoxikarbonylmetoxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol- -4-yl)ättiksyra, (Z)-2-(1-t-butoxikarbonyletoxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol- -4-yl)ättiksyra, (Z)-2-(2-t-butoxikarbonylbut-2-oxiimino)-2-(2-tritylamino- tiazøl-4-yl)ättiksyra, (Z)-2-(3-t-butoxikarbonylpent-3-oxiimino)-1-(2-tritylamino- tiazol-4-yl)ättiksyra, (Z)-2-(1-t-butoxikarbonylcykloprop-1-oxiimino)-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)ättiksyra, (Z)-2-(1-t-butoxikarbonylcyklobut-1-oxiiminc)-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)ättiksyra resp.
(Z)-2-(1-t-butoxikarbonylcyklopent-1-oxiimino)-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)ättiksyra varvid man erhöll 7-[§-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(karboximetoxiimino)acet- amidq]-3-[R1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4-karboxylat, 7-[å-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(1-karboxietoxiiminø)acet- amido]-3-[11-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4-karboxy- lat, 7-[ë-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-(2-karboxibut-2-oxiimino)-acet- amidq]-3-ll1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl7-3-cefem-4-karboxylat, 7-[ä-(2-amínotiazol-4-yl)-(Z)-2-(3-karboxipent-3-oxiimino)- acetamidq7-3-[I1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4- karboxylat, 453 091 51 7-[É-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(1-karboxicykloprop-1-oxi- imino)-acetamidq7-3-[I1-metyl-1-pyrrolidinium)metyL]-3-cefem- -4-karboxylat, 7-[è-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(1-karboxicyklobut-1-oxiimino)- acetamidQ]-3-/11-metyl-1-pyrrolidinium)metyL]-3-cefem-4- -karboxylat resp. 7-Zë-(2-aminOtia20l-4-yl)-(2)-2-(1-karbo§icyklopent-1- oxiimino)acetamidQ7-3-f(1-metyl-1-pyrroïidinium)mety;]-3- -cefem-4-karboxylat. \
Claims (17)
1. Föreningar med formeln N c-E-NH ' Rlšn/Q-sšä 2 / :xgu I C009 á vari R1 är väte och R2 är en rak- eller grenkedjig alkyl~ grupp med 1-4 kolatomer, allyl, 2-butenyl eller 3-butenyl eller en grupp med formeln R3__c__R4 COOH vari R3 och R4 vardera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R3 och R4 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är en cykloalkylidenring med 3-5 kol- atomer, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, fysiologiskt hydrolyserbara estrar och solvat därav.
2. Föreningen 7-ÅYZ)-2-metoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)- acetamidqj-3-[11-metyl-1-pyrrolidinium)-metyl]-3-cefem-4- -karboxylat, ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter och solvat därav enligt krav 1.
3. Föreningen 7~[YZ)-2-etoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)- acetamidq]-3{I1-metyl-1-pyrrolidinium)-metyl[ï3-cefem-4- karboxylat, ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter och solvat därav enligt krav 1.
4. Föreningen 7~¿ÉZ)-2-(2-propoxiimino)-2-(2Äaminotiazo1- 10 15 20 25 30 35 St» 453 091 -4-yl)acetamidqf-31¶1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl7-3-cefem- -4-karboxylat, ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter och solvat därav enligt krav 1.
5. Föreningen 7-ÅTZ)~2-allyloxiimino-2-(2-aminotiazol-4- -yl)acetamidg]-3¶K1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem- -4-karboxylat, ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter och solvat därav enligt krav 1.
6. Föreningen 7-[É-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(2-karboxi- prop-2-oxiimino)acetamidg7-3~[]1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]- -3-cefem-4-karboxylat, ogiftiga farmaceutiskt godtagbara sal- ter, fysiologiskt hydrolyserbara estrar och solvat därav en- ligt krav 1.
7. Antibakteriell komposition, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller en antibakteriellt effektiv mängd av en förening enligt krav 1 och en inert farmaceutisk bärare.
8. Komposition enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen enligt krav 1 är 7-[1Z)-2-metoxiimíno- -2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamidgf-3-1]1-metyl-1-pyrrolidi- nium)metyl]-3-cefem-4-karboxylat eller ett ogiftigt farma- ceutiskt godtagbart salt eller solvat därav.
9. Komposition enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen enligt krav 1 är 7-[ÉZ)-2-etoxiimino- -2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamidq]-3-[11-metyl-1-pyrrolidi- nium)metyl-3-cefem-4-karboxylat eller ett ogiftigt farma- ceutiskt godtagbart salt eller solvat därav.
