FI70890B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla guanidinotiazolfoereningar - Google Patents

Description

ΓΤ~ττ——] KUULUTUSJULKAISU

Β (11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 70 8 90 5¾)¾ C (45) P-tr..tti tty (51) K».ik.*/int.ci.* C 07 D 277Λ2 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 800591 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 27-02.80 (Fl) (23) Alkupäivä— Glltighetsdag 27-02.80 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit offentllg 07-09-80

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm.— .n __ n.

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd oeh utl.skrlften publicerad lo.u/.oo (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 06.03-79, 23-06.79, 02.08.79 Japani-Japan(jp) 257^5/79, 79508/79, 98906/79 (71) Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., 5~1, Nihonbashi-Honcho, 2-chome, Chuo-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Yasufumi Hirata, Omiya-shi, Saitämä, Isao Yanagisawa, Nerima-ku, Tokyo, Yoshio Ishii, Omiya-shi, Saitama, Shinichi Tsukamoto, ltabashi-ku, Tokyo, Noriki Ito, Iwatsuki-shi, Saitama, Yasuo Isomura, Yokohama-shi, Kanagawa, Masaaki Takeda, Urawa-shi, Saitama, Japani-Japan(JP) (7*0 Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita gyanidinotiatsoliyhdis-teitä - Förfarande för framstä11 ning av farmakologiskt värdefulla guani-d i not iazolfören i ngar

Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita gyanidinotiatsoliyhdisteitä, joiden kaava on

R-NH / V^<CH2>„rY-<CH2>n-A

V C=N-f if (I) H2 jossa R on vetyatomi tai alempi alkyy1iryhmä, Y on rikkiatomi tai metyleeniryhmä, m ja n ovat kumpikin kokonaisluku 1-3, A on ryhmä 2 70890 - N—Ri tai -CONH-R4,

S

\ NH-R2 jossa Ri on vetyatomi, syranoryhmä, karbamoyy1iryhmä, ureidoryhmä, hydroksyyliryhmä, alempialkoksiryhmä, alempialkanoyyliryhmä, alempialkanoyyliaminoryhmä, bentsoyyli- tai naftoyy1iaminoryhmä, fenyyli- tai naftyylisulfamoyyliryhmä, aralkyyliryhmä, karboksi-metyyliryhmä tai ryhmä -S02_R3r jossa R3 on alempialkyyliryhmä, halogeeni-alempialkyyliryhmä, fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka voi olla substituoitu aminoryhmällä, halogeeniatomilla, hydroksyyli-ryhmällä tai alemmalla alkoksiryhmällä, aminoryhmä, mono- tai di-alempialkyyliaminoryhmä, fenyyli- tai naftyyliaminoryhmä, C5_7-sykloalkyyliaminoryhmä tai aralkyyliaminoryhmä, R2 on vetyatomi, alempialkyyliryhmä, alempialkenyyliryhmä, alempi-alkynyyliryhmä, syanoryhmä tai alempialkanoyyliryhmä, ja R4 on vetyatomi, alempialkyyliryhmä, hydroksyyliryhmä tai su1f amoyy1i ryhmä.

Edellä mainitun yleiskaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat helposti happoadditiosuoloja ja ne esiintyvät myös tautomeereinä asemassa /N-R1

-C

\ nh-r2 joita happoadditiosuoloja voidaan käyttää lääketieteellisiin tarkoituksiin. Näitä suoloja ovat guanidinotiatsoliyhdisteiden suolat epäorgaanisten happojen tai orgaanisten happojen kanssa. Epäorgaanisista happosuoloista ovat esimerkkejä hydroklo-ridit, hydrobromidit ja sulfaatit jne. Erityisen hyödylli- 70890 sistä orgaanisen hapon suoloista ovat esimerkkejä suolat alifaattis-ten karboksyylihappojen, kuten etikkahapon, maleiinihapon, fumaari-hapon jne. kanssa.

Tämän keksinnön ensimmäinen tunnusmerkki on/ että tällä keksinnöllä aikaansaaduilla yhdisteillä on mahahappoa inhiboiva aktiivisuus, jonka aiheuttaja ei ole antikolinergiinen aktiivisuus. Koska tavanomaiset kaupallisesti saatavissa olevat mahahapon erittymistä inhiboivat aiheet perustuvat enimmäkseen antikolinergiiniseen aktiivisuuteen, ja koska antikolinergiinisella aktiivisuudella on väitetty olevan ei-toivottuja sivuvaikutuksia, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä uuden tyyppisinä mahahapon erittymistä inhiboivina aineina.

Tämän keksinnön toinen tunnusmerkki on, että eräät tämän keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat aktiivisuuden, joka inhiboi mahahapon erittymistä histamiini ^-reseptorin kautta. Ash ja Schild, "Brit.

J. of Pharmacol. Chemother", 2J, 427(1966) ja Black et ai.; "Nature", 236, 385(1972) ovat ehdottaneet, että histamiinireseptorit luokitellaan ^-reseptoreihin ja ei-H1~reseptoreihin eli H2~reseptoreihin. H2~reseptori välittää histamiinin vaikutuksen mahahapon erittymiseen ja sydämen lyöntinopeuteen eristetyssä marsun eteisessä. Tavanomaiset anti-histamiinit, kuten mepyramiini eivät inhiboi näitä histamii-nivaikutuksia, mutta H2-reseptoreiden salpaajat, kuten metiamidi, vaikuttavat niiden vastaisesti.

Koska histamiini H2~reseptorein salpaaja omaa aktiivisuuden, joka inhiboi mahahapon peruserittymistä ja gastriinin tai ruoan indusoi-maa mahahapon erittymistä, sitä voidaan käyttää mahahapon ylieritty-misen aiheuttaman mahahaavan ja pohjukaissuolen haavan hoitoon.

Aineina, joilla on tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden tunnusmerkit, tunnetaan tähän mennessä belgialaisten patenttien numerot 804,145; 866,156; 867,105; 867,594; ja USA-patentin n:o 3,950,333, jne. yhdisteet. Tämän keksinnön yhdisteet ovat kuitenkin kaikki uusia yhdisteitä, joilla näihin tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna on erilaiset rakenteet ja paremmat farmakologiset vaikutukset.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti, parhaiten kuitenkin oraalisesti. Keksinnön mukaisia 70890 yhdisteitä käytetään vapaina emäksinä tai niiden farmakologisesti hyväksyttävinä suoloina. Yleensä niitä käytetään lääke- tai farmaseuttisina seoksina kantoaineiden tai laimentimien kanssa, joita voidaan yleensä käyttää lääkeaineiden valmistamiseen. Oraalisessa antamistavassa on kaikkein tarkoituksenmukaisinta käyttää tämän keksinnön mukaisia lääkeseoksia kapseleina tai tabletteina, mutta niitä voidaan käyttää myös kestovaikutteisina valmisteina. Seoksia voidaan lisäksi käyttää sokeripäällysteisinä valmisteina tai siirappeina. Niiden annokset oraalisessa antamistavassa ovat 50 - 800 mg per päivä, tarkoituksenmukaisesti annettuna 1-4 erillisenä annoksena .

Tämän keksinnön yleiskaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat histamiinilla indusoitua mahahapon erittymistä, mikä osoitetaan seuraavien testien avulla.

(i) Mahahapon erittyminen anestetisoiduilla koirilla:

Sekarotuisia koiria, joiden paino oli 8 - 15 kg, paastotettiin 24 tuntia ja anestetisoitiin intravenöösisti pentobarbitaalilla (30 mg/ kg). Pyloruksen ja esofaguksen ligatoinnin jälkeen ruostumattomasta teräksestä oleva kanyyli työnnettiin mahan vatsanpuoleisen seinämän läpi (Okabe, S. et ai.: Japan J. Pharmacol. 2T_, 17-22, 1977). Maha-neste valutettiin painovoiman vaikutuksesta talteen mahakanyylin kautta joka viidestoista minuutti. Testattavat yhdisteet annettiin intravenöösisti sen jälkeen, kun mahahapon erittyminen, joka indusoitiin infuusioima11a jatkuvasti intravenöösisti histamiinia (160 pg/kg-h), saavutti tasapainotilan. Mahanesteen happamuus mitattiin automaattisella titrauslaitteella (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107) titraamalla 0,05 N natriumhydroksidilla. Lääkkeen antamista edeltävän hapon tuoton ja hapon minimituoton, joka tavallisesti saavutettiin 45 minuutin kuluessa lääkkeen antamisen jälkeen, välisestä erosta laskettiin mahahapon erittymisen prosentuaalinen estyminen kullakin lääkeannoksella. Hapon tuottoa 50 % estävä annos saatiin annos-reaktiokäyrästä, jossa inhibiitio oli piirretty puoli-logaritsimisesti annosta vastaan. Tulokset on esitetty taulukossa I pystyrivissä (A).

(ii) Mahahapon erittyminen rotilla, joilla pylorus ligatoitu:

Wistar urosrottia, joiden paino oli noin 200 g ja joita pidettiin 5 70890 omissa häkeissään, paastotettiin 24 tuntia, mutta niille annettiin vapaa pääsy veden ääreen ennen kokeita. Pylorus ligatoitiin eetteri-anestesia alla Shay et ai. menetelmällä (Gastroenterol. 5, 43-61, 1945) . Testattavat yhdisteet annettiin intraduodenaalisesti välittömästi pyloruksen ligatoinnin jälkeen. Eläimet tapettiin 4 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen ja mahan sisältö kerättiin talteen. Maha-nesteen happamuus mitattiin automaattisella titrauslaitteella (Kyoto Electronics Manufacturing Co., AT-107) titraamalla 0,05 N natriumhydroksidilla. Kullakin lääkeannoksella laskettiin mahahapon erittymisen prosentuaalinen estyminen vertailuryhmän ja käsitellyn ryhmän hapon tuotosta. ED5Q-arvot määritettiin probit-menetelmällä. Tulokset on esitetty taulukossa I pystyrivissä (B).

(iii) Akuutti toksisuus hiirillä: Lääkeaineet injisoitiin intravenöösisti ICR uroshiirille, joiden paino oli noin 35 g, 0, ml/10 mg/10 sekunnin nopeudella ja eläimiä tarkkailtiin 7 päivää. LD^-arvot määritettiin up and down-menetel-mällä käyttämällä 10 eläintä. Tulokset on esitetty taulukossa 1 pystyrivissä (C).

70890 > \ • ·Η

•H rH

I>1 O' >1 Md

Ai *3· h oo r-~ m m p p

\ - - - - - - φ P

tn Md >f IN h IB CN -a- \d) —» E ·—< -s- lo en ** ui en Op

O '— i—I (N '—I rH »H -H CO

w -P P H

OP -H Ό -H

m *h iH ,c

¢3---1 >1 N O

P) £i >i tn

P MO P

φ P (fl

g *3 -H

— P P

ΰ -H \

O H C H

M ^ >1 H i—I

O i— >i(0 >i H r-, tn co ^ ^ m m h > >,

>i · - - r-~ vo - O P

CiTiHO^-rOfO to ·» φ • (N vo vo oo en P φ g

(Ohi (n in (OP O

-n i i i -O in h .—»H tr> 00 II H H P —

CQ H X (Λ OO 00 O g Ό H CU

o 3 \ - - o cn - hx: Hp •n P tn O CO «. «. H VO l>i >iU)

H g ' - VO Γ—· (N <N LO >iH

- O 1C P-T3 P P r- h φ Φ Ä td H O oo cn r- oo von h e ^

p O' m ‘ > v - v >iH O

O -H Q O °° CM ΓΟ CN ON >i(0 CC

PS H W HH H* H P x Ηφ

Φ 3 Ό C

p g g H H

Φ I C (0 Ό N- ro ro x

3 --- n 3 C

3 tn C \ m tn g tn 3 φ i-o

-H 3 e ΓΜ o C VO

> tn h i n (0 n

H H g \ ON >1 H

h > >i · = - en -

P H P > <z no I VO

A! H P · I oi vo (0 P H H o H C — 00 X M rnvovor-- - (n h h i

P (0 Φ O' - ' - - CM - >|p CN C

Φ X O (H O O H CM >1 C \-H

in (0 — e \ p φ ip

•H > < O tn +I+I+I+I +|+| φ P C

tx> ΠΪ '—' 0-. 33. g (0 I φ

O (fl (0—· r-Hn-m ro cn i&i OP

H Ci .C ------ I C(0 0 H (OOOOONVDOOrOLD ^ < H0u

Ai id ,c in h h ro ro ien Ό

(OtniOQ ro OD HC

E I S W C e Φ P CM <0 e ro in

ro an >1 Φ — 3 H

4-1 in C H tn (0

I H P I H

e 2 H M (M (0 Φ H φ h H ·· H in ·· tn

Ή H Ci H H -—I

ra ~ — g>iHgoj (0 in tn ^ —. h >ι h h λ

O· :(0 :(0 tn to —. —. CP(0 C

h g g mo :(0 tn tn — Ci C

ra Φ Φ g g MO MO C 3 CO

tn --- φ φ g g φη(0 φ e

1 --00) C C Ai C H

CM · · -H H H i—I

1C CM ro . . H H H C H H

• CMCMcnCOHCCM HTJmO h -h h «< h « <0 h mo ta Ci H H H H C H ff) -H C Ό H >i O Ai A! Ai Ai Ό g (0 >i g ίχ

Ai Φ Ai AS Ai Ai φ H φ Φ 3 >ι ΦΡ

Ai P CCPCPPP K O' g Ai — 3 tn ΦΦΦΦΜφίη

*-l H g e g g H g H

3 -Ö H H H H Ό-H T3 (0 x! m ui in n n ie n h cn E-i >1 W W W W >1— |x M * 7 70890 Tämän keksinnön yleiskaavan I mukaiset guanidinotiatsoliyhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.

Valmistusmenetelmä 1: »X V1 „ ν' \ ' / r2-nh2 \ / R1-nh2 in, \ / ma «

R-NHN //V(CU2,.-Y-<CH2)n-CCN"ni I

Yllä olevissa kaavoissa R* on alempi alkyyliryhmä, ja R, Rj, R2» Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

Tämä menetelmä suoritetaan joko niin, että lähtöaineena käytetty kaavan IIj mukainen yhdiste ja reaktiivinen määrä kaavan IIIj mukaista amiinia saatetaan reagoimaan, tai saatetaan reagoimaan lähtöaineena käytetty kaavan II2 mukainen yhdiste ja reaktiivinen määrä kaavan III2 mukaista amiinia. Tässä menetelmässä käytetyt, kaavojen ΙΙΙχ tai III2 esittämät amiinit ovat amiineja, jotka pystyvät tuottamaan haluttua tuotetta Ιχ reagoidessaan lähtöaineena käytetyn yhdisteen IIj tai II2 kanssa.

Kaavan IIIi mukaisista amiineista ovat esimerkkejä ammoniakki (ammoniumkloridi); alempi alkyyliamiini, kuten metyyliamiini, dimetyyliamiini, etyyliamiini, isopropyyliamiini, jne.; alempi alkenyyliamiini, kuten allyyliamiini, 2-butenyyliamiini, jne.; alempi alkynyyliamiini, kuten propargyyliamiini, pentynyyliamiini, jne.; ja vastaavat. Kaavan III2 mukaisista amiineista ovat esimerkkejä ammoniakki (ammoniumkloridi); syanamidi; urea, hydroksyyli- 8 70890 amiini; o-alempi alkyylihydroksiamiini, kuten o-metyylihydroksyyli-amiini, o-butyylihydroksyyliamiini, jne.; alempi asyyliamiini, kuten asetamidi, jne.; asyylihydratsiini, kuten asetyylihydratsiini, bentsoyylihydratsiini, jne.; bentseenisulfonyylihydratsiini; semi-karbatsidi; aralkyyliamiini, kuten bentsyyliamiini, fenetyyliamiini, jne.; alempi alkyylisulfonamidi, kuten metaanisulfonamidi, etaani-sulfonamidi, jne.; halogeeni alempi alkyylisulfonamidi, kuten trifluorimetaanisulfonamidi, jne.; substituoitu tai substituoimaton aryylisulfonamidi, kuten bentseenisulfonamidi, p-klooribentseeni-sulfonamidi, p-aminobentseenisulfamidi, jne.; sulfamidi; alempi alkyylisulfamidi, kuten metyylisulfamidi, dietyylisulfamidi, jne.; aryylisulfamidi, kuten fenyylisulfamidi, naftyylisulfamidi, jne.; aralkyylisulfamidi, kuten bentsyylisulfamidi, jne.; glysiini: ja vastaavat.

Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi orgaaniset liuottimet, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, kloroformi, eetteri, tetrahydrofuraani, bentseeni, jne. Suositeltavaa on, että liuottimet eivät sisällä vettä. Reaktio-lämpötila ei ole erityisesti rajoitettu, mutta reaktio suoritetaan parhaiten huoneen lämpötilassa tai lämmittämällä. Suositeltavaa on myös, että reaktiosysteerai on neutraali-emäksinen.

Valmistusmenetelmä 2: r-niix —(en.,) -Y-(CIU -ci0 »4-»h2 m, Ψ R-WH\ 70890 9

Edellä olevissa kaavoissa R, R', R^, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

Tämä menetelmä suoritetaan saattamalla lähtöaineena käytetty kaavan II2 mukainen yhdiste ja reaktiivinen määrä kaavan III^ mukaista amiinia reagoimaan keskenään. Lähtöaineena käytetty kaavan II^ mukainen yhdiste saadaan hydrolysoimalla tavanomaisella menetelmällä kaavan 11^ tai II2 mukainen lähtöyhdiste, jossa R^ tai R^ on vetyatomi. Kaavan III mukaisista amiineista ovat esimerkkejä ammoniakki; 3 . alempi alkyyliamiini, kuten metyyliamiini, etyyliamiini, isopropyyli- amiini, jne.; hydroksyyli amiini; ja vastaavat. Reaktio-olosuhteet, kuten liuotin, reaktiolämpötila jne. ovat samoja kuin valmistusmenetelmässä 1.

Tämän keksinnön mukaista tuotetta voidaan lisäksi valmistaa myös muilla menetelmillä, kuten menetelmällä, jossa halutun tuotteen I ryhmät R^ tai R2 muunnetaan toisekseen, ja vastaavat menetelmät. Seuraavassa on annettu esimerkkimenetelmiä.

„N-Ri (i) Kaavan I mukainen haluttu tuote (kun A on ryhmä -C ), N nh-r2 jossa on karbamoyyli ryhmä, saadaan johtamalla kuivaa kloorivety-kaasua alkoholin läpi, joka sisältää kaavan I mukaista yhdistettä, jossa on syanoryhmä, samalla jäähdyttäen tai käsittelemällä tämä yhdiste väkevällä suolahapolla.

*N-Ri , (ii) Haluttu kaavan I mukainen tuote (jossa A on ryhmä -C „ ), \nh-r2 jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa alempaa asyyliryhmää, saadaan saattamalla reagoimaan keskenään alempi asyylihalogenidi ja kaavan I mukainen yhdiste, jossa sekä R^ että R2 tarkoittavat vetyatomia.

(iii) Haluttu kaavan I mukainen tuote (jossa A on ryhmä -CN ), nh-r4 jossa R4 on -SC>2NH2, saadaan hydrolysoimalla kaavan I mukainen yhdiste siinä tapauksessa, että A on ryhmä _C^N-R1 , jossa R^ on sulfamoyyli- x NH-R2 ryhmä ja R2 on vetyatomi.

Tämän keksinnön mukaisia menetelmiä selitetään lähemmin seuraavien esimerkkien avulla. Seuraavissa esimerkeissä lyhennykset sp. anal., NMR ja massi., tarkoittavat vastaavasti sulamispistettä, alkuaineana- lyysin tuloksia, ytimen magneettista resonanssispektriä ja massaspek- triä.

70890

Esimerkki 1 h2n. /N ^noh

^ J CH „SCH_ CH_C

H2N X ™2 4,72 g metyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioni-imi-daattia liuotettiin 35 mitään metanolia ja sen jälkeen liuokseen lisättiin 25 ml vapaan hydroksyyliamiinin metanoliliuosta, joka oli valmistettu käsittelemällä 1,2 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia 0,93 g:11a natriummetoksidia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti käyttämällä kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta. Tuote kiteytettiin uudelleen metanoli-asetonista, jolloin saatiin 1,3 g 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyy-litio/propioniamidoksiimia. Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 177 - 179°C (hajoaa) (ii) Alkuaineanalyysi Cg Hi4N60S2.1/4H20:

C H N

Laskettu: 34,46 % 5,24 % 30,14 %

Saatu: 34,78 % 5,23 % 30,06 % Tässä esimerkissä raaka-aineena käytetty metyyli 3-/(2-guanidino-tiatsol-4-yyli)metyylitio/propioni-imidaatti valmistettiin seuraavalla menetelmällä.

M CH_SCH„CH„CN

N 2 2 2 (a) H,N--ά l|

Xs^

Seokseen, joka sisälsi 490 ml vettä ja 320 ml etanolia, liuotettiin typpivirrassa 98,1 g S-(2-aminotiatsol-4-yylimetyyli)isotiourea 2-hydrokloridia (kts. 11J. Amer. Chem. Soc.", 6_8, 2155-2159 (1946)) .

70890 11

Siihen lisättiin 37,0 g klooripropionitriiliä, minkä jälkeen seos jäähdytettiin O - 10°C:een ja seokseen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 45,1 g natriumhydroksidia 450 ml:ssa vettä- Sen jälkeen seosta sekoitettiin 1 tunti O - lO°C:ssa ja vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Muodostunut tuote uutettiin neljä kertaa 600 ml:11a kloroformia.

Saatu kloroformikerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 47,2 g 3-(2-aminotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliä, sp. 104 - 106°C.

(b)

s N ^x,CH2SCH2CH2CN

jT~\_ 11 / i!

^ ^-CONHCNH —I

50 g S-(2-aminotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliä liuotettiin 500 ml:aan asetonia- Liuokseen lisättiin 45 g bentsoyyli-isosyanaattia, minkä jälkeen seosta refluksoitiin kuumentamalla 5 tuntia. Sen jälkeen liuotin väkevöitiin alipaineessa ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 79,4 g 3-/2-(3-bentsoyylitiourei-do)tiatsol-4-yylimetyylitio/propionitriiliä neulamaisina kiteinä, sp. 158 - 160°C.

(c) s N ch2sch2ch2cn " -/' 7"

h2ncnh —C I

80 g 3-/2- (3-bentsoyylitioureido) -tiatsol-4-yy limetyy li tio/propionit-riiliä liuotettiin seokseen, jossa oli 1400 ml asetonia ja 350 ml metanolia. Liuokseen lisättiin toinen liuos, joka sisälsi 20 g kalium-karbonaattia 300 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 5 tuntia 50°C:ssa. Sen jälkeen liuottimet väkevöitiin alipaineessa, muodostunut jäännös lisättiin 2000 ml:aan jäävettä ja tämän jälkeen sekoitettiin 24 tuntia. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 53,3 g 3-(2-tioureidotiatsol-4-yylimetvylitio)propionitriiliä, sula- 12 „ 70890 mispiste 135 - 137°C.

(d) sch3 n ch2sch2ch2cn

1 _/ 'll -HI

HN=C-NH -C

\s/ 15 g 3-(2-tioureidotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliä liuotettiin 200 mitään etanolia ja liuokseen lisättiin 12,4 g jodimetyyliä. Sen jälkeen seosta refluksoitiin kuumentaen 1 tunti. Liuotin väkevöi-tiin alipaineessa ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 20,9 g 3-/2-(S-metyyli-isotioureido)tiatsol-4-yyli-metyylitio/pr-opionitriili-hydrojodidia, sulamispiste 148 - 149°C (hajoaa) .

N CH SCH CH CN

h2nn _r il H-N \

S

20 g (0,05 moolia) 3-/2-(S-metyyli-isotioureido)tiatsol-4-yylimetyyli-tio/propionitriili-hydrojodidia ja 2,68 g (0,05 moolia) ammoniumklo-ridia liuotettiin 200 mitään metanolia, joka sisälsi 17,0 g (1,0 moolia) ammoniakkia. Liuosta kuumennettiin suljetussa putkessa 15 tuntia 80 - 90°Ct ssa.

Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatuun jäännökseen lisättiin 200 ml vettä ja seos tehtiin alkaliseksi lisäämällä kaliumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta. Muodostunut ruskea sakka otettiin talteen suodattamalla, kuivattiin ilmassa ja kiteytettiin uudelleen asetonista, jolloin saatiin 6,2 g 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliä, sulamispiste 132°C.

13 70890 (f) s

H2N \ / ΪΓ NH

/ C=N A ^ h2n \Νκ ch2sch2ch2c och3 10 g 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliä liuotettiin seokseen, joka sisälsi 60 ml vedetöntä metanolia ja 120 ml vedetöntä kloroformia. Liuos jäähdytettiin O - 10°C:een typpivirrassa ja sen läpi johdettiin kuivaa kloorivetykaasua 3 tuntia. Tämän jälkeen liuoksen annettiin seistä suljetussa astiassa 20 tuhtia O -4°C:ssa.

Liuottimet tislattiin pois alipaineessa ja väkevöity jäännös kaadettiin 200 ml:aan jäävettä, joka sisälsi 30 g kaliumkarbonaattia. Seos uutettiin kolme kertaa 150 ml:11a kloroformia, joka sisälsi 20 % metyyli-alkoholia .

Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin saatiin 10,3 g metyyli-3-/ (2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylit.io/propioni-imidaattia.

Esimerkki 2

Noudattamalla esimerkin 1 mukaista reaktiomenetelmää valmistettiin seuraava yhdiste-

S

2 ^ C=N -^ I NOCH

H N ^ \λ >

n2w N CH0SCH_CH_C

2 2 2 \nh2

CHCOOH 1 1/4 II

CHCOOH

o-metyyli-3-/ (2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioniamidoksiimi-maleaatti.

s 14 70890

Reaktiossa käytetty amiini: H2NOCH3

Tuoteen fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 161 - 164°C.

(ii) Alkuaineanalyysi C, .H..0-N,S„l/2H_0: 14 z 1 o 6 * *

C H N

Laskettu: 38,00 % 5,01 % 18,99 %

Saatu: 38,04 % 4,94 % 19,31 %

Esimerkki 3 /NH2

N CH,SCH9CH C

H2 S

10 ml etanoliliuosta, joka sisälsi 0,28 g syanamidia, lisättiin 1,9 g:aan etyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/-propioni-imi-daattia ja seoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa.

Sen jälkeen liuotin tislattiin alipaineessa pois reaktioseoksesta ja saatu jäännös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelipylväässä käyttämällä kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 1,35 g N-syano-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/pro-pioniamidiinia. Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: 1

Sulamispiste: 102,5 - 104°C (uudelleenkiteytys metanoli-eetteristä).

(ii) Alkuaineanalyysi, C9Hi3N7S2:

C H N

Laskettu: 38,15 % 4,62 % 34,60 %

Saatu: 37,84 % 4,59 % 34,26 %

Esimerkit 4-8

Noudattamalla esimerkin 3 mukaista reaktiomenetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: 15 70890

Esimerkki 4: NH_ / 2

N CH_SCH_CH C

/ 2 2 2 %

H_N x // I NCH C=CH

1 C=N--\ 11 - \ h2n s N-(2-propinyyli)-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/-propioni-amidiini.

Reaktiossa käytetty amiini: H2NCH2ChCH Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Massaspektri: m/e 296 (M+) (ii) NMR-spektri (DMSO-d^ + CD^OD) δ: 2,30 (2H, tl 2,70 (2H, t)SCH2CH2), 2,83 (1H, t, CH^CH) 3,60 (2H, S, )>- CH2S") , 3,70 (2H, d, NCf^CflCH) , 6,48 (1H, S, A )

S H

Esimerkki 5: /NH2 N ch2Sch2ch2C y—λ N-bentsyy li-3-/ (2-guanidinotiatsol-4-yyli) me tyyli tio/propioni amidiini . Reaktiossa käytetty amiini: H2NCH2“< >

Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Massaspektri: m/e 241 (M-NH„CH„C^Hc)

Z ZOO

70890 (ii) NMR-spektri (DMSO-dg): δ: 2,38 (2H, O SCH CH ) f 3,60 (2H, S, >-CH2s"),

2,75 (2H, tJ

4,17 (2H, S, NCH2 V\ ), 6,45 (1H, S, ),

H H H

7,30 (5H, S, -0-H } *

H H

Esimerkki 6: /NH2 N ^ CH0SCH0CH»C .HC1 H N /, " r 1 2 2 %

2 ' C=N _/ I NH

V" X s ^ 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioniamidiini. hydrokloridi. Reaktiossa käytetty amiini: NH^Cl Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 109 - 112°C.

(ii) Alkuaineanalyysi, CgH^NgS^Cl:

C H N

Laskettu: 32,59 % 5,13 % 28,51 %

Saatu: 32,33 % 5,01 % 28,28 %

Esimerkki 7: ^NH2 N CH0SCH0CH C ,-- / '"v" 2 2 2 ^ / \\ HN // I xN-NHC0—\_/ ^ C=N -C ' X-' ^ \ / H2N s N-bentsoyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyvlitio/propioniamidrat- soni.

70890 17

Reaktiossa käytetty amiini: H nnhCO-'^ y

Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 103 - 106°C.

(ii) Alkuaineanalyysi, ci5Hi9N7OS2:

C H N

Laskettu: 47,73 % 5,01 % 25,97 %

Saatu: 47,43 % 5,00 % 25,72 %

Esimerkki 8: NH0 / 2

M CH2SCH2CH2C

H~N.^ // j ΊΪ-NHCOOCH- C=N —C 1 -3 H2N' N-asetyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioniamidrat-soni .

Reaktiossa käytetty amiini: H^NHCOCH^.

Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 163 - 166°C.

(ii) Alkuaineanalyysi, cioHi7N7OS2 :

C H N

Laskettu: 38,08 % 5,43 % 31,09 %

Saatu: 37,86 % 5,62 % 30,73 %

Esimerkki 9 NH2 -9ΡΠ

N CH SCH-CH.C

hm / ~T ^NC0NH„ C=N- H2N' 70890 18 0,5 g N-syano-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioniami-diinia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 15 ml etanolia ja 10 ml kloroformia. Liuoksen läpi johdettiin kuivaa kloorivetykaasua 1,5 tuntia samalla jäähdyttäen jäävedellä ja sen jälkeen reaktioseos väkevöitiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin 10 ml etanolia ja seos väkevöitiin uudelleen alipaineessa. Muodostunut sakka liuotettiin pieneen määrään etanolia, minkä jälkeen siihen lisättiin eetteriä ja seoksen annettiin seistä yön yli. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,55 g N-karbamoyyli-3-/(2-guanidino-tiätso1-4-yyli)metyylitio/propioniamidiini.di-hvdrokloridia. Tuottee 1-la on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 171 - 173°C.

(ii) Alkuaineanalyysi, CgH^^N^S20Cl2J

C H N

Laskettu: 28,88 % 4,58 % 26,19 %

Saatu: 28,73 % 4,64 % 25,78 %

Esimerkki 10

S

CH NH / \ ^ ON —,»«

2 N nCH_SCH CH9C

nh2 6,4 g metyyli 3-(2-metyyliguanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioni-imidaattia liuotettiin 30 ml:aan etanolia, liuokseen lisättiin 0,9 g syanamidia ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa.

Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatu jäännös puhdistettiin tämän jälkeen pylväskromatograafisesti käyttämällä kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 2,0 g N-syano-3-(2-metyyliguanidino-tiatsol-4-yylimetyylitio)propioniamidiinia, sulamispiste 144 - 145°C.

Alkuaineanalyysi,

C H N

Laskettu: 40,39 % 5,08 % 32,97 %

Saatu: 40,13 % 5,00 % 32,68 % 70890 19

Esimerkki 11 ch .. m, ✓ J C=N -f i NH ' \ A -^NC0NH2 2 X N CH0SCH0CH„C .2HC1 2 2 2 'nh2 1.0 g N-syano-3-(2-metyyliguanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioni-amidiinia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 20 ml etanolia, 30 ml kloroformia ja 10 ml metanolia. Liuos jäähdytettiin 0 - 5°C:een ja sen läpi johdettiin tunnin ajan kloorivetykaasua, minkä jälkeen liuottimet tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 1,2 g N-karbamoyyli-3-(2-metyyliguanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)-propioniamidiini.di-hydrokloridia, sulamispiste 180 - 182°C.

Alkuaineanalyysi, cioh;l9N7OS2C12.1/2H20:

C H N

Laskettu: 30,23 % 5,07 % 24,68 %

Saatu: 30,52 % 5,06 % 24,41 %-

Esimerkki 12

S

c=n ^ 1 x. mHs°2 N CH-SCH-CH-C '-f Δ z * NNH2 2.0 g metyyli 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioni-imidaat-tia ja 1,21 g bentseenisulfonyylihydratsiinia liuotettiin 49 ml:aan metanolia. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti käyttämällä kehitysliuoksena kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 1,2 g N-bentseeni-sulfonyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetvylitio)-propioniamidratso-nia, sulamispiste 159,5 - 161°C.

70890 20

Alkuaineanalyysi, c^4H^gN70 S3:

C H N

Laskettu: 40,66 % 4,63 % 23,71 %

Saatu: 40,30 % 4,54 % 23,46 %

Esimerkki 13 S ._ H 2 N . /

^ C=N-6 I NCH2COOH

H2 N N CH~SCH0CH_C

2 2 2 \

N NH

2 2 g metyyli 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioni-imidaat-tia suspendoitiin 20 ml:aan metanolia ja sen jälkeen suspensioon lisättiin liuos, joka sisälsi 0,5 g glysiiniä 5 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös kiteytettiin uudelleen veden ja asetonin seoksesta, jolloin saatiin 1,0 g 3-(2-guanidinotiatsol- 4-yylimetyylitio)propioniamidinoglysiiniä, sulamispiste 140 - 141°C (hajoaa) .

Alkuaineanalyysi , cioH16N6°2S2 · 21/41^0:

C H N

Laskettu: 33,65 % 5,79 % 23,55 %

Saatu: 33,82 % 5,43 % 23,65 %

Esimerkki 14 S \ H2N\ / >

C=N -( I

H2N^ ^NCN

CH„SCH CH,C

^ NHCN

70890 5/1 g metyyli 3-(2-guanidinotiatsol-4-metyylitio)propioni-imidaattia liuotettiin 35 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 0,9 g syan-amidia. Sen jälkeen sekoitettiin seosta huoneen lämpötilassa 24 tuntia ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti käyttämällä kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 4,8 g N-syano-3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioniamidiinia ja 0,3 g N ,N 1 -disyano3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitiopropioniamidiinia, sulamispiste 223 - 224°C (hajoaa).

Massaspektri: (FD-menetelmä); m/e 309 (M+ + 1) NMR (dgDMSO): 6 2,5-2,8 (4H,m, - SCH2CH2-), 3,75 (2H,s, -CH2S-) 7,10 (lH,s, ~TÖ) , 8,10 (4H, lev.s, S2N'c=N-) NN 52n^

Esimerkki 15 H N S \ ' C-N -^ | « H .N·' N JL NNC0NHo 2 N N ^ 2 CH-SCH_CH C 2 2 2 \ nh2

Liuokseen, joka sisälsi 246,6 mg kalium tert.-butoksidia 10 mlrssa vedetöntä metalia, lisättiin 245,3 mg semikarbatsidi-hydrokloridia jäähdyttäen jäissä. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisättiin 540 mg metyyli 3-/(2-guanidino-tiatsol-4-yyli)tiometyyli/-propioni-imidaattia. Seosta sekoitettiin 2 päivää huoneen lämpötilassa ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silika-geelillä käyttämällä kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 0,4 g N-karbamoyyliamino3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyvlitio/-propioniamidiinia. Tuote liuotettiin 5 raitaan metanolia ja liuokseen lisättiin 0,4 g maleiinihappoa. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin 20 ml asetonia ja liukenematon aines erotettiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,3 g N-karbamoyyliamino-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyyli-tio/propioniamidiini.dimaleaatti-mono-hydraattia, sulamispiste 109 - 111°C.

V:·» 70890

Alkuaineanalyysi, NQS O: -L / 26 ö z

C H N S

Laskettu: 36,04 % 4,59 % 19,79 % 11,30 %

Saatu: 36,01 % 4,53 % 19,55 % 11,37 %

Esimerkki 16 H2N.^ /S"·· C=N—/ |

h2N- ^ NCN

N CH2SCH2CH2C ^

NHCH

3 5,2 g metyyli N-syano-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/pro-pioni-imidaattiin lisättiin 50 ml 40-prosenttisen metyyliamiinin metanoliliuosta ja seoksen annettiin seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti käyttämällä kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta. Näin puhdistettu tuote muunnettiin maleaatiksi asetonissa ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 1,0 g N-syano-N'-3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)pro-pioniamidiinia, sulamispiste 159 - 161°C.

Alkuaineanalyysi, ci6H21 N^0gS2· 1/2H20:

C H N

Laskettu: 39,99 % 4,61 % 20,40 %

Saatu: 39,89 % 4,69 % 20,24 %

Esimerkissä lähtöaineena käytetty metyyli (iN-syano-3-/(2-guanidino-tiatsol-4-yyli)metyylitio/}propioni-imidaatti saadaan seuraavalla menetelmällä .

7,5 g 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliä liuotettiin seokseen, joka sisälsi 90 ml kuivattua kloroformia ja 40 ml kuivattua metanolia. Liuos jäähdytettiin 0 - 10°C:een typpivirrassa ja sen läpi johdettiin 25 g kloorivetykaasua. Tämän jälkeen liuoksen annettiin seistä 48 tuntia O - lO°C:ssa. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja muodostunut jäännös liuotettiin 50 ml:aan kuivattua 23 70890 metanolia. Liuokseen lisättiin 1,3 g syanamidia, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin väkevöitiin alipaineessa ja muodostuneeseen jäännökseen lisättiin 50 ml jäävettä, johon oli liuotettu 12 g kaliumkarbonaattia. Tuote uutettiin kolme kertaa 50 ml:11a kloroformia. Saatu uute kuivattiin vedettömillä magnesiumsulfaatilla ja sen jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa.

Esimerkki 17

h2n^ c=n_/ N

η/' \A 'nhcoch3. 1 CHCOOH

CH2SCH CH?C x 2 l|

1 Δ ^NCOCHj CHCOOH

1,2 g 3-/2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio/propioniamidiinia liuotettiin 10 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisättiin 0,4 g trietyy-liamiinia ja seos jäähdytettiin alle 15°C. Seokseen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 1,4 g asetyylikloridia 3 ml:ssa kloroformia.

Sen jälkeen seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja liuotin tislattiin pois. Muodostuneeseen jäännökseen lisättiin liuos, joka sisälsi 0,8 g kaliumkarbonaattia 2 ml:ssa vettä. Vesi tislattiin pois ja jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä. Tuote kehitettiin kloroformin ja metanolin seoksella. Eluentti tislattiin pois, jolloin saatiin 0,3 g N,N·-diasetyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli-metyylitio)propioniamidiinia. Tuote lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,2 g maleiinihappoa 10 ml:ssa asetonia, minkä ijälkeen sekoitettiin 30 minuuttiä huoneen lämpötilassa. Muodostunut sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,2 g N,N1-diasetyyli-3-(2-guanidino-tiatsol-4-yylimetyylitio)propioniamidiini.l/2maleaatti.H O, sulamispiste 180 - 181°C.

Alkuaineanalyysi, ci4H22N6S2°5:

C H N S

Laskettu: 40,19 % 4,52 % 20,00 % 15,30 %

Saatu: 39,91 % 4,53 % 20,01 % 15,27 % 70890 24

Esimerkki 18

S

H,N v ^ 2 x c=n—<: i H2N"^ N ^ \ .HCl ch2sch„ch_c 2 1 XNHCH3 3 g metyyli 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propionaattia liuotettiin 30 ml:aan 40-prosenttisen metyyliamiinin metanoliliuosta. Liuoksen annettiin seistä 24 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jäi-keen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti käyttämällä kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta. Näin puhdistettu tuote muunnettiin hydrokloridiksi käsittelemällä suolahapolla ja kiteytettiin uudelleen isopropanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 1,5 g N-metyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)-propioniamidi-hydrokloridia, sulamispiste 126 - 127°C.

Alkuaineanalyysi, C^H^N^OS^l C(%) H (%) N (%)

Laskettu: 34,89 5,20 22,60

Saatu: 34,51 5,19 22,55

Esimerkissä lähtöaineena käytetty metyyli 3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli-metyylitio)propionaatti valmistettiin seuraavalla menetelmällä.

10 g 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propionitriiliä liuotettiin seokseen, joka sisälsi 60 ml metanolia ja 120 ml kloroformia.

Liuos jäähdytettiin 0 - 10°C:een ja sen läpi johdettiin 30 g kloori-vetykaasua. Liuoksen annettiin seistä 20 tuntia O - 10°C:ssa. Reak-tiosekseen lisättiiaO,7 ml vettä ja seoksen annettiinuseistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos lisättiin 250 ml:aan jäävettä, joka sisälsi 120 g kaliumkarbonaattia. Seos uutettiin neljä kertaa 100 ml:11a kloroformia, joka sisälsi 20 % metanolia. Saatu uute väkevöitiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti käyttämällä kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 5,0 g metyyli 3-(2-guanidino-tiatsol-4-yylimetyylitio)propionaattia, sulamispiste 106 - 107°C.

25 70890

Esimerkki 19 «2«. /s \ -C=N Λ A /

2 \. CH0SCH0CH0C

N 2 2 2 v

NHOH

Noudattamalla esimerkin 18 mukaista menetelmää mutta käyttämällä metyyliamiinin asemesta hydroksyyliamiinia saatiin 3-(2-guanidino-tiatsol-4-yylimetyylitio)propionihydroksamiinihappoa.

Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: (i) Sulamispiste: 155 - 156°C.

(ii) NMR (DMSO-dg) 6: 2,24 (2H, t, -CHj-C ) 2,66 (2H, t, -SCH2CH2-) 3,58 (2H, s, -CH2S-) 6,48 (1H, s, (iii) Massaspektri (FD menetelmä) m/e 276 (M+ + 1)

Esimerkki 20 h2n\ ys 7 > c=n —e ' h7n^ v A. o

N S

CH-SCH-CH-C

i 1 1 X NH2 5,0 g metyyli 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio) propioni-imidaat-tia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 30 ml etanolia ja 30 ml vettä. Liuoksen annettiin seistä 20 tuntia 40°C:ssa, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös puhdistettiin pylväs-kromatograafisesti käyttämällä kloroformin ja metanolin seosta. Kiteyttämällä uudelleen metanolista saatiin 3,2 g 3-(2-guanidinotiatsol- 4-yylimetyylitio)propioniamidia, sulamispiste 193 - 194°C (hajoaa).

26 70890

Alkuaineanalyysi, C8H13N50S2:

C H N

Laskettu: 37,05 % 5,05 % 27,00 %

Saatu: 36,97 % 5,06 % 26,84 %

Esimerkki 21 H2N\

C=N -(. M

h.n" \ HC1 * N CH-SCH-CH-C * w * x nhso2nh2 2,5 g N-sulfamoyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyylitio)propioni-amidiinia liuotettiin 50 ml:aan IN suolahappoa. Liuosta sekoitettiin 2 tuntia 40°C:ssa, minkä jälkeen saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin 1,65 g 3-(2-guanidinotiatsol-4-yylimetyyli-tio)propionyylisulfamidi-hydrokloridia, sulamispiste 166 - 167°C.

Alkuaineanalyysi, CgH^NgO SgCl.HjO:

C H N

Laskettu: 24,46 % 4,36 % 21,39 %

Saatu: 24,78 % 4,23 % 21,61 %

Esimerkki 22

S

H_N / |

2 ^ ON -< I

H N \ & NS0 NH

2 N ^ CH2SCH2CH2C

4,09 g metyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioni-imidaattia liuotettiin 30 ml:aan metanolia. Sen jälkeen refluksoitu-vaan liuokseen lisättiin 15 ml metanoliliuosta, joka sisälsi 2,88 g sulfamidia. Seosta refluksoitiin noin 3 tuntia, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromato- i'' 27 70890 graafisesti silikageelillä käyttämällä kehitys liuottimena kloroformin ja metanolin seosta (20 : 1 —^10 : 1). Näin saatiin 3,26 g N-sulfamoyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioniamidii-nia. Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: i) Sulamispiste: 163 - 164°C.

ii) Alkuaineanalyysi, C0Hi5N7°2S3:

C H N

Laskettu: 28,48 % 4,48 % 29,06 %

Saatu: 28,37 % 4,48 % 28,97 % iii) NMR-spektri (DMSO-dg) 6: 2,50 (2H, m, -SCH2CH2-), 2,65 (2H, m, -SCH2CH2~), 3,60 (2H, s, 1 ) , ch2s- 6,45 (1H, s, ) V* iv) Massapsketri: (FD-menetelmä), m/e 338

Esimerkki 23

S

H_N ^ NS0oCHo HCCOOH

„ N-C=N^ I li li

2 N XCH2SCH2CH2C-NH2. HCCOOH

a) 1,27 g metyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioni-imidaattia ja 0,86 g metaanisulfonamidia liuotettiin 10,2 ml:aan metanolia. Liuoksen annettiin reagoida 48 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä käyttämällä kloroformin ja metanolin seosta (20 : 1 --> 10 : 1), jolloin saatiin 1,44 g amorfista N-metaanisulfonyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)-metyylitio/propioniamidiinia. Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: i) NMR-spektri (CD^OD) δ: ('r -V ‘ 70890 28 2,58 (2H, d, -SCH2CH2- ), 2,78 (2H, d, -SCH2CH2- ), 2,91 (3H, s, -CH, ), 3,67 (2H, s, I ), "s H ^CH2S- 6,50 (1H, s, -/ V" ) .

cH2s~ ii) Massaspektri (EI-menetelmä): m/e 336.

b) Näin saatu N-metaanisulfonyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yy11)-metyylitio/propioniamidiini liuotettiin asetoniin ja sen jälkeen liuokseen lisättiin tipottain asetoniliuos, joka sisälsi 0,5 g maleiinihappoa. Tällöin saostui kiteitä, jotka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin N-metaanisulfonyyli-3-/(2-guanidino-tiatsol-4-yyli) -metyylitio/propioniamidiihi-maleaattia. Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: i) Sulamispiste: 195 - 197°C.

ii) Alkuaineanalyysi, ci3H2oN6°6S3:

C H N

Laskettu: 34,51 % 4,45 % 18,57 %

Saatu: 34,64 % 4,49 % 18,12 %

Esimerkki 24 ^ C=N ^ ^NS02-<Q) H2N NN ^ CH,SCH,CH9C ^ '-' ^ NH2 800 mg metyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio)propioni-iidaattia ja 590 mg bentseenisulfonamidia liuotettiin 8 ml:aan meta-nolia. Liuoksen annettiin reagoida 24 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös ^puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä käyttämällä kloroformin ja metanolin seosta (20 : 1—» 10 : 1), jolloin saatiin 855 mg amorfista N-bentseenisulfonyyli-3-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)-metyylitio-propioniamidiinia. Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet: 70890 29 i) NMR-spektri (DMSO-d,) δ: 2,60 (4H, m, -S-CH2CH2C v ), 3,55 (2H, s, s_ > »

S H

6,40 (1H, s, If ), 7,50 (3H, m, S02^/^“S ),

H

H

7,80 (2H, m, S02-p * *

H

ii) Massaspektri (FD-menetelmä): m/e 398 Esimerkki 25

S

H2 CH^SCH^CH-C

1 £ N NH2 1 g metyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioni-imidaat-tia ja 0,38 g metaanisulfonamidia liuotettiin 10 ml:aan metanolia ja liuoksen annettiin reagoida 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös liuotettiin 3 ml:aan etanolia ja liuoksen annettiin jäähtyä, jolloin saostui valkoisia kiteitä. Kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,7 g N-metaanisulfonyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)-metyylitio/propioniamidiiinia. Tuotteella on seuraavat fysikokemial-liset ominaisuudet: i) Sulamispiste 117 - 118°C.

ii) NMR-spektri (CD30D) δ: 30 2,60 (2H, m, -SCH2CH2C ), 70890 2,80 (2H, m, -SCH2CH2C ), 2,92 (3H, s, S02CH3 ), 3,66 (2H, s, K ),

CH-S

/ Ύ- 6,50 (1H, s, ) .

N ^

Esimerkki 26

S

H2N - C=N / il / V NH

H2N " \ S NS02 Y _ / 2 N CH<jSCH~CH_C '- 2 ' nh2 1 g metyyli 3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/propioni-imidaat-tia ja 0,69 g p-aminobentseenisulfonamidia liuotettiin 10 ml:aan etanolia ja liuoksen annettiin reagoida 48 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Muodostunut jäännös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelipylväässä käyttämällä klorofromin ja metanolin seosta (20 : 1-»10 : 1) , jolloin saatiin 1,2 g N-(p-aminobentseenisulfonyyli)-2-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)-metyylitio-propioniamidiinia amorfisena kiinteänä ainee.a Tuotteella on seuraavat fysikokemialliset ominaisuudet.

NMR-spektri (DMSO-dg) 6: 2,50 (2H, m, -SCH2CH2C ), 2,64 (2H, m, -SCH2CH2C ), 3,56 (2H, s, A ) , 5,68 (2H, s O NH2 ) ,

S S

6,40 (1H, s, If ) , 70890 31

H

6,54 (2H, d, NH2 ),

H

6,80 (4H, s, N“2\ ), nh2- c=n"

H

7,44 (2H, d, *\/"NH2 ), ^•NSO - 7,74, 8,38 (2H, s, -C ) N nh2

Esimerkit 27 - 28

Noudattamalla esimerkin 26 menetelmiä valmistettiin seuraavat yhdisteet.

Esimerkki 27: ch3hn s-n h2n- ^NSOzNH2 Δ nch»sch ch9c * 1 NH2 N-sulfamoyyli-3-/(2-metyyliguanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/pro-pioniamidiini.

Reaktiossa käytetty amiini: H2NS02m2 Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: i) Sulamispiste: 163 - 164°C (uudelleenkiteytetty metanolista).

ii) Alkuaineanalyysi, CgH17N702S3:

C H N

Laskettu: 30,76 % 4,88 % 27,90 %

Saatu: 30,47 % 4,84 % 27,60 % 70890 32

Esimerkki 28:

Η2Ν >=Ν '^(1 ^ NS02NH2 H N N^NcH0SCH2CH2CH2C

1 2 l Δ \ NH^ N-sulfamoyyli-4-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/butyramidiini. Reaktiossa käytetty amiini: I^NSC^NI^

Tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet: i) Sulamispiste: 159 - 161°C (uudelleenkiteytys etanolista).

ii) Alkuaineanalyysi, CgH^N^S^O^

C H N

Laskettu: 30,76 % 4,88 % 27,90 %

Saatu: 30,39 % 4,86 % 27,01 %

Esimerkit 29 - 32

Noudattamalla esimerkin 23 menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet :

Esimerkki 29:

a) S

h2n>. / ^ /ΓΛ ✓ C=N \ A ^ NS02NHCH2-A/

H-N N CH0SCH_CH0C

2 2 2 2 ^ nh2 N-bentsyylisulfamoyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/-propioniamidiini.

b) Edellisen maleaatti.

70890 33

Reaktiossa käytetty amiini: i^NSC^NHCI^ O

Tuotteiden fysikokemialliset ominaisuudet: a) i) NMR-spektri (DMSO-dg): δ: 2,50 (2H, m, SCH2CH2C ), 2,64 (2H, m, SCH_2CH2C ), 3,60 (2H, s, X ) , ch2s- 4,02 (2H, d, CH2 -O -

S H

6,46 (1H, s, -ζ X~ ) / N''' CH2S- 6,82 (4H, s, --2N\ c=n_ > ' h2n ' 7,18 (1H, q, S02NHCH2 -(/ V\ ) ,

H v_ H

7,24 (5H, s, / h ) *

H XH

7,50, 8,30 (2H, s, -C. ) .

nh2 b) i) Sulamispiste: 160 - 162°C.

ii) Alkuaineanalyysi, C,QH~cN 0 S_: ±y 2. b / o 3

C H N

Laskettu: 41,98 % 4,64 % 18,04 %

Saatu: 41,79 % 4,64 % 17,90 % 70890 34

Esimerkki 30: a) S.

H N / - CH3

/ V ' . NSO N N

H N ' /'N 'f 2 N CH

2 N CH„SCH_CH C U 3 2 2 2 N Nh2 N-dimetyylisulfamoyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/-propioniamidiini.

b) Edellisen maleaatti.

CH T

Reaktiossa käytetty amiini: H7NS0„N v 2 nch3

Tuotteiden fysikokemialliset ominaisuudet: a) i) NMR-spektri (DMS0-dg): δ: 259 (6H, d, ' C-3 ) f "c»3 2,5-2,8 (4H, m, SCH2CH2), 3,64 (2H, s, Achs > ' S Ph 6,50 (1H, s, _/ "ip ) , \λ 6,84 (4H, s, H2N.

h2n ^ C N ' '

7,70, 8,36 (2H, s, -C^H

b) i) Sulamispiste: 183 - 186°C.

ii) Alkuaineanalyysi, C .H _N 0CS :

JL 4 2. j / 6 J

C H N

Laskettu: 34,92 % 4,81 % 20,30 %

Saatu: 34,82 % 4,76 % 19,96 % 70890 35

Esimerkki 31: H2N v / > 3s ^NS02CF3

2 N ^CH,SCH0CH_C CHCOOH

Δ ^ 2 "* NH 2 I1

NH2 CHCOOH

N-trifluorimetaanisulfonyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyyli-tio/propioniamidiini-dimaleaatti.

Reaktiossa käytetty amiini: H2NSO2CF2 i) Sulamispiste: 168 - 170°C (uudelleenkitevtys metyylietyyliketo- nista) ii) Alkuaineanalyysi, C^7H21N6°10S3F3:

C H N

Laskettu: 32,80 % 3,40 % 13,50 %

Saatu: 32,70 % 3,46 % 14,00 %

Esimerkki 32: a) ® H0N\ / ~~Ί C=N ( ' ^ NSO-NHCH-, H n" V ^23

2 CH-SCH-CH C

* * Z N NH2 N-metyylisulfamyyli-3-/(2-guanidinotiatsol-4-yyli)metyylitio/-propioniamidiini.

b) Edellisen maleaatti.

Reaktiossa käytetty amiini: H2NSO2NHCH2 Tuotteiden fysikokemialliset ominaisuudet: a) i) NMR-spektri (DMSO-dg): 6: 2,45 (2H, d, NHCH^ ), Γ f: ..- 36 2,55 (2Η , n f SCH3CH9—C ^ )» 70890 2,70 (2H, m, SCH9CH9-Ct ), 3,60 (2H, s, —/ ''"jl ) f

ΤΪ ^*CH2S

6.46 (1H, s, Oc! 6.46 (1H, q, SO2NHCH3 ),

H2N

6,80 (4H, s, C=N- ), /

H2N

nso2 7,48, 8,26 (2H, s, -C ^ ) , ^ NH2

b) i) Sulamispiste: 181 - 184°C

ii) Alkuaineanalyysi, C13H21N7O5S3:

C H N

Laskettu: 33,40 % 4,53 « 20,97 %

Saatu : 33,36 % 4,43 % 20,68 %

Esimerkki 33

^ NCN

i *NH H,NV /V (C,,2>4CX

! H2NN * (CU2i4C _ 2 C=N — f J XNH2 j C-M -/ jf \OCH -* - Vs>

I H2n' * J! H2N S

0,6 g syanamidia lisättiin 10 ml:aan metanoliliuosta, joka sisälsi 2,5 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia, ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Liuotin tis-1 lättiin pois ja jäännökseen lisättiin 10 ml asetonia. Saostuneet kiteet erotettiin suodattamalla ja tuote puhdistettiin käyttämällä dimetyyliforamidi-vettä. Puhdistettu tuote liuotettiin seokseen, joka sisälsi 0,7 ml etikkahappoa, 8 ml etanolia ja 16 ml vettä, ja liuokseen lisättiin 11,6 ml N-NaOH-liuosta. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,9 g N-syano-5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoamidiinia.

i) Sulamispiste: 195 - 196°C

ii) Alkuaineanalyysi, C10H15N7S

C H N

Laskettu: 45,27 % 5,70 % 36,95 %

Saatu : 45,13 % 5,82 % 36,62 % Tässä esimerkissä lähtöaineena käytety metyyli 5-(2-guanidinotiatsol- 4-yyli)pentanoimidaatti valmistettiin seuraavalla menetelmällä.

37 7 0 8 9 0 (a) ckch2)4coci -^ ckch2) 4coch2ci 30 ml eetteriliuosta, joka sisälsi 8 g 5-kloorivaleryylikloridia, lisättiin tipottain ja sekoittaen -5-0 C:ssa 300 ml:aan diatso-metaanin eetteriliuosta, joka oli valmistettu 43 g:sta p-tosyyli-N-metyyli-N-nitrosoasetamidia. Liuoksen annettiin seistä samassa lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioliuoksen läpi 0°C:ssa johdettiin kloorivety-kaasua ja liuoksen annettiin seistä samassa lämpötilassa 0,5 tuntia. Liuokseen lisättiin 100 ml vettä ja eetterikerros erotettiin. Vesi-kerros uutettiin kaksi kertaa 100 ml:11a eetteriä. Eetterikerrokset yhdistettiin ja saatu eetteriliuos kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin tislattiin pois ja jäännös tislattiin alipaineessa, jolloin saatiin 8,2 g l,6-dikloori-2-heksanonia, kp. 120 -125°C (14 mmHg).

<b> N ^yiCH2\C1 H2*K // Y -HC1

C1CH2C0(CH2) 4C1--> ^ C=N —^ M

H2N s Y

16,4 g guanyylitioureaa lisättiin 200 mlraan asetoniliuosta, joka sisälsi 23,5 g 1,6-dikloori-2-heksanonia, ja liuosta sekoitettiin 2 päivää. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin kromato-graafisesti silikageelipylväässä käyttämällä kehitinliuottimena kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 2-guanidino-4-(4-klooributyyli)tiatsoli-hydrokloridia (tämän tuotteen sulamispiste on 113 - 114°C etanolin ja eetterin seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen). Tämä hydrokloridi liuotettiin 300 ml:aan vettä ja liuokseen lisättiin 100 ml vesiliuosta, joka sisälsi 17,4 g kaliumkarbonaattia. Saatu liuos uutettiin 500 ml:11a, 200 ml:11a ja 200 ml:11a kloroformia. Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja liuotin tislattiin pois. Saadut kiteet kiteytettiin uudelleen eetterin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 20 g 2-guanidino-4-(4-klooributyyli)tiatsolia, sulamispiste 83 - 84°C.

38 70890 (e) N^(CH2>4C1 hn H2N ^ S ^ H2N * 4,9 g natriumsyanidia lisättiin 24 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja saatua seosta kuumennettiin 70°C:ssa. Liuokseen lisättiin 70 - 75°C:ssa sekoittaen 19,5 g 2-guanidino-4-(4-klooributyyli)tiatsolia ja liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioliuos jäähdytettiin ja liuokseen lisättiin 100 ml kloroformia. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti silika-geelipylväässä käyttämällä kehitysliuottimena kloroformin ja metanolin seosta, jolloin saatiin 15 g 2-guanidino-4-(4-syanobutyyli)tiatsolia. Tuoteen sulamispiste on 104 - 105°C etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen.

(d) NH

N (CH ) C

V \ // 0CH3

C=N —\ I

h2n ^ ' S ^ 10 g 2-guanidino-4-(4-syanobutyyli)tiatsolia suspendoitiin seokseen, jossa oli 60 ml metanolia ja 110 ml kloroformia. Liuoksen läpi johdettiin kloorivetykaasua -5 - +5°C:ssa 2 tunnin ajan.samalla sekoittaen. Saadun ^liuoksen annettiin seistä 2 päivää 5°C:ssa ja liuotin tislattiin pois. Jäännös suspendoitiin kloroformin ja metanolin seokseen ja suspensio kaadettiin jääveteen, joka sisälsi 60 g kaliumkarbonaattia. Kloroformikerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kolme kertaa 150 ml:11a kloroformia. Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 11 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia, sulamispiste 143 - 145°C.

Esimerkki 34; 39 70890

^ NCN

N (CH2,4C n H2N χ / NH2

,, ^ - -\ J

^ NCONH

N . (CH )4C

H2N\ /, "T^ 2 NNH2 . 2HC1 C=N -< 1 H N X \

* S

1 g N-syano-5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoamidiinia suspendoi-tiin seokseen, joka sisälsi 20 ml metanolia ja 30 ml kloroformia. Suspension läpi johdettiin 1,5 tunita kloorivetykaasua -5 - +5°C:ssa ja liuos väkevöitiin alipaineessa, öljymäinen jäännös kiteytettiin uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta, joka sisälsi pienen määrän vettä. Näin saatiin 1,1 g N-karbamoyyli-5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)-pentanoamidiini-dihydrokloridi-monohydraattia, sulamispiste 148 -150°C.

Alkuaineanalyysi , C^QH^^N^0S.2HC1.H20

C H N

Laskettu: 32,09 5,65 26,20

Saatu: 32,10 5,65 26,06

Esimerkki 35 ^.NS05NH9 N \ ^ (CH ~) . C A Δ N NHL· 2 ^ C=N -< I 2 H2N ' \ > 1,3 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia ja 1,1 g sulfamidia liuotettiin 4,3 ml:aan metanolia. Liuoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelipylväässä käyttämällä kehitysliuottimena asetonin ja metanolin seosta. Saadut kiteet 40 70890 liuotettiin seokseen, joka sisälsi 0,4 ml etikkahappoa, 4 ml etanolia ja 8 ml vettä. Liuos käsiteltiin aktiivihiilellä. Suodokseen lisättiin 6,6 ml N-NaOH ja saostuneet kiteet otettiin taleen suodattamalla, jolloin saatiin 0,70 g N-sulfamoyyli-5-(2-guanidinotiatsol- 4-yyli)pentanoamidiinia, sulamispiste 156 - 157°C.

Alkuaineanalyysi, CQH N o s„ y i / /22

C H N

Laskettu: 33,84 5,36 30,70

Saatu: 33,55 5,45 30,24

Noudattamalla edellisessä esimerkissä esitettyä reaktiomenetelmää saatiin N-propyylisulfamyyli-5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoamidiinia, sulamispiste 173 - 175°C (reaktiokomponentti: H2NSO2NH(CI^)2CH3* reaktiolämpötila, -aika ja reaktio-olosuhteet: refluksoiden kuumentaen, 5 tuntia).

^ NSO^NHCH CH,CH?

H N N (CH-).C

H2NX /, V 2 4 \ C=N~(' || ™2 \ s/'

Alkuaineanalyysi, ci2H23N7°2S2

C H N

Laskettu: 39,87 6,41 27,12

Saatu: 40,09 6,48 26,87

Esimerkki 36

M ^NH

, 'V-(CH2)4C

H~N // TT \ NH~ .HCl

^ C=N -\ I

s2n' \ / 0,084 g ammoniumkloridia lisättiin 5 ml:aan metanoliliuosta, joka sisälsi 0,64 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia, ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioliuokseen lisättiin 5 ml asetonia ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Saadut kiteet kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 0,37 g 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoami-diini-hydrokloridia.

4i 70890

Alkuaineanalyysi, C.H N S.HC1 y 16 6

Laskettu 39,06 6,19 30,36

Saatu: 39,16 6,30 30,17

Esimerkki 37 _ ^NS02-//^ Vnh2 N (CH2) 4C n '-'

h0Nv // NH2 CH-C00H

2 XC=N-< »I '1

H2N^ CH-COOH

0,64 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia ja 0,27 g p-aminobentseenisulfonamidia lisättiin 5 ml:aan etanolia ja liuos refluksoitiin kuumentaen 5 tuntia. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelipylväässä käyttämällä kehitysliuottimena kloroformi-metanolia. Saatu tuote liuotettiin asetoniin ja muodostuneeseen liuokseen lisättiin asetoni-liuosta, joka sisälsi 0,4 g maleiinihappoa. Saostuneet kiteet kiteytettiin uudelleen metanoli-eetteristä, jolloin saatiin 0,51 g N-(4-aminobentseenisulfonyyli)-5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoami-diini-maleaattia, sulamispiste 143 - 146°C.

Alkuaineanalyysi, C19H25N7°6S2 C H N

Laskettu: 44,61 4,93 19,17

Saatu: 44,89 4,96 18,67

Noudattamalla edellä olevassa esimerkissä annettua reaktiomenetelmää (reäktiokomponentti: O -S0 NH ^ ' saatiin N-fen’/ylisulfonvyli-5- (2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoamidiini-maleiinihappoasuolaa, sulamispiste 162 - 164°C.

42 7 0 8 9 0 Λ-ö /," Y(CH^NH2 H2N I,

CH-COOH

Alkuaineanalyysi, C,nH_.N 0 S~: 19 24 g 6 2

C H N

Laskettu: 45,96 4,87 16,92

Saatu: 45,67 4,92 16,81

Noudattamalla edellä olevaa reaktiomenetelmää (reaktiokomponentti: H2NSO2NH—^H^) , saatiin N-sykloheksyylisulfamyyli-5-(2-guanidino- tiatsol-4-yyli)pentanoamidiini-maleiinihapposuola, sulamispiste 130 - 131°C.

N ^NSO2NH~0 H0N / V^CH-J.C.

2 \ // 2 4 S MU

C=N -( I “2 CH-COOH

R2N" 'Il

CH-COOH

Alkuaineanalyysi, C2.9H3iN7°6S2’

C H N

Laskettu: 44,09 6,04 18,94

Saatu: 44,05 6,00 18,66

Esimerkki 38

- NCH„C-CH

M * 2

um / (CHt ) *C CH-COOH

H2N\ /' \ 24 XNH. . 2 l|

C=N \ 11 2 CH-COOH

H2N^ s - 0,64 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia liuotettiin 5 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 0,09 g propargyyliamiinia, minkä jälkeen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti 43 70890 silikageelipylväässä käyttämällä kehitysliuottimena kloroformi-meta-noli-trietyyliamiinia. Saatu öljymäinen tuote liuotettiin asetoniin ja liuokseen lisättiin asetoniliuos, joka sisälsi 0,4 g maleiinihappoa. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,14 g N-propargyyli-5-(2-guani-dinotiatsol-4-yyli)pentanoamidiini-dimaleaattia.

Alkuaineanalyysi, C20H26N6°8S:

C H N

Laskettu: 47,05 5,13 16,46

Saatu: 46,75 5,20 16,34

Noudattamalla edellä olevassa esimerkissä annettua reaktiomenetelmää (reaktiokomponentti: -O»· saatiin N-bentsyyli-5-(2-guani- dinotiatsol-4-yyli) pentanoniamidiini-di-maleaattia, sulamifcptste 92 - 94°C. / \

N /“2-0 H0N . /, 2l A CH-COOH

C=N—< I 2 . 2

HjN ^ ' ___" CH-COOH

Alkuaineanalyysi, c24H3oN6°8S:

C H N

Laskettu: 51,24 5,37 14,94

Saatu: 50,76 5,35 14,82

Esimerkki 39 NS0oC-,Hc N ^225 H2N , ''y-" 4C \ X C=N—/' I ™2

v" ΛJ

0,17 g etaanisulfonamidia ja 0,64 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia lisättiin 5 ml:aan metanolia ja liuos refluk-soitiin 5 tuntia kuumentaen. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin kromatograafisesti silikageelipylväässä 70890 44 käyttämällä kehitysliuottimena kloroformi-metanolia, jolloin saatiin 0,36 g N-etyylisulfonyyli-5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentnoamidii-nia, sulamispiste 115 - 116°C.

Alkuaineanalyysi, cnH20N6°2S2 C H N

Laskettu: 39,74 6,06 25,28

Saatu: 39,70 6,07 25,12

Esimerkki 40 „ NNHCOCH-, # 3

N (CH ) C

Nn„2 H2N ^ S ^ 0,64 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia liuotettiin 5 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 0,27 g asetyylihydrat-siinia. Reaktioliuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Saatu tuote pestiin etanoli-eetterillä, jolloin saatiin 0,27 g N-asetyyli-5-(2-guanidino-tiatsol-4-yyli)pentanoamidratsonia, sulamispiste 157 - 159°C.

Alkuaineanalyysi, C^jH^gN^OS:

C H N

Laskettu: 44,43 6,44 32,97

Saatu: 44,06 6,37 32,60

Noudattamalla edellä olevassa esimerkissä annettua reaktiomenetelmää (reaktiokomponentti: H2NNHSO2 -o ), saatiin N-bentseenisulfonyyli- 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoamidratsonia, sulamispiste 206 -207°C.

45 jr\ 70890 *NNHSO < > H N “ >v^(CH,) .C i >-=- , 24\Nh2 H2N ^

Alkuaineanalyysi, ci5H2iN7°2S2:

C H N

Laskettu: 43,55 5,35 24,79

Saatu: 45,33 5,38 24,79

Esimerkki 41 N (CHJ „C0NHCHo / 2 4 3

H2N ^ /' I

C=N -\ H2N " \ ^ 1 ml metyyliamiinin 40-prosenttista metanoliliuosta lisättiin 0,27 g:aan 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)propionihapon etyyliesteriä ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 2 päivää. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin metanolilla ja sen jälkeen eetterillä, jolloin saatiin 0,21 g N-metyyli 5-(2-guani-dinotiastsol-4-yyli)pentaanihappoamidia. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta metanolista, jolloin saatiin puhdistettua tuotetta, sulamispiste: 22 8 - 232°C.

Alkuaineanalyysi, cioH17N5OS:

C H N

Laskettu: 47,04 6,71 27,43

Saatu: 46,86 6,54 27,68 Tässä esimerkissä lähtöaineena käytetty 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)-pentaanihapon etyyliesteri valmistettiin seuraavalla menetelmällä.

i ·.* ' V' 46 (a) H N ,N (CH2) 4Cx C=n7/ ' OCH2CH3 H2N^ \ / 2 g 2-guanidino-4-(4-syanobutyyli)tiatsolia suspendedtiin seokseen, joka sisälsi 15 ml etanolia ja 25 ml kloroformia, ja liuoksen läpi johdettiin kloorivetykaasua 2 tunnin ajan -5 - +5°C:ssa samalla sekoittaen. Saadun liuoksen annettiin seistä 4 päivää 5°C:ssa ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Jäännös suspendoitiin etanoliin ja suspensio kaadettiin jäveteen/ joka sisälsi 15 g kaliumkarbonaattia. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja eetterillä, jolloin saatiin 2,1 g etyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia, sulamispiste 138 - 139°C.

<b)

N (CH ) C

H2N\ Y OCH2CH3 N. ^ (CH0) .COOCH-CH-,

**>·.-('T

H N \ I

2 s 30 ml etanolia ja 3 ml vettä lisättiin 1,2 g:aan etyyli 5-(2-guanidino-tiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia. Saatu liuos tehtiin vahvasti happa-meksi etanolipitoisella suolahapolla ja lämmitettiin 10 minuuttia 50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuokseen lisättiin 30 ml kloroformia ja 30 ml vettä. Liuos tehtiin alkaliseksi kaliumkarbonaatilla ja kloroformikerros erotettiin. Vesikerros uutettiin edelleen kaksi kertaa 20 ml:11a kloroformia. Kloroformikerrokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti käyttämällä kehitysliuottimena kloroformi-metanolia, jolloin saatiin 2,0 g 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentaanihapon etyyliosteriä. Tämä tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin puhdistettua tuotetta, sulamispiste 109 - HO°C.

70890 47

Esimerkki 42

. NOH

N \ h2nx // r C=N —< 1 H N ^ 2 fa 0,13 g hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 0,117 g natriumhydroksidia liuotettiin 5 ml:aan metyylialkoholia. Liuokseen lisättiin 0,64 g metyyli 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentanoimidaattia, minkä jälkeen reaktioseoksen annettiin seistä 3 päivää huoneen lämpötilassa. Reak-tioseoksen liuotin tislattiin pois ja jäännös kiteyttiin lisäämällä etyylialkoholia ja vettä. Saadut kiteet liuotettiin seokseen, joka sisälsi 0,4 ml etikkahappoa, 4 ml etyylialkoholia ja 8 ml vettä, ja liuos käsiteltiin aktiivihiilellä. Suodokseen lisättiin 6,6 ml 1 N natriumhydroksidia ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 0,24 g 5-(2-guanidinotiatsol-4-yyli)pentano-amidoksiimia, sulamispiste 167 - 168°C.

Alkuaineanalyysi, CnH.,N OS: y 16 6

C H N

Laskettu: 42,17 6,29 32,79

Saatu: 42,24 6,39 32,47.

Claims (1)

1. 48 70890 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita gyanidinotiatsoli-yhdisteitä, joiden kaava on R-NH^ ^N>s^(CH2)in-Y-(CH2)n-A C=N-/ J H2N^ jossa R on vetyatomi tai alempi alkyyliryhmä, Y on rikkiatomi tai metyleeniryhmä, m ja n ovat kumpikin kokonaisluku 1-3, A on ryhmä N-Rj tai -CONH-R4, -c^ ^ nh-r2 jossa Rx on vetyatomi, syanoryhmä, karbamoyyliryhmä, ureidoryhmä, hydroksyyliryhmä, alempialkoksiryhmä, alempialkanoyyliryhmä, alempialkanoyyliaminoryhmä, bentsoyyli- tai naftoyyliaminoryhmä, fenyyli- tai naftyylisulfamoyyliryhmä, aralkyyliryhmä, karboksi-metyyliryhmä tai ryhmä -SO2-R3, jossa R3 on alempialkyyliryhmä, halogeeni-alempialkyyliryhmä, fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka voi olla substituoitu aminoryhmällä, halogeeniatomilla, hydroksyyli-ryhmällä tai alemmalla alkoksiryhmällä, aminoryhmä, mono- tai di-a1empiaikyyliaminoryhmä, fenyyli- tai naftyyliaminoryhmä, C5_7-sykloalkyyliaminoryhmä tai aralkyyliaminoryhmä, R2 on vety-atomi, alempialkyyliryhmä, alempialkenyyliryhmä, alempialkynyyli-ryhmä, syanoryhmä tai alempialkanoyyliryhmä, ja R4 on vetyatomi, alempialkyyliryhmä, hydroksyyliryhmä tai sulfamoyyliryhmä, tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan keskenään yhdiste, jonka kaava on X R-NB //ύ (CH2)ro-Y-(CH2)n-C C=N—A |T O-R’ H2N^ jossa R' on alempialkyyliryhmä, X on happiatomi, N-Rx tai N-R2 ja R, Rj, R2, Y, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä olevassa kaavassa, ja amiini, jonka kaava on R1-NH2, R2-NH2 tai R4-NH2» joissa Rl, R2 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä. 70890 * · \ 49 Pörfarande för framställning av farmakologiakt värdefulla guani-dinotiazolföreningar med formeln R"NH\ / Ν\γ^Η2 (CH2)n-A c=N-( J h2n^ där R är en väteatom eller en lägre alkylgrupp, Y är en svavel-atom eller en metylengrupp, m ooh n är bägge ett heltal 1-3» A är en grupp N-R., eller -CONH-R. nnh-r2 där R^ är en väteatom, en cyanogrupp, en karbamoylgrupp, en ureidogrupp, en hydroxylgrupp, en lägre alkoxigrupp, en lägre alkanoylgrupp, en lägre alkanoylaminogrupp, en benzoyl- eller naftoylaminogrupp, en fenyl- eller naftylsulfamoylgrupp, en aralkylgrupp, en karboximetylgrupp eller en grupp -SC^Rj» där R^ är en lägre alkylgrupp, en halogen-lägrealkylgrupp, en fenyl-eller naftylgrupp, som kan vara subatituerad med en aminogrupp, en halogenatom, en hydroxylgrupp eller en lägre alkoxigrupp, en aminogrupp, en mono- eller di-lägrealkylaminogrupp, en fenyl-eller naftylaminogrupp, en C^_y-cykloalkylaminogrupp eller aralkylaminogrupp, R2 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp, en lägre alkynylgrupp, en cyanogrupp eller en lägre alkanoylgrupp, ooh R^ är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en hydroxylgrupp eller en sulfamoylgrupp, kännetecknat därav, att bringaa att reagera inbördea en förening med formeln Κ'ΝΗ\. f V0-R· «2» \ε^