NO781572L - Fremgangsmaate for fremstilling av bisamidiner - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av bisamidiner

Info

Publication number
NO781572L
NO781572L NO781572A NO781572A NO781572L NO 781572 L NO781572 L NO 781572L NO 781572 A NO781572 A NO 781572A NO 781572 A NO781572 A NO 781572A NO 781572 L NO781572 L NO 781572L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
stated
methyl
cyano
ethyl
Prior art date
Application number
NO781572A
Other languages
English (en)
Inventor
Graham John Durant
Peter Donald Miles
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO781572L publication Critical patent/NO781572L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av bisamidinforbindelser.
Mange fysiologisk aktive stoffer utøver sine biologiske virkninger med spesielle punkter som er kjent som reseptorer. Histamin er et slik stoff og har flere biologiske virkninger.
De av histamins biologiske virkninger som hemmes av midler som vanligvis kalles "antihistaminer", som mepyramin, difenhydramin og klorfeniramin er eksempler på, formidles gjennom histamin H^-reseptorer. Andre av histamins biologiske virkninger hemmes imidlertid ikke av "antihistaminer", og virkninger av denne type som hemmes av burimamid, formidles gjennom reseptorer som er betegnet som histamin I^-reseptorer, og som kan defineres som de histamin-reseptorer som ikke blokkeres av mepyramin, men blokkeres av burimamid. Forbindelser som blokkerer histamin H2~reseptorer,
er betegnet som histamin ^-antagonister.
Blokkering av histamin I^-reseptorer er nyttig for å
hemme de av histamins biologiske virkninger som ikke hemmes av "antihistaminer". Histamin f^-antagonister er derfor f.eks. nyttige som inhibitorer for mavesyresekresjon, som antiinflammatoriske midler og som midler som virker på det kardiovaskulære system, f.eks. som inhibitorer på virkningene av histamin på blodtrykk.
Bisamidin-forbindelsene som fremstilles i henhold til
foreliggende oppfinnelse, er histamin f^-antagonister.
Britiske patenter 1.338.169, 1.397.436, 1.398.426, 1.421.792, 1.496.787 og 1.497.260 og tysk offentliggjørelsesskrift 2.634.433 beskriver forbindelser med struktur 1:
hvor Ket er en nitrogenholdig 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring så som imidazol, pyridin, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, triazol eller tiadiazol, eventuelt substituert med lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl eller amino; m er 0, 1 eller 2, og n er 2 eller 3, slik at summen av m og n er 3 eller 4; Z er svovel eller en -metylengruppe; X er svovel, CHNC^eller NY hvor Y er hydrogen, hydroksy,
lavere alkyl, cyano eller CONt^; og R er hydrogen eller lavere alkyl, som nyttige histamin I^-antagonister. En spesiell forbindelse med struktur 1 er cimetidin (N-cyano-N<1->metyl-N"-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etylamino]guanidin), som er blitt et standardmiddel som anvendes ved behandling av sår i tolvfingertarmen og maven.
Beslektede forbindelser med struktur 2:
II
hvor q er fra 2 til 8, og som således har to amidingrupper -NH-C-NH-og to substituenter som hver omfatter en heterocyklisk gruppe,
er beskrevet som histamin f^-antagonister i britisk patent 1.493.921 og tyske offentliggjørelsesskrifter 2.733.951, 2.733.952 og 2.733.953.
Det er nu funnet at en serie av forbindelser hvor gruppen
R i struktur 1 er erstattet med en
hvor
q er et helt tall fra 2 til 12, har nyttig histamin H2~antagonist-virkning. Dette er en ny type forbindelser som har en tydelig forskjellig kjemisk struktur i forhold til de ovenfor beskrevne, ved at de inneholder to amidingrupper til en heterocyklisk substituent, og som oppviser den samme type aktivitet som cimetidin, selv om de to strukturelle basistrekk i molekylet ikke forekommer parvis slik som i de ovenfor angitte publikasjoner.
F.eks. er en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, 1- [N1-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolylmetyltio)etyl)guanidino]-2- [N'-cyano-N"-metylguanidino]etan, meget aktiv når den administreres intravenøst ved rottemavesyre-sekresjonsprøven.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av bisamidinforbindelser med struktur 3:
hvor
Het er en 5- eller 6-leddet fullstendig umettet heterocyklisk
gruppe inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt substituert med lavere alkyl, trifluormetyl, hydroksymetyl, halogen, hydroksy, lavere alkoksy eller amino;
Z er svovel eller metylen;
m er 0, 1 eller 2, n er 2 eller 3, og m + n er 3 eller 4;
R er hydrogen eller lavere alkyl;
12
hver av X og X er svovel, en nitrometylengruppe CHN02, eller en iminogruppe NY, hvor Y er nitrogen, hydroksy, lavere alkyl,
cyano eller karbamoyl" C0NH2; og
q er fra 2 til 12,
ved hvilken en forbindelse med formelen Het-(CH„) E, hvor E er
1 1 2m
klor, Z(CH„) NH„, Z(CH„) NHCX SA, Z(CHj NHCX NH(CH0) NH„ eller
2,n 2 2 n 2 n 2 q 2
Z(CH„). NHCX NH(CH„) NHCX SA, omsettes med den komplementære forbindelse med formelen GNHR, hvor G er HS(CHz 0) n NHCX NH(CH2 „) cjNHCX -, ASCX^NHCCH^) NHCX<2->, NH (CH ) NHCX<2->, ASCX2- eller hydrogen,
z qz zq , 2
hvor A er lavere alkyl og hver av X og X er S, CHN02, NH (innbefattet beskyttet NH) eller NCN, forutsatt at når E er klor, er Z svovel;
1 2
og eventuelt, når X og/eller X i reaksjonsproduktet er
(a) S, omdannes disse ved alkylering og omsetning enten
1 2
med hydroksylamin for a danne en forbindelse hvor X og/eller X
er NOH, eller med et primært, lavere alkylamin for å danne en
12
forbindelse hvor X og/eller X er NY og Y er lavere alkyl;
(b) NCN, hydrolyseres disse for å danne en forbindelse
1 2
hvor X og/eller X er karbamoyl eller NH; og
(c) beskyttet NH, underkastes disse et beskyttelsesgruppe-
1 ■ 2 fjernende trinn for å danne en forbindelse'hvor X og/eller X
er fri NH.
Struktur 3 er representativ for alle de tautomere former som forbindelsene kan eksistere i.
Forbindelsene er basiske og kan fremstilles i form av sine syreaddisjonssalter såvel som de frie utgangsbaser. Når forbindelsen inneholder en iminogruppe NH, kan den fremstilles i en beskyttet form i hvilken den frie iminogruppe lett kan dannes ved fjernelse av den beskyttende gruppe. Et eksempel på en beskyttende gruppe er benzoyl, som lett fjernes ved syrehydrolyse; og iminogruppen i beskyttet form er en åpenbar kjemisk ekvivalent til den frie iminogruppe. En- gruppe NCN kan omdannes til NH ved hydrolyse, men ansees her ikke som en beskyttet iminogruppe .
Med betegnelsene "lavere alkyl" og "lavere alkoksy"
skal her forstås henholdsvis alkyl- og alkoksygrupper med fra 1 til 4 karbonatomer, og de kan være lineære eller forgrenede.
Eksempler på heterocykliske grupper Het er imidazol, . pyridin, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, 1,2,4-triazol og 1, 3, 4-tiadiazol. Fortrinnsvis er gruppen (CH2^mbundet til et karbonatom i den heterocykliske gruppe i nabostilling til et nitrogenatom. Fortrinnsvis er den heterocykliske gruppe Het imidazol, særlig er Het- 2- eller 4-imidazolyl som eventuelt er substituert med lavere alkyl (særlig metyl), halogen (særlig klor eller brom), trifluormety1 eller hydroksymetyl. Særlig verdifulle er forbindelser hvor Het- er en 5-mety1-4-imidazolylgruppe.
Andre egnede grupper er 2-pyridyl, eventuelt substituert med lavere alkyl (særlig metyl), lavere alkoksy (særlig metoksy), halogen (særlig klor eller brom), amino eller hydroksy, 2-tiazolyl, 3-isotiazoly1 eventuelt substituert med klor eller brom, 3-(1,2,5)-tiadiazolyl eventuelt substituert med klor eller brom, og 2-(5-amino-l,3,4-tiadiazolyl). Fortrinnsvis er m 1, Z er
12
svovel og n er 2. X og X kan være forskjellige, men fortrinnsvis
1 2
er de like, særlig når X og X begge er NY og Y er hydrogen eller cyano, og når X 1 og X 2 begge er CHN02. Fortrinnsvis er R metyl, og andre eksempler på R er etyl og n-propyl. Fortrinnsvis
•er q 2 eller 8.
Eksempler på spesielle forbindelser er: 1-[N1 -(2r((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-2-[N'-cyano-N"-metylguanidino]etan,
1-[N'-(2-((5-met<y>l-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-8-[N<1->cyano-N"-metylguanidino]oktan,
1- [n'-cyano-N"-(2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-2- [N1-cyano-N"-metylguanidino]etan, og
1-[N'-cyano-N"-(2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-8-[N'-cyano-N"-metylguanidino]oktan.
Bisamidinene med struktur 3 hvor Z er svovel, kan fremstilles ved en fremgangsmåte hvor enhetene med strukturen betegnet med Het-(CH„) -, -Z(CH„) NH-, -CX<1->, -NH(CH„) NH-, -CX<2->^ 2 m 2 n 2 q og -NHR (betegnet henholdsvis enheter 1,- 2, 3, 4, 5 og 6) , bringes sammen i den riktige rekkefølge under anvendelse av reaksjons-komponenter med følgende struktur:
for enhet 1 Het-(CH„) Cl
z m
for enhet 2 HS(CH„) NH„
zn2.
for enhet 3 (MeS^CX<1>
for enhet 4 NH2(CH2)gNH2
for enhet 5 (MeS)2CX<2>
for enhet 6 NH2R
1 2
med eventuelt ombytning av én eller begge gruppene X og X
for å få de grupper X 1 og X 2 somønskes i sluttproduktet.
Således kan enhet 1 reagenset omsettes med enhet 2 reagenset ved kjente metoder for å danne enhetskombinasjonen 12 med strukturen Het(CH„) S(CH_) NH». Denne kan omsettes ved kjente
z m 2 n z
metoder med enhetsreagens 3 for å danne enhetskombinasjonen 12 3 med strukturen Het(CH0z ) m S(CH„z) nNHCX1SMe. Denne kan omsettes ved kjente metoder med enhetsreagens 4 for å danne enhetskombinasjonen 12 34 med strukturen Het(CH~) S(CH0) NHCX^NH(CH~) NH„ og ved å
zm zn 2qzJ
arbeide ved kjente metoder kan denne omsettes med enhetsreagens 5 for å danne enhetskombinasjonen 12 345 med strukturen Het(CH„) S(CH») NHCX<1>NH(CH-) qNHCX<2>SMe, som ved kjente metoder kan
2 m 2 n 2q J
omsettes med enhetsreagens 6 for å danne enhetskombinasjonen 123456 som er bisamidinet med struktur 3.
Enhetsreagensene har åpenbare kjemiske ekvivalenter som kan anvendes i deres sted. F.eks. kan Cl i enhetsreagens 1 erstattes med brom eller arylsulfonyloksy (eller andre utgående grupper som angitt i US-patent 4.013.678); og i enhetsreagenser 3 og 5 kan metyltiogruppen erstattes med lavere alkyltio, aryltio, benzyltio, lavere alkoksy, aryloksy eller metylsulfinyl MeSO-.
Kombinasjonsrekkefølgen kan være den motsatte retning
ved at man starter med enhetsreagensene 5 og 6 for å danne enhetskombinasjonen 56 med strukturen MeSCX 2NHR, og tilsetter enhetene 4, 3, 2 og 1 i denne rekkefølgen. Dessuten kan opp-bygningen starte med en hvilken som helst annen kombinasjon av enheter, f.eks. ved å omsette enhetsreagensene 4 og 5 for å
dsaentnte e i 45 rkekomkbeifønalsge jonenshenehteentee n 6N, H„3, (CH2 „o) ^ g NH1C. X 2NSMåer , X o1g odg erX e2feter rltikiel-,
kan.samme enhetsreagens anvendes for innføring av enhetene 3 og 5 samtidig til et diamin som utgjør enhet 4. De nedenfor angitte eksempler illustrerer en rekke forskjellige kombinasjonsrekkefølger. Således viser eksemplene 20, 31 og 32 sammen rekkefølgen 4 +56, 3 + 456, 2 + 3456 og 1 + 23456.
Fortrinnsvis starter kombinasjonsrekkefølgen med en
kombinasjonsenhet 12 med strukturen Het-(CH„) S(CH„) NH_ (som
J 2 mln 2
kan erholdes ved velkjente metoder), og bisamidinet bygges opp fra denne. Ved fremstilling av bisamidinene med struktur 3 hvor Z er metylen, anvendes kombinasjonsenheten 12 (som kan erholdes ved velkjente metoder), og rekkefølgen for prosesstrinnene som anvendes er ellers analog med den som anvendes for bisamidinene hvor Z er svovel.
Man må være omhyggelig med å anvende en reaksjons-rekkefølge hvor en enhetsreagens eller en kombinasjon av slike ikke er uforlikelig med en annen på grunn av bireaksjoner med
12
gruppen X eller X som er til stede i en annen reagens. Således har en enhetsreagens eller kombinasjon inneholdende den reaktive 1 2 gruppe -SMe en tilbøyelighet til å reagere med gruppen X eller X i en enhetsreagens eller kombinasjon hvor denne er en fri iminogruppe NH, og dette unngås ved å anvende en reagens med en beskyttet iminogruppe, så som benzoylimino NCOPh. Andre reaktive grupper som er til stede, f.eks. en aminosubstituent på den heterocykliske gruppe, kan beskyttes midlertidig. 1 2
Når gruppene X og/eller X i bisamidinet er NY, hvor
Y er hydroksy eller lavere alkyl, dannes disse fra de tilsvarende 12 1 forbindelser hvor X og/eller X er svovel (idet hverken X eller X 2 er NH) ved alkylering til alkyltio-mellomproduktene, f.eks. med metanolisk hydrogenklorid eller metyljodid, og hydrolyse eller omsetning med hydroksylamin eller det passende primære alkylamin. Når i bisamidinene X 1 og X 2 er NCONH„, erholdes disse ved delvis hydrolyse av de tilsvarende forbindelser hvor X 1 og 2 12
X er NCN. Bisamidiner hvor X og/eller X er NH, kan også erholdes ved hydrolyse av forbindelser hvor X 1 og/eller X 2er NCN eller NCOPh.
Fremgangsmåten med de komplementære reagenspar
Het-(CH„) Cl ogHS(CH„) NHCX^KCH») NHCX2NHR
2 m ^ 2 n 2 q
Het-(CH0) Z(CH_) NH~ og ASCX^H (CH~) NHCX<2>NHR
2 m 2 n 2 ^ 2 q
Het-(CHn)Z(CH„) NHCX<1>SA og NH„(CH„) NHCX2NHR
2 m 2 n ^ 2 2 q
Het-(CH.J Z(CH„) NHCX1NH(CH„) NH» og ASCX<2>NHR
2m 2n 2 q 2
Het-(CHn) Z(CH„) NHCX^NH(CH») NHCX2SA og NH0R
2 m 2 n 2 q ^ 2
svarer til sluttrinnene ved strukturoppbygningen beskrevet ovenfor, som kombinasjonen av strukturenhetene 1 med 23456, 12 med 3456, 123 med 456, 1234 med 56 og 12345 med 6.
I hvert tilfelle er den involverte reaksjon dannelse av en binding mellom karbon og et heteroatom ved eliminering av gruppene på bindingsstedet. Med det første par eliminerer reaksjonen HC1 (i praksis'som NaCl) for å danne en C-S-binding, og med de andre eliminerer reaksjonen forbindelsen ASH for å danne en C-N-binding.
Anvendelse av åpenbare kjemiske ekvivalenter av klor
(så som brom og arylsulfonyloksy) og gruppen SA (så som aryltio, aralkyltio, lavere alkoksy, aryloksy og alkylsulfinyl) ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, skal ansees å falle inn under fremgangsmåten.
Mellomprodukter som er egnet for anvendelse som utgangs-materialer ved sluttrinn-prosessen, er beskrevet i britiske patenter 1.305.547, 1.338.169, 1.397.436 og 1.421.792 og US-patent 4.013.678. Fortrinnsvis er A en metylgruppe. 1 2 Forbindelser med struktur 3 hvor X og/eller X er NCN, kan også fremstilles fra de tilsvarende forbindelser hvor X<1>2 12
og/eller X er svovel (idet hverken X eller X er NH), ved alkylering og påfølgende omsetning av den erholdte alkyltio-forbindelse med cyanamid og en sterk base så som natriummetoksyd
eller kalium-t-butoksyd; eller ved omsetning med et salt av cyanamid med et tungmetall så som bly, kadmium eller kvikksølv i et oppløsningsmiddel så som acetonitril eller dimetylformamid.
Ved omdannelse av en forbindelse med struktur 3 hvor
X 1 og/eller X 2er NCN, til en tilsvarende forbindelse hvor de
er henholdsvis NCONI^og NH, kan syrehydrolyse anvendes under milde betingelser for å frembringe delvis hydrolyse, og kraftigere betingelser for å frembringe full hydrolyse.
Ved omdannelse av en forbindelse med struktur 3 hvor
X 1 og/eller X 2 er beskyttede NH-grupper, til en tilsvarende forbindelse hvor de er frie iminogrupper, anvendes betingelser som er egnet for fjernelse av den beskyttende gruppe, f.eks. kan syrehydrolyse anvendes for å fjerne en benzoylgruppe.
Forbindelsene med struktur 3 som er farmakologisk aktive,
1 2
er de som ikke omfatter forbindelsene hvor X og X er beskyttede iminogrupper. Disse sistnevnte er nyttige som mellomprodukter for omdannelse til de aktive forbindelser. De aktive forbindelser blokkerer histamin H2~reseptorer, dvs. at de hemmer de biologiske virkninger av histamin som ikke hemmes av "antihistaminer" så
som mepyramin, men som hemmes av burimamid. F.eks. hemmer de. histamin-stimulert utskillelse av mavesyre fra lumen-perfuserte maver fra rotter bedøvet med uretan, i intravenøse doser på
fra 0,5 til 256 mikromol pr. kg. Deres aktivitet som histamin H2~antagonister vises også ved deres evne til å hemme andre virkninger av histamin som ikke formidles gjennom histamin H^-reseptorer. F.eks. hemmer de virkningene av histamin på
et isolert marsvin-hjerteforkammer og en isolert rotte-livmor.
De hemmer den primære utskillelse av mavesyre og også den som stimuleres av pentagastrin eller av mat. Ved en konvensjonell prøve så som måling av blodtrykk hos en bedøvet katt, ved doser fra 0,5 til 256 mikromol pr. kg intravenøst, hemmer de vasodilator-virkningen av histamin. Aktivitetsnivået for forbindelsene illustreres ved en effektiv dose som frembringer 50% hemning av mavesyresekresjon hos bedøvede rotter og 50% hemning av histamin-fremkalt tachykardi i det isolerte marsvin-forkammer (mindre enn
-4
10 molar).
For terapeutisk anvendelse vil de farmakologisk aktive forbindelser normalt administreres som et farmasøytisk preparat inneholdende minst én forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen,
i baseform eller i form av sitt syreaddisjonssalt med en
farmasøytisk godtagbar syre og sammen med et farmasøytisk bæremiddel eller fortynningsmiddel. Slike addisjonssalter omfatter de som dannes med saltsyre, bromnydrogensyre, jodhydrogensyre,
svovelsyre og maleinsyre, og kan hensiktsmessig dannes fra de tilsvarende baser ved standardmetoder, f.eks. ved'behandling av baser med en syre i en lavere alkanol eller ved anvendelse av ionebytter-harpikser for å danne detønskede salt enten direkte fra basen
eller fra et annet addisjonssalt.
Det anvendte farmasøytiske bæremiddel kan være fast eller flytende. Eksempler på faste bæremidler er laktose, terra alba, sukrose, talk, gelatin, agar, pektin, akasiegummi, magnesium-stearat og stearinsyre. Eksempler på flytende bæremidler er sirup, jordnøttolje, olivenolje og vann.
Hvis et fast bæremiddel anvendes, kan preparatet fremstilles i form av en tablett, kapsel, sukkertøy eller pastill. Mengden av fast bæremiddel i en enhetsdoseform er vanligvis fra ca. 25 mg til ca. 300 mg. Hvis et flytende bæremiddel anvendes, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatin-kapsel, en steril, injiserbar væske som inneholdes f.eks. i en ampulle, eller en vandig eller ikke-vandig flytende suspensjon.
De farmasøytiske preparater fremstilles på vanlige måter som omfatter slike metoder som blanding, granulering og sammenpressing eller oppløsning av bestanddelene, alt efter hva som passer.
Den aktive bestanddel er til stede i preparatene i en mengde som er effektiv til å blokkere histamin H2_reseptorer. Fortrinnsvis inneholder hver doseenhet den aktive bestanddel i
en mengde på fra ca. 50 til ca. 2 50 mg.
Den aktive bestanddel administreres fortrinnsvis 1 til
6 ganger daglig. Den daglige dose vil vanligvis være fra ca.
150 til ca. 1500 mg.
Administreringen kan være oral eller parenteral. Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler hvor temperaturene er i °C.
Eksempel 1
N- [2- ( (5-metyl-4-imidazolyl) metyltio) etyl].-S-metyl-isotiourinstoff-hydrojodid (3,72 g) og N-(2-aminoety1-N<1->cyano-N"-metylguanidin (1,41 g) ble oppløst i isopropylalkohol (25 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Oppløsningen fikk avkjøles, og det faste stoff som utkrystalliserte, ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol/isopropylalkohol for å gi 1-[N'-(2-(5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-2-[N<1->cyano-N"-metylguanidino]etan som hydrojodidet (1,8 g),
sm.p. 164-165°.
C13<H>23<N>9<S*>HI krever: C 33,55, H 5,2, N 27,1, S 6,9, I 27,3%
funnet: C 33,85, H 5,3, N 26,8, S 6,8, I 27,15%.
Eksempel 2
(a) " Omsetning av N-cyano-N'-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)-metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff med overskudd av 1,2-diaminoetan ved romtemperatur ga N-cyano-N<1->(2-aminoety1)-N"-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl]guanidin, sm.p. 164-167°. (b) Produktet fra (a) (8,4 g) og N-cyanodimetylditioimidokarbonat (5,8 g) ble oppløst i isopropylalkohol (50 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time og fikk avkjøles. Fast materiale ble frafiltrert, vasket med eter og omkrystallisert fra metanol for å gi N-cyano-N'-[2-(N-cyano-S-metylisotioureido)etyl]-N"-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)-etyl] guanidin (8,1-g), sm.p'. 115-116°. Denne sistnevnte forbindelse (4,05 g) ble oppløst i 50 ml av en 33%ig oppløsning av metylamin i etanol, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 3 timer og inndampet til en olje. Krystallisering fra vandig isopropylalkohol og omkrystallisering fra vann ga 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-2-[N'-cyano-N"-metylguanidino]etan (1,0 g), sm.p. 120-124°. C14<H>22<N>10<S>krever: C 46,4, H 6,1, N 38,7, S 8,9,
funnet: C 46,35, H 6,1, N 38,7, S 8,8%.
Eksempler 3 til 13
En fremgangsmåte utføres som i eksempel 1, men under anvendelse av tilsvarende mengder av hver av de følgende forbindelser istedenfor N-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff: N-[2-((4-imidazolyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff, N-[2-((5-brom-4-imidazolyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff, N-[2-((3-klor-2-pyridyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff, N-[2-((3-metoksy-2-pyridyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff, N-[2-((2-tiazolyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff, N-[2-((3-isotiazolyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff, N-[2-((2-oksazolyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff, N-[2-((3-isoksazolyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff, N-[2-((2-(1,3,4)-tiadiazolyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff, N- [2-( (3-(l,2,4)-triazolyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff og
N-[4-(4-imidazolyl)butyl]-S-metylisotiourinstoff.
De erholdte produkter er henholdsvis:
Eksempler 14 til 19
Anvendelse av N-cyano-N'-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)-metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2(a) med hver av forbindelsene 1,3-diaminopropan, 1,4-diaminobutan, 1,7-diaminoheptan, 1,8-diaminooktan, 1,10-diamino-dekan og 1,12-diaminbdodekan, gir henholdsvis de følgende forbindelser: N-cyano-N'-(3-aminopropyl)-N"-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)-etyl]guanidin, N-cyano-N'-(4-aminobutyl)-N"-[2-((5-metyl-4-imidazoly1)metyltio)-etyl]guanidin, sm.p. 109-111°, N-cyano-N"-(7-aminoheptyl)-N"-[2-((5-mety1-4-imidazoly1)metyltio)-etyl]guanidin, sm.p. 84-87°, N-cyano-N'-(8-aminookty1)-N"-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio) - etyl]guanidin, sm.p. 122-124°, N-cyano-N'-(10-aminodecy1)-N"-[2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)-etylguanidin, N-cyano-N'-(12-aminododecyl)-N"-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)-metyltio)ety1]guanidin..
Ved omsetning av disse produkter først med N-cyanodimetylditioimidokarbonat og derefter med metylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2(b), fremstilles de følgende forbindelser:
Eksempel 20
(a) En blanding av 1,8-diaminooktan (14,1 g) med N-cyand-N<1->mety1-S-mety1-isotiourinstoff (5,2 g) ble holdt ved 60° i 5 timer for å danne et fast produkt som ble vasket med eter og omkrystallisert fra acetonitril/eter for å gi N-cyano-N'-metyl-N"-(8-aminooktyl)guanidin (5,3 g), sm.p. 81-83°.
(b) Produktet fra (a) (2,22 g) og N-cyano-N'-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl]-S-metylisotiourinstoff (2,4 g) ble oppvarmet i pyridin (25 ml) under tilbakeløpskjøling i 12 timer. Inndampning av reaksjonsblandingen ga et oljeaktig residuum som
ble kromatografert på en silikagelkolonne med en 1:4 blanding av isopropylalkohol og etylacetat. • Avdampning av elueringsmidlet ga 1-[N'-cyano-N"-(2-((5-mety1-4-imidazolyl)-metyltio)etyl)-guanidino]-8-[N'-cyano-N"-metylguanidino]oktan (0,7 g) som et glass. Denne forbindelse ble vist å være identisk med den som ble fremstilt i eksempel 17.
Eksempel 21 ,
Produktet, fra eksempel 1 ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling med overskudd av 12N saltsyre i 6 timer, og blandingen ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol for å gi- 1- [N 1 - (2-((5-mety 1-4-imidazolyl) - metyltio)etyl)guanidino]-2-[N'-metylguanidino]etan-trihydroklorid, sm.p. 194-200°.
Eksempel 22
Produktet fra eksempel 20 ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling med et overskudd av 12N saltsyre i 10 timer og inndampet til lite volum. Denne oppløsning ble gjort basisk ved tilsetning av basisk polyamin-polystyren-ionebytterharpiks fornettet med 2% divinylbenzen (OH -form) og oppløsningen ble inndampet til tørrhet for å gi 1-[N'-(2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-8-[N<*->metylguanidino]oktan. Til dette produkt ble satt et overskudd av saltsyre, og oppløsningen ble inndampet til tørrhet for å gi trihydrokloridet som var et glass: NMR: (100 14Hz, D20) : 1,4 (m, (CH^), 2,32 (s, CH3), 2,76 (m, (CH2S) ) f 2,84 (s, (NHCH3) , 3,19 (m (2 x NCH^), 3,42 (m, NCH2), 3,89 (s, CH2S) , 8,59 (s, imid 2-H).
Eksempel 2 3
En oppløsning av S-metyI-N-[2-((5-mety1-4-imidazolyl)-metyltio)etyl]ditiokarbamat (5 g) i etanol (60 ml) settes til en oppløsning av natrium (0,3 g) i etanol (100 ml), og efter filtrering tilsettes en oppløsning av overskudd av 1,8-diaminooktan (1,4 g) i etanol (30 ml), og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Konsentrering av denne reaksjons-blanding gir N-(8-aminooktyl)-N'-[2-((5-metyl-4-imidazoly1)metyltio) etyl] -tiourinstof f , som først omsettes med N-cyanodimety1-ditioimidokarbonat og derefter med metylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2(b), for å gi 1-[N<1->((2-(5-mety1-4-imidazolyl)-metyltio)etyl)tioureido]-8-[N<1->cyano-N"-metylguanidino]oktan.
Eksempel 2 4
Ved anvendelse av 1,l-dimetyltio-2-nitroetylen ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2(b) istedenfor N-cyanodimety1-ditioimidokarbonat får man 1-[2-(N'-cyano-N"-(2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]etylamino]-l-metylamino-2-nitroetylen.
Eksempel 2 5
Omsetning av N-(8-aminooktyl)-N'-[2-((5-metyl-4-imidazoly1)-metyltio)etyl]tiourinstoff (se eksempel 22) med N,S-dimetyl-ditiokarbamat gir 1-[N1 -(2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl)-tioureido]-8-[N<1->metyltioureido]oktan.
Eksempel 2 6
Tørr hydrogenklorid bobles gjennom en oppløsning av produktet fra eksempel 25 i metanol ved 80°, og oppløsningsmidlet fjernes for å gi 1-[N'-(2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl)-S-metylisotioureido]-8-[N<*>,S-dimetylsiotioureido]oktan. Omsetning av dette med minst to ekvivalenter hydroksylamin-hydroklorid gir 1- [N'-hydroksy-N"-(2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-2- [N1-hydroksy-N"-metylguanidino]etan.
Eksempel 27
Omsetning av bis-S-mety1-mellomproduktet fra eksempel 26 med metylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2(b) gir 1-[N<1->metyl-N"-(2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-8-[N<1>,N"-dimetylguanidino]oktan.
Eksempel 2 8
Hydrolyse av produktet fra eksempel 2 med fortynnet saltsyre ved 40° gir 1-[N'-karbamoy1-N"-(2-((5-metyl-4-imidazoly1)-metyltio)etyl)guanidino]-2-[N<1->karbamoy1-N"-metylguanidino)etan.
Eksempler 29 og 30
Anvendelse av ammoniakk og etylamin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2 gir henholdsvis: 1- [N'-cyano-N"-(2-((5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-2- [N'-cyanoguanidino]etan (eksempel 29),
1- [N'-cyano-N"-(2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-2- [N 1 -cyano-N" -ety lgiianidino] etan (eksempel 30).
Eksempel 31
(a) ■ N-cyano-N'-mety1-N"-(8-aminooktyl)guanidin (se eksempel 20) oppvarmes under tilbakeløpskjøling med en ekvivalent mengde N-cyanodimetylditioimidokarbonat i isopropylalkohol i 1 time for å gi N-cyano-N<1->[8-(N-cyano-S-metylisotioureido)oktyl]-N"-metyl-guanidin. (b) Sistnevnte produkt blandes med overskudd av 4-(2-amino-ety ltiometyl) -5-metylimidazol og oppvarmes til 130° i 6 timer for å gi produktet ifølge eksempel 20, som isoleres som beskrevet der.
Eksempel 32
(a) Til det isolerte mellomprodukt fra eksempel 31(a) suspendert i etanol settes én ekvivalent mengde av cysteamin-hydroklorid i vann, en ekvivalent mengde vandig natriumhydroksyd tilsettes for å frigjøre cysteaminet, og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 1 time. Etanol fjernes ved avdampning, og vann tilsettes for å, utfelle 1-[N'-cyano-N"-(2-merkaptoetyl)-guanidino]-8-[N'-cyano-N"-metylguanidino]oktan. (b) En oppløsning av det tørrede produkt fra (a) (1 mol) i tørr etanol settes til natriumetoksyd (2 mol) i etanol under nitrogen med omrøring, og omrøring fortsettes i 1 time ved omgivelsestemperatur. Pulverformig 5-metyl-4-klormetylimidazol-hydroklorid (1 mol) settes gradvis til oppløsningen som omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time og oppvarmes derefter ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter, avkjøles, filtreres, og produktet fra eksempel 20 isoleres som der beskrevet.
Eksempel 33
(a) 1,8-diaminooktan (14,1 g) og N-cyanodimetylditioimidokarbonat (29,2 g) i isopropylalkohol (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og produktet krystallisert fra oppløsningen og omkrystallisert fra dimetylformamid/eter for å gi bis-1,8-(N-cyano-S-metylisotioureido)-oktan (25 g), sm.p. 195-197°. (b) Produktet fra (a) (17 g) og 4-(2-aminoetyltiometyl)-5-metylimidazol (6,8 g) ble oppløst'i en blanding av pyridin ]75 ml) og isopropylalkohol (20 ml), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Produktet, 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-8-[N<1->cyano-S-metyltioureido]oktan (2,2 g), sm.p. 92-100° utkrystalliserte
ved avkjøling.
(c) Produktet fra (b) i etanol oppvarmes under tilbakeløps-kjøling med metylamin i 2 timer og inndampes derefter til tørrhet for å gi 1-[N'-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl-guanidino]-8-[N<1->cyano-N"-metylguanidino]oktan.
Ek sempel 34
(a) En blanding av N-benzoyl-N'-metyl-S-metylisotiourinstoff
og et overskudd av 1,8-diaminooktan holdes ved 60° i 5 timer for å gi et fast produkt som vaskes med eter for å eftérlate N-benzoyl-N'-mety1-N"-(8-aminooktyl)guanidin. (b) Dette benzoylguanidin anvendes istedenfor N-(2-amino-ety1)-N<1->cyano-N"-metylguanidin ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, under anvendelse av en ekvivalent mengde, og man får l-[N'-(2-( (5-metyl-4-imidazolyl) metyltio) etyD guanidino] -8- [N1 -benzoy 1-N"-metylguanidino]oktan.
Eksempel 35
Produktet fra eksempel 2 4 oppvarmes i ION saltsyre ved 100° i 6 timer, avkjøles, filtreres for å fjerne benzoesyre,
og oppløsningen inndampes til tørrhet for å gi 1-[N'-(2-((5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-8-[N<1->metylguanidino]oktan-trihydroklorid.
Eksempel 36
Fremgangsmåten ifølge eksempel 33(a) utføres under anvendelse av den ekvivalente mengde av N-benzoy1-bis-S-mety1-isotiourinstoff istedenfor. N-cyanodimetylditioimidokarbonat for å gi bis-1,8-(N-benzoyl-S-metylisotioureido)oktan. Dette anvendes ved fremgangsmåten ifølge eksempel 33 (b) for å gi 1-[N<1->benzoy1-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-8-[N'-benzoy1-S-metyltioureido]oktan, som omsettes med metylamin for å gi 1-[N'-benzoy1-N"-(2-(5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etylguanidino]-8-[N<1->benzoy1-N"-metylguanidino]oktan.
Eksempel 37
Hydrolyse av produktet ifølge eksempel 36 med saltsyre under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 22, gir produktet ifølge eksempel 22.

Claims (19)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en bisamidinforbindelse med strukturen
hvor Het er en 5- eller 6-leddet fullstendig umettet heterocyklisk ring inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt substituert med lavere alkyl, trifluormetyl, hydroksymety1, halogen, hydroksy, lavere alkoksy eller amino; Z er svovel eller metylen; m er 0, 1 eller 2, n er 2 eller 3, og m + n er 3 eller 4; R er hydrogen eller lavere alkyl; 12 hver av X og X er svovel, en nitrometylengruppe CHNC>2/ eller en iminogruppe NY, hvor Y er hydrogen, hydroksy, lavere alkyl, cyano eller karbamoyl C0NH2 ; og q er fra 2 til 12, karakterisert ved at en forbindelse med -foZr(mCHe2 0le) n n NHHCeX t-, N(HCH(C2 ~H) m 2 „E) q , NHhv2 „ o-er lE léer r -kZl(CoHr2 0, ' ) n -NZH(CCHX 2 ~N) n HN(HC. H2 „2 „, ) q-NZH(CCHX 2 „S) An N,HC.X1SA, omsettes med den komplementære forbindelse med formelen' GNHR, hvor G er HS(CH„) NHCX2NH(CH„) NHCS2, ASCX^H (CHn) NHCX2-,
2 2 q „ 2 q ' 2 q , ' NH9 (CH„) NHCX 1 -, AS2CX eller hydrogen, hvor er lavere alkyl, og hver av X og X er S, CHN02 , NH (innbefattet beskyttet NH) eller NCN, forutsatt at når E er klor, er Z svovel; og eventuelt, når i reaksjonsproduktet X 1 og/eller X 2er (a) S, omdannes disse ved alkylering og omsetning enten med 1 2 hydroksylamin for å danne en forbindelse hvor X og/eller X er NOH, eller med et primært, lavere alkylamin for å danne en . for-1 2 bindelse hvor X og/eller X er NY hvor Y er lavere alkyl; (b) NCN, hydrolyseres disse for å danne.en forbindelse hvor 1 2 X og/eller X er karbamoyl eller NH; og (c) beskyttet NH, underkastes disse et beskyttelsesgruppe-fjernende trinn for å danne en forbindelse hvor X 1 og/eller X 2er fri NH.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at A er metyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, men unntatt omsetningen av Het-(CH0z ) mE, hvor E er klor, med den komplementære forbindelse GNHR, hvor G er HS-(CH„) NHCX 1 NH(CH„) NHCX <2-> , og unntatt anvendelse av reagenser hvor X og X er beskyttet NH, og det påfølgende trinn hvor (c) er beskyttet =NH.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at E er -Z(CH„) NHCX1SA og ~ 2 n 3 G er NH„(CH_) NHCX -. 2 Å q
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at E er -Z(CH2 )n NHCX <1> NH(CH2 )gNHCX <2> SA, og G er hydrogen.
6. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor den heterocykliske ring er valgt fra pyridin, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, 1,2,4-triazol og 1,3,4-tiadiazol.
7. Fremgangsmåte som angitt i et av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor den heterocykliske ring er imidazol.
8. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor gruppen (CH2 ) er bundet til et karbonatom i den heterocykliske ring i nabostilling til et nitrogenatom.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor Het- er en 5-mety1-4-imidazolylgruppe.
10. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor Z er svovel, m er 1 og n er 2.
11. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor q er 2.
12. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor q er 8.
13. Fremgangsmåte som angitt i et av de"foregående krav, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R er metyl.
14. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at det fremstilles en for-1 2 bindelse hvor både X og X er NY.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at det fremstilles en for-1 2 bindelse hvor bade X og X er NH.
16. Fremgangsmåte som angitt i krav 15, karakterisert ved at det fremstilles forbindelsen 1-[N1 -(2-(5-mety1-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-8-[N'-metylguanidino]oktan.
17. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at det fremstilles en for-1 2 bindelse hvor både X og-X er NCN.
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 17, karakterisert ved at det fremstilles forbindelsen
1- [N1-cyano-N"-(2-(5-metyl-4-imidazolyl)metyltio)etyl)guanidino]-
2- [N'-cyano-N"-metylguanidino]etan.
19. Fremgangsmåte som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at enheter av strukturen av bisamidinet representert ved Het-(CH„) -, -Z(CH») NH-, -CX1-, c 2. m 2 n ' -NH(CH z 9) q NH- og -NHR bringes' sammen i rikti,g rekkefølge under anvendelse av reagensf■, orbindelser med strukture~ n Het-(CH»2 ) mCl, HS(CH2 )2 NH2 , (MeS)2 CX, NH2 (CH2 ) gNH2 , -(MeS^CX og NH,jR eller deres åpenbare kjemiske ekvivalenter.
NO781572A 1977-05-05 1978-05-03 Fremgangsmaate for fremstilling av bisamidiner NO781572L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB18881/77A GB1602458A (en) 1977-05-05 1977-05-05 Bisamidines as histamine h2-antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO781572L true NO781572L (no) 1978-11-07

Family

ID=10120038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781572A NO781572L (no) 1977-05-05 1978-05-03 Fremgangsmaate for fremstilling av bisamidiner

Country Status (19)

Country Link
US (3) US4212875A (no)
JP (1) JPS53141270A (no)
AT (1) AT365174B (no)
BE (1) BE866676A (no)
CA (1) CA1105027A (no)
DE (1) DE2819874A1 (no)
DK (1) DK192778A (no)
FI (1) FI781379A (no)
FR (1) FR2389608B1 (no)
GB (1) GB1602458A (no)
HU (1) HU176882B (no)
IE (1) IE46950B1 (no)
IL (1) IL54603A (no)
IT (1) IT1096207B (no)
LU (1) LU79606A1 (no)
NL (1) NL7804887A (no)
NO (1) NO781572L (no)
SE (1) SE7805092L (no)
ZA (1) ZA782367B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1574214A (en) 1976-03-11 1980-09-03 Smith Kline French Lab Amidines
DE2905134A1 (de) 1978-02-17 1979-08-23 Degussa Neue acylierte aminoalkyl-cyanoguanidine mit einem heterocyclischen rest
US4309435A (en) * 1978-10-16 1982-01-05 Imperial Chemical Industries Ltd. Antisecretory guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS5775975A (en) * 1980-08-27 1982-05-12 Glaxo Group Ltd Heterocyclic derivative, manufacture and medicinal composition containing same
US4382090A (en) * 1980-10-02 1983-05-03 Eli Lilly And Company N-Thiazolylmethylthioalkyl-N'alkylamidines and related compounds
US4375547A (en) * 1980-10-02 1983-03-01 Eli Lilly And Company N-Methyl-N'-2-([(2-dimethylaminomethyl)-4-thiazolyl]methylthio)ethyl 2-nitro-1,1-ethenediamine
US4587344A (en) * 1983-02-07 1986-05-06 Eli Lilly And Company Isothiourea synthesis process
EP0199845B1 (de) * 1985-04-02 1990-08-01 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1305549A (no) * 1969-10-29 1973-02-07
US4062967A (en) * 1974-02-07 1977-12-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Bis-guanidino-alkane compounds
GB1497260A (en) * 1974-06-28 1978-01-05 Smith Kline French Lab Guanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE46950B1 (en) 1983-11-16
FR2389608B1 (no) 1980-10-24
GB1602458A (en) 1981-11-11
IL54603A (en) 1982-12-31
ATA322278A (de) 1981-05-15
JPS53141270A (en) 1978-12-08
IT7823035A0 (it) 1978-05-04
DK192778A (da) 1978-11-06
ZA782367B (en) 1979-04-25
NL7804887A (nl) 1978-11-07
US4372963A (en) 1983-02-08
US4285952A (en) 1981-08-25
LU79606A1 (fr) 1978-11-03
IL54603A0 (en) 1978-07-31
CA1105027A (en) 1981-07-14
SE7805092L (sv) 1978-11-06
DE2819874A1 (de) 1978-11-09
HU176882B (en) 1981-05-28
AT365174B (de) 1981-12-28
BE866676A (fr) 1978-11-03
IT1096207B (it) 1985-08-26
US4212875A (en) 1980-07-15
FI781379A (fi) 1978-11-06
FR2389608A1 (no) 1978-12-01
IE780902L (en) 1978-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1045142A (en) Cyanoguanidines
US4098898A (en) Imidazolyl alkylguanidine compounds
US3881015A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting histamine activity with isothiourea compounds
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
US4034101A (en) N-Oxy and N-amino guanidines
US4301165A (en) Pharmacologically active compounds
US4000302A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors
US3975530A (en) N-cyano-N&#39;-heterocyclic-alkyl quanidine inhibitors of H2 histamine receptors
USRE29761E (en) Guanidino, thioureido and isothioureido derivatives containing imidazole groups
NO781572L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av bisamidiner
US3920822A (en) Inhibition of histamine activity with cyanoguanidines
DE2344833A1 (de) Guanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4282234A (en) Certain heterocyclic-methylthioalkyl guanidine derivatives
US4118496A (en) Heterocyclic-methylthioalkyl-amidines
US4137319A (en) Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine
US4166856A (en) Thiazole and isothiazole derivative as blockers of histamine H2 -receptors
US4104382A (en) Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting H-1 and H-2 histamine receptors
NO772669L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser
US4151289A (en) Nitromethylene amidino derivatives containing imidazole groups
US4093729A (en) N-Oxy and N-amino guanidines
US4197305A (en) Thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole compounds
US4192879A (en) Imidazolyl alkylamino nitroethylene compounds
US4405621A (en) Heterocyclic thioureas, isothioureas, guanidines and nitromethylene-amidines
US4160030A (en) N-oxy and N-amino guanidines
US4191769A (en) Isothiourea compounds and pharmacological use