SI8010622A8 - Postopek pridobivanja gvanidintiazolnih spojin - Google Patents

Description

ο

CAMAHOUCHI PHARKACEW2ICAL CO.IttD. JAPAH

10571/LJVAS "POSTDPAA ZA DOBIJAHJE GVAHIDIHTIAZOIBIH JEDINJEHJA" Oblast tehniko u ka.lu spada, pmnalazak

Ovaj pronalazak oe odnosi na postupak za dobijanje gvanidintiazolnih jedinjenja, Prana medjunarodnoj klasifikaciji patenata pronalazak bi e· mogao svrstati u ki. C 07D 277/38 i A 61 E J1/A25.

Tehnldki problem ovim pronalaskon rcSava se tehni&ci problen dobijanja gvanidintia-zolnih jedinjenja ko ja lmaju primenu kao inhibitor! lučenjaželu-da&na ki soline.

Pole reSenjfl tehničkpg problema

Prema ovo» pronalasku dobijaju se novi gvanidintiazolna jedinjenja predstavljena opStom forsmlom I

R-NH

C

V

Ϊ r (CH^ - A gde R predstavlja atom vodonika ili nižu slkll grupu, Y predstavlja atom nuapora ili motilen ert$u, n i n predetavljaju cco broj 1-2* A predstavlja grupa prikazanu en

ili - COHH - (gde predstavlja atom vodonika 2 cijeno grupu, karbomoil grupu, ureido grupu, hidroksil grupu, nižu alkoksi grupu, nižu acil grupu, acilamino grupu, arilsulfa-mil (-HH-Si^-aril) grupu, arilalkil grupu, karboksimetil grupu ili grupu prikazanu sa - SO^-R^ J^gde R^ predstavlja nižu alkil grupu, halogeno-nižu alkil grupu, nesupstituisanu ili supstitu-iaanu aril grupu, amino grupu, mno-ili di-nižu alkilamino grupu, arilamino grupu, aril alkil amino grupu), Rg predstavlja atom Vodenika , nižu alkil grupu, nižu alkenil grupu, nižu alkinil grupu cijano grupu ili nižu acilgrupu, a predstavlja atom vodonika, nižu alkil grupu, hidroksil grupu ili sulfamol grupu/ i kisele aditivne soli gvanidintiazolnih jedinjenja koja se mogu koristiti u medicinske svrhe.

Sem toga, prema drugim izvod jen jima ovog pronalaska, dati su postupak za dobijanje novih gvanidintiazolnih jedinjenja opšte formule I i medicinskih sastava koji sadrže nova gvanidintiazol jedinjenja.

Izraz’"niži" u tumadenju gore pomenute opšte formule znaši pravi ili razgranati ugljenični lanac koji ima 1-5 atoma ugljenika. Stoga, kao niža alkil grupa po9toje metil grupa, etil grupa, izo-propil grupa, butil grupa, itd; kao niže alkenil grupe poštoje vinil grupa, alil grupa, izopropinil grupa itd·; kao niža alkinil grupa poštoji etinil grupa, propinil grupa, butinil grupa itd.; a kao acilamino grupa, poštoje niža acilamino grupa kao što je acetilamino grupa, propionilamino grupa itd.; a kao arilkarbonilamino grupa takva kao što je benzoilamino grupa itd.; kao arilalkil grupa poštoje benžCL grupa, fenetil grupa itd; a kao arilsulfamil grupa poštoje fenilsulfamil grupa, naftil-sulfamil grupa itd.Šta vise, aril grupa može imati supsticent (d) kao sto su halogeni atom, hiiroksil grupa, amino grupa, al-koksi grupa itd.

Sem toga, jedinjenja napred navedene opšte formule I lako obrazu ju svoje kisele aditivne soli i takodje poštoje tautomeri ovih jedinjenja u položaju - C ^ 1 . Otuda, pronalazak tako- \ kh-r2 dje uključuje ove aditivne kisele soli i tautomere jedinjenja opšte formule 1.

Kako je gore pomenuto, gvanidintiazolna jedinjenja iz ovog pronalaska lako obrazu ju kisele aditivne soli ko^je se mogu koristiti u medicinske svrhe. Od ovih soli poštoje soli gvani-dintiazolnih jedinjenja sa neorganskim ili organskim kiselinama. Primeri neorganskih kiselih soli su hidrohloridi, hidrobromidi i sulfati itd. Takodje, primeri posebno korisnih organskih kiselih soli su soli sa alifatskim karbonskim kiselinama kao što je sircetna kiselina, maleinska kiselina, furnama kiselina, itd.

Prva karakteristika ovog pronalaska je da jedinjenja dobljena ovim pronalaskom imaju inhibitorsko dejstvo na želudačnu kise-linu a ovo dejstvo nije izazvano antiholinergičnim dejstvom. Pošto standardni na tržištu raspoloživi inhibitori lučenja sto-mačne kiseline najčešče baziraju na antiholinergičnom dejstvu 4 i pokazuju neželjene sporedne efekte izazvane antiholinergičnim dejstvom, jedinjenja prema ovom pronalasku su korisna kao novi tip inhibitora lučenja želudačne kiseline. J5ruga karakteristika ovog pronalaska je ta da su neka od jedi-njenja prema pronalasku aktivna kod inhibiranja lučenja želudačne kiseline prema histamin H2- receptora. Predlagano je da se receptori histalina klasifikuju u - reeeptore i ne-H^-re-ceptore ili H2- reeeptore od strane Ash i Schild-a:”Brit.J.of Pharmacol. Chemother", 27 . 427 (1966) i Black-a i karadnici ; "Nature”, 236« 385 (1972). Efekti histamina na lučenje želudačne kiseline i srčani ritam kod izolovane pretkomore kod morskog praseta se postiže pomocu H2- receptora i ovi efekti histamina nisu inhibirani standardnim antihistaainima kao št o su mepiramini ali im se suprostavljaju sredstva za blokadu H2- receptora kao sto je metilamid.

Pošto agens za blokadu H2- receptora deluje inhibiraju6e na osnovno lučenje želudacne kiseline i lučenje želudačne kiseline izazvano gastrinom ili hranom, on se može koristiti za lečenje čira u stomaku i dvanaestopalačnom crevu izazvanim prevelikim lučenjem želudačne kiseline.

Sem toga, kao materijali koji imaju karakteristike kao kod jedinjenja iz ovog pronalaska, jedinjenja u belgijskim paten-tima br. 804,145; 866,156; 867,105; 867.594; ameriČkom patentu br. 3,950,335 itd. Su poznati ali su jedinjenja iz ovog pronalaska sva nova jedinjenja koja imaju različite strukture i bolje 5 farmakološke efekte ta poredjenju sa onima kod poznatih Zedinjenja.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se davati oralno ili parentiral· no ali je bolje oralno davanje. Jedinjenja iz ovog pronalaska ko-riste se kao slobodne baze ili njihove farmakološki prihvatljive soli i ona se načelno, koriste kao medicinski ili farmaceutski sastavi sa nosačima ili razredjivačima koji se mogu načelno koristiti za pripremu medikamenata. V slučaju oralnog davanja, naj-podesnije je koristiti medicinske sastave iz ovog pronalaska u obliku kapsula ili tableta ali se mogu koristiti kao preparati sa pcpdaženim delovanjem. Sem toga, sastavi se mogu koristiti kao šecerom .obloženi preparati ili sirupi. Njihove doze pri oralnem davanju su 50 do 800 mg. dnevno i propisano je da se lek daje podeljen u 1 do 4 doze.

Jedinjenja iz ovog pronalaska prikazana opštom formulom I su inhibitori lučenja stomačne kiseline izazvanog histaminom, što ce se dokazati sledečim testovima. (i) lučenje želudačne kiseline kod anesteziranih pasa:

Psima mešovite pasmine teškim 8 do 15 kg. uskladjivana je hrana ΡΛ časa i anestezirani su intravenozno petobarbitolom (30 mg/kg). Kanila od nerdjajučeg Čelika uvedena je kroz trbužni zid stomaka posle podvezivanja pilorusa i ezofagusa (S. Ovklfeve i snradnici: Japan, J.Phamacol. 2£, 17-22, 1977)· Želudačni sok je snkupljan iz želudačne kanile gravitacionora dreriaAom svakih 15 minute. Ispj.tna jedinjenja davana su intravenozno posle 6 želudačnog lučenja izazvanog kontinualnom intravenozno® infuzijo® histamina (160 Mg/kgh) ne dostigne stacionarno stanje. Kiselost želudačnog soka mereno je titracijom sa 0,05 N NaOH koristeci autoiaatski titrator ( Kyoto Electronics ilanufacturing Co, AT-107). Procenat inhibicije želudačnog lučenja svakom dozom lekova izračunat je iz razlike izmedju iznosa kiseline pre da-vanja leka i minimalnog iznosa kiseline koji se obično dobija u okviru 45 minuta posle davanja leka. Doza koja daje 50% inhibicij iznosa kiseline dobijena je iz krive doza-feakcija kod koje je inhibicija ucrtana semilogaritamski prema dozi. Podaci su prikazani u tabeli I, u koloni označenoj sa (A). (ii) Luženje stomačne kiseline kod pacova sa podvezanim pilorusom:

