SE444317B - Nya guanidinotiazolforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav - Google Patents

Nya guanidinotiazolforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav

Info

Publication number
SE444317B
SE444317B SE7910568A SE7910568A SE444317B SE 444317 B SE444317 B SE 444317B SE 7910568 A SE7910568 A SE 7910568A SE 7910568 A SE7910568 A SE 7910568A SE 444317 B SE444317 B SE 444317B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
lower alkyl
alkyl group
guanidinothiazol
methanol
Prior art date
Application number
SE7910568A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7910568L (sv
Inventor
Y Hirata
I Yanagisawa
Y Ishii
S Tsukamoto
N Ito
Y Isomura
M Takeda
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=14232166&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE444317(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of SE7910568L publication Critical patent/SE7910568L/sv
Publication of SE444317B publication Critical patent/SE444317B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

7910568-o 10 15 20 30 35 2 arna med oorganiska syror eller organiska syror.
Exempel på salter av oorganiska syror är hydroklorider, hydrobromider, sulfat etc. Exempel på särskilt användbara organiska syrasalter är salterna med alifatiska karboxyl- syror, såsom ättiksyra, maleinsyra, fumarsyra etc.
Uppfinningens första kännetecknande drag är att föreningarna enligt uppfinningen har en magsyrasekre- tionsinhiberande verkan och denna verkan förorsakas inte av en antikolinergisk aktivitet. Eftšxsom vanliga kommersiellt tillgängliga magsyrasekretionsinhibitorer för det mesta är baserade på den antikolinergiska akti- viteten och oönskade bieffekter förorsakade av den antikolinergiska aktiviteten har påpekats, är för- eningarna enligt föreliggande uppfinning användbara som nya typer av magsyrasekretionsinhibitorer_ vDet andra kännetecknande draget hos uppfinningen är att föreningarna enligt uppfinningen verkar inhi- berande på magsyrasekretionen genom_en histamin-H2- -receptor. Det har föreslagits att klassificera histaminreceptorer i Hi-receptorer och icke-H1-receptorer eller H2-receptorer, nämligen av Ash och Schild: "Brit.
J. of Pharmacol. Chemother“, gl, 427(l966) och Black et al:, "Nature", gâg, 385(l972). Effekten av histamin på magsyrasekretionen och hjärthastigheten hos isolerade hjärtförmak från marsvin förmedlas av H2~receptorn och dessa histamina effekter_inhiberas inte av konven- tionella antihistaminer, såsom mepyramin, utan antago- niseras av H2-receptorblockerare, såsom metiamid.
Eftersom ett histamin-H2-receptorblockeringsmede1 “har en inhiberande verkan på den grundläggande sekre- tionen av magsyra och magsyrasekretionen inducerad av gastrin, histamin, metakolin eller mat, kan det an- vändas för behandling av magsår och tolvfingertarmssår förorsakade av hypersekretion av magsyra.
Hittills är de kända material som besitter samma kännetecken som föreningarna enligt föreliggande upp- finning de föreningar som beskrivs i belgiska patent- 10 15 20 25 30 351 7910568-0 3 skrifterna 804 145, 866 156, 867 105 och 867 594 och US patentskriften 3 950 333, men föreningarna enligt föreliggande uppfinning är alla nya föreningar med olika strukturer och överlägsna farmakologiska effekter jämfört med dem hos de kända föreningarna. föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administreras oralt eller parenteralt, men den orala administrationen föredrages. Föreningarna enligt före- liggande uppfinning används som de fria baserna eller de farmakologiskt acceptabla salterna och i allmänhet används de som läkemedel eller farmaceutiska komposi- tioner med bärare eller spädmedel, vilka kan användas för framställning av läkemedel. I fallet med oral admi- nistration är det lämpligast att använda de medicinska kompositionerna i form av kapslar eller tabletter, men de kan användas som sammanhållna frisläppande preparat. Vidare kan kompositionerna användas som sockeröverdragna preparat eller sirap. Doserna vid oral administration är 50-800 mg per dag och det är lämpligt att administrera läkemedlet i l-4 uppdelade doser.
.Föreningarna enligt föreliggande uppfinning, visade med den allmänna formeln I, är inhibitorer för magsyrasekretion med låg toxicitet, vilket visats med följande test: (1) Magsyrasekretion hos bedövade hundar Blandrashundar som vägde 8-15 kg berövades mat i 24 och bedövades intravenöst med pentobarbital (30 mg/kg).
Ett rostfritt stålrör infördes genom magens bukvägg efter underbindning av pylorus och esofagus (Okabe, S. et al.: Japan J. Pharmacol. ZZ, 17-22, 1977).
Magsaften uppsamlades från magkanalen genom tyngdkrafts- dränage var femtonde minut. Testföreningarna gavs intra- venöst efter det att magsekretionen, inducerad av en kontinuerlig intravenös infusion av histamin (160 pg/kg/h) hade uppnått fortvarighetstillstånd. Magsaftens surhet uppmättes genom titrering med 0,05N NaOH med användning / r 10 15 20 25 30 791Ü5d8-0 4 av en automatisk titrator (Kyoto Electronics Manufac- turing\Co., AT-107). Den procentuella inhiberingen av magsekretion för varje preparatdos beräknades ur skill- naden mellan syrautsöndringen före läkemedelsadministra- tionen och den minimala syrautsöndringen som vanligen erhölls inom 45 min efter administrationen av läkemedlet.