10. Komposition enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller en förening enligt krav 1, vari R1 har den i krav 1 angivna betydelsen och R3 och R4 var- dera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R3 och R4 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är en cykloalkylidenring med 3-5 kolatomer, eller ettøgiftigt farmaceutiskt godtagbart salt, en fysiologiskt hydrolyserbar ester eller solvat därav. 10 15 20 25 30 35 455 091 54
11. Komposition enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a d > därav, att föreningen enligt krav 1 är 7-[ï-(2-aminotiazo1- -4-yl)-(Z)-2-(2~karboxiprop-2-oxiimino)acetamidQ7-3-[ï1-metyl- -1-pyrrolidiniumïmetyl]-3-cefem-4-karboxylat eller ett ogif- tigt farmaceutiskt godtagbart salt, fysiologiskt hydrolyser- bar ester eller solvat därav.
12. Komposition enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a d därav, att föreningen enligt krav 1 är 7-[2-(2-aminotiazol- -4-yl)-(Z)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidq]-3-[T1-metyl- -1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4-karboxylat eller ett ogiftigt farmaceutiskt godtagbart salt, fysiologiskt hydrolyserbar ester eller solvat därav.
13. Komposition i enhetsdoseringsform enligt något av kraven 7-12, 50-1500 mg av en förening enligt krav 1 och en inert farma- k ä n n e t e c k n a d därav, att den innehåller ceutisk bärare.
14. Förfarande för framställning av föreningarna enligt krav 1 med formeln o N C-<-g*-“NH- S 1.13 " .RH s \°Rz f-N / ”f” I ...e H3 vari R1 är väte och R2 är en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med 1-4 kolatomer, allyl, 2-butenyl eller 3-butenyl eller en grupp med formeln n3-c-n4 COOH vari R3 och R4 vardera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R3 och R4 vilken de är bundna är en cykloalkylidenring med 3-5 kol- tillsammans med den kolatom till 10 B HN 20 25 30 35 5 453 Û91. atomer, eller ett ogiftigt farmaceutiskt godtagbart salt, fysiologiskt hydrolyserbar ester eller solvat därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man acylerar en före- ning med formeln S HZN- æt-N / å) ' lcnz-XO COOB ¿í3 _ eller ett N-silylderivat därav, vari B1 XVI är väte eller en karboxylskyddande grupp, med ett acylerande 2 JUNÜ” konventionell derivat av en syra med formeln N C-COOH eller 2 s: az RL _R4 cooa3 vari B2 är en konventionell aminoskyddande grupp, B3 är en konventionell karboxylskyddande grupp och R3 och R4 har ovan angivna betydelser, för framställning av en förening med formeln ' N C'_"" fiíNà-H s p m e, @ on 1 ¿/ _ COOB ”a eller O l m COOBl . H3 och därefter avlägsnas samtliga skyddsgrupper. R3_ _R4 cooa3 455 091 5,
15. Förfarande för framställning av föreningar med formeln o . - S | ä \ W-Ü--mn š® sk; fi / I , - C009 (_41 vari R2 är en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med 1-4 kol- atomer, allyl, 2-butenyl eller 3-butenyl eller en grupp med formeln R3-c-R4 i COOH vari R3 och R4 vardera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R3 och R4 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är en cykloalkylidenring med 3-5 kol- atomer, och ogiftiga farmaceutiskt godtagbara salter, fysio- logiskt hydrolyserbara estrar och solvat därav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man omsätter en förening med formeln BZHN/(sglcåoaz /W H21 XIV _.. ..._ nan-Nu... nunn.-- .-.__-dh un... .. v. ._ ......._.... G? 453 091 eller 0 - S 7 X |¶¶H'--NH I 2 Å XIVa s HN s \0 / H21 Rlkpfl coosl cooß3 vari R2, R3 och R4 har ovan angivna betydelser, B1 och B3 är konventionella karboxylskyddande grupper och B2 är en konven- tionell aminoskyddande grupp, med N-metylpyrrolidin för fram- ställning av en förening med formeln N C ü NH //S 6) Å BH I' 'G Bzfl. S N\bR2 då--N 1,/ H¿_N xv COOB1 dig q eller ____ QQ Xva ¿f N f“' H2-N R3-3-R? cooel H 0053 3 och därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper på konventionellt sätt. 453 091 gg
16. Förfarande enligt krav 14 eller 15 för framställning av 7-Zâ-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)- acetamido7-3-[I1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4- -karboxylat (Ie) eller ett ogiftigt farmaceutiskt godtagbart salt, fysiologiskt hydrolyserbar ester eller solvat därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en bland- ning av benshydryl-7-amino-3-klormetyl~3-cefem-4-karboxylat, (Z)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-3-oxiimino)-2(2-tritylamino- tiazol-4-yl)ättiksyra, DCC och N-hydroxibenstriazol i ett organiskt lösningsmedel för erhållande av benshydryl-3-klor- metyl-7-Z1Z)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxiimino)-2-(2- tritylaminotiazol-4-yl)acetamidqy-3-cefem-4-karboxylat (If) eller alternativt omsätter en blandning av benshydryl-7- -amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylat och bis(trimetyl- silyl)acetamid med en syraklorid av (Z)-2-(2-t-butoxikar- bonylprop-2-oxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra för erhållande av föreningen If, därefter omsätter föreningen If med ett jodidsalt för erhållande av benshydryl-7-Ä1Z)- -2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxiimino)-2-(2-tritylaminotia- zo1-4-y1) acetamiaoj-s-joamety1-3-cefem-4-karboxyiat (rg) , och därefter ytterligare omsätter föreningen Ig med N-metyl- pyrrolidin i ett organiskt lösningsmedel för erhållande av föreningen Ih och slutligen avblockerar föreningen Ih för erhållande av föreningen Ie, som smälter vid 160°C (sönder- delning), och/eller, om så önskas, eventuellt omvandlar ' föreningen Ie till ett ogiftigt farmaceutiskt godtagbart salt, fysiologiskt hydrolyserbar ester eller solvat därav.
