NL193284C - Antibacterieel preparaat en een voor toepassing in dit preparaat geschikt 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. - Google Patents
Antibacterieel preparaat en een voor toepassing in dit preparaat geschikt 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193284C NL193284C NL8300755A NL8300755A NL193284C NL 193284 C NL193284 C NL 193284C NL 8300755 A NL8300755 A NL 8300755A NL 8300755 A NL8300755 A NL 8300755A NL 193284 C NL193284 C NL 193284C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- cephem
- acetamido
- formula
- methyl
- Prior art date
Links
- 0 C*CNC(C)=**O Chemical compound C*CNC(C)=**O 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 193284
Antibacterieel preparaat en een voor toepassing in dit preparaat geschikt 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat
De uitvinding heeft betrekking op een antibacterieel preparaat dat een 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-5 aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat en een inerte drager bevat.
Een dergelijk preparaat is bekend uit de Britse octrooiaanvrage 2.040.921. In de volgens deze Britse octrooiaanvrage toe te passen 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaten is de oxyiminorest veretherd met een 1-carboxy-1,1-dialkylmethylgroep, waarin elk van de alkylresten 1-4 koolstofatomen telt, of met een 10 1-carboxycycloalkylgroep, waarin de cycloalkylrest 3-7 koolstofatomen telt, terwijl de ammoniomethylgroep kan worden weergegeven als -CH2NR1R2R3(+), waarin R^ R2 en R3 elk een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen zijn. De verbindingen hebben volgens de Britse octrooiaanvrage een breed spectrum aan antibacte-riële werking, met een hoge activiteit tegen stammen van Pseudomonas-organismen en verschillende Enterobacteriaceae. Proefresultaten worden in de Britse octrooiaanvrage 2.040.921 niet vermeld.
15 Gevonden werd nu dat door het toepassen van bepaalde, hierna te omschrijven, 7-[{Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaten een antibacterieel preparaat wordt verschaft dat naast een uitstekende werking tegen Enterobacteriaceae en een aanvaardbare tot sterke werking tegen Pseudomonas-stammen ook een goede werking tegen Staphylococcus-stammen heeft.
20 De uitvinding heeft derhalve betrekking op het in de aanhef omschreven antibacterieel preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R2 een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een allyl-, 2-butenyl- of 3-butenylgroep is, of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat of een niet-giftige fysiologisch hydrolyseerbare ester daarvan bevat.
Opgemerkt zij nog dat de antibacteriële werkzaamheden van 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-25 aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-(al dan niet gesubstitueerd methyl)-3-cefem-4-carbonzuur derivaten sterk de aandacht heeft getrokken. Aanleiding om zulke verbindingen te onderzoeken is blijkens een publicatie van M. Ochiai c.s. in Chem. Pharm. Buil. 25, 3115-3117 (1977) een combineren van de goede eigenschappen van 7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-furyl)aceetamido]-3-aminocarbonyloxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (cefuroxim) met de goede eigenschappen van 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-(al dan niet gesubsti-30 tueerd methyl)-3-cefem-4-carbonzuur derivaten. De door Ochiai c.s. beschreven verbindingen, waaronder 7-[(Z)-2-(methoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur (cefotaxime) met de formule 19 van het onderhavige formuleblad, hebben een goede werking tegen diverse soorten bacteriën, waaronder B-lactamase producerende bacteriestammen.
R. Bucourt c.s., in Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978) gaan uit van het in een 7-[2-(2-aminothiazol-4-35 yl)aceetamido]-3-(al dan niet gesubstitueerd methyl)-3-cefem-4-carbonzuur opnemen van een substituent aan positie 2 van de aceetamido-zijketen. De door Bucourt c.s. bereide 7-[(Z)-2-(al dan niet verbeterd oxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaten, waaronder cefotaxime, vertonen: a. ten opzichte van grampositieve bacteriën een mate van werking die vergelijkbaar is met die van de beste 40 in de handel zijnde cefalosporinen; b. ten opzichte van gramnegatieve bacteriën een mate van werking die de werkzaamheid van vergelijkings-verbindingen verre overtreft; c. een grote bestendigheid ten opzichte van 3-lactamasen, vergelijkbaar met die van cefuroxim en verwante verbindingen.
45 In het Amerikaanse octrooischrift 4.258.041 wordt beschreven dat 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-pyridinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaten een breed spectrum aan antibacteriële werking vertonen, met een zeer hoge werkzaamheid tegen Pseudomonas-organismen. De de oxyiminorest veretherende groep is dezelfde 1-carboxy-1,1-dialkylmethylgroep of 1-carboxycycloalkylgroep als hierboven is beschreven in het kader van de Britse octrooiaanvrage 2.040.921. De voorkeur gaat uit 50 naar de verbinding 7-[(Z)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1- pyridinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (ceftazidime) met de formule 20 van het onderhavige formuleblad.
Het Amerikaanse octrooischrift 4.278.671 beschrijft 7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-(al dan niet gesubstitueerd methyl)-3-cefem-4-carbonzuur derivaten welke een breed spectrum aan antibacteriële werking vertonen, met inbegrip van werking tegen gramnegatieve bacteriën, en 55 bestendig zijn ten opzichte van β-lactamase. De verbindingen voldoen aan de formule 21 van het onderhavige formuleblad, waarin R2 een waterstofatoom of een de aminogroep beschermende groep betekent en R3 een waterstofatoom of de rest van een nucleofiele verbinding is. R3 kan zijn een kwaternaire ammonium- 193284 2 groep, in welk verband pyridinium, gesubstitueerd pyridinium, chinolinium, picolinium en lutidinium worden genoemd. Er is geen suggestie dat de kwaternaire ammoniumgroep een aan het ringstikstofatoom gekwaterniseerde volledig verzadigde heterocyclische vijfring zou zijn. Noch op zichzelf noch gelezen in samenhang met de eerder in deze beschrijving besproken literatuur geeft het Amerikaanse octrooischrift 5 4.298.671 een deskundige aanleiding om te veronderstellen, dat een 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-{2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat met de formule 1, waarin R2 de eerdergenoemde betekenis heeft, naast een uitstekende werking tegen Enterobacteriaceae en een aanvaardbare tot sterke werking tegen Pseudomonas-stammen ook een goede werking tegen Staphylococcus-stammen zou hebben, 10 Het Amerikaanse octrooischrift nr. 4.168.309 beschrijft cefalosporinederivaten met de formule 22 van het onderhavige formuleblad, waarin R fenyl, thiënyl of furyl is; Ra en Rb onafhankelijk waterstof, alkyl, cycloalkyl, fenyl, naftyl, thiënyl, furyl, carboxy, alkoxycarbonyl of cyaan zijn, of Ra en Rb tezamen genomen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een cycloalkylideen- of cycloalkenylideenring vormen; en m en n elk 0 of 1 zijn zodanig dat de som van m en n 0 of 1 is; en R1 tezamen met het stikstofatoom waaraan 15 deze gebonden is, ruim gedefinieerd is en inter alia een verzadigde 5-ring mag zijn. De verbinding met de formule 19 van het onderhavige formuleblad is een voorkeursverbinding en wordt beschreven in voorbeeld 5 van dit Amerikaanse octrooischrift. De verbindingen met de onderhavige formule 22 hebben een breed spectrum aan antibacteriële werking, met een hoge activiteit ten opzichte van β-lactamase producerende gramnegatieve organismen. Wanneer ten minste één van Ra en Rb een andere betekenis heeft dan 20 waterstof hebben de verbindingen met de onderhavige formule 22 bovendien een hoge activiteit ten opzichte van Pseudomonas aeruginosa. Noch op zichzelf noch gelezen in samenhang met de eerder in deze beschrijving besproken literatuur geeft het Amerikaanse octrooischrift 4.168.309 een deskundige aanleiding om te veronderstellen, dat de een 2-aminothiazol-4-ylgroep en een andere veretherde oxyimino-groep bevattende 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1 -methyl-1 -25 pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaten met de formule 1, waarin R2 de eerdergenoemde betekenis heeft, zowel een uitstekende werking tegen Enterobacteriaceae als een aanvaardbare tot sterke werking tegen Pseudomonas-stammen als een goede werking tegen Staphylococcus-stammen zouden hebben.