Den dos som åstadkom 50 % inhibering av syrautsöndringen erhölls ur dossvarskurvan, i vilken inhiberingen upp- repades semilogaritmiskt gentemot dosen. Data visas i tabell l, i spalten betecknad (A). ' (2) Magsyrasekretion hos pylorus-uppbundna råttor Wisterhanråttor som vägde ZOO g berövades mat i 24 h men fick fri tillgång till vatten före experimenten i individuella burar. Pylorus uppbands under eter- bedövning enligt Shay et al (Gastroenterol. §, 43-61, 1945). Testföreningarna gavs intraduodenalt omedelbart efter uppbindningen av pylorus. Djuren avlivades 4 h efter läkemedelsadministrationen och maginnehållen upp- samlades. Magsaftens surhet mättes genom titrering med 0,05N NaOH med användning av en automatisk titrator (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-lO7). Den procentuella inhiberingen av magsekretionen för varje läkemedelsdos beräknades ur syrautsöndringen hos kontroll- grupperna och hos de behandlade grupperna. ED -värdena 50 bestämdes medelst "probit"-metoden. Data visas i tabell l, under spalten betecknad (B). (a) Aku-c toxicissc hos möss Läkemedel injicerades intravenöst på ICR-hanmöss som vägas sa ss g 1 ett förhållande av o,1 mi/io 9/lo s och djuren hölls under observation i 7 dagar. LDSO- -värdena bestämdes medelst "up and down"-metoden med användning av 10 djur. Data visas i tabell l, under spalten betecknad (C). 791o5as~o , HWHH www =w»~H~«w»=w»«m mHmHmHwa »mHH=@ m=H=u»w« HMHQHH nw.
HouuuïHæuuñofifføuwHocfiuflnuømocmæoun.nmfiuvionïvficmsmuw 2.2.2.- vxmdnwx m! v HuHHwHWHmEEOx mfiHwm mcHcmumu mcnwu umnvcw “mmm Omm m cwuwwuxmucwumm ms umHHcm mcwcwumw xmwnæu cm. éHøHcunmæHmuøHoHuflæuwsÛÉoußflHEHrmÅÜwEåv_|~T..z|H>u0:|.z|ocm>u|z 2-52. uxmHEwx H: ~_w»H Hm_oH | ~_HVm.m _m_° H @_wH _ V @H = >_wHH ^@_m~ | H_H,H_m m_o H H_0H HH _ @.HHH _ flHf_mm | m_m~m.mH m_H H H_H~ HH = »_@HHf .m_- | m_H.m_°H H_H H H_mH HH _ ~_@ßH . ^N_m | >_°V@_~ m_° H m_m NH = >.HwH .m_Hm | ~_0H_w.HH H_w H w.mH HH = H _ måwfi _ :Jm | N_o.Sw_m~ HSN mån H w _. w_wHH Hw.mH 1 H_H.m_m o_m H m_Hm _ w _ >_w~H _ Hm_mm - H_m.m_>H m_H H o_cH ,m = 5 m.@»H __m_~> 1 »M°HHm_>~. _H_m H @_mm _ H _@_= H.HmH H@.°~| æ_~.m_m @_H H H_mH wwmnfi N Hwmewxw _ V I mmm H Hm Emxm v www ^ßm_H | mm_ovßm_o m_o + >_m .:Hwmmø “Hmm mcHcwuæm @_Hm .4_Hm_H@| a.w~HH_m« H_~ + ~_mH Hwmnv ~m_m m=H=wHm@ . _ _ I cHwHHmEHu m_mmH Hm mm | æ@HNVw_~v . m mv + m_mmm . Hwmnv H .m wcHcmHmh mmwcwumw wcmm n \ . . .m .G Om _ . mmmä monwv H,u H .x\ Ew0HHmw H.>.H mx\w1v Oman _ , m:Hcwußm H.>.H mx\mEv Oman HUV mnflcønmmßlmøuofiæm Amv c0HHwHxwmmmS H4* wumuwxUoHn|~m Hmm umuH>Huxm xmHw0HOxmEHmm H Anmmma 791o5ss-0 6 Guanidinotiazolföreningarna enligt föreliggande uppfinning, visade med den allmänna formeln I, kan framställas genom följande förfaranden. 7910568-0 m \2N= Nzšz _.. N N __ zuo/ N /u.. ^ :Bål mo :zè ~mNom,..z\ z NSH NCH _/ N=zNom|~N , ._ NNÉNN N E N _ _ m . N g HH A Næuzo = N N . ä\ znÅz m. .Når , ÉNVÅHKZN* \o- A :S17 nu z Nzè UHANNUTNI NE. =\. /ETN :To _ , wTNomzš _ 4 N ua wwnmHmmHmwmmcHflxHm>HHHa 10 15 20 25 30 '35 7910569-o 8 I ovanstående formler betecknar R' en lägre alkyl- grupp och R, R1, R2, Y och n har samma betydelser' som ovan.
Detta förfarande genomföras antingen genom omsätt- ning av utgångsmaterialet med formeln III och en reaktiv mängd av aminen med formeln Iïll eller genom omsättning av utgångsmaterialet med formeln II2 och en reaktiv mängd av aminen med formeln III2. Aminerna, visade med formlerna IIII eller III2, som används i förfarandena 'är sådana som kan åstadkomma den önskade produkten I. genom omsättning med utgångsmaterialet IIl eller II2.
Exempel på föreningar med formeln IIIl är ammoniak (ammoniumklorid), en lägre alkylamin såsom metylamin, dimetylamin, etylamin, isopropylamin etc, en lägre alkenylamin, såsom allylamin, 2-butenylamin etc, en lägre alkynylamin, såsom propargylamin, pentynylamin etc och liknande. Exempel på föreningar med formeln III2 är lägre alkylsulfonamid, såsom metansulfonamid, etansulfonamid etc, halogen-lägre alkylsulfonamid, såsom trifluormetansulfonamid etc, osubstituerad " eller substituerad arylsulfonamid, såsom bensensulfon- amid, p-klorbensensulfonamid, p-aminobensensulfonamid etc, sulfamid, lägre alkylsulfamid, såsom metylsulfamid, dietylsulfamid etc, arylsulfamid, såsom fenylsulfamid, 'naftylsulfamid etc, aralkylsulfamid, såsom bensylsulf- amid.
Reaktionen genomföres vanligen i ett lösningsmedel och lämpliga lösningsmedel inbegriper t ex organiska lösningsmedel, såsom metanol, etanol, isopropanol, kloroform, eter, tetrahydrofuran, bensen etc. Det före- drages att dessa lösningsmedel inte innehåller vatten.
Det föreligger ingen särskild restriktion vad beträffar reaktionstemperaturen, men reaktionen genomföres före- trädesvis vid rumstemperatur eller under uppvärmning.
Dessutom föredrages det att reaktionssystemet före- ligger i neutralt eller basiskt tillstånd.
MW 10 15 20 25 30 '-35 7910568-0 9 Nedan kommer förfarande för framställning av före-I ningarna enligt föreliggande uppfinning att närmare förklaras med följande exempel. I exemplen är smp,i anal., NMR och mass. förkortningar för smältpunkt, elementaranalysvärden, kärnmagnetiskt resonansspektrum respektive masspektrum.
.EXEMPEL 1 H2N_\\ -s /c=N -<\ | /Nsoznnz H N N ca scn cn c 2 - . .2 2 2 \\ V NH2 I 30 ml metanol löstes 4,09 g metyl-3-[(2-guanidino- tiazol-4-yl)metyltiolpropionimidat och därefter till- sattes 15 ml av en metanollösning av 2,88 g sulfamid till lösningen under återflöde. Efter återflöde i ca 3 h destillerades lösningsmedlet av under reducerat ltryck och återstoden renades medelst kiselsyragei- kolonnkromatografi med användning av en blandning av kloroform och metanol (20:l - lO:l) som framkallnings- lösningsmedel för att åstadkomma 3,26 g N-sulfamoyl- -3-[(2-guanidinotiazol~4-yl)metyltio]propionamidin.
Produkten visade följande fysikaliskkemiska egenskaper: 1) smä1tpunkt= 163-164°c 2) elementaranalys för C8Hl5N7O2S3: g _ c J H _ N Beräknat . 28,48% 4,48% 29,06% funnet 2s,37% 4,48% 2s,97% 3) Kärnmagnetiskt 2,50 (2H, m, resonansspektrum (DMSO-d6)6: ~SCH2Q§2-), 2,65 (2H, m, -SQ§2CH2-), ÅCEZS") I gif (FD-metoden), m/e 338. ¶3,6o lza, 5,- 6,45 (lH, 5, 4) Masspektrum: 10 15 20 25 30 as 7910568-0 10 Dessutom framställdes metyl-3-[(2-guanidinotiazol- -4-yl)metyltio]propionimidat, som användes som rå- material i detta exempel, genom följande metod: (a)g N ,r,_,cH2scH2 H2N-- I en blandning av 490 ml vatten och 320 ml etanol löstes 98,1 g S-(2-aminotiazol-4-ylmetyl)isotiourea- -2-hydroklorid (se “J.Am.Chem.Soc.“, §§, 2155-2159 (1946)) i en kvävgasström och efter tillsats därtill av 37,0 g CHZCN klornropionitril kyldes blandningen till O-lO°C och en lösning av 45,1 g natriumhydroxid i 450 ml vatten till- sattes droppvis till blandningen. Därefter omrördes I blandningen i 1 h vid O-lO°C och ytterligare i l h vid rumstemperatur och den bildade produkten extra- herades 4 ggr vardera med 600 ml kloroform.
Det erhållna kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades med vattenfritt magnesiumsulfat. bärefter destillerades lösningsmedlet av under reducerat tryck och de avsatta kristallerna uppsamlades genom filtre- ring för att ge 47,2 g 3-(2-aminotiazol-4~ylmetyltio)- propionitril, vilken visade en emältpunkt av 1o4-1o6°c. (b) S NA en scH2cH2cN -CONHCNH _. SA *I 500 ml aceton löstes 50 g 3-(2-aminotiazol-4- -ylmetyltio)propionitril och efter tillsats därtill av 45 g bensoylisocyanat hölls blandningen under åter- flöde med uppvärmning i 5 h. Därefter indunstades lös- ningsmedlet under reducerat tryck och de avsatta kristal- lerna uppsamlades genom filtrering för att ge 79,4 g io 15 20 25 30 35 7910568-0 _ ll nålkristaller av 3-[2-(3-bensoyltioureido)tiazol-4- -ylmetyltioJpropionitril, som uppvisade en smältpunkt V av 158-16o°c.
(Cl f S I: n N \1 lH2NCNH““<:~ ;H// S CH2SCH2CH2CNv I en blandning av 1400 ml aceton och 350 ml metanol löstes 80 g 3-[2-(3-bensoyltioureido)tiazol-4-ylmetyl- tiolpropionitril och efter tillsats därtill av en lösning av 20 g kaliumkarbonat i 300 ml vatten om- rördes blandningen i 5 h vid 50°C. Därefter indunsta- des\lösningsmedlen under reducerat tryck, den bildade t återstoden sattes fin zooo m1 isvatten följtav cm- röring i 24 h och de avsatta kristallerna uppsamlades genom filtrering för att ge 53,3 g 3-(2-tioureido- tiazol-4-ylmetyltio)propionitril, som uppvisade en smältwnkt av 13s»137°c. (dl scH ' . HN-à Nå i s u-HJ I 200 ml etanol löstes 15 g 3-(2-tioureidotiazol- -4-ylmetyltio)propionitrilhydrojodid och efter tillsats därtill av 12,4 g jodometyl hölls blandningen under återflöde med uppvärmning i l h. Därefter indunstades lösningsmedlet under reducerat tryck och de avsatta kristallerna uppsamlades genom filtrering för att ge 20,9 g 3-[2-(S-metylisotioureido)tiazol-4-ylmetyltio]- propionitrilhydrojodid, som hade en smältpunkt av 148-l49°C (sönderdelning). 10 15 20 25 30 35 7910568-0 12 H N N ßngscnzcflzcn 2 >c=N-< i HZN _ I 200 ml metanol innehållande 17,0 g (1,0 mol) ammoniak löstes 20 g (0,05 mol) 3-[2-(S-metylisotio- ureido)tiazol-4-ylmetyltio]propionitrilhydrojodid och 2,68 g (0,05 mol) ammoniumklorid och lösningen uppvärmdes i ett tillslutet för till ao-9o°c i 15 n.
Efter kylning av reaktionsblandningen destille- rades lösningsmedlet av under reducerat tryck. Till den erhållna återstoden sattes 200 ml vatten och blandningen gjordes alkalisk genom tillsats av en mättad vattenlösning av kaliumkarbonat. Därefter upp- samlades den avsatta bruna fällningen genom filtre- (e) ringt lufttorkades och omkristalliserades ur aceton för att ge 6,2 g 3-(2-guanidinotiazol-4-ylmetyltio)- propionitril, som uppvisade en smältpunkt av l32°C. (f) ' ' s V H2N\ . 1 k' ,c=;\ g /NH H2” N _ cnzscn cH c/ ~ 2 2 \\ OCH3 I en blandning av 60 ml vattenfri metanol och 120 ml vattenfri kloroform löstes 10 g 3-(2-guanidino- tiazol-4-ylmetyltio)propionitril och efter kylning av lösningen till O-l0°C i kvävgasström och genom att låta en torr klorvätegas passera därigenom i 3 h fick lösningen stå i ett slutet kärl vid O-4°C i 20 h.
Därefter.destillerades lösningsmedlet av under reducerat tryck och den koncentrerade återstoden hälldes i 200 ml isvatten innehållande 30 g kalium- karbonat och blandningslösningen extraherades 3 ggr med 150 ml kloroform innehållande 20 % metylalkohol. 10 15 204 25 30 35 7910568-0 13 \Det organiska skiktet torkades över vattenfritt magnésiumsulfat och lösningsmedlet destillerades av under.reducerat tryck för att åstadkomma 10,3 g metyl-3-[(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio]propionimidat.
EXEMPEL 2 " \ in N S r _ 2 “\C=N Nso cm Hccoon 1/ 2 ~3 HZN N H H VcH2scH2cH2c-NH2. u-ccoon ^ a) I 10,2 ml metanol löstes 1,27 g metyl-3»[(2- -guanidinotiazol-4-yl)metyltio]propionimidat och 0,86 g metansulfonamid och efter reaktion i 48 h vid rums- temperatur destillerades lösningsmedlet av under reducerat tryck. Därefter renades den bildade åter- stoden med silikagelkolonnkromatografi med användning Aav en blandning av kloroform och metanol (20:l - l0:l) för att ge 1,44 g amorf Nfmetansulfonyl-3-[(2-guanidino- tiazol-4-yl)metyltiolpropionamidin. Produkten visade' följande fysikaliskkemiska egenskaper: 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum (CD3OD)ö: 2,58 (2H, d, -SCH2C§2-), 2,78 (zu, d, -sggzcuz-), /n\, 2,91 (3H, s, -cg3), 3,67 (zu, S, cgzs-), S É ._/ | 6,50 (lH, s, wš ) - N cflzs" 2) Masspektrum (EI-metoden): m/e 336. b) Den så erhållna N-metansulfonyl-3¥[(2-guanidino- tiazol-4-yl)metyltioIpropionamidinen löstes i aceton och därefter-tillsattes en acetonlösning av 0,5 g maleinsyra droppvis till lösningen, varigenom kristal- ler avsattes. Kristallerna uppsamlades genom filtrering för att åstadkomma N-metansulfonyl-3-[(2-guanidino- tiazol-4-yl)metyltio]propionamidinmaleat. Produkten visade följande fysikaliskkemiska egenskaper: 7910568-0 14 l) Smältpunkt: 195-197°C. 2) Elementaranalys för Cl3H2oN6O6S3: ä c H N Beräknat; 34,51% 4,45% 18,572; Funnet: 34,64% 4,49% l8,l2% EXEMPEL 3 " H2N\C_N i _ i »_ / ~~\ H2N N gon scH CH c/ ' 2 2 2 .
N32 I 8 ml metanol löstes 800 ml metyl-3-[(2-guanidino- tiaaol-4-yl)metyltioJpropionimidat och 590 mg bensen- sulfonamid och efter reaktion i 24 h vid rumstemperatur destillerades lösningsmedlet av under reducerat tryck.
Den bildade återstoden renades med silikagelkolonn- kromatografi med användning av en blandning av kloro- form och metanol (20:l - lO:l) för att åstadkomma 855 mg amorf N-bensensulfonyl-3-(2-guanidinotiazol-4-yl)- metyltiopropionamid. Produkten visade följande fysi- kaliskkemiska egenskaper: 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum (DMSO-d6)ö: 2,6Û (4H, m, l-Sffjfizcfizcí ' )| 3955 (zur s! /lkcH2s_ )s «. S 6a40 (IH, än )v . N H 1,50 (an. m. SO2Qu >, V E L* 7,80 (an, m, seg-Ö ). u 2) Masspektrum (FD-metoden): m/e 398. 10 15 20 25 30 7910568-Ü _ 15 EXEMPEL 4 _ H2N\ _ s l^ // C=N“*<;! :ïL\\ Nso cn H N N 47 2 3 1 2 cH2scH2cH2c\\š ' NH2 = I 10 ml metanol löstes 1 g metyl-3-[(2-guanidino- Vtiazol-4-yl)metyltioJpropionimidat'och 0,38 g metan- sulfonamid och efter reaktion i 48 h vid rumstempe- ratur destillerades lösningsmedlet av under reducerat tryck. Därefter löstes den bildade återstoden i 3 ml etanol och lösningen fick svalna, varvid vita kristal- ler avsattes. Kristallerna uopsamlades genom filtre- ring och torkades för att ge 0,7 g N-metansulfonyl- -3-I(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltio]propionamidin.
Produkten visade följande fysikaliskkemiska egenskaper: 1) smä1tpunkt= 117-11s°c. 2) kärnmagnetiskt resonansspektrum (CD3OD)ö: 2,60 (zu, m, -scnzcgzcff ), 2,80 (2H, m, -scH cnzcíj ), -2 2,92 (sn, S, so2cg3 ), ~3,ee (zu, 5, ,/JÄ\cg2s ) n I g ,e,5o (ln, S, -«<::E: y.
EXEMPEL 5 H2N\\“c N__<::s | = Nso- NH H N// \\N 49 2<<::>F" 2 2 cn scfl CH c 2 2 2 \\ ' NH 2 7910569-0 10 15 20 25 30 35 16 ,I 10 ml etanol löstes l g metyl-3-[(2-guanidino~ tiazol-4-yl)metyltiolpropionimidat och 0,69 g p~amino- bensensulfonamid och efter reaktion i 48 h vid rums- temperatur destillerades lösningsmedlet av under reducerat tryck. Därefter renades den bildade åter- stoden med si1ikagelkolonnkromatografi med användning av en blandning av kloroform och metanol (20:l f lO:l) för att ge 1,2 g N-(p-aminobensensulfonyl)-3-[(2- -guanidinotiazol-4-yl)metyltio]propionamidin som ett amorft fast ämne. Produkten visade följande fysikalisk- kemiska egenskaper.
Kärnmagnetiskt 42,50 (2H, 2,64 (2H, 4 3,56 (2H, 5,68 (2H, 6,40 (lH, ' 6,54 (2H, 6,80 (4H, 7,44 (2H, 7,74, 8,38 (zn, s, - EXEMPEL 6 - 7 Genom att resonansspektrum (DMSO-d6)ö: m, -scnzcgzcšf ), m, -scgzcnzcif ), s, /Jk\C§2S ), s, -{:::>-QÉZ ), Sv- |" > ), d, _ NHZ )I S, ),v d, f%::>_NH2 ),, H ç,,Nso2- C ). 2 följa samma förfaranden som i exempel 5 framställdes följande föreningar: Exempel 6: 'flwï 10 15 20 25 30 7910568-0 17 .__ I S Äcnfinyælq/á l 1 “ N50 NH H21* N CH scH en of 2 2 2 2 2 *NH 2 N~su1famoyl-3-[(2-N-metylguanidinotiazol-4~yl)metyl- tiolpropionamidin.
) Den i reaktionen använda aminen: HZNSOZNHZ.
M Fysikaliskkemiska egenskaper hos produkten: 1 1) Smältpunkt: 163-l64°C (omkristalliserad ur metanol). 2) Elementaranalys för C9Hl7N7O2S3: C H N Beräknat: 30,76%r 4,88% 27,90% Pundet: :ao,47% 4,84% 27,6o% Exempel 7: s V' H N 2 >C=N~< áwsozwaz H2N N CH2SCH2CH2CH2C\\NH 2 N-sulfamøyl-4-[(2-guanidinotiazol-4-yl)mety1tio]- butyramidin.
Den i reaktionen använda aminen: H2NSO2NH2.
Fysikaliskkemiska egenskaper för produkten: 1) Smältpunkt: 159-l6l°C (omkristalliserad ur etanol). 2) Elementaranalys för C9Hl7N7S3O2: C H N Beräknat: 30,79% 4,88% 27,90% Funnet: 30,39% 4,86%' 27,0l% 10 15 20 25 30 35 791-056 8- 0 18 EXEMPEL 8 ~ ll \Genom att följa förfarandet i exempel 2 fram- ställdes följande föreningar: ' Exempel 8: ' H2N \ S ' [i /cfmx »á ¿Nso2NHcH2® 112m N cnzscnzçnzc i a) \ _ _ N52 N-bensylsulfamyl-2-[(2-guanidinotiazol-4-yl)metylti0]~ propionamidin. J b) Maleatet därav. V Den i reaktionen använda aminen: HZNSOZNHCHZ-<::> Fysikaliskkemiska egenskaper hos produkterna: a) 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum (DMSO-d6): 5; 2,50 (en, m, scnzcgzcf ), 2,64 (2H, _m, sçgzcflzcf )- 3,60 (25, s, /ILCH2S_ _ ), 4,02 (an, a, one-Q , ).
E <:IcH2s- i )' . H N 6,82 (4H, s, “2 >C=N'- ), 6,46 (IH, s, 7 18 (m, q, so Ngan ). " 1 2 2 -a u G5 ). flfi, N 7,50, 8,3ov(2H, s, -cåmíz ). ' 7,24 S! 10 15 _20 25 30' 35 7910568-o 19 b) 1)-smä1tpunkt= leo-1e2°c. 2) Elementaranalys för Cl9H25N7O6S3: 'C H N Beräknat: 41,9s% 4,64% 1s,o4% Funnet: 4l,79% 4,64% l7,90% Exeflpel 9: a) S Y HZN >C=V1q -í l 4 NS02N H2N N CH2SCH2CH2C\\NH , CH3, W 2 7 N-dimetylsulfamyl-3-[(2-guanidinotiazol-4-yl)metyltiø]- propionamidin . b) Maleatet därav. f ///CH Den i reaktaonen använda aminen: H2NSO2N\\; 3 _ CH3 Fysikaliskkemiska egenskaper för produkterna: a) l) Xärnmagnetiskt resonansspektrum (DMSO-d6): _ / _3 ö: 2,59 (6H, d, N\š\CH ), -3 2,5-2,8 (4H, m, scH2cH2), /9L\c§2s), 3,64 (2H, s, 6:50 (IH: S: “<\ | )r 6,84 (ÅH, S, 7,70, 8,36 (2H, S, -C//1 ).
Na 10 15 20 25 30 35 7910568-0 20 b) 1) smä1tpunkt= 183-1se°c. 2) Elementaranalys för Cl4H23N 0 S 7 6 3* C H N Beräknat; 34,92% 4,81% 2o,3o% Funnet= 34,s2% 4,76% 19,96% Exempel 10: a) cflcoon S 2 Üncoon H2N*~C_N ::H\\ Nso CF H N”/ _ _*<šš. CH scn CH c”7 '2 3 2 n 2 2 2 \\NH2 N-trifluormetansulfonyl-3-[(2-guanidinotiazol-4-ylI- metyltiolpropionamidinmaleat.
Den för reaktionen använda aminen: H2NSO2CF3 1) Smältpunkt: 168-l70°C (omkristalliserad ur metyl-V etylketon). 2) Elementaranalys för Cl7H2lN6OlOS3F3: C H N Beräknat: 32,80% 3,40% l3,50% Funnèt= 32,7o% 3,46% 14,oo% Exempel ll: « s H N. - - _ 2 ;;c=N-<šé ::H__ _ ¿,Nso2NHcH3 BQN N cH2scfl2cH2c\\NH a) 2 N-metylsulfamyl-3-[(2-guanidinotiazol-4~yl)metyltiol- propionamidin. b) Maleatet därav.
Den för reaktionen använda aminen: HZNSOZNHCH3. 10 15 20 25 30 35 » d 791os6s+o 21 ”Fysikaliskkemiska egenskaper för produkterna: a) V 7 1) Kärnmagnetiskt resonansspektrum (DMSO-dè): 6; 2,45 (2H, d, NHCg3), j 2,55 (2H, m, scínzggz-cf ), 2,70 (2H, m, sggzcflz-cfï ), l s 3.60 (211. s, wlcfl S >, _ /S /3-2 « 6,46 (1H, s, Ng EL ), -N _'s,4s (ln, q, so2Ngcn3), f .E2N\\ 6,80 (4H, 5, c=N-), .x EZN âøusoz , 7,48, 8,26 (zu, s, -c > b) , 1) smä1tpunkt= 181-1a4°c. 2) Elementaranalys för Cl3H2lN7O6S3: C H N Beräknat: 33,4o% 4,53% 2o,97% Funnet=' 33,3s% 4,43% »2o,es% EXEMPEL A ~Medicinsk komposition - tablett för oral administration.
Sammansättñing för 1000 tabletter: Aktiv komponent 260 g Stärkelse 37 g -Mjölksocker 50 g Magnesiumstearat 3 g De ovan visade komponenterna maldes på vanligt sätt med användning av stärkelsepasta som bindemedel och formades därefter till tabletter, vardera med en diameter av 9,5 mm. Å lO 15 20 25 30 35 7910568-0 22 EXEMPEL B “ Medicinsk komposition - blandning för injicering.
Sammansättning för 2 ml injektionslösning: Aktiv komponent 260 mg Destillerat vatten för' datt injektionslösningen «skulle utgöra 2 ml Destillerat vatten för injektionslösningen sattes tillfden aktiva komponenten och den aktiva komponenten löstes medan kvävgas fick passera därigenom för att våstadkomma en lösning med en koncentration av 13 % (en koncentration av 10 % som en bas). Efter filtre- ring av lösningen med ett bakteriefilter hälldes 2,2 ml av lösningen i vardera en 2 ml ampull under sterilt tillstånd och efter att ha ersatt utrymmet i ampullen med kvävgas förslöts ampullen.
EXEMPEL 12 N50 NH2 . áæ 2 (C ) H2N\ i || H2 4C\NH2 c=N H N// S 2 1,3 g metyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentano- imidat och 1,1 lösningen fick g sulfamid löstes i 4,3 g metanol och stå över natten vid rumstemperatur.
Lösningsmedlet destillerades av under reducerat tryck och återstoden renades med silikagelkolonnkromatografi med användning av en blandning av aceton och metanol som framkallningslösningsmedel. De erhållna kristal- lerna löstes i 0,4 ml ättiksyra, 4 ml etanol och 8 ml vatten och lösningen behandlades med aktiverat träkol.
Till filtratet sattes 6,6 ml N-NaOH och de utfällda kristallerna filtrerades av för att ge 0,70 g N-sulf- amoyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoamidin med en smältpunkt av 156-1s7°c. 10 15 20 25_ 30 35 7910568-0 23 Elementaranalys för C9Hl7N702S2 c H N.
Beräknat: 33,a4% 5,36% 3o,7o% Funnet= 33,ss% 5,45% 3o,24% EXEMPEL 13 Genom att följa reaktionsförfarandet i ovanstående exempel erhölls N-propylsulfamyl-5-(2-guanidinotiaz0l- -4-yl)pentanoamidin med en smältpunkt av l73~l75°C (reakfi0nsmede1; H2Nso2NH(cH2)2cH3; reaktionštemperatur, tid och reaktionsbetingelser: återlopp under uppvärm- ning, 5 h).
Nso Nncfl en c H N V N (cH2)4cfï 2 2 2~H3 2 \C,N / I V Nflz H NI/ 2 5 V Elementaranalys för Cl2H23N702S2 C H N Beräknat: 39,87% 6,41% 27,l2% Funnet: 40,09% 6,48% 26,87% EXEMPEL 14 NSO x2N/' S 2 fifl-COOH CH-COOH 10 15 20 25 30 35 7910568-0 24 Till 5 ml metanol sattes 0,64 g 5-(2-guanidino- tiazol~4-yl)pentanoimidat och 0,27 g pflaminohensensul- fonamid och lösningen hölls under återlopp under upp- värmning i 5 h. Lösningsmedlet destillerades av under reducerat tryck och återstoden renades genom silika- gelkolonnkromatografi med användning av kloroformfme- vtanol~som framkallningslösningsmedel. Den erhållna pro- dukten löstes i aceton och en acetonlösning av 0,4 g maleinsyra sattes till den bildade lösningen.
De utfällda kristallerna omkristalliserades ur metanolfeter.för.att ge 0,51 g N-(4-aminobensensulfon- yl)-5-(2-guanidinotiazol-4~yl)pentanoamidinnaleat, som har en smältpunkt av l43~l46°C. lElementaranalys för C H N 0 S 19 25 7 6 2 C H N 'ßeräknati 44,61% 4,93% 19,17æ funnet; 44,s9% 4,96% 1a,67% EXEMPEL 15' I Genom att följa reaktionsförfarandet i ovanstående ,exempel (reaktionsmedel: <:>-SOZNHZ), @rhÖllSQN'beflSen' sulfonyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoamidinmalein- syrasalt med en smältpunkt av 162-l64oC. . çáïëpg nu ~~ “2"\\ /' (C"2)4C\\ ca-coon C=N | N52 H N,f -ll 2 S CH-COOH Elementaranalys för Cl9H24N606S2 _ C H N Beräknat: 45,96% 4,87% l6,92% Funnet: 45,67% 4,92% l6,8l% 10 15 20 '7910568-0 25 EXEMPEL 16 áïïsozczflstlv *N'A ' (ca ) c n2n\c=N / I 24 \NH , -< z 112m s Till 5 ml metanol sattes 0,17 g etansulfonamid och 0,64 g metyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoimidat och lösningen hölls under àterlopp och under uppvärmning i 5 h; Lösningsmedlet destillerades av undef reducerat tryck och återstoden renades genom silikagelkolonnkro- matografi med användning av kloroform-metanol som 0framkallningslösningsmedel för att ge 0,36 g N-etyl- -sulfonyl-5-(2-guanidinotiazol-4-yl)pentanoamidin med en smältpunkt av 115-ll6°C. jßlementaranalys för C H N 0,5 11 20 6 z 2 c _ n N Beräknat; 39,746 6,06% 25,286 39,7o% 6,07% 25,12% Funnet:

Claims (4)

10 15 20 25 30 7910.5“V68-*0 _26 PATENTKRAV
1. l. Guanidinotiazolföreningar med formeln V. R-NH CH ___ _ '_ 4NSÛ -R H \C=N 2 _ Y .(cn2)n %\ 2 1 s . HZN NH-R2 vari R betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, Rl betecknar en aminogrupp, en lägre alkylgrupp, en halogen-lägre alkylgrupp, en fenylgrupp som kan ha en aminogrupp, en mono- eller di-lägre alkylaminogrupp eller en fenyl-lägre alkylaminogrupp, R2.betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, Y betecknar en svavelatom eller en metylengrupp och n betecknar 2 eller 3, och de farmakologiskt acceptabla syraadditionssal- terna därav;
2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k- n a å e av att R och R2 är väteatomer, Rl är en amino- grupp och Y är en svavelatom. '
3. Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c k- n a d e av att R2 är en väteatom eller en lägre alkyl- 9rUPP- '
4. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t elc k- n a d av att den innehåller en guanidinotiazolförening med formeln 4 NSOZ-R R-NH\ j: cnz _-Y- (cH2)n-c 1 H N,/C=N I ?\Nn-H2 2 s vari R betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, Rl betecknar en aminogrupp, en lägre alkylgrupp, en halogen-lägre alkylgrupp, en fenylgrupp som kan ha en 791o5ss~o 27 aminqgrupp, en monó- eller di-lägre alkylaminogrupp eller en fenyl-lägre alkylaminogrupp, R2 betecknar en väteatom eller en lägre alkylgrupp, Y betecknar en svavelatom eller en metylengrupp och n betecknar 2 eller 3, och de farmakologiskt acceptabla syraadditionssal- terna däraw tillsammans med en bärare eller ett späd- medel;
SE7910568A 1979-08-02 1979-12-21 Nya guanidinotiazolforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav SE444317B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP54098906A JPS6056143B2 (ja) 1979-08-02 1979-08-02 アミジン誘導体ならびにその製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7910568L SE7910568L (sv) 1981-02-03
SE444317B true SE444317B (sv) 1986-04-07

Family

ID=14232166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7910568A SE444317B (sv) 1979-08-02 1979-12-21 Nya guanidinotiazolforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4283408A (sv)
JP (1) JPS6056143B2 (sv)
CA (2) CA1134836A (sv)
CH (1) CH648027A5 (sv)
DE (1) DE2951675C2 (sv)
ES (1) ES487381A0 (sv)
FR (1) FR2462431B1 (sv)
GB (1) GB2055800B (sv)
IT (1) IT1119641B (sv)
NL (2) NL180420C (sv)
PH (1) PH15657A (sv)
SE (1) SE444317B (sv)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR62452B (en) * 1977-04-20 1979-04-12 Ici Ltd Preparation process of guanidine derivatives
PH16099A (en) * 1979-03-06 1983-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them
GR71929B (sv) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
EP0045155B1 (en) * 1980-07-30 1985-01-02 Imperial Chemical Industries Plc Guanidine derivatives
US4382090A (en) * 1980-10-02 1983-05-03 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds
IN158869B (sv) * 1981-03-18 1987-02-07 Ici Plc
EP0067508B1 (en) * 1981-05-18 1985-10-30 Imperial Chemical Industries Plc Amidine derivatives
DE3238867A1 (de) * 1982-10-20 1984-04-26 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS59104370A (ja) * 1982-12-03 1984-06-16 Kotobuki Seiyaku Kk チアゾ−ル誘導体及びその製造方法
JPS59227870A (ja) * 1983-06-07 1984-12-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法
US4497810A (en) * 1983-10-14 1985-02-05 Merck & Co., Inc. Thiatriazine dioxides as gastric anti-secretory agents
US4663347A (en) 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA1269382A (en) * 1984-04-18 1990-05-22 Jose A. Ortiz Anti-ulceric sulfonamidines
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
JPS6160673A (ja) * 1984-08-30 1986-03-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd グアニジノチアゾ−ル誘導体の製造法
CA1309557C (en) 1985-06-18 1992-10-27 Robert N. Young Leukotriene antagonists
HU194845B (en) * 1985-09-11 1988-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of n-sulphamil-3-/2-guanidintiazolil-4-methil-tio/-propion-amidin
DE3786030T2 (de) 1986-03-27 1993-12-02 Merck Frosst Canada Inc Tetrahydrocarbazole Ester.
DE3644246A1 (de) * 1986-06-20 1987-12-23 Uriach & Cia Sa J Verfahren zur herstelung von 3-(((2-((aminoiminomethyl)-amino)-4-thiazolyl)-methyl)-thio)-n-(aminosulfonyl)-propanimidamid
HU196775B (en) * 1986-08-05 1989-01-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances
ES2008810A6 (es) * 1988-07-18 1989-08-01 Marga Investigacion Procedimiento de preparacion de derivados de n-sulfamil-propionamidina.
EP0480716A1 (en) 1990-10-12 1992-04-15 Merck Frosst Canada Inc. Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US5294433A (en) * 1992-04-15 1994-03-15 The Procter & Gamble Company Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis
CA2110313C (en) * 1992-12-01 2004-10-26 Edward John Roche Pharmaceutical compositions containing a guanidinothiazole compound and antacids
US5410054A (en) * 1993-07-20 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Heteroaryl quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5593696A (en) * 1994-11-21 1997-01-14 Mcneil-Ppc, Inc. Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders
US5650421A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Baxter International Inc. Premixed famotidine formulation
US5667794A (en) * 1995-05-02 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Heartburn treatment
US5854267A (en) * 1995-06-02 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Method for preventing heartburn
KR0168978B1 (ko) * 1995-07-12 1999-01-15 김종인 헤테로고리 접합 티아졸 유도체
US5989588A (en) * 1996-10-04 1999-11-23 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for preventing and treating heartburn
US6949264B1 (en) 1996-11-27 2005-09-27 Wm. Wrigley Jr. Company Nutraceuticals or nutritional supplements and method of making
US5731442A (en) * 1997-03-11 1998-03-24 Albemarle Corporation Synthesis of thiazole derivatives
US5856500A (en) * 1997-03-11 1999-01-05 Albemarle Corporation Synthesis of thiazole derivatives
AU772188B2 (en) * 1998-11-17 2004-04-08 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated H2 receptor antagonist compounds, compositions and methods of use
US6586023B1 (en) 1998-12-15 2003-07-01 Wm. Wrigley Jr. Company Process for controlling release of active agents from a chewing gum coating and product thereof
US6531114B1 (en) 1999-04-06 2003-03-11 Wm. Wrigley Jr. Company Sildenafil citrate chewing gum formulations and methods of using the same
US7163705B2 (en) 1998-12-15 2007-01-16 Wm. Wrigley Jr. Company Coated chewing gum product and method of making
US6627234B1 (en) 1998-12-15 2003-09-30 Wm. Wrigley Jr. Company Method of producing active agent coated chewing gum products
US6270807B1 (en) 1999-03-02 2001-08-07 L. Perrigo Company Taste-masked pharmaceutical composition
US7935362B2 (en) 1999-04-06 2011-05-03 Wm. Wrigley Jr. Company Over-coated product including consumable center and medicament
CA2369515A1 (en) * 1999-04-06 2001-03-29 Wm. Wrigley Jr. Company Pharmaceutical chewing gum formulations
US6355265B1 (en) 1999-04-06 2002-03-12 Wm. Wrigley Jr. Company Over-coated chewing gum formulations
US6773716B2 (en) 1999-04-06 2004-08-10 Wm. Wrigley Jr. Company Over-coated chewing gum formulations
US6322806B1 (en) 1999-04-06 2001-11-27 Wm. Wrigley Jr. Company Over-coated chewing gum formulations including tableted center
US6645535B2 (en) 1999-09-02 2003-11-11 Wm. Wrigley Jr. Company Method of making coated chewing gum products containing various antacids
US6541048B2 (en) 1999-09-02 2003-04-01 Wm. Wrigley Jr. Company Coated chewing gum products containing an acid blocker and process of preparing
US6663849B1 (en) 2000-09-01 2003-12-16 Wm. Wrigley Jr. Company Antacid chewing gum products coated with high viscosity materials
US6569472B1 (en) 2000-09-01 2003-05-27 Wm. Wrigley Jr. Company Coated chewing gum products containing antacid and method of making
US9253991B2 (en) 1999-09-20 2016-02-09 Jack Barreca Chewing gum with B vitamins
WO2001021147A1 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Mastercare Diet and weight control gum and sucker
US9387168B2 (en) 1999-09-20 2016-07-12 Jack Barreca Chewing gum with tomatidine
US6572900B1 (en) 2000-06-09 2003-06-03 Wm. Wrigley, Jr. Company Method for making coated chewing gum products including a high-intensity sweetener
US7115288B2 (en) 2000-06-09 2006-10-03 Wm. Wrigley Jr. Company Method for making coated chewing gum products with a coating including an aldehyde flavor and a dipeptide sweetener
US6444241B1 (en) 2000-08-30 2002-09-03 Wm. Wrigley Jr. Company Caffeine coated chewing gum product and process of making
US6579545B2 (en) 2000-12-22 2003-06-17 Wm. Wrigley Jr. Company Coated chewing gum products containing an antigas agent
SE0101379D0 (sv) * 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US20080045575A1 (en) * 2004-12-29 2008-02-21 Van Dyke Thomas E Delivery of H2 Antagonists
WO2007012022A2 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Horizon Therapeutics, Inc. Unit dose form with ibuprofen-famotidine admixture
US20080020040A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Unit dose form for administration of ibuprofen
US20080021078A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
US8067451B2 (en) * 2006-07-18 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
WO2007056457A2 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
EP2043637B8 (en) 2006-07-18 2012-03-28 Horizon Pharma USA, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
US8067033B2 (en) 2007-11-30 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Stable compositions of famotidine and ibuprofen
WO2008027963A2 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Horizon Therapeutics, Inc. Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US20090069395A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched famotidine
EP3090739A1 (en) 2008-01-04 2016-11-09 Schabar Research Associates LLC Compositions composed of naproxen sodium and nizatidine
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
US20100092479A1 (en) * 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2010132509A2 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Agraquest, Inc. Compounds derived from muscodor fungi
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
ES2924478T3 (es) 2012-03-15 2022-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos
EP3018125B1 (en) * 2013-07-03 2020-08-05 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Novel compound, organic cation transporter 3 detection agent, and organic cation transporter 3 activity inhibitor
EA034430B1 (ru) 2013-07-19 2020-02-06 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Жидкая водная фармацевтическая композиция с консервантами, содержащая этерифицированные производные циклодекстрина
HUE056143T2 (hu) 2013-12-04 2024-01-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pimobendán javított gyógyászati készítményei
EP2929884A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
WO2015163832A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Pharmacti̇ve İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability
EP2942058A1 (en) 2014-05-09 2015-11-11 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and H2-receptor antagonists
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
TR201618765A2 (tr) 2016-12-16 2018-07-23 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları.
WO2022015784A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Schabar Research Associates Llc Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn
CA3124579A1 (en) 2020-07-15 2022-01-15 Schabar Research Associates Llc Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
GR62452B (en) * 1977-04-20 1979-04-12 Ici Ltd Preparation process of guanidine derivatives
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
ES8100281A1 (es) 1980-11-01
DE2951675C2 (de) 1982-07-01
CA1222763B (en) 1987-06-09
ES487381A0 (es) 1980-11-01
JPS5622770A (en) 1981-03-03
GB2055800A (en) 1981-03-11
NL7909321A (nl) 1981-02-04
JPS6056143B2 (ja) 1985-12-09
NL180420C (nl) 1987-02-16
IT7969498A0 (it) 1979-12-28
NL180420B (nl) 1986-09-16
CH648027A5 (de) 1985-02-28
NL930038I2 (nl) 1993-10-01
PH15657A (en) 1983-03-11
GB2055800B (en) 1983-05-11
NL930038I1 (nl) 1993-08-02
DE2951675A1 (de) 1981-02-05
CA1134836A (en) 1982-11-02
FR2462431A1 (fr) 1981-02-13
US4283408A (en) 1981-08-11
FR2462431B1 (fr) 1985-07-26
SE7910568L (sv) 1981-02-03
IT1119641B (it) 1986-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE444317B (sv) Nya guanidinotiazolforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav
US4362736A (en) Guanidinothiazole compounds, and medical compositions containing them
FI91151C (sv) Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva bensimidazolföreningar
GB1421792A (en) Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
CH626883A5 (sv)
SE452884B (sv) Ergolinderivat, forfarande for deras framstellning och farmaceutiska kompositioner der de ingar
SE446267B (sv) Nya kinolylguanidinderivat, forfaranden for framstellning derav samt farmaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat
US4490393A (en) Thiazolylurea derivatives, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing same
US4141899A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives
NO781572L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av bisamidiner
US4728655A (en) Sulfonamidines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS5823866B2 (ja) ウレアおよびチオウレア誘導体
DE4119758A1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-amino-5-mercaptothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
SE455096B (sv) 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo /5,4-c/-pyridinderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda derivat
PL95737B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych/tiazolilo-2/alkanokarbonamidow
CA1075240A (en) 4,5,6,7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)-pyridine derivatives
DD232704A5 (de) Verfahren zur herstellung von heterocyclischen guanidinphenylamidinen
FI70890B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla guanidinotiazolfoereningar
KR830002478B1 (ko) 구아니디노 티아졸 화합물의 제조방법
EP0592453B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE3513184A1 (de) 1,3,4-thiadiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SI8010622A8 (sl) Postopek pridobivanja gvanidintiazolnih spojin
KR820001614B1 (ko) N-펜에틸 아세트아미드 화합물의 제조방법
KR820001615B1 (ko) N-펜에틸 아세트아미드 화합물의 제조방법
KR900006992B1 (ko) 티에닐티아졸 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Application for supplementary protection certificate filed

Free format text: 7910568

NAL Patent in force

Ref document number: 7910568-0

Format of ref document f/p: F

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 9490114, 870327, EXPIRES: 20000709

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 9490114, 870327, EXPIRES: 20020326

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7910568-0

Format of ref document f/p: F