17. Förfarande enligt krav 14 eller 15 för framställning av föreningar med formeln O N C-g--NH-1 S R1uN'lQT_7§šg\ - . ¿â:::l/, ,/' , I S f) H 453 D91 vari R1 är väte och R2 är metyl, etyl, isopropyl eller allyl, eller ett ogiftigt farmaceutiskt godtagbart salt eller solvat därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en blandning av benshydryl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4- karboxylat och bis(trimetylsilyl)acetamid med en syraklorid av (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra eller (Z)-2-etoxiamino-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl) ättiksy- ra eller (Z)-2-(2-propoxiamino)-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)- ättiksyra eller (Z)-2-allyloxiimino-2-(2-tritylaminotiazol- -4-yl)ättiksyra för erhållande av motsvarande kondenserade derivat, som innehåller en 2-metoxiimino- eller 2-etoxiimino- eller 2-propoxiimino- eller 2-allyloxiiminogrupp, därefter om- sätter det kondenserade derivatet med ett jodidsalt för erhål- lande av motsvarande 3-jodmetylderivat, därefter ytterligare omsätter 3-jodmetylderivatet med N-metylpyrrolidin med ett or- ganiskt lösningsmedel eller en blandning av organiska lös- ningsmedel för erhållande av motsvarande pyrrolidiniumderivat och slutligen avblockerar pyrrolidiniumderivatet för erhål- lande av 7-((Z)-2-metoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetami- do)-3-((1-metyl-1-pyrrolidinium)-metyl)-3-cefem-4-karboxylat eller 7-((Z)-2-etoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido)-3-(( -((1-metyl-1-pyrrolidinium)-metyl)-3-cefem-4-karboxylat eller 7-((Z)-2-(2-propoxiimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido)-3- -(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl)-3-cefem-4-karboxylat eller 7-((Z)-2-allyloxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido-3-((1- -metyl-1-pyrrolidinium)metyl)-3-cefem-4-karboxylat och/eller, om så önskas, omvandlar det avblockerade derivatet till ett ogiftigt farmaceutiskt godtagbart salt eller solvat därav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/354,851 US4406899A (en) | 1982-03-04 | 1982-03-04 | Cephalosporins |
US35753482A | 1982-03-12 | 1982-03-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8301178D0 SE8301178D0 (sv) | 1983-03-03 |
SE8301178L SE8301178L (sv) | 1983-09-05 |
SE453091B true SE453091B (sv) | 1988-01-11 |
Family
ID=26998584
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8301178A SE453091B (sv) | 1982-03-04 | 1983-03-03 | Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt kompositioner derav |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR870001986B1 (sv) |
AT (2) | AT382155B (sv) |
AU (1) | AU562776B2 (sv) |
BE (1) | BE896086A (sv) |
CA (1) | CA1213882A (sv) |
CH (1) | CH654313A5 (sv) |
CS (1) | CS249512B2 (sv) |
DD (1) | DD210280A5 (sv) |
DE (1) | DE3307550A1 (sv) |
DK (1) | DK156900C (sv) |
EG (1) | EG15934A (sv) |
ES (2) | ES520224A0 (sv) |
FI (1) | FI74973C (sv) |
FR (1) | FR2522659B1 (sv) |
GB (1) | GB2116180B (sv) |
GR (1) | GR77916B (sv) |
HU (1) | HU193158B (sv) |
IE (1) | IE56647B1 (sv) |
IL (1) | IL68011A0 (sv) |
IT (1) | IT1170307B (sv) |
LU (1) | LU84674A1 (sv) |
MY (1) | MY8700943A (sv) |
NL (2) | NL193284C (sv) |
NZ (1) | NZ203312A (sv) |
PH (1) | PH18002A (sv) |
PT (1) | PT76330B (sv) |
SE (1) | SE453091B (sv) |
SU (1) | SU1250173A3 (sv) |
YU (2) | YU43822B (sv) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3409431A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3404906A1 (de) * | 1984-02-11 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-oxadethiacephalosporinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
DE3419013A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US4698336A (en) * | 1985-01-30 | 1987-10-06 | Eisai Co., Ltd. | 3-(pyrrolidinio)methyl-3-cephem derivatives |
US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
DE3789466T2 (de) * | 1986-03-17 | 1994-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-Disubstituierte-3-Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
ATE201025T1 (de) | 1991-03-08 | 2001-05-15 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen und zwischenprodukte in diesem verfahren |
YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
IL103110A (en) * | 1991-09-10 | 1997-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Anhydrous process for preparing cefepime dihydrochloride hydrate |