Zoals weergegeven op het formuleblad hebben de verbindingen met de formule 1 de ”syn” of ”Z” configuratie ten opzichte van de door -OR2 gedefinieerde alkoxyimino- of alkenyloxyiminogroep. De in het 30 antibacterieel preparaat volgens de uitvinding toe te passen verbindingen met de formule 1 bestaan voor ten minste 90% uit de syn-isomeer. Bij voorkeur zijn de verbindingen volgens de formule 1 ”syn”-isomeren die in wezen vrij zijn van de overeenkomende ”anti"-isomeren.
De farmaceutische aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens de formule 1 omvatten de anorganische basische zouten, zoals de alkalizouten (bijvoorbeeld de natrium- en kaliumzouten) en de 35 aardalkalizouten (bijvoorbeeld de calciumzouten), ammoniumzouten, alsmede de organische basische zouten (bijvoorbeeld met triëthylamine, procaine, fenetylbenzylamine, dibenzylethyleendiamine) en de zuuradditiezouten (bijvoorbeeld de zouten met waterstofchloride, waterstofbromide, mierezuur, salpeterzuur, zwavelzuur, methaansulfonzuur, fosforzuur, azijnzuur of trifluorazijnzuur). De fysiologisch hydrolyseerbare esters omvatten de acyloxyalkylesters, bijvoorbeeld (lager)alkanoyl(lager)alkylesters, zoals acetoxymethyl, 40 acetoxyethyl en pivaloyloxymethyl.
De verbindingen volgens de formule 1 vertonen een hoge antibacteriële activiteit tegen verschillende grampositieve en gramnegatieve bacteriën en zijn doelmatig voor de behandeling van bacteriële infecties van dier en mens. De verbindingen volgens de formule 1 kunnen op gebruikelijke wijze voor parenterale toepassing worden samengesteld onder gebruik van bekende farmaceutische dragers en verdunningsmidde-45 len en kunnen tot eenheidsdoseringsvormen of multi-doseringshouders worden gevormd. Het preparaat kan de vorm hebben van oplossingen, suspensies of emulsies in olieachtige of waterige dragers en deze kunnen gebruikelijke dispergeer-, suspendeer- of stabiliserende middelen bevatten. De preparaten kunnen tevens de vorm hebben van een droog poeder dat vóór het gebruik met bijvoorbeeld steriel pyrogeen-vrij water wordt aangemaakt. De verbindingen volgens de formule 1 kunnen tevens worden samengesteld als 50 zetpillen onder toepassing van een gebruikelijke zetpilbasis, zoals cacaoboter of andere glyceriden. De verbindingen van deze uitvinding kunnen desgewenst in combinatie met andere antibiotica zoals penicilline of andere cefalosporinen worden toegediend.
Indien geleverd in eenheidsdoseringsvormen zullen de preparaten bij voorkeur ongeveer 50 tot ongeveer 1500 mg van de actieve component volgens de formule 1 omvatten. De dosis voor volwassen mensen zal 55 bij voorkeur in het gebied zijn van ongeveer 500 tot ongeveer 5000 mg per dag, afhankelijk van de frequentie en route van toediening. Indien intramusculair of intraveneus aan volwassenen toegediend, zal een totale dosering van ongeveer 750 tot ongeveer 3000 mg per dag, in verdeelde doses, normaal 3 193284 voldoende zijn, hoewel in het geval van Pseudomonas-infecties hogere dagelijkse doses van sommige van de verbindingen gewenst kunnen zijn.
Bij de primaire evaluatie van de verbindingen volgens deze uitvinding werden de minimaal remmende concentraties (MRC’s) van deze verbindingen en twee referentieverbindingen (cefotaxime met de formule 19 5 en ceftazidime met de formule 20) bepaald met de tweevoudige agar verdunningsmethode in Mueller-Hinton agar ten opzichte van 32 stammen proeforganismen in zes groepen. Het in deze proef vastgestelde geometrische gemiddelde van de MRC’s wordt vermeld in tabel A.
Men kan waarnemen dat alle proefverbindingen actiever dan cefotaxime waren tegen de (G-)-ll en (G-)-lll groepen proeforganismen, d.w.z. Enterobacteriaceae en Pseudomonas-stammen, waarbij de meest 10 verkozen verbinding la duidelijk meer actief was. Alle proefverbindingen waren meer actief dan ceftazidime tegen de (G+)-la en (G+)-lb groepen van proeforganismen, d.w.z. Staphylococcus-stammen, waarbij de meest verkozen verbinding la duidelijk actiever was dan ceftazidime tegen alle groepen proeforganismen met uitzondering van (G-)-lll, dat enigszins meer gevoelig was voor ceftazidime.
De absorptie van de meest verkozen verbinding la en referentieverbindingen (cefotaxime en ceftazidime) 15 werd bij muizen bepaald na een enkele intramusculaire injectie van de proefverbinding (opgelost in 0,1 M fosfaat buffer; pH 7) in een dosis van 20 mg/kg. Bloedmonsters werden verzameld uit de oogkasholte in gehepariniseerde capillaire buizen en in Mueller-Hinton medium geanalyseerd onder toepassing van Morganella Morganii A9695 als proeforganisme. De bloedniveaus op verschillende tijdsintervallen, de halveringstijdwaarden (ty2) en de oppervlakken onder de kromme (AUC) worden vermeld in tabel B.
20 Proeven voor het identificeren van organismen die resistent waren tegen de voorkeursverbinding la, werden eveneens uitgevoerd met cefotaxime en ceftazidime. De MRC van deze drie verbindingen tegen 240 stammen van Enterobacteriaceae werden vastgesteld in een Mueller-Hinton medium en een MRC gelijk aan of groter dan 8 voor ten minste één van de proefverbindingen werd willekeurig gekozen als indicatie van een resistent organisme. Van de 240 stammen bleken er 27 resistent te zijn tegen ten minste één van 25 de proefverbindingen. De resultaten, die 3 stammen aangeven die resistent zijn tegen verbinding la, d.w.z. 7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat, 22 stammen organismen die resistent zijn tegen ceftazidime en 26 stammen die resistent zijn tegen cefotaxime, worden vermeld in tabel C.
30 TABEL A
Minimaal Remmende Concentraties
Geometrische gemiddelde van MRC (pg/ml) tegen bacteriestammen 35 Verbinding met de (G+)-la (G+)-lb (G-)-la (G-)-lb (G-)-ll (G-)-lll formule T.
la; R2 = methyl 1,2 3,1 0,025 0,13 0,33 2,8 lb;R2 = ethyl 1,4 3,1 0,087 0,32 1,0 5,6 40 lc; R2 = isopropyl 1,4 3,6 0,35 1,3 3,2 11 ld; R2 = allyl 1,8 3,6 0,53 1,1 2,4 13
Ter vergelijking:
Cefotaxime(a) 1,0 2,2 0,015 0,35 4,1 22
Ceftazidime(a) 5,1 12 0,070 1,7 2,6 1,8 45 - (G+)-la: penicilline-gevoelig S. aureus (5 stammen) (G+)-lb: penicilline-resistent S. aureus (5 stammen) (G-)-la: cefalothine-gevoelig E. coli (2 stammen), KI. pneumoniae (1 stam) en Pr. mirabilis (2 stammen) 50 (G-)-lb: cefalothine-resistent E. coli (3 stammen) en KI. pneumoniae (3 stammen) (G-)-ll: Pr. morganii (1 stam), Ent. cloacae (2 stammen) en Ser. marcescens (2 stammen) (G-)-lll: Ps. aeruginosa (6 stammen) (a) gemiddelde van vijf proeven 193284 4
TABEL B
Bloedniveaus na intramusculaire toediening aan muizen (20 mg/kg)
5 Verbinding met de Bloedniveaus (pg/ml) minuten na toedoening *1/2 AUC
formule 1: (minuten) (pg.uur/ ml) 10 20 30 45 60 90 10 - la; R2 = methyl(a) 20,7 19,6 13,6 8,8 4 -0,9 17 13,5
Ter vergelijking: 27,8 19,3 13 9,1 4,6 1,2 15 14,9
Cefotaxime(b)
Ceftazidime(c) 21,5 18,4 14,9 8,7 4,4 -0,8 17 13,8 15 - (a) gemiddelde van 2 proeven (b) 1 proef (c) gemiddelde van 3 proeven
20 TABEL C
Resistentie (MRC = ^ 8 μ/ml tegen een of meer proefverbindingen van 240 stammen Enterobacteriaceae in
Mueller-Hinton medium
Geometrisch gemiddelde MRC (pg/ml) van 25 proefverbinding)
Organisme Aantal la Ceftazidime Cefotaxime stammen 30 Escherichia coli 1 0,25 32 8
Escherichia coli 1 4 0,5 8
Klebsiella pneumoniae 1 2 16 0,13
Enterobacter aerogenes 3 0,25 32 13
Enterobacter aerogenes 1 4 8 32 35 Enterobacter cloacae 1 0,13 4 8
Enterobacter cloacae 3 0,5 40 50
Enterobacter cloacae 3 1,6 >63 >63
Enterobacter cloacae 1 >32 >63 >63
Citrobacter freundii 1 0,35 45 32 40 Citrobacter species 2 0,03 >63 32
Proteus vulgaris 1 0,06 8 8
Morganella morganii 1 0,06 32 32
Serratia marcescens 1 1 1 16
Serratia marcescens 1 2 8 16 45 Serratia marcescens 2 2,8 2 11
Serratia marcescens 1 4 8 63
Serratia marcescens 1 8 16 8
Serratia marcescens 1 32 >63 >63 50 Totaal aantal resistente stammen 27 3 22 26 la: verbinding met de formule 1; R2 = methyl
In het licht van de in de tabellen A, B en C gegeven proefresultaten wordt in het antibacterieel preparaat 55 volgens de uitvinding als de verbinding met de formule 1 bij voorkeur toegepast het 7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1 -methyl-1 -pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat of het 7-[(Z)-2-ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-((1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4- 5 193284 carboxylaat, desgewenst in de vorm van niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat of een niet-giftige fysiologisch hydrolyseerbare ester daarvan.
De uitvinding heeft verder betrekking op een 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat, geschikt voor toepassing in het anti-5 bacterieel preparaat volgens de uitvinding, met het kenmerk, dat het een verbinding met de formule 1 van het formuleblad is, waarin R2 een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een allyl-, 2- butenyl- of 3-butenylgroep is, of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat of een niet-giftige fysiologisch hydrolyseerbare ester daarvan.
Ter voorbereiding van de verbindingen met de formule 1 wordt bij voorkeur uitgegaan van een gemakke-10 lijk verkrijgbaar andere cefalosporine. Er zijn twee basisprocedures voor het omzetten van een gemakkelijk verkrijgbaar uitgangscefalosporine in een ander cefalosprine met verschillende substituenten op de 7- en 3- plaatsen. Men kan eerst de 7-substituent verwijderen en vervangen door de gewenste 7-substituent, en vervolgens de gewenste 3-substituent inbrengen. Anderzijds kan men eerst de gewenste 3-substituent inbrengen en aansluitend de 7-substituent uitwisselen. De verbindingen volgens de formule 1 kunnen 15 volgens beide procedures worden bereid en beide vallen binnen het kader van deze uitvinding, maar het heeft de voorkeur eerst de gewenste 7-substituent en vervolgens de gewenste 3-substituent in te brengen. De voorkeursprocedure wordt getoond in reactieschema A en de alternatieve procedure in reactieschema B van het formuleblad. De afkorting ”Tr” stelt de trityl(trifenylmethyl)-groep voor die een voorkeursamino-beschermende groep is. Afkorting ”Ph” stelt de fenylgroep voor. Aldus is de -CH(pH)2 eenheid de 20 benzhydryl-groep, welke een voorkeurscarboxyl-beschermende groep is.
Hoewel de bovenstaande reactieschema’s voorkeurs-multitraps procedures voor de bereiding van de verbindingen van de formule 1 aangeven, is het duidelijk dat eveneens andere uitgangsmaterialen en procedures kunnen worden toegepast ter bereiding van de in de sleuteltrap van elk reactieschema toegepaste tussenproducten. Aldus is de sleuteltrap in reactieschema A de reactie van verbinding 7 met 25 N-methylpyrrolidine. Verbinding 7 kan op zichzelf door andere procedures worden bereid. Op soortgelijke wijze is de sleuteltrap in reactieschema B de acylering van verbinding 12 met verbinding 4. Beide verbindingen, 12 en 4, kunnen via andere procedures worden bereid.
Aldus is er voorzien in een werkwijze voor de bereiding van verbindingen van de formule 1, waarin R2 een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, allyl, 2-butenyl of 3-butenyl is, alsmede 30 niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare zouten, fysiologisch hydrolyseerbare esters en solvaten daarvan, volgens welke een verbinding met de formule 14 van het formuleblad, waarin R2 de voornoemde betekenissen heeft, B1 een bekende carboxyl-beschermende groep is en B2 een bekende amino-beschermende groep is, met N-methylpyrrolidine in reactie wordt gebracht onder vorming van een verbinding met de formule 15 van het formuleblad, en aansluitend alle beschermende groepen via gebruikelijke middelen 35 worden verwijderd.
De reactie wordt uitgevoerd in een niet-waterige organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride, chloroform, diëthylether, hexaan, ethylacetaat, tetrahydrofuran, acetonitril, of mengsels van dergelijke oplosmiddelen. De reactie wordt doelmatig uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -10 tot ongeveer +50°C; waarbij de voorkeur wordt gegeven aan het uitvoeren van de reactie bij kamertemperatuur.
40 Tenminste een mol N-methylpyrrolidine wordt toegepast per mol van verbinding 14; normaal wordt er de voorkeur aan gegeven een 50-100% overmaat N-methylpyrrolidine te gebruiken.
Carboxyl-beschermende groepen geschikt om te worden toegepast als B1 in de voornoemde reactie zijn aan de vakman bekend en omvatten aralkylgroepen, zoals benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl en difenylmethyl (benzhydryl); alkylgroepen zoals t-butyl; haloalkylgroepen zoals 2,2,2-trichloorethyl en andere 45 carboxyl-beschermende groepen als in de literatuur beschreven, bijvoorbeeld in het Brits octrooischrift 1.399.086. Er wordt de voorkeur aan gegeven carboxyl-beschermende groepen te gebruiken, die gemakkelijk door behandeling met zuur worden verwijderd. Bijzondere voorkeurs carboxyl-beschermende groepen zijn de benzhydryl- en t-butyleenheden.
Amino-beschermende groepen geschikt om als B2 te worden toegepast zijn tevens in de techniek bekend 50 en omvatten de tritylgroep en acylgroepen, zoals chlooracetyl. Amino-beschermende groepen die gemakkelijk door behandeling met zuur kunnen worden verwijderd, bijvoorbeeld een tritylgroep, hebben voorkeur.
De onderhavige uitvinding voorziet tevens in een werkwijze ter bereiding van verbindingen met de formule 1, waarin R2 een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, allyl, 2-butenyl of 3-butenyl is, alsmede niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare zouten, fysiologisch hydrolyseerbare esters en solvaten 55 daarvan, volgens welke werkwijze een verbinding met de formule 16 van het formuleblad, of een N-silylderivaat daarvan, waarin B1 waterstof of een bekende carboxyl-beschermende groep is, met een acyleringsderivaat van een zuur volgens de formule 17 van het formuleblad, waarin B2 een bekende 193284 6 amino-beschermende groep is, en R2 de voornoemde betekenissen heeft, wordt geacyleerd, waarbij een verbinding wordt gevormd met de formule 15 van het formuleblad, en aansluitend alle beschermende groepen worden verwijderd.
De acyleringsderivaten van het zuur volgens de formule 17 omvatten de zuurhalogeniden, {en in het 5 bijzonder het zuurchloride), gemengde zuuranhydriden (zoals de zuuranhydriden gevormd met pivalinezuur of een halogeenformiaat zoals ethylchloorformiaat), en geactiveerde esters (zoals gevormd kunnen worden met N-hydroxybenzthiazool in aanwezigheid van een condenseermiddel zoals dicyclohexylcarbodiïmide). De acylering kan tevens worden uitgevoerd door toepassing van het vrije zuur van de formule 17 in aanwezigheid van een condenseermiddel, zoals dicyclohexylcarbodiïmide, carbonyldïimidazool of een isoxazolium-10 zout. Zoals hierin toegepast betekent de term "acyleringsderivaat” van het zuur van de formule 17 het vrije zuur zelf in aanwezigheid van een condenseermiddel zoals boven beschreven. Het voorkeursacyleringsderi-vaat van het zuur volgens de formule 17 is het zuurchloride, bijvoorbeeld toegepast in aanwezigheid van een zuurbindend middel (in het bijzonder een tertiair amine, zoals triëthylamine, dimethylaniline of pyridine).
Wanneer de acylering wordt uitgevoerd met een zuurhalogenide is het mogelijk een waterig reactie-15 medium te gebruiken, hoewel een niet-aanwezig medium de voorkeur heeft. Wanneer zuuranhydriden, geactiveerde esters of het vrije zuur in aanwezigheid van een condenseermiddel voor de acylering worden toegepast, dient het reactiemedium niet-waterig te zijn. Bijzondere voorkeursoplosmiddelen voor de acyleringsreactie zijn gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride en chloroform, maar tertiaire amiden zoals dimethylaceetamide of dimethylformamide kunnen ook worden toegepast evenals 20 andere gebruikelijke oplosmiddelen zoals tetrahydrofuran of acetonitril.
De acyleringsreactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -50 tot ongeveer +50°C. Het heeft evenwel de voorkeur deze uit te voeren bij of beneden kamertemperatuur en met de meeste voorkeur bij ongeveer -30 tot ongeveer 0°C. Het heeft gewoonlijk de voorkeur de verbinding volgens de formule 16 met ongeveer een stoechiometrische hoeveelheid van het acyleringsmiddel volgens de formule 25 17 te acyleren, hoewel men tevens een geringe overmaat (bijvoorbeeld 5-25%) van het acyleringsmiddel kan gebruiken.
Het heeft de voorkeur dat de verbinding volgens de formule 16 wordt geacyleerd in de vorm van zijn N-silylderivaat (indien een niet-waterig reactiemedium wordt toegepast). Dit wordt doelmatig in situ uitgevoerd door eenvoudig een geschikt silyleringsmiddel (bijvoorbeeld Ν,Ο-bistrimethylsilylaceetamide) aan 30 de oplossing van verbinding 16 toe te voegen vóór de toevoeging van het acyleringsmiddel van de formule 17. Het heeft de voorkeur ongeveer 3 mol silyleringsmiddel per mol van verbinding 16 te gebruiken, hoewel dit niet kritisch is. De silylverbinding wordt na acylering gemakkelijk verwijderd door toevoeging van water.
De acyleringszuren volgens de formule 17 met inbegrip van carboxyl- en aminobeschermde derivaten daarvan zijn in de techniek bekend of kunnen volgens bekende procedures worden bereid.
35 De hierna volgende Bereidingen 1-4 tonen de bereiding van in de reactieschema’s A en B weergegeven verbindingen met de formules 3, 4, 5 en 8. Daarna volgt een zestal uitvoeringsvoorbeelden welke leiden tot het verkrijgen van verbindingen met de formule 1.
Bereiding nr. 1 40 Zie formule 3 van het formuleblad.
Ethyl (Z)-2-methoxyimino-2-(2-[tritylamino]thiazol-4-yl)acetaat (3a)
Een mengsel van ethyl (Z)-2-hydroxyimino-2-(2-[tritylamino]thiazol-4-yl)acetaat (formule 2; 5,00 g, 10,9 mmol), CH3I (2,04 ml, 32,8 mmol) en K2C03 (4,54 g, 32,8 mmol) in droog dimethylsulfoxyde (DMSO) (100 ml) werd gedurende 16 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens in water (250 ml) geschonken.
45 Het gevormde neerslag werd door filtratie verzameld, met water gewassen en dan gedroogd. Men verkreeg de titelverbinding (5,15 g) in kwantitatieve opbrengst. Smeltpunt 115°C (ontleding).
NMR in CDCI3; maxima in ppm (δ-waarden): 1,32 (3H, t), 3,98 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,42 (1H, s), 7,2 (1H, m), 7,25 (15H, s).
Verbindingen 3b, 3c en 3d werden volgens de bovenbeschreven algemene procedure bereid, waarbij 50 echter het methyljodide werd vervangen door het geschikte jodide.
Verbinding met de formule 3 R2 Opbrengst Smeltpunt Literatuur<1) (%) (°C) Smp. (°C) 55 3a methyl 100 115{ontl.) ca. 120 (ontl.) 3b ethyl 67 97-98 7 193284 (vervolg)
Verbinding met de formule 3 R2 Opbrengst Smeltpunt Literatuur<1> (%) (°C) Smp. (°C) 5 -------- 3c isopropyl 26 51-55 3d allyl * De ester werd zonder isolatie gehydrolyseerd.
10 (1) Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978).
Bereiding nr. 2
Zie formule 4 van het formuleblad.
(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-[tritylamino]thiazol-4-yl)azijnzuur (4a) 15 De in Bereiding nr. 1 bereide ethylester 3a, (6,00 g, 12,7 mmol) in ethanol (120 ml) werd bij kamertemperatuur gedurende 16 uren met 2N NaOH (12,7 ml) behandeld. Het reactiemengsel werd daarna door toevoeging van poedervormig vast kooldioxide op pH 8 ingesteid en het oplosmiddel werd vervolgens onder verlaagde druk verdampt, Het residu werd opgelost in water (100 ml) en de oplossing met 1N HCI tot pH 2 aangezuurd en vervolgens met ethylacetaat (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden 20 gewassen met een verzadigde waterige NaCI-oplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu werd uit ethylacetaat-hexaan gekristalliseerd en men verkreeg 5,56 g (opbrengst 98%) van het titelproduct.
Smeltpunt 138-143°C (ontleding).
NMR in cdci3; maxima in ppm (δ-waarden): 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,2 (15H, s).
Verbindingen 4b, 4c en 4d werden op overeenkomstige wijze volgens de bovenbeschreven algemene 25 procedure bereid.
Verbinding met formule 4 R2 Opbrengst Smeltpunt Literatuur(1) (%) (°C, ontl.) Smp. (°C, ontl.) 30 4a methyl 98 138-143 ca. 140 4b ethyl 85 140-145 niet vermeld 4c isopropyl 85 166-169 ca. 170 4d allyl 66 170-178 ca. 170 35 (1) Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978).
Bereiding nr. 3
Benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-fenylaceetamido-3-cefem-4-carboxylaat (8)
Aan een geroerde suspensie van fosfaatbuffer (pH 7, 162,5 ml) en tarwezemelen (20 g, droog) werd bij 40 kamertemperatuur 7-fenylaceetamidocefalosporanzuur natriumzout (5 g, 12,1 mmol) in één keer toegevoegd. Het verloop van de reactie werd gevolgd door HPLC tot de hydrolyse was voltooid (5 uur). De suspensie werd gefiltreerd ter verwijdering van de tarwezemelen en het filtraat werd tot 5-10°C gekoeld voor extractieve verestering. Aan de gekoelde oplossing werd methyleenchloride (82 ml) toegevoegd gevolgd door een 0,5 M oplossing van difenyldiazomethaan in methyleenchloride (24 ml). De pH werd 45 vervolgens met 28% fosforzuur op 3,0 ingesteld. Na 1 uur liet men de temperatuur van het reactiemengsel tot 20°C stijgen. Heptaan (56 ml) werd langzaam toegevoegd en het verkregen kristallijne titelproduct gewonnen door filtratie. De opbrengst van het titelproduct was 3,0 g (50%).
Bereiding nr. 4 50 Benzhydryl 7-amino-3-chloormethyl-3-cefem-4-carboxylaat (5)
Aan een suspensie van PCI5 (8,3 g, 40 mmol) in CH2CI2 (100 ml) werd pyridine (3,2 g, 40 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 20 minuten bij 20°C geroerd. Aan het mengsel werd benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-fenylaceetamido-3-cefem-4-carboxylaat (bereid in Bereiding nr. 3; 5,1 g, 10 mmol) onder roeren bij -40°C in één keer toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 15 minuten bij -10°C 55 geroerd, waarna men het gedurende 7 uur bij -10 tot -15°C liet staan. Aan de gekoelde oplossing (~20°C) werd propaan-1,3-diol (10 ml) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 6 uur bij -20°C bewaard, waarna het gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur werd geroerd. De verkregen oplossing werd 193284 8 gewassen met ijswater (2 x 20 ml) en verzadigd waterig NaCI (10 ml), dan gedroogd met MgS04 en daarna onder verminderde druk geconcentreerd. Het gomachtige residu (12 g) werd opgelost in een mengsel van CHCI3 en n-hexaan (2:1), en onderworpen aan chromatografie onder toepassing van een silicagelkolom (200 g) en hetzelfde oplosmiddel als eluent. Fracties die de titelverbinding bevatten werden onder vermin-5 derde druk ingedampt en het residu werd aangewreven met n-hexaan, waarbij het titelproduct werd verkregen (2,1 g, 51%). Smeltpunt bij >110°C (ontl.).
IR in KBr; maxima bij: 3400, 2800, 1785, 1725 cm'1.
UV in ethanol; maximum bij 265 nm (E70 cm 160).
NMR in DMSO-d6 plus CDCI3; maxima in ppm (δ-waarden): 3,69 (2H, s), 4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, J = 4,5 10 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,87 (1H, s) 7,3 (10, m).
Voorbeeld I
7-[(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (1a) 15 A. Benzhydryl 3-chloormethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (6a')
Benzhydryl 7-amino-3-chloormethyl-3-cefem-4-carboxylaat, bereid in Bereiding nr. 4, (2,29 g, 5,52 mmol) in CH3CN (57 ml) werd met bis(trimethylsilyl)aceetamide (BSA; 4,09 ml, 16,6 mmol) bij kamertemperatuur gedurende 50 minuten behandeld, waarbij een heldere oplossing werd verkregen. Aan de oplossing werd 20 een zuurchloride-oplossing toegevoegd, die werd bereid uit (Z)-2-methoxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)azijnzuur, bereid in Bereiding nr. 2, (2,04 g, 4,60 mmol) en PCI5 (1,15 g, 5,52 mmol) in methyleenchloride (20 ml). Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, dan in koud water (200 ml) geschonken en met ethylacetaat (3 x 100 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde extracten werden gewassen met waterig NaCI, gedroogd en ingedampt. De residu-siroop (4 g) werd gechromatografeerd over silicagel 25 (150 g) door achtereenvolgens eluëring met 10:1 en 3:1 mengsels van tolueen en ethylacetaat. De fracties die de gewenste titelverbinding bevatten werden gecombineerd en ingedampt waarbij 2,61 g (68%) van 6a' als een amorf poeder werd verkregen.
NMR in CDCI3; maxima in ppm (δ-waarden): 3,50 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,33 (2H, s), 4,98 (1H, d), 5,87 (1H, q), 6,65 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,3 (25H, m).
30 B. Benzhydryl 3-joodmethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (7a')
Een mengsel van het 3-chloormethylderivaat (6a') (1,50 g, 1,79 mmol) en Nal (1,34 g, 8,93 mmol) in methylethylketon (30 ml) werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na verdamping van het oplosmiddel werd het residu opgelost in ethylacetaat (100 ml) en met water, waterig Na2S203 en waterig 35 NaCI gewassen, dan gedroogd en daarna ingedampt, waarbij de titelverbinding 7a' werd verkregen (1,47 g, 89%) als een amorf poeder.
NMR in CDCI3; maxima in ppm (δ-waarden): 3,55 (2H, ABq), 4,00 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, d), 5,80 (1H, q), 6,65 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,3 (25H, m).
C. 7-[(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-40 cefem-4-carboxylaat (1a)
Een mengsel van 7a' (4,5 g, 4,83 mmol) en N-methylpyrrolidine (0,65 ml, 6,28 mmol) in CH2CI2 (45 ml) werd gedurende 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aan het mengsel werd ether (400 ml) toegevoegd om het kwaternaire zout van het geblokte cefalosporine af te scheiden dat door filtratie werd verzameld en gedurende 1 uur bij kamertemperatuur werd behandeld met 90%’s trifluorazijnzuur (TFA). Het 45 mengsel werd vervolgens onder verlaagde druk beneden 20°C ingedampt. Het residu werd aangewreven met ether en men verkreeg het TFA zout van 1a (2,40 g), dat werd opgelost in methanol (5 ml) en bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten werd behandeld met een 1M oplossing van natrium-2-ethyllhexanoaat (SEH) in ethylacetaat (8 ml). Na toevoeging van ethylacetaat (100 ml), werd het gevormde neerslag (1,94 g) door filtratie verzameld. HPLC-analyse toonde aan dat het ruwe product voor 7% zuiver 50 was, met een 1:8 verhouding van de Δ-isomeer tot de A2-isomeer. Zuivering van het product door HPLC werd driemaal herhaald (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm) geëlueerd met 5%’s waterig CH3OH of 0,01 M ammoniumfosfaatbuffer (pH 7,2) die 5% CH3OH bevatte, waarbij 35 mg (1,5%) van het titelproduct werd verkregen als een kleurloos poeder. Geschatte zuiverheid (volgens HPLC) 90%. Smeltpunt 150°C (ontleding).
55 IR in KBr; maxima bij: 1770, 1660, 1620 cm'1.
UV in fosfaatbuffer, pH 7; maxima (met molaire extinctiecoëfficiënt) bij: 235 (16200), 258 (15400) nm.
NMR in D20; maxima in ppm (δ-waarden): 2,31 (4H, m), 3,08 (3H, s), 3,63 (4H, m), 4,09 (3H, s), 5,43 (1H, 9 193284 d, J = 4,8 Hz), 5,93 (1H, d), 7,08 (1H, s).
Voorbeeld II
7-[(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1 -methyl-1 -pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-5 carboxylaat (1 a)
Aan een geroerde oplossing van 20,4 g (21,9 mmol) van 7a', bereid volgens voorbeeld IB, in 150 ml droog methyleenchloride werd 2,242 g (28,5 mmol) N-methylpyrrolidine in één keer bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 minuten geroerd en vervolgens onder krachtig roeren in 1000 ml ether geschonken, waarbij een neerslag werd gevormd dat werd gefiltreerd, met ether (5 x 20 ml) werd 10 gewassen en daarna onder verminderde druk werd gedroogd, waarbij 19,3 g product als een lichtgeel poeder werd verkregen.
IR in KBr; maxima bij: 3400, 1780 (s), 1740, 1675, 1530 cm1.
TLC, oplosmiddel ethanol-CHCI3 (1:3): Rf = 0,30.
De vaste stof werd opgelost in 185 ml trifluorazijnzuurwater (99:1), en deze oplossing werd gedurende 1 15 uur bij kamertemperatuur geroerd en dan beneden 10°C tot ca. 30 ml geconcentreerd. Het concentraat werd onder krachtig roeren in 1000 ml ether geschonken, waarbij een neerslag werd gevormd, dat werd gefiltreerd, werd gewassen met ether (5 x 50 ml) en onder verminderde druk werd gedroogd, onder vorming van 10,6 g van een lichtgeel poeder. Het poeder werd opgelost in 20 ml methanol en de oplossing werd gefiltreerd. Aan het filtraat werd 45 ml 0,8M SEH-ethylacetaat toegevoegd. De verkregen suspensie werd in 20 400 ml ethylacetaat geschonken en gefiltreerd en men verkreeg 8,08 g van een vaste stof, die een mengsel was van de titelverbinding en de overeenkomende A2-isomeer (Δ3/Δ2 = 1:8) zoals aangetoond door HPLC-analyse (Lichrosorb RP-18, 10, 15% methanol in 0,01 M fosfaatbuffer pH 7). Een tweede proef, uitgaande van 28,9 g (31,0 mmol) van 7a', gaf 16,0 g van het ruwe product (Δ3/Δ2 = 1:8). Isolatie van de gewenste A3-isomeer uit het gecombineerde ruwe product (24,08 g) door toepassing van preparatieve HPLC 25 (systeem 500, Waters Associates, PrePAK 500/Cia, 5-10% CH3OH) leverde 769 mg van verbinding 1a.
Voorbeeld III
7-[(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (1a) 30 Een reeks proeven werd uitgevoerd ter bepaling van het effect van oplosmiddel, hoeveelheid oplosmiddel en de reactieperiode op de opbrengst aan de verbinding 1 en de Δ3/Δ2 verhouding in het reactieproduct. De algemene procedure was, onder verwijzing naar Tabel D, als volgt:
Aan een suspensie van het 3-joodmethylderivaat 7a' (bereid volgens voorbeeld IB; 45 mg, 0,048 mmol) in de aangegeven hoeveelheid van het aangegeven oplosmiddel werd een oplossing van 35 N-methylpyrrolidine (0,01 ml, 0,097 mmol) in ether (0,1 ml) toegevoegd en het mengsel werd gedurende de aangegeven periode bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met ether (5 ml) en het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld en vermengd met 90% TFA. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en daarna tot droge toestand ingedampt onder verlaagde druk beneden 20°C, waarbij het product werd verkregen. De verhouding van Δ3/Δ2 in het product werd bepaald door HPLC 40 (Lichrosorb RP-18; mobiele fase: 0,01 M ammoniumfosfaatbuffer (pH 7,2) met 15% CH3OH; retentietijd: Δ3 6,60 minuten, Δ2 5,56 minuten). Opbrengst van het product en de verhouding van Δ3/Δ2 isomeren voor elke proef worden hierna gegeven in Tabel D.
TABEL D
45 -
Experiment nr. Oplosmiddel Verhouding van Reactie- Opbrengst Verhouding 7a' (in g) tot tijd (min) (%) Δ3/Δ2 oplosmiddel (in ml) 50 - 1 CH2CI2 1:20 15 73 1/8 2 CH2CI2-ether 1:100 15 25 4/1 (1/10) 3 Ethylacetaat-ether 1:100 15 27 4/1 55 (1/10) 193284 10 TABEL D (vervolg)
Experiment nr. Oplosmiddel Verhouding van Reactie- Opbrengst Verhouding 7a' (in g) tot tijd (min) (%) Δ3/Δ2 5 oplosmiddel (in ml) 4 Ethylacetaat-ether 1:100 60 64 2/1 (1/10) 10 5 Ether 1:100 15 31 6/1 6 Ether 1:100 60 62 3/1 7 Ether 1:60 15 55 3,5/1 8 Ether 1:60 60 82 1/1 15
Voorbeeld IV
7-[(Z)-2-Ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (1b) A. Benzhydryl 3-chloormethyl-7-[(Z)-2-ethoxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamido]-3-cefem-4-20 carboxylaat (6b)
Aan een oplossing van (Z)-2-ethoxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)azijnzuur (4b) (1,095 g, 2,4 mmol) in dichloormethaan (20 ml) werd fosforpentachloride (500 mg) toegevoegd. Na gedurende 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel in één keer toegevoegd aan een ijsgekoelde oplossing van verbinding 5 (bereid in Bereiding nr. 4; 1,083 g, 2,4 mmol) en BSA (1 ml) in dichloormethaan (20 ml). Na gedurende 25 0,5 uur roeren werd het reactiemengsel in 10%’s waterig NaHC03 (200 ml) geschonken en met CHCI3 (100 ml) geëxtraheerd. Het extract werd met water gewassen, op MgS04 gedroogd en onder verlaagde druk ingedampt.
Het residu werd gechromatografeerd over een silicagelkolom. Elutie met CHCI3 gaf 6b als een amorf poeder (1,76 g) (86%).
30 NMR in CDCI3: maxima in ppm (δ-waarden): 1,40 (3H, t), 3,53 (2H, ABq), 4,37 (2H, s), 4,60 (2H, q), 4,90 (1H, d), 5,89 (1H, d), 6,88 (1H, s), 6,91 (1H, s).
B. Difenylmethyl 7-[(Z)-2-ethoxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamido]-3-joodmethyl-3-cefem-4-carboxylaat (7b)
Een mengsel van 6b (1,07 g, 1,25 mmol) en Nal (562 mg, 2,75 mmol) in aceton (20 ml) werd gedurende 35 1 uur geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd in water geschonken en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische laag werd achtereenvolgens gewassen met 5%’s waterig Na2S203, water en verzadigd NaCI, dan met MgSo4 gedroogd en daarna ingedampt, waarna men 1,04 g (89%) verkreeg van verbinding 7b.
NMR in CDCI3: maxima in ppm (δ-waarden): 3,55 (2H, q), 4,27 (2H, s), 5,02 (1H, d), 5,87 (1H, d), 6,68 (1H, 40 s), 6,93 (1H, s).
C. 7-[(Z)-2-Ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (1b)
Een mengsel van 7b (333 mg, 0,85 mmol) en N-methylpyrrolidine (60 mg, 0,7 mmol) in CH2CI2 (5 ml) werd gedurende 0,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens onder verminderde druk ingedampt.
45 Het residu werd met ether gewassen en dan opgelost in 90%’s waterig TFA. Na gedurende 0,5 uur bij kamertemperatuur te zijn bewaard werd het mengsel onder verlaagde druk geconcentreerd. Aan het concentraat werd ether toegevoegd om het gekwaterniseerde product af te scheiden dat vervolgens door filtratie werd verzameld en in een kleine hoeveelheid methanol werd opgelost. De oplossing werd gechromatografeerd over een HP-2-kolom (40 ml). Elutie met 30%’s waterig CH3OH gevolgd door vriesdrogen leverde 50 0,062 g van een mengsel van de Δ2- en A3-isomeren (Δ2 : Δ3 = 5:1). Het mengsel werd gezuiverd door HPLC (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, 15% methanol) en de gewenste A3-isomeer (1b) werd geïsoleerd als een lichtgeel poeder (4,9 mg, 2,7%).
UV in fosfaatbuffer, pH 7; maxima (met molaire extinctiecoëfficiënt) bij: 235 (15000), 258 (14000) nm.
NMR in D20; maxima in ppm (δ-waarden): 1,43 (3H, t), 2,33 (4H, m), 3,10 (3H, s), 3,64 (4H, m), 4,36 (2H, 55 q), 5,44 (1H, d), 5,95 (1H, d), 7,08 (1H, s).
11 193284
Voorbeeld V
7-[(Z)-2-(lsopropoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (1c) A. Difenylmethyl 3-chloormethyl-7-[(Z)-2-(2-isopropoxyimino)-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamidoj-3-5 cefem-4-carboxylaat (6c)
Een mengsel van (Z)-2-(2-isopropoxyimino)-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)azijnzuur (4c) (707 mg, 1,5 mmol) en fosforpentachloride (344 mg, 1,65 mmol) in dichloormethaan (14 ml) werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna in een oplossing van verbinding 5 (bereid in Bereiding nr. 4; 677 mg, 1,5 mmol) en BSA (1,1 ml, 4,5 mmol) in dichloormethaan (15 ml) geschonken. Het reactiemengsel werd 10 gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, en dan verdund met ethylacetaat (200 ml). Het geheel werd gewassen met waterig NaHC03 (100 ml) en water (3 x 100 ml), dan met natriumsulfaat gedroogd en daarna ingedampt, waarbij 1,4 g (100%) van verbinding 6c werd gevormd.
IR in KBr; maxima bij: 3360, 3020, 3060, 2960, 1785, 1725, 1680, 1520, 1500, 1450, 1375, 1300, 1250, 1160, 1090, 1060, 1010, 990, 840, 740, 700 cm'1.
15 UV in EtOH; maxima (met molaire extinctiecoëfficiënt) bij: 240 (24600), 260 (20700) nm.
NMR in CDCI3; maxima in ppm (δ-waarden): 1,35 (6H, d, J = 6 Hz), 3,50 (2H, s), 4,35 (2H, s), 4,58 (1H, m, J = 6 Hz), 5,00 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,91 (1H, d-d, J = 4,5 & 9Hz; d van D20, J = 4,5 Hz), 6,68 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,25 (25H, s).
B. Difenylmethyl 3-joodmethyl-7-[(Z)-2-(2-isopropoxyimino)-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamido]-3-20 cefem-4-carboxylaat (7c)
Een mengsel van verbinding 6c (500 mg, 0,55 mmol) en natriumjodide (248 mg, 1,66 mmol) in aceton (10 ml) werd gedurende 50 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Na indamping werd het residu opgelost in ethylacetaat (15 ml), achtereenvolgens gewassen met 10%’s waterig natriumthiosulfaat (10 ml), water (10 ml) en waterig NaCI (10 ml), daarna gedroogd met natriumsulfaat en dan ingedampt tot een opbrengst van 25 494 mg (90%) van de titelverbinding 7c.
IR in KBr; maxima bij: 3360, 3040, 3020, 2960, 1785, 1720, 1680, 1600, 1520, 1500, 1450, 1370, 1300, 1230, 1150, 1115, 1080, 990, 900, 840, 750, 700 cm'1.
UV in EtOH; maxima (met molaire extinctiecoëfficiënt) bij: 240 (24900), 260 (19400) nm.
NMR in CDCI3; maxima in ppm (δ-waarden): 1,30 (6H, d, J = 6 Hz), 3,37 & 3,70 (1H elk, d, J = 16 Hz), 4,22 30 (2H, s), 4,55 (1H, m, J = 6 Hz), 4,95 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,83 (1H, d-d, J = 4,5 & 9 Hz; d van D20), 6,66 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,25 (25H, s).
C. 7-[(Z)-2-(2-Osp[rp[pxuo,omp)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat (1c)
Een mengsel van verbinding 7c (545 mg, 0,55 mmol) en 1-methylpyrrolidine (70 mg, 0,82 mmol) in 35 dichloormethaan (10 ml) werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens verdund met ether (100 ml). Het verkregen neerslag werd door filtratie verzameld. Een oplossing van het neerslag in 90% TFA (4,5 ml) werd gedurende 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd aangewreven met ether en gaf 317 mg van het ruwe product, dat werd gechromatografeerd over een HP-20 kolom (50 ml), geëlueerd met water (500 ml) en 30%’s CH3OH (500 40 ml). Het 30%’s CH3OH eluaat werd geconcentreerd en gevriesdroogd en men verkreeg 109 mg van een mengsel van de Δ2- en A3-isomeren (Δ2/Δ3 = 6/1), waarvan 100 mg werd gezuiverd door HPLC (Lichrosorb RP-18, 15% MeOH) waarbij 5 mg (3%) van de gewenste titelverbinding 1c werd gevormd.
UV in pH 7 fosfaatbuffer; maxima (met molaire extinctiecoëfficiënt) bij: 236 (15100), 252 (14600) nm.
NMR in D20; maxima in ppm (δ-waarden): 1,42 (6H, d, J = 6 Hz), 2,33 (4H, s), 3,10 (3H, s), 3,65 (4H, s), 45 3,83 & 4,23 (1H elk d, J = 17 Hz), 5,45 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,95 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,05 (1H, s).
Voorbeeld VI
7-[(Z)-2-Allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamidoj-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefern-4-carboxylaat (1 d) 50 A. Benzhydryl 7-[(Z)-2-allyloxyimino-2-(2-(tritylamino)thiazol-4-yl)aceetamido]-3-chloormethyl-3-cefem-4-carboxylaat (6d)
Aan een suspensie van verbinding 5 (bereid in Bereiding nr. 4; 1,35 g, 3 mmol) in methyleenchloride (20 ml) werd BSA (1,1 ml, 4,5 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, waarbij een heldere oplossing werd verkregen. Een mengsel van (Z)-2-allyloxyimino-2-(2-55 (tritylamino)thiazol-4-yl)azijnzuur (4d) (1,40 g, 3,0 mmol) en fosforpentachloride (690 mg, 3,3 mmol) in methyleenchloride (20 ml) werd gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd en in één keer in de oplossing van de trimethylgesilyleerde verbinding 5 geschonken. Het ontstane mengsel werd gedurende 20
Claims (4)
1. Antibacterieel preparaat dat een 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-45 ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat en een inerte drager bevat, met het kenmerk, dat het een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R2 een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een allyl-, 2-butenyl- of 3-butenylgroep is, of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat of een niet-giftige fysiologisch hydrolyseerbare ester daarvan bevat.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding met de formule 1 het 7-[(Z)-2- 50 methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1 -methyl-1 -pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat, of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat of een niet-giftige fysiologisch hydrolyseerbare ester daarvan is.
3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding met de formule 1 het 7-[(Z)-2-ethoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)methyl]-3-cefem-4-carboxylaat, 55 of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat of een niet-giftige fysiologisch hydrolyseerbare ester daarvan is.
4. Een 7-{(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4- 13 193284 carbonzuur derivaat, geschikt voor toepassing in het antibacterieel preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het een verbinding met de formule 1 van het formuleblad is, waarin R2 een rechte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een allyl-, 2-butenyl- of 3-butenylgroep is, of een niet-giftig farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat of een niet-giftige fysiologisch hydrolyseerbare ester daarvan. Hierbij 5 bladen tekening
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35485182 | 1982-03-04 | ||
| US06/354,851 US4406899A (en) | 1982-03-04 | 1982-03-04 | Cephalosporins |
| US35753482A | 1982-03-12 | 1982-03-12 | |
| US35753482 | 1982-03-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8300755A NL8300755A (nl) | 1983-10-03 |
| NL193284B NL193284B (nl) | 1999-01-04 |
| NL193284C true NL193284C (nl) | 1999-05-06 |
Family
ID=26998584
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8300755A NL193284C (nl) | 1982-03-04 | 1983-03-01 | Antibacterieel preparaat en een voor toepassing in dit preparaat geschikt 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. |
| NL990039C NL990039I2 (nl) | 1982-03-04 | 1999-11-05 | Antibacterieel preparaat en een voor toepassing indit preparaat geschikt 7-Ä(Z)-2-(veretherd oxyimi no)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-aceetamidoÜ-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL990039C NL990039I2 (nl) | 1982-03-04 | 1999-11-05 | Antibacterieel preparaat en een voor toepassing indit preparaat geschikt 7-Ä(Z)-2-(veretherd oxyimi no)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-aceetamidoÜ-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR870001986B1 (nl) |
| AT (2) | AT382155B (nl) |
| AU (1) | AU562776B2 (nl) |
| BE (1) | BE896086A (nl) |
| CA (1) | CA1213882A (nl) |
| CH (1) | CH654313A5 (nl) |
| CS (1) | CS249512B2 (nl) |
| DD (1) | DD210280A5 (nl) |
| DE (1) | DE3307550A1 (nl) |
| DK (1) | DK156900C (nl) |
| EG (1) | EG15934A (nl) |
| ES (2) | ES520224A0 (nl) |
| FI (1) | FI74973C (nl) |
| FR (1) | FR2522659B1 (nl) |
| GB (1) | GB2116180B (nl) |
| GR (1) | GR77916B (nl) |
| HU (1) | HU193158B (nl) |
| IE (1) | IE56647B1 (nl) |
| IL (1) | IL68011A0 (nl) |
| IT (1) | IT1170307B (nl) |
| LU (1) | LU84674A1 (nl) |
| MY (1) | MY8700943A (nl) |
| NL (2) | NL193284C (nl) |
| NZ (1) | NZ203312A (nl) |
| PH (1) | PH18002A (nl) |
| PT (1) | PT76330B (nl) |
| SE (1) | SE453091B (nl) |
| SU (1) | SU1250173A3 (nl) |
| YU (2) | YU43822B (nl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3409431A1 (de) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3404906A1 (de) * | 1984-02-11 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-oxadethiacephalosporinderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3419013A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4698336A (en) * | 1985-01-30 | 1987-10-06 | Eisai Co., Ltd. | 3-(pyrrolidinio)methyl-3-cephem derivatives |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| FR2585705B1 (fr) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | Sels de cephalosporine et compositions injectables |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| DE3789466T2 (de) * | 1986-03-17 | 1994-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-Disubstituierte-3-Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| ATE201025T1 (de) | 1991-03-08 | 2001-05-15 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen und zwischenprodukte in diesem verfahren |
| YU81692A (sh) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | Postupak za proizvodnju cefalosporinskog antibiotika |
| IL103110A (en) * | 1991-09-10 | 1997-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Anhydrous process for preparing cefepime dihydrochloride hydrate |
| US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| SI1699804T1 (sl) * | 2003-12-23 | 2008-08-31 | Sandoz Ag | Postopek za pripravo intermediatov za uporabo pri sintezi cefalosporinov |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2760484C2 (nl) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
| GB1591439A (en) * | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| ES485433A1 (es) * | 1978-10-27 | 1980-07-01 | Glaxo Group Ltd | Un procedimiento para la preparacion de antibioticos de ce- falosporina |
| US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
-
1983
- 1983-02-02 CA CA000420788A patent/CA1213882A/en not_active Expired
- 1983-02-10 AU AU11304/83A patent/AU562776B2/en not_active Expired
- 1983-02-16 NZ NZ203312A patent/NZ203312A/en unknown
- 1983-02-24 DK DK086283A patent/DK156900C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 EG EG136/83A patent/EG15934A/xx active
- 1983-02-28 CS CS831295A patent/CS249512B2/cs unknown
- 1983-03-01 FI FI830689A patent/FI74973C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IT IT47826/83A patent/IT1170307B/it active
- 1983-03-01 FR FR8303334A patent/FR2522659B1/fr not_active Expired
- 1983-03-01 NL NL8300755A patent/NL193284C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IL IL68011A patent/IL68011A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-02 PH PH28591A patent/PH18002A/en unknown
- 1983-03-02 ES ES520224A patent/ES520224A0/es active Granted
- 1983-03-02 GR GR70653A patent/GR77916B/el unknown
- 1983-03-03 PT PT76330A patent/PT76330B/pt unknown
- 1983-03-03 HU HU83729A patent/HU193158B/hu unknown
- 1983-03-03 IE IE455/83A patent/IE56647B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 DE DE19833307550 patent/DE3307550A1/de active Granted
- 1983-03-03 SE SE8301178A patent/SE453091B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 CH CH1170/83A patent/CH654313A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 SU SU833560801A patent/SU1250173A3/ru active
- 1983-03-03 GB GB08305940A patent/GB2116180B/en not_active Expired
- 1983-03-03 DD DD83248457A patent/DD210280A5/de unknown
- 1983-03-04 KR KR1019830000871A patent/KR870001986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 LU LU84674A patent/LU84674A1/fr unknown
- 1983-03-04 BE BE0/210263A patent/BE896086A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 AT AT0076183A patent/AT382155B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 YU YU523/83A patent/YU43822B/xx unknown
- 1983-10-11 ES ES526397A patent/ES8507557A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-08-02 AT AT0228285A patent/AT384612B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-23 YU YU1496/85A patent/YU44777B/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY943/87A patent/MY8700943A/xx unknown
-
1999
- 1999-11-05 NL NL990039C patent/NL990039I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4406899A (en) | Cephalosporins | |
| EP0121244B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| NL193284C (nl) | Antibacterieel preparaat en een voor toepassing in dit preparaat geschikt 7-[(Z)-2-(veretherd oxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- aceetamido]-3-ammoniomethyl-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. | |
| US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
| KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
| DK166728B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater samt udgangsmateriale til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| EP0360298A2 (en) | Intermediate compounds for use in the synthesis of cephalosporin derivatives | |
| RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US5281589A (en) | 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
| EP0097961B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| US4874856A (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| US4394503A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4507487A (en) | Chemical compounds | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| NZ187392A (en) | Acyl derivatives of certain cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4178443A (en) | Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins | |
| US4474954A (en) | Intermediates for cephalosporin derivatives | |
| EP0589914A1 (en) | Novel 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins | |
| EP0359291A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CS249523B2 (cs) | Způsob přípravy derivátů cefalosporinu | |
| NO168039B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinforbindelser. | |
| JPS63174990A (ja) | 新規セフエム化合物、その製造法および製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 990039, 19991105 |
|
| KC1 | Grant of a supplementary protection certificate |
Free format text: 990039, 20030301, EXPIRES: 20080228 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20030301 |