Mužjaci Vistar pacova težine oko 200 gr. lišavani gu hrane 24 časa ali im je dopusten Slobodan pristup vodi pre eksperimenata u po-jedinačnim kavezima. Pilorus je povezan pod anestezijom pomoču etra prema metodu Shay-a i saradnika (Gastroenteral. £, 45-61, 1945). Probna jedinjenja bila su data intradaodenalno odmah nakon podvezivanja pilornsa. Životinje su žrtvovane 4 časa posle da-vnnja leka i sakupljeni su stomačni sadržaji. Kiselost želudačnog soka merena je titracijom sa 0,05N NaOH koristeci automatski titrator (kyota Electronics Manufacturing Co, AT-107). Procenat inhibicije želudačnog lučenja svakom dozom lekova izračunat je iz iznosa kiseline kontrolnih i tretiranih grupa. Vrednost ED^Q odredjene su podesnora metodom. Podaci su prikazani u tabeli 1, u koloni označenoj sa (B). 7. (iii) Akutna toksičnost kod miševa lekovi su ubrizgovani intravenozno muž^acina ICP miževa. težine 35 g., brzinom od 0 1 tal/ 10 mg/lO sec. i životinje su posmatrane tokom 7 dana. Vrednosti LP^q odredjivane su metodom gore-dole koristeci 10 životinja Podaci su prikazani u tabeli 1, u koloni označenoj sa (C). belgijskog patenta br. 866.156) % »i e-t Cj hj 3 S s t, 1 1 ra O P P P P ra ro M P· P- C' H· t’ H’ P* H· H- P P P P μ· P* P* P P ra ra ra CD P (D ro Cj. CJ. P P P P Cj. S 0 ra ra © H· H· P P vn vO ro ro P c_i. Cj. CJ. Cj. • • vn ro Cj. 0) ra ra • • P N* rN H· P· H P· σ' /•N X X σ' P σ' σ' P P P N P P P P fo ra P N N N N P v_J P P H* H· SJ v» VJ < < σ' σ' 4* ·· δ P M P ΓΟ CJ- ti P 1 oi ra 1 VJ VJ P- o < H« H· Ρ S. CJ. P ra H Ο P P Η· CJ. O d V ra H· N 1 a 1 p \ \ H N< 0 fe IV) a o t* ra P «* 1 Tfi ct vn vn h ct /N H· v» vn M M o c WH ro •d H vn vn 03 σ> vO 03 p./~N ro < t p 1 » « • « • * - /TV P > l P o H* d· ra a ro vn vn -P H» nJ S* 0<vj * P σ' o H K Cj. P S v 1+ 1+ 1+ l+ 1+ 1+ ;n o d P 1 (V) 4* o o ro o H* o ro 1 « ro • • • * CR P P C*3 θ' fO • NJ CD (D vn • (X B < P N • o h· ra P ja • ·. d CJ. d -P •«4 Cj. P H· v» 1 v>-ra P· .« P it v£> ra p vn ct v/ o H· o «ra M ct v» • H· v* vn *d M vn 1 ct «ra ti' P H* B o O m E H· o B P- M H O o M < (D P vO ro vn Γ0 * « a h· ft o N « • « • O Co vn *d Μ O V» <n 03 -o vi o h· ra Η o H» \ «4 H· /“v s-\ P c> ω ct o M ro ro S3 0) vn O m 4*d vj \c O H’ VJ cn M • • • • P CJ. 0 • * ro o 00 vn P* ra P- N O ra o o • 1 » CO RQ<< O P· d· » 1 (O ro ro 1 • 0 ra M H· H· vO 0) cn σ> O H H· N p H vn vn • • » • « P O CJ. ct « « CD -o 03 vO p, 5 et ra H· vn vn VJ VJ VJ Ό • ti' H· p O w VJ VJ vj 0 •d CJ. \ H· ra ra o< ct d ca H· O ra H* V Cj. *d I?» fc» <D P X*vn P* o o o P* P- P P. J~N p P P* H H H ro M 0 CJ. Cj. P* $ vn -P vO vn -P 0 m p· (D ra p· Γ0 CJ) -o ro £ p P « • 9 4 * • me (γθ CJ. P CD vn ~vj CO H -P ro en vj ra P fN < » et P H· P· ct H* * P •d N< H· • H· cx BK P ct o

Farmakološka dejstva sredstava za EP - blokiranje

Gvanidintiazol jedinjenja iz ovog pronalaska prikazana opštom forraulom I mogu se dobiti sledečim postupcima:

Proizvodni postupak 1:

N-E

K-NH

K ~(CHp)m-Y-(CHp)-C '\C=N * i

1

0-B ’

III I 2 1 U gornjoj formuli, E’ predstavlja nižu alkil grupu, a R,B^,R2,Y» min imaju isto značenje kao gore.

Ovaj postupak se izvodi bilo reagovanjem polaznog jedinjenja formule 11^ i reaktivne količine amina formule III^, ili reagovanjem polaznog jedinjenja formule i reaktivne količine amina formule III2. Amini prikazani formulama III^ ili IIIp koriščeni u postup-ku su oni koji su sposobni da daju željeni proizvod 1^ reagovanjem polaznog materijala jedinjenja 11^ ili Up·

Primeri amina prikazani formulom III^ su nmonijak (amonijurahlorid) ni£i alkil-amin kao što je metilamin, dimetilamin, etilamin, 10 izopropilamin, itd.; niši alkenilamin kao što je alilamin, 2-butenilamin, itd.; niži alkinilamin kao što je propargilamin, pentihilamin itd. i sl. Primeri amina prikazani formulom III2 su amonijak (amonijumHorid); cijanamid; urea; hidroksilamin; e- nizi alkilhidroksiamin kao što jeO-metilhidroksilamin, o-butil-hidroksilamin itd.; niži acilamin kao što je acetilamid itd; acilhidrazin kao što je acetilhidrazin, benzoilhidrazin, itd·; benzolsulfohidrazin; semikarbazid* arilalkilamin kao što je benzilamin, fenetilamin, itd«; niži alkilsulfamid kao što je metilsuflamid, etilsulfamid itd; niži halogeno alkilsitifamidi kao što je trifluormetil sulfamid itd.; supstituisani ili ne-supstituisani arilsulfamidi kao što je benzolsulfamid, P-hlor-benzolsulfamid, P-aminobenzolsulfamid itd.} sulfamid ; niži alkilsulfamid kao što je metilsulfamid, dietilsulfamid itd.; arilsulfamid kao što je fenilsulfamid, naftilsulfamid itd·; arilalkilsulfamid kao što je benzilsulmid lfc itd; glicin; i sl.

Reakcija se obišno izvodi u rastvarašu i podesni rastvaraši ukljuČuju napr. organske rastvarače kao što su metanol, etanol, izopropanol, hloroform, etar, tetrahidrofuran, benzol, itd. Najbolje je da ovi rastvaraši ne sadrže vodu. Ne poštoje posebna ograniŠenja u pogledu temperature reakcije ali se reakcija najbolje izvodi na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje. Takodje je poželjno da reakcionš sistem bude neutralan do bazan.

Proizvodni postupak 2: 11 Proizvodni postupak 2s

0-R’

O

II 3

III 3 0

U gornjim formulama R, R1 ,R^,T,m i n imaju isto znamenje kao gore. Ovaj postupak se izvodi reagovanjem polaznog jedinjenja formule

jedinjenja formule II^ dobljen je hidrolizom na standardni način polaznog materijala jedinjenja formule 11^ ili II2 gde je R^ ili R2 atom vodonika. Primeiri amina prikazanih formulom IIIj su araonijak; niši alkilamin kao Sto je metilamin, etilamin izopropil-aoin itd; hidroksilamin; i slično. Uslovi reakcije kao sto su reakcionirastvarač, reakciona temperatura itd. su isti kao oni u proizvodnom postupku 1.

Osim toga, kao drugi postupci dobijanja željenog proizvoda iz ovog pronalaska, poštoji nekoliko postupaka kao Što je postupak uza-jamnog pretvaranja ili željenog proizvoda I i slično. Naprimer, poštoje sledeči postupci. (i) žel jeni proizvod formiSLe I (u slučaju da A predstavlja grupu

N—R

prikazanu sa -C r' 1 ) gde je R^ karbamoil grupa, dobijen je 12 plolaženjem suvog gasovitog hlor vodonika kroz alkohol k o ji sa-drži jedinjenje formule I gde je R^ cijano grupa, uz hladjenje ili tretiranje navedenog jedinjenja koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom. tli) želojni proizvod formule I ( u slučaju da A predstavlja grupu prikazanu sa -C ) gde R, i R0 predstavi ja ju istu "" NH-Rg 1 d ni?,u acil grupu, dobi ja se reagovanjem nižeg aoilhalogenida i jedinjenja formule I gde i i Hg predstavljaju atom vodonika. (iii) željeni .proizvod formule (I)(u slučaju da A predstavlja

O grupu prikazanu sa -C^' ) gde R* predstavlja -SOpNHP, "HH-R^ dobija se hidrolizom jedinjenja formule I u slučaju da A predsta- B Ό vija grupu prikazanu sa -C 1 ) gde R« predstavlja sul- HH-Rg * famil grupu a Rg predstavlja atom vodonika.

Zatim, postupci iz ovog pronalaska dalje ce biti objašnjeni kroz sledeče primere. U primerima su mp, Anal, NMR i Mass. skracenice za tačku topljenja, vrednosti elementarne analize, spektar nuklearne magnetne rezonance i maseni spektar.

Primer 1 H2N h2n C-N-

N

CH2SCH2CH2C ^>NOH «h2 U 35 ml metanola rastvoreno je 4,?2 g. metil 3-/(2-gvanidintiazol--4-il)metiltio/ propionimidat a zatim je u rastvor dodato 23 ml. 13 metanolnog rastvora sl obodno p; hidroksilamina dobijenog tretiranjem 1,2 g. hidroksilamin hlorhidrata sa 0,93 g. natrijommetoksida.

Posle 2 časa mešanja smeae na sobnoj temparaturi, rastvarač je predestilisan pod sniženim pritiskom a dobljeni ostatak je prečiščen putem hroraatografije na koloni koristeci mešoviti rastvarač od hloroforma i metanola kao razvojni rastvarač i rekristalisan iz metanola-acetona da bi se dobilo 1,3 g. 3-/(2-gvanidintiazol-4—il) metiltio/propionamidoksim. Proizvod ili sledeče fizičko-mehaničke osobine: (i) Tačka topljenja: 177-179°C (razloženo) (ii) elementarna analiza za c8hwh6°s2 '1/4 h20

CER izračunato: 34-,46% 5,24% 30,14$ nadjeno; 34,78% 5,23% 30,06% mi

Uz to, metil 3-/A (2-gvanidintiazol-4-il)metiltio/propionj6at korišcen kao sirovina u ovom primem dobljen je na sledeči način.

ch2sch2ch2cn n smeši od 4-90 ml. vode i 320 ml. etanol rastvoreno je 98,1 G-S-(2-aminotiazol-4— ilmetil)izotiourea 2-hlorhidrata (vidi"d.Amer. Chem. Soc." 68, 2155-2159 (1946) u struji azota i posle dodavanja u nju 37,o g. hlorpropionitrila, smeša je hladjena na 0-10°C i rastvor od 4-5,1 g. natrijumhidroksida u 4-50 ml. vode dodavan je u sraešn ukapavanjem. Posle toga, smeša je mešana u toku jednog časa na 0-10°C i još jedan čas na sobnoj temperaturi i nastali 14. proizvod je ekstrahovan 4 puta sa po 600 ml. hloroforma.

Sobi jeni hloroformni sloj bio je pran vodom i sušen bezfcodnia magnezijumsulfatom. Zatim je rastvarač koncentrovan pod smanje-nim pritiskom istaloženi kristali su sakupljani filtriranjem da bi se dobilo 47,2 g. 3-(2-aminotiazol-4-ilmetiltio) propionitril koji pokazuje tačku topljenja od 104»106°C (b)

S ___ CHgSCHgCHgCH {/ \ COKHCNH—l/ |! W \ U 500 ml. acetona rastvoreno je 50 g. S-(2-amino-tiazol-4-il-metiltio) pripionitril i posle dodavanja ovome 45 g. benzddlizo-cijanata, pmeša se zagreva uz refluks u toku 5 časova. Posle toga, rastvarač je koncentrisan pod smanjenim pritiskom a istaloženi kristali su sakupljani filtriranjem da bi se dobilo 79,4 g. igličastih kristala 3-/2-(3-benzoiltioureido)tiazol-4-ilmetiltio/ propionitril koji pokazuje tačku topljenja od 158-160°C. (e) S‘ J/ 0

, CH^SCHjjCH^CN U smeši od 1400 ml. acetona i 350 m. metanola rastvoreno je 80g. il 3-/2-( 3-benzoiltioureide)-tiazol~4-i(fcetiltio/ propionitrila i posle dodavanja na to rastvora od 20 g. kalijumkarbonata u 300 ml. vode, smeša je mešana u toku 5 časova na 50°C. Onda su rastvaraŠi koncentrisani pod smanjenim pritiskom, nastali ostatak je dodat 15 u 2000 ml. ledene vode Sto je praceno mešanjem u toku 24 5asa i istalozeni kristali su sakupljani filtradjom da bi se dobilo 55»3 g· 3-(2-tio~ureidotiazol-4-ilmetiltio)propionitril koji pokazuje tačku topljenja od 135-137°C·

SCH

<d) U 200 ml. etanola rastvoreno je 15 g. (3-(2-tioureidoiia2ol-4-ilmetiltio)propionitrila i posle dodavanja na to 12,4 g. metil-jodida, smesa je zagrevana uz refluk u toku jednog časa. Zatim se rastvarač koncentriše, pod smanjenim pritiskom a istaloženi kristali su sakupljani filtriranjem da bi se dobilo 20,9 g, 3-/2-(S-metilizotioureido)tiazol-4-ilaetiltio/propionitriljod-hidrat koji ima tačku topljenja od 148-149°C (razložen) (e)

U 200 ml. metanola koji sadrži 17*0 g. (1,0 mol) amonijaka rastvoreno je 20 g. (0,05 mola) 3-/2-(S-raetilizotiourado)tiazol 4-ilmetiltio/propionitril jodhidrata i 2,68 g. (0,05 mola) amo-nijumhlorida i rastvor je zagrevan u zaptivenoj cevi na 80-90°C u toku 15 časova. 16.

Posle hladjenja reakcione smeše, rastvarač je otdestilovan pod smanjenim pritiskom. U dobijeni ostatak dodato je 200 ml. vode i smeša je alkalisana dodatkom zasičenog vodenog rastvora kali-» jumkarbonata. Onda je istaloženi smedji talog sakupljan filtrači jom, sušen vazduhom i rekristalisan iz acetona da bi se dobilo 6,2 g. 3-(2-gvanidintiazol-4-ilmetiltio) propionitril koji pokazuje tačku topljenja od 132°C.

CH2SCH2CH2

SH 0CH5 U smeši od 60 ml bezvodnog metanola i 120 ml. bezvodnog hlorforma rastvoreno je 10 g. 3-(2-gvanidintiazol-4-ilmetiltio) propionitri-la i posle hladjenja rastvora na 0-10°B u struji azota i provodje-nja kroz njega suvog gasovitog hlorovodonika u toku 3 šaša, ras-tvor je ostavljen da stoji u zatvorenom sudu na 0-4°C u toku 20 časova.

Zatim su rastvarači otdestilisani pod sni ženim pritiskom i kon-centrisani ostatak je iziubven u 200 ml. ledene vode ko ja sadrži 30 g. kalcijumkarbonata i rastvor smeše je ekstrahovan triputa sa 130 ml. hloroforma koji sadrži 20% metilakholoha.

Organski sloj je sušen preko bezvodnog magnezijumsulfata i rastvarač je otdestilisan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 10,3 g· metil -3-/(2-gyanidintiazol-4~il)metiltio/propioni-midata. 17. PRIMER 2

Prema postupku iz primera 1, dobijeno je sledeče jedinjenje H2»

S C»N-\ E CH2SCH2CH2C t NOCHj nh2

. CHCOOH lf .!

^ CHCOOH o-metil-3/(2-gvanidintiazol-4-il)metiltio/propionamidoksii»aleat ·

Amin upotrebljen u reakci jiiH^NOCH^

Fizičko-hemijske karakteristike proizvoda: (i) tačka topljenja: 16lA-164°C (ii) Elementarna analiza za C14H21°6N6S2^2°! izračunato nadjeno C H 38,0036 5,01% 38,o4% 4,94% N 18,99% 19,31% PRIMER 5 V\ NH. , N .... CH2SCH2CH2C ^ Mil2

NCR h2n

Na 1,9 E« etil 3v{2-gvanidintiazol-4-il)metiltio/-propionimidate 18 dodato je 10 ml. etanolnog rastvora 0,28 g. cijamida i smeša je ostavljena da stoji preko noči na sobnoj temperaturi. Zatim je rastvarač otdestilisan iz reakcione smeše pod smanjeniro pritiskom i dobijeni ostatak je prečičen u hromatografskoj koloni sa sili-kagelom koristeci smešu rastvaraČa od hloroforma i metanola kao razvojni rastvarač da bi se dobilo 1,35 6· N-cijano-3-/(2-gvani-dintiazol-4-il)metiltio/propionamidin. Proizvod pokazuje sledeče fizičko-hemijske osobine: (i) tačka topljenja: 102,5 - 104°C (rekristalisan iz metanola» etra) C9H13N7S2 : (ii) Elementarna analiza za

C H K izračuna to nadjeno 38,15/6 4,62% 34,60% 37,84% 4,59% 34,26% PEIMEBI 4-8

Prema postupku kao u primeru 3, dobijena su sledeča jedinjenja.

Primer 4: IUN * \=2» 7

CmB-

N____CH0SCBLCH0ί J

^m2 c' * ^NCR2CzCH N»( 2-propinil)-3-/ ( 2-gvanidintiazol~4-il)metiltio/-propionamidin. 19

Amin koriščen u reakciji: HSNCE^C zz CH fizičko hemijske osobine proizvoda: (i) Maseni spektar: m/e 296 (M+ ) (ii) Spektri nuklearne mahnetne rezonance (DMSO -dg +CD^OD) J' : 2,50 (2H, tl 2,70 (2H, tj B0H2CH2), 2,83 (IH, t,CH2C ===== CH) 3,60 (2H, S \-CE^~)t 3.7ο (2H, d, NCH^C^CH). 6.48 (IH, S, ^

S H

PfilKER 5:HA

CH^CHgCHgC HH,

HgN / \

Kca2

N-benzil -3- (2 -gvanidintiazol -4-il) metiltio propionamidine,

Amin upotrebljen u reakciji: HgNCH,, -^ ^

Fizičko hemijske osobine proizvoda: (i) Masen! spektar: m/e 241 (M-HH2CH2C6H^) (ii) spektri nukleatne magnetne rezonance (DMS0-d&): : 2,58 (2 H, tj 2,75 (2 H, t SCH2(CH2), 3,60 (2 H, S (^6- * j ' 4,17 (2 H, S, NCH2 6.45 (1H,S,

H H

PfilMER 6: HH, 2ο

H^R HgN / /N. ,ch9sch-celc 2 2 2 %

SH . fiCl 3 f( 2. gvanidinti a zo 1 - 4 - il) oetiltio j propionaaidin hlorhidrat.

Amin koriščen u rekkciji : NH^Cl.

Fizičko hemijske osobine proizvoda:

(i) tačka topljenja: lo9 - 112°C (ii) Elementarna analiza za Izračunato: ' C 32,59% E 5,15* Nadjeno: 32,33% 5,ol*

N 28,51% 28,28% “a PRIMES 7* H2» C - H —

H CBgBCH^g C N-benzoil -3 |(2-gvanidintiazol —-4~il) metiltio] propionamidrazon Anin koriščen u reakciji: H^HRHCO - (f ^

Fizičko - hemijske osobine proizvoda: (i) tačka topljenja: lo3 - 106°C. (ii) Elementarna analiza za C15H19N7OS2:

Izračunato: c H N 47.73% 5-ol% 25.97%

Nadjeno: 47,43% 5*oo% 25,72% PRIMER 6

21. Primer 8: V

NE

N C - E—/· (f

CH2SCH2CH2C N-NHCOCE, Λ ·>'·>· propion- N-acetil — 3 — Γ ( 2-gyanidintiazol - 4 - il)metiltio amidrazon.

Anin koriSčen za reakciju: HgNNHCOCHj FiziČko kemijske oeobine proizvoda:

(i) Tačka topljenjas 163 - 166°C (ii) Elementarna analiza za CloH17VS2 !

Izračunato: Nadjenoe PfiMER 9j CHS 38,0» 5,4» 31,o» 37,8» 5,6» 30,7»

U smeši od 13 ni etanola i 10 ml. kloroforma rastvoreno Je 0,5 g N-ciJano - 3 j( 2-gvanidintiazol -4-il)-metilti<Tj propionaaidin i posle provodjenja kroz rastvor euvog gasovitog hlorovodonika u ta toku 1,3 časa uz bladjenje ledeno» vodom, reakciona enega Je koncentrieana pod smanjenim pritiskom. Ostatku Je dodato lo ml etanola, smeša Je ponovo koncentrieana pod smanjenim pritiskom . Stvoreni ostatak Je rastvoren u maloJ količini etanola i posle dodavanja etra u njega i odlešavanja smeše preko noči, istaloSeni kristali su sakupljeni filtriranjem da 22. bi se dobilo 0*55 g 8- karbamil -31 (2-gvanidintiazol - 4 - il) metiltio Γ propionamidin.di-hlorhidrata. Proizvod pokazuje sledeče fizičko-hemijske karakteristike:

(i) tačka topljenca: 171 - 173°C (ii) elementarna analiza za CpH-^NoSpOClp :

Izračunato: nad^eno: C H 28*88% 4.58% 28*73% 4.64% N 26.19% 25.78% PRIMER 10:

H

HH, U 3o ml etanola rastvoreno je 6*4 g aetil -(2-metilgvanidin-tiazol-4-±lmetiltio)propionimidat i posle dodavanja na to 0*9 g* cijanamida i mešanca smeše u toku 2 časa na sobnoj temperaturi, rastvarač je otdestiliean pod sniženim pritiskom. Onda je dobijeni oatatak prečiSčavan na hromatografskoj koloni kori steči smešu kloroforma i metanola kao razvojni rastvarač i prekristalisan iz etanola da bi ee dobilo 2,0 g. K-cijano -3-(2- metlgvanidintiazol -4-ilmetiltio ) propionamidin koji pokazuje tačku topljenja od 144 - 145°C. Elementarna analiza za

0 H N

Izračunato: 4o,39% 5 »o 8% 32,97% nadjeno: 4o,13% 5*oo% 32,68% 23- PRIMER 11 23- EH,

N

X

NCOEB. ch2soh2ch2

S .2HC3 'ΧΚΗ, U smeši 2o ml etanola, 3o.«l hloroforma IjL lo ml. metanola rastvoreno je 1.0 g N-cijano - 3- (2-metilgvanidintiazola -4- ilmetiltio) propionamidina i posle hladjenja rastvora na O - 5°C i prevod;) en j a gasovitog hlorovodonika u toka jednog šaša, rastvarači su otdeatilovani pod amanjenim pritiskom. Zatim je nastali oetatak rekristaliaan iz etanola da bi se dobilo 1,2 g H- karbomil -3~(2-metilgvanidin-tiazol - 4 - il metiltio)propionamidin.di hlorhidrat koji pokazuje tačku topljenja 180 - 182^ C. 1

Elementarna analizač *· CloHllVS2C12· i H2°s

Izračunate t Eadjeno: PRIMER 12: H 5,o7% 5,οβ% C 3o,23%3o,$2% H 24,68% 24,41%

HJS S \ __^ C - E H2N '

XJ

X CHgSCHgCHgC^ NKHSO„

EH, U 49 ml oetan.ola rastvoreno je 2.0 g. metil 3-(2-gvanidin-tiazol - 4- ilmetiltio) propinnimidata i 1,21 benzolsulfo-hidrazina i posle mešanja rastvara u toku 24 Šaša na sobnoj temperaturi, rastvor je otdestilisan pod sniženim pritiskom·

Zatira se nastali ostatak precišcava na hromatografskoj koloni koristeči smešu hloroforma i metanola kao razvojen rastvarač da bi se dobilo 1,2 g. N-benzolsulfo -3- (2-gvanidintiazol -4 - ilmetil - tio) propion amidrazon koji pokazuje tačku topljenja od 159*5 - 161°C .

Elementarna analiza za C14Vt°^:

C H N

Izračunato: nadjeno: 4o,66% 4.635¾ 23.59% 4o.3o% 4.54% 23.46% PHIHBR 13

»ch2cooh 2 U 20 ral. metanola suspendovano je 2 g metil 3~(2-gvanidin-tiazol -4-ilmetiltio) propionimidata i onda je u suspenziju dodat rastvor od 0.5 g. glicina u 5 ml. vode. Posle mešanja smese u toku 24 časa na sobnoj temperaturi, rastvarač je otde-stilisan pod sniženim pritiskom i nastali ostatak je prekrista-lisan iz mešavine vode i acetona da bi se dobio l,o g. 5- (2-gvanidintiazol -4 - ilmetiltio) propioanamidinoglicin koji pokazuje tačku topljenja od 14o - 141°C ( razložen).

Elementarna analiza za °loll16N6°2S2- ?«H20:

C

H

Izračunato: nadjeno: 35.65% 33.82% 5-79% 5.43% n 23.55% 23,65% 25. PRIMER 14. 25. H2N'

C

CH2SCH2CH20 . »CK ✓

NHCH U 55 ®1 metanola rastvoreno je 5»1 E metil 5 - (2 - gvanidin-tiazol-4-oetiltio) propion imidata i posle dodavanja 0,9 g. «χ$ηοηίκ cijanamida rastvoru i mešanja smeš e u toku 24 časa na sobnoJ temperaturi, rastvaraČ Je otdestilisan pod sniženim pritiskom. Zatim Je nastali ostatak prečiščen na hromatografskoj koloni koristeci emešu kloroforma i metanola kao razvojni rastvarač d£ bi se dobilo 4.8 g N-ciJano - 3-(2-gvanidintiazol-4-ilmetiltio)- propion amidin i 0,¾ M,N* - dicijano - 5 (2 -gvanidinotiazol -4-il) metiltiopropionamidina koji pokazuje tačku topljenja od 223 - 224°C (razložen) HMR (dgRMSO):

Mas.spekt.(PD metod); m/e 3<>9 (M* + 1) NMR (dgDMSO): J 2.5-2.8(4H,m, “SCHgCHg-), 3.75(2H,s -0^8-) 7.1o(lH,s, S_H)Ji 8.1o(4H,bs, C-N-) PRIMER 15

C *N

W2c A? H hAcohh, \ NH,

Rastvoru od 246,6 mg. kalijumtercijernog bitoksida u lo ml. bezvodnog metanola dodato Je 245,5 semikarbazidhlorhidrata uz hladjenje ledom i posle mešanja smeše lo minuta na sobnoj 26 temperaturi, smeši je dodat rastvor od 54o mg metil 3-1 (2-gvanidintiazol -4-il)tiometi i - propionimidat.. Posle mešanja srneše u toku 2 dana na sobnoj temperaturi, rastvarač je otdesti-lisan pod sniženim pritiskom i nastali ostatak je prečiščen na hromatografskoj koloni ea silikagelom kori steči smešu hioroforma i metanola da bi se dobilo 0,4 g« h- karbamoilamina -3-(2-gvanidintiazol -4-il) metiltio^ -propionamidin. Proizvod je rastvoren u 3 ml metanola i posle dodavanja 0,4 g maleinske kiseline rastvoru i mešanja srneše u toku lo minuta rastvarač je otdestilisan, ostatku je dodato 2o. ml. acetona i nerastvome materije su otfiltrirane da bi se dobilo 0,3 g. N-karboilamino-3“j (2gvanidintiazola-4-il) - metiltioj propion amidin.dima-leat mono -hidrat koji pokazuje tačku topljenja od lo9-lll°C. Elementarna analiza za ci7H26N8S2^: izraČunato: nadjeni: H 4-59% 4.55% C 36.o4% 36.ol% H19-79%19-55% 113o%11,57% PRIMES 16 *y> H — Η^ϊ

X

NCN

N

CHgSCHgCH^C \ KHCH.

Na 5,2 metil N - cijano ~3~ (2-gvanidintiazol~4-il-)metiltio j propionimidat dodato je 5o ml.metanolnog rastvora 40% metil- arnlna i posle odhšavanja smese u toku 2o časova na eobnoj temperaturi rastvarač je otdestilisan pod sniženim pritiskom. Nastali ostatak je prečiščen u hromatografskoj koloni koristeči smešu liloroforma i metanola kao razvojni rastvarač, 27. tako da prečiščen proizvod preveden je u maleat u acetonu i rekristalisan iz metanola da bi se dobio 1 g. & - cijano -i'>t-3-(2-rivanidintiazol - 4 - ilmetiltio) propionamidina ko ji pokazuje tačku topljenja od 159 - 161°C.

Elementarna analiza za C 16U2lV6B2 · %

HgO:

Izracunato: liad jeno: C39.99% H 4.61% K 20.40% 20.24% 59.89% 4.69%C Γ Pored toga, metil | H-cijano -3-j (2-gvanidintiazol-4-il) - I metiltio.; propionimidate koriščen u ovom primeru kao sirovina dobljen je prema sledečem metodu. U smešu od 9o ml. osušenog hloroforma m 40 ml osušenog metanola rastvoreno je 7,5 g 3 - (2-gvanidintiazol - 4—Ilmetiltio) propionittcbla .i posle hlad j en ja raetvora na 0 10 C u struji azota i provodjenja kroz rastvor 25 G gasovitog hlorovodonika, rastvor je ostavljen 48 časova na 0 - 10°C. Zatim .je rastvarač otdestilisan pod sniženim pritiskom i nastali ostatak je rastvoren u 5° ®1- osušenog metanola i posle dodavanja 1,3 G· cijanamida, smeša je mešana u toku 3,5 Časa na sobnoj temperaturi. Posle toga, rastvarač je koncentrisan pod složenim pritiskom i posle dodatka 5o ®1 ledene vode u kojoj je rastvoreno 12 g. kalijumkarbonata nastalem rastvoru proizvod je ekstrahovan tri puta sa po 5o ml. hloroforma. Dobljeni ekstrakt je sušen bezvodnim magnezijumsulfafcom i onda je rastvarač otdestilisan pod sniženim pritiskom.

PfllHKR 17 C s k

HgK ..

X j},.. 0H2SCH2C

miG0GH3 CHCOOH 1 . * 2 i' KCGCLL· CliCOOH D 28 U 10 ml. dimetilformalida rastvoreno je 1,2 g. 3 -i 2-gvanidin-tiazol - 4 - ilmetiltio propionamidina i posle dodatka 0,4 g. trietilamina rastvoru i hladjenja smeše iepod 15°C, rastvor cd 1,4 g. acetilhlorida u 3 ml· kloroforma ukapavan je u smešu. Posle toga, smeša je mešana 3° minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je rastvarac otdestilisan. Nastalom ostatku dodat je rastvor od 0.8 g kalijumkarbonata u 2 ml. vode. Posle otdesti-lovanja vode, ostatak je podvrgnut preciščavanju u hromatografskot koloni sa silikagelom i proizvod je razvijen smešom hloroforma i metanola. Zatim je ispirač otdestilisan da bi se dobilo 0,3 E· N, H’- diacetil - 3 “(2- gvanidintiazol - 4 - ilmetiltio) propionamidin. Proizvod je dodat rastvoru od 0.2 g maleinske kiseline u lo ml. acetona prač eno mešanjem u toku 3o minuta na sobnoj temperaturi. Nastali talozm su sakupljeni filtracijom da bi se dobilo 0,2 g N,N’-diacetil -3-(2-gvanidin~ tiazol - 4 - ilmetiltio)- propionamidin. 1/2 maleata. H^O koji pokazuje tačku topljenja od 180 - 181°C.

Elementarna analiza za ci4H22N6S205:

Izračunato: nadjeno: C 4o.l9% 39-91% S H 4.52% Po.oo% 4.53% 2o.ol% 8 15.5015.2?% PRIMER 18

H2N HgN h^'\CH28CH2CH20 ^

O •HC1 'NHCH. U 3° ml. metanolnog rastvora 40% metilamina rastvoreno je 3 g« metil 3 - ( 2- gvanidintiazol-4-ilmetil-tio) propionat i posle spajanja rastvora u toku 24 časa na sobnoj temperaturi, rastvarac se otdestiliše pod sniženim pritiskom. Nastali ostatak je prečiščavan na hromatografskoj koloni koristeči 29 smešu kloroforma i metanola kao rastvarač za razvijanje, tako nastali proizvod preveden je u hlorhidrat tretiranjem sa hlorovodoničnom kiselinom i rekristalisan iz smeše izopropanol i etilacetata da bi se dobilo 1,5 g· N - metil - J - (2-gvanidintiazol - 4 ~ ilmetiltio)—propionamidhlorhidrat koji pokaži) je tačlcu topljenja od 126 - 127°C.

Elementarna analiza za C9B16E50ii2C1 c(%) H(%) Izračunate: 34..89 5.20 22.60 Nadjenoi 34.51 5.19 22.55

Gem toga, metil 3-(2-gvanidintiazol - ilmetil -tio) propionat upotrebljen k ovem primeru kao sirovina, debijen je na slede6i nači U smeši od 6o ml. metanola i 12o ml hloroforma rastvoreno je lo g 3-(2-gvanidintiazol - 4 - ilmetiltio) propionitrila m posle hladjenja rastvora na 0 -10°C i propuštanja kroz njega Jo g gasovitog hlorovodonika, rastvor je ostavljen da odleži 20 časova na 0 - 10°C. U reakcionu emešu dodato je 0,7 ml. vode i posle stajanja smeše u toku 2o časova na sobno j temperaturi, reakciona smeša je dodata u 25o ml. ledene vode ko ja sadrži 12o g. kalijumkarbonata i ekstrahovana 4 puta sa pc loo φΐ. hloroforma koji sadrži 20% metanola. Dobijeni ekstrakt koneentrisan je pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišcavan na hromatografskoj koloni koristeci smešu hloroforma i metanola kao rastvarač za razvijanje da bi se dobilo 5,0 g. metil J -(2- gvanidintiazol - 4 - ilmetil-tio) propionat koji pokazuje tačku topljenja od Ιοβ -lo7°C.

PlUMEit 19

S.

0 ClipoCHpCIipC / / MHOH 3ο

Prema istom postupku kao u primeru 18t medjutim, koristeči hidr silamin umesto metilamina, dobijena je 5 - (gvanidintiazol-4- iloetiltio) propionhidroksamska kiselina.

Proizvod ima sledeče fizičko-hemijske osobine: (i) tačka topljenja : 155-156°C <ii) MIR (DMSO - d&)

C O O : 2.24 (2H, t, -¾ - 0^ ) 2.66 (2H, t, -SCH2CH2 - ) 3.58 (2H, t, -CH2S - ) 6.48 (IH, s,

H (iii) tlaaeni epektar (FD metod) m/e 276 (M+ + 1) PRIMER 20

ch2sch2ch2c

O \

HH 2 U smeši od 3° ni· etanola i 3° ml. vode rastvoreno je 5»° metil 3 - (2 gvanidintiazol - 4 - ilmetiltio) propionimidata i posle stajanja rastvora u toku 2o časova na 40°0, rastvarač £ je otdestilisan jiod smanjenim pritiskom. Nastali ostatak je prečiščen hromatografijom na kolonu uz koriščenje smeše hloroforma i metanola i rekristalisan iz metanola da bi se dobilo 3,2 g. 3 - (2- gvanidintiazol - 4 - ilmetiltio) propionamida koji pokazuje tačku topljenja od 193 “ 194°C ' (razložen).

Elementarna analiza za C^H^N 50S2: C H N Izračunato: 37.05% 5.o5» 27,oo% Nadjeno: 36.97% 5.06» 26.84% 31 ffRIttEB 21 HdH 2 'Χ h2h

S o CH2SCH2CH2C ^10180^2 .HC1 U 5o ol 1 N 1IC1 rastvoreno je 2,5 K· N-sulfamoil - 3“ (2-gvanidintiazol - 4- ilmetiltio) propionamidina i posle mešanja rastvora u toku 2 časa na 40°C, netaloženi kristali sakupljani su filtracijo® i rekristalisani iz smeše metanola i etil-acetata da bi se dobilo 1,65 g 3 - (2-gyanidintiazol-4- il~ metiltio) propionilsulfamid hlorhidrata koji pokazuje tačku topljenja od 166 - 167°C.

Elementarna analiza za .Η20ί C H N Izračunato: 24.46% 4.36% 21.39% Nadjeno: 24.78% 4.23% 21.61% PBIfiER 22 /V ° C «N — ^ CH2SCH2CH2C ^ .HC1 H2N'/ \ EHS02»H2 U 3o ml. metanola rastvoreno je 4,o9 g. metil 3 -j (2-gvanidintiazol -4-il) metiltio ! propionimidata a zatira, je u rastvor dodato 15 ml. metanolnog rastvora 2,88 g. sulfamida uz deflegmaciju. Posle deflegmacije u toku oko 3 časa, rastvarač je oddestilisan pod soanjenim pritiskom i ostatak je prečiščen na hromatografskoj koloni sa silikagelom koristeci smešu hloroforma i metanola (20 : 1 --- 10 : 1) kao razvojni rastvarač da bi se dobilo 3,26 g. K -sulfamoil -3 i ( 2- gvanidintiazol - 4 - il) metiltio j propionamidin. ?2

Proizvod, pokazuje sledeče fizičko-hemijske osobine:

(i) tačka topljenja: 163 - 164° C (i.i) elementarna analiza za :

C H K

Izračunato : nadjeno: 28.48% 28..37% 4.48% 4.48% 29,oo%28,97% O (iii) Spektri nuklearne magnetne rezonance (DMSO - dr) A: O v' 2.50 (2H, m, - SCH2CH2 -), 2.65 (2H, m, -SCHgGH^), 3,6o (2Ht s,

Ajh2s - S. H ), 6.45 (3J1, (iv) Ha s eni spektar : (FI) metod), m/e 338. PRIMER 23

V

K

S HSO-CH, HCCOOH A 'i n n^A'--CH2SCH2CH2C -HHg. HCCOOH a) U lo ml. metanola rastvoreno je 1,27 E· metil 3“ ; (2- gvanidintiazol - 4 - il) metiltio j propionimidata i 0,86 g metansulfamida i posle reagovanja u toku 48 Časova na eobnoj temperaturi, rastvarac je otdestilovan pod smanjenitii pritiskom. Žetim je nastali ostatak prečiščavan poooču bromatografslce kolone sa sililca gelom kori steci smešu hloroforma i metanola (20 : 1 ->10 : 1 ) da bi se dobilo 1,44 g. amorfnog U - r ! metansulfonil - 3 - ( 2 - gvanidintiazol - 4 - il) metiltio : propionamidina. Proizvod pokazujc sledeče fizičko hcmijske osobine: 3 (i) Spektri nuklearne magnetne rezonance

Cod5od)(\ . 2*58 (2H, d, - SCH2CH2 - ), 2.78 (2H, d, - S0HoCH- - ), —2 2 n 2.91 (3H, s - CH ), 5,67 (2H, s, A CH s - ), 6*5o (IH,

H ch2s“ ii) Maseni spektar (El metod): m/e 536. b) Ovako dobljeni N-metansulfo 3- f (2-gvanidintiazol - 4 -il) metiltio j propionamidin rastvoren je u acetonu a zatim je rastvoru dodavan u kapima acetonski rastvor 0,5 g. maleinske kiseline, pri čemu se talože kristali. Kristali su sakupljani filtracijom da bi se dobilo N - metansulfo -3- J" (2 - gvanidin-tiazol - 4- il) metiltio [ propionamidinmaleat. Proizvod pokazuje sledeče fizičko hemijske osobine:

i) Tačka topljenja : 195 - 197°C ii) Elementarna analiza za ^3^20^6^6^3

C H N

Izračunato: 34,51% 4.45% 18.57%

Nadjeno: 54.64% 4.49% 18.12% PRIMER 24

H 8 ml. metanola rastvoreno je 800 ml. metil 3-|( 2-gvanidin- tiazol-4-il)metiltio! propionimidata i 59o mg benzolsulfamida

J i posle reagovanja u toku 24 časa na sobnoj temperaturi rastvarač je otdestilisan pod 9manjenim pritiskom. Nastali ostatak je prečiščen na hromatografskoj koloni sa silikagelom koristeč.i cmošu hloroforma i metanola (20 : 1 —& 10 : 1 ) 34 da bi se dobilo 833 mg amorfnog H - benzolsulfo -3 - ( 2 gvanidin tiazol - 4 - il) metiltio propionamida. Proizvod pokazuje sledede fizičko hemijske osobine: 1) Spektri nuklearne magnetne rezonance (DMSO - d^)ό : 2.60 (4H , m, -5 - CHgCHgCf 3-55 (2H ’ E’ AcHgS- ), 6.40 (IH, 8« ), 7.50 (3H, m, so2-Q-h ), Hv-T 7.8o (2H, m, “2-0 ), ii) naseni spektar (PD metod): m/e 398 PRIMER 25

h2n

ch2sch2ch2c U lo ml. metanola rastvoren je 1 g. metil -3“J(2 -gvanidintiazol-4-il) metiltio! propion-imidata i 0,38 g metansulfamida i posle reagovanja n toku 48 šasova na sobno j temperaturi» rastvarač je otdestilisan pod smanjenim pritiskom. Zatim je nastali ostatak rastvoren u J ml etanola i rastvor ostavljen da se ohladi, pri čemu se talože beli kristali. Kristali su sakupljani filtracijom i sušeni da bi se dobilo 0,7 g N-metansulfo - 3 “ !(-gvanidintiazol - 4 - il) metiltio! -propionamidina. Proizvod

L pokazuje sledeče fizicko hemijske osobine: i) Tačka topljenja: 117 - 118° C. ii) Spektri nuklearne magnetne rezonance (CD^OD) h : 35 2.6o (2H, m, - SCHgCHgC 2.8o (2H, m, - sch2ch2c 2.92 (3H, s, so2ch3 3*66 (2H, s, S II 6.50 (IH, 6, CHgS ) ),), PRIMER 26

HgN

Xn/^CH2SCH2CE2° ^S02-

X KH,

U lo tal etanola rastvoreno je 1 g. metil 3~ j(2-gvanidintiazol- -a:« ' — 4-il)metiltio | propionimidata i Ot69 g p-aminobenzolsulfamida i posle reagovanja u toku 46 časova na sobnoj temperaturi« rastvarač je otdestilisan pod sman j enim pritiskom. Z.atim je nastali ostatak prečiščen na hromatografskoj koloni sa silika-gelom koristeči smešu hloroforma i metanola (20 : 1 - ·> 10 : 1 ) da bi se dobio 1, 2 g. araorfnog N - p-aminobenzolsulfo)^- (2-gvanidintiazolar^-il) metiltiopropionamidina. Proizvod pokazuje sledeče JTizičko kemijske osobine:

Spektri nuklearne magnetne rezonance (DMSO - dg),^: 2.50 (2H, m, - SCH2CH2C ^ ), 2.64 (2H, m, - SCHoCHo0 ^ “c t s ), 3*56 (2H, ^ Ci^S ), 5*68 (2H, s, - »h2 ), 36. 6.40 (IH,

H H 6.54

).), 6.80 (4H, s, BH2 \g «N - ), m2 7.44 (2H, d, ), 7.74/8.58 (2H, s, -PRIMERI 27 - 28 //KSo2 hh2

Prema istim postupcima kao u primeru 26, dobijena su sledeča jedinjenjas PRIMER 27: CH,N&-_ 3 H2» /KSV~2 JSH,

N CH2SCH2CH2Cn NH, N-sulfamoil - 3 -J (2-R-metilgvanidintiazol -4-il)metiltioj propionamidin .

Amin upotrebljen u reakciji: HgNSOj^NHg fizičko hemijske odobine proizvoda: i) Tačka topljenja: 163 - 164°C(rekristaliBan iz metanola). ii) Elementarna analiza za 37 C H N Izračunato: 3o.76% 4.88% 27.9o% Nadjeno: 3o.47% 4.84% 27.6o% ΓΗΙΙΐΕΒ 28: η2ν /C = Ν< Ν

·· S

^IiS02WH2

CH2SCH20H2CH2C m z K-BulXamoil -4- ;(2~gvanidintiazol-4“il)nietiltio - butiramidin. Amin upotrebljen u reakciji: HgNSO^i^

PiziČko hetaijeke osobine proizvoda: i) Tačka topljenja: 159-161°C (rekristalizovano iz etanola). PEIMEk 2-KZ a)

Sledeči postupak iz primera 23, dobijena su sledeča jedinjenja:S. C «N* H0N c

N CH2SCH2CH2C : ^ nso^jugh^/' \\ 11H_ ii) Elementarna analiza za C C H N Izračunato: 3o.76% 4.88% 27.9o% Nadjeno: 3o.39% 4.86% 27. ol ΓΒΙΓιΕΚΙ 29 - 32 N-benzilsulgamil - J- 1 (2-gvanidintiazol-4-il)metiltio j propionamidin.. b) Njegov maleat.

Amin koriščen u reakciji: Η^ΊδΟ^ΛΙΟ^ - ..... V· '

FiziČko hemijske osobine proizvoda: a) i) Spektri nuklearne resonance (DMSO - d&): 358- 358- ψο < :sh, SCH0CH0C^ 2-2 ^ ) 2.64 (ΞΗ, m , SCHgCHgC^ ), 3-60 (2H, 8 ^^ch2s - ), 4.o2 (2H, d * ^2-0 6.46 (IH, s H » Ϊ ch2s" ), 6.82 (4B, S, H;,* £ \c «H - ), 7-18 (ih, %, so2hhch2 ),

H H 7.24 (5H, s,

‘H 1¾ 7.5ο, 8,3ο (2H, s -C^ b)

i) Tačka topljenja: 160-162°C ii) Elementarna analiza za °19W6S3 :

C H N

Izračunat o: Fronadjeno: 41.98% 4.64% 18.04% 41.79% 4.64% 17.90% PRIMER 30 ^ CH HJ*\ d y> C =N S' ' CH2SCH2CH2Cn^ NS0oK \ d CH N HH„ -il-)metiltio) H-dimetilsulfamil -3- j (2gvanidintiazol-‘ propionamidin. b) Njegov maleat. ^ / 3

Amin koriščen u reakciji: H^NSC^N 3 m \

Fizicko hemijske osobine proizvoda: a) i) Spektri nuklearne magnetne rezonance C /CB, 0 : 2*59 (6Ht d,r 5 ), nCH, 3 2.5-2.8 (4H, m, SCH2CH2 ), 3.64 (2H, s, Si /\CH2S ), 6.50 (IH, s, ^ S _ H ) N 6.84 (4H, s, H_N ;0 . M - ), h2n b) i) Tačka topljenj a : 183 - 186°C ii) Elementarna analiza za ^4^23^7^6^3 C H Izračunato: 34.92% 4.81% Pronadjeno: 34.82% 4.76% (DI1SO - d6):

N 2o.3o% 19-96% 4ο ΡΚΙΙ-1ΕΚ 31 Η2Ν χ

CH2SCH2CH2C NS0.CP, 2 3 ΚΗ

2 < ,CHC0QH

CHCOOH N-trifluormetansulfo -3- |(2-gyanidintiazol-4~ix)_metixti0'j propionamidindimaleat·

Amin korišcen. u rekaci ji : H^iSO-jCP^ i) Tačka topljenja : 168 - 170°C (rekristaliaan iz metil etilketona). ii) Elementarna analiza za ^x<t®21I,6^1oS3^3 *

Izračunato: Nadjeno: PRIMER 32 a) h2n h2n- C H 32.80% 3-4-0% N 13,50 32.?o* 3..46% lij, 00% / o N S' ; ch2sch2ch2c <;

N ^-NSOgNHCH^ (2-gvanidintiazol-4-il)metiltio N- metilsulfamil -5-propi onamidin· b) Njegov maleat.

Amin upotrebljen u reakciji: H^SOgNHCR^

Pizičko kemijske .osobine proizvoda: a) 2.45 (2H, d, NHCH, ) 2.55 (2H, SCH_CIU - C Z 2r-2. 2.7O (21, m, SCH2CH2 - C\ i; Spektri nuklearne magnetne rezonance (DMso -d ) n 6 V^1 O tL^ (O H Λ 18ΗΓ.Η ^ 41 41 / "i. 3.60 (2H, s, > N " ch2s )

/e v s 6.46 (lil, s, N ), 6.46 (H, 6·8ο (4H, e S0oNHCH-, ) 2 — 3

HpN v C = N - ) h2n 7.48, 8.26 (2H, s, - C^' )

b) i) Tačka topljenja : 181 - 184°C ii) Elementarna analiza: za : C13H21H7°6S5:

C H K

Izračunato : 33-4o % 4.53 % 2o.97%

Nadjeno: 33-36% 4.43 % 2o.68 % PRIMER 33

Medicinski saetav ---- tablete za oralno davanje. Sastav za looo tableta: aktivna komponenta 26o g škrob 37 g mlečni šečer 5o g raagnezijum stearat 3 6

Goro navedene komponente granulisane su na uobičajen način koristeci skrobnu pastu kao vezivno sredstvo a zatim presuju u kalupima u tablete prečnika 9i5 mmj?. . •v 42. PRIMES 54

Medicinski sastav — formulacija za injekcije.

Sastav za 2 ml injekcije: aktivna komponenta 26o ml destilovana voda za injekciju da čini 2 ml

Destilovana voda za injekcije dodata je aktivnoj komponenti i aktivna komponenta je rastvorena pri provodjenju gasovitog azota da bi se dobio rastvor koncentracije 13% (koncentracija od 10% kao baza). Posle filtriranja rastvora pomoču bakterijekog filtra po 2,2 ml rastvora sipano je u ampulu od 2 ml pod sterilnim uslovima i posle ispunjavanja prostora u ampuli gasovitim azotom, ampula se zatvara.

RCH PRIMER 35

V \ / \// \J

N (CH2)4 C / \ m OCH. V, NH, D lo ml. metanolnog rastvora 2,5 S metil - 5-(2- gvanidin-tiazol-4-il) pentanimidata dodato je 0,6 g. cijanatnida, i tastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1,5 čas. Kastvarač je otdestilisan a na ostatak je dodato lo ml. acetona. Istaloženi kristali su otfiltrirani i proizvod je prečiščen koristeči dimetil formamidnu vodu. Prečiščeni proizvod je rastvoren u smeši od 0,7 ml sirčetne kiseline, 8 ml. etanola i 16 ml vode i rastvoru je dodato 11,6 ml fl-NaOH rastvora. Istaloženi kristali su sakupljeni filtracijom da bi se dobilo 1.9 g. / 43-

N-cijano-5-(2 gvanidintiazol-4-il) pentanamidina i) Tačka topljea: 195 - 196°C ii) Elementarna analiza za Hj3nS

C

H

Izračunato :

Hadjeno: 45.27 % 5-7o % 56.95 % 45-13 % 5-82 % 36.62 %

Uz to metil 5 - (2-gvanidintiazol-4-pentanimidat koriščen kao sirovina u ovom primeru dobijen je prema sledečem metodu. (a) C1 (CH2)4C0C1-C1(0H2)4000H2C1 u 3oo ml etarskog rastvora diazometana dobijenog iz 43 g p-tozil-H-metil N-nitrozoacetamida dodato je uz mešanje 3o ml etarekog

i rastvor je ostavljen da stoji na istoj temperaturi 2 časa. Gasoviti hlorovodonik provodjen je kroz reakcioni rastvor na 0°C i rastvor je ostavljen da stoji na istoj temperaturi 0,5 časova.. Sadtavu je dodato loo ml vode i etarski sloj je razdvojen. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan dvaputa sa po loo ml etra. Etarski slojevi su sakupljani i dobijeni etarski rastvor je sušen iznad bezvodnog magnezijumsulfata i rastvor je otdestilovan a ostatak destilovan pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo 8,2 g 1,6 - dihlor -2 - heksanona koji ima tačku ključanja 120 do 125°c (14 mm Hg). b)

. HC1 U 2oo ml acetonskog rastvora 23,5 K lt6-dihlora-2-heksanona dodato je 16,4 g gvaniltioures i rastvor mešan dva dana. 44.

Kastvarač je oddestilovan a ostatak prečiščen na hromatografskoj koloni sa silikagelora koristeci smešu hlorofoma i metanola kao razvojni rastirarač da bi se dobio 2-gvanidin~4~(4-hlorobutil) tiazolhlorhidrat (ovaj proizvod pokazuje tačku. topljenja od 113 do 114°C posle rekristalizacije iz smeše etanola i etra). Ovaj hlcrhidrat je rastvoren u 3oo ml. vode i u rastvortf je dodato loo ml vodenog rastvora 17 »4 6 kalijum karbonata.

Dobljeni rastvor je ekstrahovan triputa sa po 5oo ml.f 2oo ml i 2oo ral hloroforma. kkstrahovani rastvor je sakupljan i sušen iznad bezvodnog kalijumkarbonata a rastvarač je otdesti-lican. Dobljeni kristali su rekristalisani iz smeše etra i n-heksana da bi se dobilo 2o g 2~gvanidin~4-(4-hlorbutil) tiazola. Tačke topljenja 83 do 84°C. c) <CHAC1 h2n C « -v /

//"N/ (°V

ϋ 24 ral dimetilsulfcksida dodato jo 4.9 g natrijumcijanida i dobijena sraeša jo zagrevana na 7U°C. Uz mešanje ra stvoru na . je dodato/?o do 75^* 19.5 E- 2-gvanidin-4-(4-hlorbutil) tiazola, i rastvor je na istoj temperaturi mešan 3 časa. Keak-cioni rastvor jo ohladjen i rastvoru je dodato loo mi. hloroforma Posle filtriranja'nerastvorenog materijala, ostatak je prečiščen poraccu liromatografske kolone sa silikagelom koristeci smešu hloroforma i metanola kao razvojni rastvarač da bi se dobilo 15 g 2-gvanidin-4-(4-cijanobutil) tiazola. Proizvod pokazuje 45 / Λ tadku topljenja 1ο4 - lo5 C posle rekristalizacije iz eaeše etilaeetata i n- h «lesena, d) m

lo g» 2-gvanidin-4-(4-cijanobutil)tiazola suspendovano je u saeši 60 al, metanola i llo al hloroforaa 1 gasovtti hloro-vodonik propuštan je kroz rastvor uz mešanje na - 5 do 5°C u toku 2 časa. Hastal^ rastror ostavljen je da odet o ji na 5°C 2 Anttm i rastvarač je otdestiloran. Ostatak je suapendovan u saeši hloroforaa i metanola, i suspenzija izliven* u ledenu rodu koja sadrži 6o g kalijuakarbonata. Hloroforeni sloj je odvojen a vodeni sloj je dalje akstrahovan triputa sa po 150 al hloroforaa. Ekstrakti su sakupljeni i sušeni iznad bezvodnog kalijuakarbonata. Raatvarač je otdestilovan da bi ae dobilo lig aetil 5~(2gvanidintiaeol-4-il) pentanoiaidata tačke topljenja 14J ~145°C. PRIMER 36

HgH H2»

«a2)4

1 g N-ci jano-5 ( 2-gvanidintiazola-4-il)pentanamidina suspendovano je u saeši od 2o al. metanola i 3o ni« hloroforaa

Kroz suspenziju je propuštan gasoviti hlorovodonik u toku 1,5 časova na - 5 do 5°C i reakcioni rastvor je koncentrisan pod smanjenim pritiskom. Uljasti ostatak je rekristalisan iz smeše metanola etra koja sadrži malu količinu vode da bi se dobio 1,1 g H-karbamoil-5-(2-gvanidintiazol-4-il) pentanoamidin-dihlorhidrat monohidrata tačke topljenja 148 - 150°C.

Elementarna analiza za .2HC1.H^O

\C«N

S ch2)4 c NSOgNHg ΈΗ, C H N Izračunate: 32.o9 5.65 26.2o Nadjeno: 32.1ο 5.65 26,06 PRIMER 37 1.5 metil 5-(2-gyanidintiazol~4-*il)pentanimidata i 1,1 g sulfamida rastvorenog u 4,3 ml.metanola, i rastvor je ostavljen da stoji preko noči na sobnoj temperaturi. Rastvarač je otdestilisan pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečiščen na hromatografskoj koloni sa silikagelom koristeči smešu acetona i metanola kao razvoni rastvarač. Robljeni kristali su rastvoreni u smeši 0,4 ml sirčetne kiseline, 4 ml etanola i 8 ml vode, i tretirani aktivnim ugljem. Filtratu je dodato 6.6 ml Ιϊ- NaOIl i istaloženi kristali su sakupljeni filtracijom da bi se dobilo 0,70 g. N -sulfamoil - 5 - (2- gvanidintiazol-4-il) pentanoamidina tačke topljenja 156 -157°C.

Elementarna analiza za H 5,36 5*4-5 N 3o,7o 3o,24

Izračunato: Nadjeno:

C 33,84 33,55 47

Sledeči tok reakcije kao u gornje» primeru, dobijen je N - propilsulfamil -5-(2-gvanidintiazol - 4 - il) pentano-emidin tačke topljenja 173 “ 175°C (reaktant: H^NSO^H(CH^)2^Η 47 temperatura reakcije, vreme i uslovi reakcije: refluks uz zagr nje, 5 časova.) /Jnso2nech2oh2ch3

H.N

HjH < ) N\ /Ccii2)^c' M.

Elementarna analiza za ^12^23^7^2^2

C H ' N 39,87 6.41 27.12 4o.o9 6.48 26.87 N / X NH (ch2)4 c ^ \ez . HC1 S

\Q«H

Izračunate: Nadjeno: PHIHER 36

V U 5 il metanolnog raetvora 0,64 g metil 5 -(2-gvanidintiazol- 4-il) pentanoimidata dodato je 0,084.g amonijumhlorida i rastvor je mešan preko noči na sobnoj temperaturi u reakcino rastvor dodato je 5 ml. acetona i istaloženi kristali sakupljani su riltracijom. Dobijeni kristali su rekristali- sani iz vodenog etanola da bi se dobilo 0,37 E- 5~(2~gvanidin tiazol-4-il) pentanamidinhlorhidrata.

Elementarna analiza za . HC1 9 16 6

Izračunato: Nadjeno: H 6.19 6.3o

C 39.06 39,16

N 3o.36 3o.l7 48, HOMER 39

=N hs°2 (CH2)4C / "^ΜΗ2

^CH-COOH "CH-COOH

R 5 ml metanola dodato je 0,64 g metil - 5~(2~gvanidintiazol* 4-il) pentanimidata i 0,27 g· p-aminobenzolsulfamida, i rastvor je zagrevan uz refluk 5 časova. Rastvarač je otdestilisan pod smanjenim pritiskom, ostatak je prečiščen pomoču hromatografske kolone sa silikagelom koristeči hloroform-metanol kao razvojni rastvarač. Dobljeni proizvod rastvoren je u acetonu i u nastali rastvor dodat je acetonski rastvor 0,4. maleinske kis©line.

Istaloženi kristali rekristalisani su iz metanola-etra da bi se dobilo 0,51 g K- 4-amino-benzolsulfo) - 5-(2-gvanidintiazol - 4 -il)pentanoamidinmaleat tačke topljenja 145 - 146°C.

Elementarna analiza za ^19^25¾¾¾ C H H Izračunato: 44.61 4.93 19.17 Nadjeno: 44.89 4.96 18.67

Sledeči tok reakcije kao u gornjem primeru (reaktant: 'f 'V- SOpNHg), dobi jena je so H-benzolsulfo -5-(2-gvanidin~ tiazol-4-il) pentanamidin maleinske kiseline tačke topljenja 162 - 164°C. K- "2"Hg» if x (Cfl2)4c

HH2

CH-COOH L CH-COOH 49.

Elementarna analiza za 49. Oslu toga sledeči gornji tok reakcije (reaktant: H^SOgMH-4>j* dobi jena je so N-cikloheksilsulfamin - 5-

V_ „ (2-gvanidintiazol/-il) pentanamidin naleinake kiseline tačke topljenja 1J0 - 131°C. M V'

'C«N <v

'HH,

Cfl-COOH Hh-cooh C H H Izračunato: 45.96 4.87 16.92 Nadjeno: 45.67 4.92 16.81

Elementarna analiza za 0 H N 44.o9 6.o4 18.94 44.05 6.oo 18.66

Izračunato:

Kadjeno: PRIMER 40 ϋ 5 «1 »etanola rastvoreno je 0*64 g metil -5-(2-gvanidin-tiazol-4-il) pentaninidata i raetvoru je dodato 0*09 g propargilamina poale čega je sastvor ostavljen da stoji preko noči na sobnoj temperaturi. Raetvor je otdestiliean a ostatak prečiščen na hromatografskoj koloni ea silikagelom kori steči hloroforta-aetanol-trie ti lamin kao razvojni raetvarač. Robljeni uljaeti proizvod raatvoren je u aoetonu i u rastvor je dodat acetonski raetvor 0*4 g maleinske kiseline. Istaloženi kristali sakupljani su filtracijom, rekristalisani 5ο. iz etanola da bi se dobilo 0.14 g. N-propargil-5(2-gyanidin-tiazol-4-il) pentanamidinmaleata.

Elementarna analiza za C2oH26H6°8S

Izračunato: Kadjeno: H 5.15 5.2o

C 4?.o5 46.75

N 16.46 16.54

Sledeči tok reakcije kao u gornjem primeru (reaktant: /7 Τ' - >y , dobijen je -N-benzil-^-CS-gvanidintiazol -4- il) pentanoamidin dimaleat tačke topljenja 92 - 94°C. *=-«

r«,,. rf'"· O *2'4 u\ MH.

N^N

CH-COOH2 ii CH-COOH

Elementarna analiza za C24H5oW6°8S

Izračunato: Nadjeno: PRIMER 41 ‘H 5-37 5-35 51..24 50.76 N 14.94 14.82 v*.

N •C*N - ^CH2>4° F°2°& NH_ S' h2n U 5 ml metanola dodato je 0.17 g etansulfamida i 0.64 g metil-5-(2-gvanidintiazol-4-il) pentanimidata, i rastvor je zagrevan uz relluks 5 čaeova. Rastvarač je otdestilovan pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečiščen na hromatografskoj koloni ea silikagelom koristeci bloroform-metanol kao razvojni rastuarač da bi se dobilo 0,56 g N-etilsul:Conil-5-(2-gvanidin“ tj azol-4-;il) pentanamidina tačke topljenja 115-116°C. Elementarna analiza za C-^i^NgOgSg 0 H N Izračunate: 39-74 6.o6 25-28 Nadjeno s 39.7ο 6.o7 25-12 PRIMER 42 S H~N, \ . ^ ' 0 = E~ . NNHCOCH^ (ch2vc f s nh2 U 5 ®1 metanola rastvoreno je 0.64 g metil 5-(2-gvanidintiazol-4—il) pentanimidata i rastvoru je dodato 0.27 g acetilhidrazina. Rekacioni rastvor mešan je na eobnoj temperaturi preko noči i istalošeni kristali su sakupljani filtracijom. Dobijen proizvod je opran etanolom-etrom da bi se dobilo 0,27 g N-aeetil - 5“(2-gvanidintiazol-4-il) pentanamidrazona tačke topljenja 157 - 159°.

Elementarna analiza za 011*νΜ» C H H Izračunato: 44.45 6.44 32-97 Nadjenoi 44.06 6-57 52.6 o bledeči tok reakcije kao u gornjem primeru (reaktant: H^NlUibO^ j ),. dobijen je li-benzolsulionil-^-OHivanidin- tiazol-4-il) pentanamidrazona tačke topljenja 2o6~2o7°C. 52H/. V'

n c «n_// N (ch2)^c

Elementarna analiza za °15Η21Ϊ7°232 σ H N Izračunate: 45-55 5.35 24.79 Nadjeno: 45.53 5.38 24.79 PRIMER 43 (CH2)4CONHC3H5 H H’

d » N h2n

Na 0,27 mtiletar 5”(2-gvanidintiazol-4-il) propionske kiseline dodato je 1 ml 40 % metanovog rastvora metilamina, i raetvor je ostavljen da stoji na sobnoj temperaturi 2 dana. Ietaloženi kristali sakupljeni su filtracijo» i oprani metanolom a zatim etrom, da bi se dobilo 0,21g N-metil 5~(2-gvanidintiazol-4-il) amida valerijanske kiseline. Ovaj proizvod je rekristalisan iz vodenog metanola da bi se dobio prečiščeni proizvod tačke topljenja 228-232°C.

Elementarna analiza za °loH17ii5OS C H N Izračunato: 47.04 6.71 27-43 Nadjeno: 46.86 6.54 27.68

Oem toga etil estar 5”(2-gvanidintiazol-4-il) valerijanske kiseline koriščen u ovom primeru, dobijen je po sledečem metodu. 53a) m

(ch2)4c OCH2CH5 2 {5. 2 -gvanidin-4~(4-cijanobutil)tiazol suspendovan je u smeši 15 ml etanola i 25 ml hloroforma i kroz rastvor je provodjen gasoviti hlorovodonik uz mešanje na - 5 do 5°C u toku 2 časa. Nastali rastvor ostavljen je da stoji na 5°C 4 dana i rastvarač je otdestilisan $od smanjenim pritiskom. Ostatak je suspendovan u etanolu i suepenzija je sipana u ledenu vodu koja sadrži 15 6· kalijumkarbonata. Istaloženi kristali sakupljani su filtracijom, oprani vodom i etrom da bi se dobio 2,1 g etil 5~(2-gvanidintiazol-4-il) pantanimidata tačke topljenja 158 - 159°C·

Na i,2 etil-5-(2-6Vanidintiazol-^-il) pentanimidata dodato je 3o ml etanola i 3 ml vode. Pobijeni rastvor je jako zakišeljen sirčetnom hlorovodoničnom kiselinom i zagrevan na cjC°C lo minuta. Posle hladjenja, 3o ml hloroforma i 3^ ml vode dodato je reakcionom rastvoru. Rastvor je alkalisan kalijumkarbonatom i hloroformni sloj je odvojen. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan dva tri puta sa po 20 ml hloroforma. Hloroformni slojevi su sakupljani i sušeni iznad bezvodnog magnezijurasulfata. Rastvarač je otdestilovan pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečiščen na hromatografskoj koloni koristeci hloroform-metanol kao razvojni rastvarač da bi se dobilo 2.o g etil estra 5~(2-gvanidintiazol-il) valeri-janske kiseline. Ovaj proizvod je rekristalisan iz etanola da bi se dobio prečiščeni proizvod tačke topljenja lo9 - 110°C. PRIMER 44

CV4Ct

N OH 2 0*15 g hidroksilamihhlorhidrata i 0,117 6 natrijumhidroksida rastvoreno je u 5 ni metilalkohola. Posle dodavanja 0,64 g metil (2-gvanidintiazol-4-il) pentanimidata, reakciona smeša ostavljena je da stoji na sobnoj temperaturi tri dana« Eastvor iz reakcione smeše je otdestiliean i ostatak kristalisan dodavanjem etilalkobola i vode. Dobljeni kristali su rastvoreni u 0,4 ml sirčetne kiseline, 4 ml etil alkohola i 8 ml vode i tretiran je aktivnim ugljem. Filtratu je dodato 6,6 ml IN natrijumhidroksida i istaloŽeni kristali su sakupljeni filtriranjem da se dobije 0,24 g 5~(2-gvanidintiazol-4-il) pentanamidoksima tačke topljenja 167 " 168°C.

C

H

N

Izračunato: 42.17 6.29 32.79

Nadjeno 42.24 6.39 32.47

Havodpri javioca o najboljem načinu za privrednu upotrebu pronalaska

Kao najbolji prijaviocu poznat primer za upotrebu pri j avl j eno g pronalaska navodi se sledeči:

HgN ^CH2 sch2 oh2 o ^ MH hhso2 nh2 •HC1 U 30 ml metanola rastvqreno je 4,09 g- metil 3- [ (2-gwanidinti-azol-4~il) metiltio propionimidata a zatim je n rastvor doda-to 15 m. metanolnog rastvora 2,88 g. sulfamida uz deflegmaciju. Posle deflegmacije u toku oko 3 časa, rastvarač je oddestilisan pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečičen na hromatografskoj koloni sa silikagelom koristeči smeSu kloroforma i metanola (20 : 1 ——— do : 1) kao razvojni rastvarač da bi se dobilo 3»26 g. N-sulfamoil - 3 [_ (2- gvanidintiazol - 4 - il) metiltio] propionamidin.

Proizvod pokazuje sledeče fi z ičko-hemi j ske osobine:

(i) tačka topljenja: 163 - 164°C (ii) elementarna analiza za ^:

C H H

Izračunato: 28.48% 4.4®» 29 »00%

Kadjeno: 28.37% 4.48% 28,97% (iii) Spektri nuklearne magnetne rezonance (DMSO - d^) % :

Claims (1)

1. _ζ(& P1ISBIHI ZAHTEVI • Postopek sa dobijacnje gvanidlntlasolnlh jedlmjenja formule B-HH H \ Orfr-^

   «(OHg),, -A Ode H predstavlja atom Vodenika ili nižu alkil grupu, T predstavlja atom sumpora 111 motilen grupu, m i m su ceo broj 1,2 111 3 a A 11-¾ oznadava - C \ grnpu 111 HM, COHH - grupu u kojoj jo vodonik, oljarno grupa* kartamo 11 grupa, ureido grupa, hidrokallna grupa, niža alkoksi grupa, »12a Oj. acil grupa, acllamino grupa, fenilaulfanoil grupa, ίekil^Š^^SŠiitgr'^^a ili - EOg - Ej grupa, gda je B^ niža alkil grapa, niža 0^ halogenalkll grupa, u datom eludaju supstituisana fenil grupa, «arino grupa, aono - ili dl - niža alkileaino grupa, fanti srnino grupa ili fenil alkil arnlno grupa, Rg jo vodonik, niža alkil grupa, niža alkenil grupa, niža alkinll gr^a, cijano grupa 111 niža aoil grupa, a B^ je vodonik, niža alkil grupa, hidrokailna grupa ili sulfaaoil grupa i njene soli, nesnažen time, Sto obuhvata reakciju jedinjenja formule * " "“C.,- Βλ gde je/niža °χ^ alkll grugpa^ X predstavlja vodonlk, H-fc^ ili B-®g a B, B^f Bgf X9 a i n iaajti isto ssnaSenje kao u ebmjoj fonrali* sa «dno« opita formule Βχ * HHg» Bg -¾¾ 111 B^ -BHg gia Bj* Bg 1 imaju «naSanja kao u gornjo j fonrali pri časa ea reakcija isvodi u teavodno* organsko« rastvaraču kao Sto ja «etanol, atakoi, laopropanol« hloroform» at ar* tetrahidrofuran ili toenzol9 na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa* TAMAHOUCHI JESABIttOEOSIGAL Co. Itd. Zaetupniki 9DSSBOZATOD