SI1699804T1 (sl) * | 2003-12-23 | 2008-08-31 | Sandoz Ag | Postopek za pripravo intermediatov za uporabo pri sintezi cefalosporinov |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2760484C2 (sv) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
GB1591439A (en) * | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
ES485433A1 (es) * | 1978-10-27 | 1980-07-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de antibioticos de ce- falosporina |
US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
-
1983
- 1983-02-02 CA CA000420788A patent/CA1213882A/en not_active Expired
- 1983-02-10 AU AU11304/83A patent/AU562776B2/en not_active Expired
- 1983-02-16 NZ NZ203312A patent/NZ203312A/en unknown
- 1983-02-24 DK DK086283A patent/DK156900C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 EG EG136/83A patent/EG15934A/xx active
- 1983-02-28 CS CS831295A patent/CS249512B2/cs unknown
- 1983-03-01 FI FI830689A patent/FI74973C/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IT IT47826/83A patent/IT1170307B/it active
- 1983-03-01 FR FR8303334A patent/FR2522659B1/fr not_active Expired
- 1983-03-01 NL NL8300755A patent/NL193284C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IL IL68011A patent/IL68011A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-02 PH PH28591A patent/PH18002A/en unknown
- 1983-03-02 ES ES520224A patent/ES520224A0/es active Granted
- 1983-03-02 GR GR70653A patent/GR77916B/el unknown
- 1983-03-03 PT PT76330A patent/PT76330B/pt unknown
- 1983-03-03 HU HU83729A patent/HU193158B/hu unknown
- 1983-03-03 IE IE455/83A patent/IE56647B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 DE DE19833307550 patent/DE3307550A1/de active Granted
- 1983-03-03 SE SE8301178A patent/SE453091B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 CH CH1170/83A patent/CH654313A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 SU SU833560801A patent/SU1250173A3/ru active
- 1983-03-03 GB GB08305940A patent/GB2116180B/en not_active Expired
- 1983-03-03 DD DD83248457A patent/DD210280A5/de unknown
- 1983-03-04 KR KR1019830000871A patent/KR870001986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 LU LU84674A patent/LU84674A1/fr unknown
- 1983-03-04 BE BE0/210263A patent/BE896086A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 AT AT0076183A patent/AT382155B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 YU YU523/83A patent/YU43822B/xx unknown
- 1983-10-11 ES ES526397A patent/ES8507557A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-08-02 AT AT0228285A patent/AT384612B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-23 YU YU1496/85A patent/YU44777B/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY943/87A patent/MY8700943A/xx unknown
-
1999
- 1999-11-05 NL NL990039C patent/NL990039I2/nl unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4406899A (en) | Cephalosporins | |
US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
EP0121244B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
SE453086B (sv) | 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat | |
SE453091B (sv) | Nya cefalosporinderivat, forfarande for framstellning derav samt kompositioner derav | |
JPS625916B2 (sv) | ||
RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
EP0138552A2 (en) | Improvements on or relating to 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
HU189792B (en) | Process for producing ceph-3-eme-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0097961B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
GB2178032A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
US4507487A (en) | Chemical compounds | |
US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
US5416081A (en) | Cephalosporin compounds | |
GB2131799A (en) | Cephalosporin compounds | |
CS249523B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů cefalosporinu | |
CS262699B2 (cs) | Způsob výroby stabilních krystalických ceíailospoirinů obecného vzorce I, kde X je chlorovodík nebo jodbvodík, spočívající v reakci sloučeniny vzorce VL s roztokem sloučeniny vzorce IVa v 1,1,2-trichlortrifluore- thanu, v odštěpení sílyfových skupin, působením nižšího alkanolu a v okyselení produktu chlorovodíkem nebo jodovodíkem. Vyrobené sloučeniny slouží jako meziprodukty pro přípravu cefalosporinových antibiotik se širokým spektrem účinku. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8301178-3 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |