SA03240402B1 - صياغة صيدلانية معدلة الاطلاق - Google Patents

صياغة صيدلانية معدلة الاطلاق Download PDF

Info

Publication number
SA03240402B1
SA03240402B1 SA3240402A SA03240402A SA03240402B1 SA 03240402 B1 SA03240402 B1 SA 03240402B1 SA 3240402 A SA3240402 A SA 3240402A SA 03240402 A SA03240402 A SA 03240402A SA 03240402 B1 SA03240402 B1 SA 03240402B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
acid
compound
salt
mmol
aze
Prior art date
Application number
SA3240402A
Other languages
English (en)
Inventor
مايكل ثوني
اندرس ماجنوسون
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA03240402B1 publication Critical patent/SA03240402B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بتركيب صيدلاني معدل الاطلاق متضمنا ، كمادة فعالة ، مركب الصيغة (1) :حيث ان R1 تمثل 2-alkyl C1 المستبدل بواسطة واحد او أكثر من بدائل fluoro و R2 تمثل hydrogen او hydroxy او methoxy ، و n تمثل صغر او ١ أو ٢ او ملح مقبول صيدليا منه ومخفف مقبول صيدليا او حامل مقبول صيدليا، شريطة ان الصياغة تحتوي فقط على جسيم طحلبي iota-carrageenan وبوليمر هلامي gelling polymer متعادل عندما يكون مركب الصيغة ((I على هيئة ملح ، وتكون مثل تلك الصياغات للاستعمال في علاج treatment اضطراب قلبي وعائي cardiovascular disorder.16

Description

‎Y —‏ _ صياغة صيدلانية معدلة الاطلاق الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بصياغات صيدلانية معدلة الاطلاق جديدة ‎novel modified release‏ ‎pharmaceutical formulations‏ لاعطاء معدل لمستحضرات صيدلانية جديدة ؛ وبتصنيع مثل هذه الصياغات واستعمال مثل هذه الصياغات في علاج او الوقاية من التجلط ‎treatment or prevention of thrombosis ٠‏ .
‏من الضروري في كثير من الاحيان اعطاء مركبات فعالة صيدلانياً بشكل متكرر خلال اليوم من أجل المحافظة على مستوى علاجي فعال من مادة فعالة في البلازما ؛ انسجة الجسم و/أو ‎lic‏ فموياً وتوفير استجابة منتظمة خلال فترة ممتدة من الوقت .
‎٠‏ خلال الثلاثون عامة الماضية او نحو ذلك ‎٠‏ اصبحت بصورة متزايدة اشكال معايرة الجرعات معدلة الاطلاق ذات طريقة مفضلة لاعطاء عقاقير معينة للمرضى ؛ على وجه الخصوص عن طريق الفم . ان ‎Jie‏ تلك الاشكال توفر على سبيل المثال الاطلاق لعقار على مدى فترة ممتدة من الوقت ومن ثم تقليل عدد الجرعات اليومية المطلوبة ؛ واثناء ذلك الوقت من الممكن ان يكون معدل الاطلاق بشكل جوهري منتظم و/أو ثابت ؛ خلال جزء محدد من الجهاز المعدي
‎. ‏_المعوي ؛ أو الانطلاق على هيئة دفعات منتظمة‎ ٠١ ‏يوجد عدد هائل من اشكال معايرات الجرعات المعدلة المعروفة هنا في المجال وتلك التي تم‎ 2 ‏؛ من بين آاخرين ؛ طبعة نهاية الآسبو‎ Lerk ‏و‎ inter alia De Haan ‏تتلخيصها من قبل‎
‏ا
دس _ للعلوم الصيدلانية ‎"Banker > )1444( OY ١١‏ التطبيقات الطبية للاطلاق المحكم * ؛ مجلد ‎IT‏ طبقات ‎Fla, (Y4A¢) Langer and Wise‏ ,1300878101 صصفحات ‎١‏ الى 24 , ‎Graffner‏ في المظاهر الصناعية للمستحضرات الصيدلانية ¢ طبعة ‎Sandel‏ ؛ مطبعة المستحضرات الصيدلانية السويدية (3 4) في الصفحات ‎AY‏ - ب و ‎Proudfoot‏ ‏"نظم حمية معايرة الجرعات : تأثيراتها على جانب التركيز - الوقت للعقار في الجسم "في صفحات ‎١9١‏ الى ‎YI‏ من بحث المستحضرات ‎AY anal‏ : علم تصميم اشكال معايرة الجرعات " طبعة أم ‎(Churchill Livingstone) (AA) E.
Aulton ٠‏ .
يكشف طلب براءة الاختراع الدولية رقم 02657 / 01 207/8 ( دبليو او 46 1/441 6 تاريخ اولوية ‎١‏ ديسمبر 3066 ؛ مودعة في ‎7١‏ نوفمبر ‎Youd‏ ¢ منشورة في ‎1١‏ يونيو 007 ) عن
‎٠‏ عدد من المركبات ؛ التي او يتم استقلابها الى مركبات التي تعتبر مثبطات تنافسية للبروتياز شه التربسين ‎trypsin-like proteases‏ ؛ ‎Jie‏ التجلط ‎thrombin‏ . ان المركبات الثلاثة السابقة هي من
‏بين المركبات التي تم الكشف عنها على وجه التحديد : ‎Ph(3-Cl)(5-OCHE,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe):‏ )2( ‎oe‏ 0 ‎HO 0‏ ‎NH,‏ ‏0 ‎cl OCHF,‏ 0 حيث ان المركب يشار اليه هنا في السياق بالمركب ‎A‏
_— ¢ _— ‎(b) Ph(3-C1)(5-OCHE,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF) (OMe):‏ ‎CH‏ ‎J 3‏ 0 ‎HO F )‏ ‎N 1‏ ‎NH,‏ ‏0 ‎F‏ ‎cl OCHF,‏ حيث ان المركب يشار اليه هنا في السياق بالمركب 55 و ‎Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe):‏ )¢( ‎CH‏ ‏°°[ 0 فم ‎HO‏ ‎N 0 /‏ ‎NH,‏ ‏0 ‎cl OCH,CH,F‏ حيث ان المركب يشار اليه هنا في السياق بالمركب © . يتم استقلاب مركبات ‎A methoxyamidine‏ و 8 و © بعد الاعطاء الفموي ‎dfs‏ الاعطاء بطريق لامعوي الى احد الثدييات وتشكل مركبات اميدين حرة ‎«free amidine‏ بعد ذلك وجدت هذه المركبات انها مثبطات فعالة للتجلط . ‎٠‏ حيث : يتم استقلاب المركب ‎A‏ الى 4266 )-(0)0 017-11000101 1)3-611)5-0 ( حيث يتم الاشارة اليه فيما بعد في هذا السياق بالمركب © ) عن طريق مركب وسيط
__ ج اسم ‎Ph(3-Cl) (5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OH)‏ ) حيث يثم الاشارة اليه فيما بعد في هذا السياق بالمركب 6 ) ؛ ويتم استقلاب المركب ‎B‏ الى ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)‏ ‏(حيث يتم الاشارة اليه فيما بعد في هذا السياق بالمركب 8 ) عن طريق المركب الوسيط 0° برودرج ‎Ph(3-C1)(5-OCHFy)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH)‏ ) حيث يتم الاشارة اليه فيما بعد هنا في السياق بالمركب 11) . ويتم استقلاب المركب ع الى ‎Ph(3-CI)(5-OCH;CH;F)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab‏ ‏( حيث يتم الاشارة اليه فيما بعد في هذا السياق بالمركب 15 ) عن طريق المركب الوسيط برودرج ‎Cua ( Ph(3-Cl)(5-OCH,CHF)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OH)‏ يتم الاشارة ‎٠‏ اليه فيما بعد في هذا السياق بالمركب 1 ) . يتم وصف العمليات الخاصة بتخليق المركبات 8م و 3 و © و ‎SE sD‏ 17و © و 1 في الامثلة ‎١‏ 0 و ‎٠*٠‏ ¢ و ‎X‏ أ 9 و ‎ya‏ و ‎١‏ ¥ و ‎Y‏ و ‎١‏ على التوالي ( من ‎dh‏ براءة الاختراع الدولية رقم 02657 / 01 207/512 . ان صياغة الاطلاق المعدل لهذه المركبات او استقلاباتها سوف يتم وصفها فيما بعد في هذه المادة المطبوعة . ‎١‏ _لقد وجدنا بالفعل ان المركبين ‎A‏ و © يمكن صياغتها عن طريق اطلاق معدل معين لصياغات ‎iota — carrageenan‏ . ولقد وجد الان ان هذه المركبات للصيغة ‎(I)‏ واملاحها من الممكن صياغاتها في صياغات اخرى صيدلانية معدلة الاطلاق حتى يسهل اعطائها ؛ على سبيل المثال الاعطاء الفموي .
_ A — وصف عام للاختراع ¢ ‏لمظهر اول للاختراع ل يتم توفير صياغة صيدلانية باطلاق معدل متضمنة كمادة فعالة‎ dg مركب الصيغة () : 0 F) n N — R?
HO H
N 1 0
NH, 0
Cl OR’ ‏تمثل‎ R? ‏و‎ fluoro ‏لمستبدل بواسطة واحد او اكثر من بدائل‎ | alkyl Ci ‏تمثل‎ R! ‏حيث ان‎ 8 ‏أو ملح مقبول‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏و« تمثل صفر أو‎ ¢ ethoxy ‏أو‎ methoxy ‏او‎ hydroxy ‏او‎ hydrogen ‏صيدليا منه ؛ ومخفف مقبول صيدلياً أو حامل ؛ شريطة ان الصياغة تحتوي على جسيم طحلبي‎ ‏متعادل فقط . وعندما يكون مركب‎ 8 polymer ‏و بوليمر هلدمي‎ iota-carrageenan ‏الصيغة () في شكل ملح ؛ فإن هذه الصياغات يتم الاشارة اليها هنا بعد ذلك في السياق‎ . " ‏باعتبارها صياغات الاختراع‎ ٠ hydrate ‏قد تكون مركبات الصيغة )0 أو ملح منها مقبول صيدلياً على هيئة تذ اوب او تذاوب‎ ‏ان التذاوبات قد تكون من واحد او أكثر من‎ . anhydrate Jie ‏مختلطة او يفضل لا تذاوبي‎ ) iso-propanol ethanol ‏او‎ methanol ‏على سيبل المثال‎ ( alcohols Jie ‏المذيبات العضوية‎ ketones ‏الى ؟ ) ار‎ ١ ‏المنخفض ( على سبيل المثال بعدد ذرات كربون من‎ alkyl ‏من نوع‎ . ‏او خلائط منها‎ ) ethyl acetate ‏على سبيل المثال‎ ( esters ‏او‎ ( acetone ‏مثلاً‎ ( ٠٠ ‏عبارة عن 1172© او !:11:011© ومن المفضل ان‎ RY ‏في احد المظاهر الخاصة بالاختراع تكون‎ . ١ ‏يكون المتغير 8 عبارة عن صفر او‎
تتضمن مركبات اكثر تفضيلاً للصيغة )1( تلك المركبات التي فيها « تمثل صفر او تلك المركبات التي فيها « تمثل ؟ ومن ثم توفير اثنان من ذرات ‎fluoro‏ الواقعة في المواقع "و 1 ) الموقعين المستقيمين بالنسبة لنقطة ترابط حلقة البنزين بالمجموعة ‎(-NH- CH,‏ يكون مركب الصيغة ‎(I)‏ على وجه الخصوص مركب لم او مركب 3[ او مركب © .
‎٠‏ _ البوليمر الهلامي ‎gelling polymer‏ المتعادل عبارة عن أي بوليمر احادي ‎single‏ او خليط من اكثر من واحد من البوليمرات ‎polymers‏ القابلة للتأكل ذات خواص هلامية وتتميز جوهرياً بقابلية للذوبان لا تعتمد على مستوى التركيز الهيدروجيني 11م . ان الاملاح المفضلة لمركبات الصيغة () هي املاح اضافة حمض . تتضمن املاح اضافة الحمض املاح اضافة حمض غير عضوي ؛ تلك الاحماض مثل :
‎sulphuric acid, nitric acid, phosphoric acid and hydrohalic acids, such as hydrobromic ٠١ acid and hydrochloric acid
‏تتضمن املاح اضافة الحمض المفضلة بدرجة اكبر احماض عضوية ؛ مثل تلك الاحماض : ‎dimethylphosphoric acid; saccharinic acid; cyclohexylsulfamic acid‏ ¢ وتلك الاحماض من
‎: Jia) carboxylic acids maleic acid, fumaric acid, aspartic acid, succinic acid, malonic acid, acetic acid, benzoic Vo acid, terephthalic acid, hippuric acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, pamoic acid, hydroxybenzoic acid
‎A —‏ ب_ وما شابه ( ومن ‎hydroxy acids‏ ) مثل : ‎salicylic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid‏ ) متضمنا : ‎L-(-)-malic acid and, D,L-malic acid‏ ( و ‎gluconic acid‏ متضمناً : ‎D-gluconic acid‏ و ‎glycolic acid, ascorbic acid, lactic acid‏ وما شابه ( ومن ‎amino acids‏ تلك ( مثل ‎glutamic acid‏ ) متضمنا ‎D-glutamic, L-glutamic, and D,L-glutamic, acids‏ ( و ‎arginine‏ ) متضمنا ‎(L-arginine‏ و ‎lysine‏ (متضمنا ‎L-lysine and L-lysine hydrochloride‏ ( ‎Ly glycine‏ شابه ) ؛ وعلى وجه التخصيص ومن ‎Jie) db sulfonic acids‏ : ‎1,2-ethanedisulfonic acid‏ و ‎lam ) camphorsulfonic acids‏ -10-(+)-15 ‎camphorsulfonic acid‏ و ‎(+/-)-camphorsulfonic acids‏ ( و ‎ethanesulfonic acid‏ و ‎propanesulfonic acid ٠‏ ) متضمنا ‎n-propanesulfonic acid‏ ( و ‎butanesulfonic acid‏ 5 ‎pentanesulfonic acid‏ و ‎methanesulfonic acid s toluenesulfonic acid‏ و ‎p-xylenesulfonic‏ ‎2-mesitylenesulfonic acid 5 acid‏ و ‎naphthalenesulfonic acids‏ ) متضمنا : ‎1,5-naphthalenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid‏ ( و ‎benzenesulfonic acid, hydroxybenzenesulfonic acids, 2-hydroxyethanesulfonic acid, 3-‏ ‎hydroxyethanesulfonic acid Vo‏ وما شابه ( . تتضمن الاملاح المفضلة على وجه الخصسوص املاح من احماض © ) على سبيل المثال : ‎Yai‏
‎alkanesulfonic ( Cia‏ ¢ مقل ‎ethanesulfonic acid (esylate) and propanesulfonic acid‏ ( على سبيل المثال ‎n-propanesulfonic acid‏ ) واختيارياً مستبدلة ( على سبيل المثال باستخدام واحد او اكثر من مجموعات ‎alkyl‏ ¢ و ‎benzenesulfonic acid J + arylsulfonic acids‏ ‎(besylate) and naphthalenedisulfonic acid‏ . وتكون النسب المتكافئة للحمض لتحرير قاعدة في المدى ‎٠,9 : Yo‏ الى ‎١ : 5,٠‏ مثل 450 .: ‎Yo‏ الى 5 : ١ء؛‏ بما ‎١: 8 led‏ الى ‎2١٠:١‏ ‏وفقا لمظهر اضافي للاختراع يتم توفير صياغة تتضمن مركب للصيغة () في هيئة بلورية جوهريا . ‎٠‏ اكبر من 780 ؛ " بلورية جوهرياً ' وقمنا بتضمين صياغة مركب الاختراع نسبة اكبر من ‎LY‏ يفضل اكبر من 770 ؛ ويفضل بدرجة اكبر اكثر من 746 ( أي اكبر من سواء ‎8٠‏ او ‎Te‏ او ‎Ye‏ او ‎As‏ او .9 / ( بلورات ‎Crystals‏ . وفقا لمظهر اضافي ‎al‏ للاختراع يتم كذلك توفير مركب للاختراع يكون على هيئة بلورية جزئياً ‎٠.‏ والمقصود ب " بلورية جزئيا " تضمنين © 7 او نسبة تتراوح من 50 ‎77٠0‏ بلورات ‎Aig! Crystals ١‏ صيغة مركب الاختراع . من الممكن تحديد الدرجة المئوية لتبلور بواسطة أي شخص ذو مهارة باستخدام انكسار المسحوق بواسطة اشعة اكس ‎(XRPD)‏ . من الممكن علاوة على ذلك استخدام الاساليب الفنية ‎sa‏ ؛ مثل ‎NMR‏ في الحالة الجامدة و ‎FT-IR‏ مطيافية رامان ومقياس التقصوير التفاضلي ‎(DSC)‏ ‏والمقياس المجهري . تحقا
١١. ‏نتضمن المركبات المفضلة للصيغة ( التي من الممكن تحضيرها في شكل بلوري املاح‎
J fa + alkanesulfonic acids ) ‏مدن ¢ مقثل بيع‎ Jal Ju ‏احماض م ( على‎ ( n-propanesulfonic acid Mia ) propanesulfonic acid y ethanesulfonic acid (esylate) ‏و‎ benzenesulfonic acid Ja « ‏مستبدلة اختيارياً‎ arylsulfonic acids ‏واختيارياً‎ ‎. naphthalenedisulfonic acid ~~ © ‏سوف يتم فهم المصطلح تركيب صيدلاتي ' انطلاق معدل " من قبل الشخص ذو المهارة لكي‎ ‏يتضمن أي تركيب / صياغة فيها يتم تبديل بدء و/او معدل اطلاق عقار بواسطة معالجات‎ ‏في الصفحات‎ (XX) ‏جالينك ؛ ومن ثم يتضمن التعريف الموجود في دستور الادوية الامريكي‎ ‏في جزء المقدمة / التمهيد ؛ حيث تم ادماج الاكتشاف ذو الصلة مع‎ xliv ‏ارقام تننل« و‎ . ‏الاشارات الى ذلك‎ ٠ ‏في الحالة الحالية ¢ من الممكن تجهيز الاطلاق المعدل بواسطة أي طريقة خاصة بحامل و/أو‎ ‏وسائل اخرى مقبولة صيدلياً مناسبة ؛ حيث يسبب الحامل او الوسيلة (حسبما هو مناسب ) تبديل‎ ‏بدء و/أو معدل اطلاق المادة الفعالة . هكذا ؛ سوف يتم استيعاب المصطلح بواسطة اولئك ذوي‎ ‏المهارة في هذا المجال لتضمين تركيبات يتم تعديلها ( على سبيل المثال حسبما هو موصوف‎ ‏هنا في السياق ) لتوفير اطلاق " مستمر ' او * مستطال " او " ممتد " لعقار ( فيه يتم اطلاق‎ ٠ ‏العقار بمعدل متأخر بشكل كاف لاستنتاج استجابة علاجية خلال فترة مطلوبة من الزمن ؛‎ ‏اختيارياً متضمنة توفير مقدار مبدئي من العقار الذي يتم تصنيعه لكي يكون متاحة خلال فترة‎ ‏يتم تعطيل تركيبات‎ ٠ ) ‏محددة من الزمن بعد الاعطاء لاحداث استجابة علاجية مرغوبة مبدئياً‎ ‏للعقار ( فيه يتم تأخير اطلاق العقار حتى الوصول الى الجهاز‎ " ale” ‏التي تعطي اطلاق‎ ‏المعدي المعوي ؛ بعد ذلك سوف يكون اطلاق العقار سواء على هيئة مضخة او معدل بشكل‎ ٠
اضافي حسبما هو مشار اليه بعاليه ؛ علاوة على ما يسمى بتركيبات ‎Jad"‏ متكرر ' ( فيها يتم اطلاق جرعة العقار سواء فوراً أو في نفس الوقت بعد الاعطاء ويتم اطلاق الجرعات الاضافية ‎Lag‏ بعد . يفضل اصحاب الاختراع تركيبات الاختراع التي توفر اطلاق متأخر أو علي نحو مفضل بدرجة ° اكبر اطلاق مستمر ) اطلاق مستطال او ممدد) للعقار خلال فترة من الوقت . من الممكن تعديل التركيبات المفضلة بدرجة اكبر للاختراع ( على سبيل المثال وفقا لما هو موصوف هنا في السياق ) لتوفير جرعة كافية من العقار على مدى الفترة الفاصلة للجرعات ) بصرف النظر عن عدد الجرعات لكل ميعاد للجرعة ( لاحداث تاثير علاجي مرغوب ؛ من الممكن ان يكون الاطلاق منتظم و/او مستمر خلال فترة ممتدة من الوقت او بطريقة ارو اخرى ‎٠‏ على نحو ذلك . قد تكون التركيبات للاختراع ؛ على سبيل المثال ‏ على الهيئة التالية ؛ كل تلك التركيبات معروفة لاؤلئك دوي المهارة في هذا المجال : ‎(i‏ كريات ‎pellets‏ أو اقراص ‎tablets‏ أو كبسولات ‎capsules‏ مغلفة ؛ التي من الممكن تصميمها لكي تطلق جزء على الاقل من العقار عندما تصل الصياغة موضوع الاختراع الى منطقة محددة من الجهاز المعدي المعوي . من الممكن ؛ على سبيل المثال ‎٠‏ تجهيز هذه الاقراص بهيئة ما من التغليف المقاوم للمعدة ؛ على سبيل المثال طبقة تغليف معوية ؛ تعطي اطلاق لجزء على الاقل من العقار الموجود في الصياغة في جزء معين من الجهاز المعدي المعوي ؛ على سبيل المثال المناطق المعدية .
ب ) نظم متعددة الجرعات أو متعددة الدقائق ؛ التي من الممكن ان تكون على هيئة جسيمات دقيقة او كريات دقيقة او قرصات دقيقة متضمنة عقار ( ان هذه الوحدات المتعددة الدقائق المتعددة قد تحقق تفريغ متدرج للصياغة المحتوية على العقار من المعدة الى داخل ‎BY‏ عشري ومن ثم عبر الامعاء الدقيقة والامعاء الكبيرة في حين يتم الاطلاق للعقار وفقاً لمعدل محدد ‎٠‏ مسبقاً). ‎(z‏ صياغات متضمنة انواع تشتات او محاليل صلدة من المركب الفعال في قالب ما ؛ الذي قد يكون على هيئة مسمع او مادة صمغية او شحم أو على وجه التخصيص ؛ على هيئة بوليمر ؛ د ) نظم تتضمن طبقة لاصقة ؛ مثل تلك الطبقة قد تحقق اختزان ممتد لتركيب الاختراع في ‎٠‏ منطقة محددة من الجهاز المعدي المعوي ( على سبيل المثال المعدة ) . يتضمن هذا نظم طفو او غرق ( بمعنى ان تكون نظم كثافة منخفضة ومرتفعة ؛ على التوالي ) .علاوة على ما يسم بنظم تكبير الاحجام . ه) ما يسمى بالاجهزة ' المعلقة" فيها يتم تيت العقار بر انتيج تبادل الايونات ‎ion exchange resin‏ « الذي يحقق اطلاق متدرج للعقار عن طريق تأثير الايونات ‎ions‏ الاخرى ‎Vo‏ الموجودة في الجهاز المعدي المعوي على سبيل المثال ‘ ‎ay‏ حمض المعدة ‎acid environment of the stomach‏ . و ( اجهزة فيها يتم التحكم في معدل الاطلاق للعقار عن طريق فعاليته الكيميائية ( على سبيل المثال مضخة اسموزية ‎Osmotic Pump‏ ) . ز) انظمة يتم فيها اطلاق العقار من خلال الاغشية ؛ بما فيها النظم متعددة الطبقات .
. ‏لاجهزة التي تعمل وفقا لانتشار خارجية لاطلاق كمية صغيرة من العقار‎ (z
ط ) نظم فعالة ومبرمجة ذاتياً ؛ التي قد تحتوي على عنصر احساس ؛ مثل ذلك العخصر
يستجيب لبيئة بيولوجية معين لتضمين اعطاء العقار .
يي خزانات الاطلاق المحكم " ‎«Silastic‏ التي تطلق العقار وفقاً لوظيفة انتشار الماء و/أو ‎٠‏ الموائع المعدية المعوية داخل الجهاز عن طريق منفذ دخول / خروج ؛ مما ‎Lay‏ عنها الذوبان
ومن ثم اطلاق العقار بعد ذلك .
يتم مناقشة المبادئ بعاليه تفصيلاً في مراجع المجال السابق بما فيها الطبعة الدولية لنهاية
الاسبوع الخاصة بمبحث العلوم الصيدلانية ؛ © ‎)١574( Oo ١‏ ؛ التطبيقات الطبية للإطلاق
١ ‏؛ في المراحل من‎ Bocaraton, Fla ( ٠64 ) Langer and Wise ‏طبعة‎ ¢ II Maa ‏المحكم ؛‎
‎١‏ الى ‎Ye‏ « المظاهر الصناعية للمستحضرات الصيد لانية ‏ طبعة « ‎Sandel‏ ¢ طبعة المستحضرات الطبية السويدية ‎(VAY)‏ صفحات 49 الى ‎٠١54‏ ؛ والصفحات ‎19١‏ الى ‎7١١‏ من "مبحث العلوم الصيدلانية " علم تصميم اشكال معايرة الجرعات" ؛ طبعة ام . ‎)١١48( Aulton‏ ‎(Churchill Livingstone)‏ ؛ علاوة على المراجع المبينة في الوثائق المذكورة بعاليه ؛ ادمجت الاكتشافات في كل تلك الوثائق مع الاشارة الى ذلك .
‎hydroxy ‏عبارة عن‎ R? ‏ان‎ Cum ‏مظاهره ؛ يوفر الاختراع صياغة باطلاق معدل فموية‎ al ‏في‎ ٠ ‏تكون على وجه الخصوص‎ R? ¢ J ‏أو‎ H ‏أو 0 أو 0 أو‎ B ‏أو‎ A ‏مركب‎ Jie ) methoxy ‏او‎ ‏او ملح منه مقبول صيدلياً ( على وجه الخصوص ملح‎ (C ‏؛ مثلاً مركب م أو 5 أو‎ methoxy ‏او ملح‎ ١ alkanesulfonic acids ‏ملب )ملح‎ Cos ‏مفلاً‎ ( Cre ‏بلوري منه » مثل‎ ‏مستبدل اختيارياً‎ arylsulfonic acid
يتضمن الاختراع صياغات اطلاق معدل لا معوية باستخدام مركبات الصيغة (). في مظهر اضافي يوفر الاختراع الحالي صياغة اطلاق معدل لا معوية حيث ان 182 عبارة عن ‎hydrogen‏ ‎Jie)‏ مركب 5 أو ‎JE‏ 7) . في مظهر اضافي يوفر الاختراع صياغة اطلاق معدل الذي يتضمن قالب هلامي . 0 من المفشضل ان يتضمن القالب ‎(HPMC) hydroxy propyl methyl cellulose‏ ؛ جسيم طحلبي ‎sodium dodecyl sulphate (SDS) « iota-carrageenan‏ و/أو صمغ زانثان ‎xanthan gum‏ . على نحو اكثر تفضيلاً يتضمن الغالب ‎(HPMC) hydroxy propyl methyl cellulose‏ ¢ جسيم طحلبي ‎iota-carrageenan‏ و/أو ‎PEO‏ . من الممكن ان يكون ‎HPMC‏ واحد او خليط من ‎Cpl‏ ‏او اكثر من انواع ‎HPMC‏ بمستويات مختلفة من اللزوجة او الاوزان الجزيئية ( وفقاً لما هو ‎ye‏ موصوف في أي مكان ) . كذلك يوفر الاختراع صياغة متضمنة واحد او اكثر من انواع ‎HPMCs‏ وواحد او اكثر من المكونات الاضافية المختارة من المجموعة المتضمنة : جسيم طحلبي ‎iota-carrageenan‏ او سليولوز بلوري دقيق الجزيئات ‎microcrystalline cellulose‏ « مزلق ( مقثل ‎sodium stearyl‏ ‎fumarate‏ ( أو ‎mannitol‏ . ‎Vo‏ يوفر الاختر اع علاوة على ذلك ؛ في مظهر اضافي ¢ صياغة اطلاق معدل متضمنة صمغ زاتثان ‎xanthan gum‏ « او متضمنة جسم طحلبي و ‎PEO‏ كما هو موصوف ادناه ( . هكذا من الممكن صياغات اطلاق معدل مناسبة وفقاً للاساليب الفنية المعيارية في الصيدلية ؛ كما هو موصوف هنا في السياق أو في الوثائق المذكورة بعاليه ؛ و/أو تلك المعروفة جيداً .
- ١و‎
يفضل ؛ في تركيبات الاختراع ؛ توفير مادة فعالة ‎bus‏ مع حامل مقبول صيدلياً . على وجه
التخصص يفضل تركيبات الاختراع التي يتم تقديمها على هيئة مادة فعالة في قالب بوليمر . في هذا السياق ؛ يفضل تركيبات الاختراع التي يتم توفيرها للاعطاء بطريق الفم في هيثة ما يسمى نظام اطلاق معدل منتفخ او نظام اطلاق معدل ذو " قالب هلامي ‎gelling matrix‏ ؛ فيه ‎٠‏ يتم توفير المادة الفعالة ‎bre‏ مع بوليمر الذي ينتفخ في وسط مائي ( المقصود " مكون هلامي محب للماء ‎hydrophilic gelling component‏ ")يتم استيعاب المصطلح ' وسط مائي ‎aqueous medium‏ " في هذا السياق بحيث يتضمن ماء ‏ وسوائل التي تكون ؛ او التي تقارب تلك السوائل الموجودة في الجهاز المعدي المعوي لاحد ‎ga A‏ . نموذجياً نظم البوليمر ‎polymer‏ هذه هياكل جزيئية كبيرة آلفة للماء ‎٠‏ التي تكون على هيئة جافة او قد تكون ‎tus‏
‎٠‏ زجاجية ؛ او بلورية جزئياً على الاقل والتي تنتفخ عند ملامستها لوسائط مائية . هكذا يحدث الاطلاق المعدل للعقار بواسطة واحدة او أكثر من هذه العمليات : نقل المذيب الى داخل قالب البوليمر ؛ انتفاخ البوليمر ؛ انتشار العقار وتشتته داخل البوليمر المنتفخ و/أو ‎OSE‏ البوليمر ؛ ان واحد او اكثر من تلك العمليات قد يساعد على اطلاق العقار ببطئ من قالب البوليمر الى داخل وسط مائي .
‎١‏ هكذا فان المواد البوليمرية المناسبة ( تعمل باعتبارها حوامل ) ؛ التي من الممكن استعمالها كمكون هلامي محب للماء من تركيب اطلاق معدل ذو قالب هلامي تتضمن تلك المواد وزن جزيئي اكبر من ‎©00٠0‏ جرام /مول ؛ الذي يكون سواء :
‏أ) ان تكون هذه المواد البوليمرية قابلة للذوبان الى حد ما نسبياً على الاقل او ؛ ب تنتفخ عند وضعها في تلامس مع ؛ وسائط مائية ( محددة في السياق من قبل ) ؛ يمكن من
‎. carrier ‏اطلاق العقار من الحامل‎ ٠
‎yan
- ١1 - ‏التي قد تكون صناعية او‎ ٠ ‏ذات القالب الهلامي المناسبة‎ polymers ‏هكذا فان البوليمرات‎ : Jie ‏؛‎ polysaccharides ie ‏طبيعية؛ تتضمن سكريدات‎ ‏و‎ starch ‏و نشاء‎ scleroglucan dextran ‏و‎ xanthan ‏و‎ maltodextrin ‏ديكستران الشعير‎ « ‏وما شابه‎ chitosan ‏و‎ chitin ‏و‎ hyaloronic acid ‏و‎ pullulan ‏و‎ alginates ‏انواع الجينات‎ ‏؛‎ albumin JY) proteins ‏اخرى ¢ مثل بروتينات‎ natural polymers ‏بوليمرات طبيعية‎ © ‏الى اخره ) ؛ و‎ gelatin ‏جيلاتين‎ ‎poly-L-lysine; sodium poly(acrylic acid); poly(hydroxyalkylmethacrylates) (for example poly(hydroxyethylmethacrylate)); carboxypolymethylene ‏الاصماغ ممثل‎ « polyvinylpyrrolidone « carbomer ٠ «¢ ) " ‏علامة تجارية‎ :Carbopol Sie ) ‏و صمغ‎ gum karaya LS ‏و صمغ‎ gum arabic ‏و الصمغ العربي‎ guar gum ‏صمغ جوار‎ ٠ tamarind gum ‏و صمغ تاماريند‎ locust bean gum ‏و صمغ كريات الجراد‎ gum ghatti ‏غاتي‎ ‎pectin ‏وأجار 7 والبكتين‎ gum tragacanth ‏وصمغ الكثيراء‎ gellan gum ‏وصمغ جيلان‎ ‏وما شابه ؛ و‎ gluten ‏والجلوتين‎ ‎poly(vinyl alcohol); ethylene vinyl alcohol; poly(ethylene oxide) (PEO); and cellulose ethers, such as hydroxymethylcellulose (HMC), hydroxyethylcellulose (HEC), Vo hydroxypropylcellulose (HPC), methylcellulose (MQ), ethylcellulose (EC), carboxyethylcellulose (CEC), ethylhydroxyethylcellulose (EHEC), carboxymethylhydroxyethylcellulose (CMHEC), hydroxypropylmethyl-cellulose (HPMC), hydroxypropylethylcellulose (HPEC) and sodium carboxymethylcellulose (Na
CMC); Y.
‎١ -‏ - علاوة على البوليمرات المساعدة ‎copolymers‏ و/أو الخلائط ( البسيطة ) من البوليمرات السابقة من الممكن ان يكون عدد معينن من البوليمرات المذكورة بعاليه مترابطة بالتقاطع بأي طريقة من الطرق الفنية النموذجية . بالنسبة لتركيبات الاختراع على هيئة نظم قالب هلامي ؛ يفضل ان يتم استخدام بوليمر منتفخ © جوهري عبارة عن ‎HPC‏ او ديكستران الشعير ‎maltodextrin‏ ار ‎scleroglucan‏ او ‎carboxypolymethylene‏ « وعلى نحو اكثر تفضيلاً ‎xanthan sl PEO‏ ؛ وعلى وجه الخصوص ؛ علاوة على ذلك على البوليمرات المساعدة ‎copolymers‏ و/أو الخلائط ) البسيطة ) من أي من تلك البوليمرات ‎polymers‏ . يفضل كذلك الجسيمات الطحلبية . اذا تم الاستعانة ب ‎PEO‏ و ‎xanthan‏ و ‎HPMC‏ ( بمعنى على هيئة جزء واحد على الاقل من ‎٠‏ بوليمرات ) على هيثئة مكون هلامي محب للماء ‎hydrophilic gelling component‏ » اوزان جزيئية مفضلة ( بمعنى متوسط وزن الاوزان الجزيئية ؛ وفقاً لما هو محدد حسب الاساليب الفنية المعيارية ‎٠‏ مثل المقياس الاسموزي ‎osmometry‏ والفصل الكروماتجرافي باستبعاد اوزان بمكشاف انكسار ( فيه يتم تحديد الوزن الجزيئي عن طريق منحنيات المعايرة المعيارية ) ؛ تشتت الضوء و/أو اساليب الطرد المركزي الفنية ) ؛ بالنسبة لتلك البوليمرات ‎polymers‏ التي ‎ve‏ تقع في المدى جرام مول حتى 6 ‎in a Joa [alo‏ ‎٠٠١‏ جرام / مول » يفضل حتى ‎YO, uve‏ جرام / مول وبدرجة اكبر من التفضيل حتى 70.000:00860 جرام / مول . من الممكن الاستعانة بخلائط من ‎PEO‏ وزانثان مقطاصه*_بوليمرات و ‎HPMC‏ باوزان جزيئية مختلفة ضمن اوجه المدى تلك . كذلك تتضمن البوليمرات ‎HPMC polymers‏ المناسبة تلك البوليمرات التي ينتج ‎Lge‏ ‏ا وزن/ وزن محاليل من البوليمر ‎polymer‏ في الماء بمستويات لزوجة ؛ وفقاً لما تم ‎auld‏
- ١8
بالاساليب المعيارية ؛ مثل تلك الاساليب الموصوفة بصفة عامة في دستور الادوية الامريكي ‎(USP XXXIV / NF 19) XXIV‏ صفحة ‎٠٠١7‏ وما بعدها ؛ علاوة عن ما هو مذكور تحديداً ؛ صفحة مو ‎At‏ ) الاكتشافات ذات الصلة التي فيها ادمجت وثيقة الاختراع بالاشارة ) ؛ ما
بين * و ‎١50,000‏ دورة كل ‎Al‏ ( في ‎٠١‏ درجة مئوية ) ؛ مثلاً بين ‎٠١‏ و 170.000 دورة
‎٠‏ كل ثانية ؛ يفضل بين ‎*٠‏ و 0.0060 دورة كل ثانية وعلى نحو اكثر تفضيلاً بين ‎٠‏ و 8 دورة كل ثانية . من الممكن الاستعانة بخلائط بوليمرات ‎HPMC‏ بمستويات لزوجة مختلفة ضمن اوجه المدى تلك ؛ من ‎Jad‏ ؛ على سبيل المثال انتاج بوليمرات ‎HPMC‏ التي ينتج
‏عنها محاليل حسبما ذكر بعاليه بمستويات لزوجة " متوسطة " ( أي لزوجة الخليط ) ضمن
‏أوجه المدى المذكورة بعاليه . على نحو ‎files‏ سوف يتم الاستعانة بخلائط بوليمرات ‎HPMC‏
‎٠‏ ( بمستويات لزوجة و/أو مستويات لزوجة متوسطة ضمن اوجه المدى تلك ) مع البوليمرات ‎polymers‏ الأخرى المذكورة بعاليه . تتضمن البوليمرات ‎HPMC polymers‏ المناسبة تلك التي
‏تلبي انواع الاستبدال المعياري لدستور الادوية الامريكي 8١77و‏ 7405و 40 و ‎AYA‏
‏( انظر 700177719 ‎USP‏ لمزيداً من التفاصيل ) . هكذا فان بوليمرات ‎HPMC‏ المناسبة تتضمن
‏تلك التي تباع تحت العلامة التجارية ‎METHOCEL‏ " علامة تجارية " ( ‎Dow Chemical‏
‎. (Shin-Etsu) " ‏علامة تجارية‎ " METOLOSE ‏او العلامة التجارية‎ (Corporation ve
‏تتضمن بوليمرات ‎xanthan‏ المناسبة تلك التي تتضمن ‎١‏ #وزن / وزن محاليل بوليمر في الماء بمستويات لزوجة ؛ وفقا لما تم قياسه بواسطة الاساليب الفنية المعيارية ؛ مل تلك الموصوفة عموماً في دستور الادوية الامريكي ‎XXIV‏ ( دستور الادوية الامريكي ‎(XXIV / NF19‏ صفحة
‏7 وما بعدها ؛ علاوة على الاساليب الفنية الموصوفة تحديداً في صفحة 7877 ‎YO¥A‏
‎و٠0 ‏حيث تم ادماج هذه الاكتشافات المعنية ذات الصلة حسب وثائقها ) تتراوح مابين‎ ( YS ‏دورة كل ثانية‎ YA ‏و0‎ ٠٠١٠ ‏دورة كل ثانية ( في 54 درجة مئوية ) ؛ تتراوح ما بين‎ You
ويفضل بين ‎١7٠١‏ و ‎١٠١‏ دورة كل ثانية . من الممكن الاستعانة بخلائط بوليمرات ‎xanthan‏ ‏بمستويات مختلفة من اللزوجة ضمن اوجه المدى تلك ؛ لأجل ؛ على سبيل المثال ؛ انتاج ‎LOA‏ ‎All xanthan‏ ينتج عنها المحاليل المذكورة بعاليه بمستويات لزوجة " متوسطة " (أي ان مستوى اللزوجة للخلائط ) تقع ضمن مستويات المدى المفضلة المذكورة بعاليه . على نحو ‎Blas ٠‏ من الممكن الاستعانة بخلائط بوليمرات ‎xanthan‏ ( بمستويات لزوجة و/أو مستويات لزوجة " متوسطة " تقع ضمن مستويات المدى تلك ) بالبوليمرات المذكورة بعاليه . تتضمن بوليمرات ‎Bh xanthan‏ البوليمرات التي تباع تحت العلامات التجارية ‎XANTURAL‏ " علامة تجارية "و ‎KELTROL‏ " علامة تجارية " ‎(CPKelco)‏ و ‎SATIAXANE‏ " علامة تجارية "
. (Degussa Texturant Systems) ‏.من الممكن تحديد اختيار البوليمر وفقا لطبيعة المادة الفعالة / العقار الذي يتم الاستعانة به في‎ ٠ ‏التخصيص ؛ سوف يكون‎ day ‏تركيب الاختراع علاوة على معدل الاطلاق المرغوب . على‎ ‏ان أي وزن جزيئي‎ HPMC ‏مقدراً من قبل الشخص ذو المهارة ؛ على سبيل المثال في حالة‎ ‏اعلى سوف يعطي ؛» بصفة عامة ؛ معدل ابطئ لإطلاق العقار من التركيب . علاوة على ذلك ؛‎ ‏ومجموعات‎ methoxy ‏فان الدرجات المختلفة لاحلال مجموعات‎ « HPMC dls ‏في‎ ‏سوف تحدث ارتفاع في التغيرات المتعلقة بمعدل اطلاق القار من التركيب‎ hydroxypropoxyl Ve ‏سوف يكون من المرغوب فيه توفير تركيبات للاختراع‎ ٠ ‏في هذا السياق ؛ وحسب المبين بعاليه‎ ‏في هيئة نظم قالب هلامي فيه يتم توفير حامل البوليمر عن طريق مزيج من اثنان او اكثر من‎ ‏البوليمرات من ؛ على سبيل المثال ؛ الاوزان الجزيئية المختلفة حسب ما هو موصوف في‎ . ‏بعد ؛ لكي يتم الحصول على خاصية الاطلاق المطلوبة او المرغوبة‎ Led ‏السياق‎ ‎Yai
- ولا عندما يكون التركيب في هيئة نظم القالب الهلامي ؛ وجد كذلك انه سوف يتم بصورة اضافية التحكم في معدل الاطلاق للعقار من تركيبات الاختراع عن طريق التحكم في نسبة العقار : البوليمر ؛ ونسبة المساحة السطحية : الحجم الخاصة بالتركيبات كل على حدى ( على سبيل المثال الاقراص ) المتضمنة عقار و نظام ‎Jala‏ بوليمر ‎polymer carrier system‏ .
‎٠‏ ان تركيبات الاختراع ؛ سواء كانت على هيئة نظام قالب هادمي ‎gelling matrix system‏ او أي هيئة اخرى ؛ قد تحتوي على واحد او اكثر من السواغات ‎dsl) excipients‏ (إعلاوة على نظام حامل ‎polymer carrier system ad sil‏ ) لاحداث تعديل ‎al‏ لاطلاق العقار ؛ من اجل تحسين الخواص الفيزيقية ‎physical‏ و/أو الكيميائية ‎chemical‏ للتركيب النهائي ¢ و/أو لاجل تسهيل عملية التصنيع . ان مثل تلك السواغات ‎excipients‏ تقليدية في صياغة تركييبسات
‎. ‏الاطلاق المعدل‎ ٠ : ‏على سبيل المثال ؛ قد تتضمن تركيبات الاختراع واحد او اكثر من المخففات التالية‎ calcium phosphate (monocalcium phosphate, dicalcium phosphate and tricalcium phosphate), lactose, microcrystalline cellulose, mannitol, sorbitol, titanium dioxide, aluminium silicate microcrystalline cellulose ‏شابه . تتضمن المخففات المفضلة سليولوز بلوري دقيق‎ Ly oe . mannitol ‏وكذلك‎ ‎: ‏قد تتضمن تركيبات الاختراع واحد او اكثر من المزلقات التالية‎ . ‏وما شابه‎ magnesium stearate, sodium stearyl fumarate yal
قد تتضمن تركيبات الاختراع مزلق ¢ مثل ‎.colloidal silica‏ قد تتضمن تركيبات الاختراع واحد او اكثر من عوامل الترابط التالية : ‎polyvinylpyrrolidone‏ و ‎gmannitol 5 lactose‏ سليولوز ‎Soh‏ دقيق ‎microcrystalline‏ ‎cellulose‏ ى ‎(PEG) polyethylene glycol‏ و ‎HPMC‏ بوزن جزينئي منخفض و ‎MC‏ بوزن ‎SH o‏ منخفض و ‎HPC‏ بوزن ‎HI‏ منخفض وما شابه . تتضمن عوامل الترابط المفضلة سليولوز بلوري 5:83( ‎microcrystalline cellulose‏ . قد تحتوي التركيبات الخاصة بالاختراع على واحد او اكثر من عوامل التحكم في التركيز الهيدروجيني ‎pH‏ ( على سبيل المثال : املاح ‎citric acid‏ وما شابه ) ‎alkali metal)‏ ( على سبيل المثال ‎sodium‏ ( منه ؛ املاح مقبولة صيدلياً (على سيل المثال املاح ‎sodium‏ او ‎calcium | ٠‏ او ملح ‎magnesium‏ من الاحماض العضوية ‎inorganic acids‏ ( مقثل ‎carbonic acid‏ او ‎magnesium ( phosphoric acid‏ 5 علاوة على الفلز القلوي والفلز الارض القلوي ‎alkali, and alkaline earth metal‏ ( مثلاً ‎sodium, calcium, potassium‏ وما شابه ( واملاح ‎metabisulphates‏ واملاح ‎sorbates zl 5 propionates‏ . قد تتضمن السواغات ‎excipients‏ الأخرى مواد تلوين ‎colourants‏ وعوامل مكسبة للنتكهة ‎flavourings ٠‏ و عوامل استقرار ‎solubilising agents‏ ( مثل ‎SDS‏ ) و عوامل تغليف ومواد حافظة ¢ الى آخره . من الممكن توظيف التركيبات الخاصة بالسواغات ‎excipients‏ الاضافية المذكورة بعاليه . سوف يكون مقدراً ان بعض من السوغات ‎excipients‏ الاضافية المذكورة بعالية ؛ التي قد تكون موجودة في التركيب النهائي للاختراع ؛ لها واحد او اكثر من الوظائف الموضحة بعاليه .
‎“yy -‏ علاوة على ذلك ؛ قد تعمل السواغات ‎excipients‏ الاضافية المذكورة بعاليه كجزء من مكون هلامي آلف لماء في نظام قالب هلامي ‎gelling matrix system‏ . ان المقدار الكلي من السواغات ‎excipients‏ الاضافية ) غير متضمنة ؛ في حالة نظم القالب الهلدمي ؛ حامل بوليمر رئيسي ( حوامل بوليمر رئيسية ) التي قد قد تكون موجودة في التركيب ‎٠‏ للاختراع سوف تعتمد على طبيعة التركيب ؛ علاوة على طبيعة والمقادير من البدائل ‎GAY)‏ ‏من ذلك التركيب ؛ وقد تكون الكمية حتى 85 7 ؛ على سبيل المثال بين ‎١01‏ الى 778 ؛ ملل ‎١"‏ الى 7275 ؛ يفضل ‎١,“‏ الى 758 ؛ على نحو اكثر تفضيلاً ‎٠,8‏ الى 745 وعلى وجه الخصوص ‎١‏ الى 40 ‎deed‏ ؟ الى ‎77٠‏ وزن / وزن . على اية حالة ؛ سوف يتم تحديد الاختيار ومقدار السواغ ‎excipient‏ ) السواغات ‎excipients‏ ( بشكل روتيني ( بدون تعديل سياق ‎٠‏ وترتيب المدخل الاختراعي ) من قبل الشخص الماهر . في نظم القالب الهلامي ؛ يجب ان يكون مقدار البوليمر في النظام كاف لضمان توفير جرعة كافية خلال الفاصل الزمني للجرعات لحث تأثير علاجي مرغوب . هكذا ؛ بالنسبة لنظام القالب الهلامي ؛ يفضل أخذ ساعتين على الاقل ( يفضل ؛ ساعات على ‎BY)‏ ؛ على وجه الخصوص ‎١‏ ساعات على الاقل ) لنسبة 786 ( على وجه الخصوص 760) ‎١‏ _من محتوى العقار المبدئي للتركيب الذي سوف يتم اطلاقه لأحد المرضى خلال فترة تتراوح بين ‎A‏ و ‎YE‏ ساعة . على النحو الاكثر تفضيلاً يتم اطلاق 7860 على الاقل من محتوى الجرعة المبدئية للتركيب عند مرور وقت ما يتراوح بين 4 و ‎YE‏ ساعة . ان الكميات المناسبة من البوليمر التي سوف يتم تضمينها والتي سوف تعتمد ؛ من بين اشياء اخرى ؛ على المادة الفعالة التي يتم توظيفها في التركيب » أي سواغات قد تكون موجودة وطبيعة البوليمر الذي سوف يتم ‎٠‏ استعماله ؛ تتراوح في المدى من © الى 798,5 ؛ مثلاً ‎٠١‏ - 795 . يفضل من ‎Ihe Te‏ ا
‎YY -‏ وزن / وزن . في أية حالة ؛ من الممكن الخيار والكمية من البوليمر بشكل روتيني بواسطة الشخص الماهر . في صياغة مفضلة اخرى ؛ من المفضل ان يتم صياغة مركبات الاختراع معاً في تركيب قالب هلامي متضمناً جسيم طحلبي ‎iota-carrageenan‏ وواحد او اكثر من بوليمرات الهلام المتعادلة ٠ه ‎.neutral gelling polymers‏ من المفضل وجود الجسم الطحلبي في مثل مستحضر بمستوى اكثر من 719 بالوزن . تتضمن الدرجات المفضلة للجسيم الطحلبي الدرجة ‎AY anal‏ منه ( على سبيل المثال ؛ المتاحة من البوليمر البيولوجي ‎١ (FMC Biopolymer‏ التي يكون لها لزوجة لا تزيد عن © سنتي بويز ؛ يفضل في مدى من © الى ‎٠١‏ سنتي بويز ( لمحلول 71,5 مسخن الى ‎AY‏ درجة مئوية وبعد ‎٠‏ ذلك يتم قياس اللزوجة عند ‎Vo‏ درجة مئوية باستخدام مقياس اللزوجة ‎Brookfiekd LV‏ مثبت بعمود دوران مقاس رقم ‎١‏ بعمل بسرعة ‎٠١‏ دورة في الدقيقة ؛ والجسيم الطحلبي من الدرجة الفنية ) ‎Mia‏ ؛» متاح من شركة ‎٠ (Fluka Biochemica‏ التي من المفضل ان تتميز بلزوجة ليست اقل من ‎mPas‏ 14 ؛ بالنسبة للمحلول 7,. 7 المسخن الى ‎Ye‏ درجة مئوية ؛ الذي بعد ان يتم قياس اللزوجة باستخدام " مقياس اللزوجة الكرة الهابطة ؛ من نوع ‎Haake‏ « يستخدم ‎Le‏ مع : ‎Lauda thermostat C3 and Hakke Mess-System III \e‏ . وباستخدام كرات صلب لا يصداً مغلفة بالذهب بكثافة 8,/ا جرام / سم قد يكون البوليمر الهلامي ‎gelling polymer‏ المتعادل احادي او خليط من واحد او اكثر من البوليمر ‎polymer‏ المتعادل ( البوليمرات 5 المتعادلة ) بخواص هلامية وبقابلية للتذاوب تعتمد جوهرياً على التركيز الهيدروجيني 11م . من المفضل ان يكون البوليمر الهلامي ‎gelling polymer‏ المتعادل موجودج في الصياغة عند ‎٠‏ مستوى ‎SS)‏ من ‎٠١‏ لكن يفضل ان يكون اكثر من ‎Ye‏ بالوزن .
ل تتضمن البوليمرات 5 المتعادلة المناسبة ‎(PEO) polyethylene oxide‏ و مشتقات وعناصر من مجموعة ‎PEO‏ ) مثا ‎٠ ((PEG) polyethylene glycol‏ يفضل الموجودة في الطبيعة على ‎Ala‏ صلدة ؛ بوزن جزيئي ولزوجة مناسبتين . اذا تم استخدام بوليمر باعتباره بوليمر هلامي ‎gelling polymer‏ متعادل احادي ¢ يفضل ان يكون ‎POE‏ بوزن جزيئي اكبر من ‎٠‏ او معادل ؛ مليون ؛ مناظراً لمدى لزوجة محلول مائي من 5500 = 1650 ( او 1386 الى 000 سنتي بويز ؛ مقاسة لمحلول مائي ‎7١‏ عند ‎YO‏ درجة مئوية ؛ باستخدام مقياس ‎Brookfield RVF‏ ذو عمود دوران ‎lle‏ رقم 7 ؛ بسرعة ؟ دورة لكل دقيقة ) . تتضمن الامثلة الاخرى لعناصر المجموعة ‎PEOs‏ كل من ‎PEO‏ بوزن جزيئي حوالي © مليون ‎(5M)‏ ؛ مناظر لمدى لزوجة محلول مائي ‎mPas‏ 7500 - 5500 ؛ او ‎PEO‏ بوزن جزيئي حوالي ‎A‏ مليون ‎(8M) | ٠‏ مناظر لمدى لزوجة محلول مائي ‎mPas‏ 15000 - 10000 . ان هذا المدى يغطي القيمة الخاصة بلزوجة محلول نموذجي ( مقاس بسنتي بويز ) مقاس عند ‎Yo‏ درجة مئوية ؛ المقبسة لهذا البوليمر ‎«polymer‏ في دستور الادوية الامريكي ‎USP 24 / NF19‏ طبعة 00.0 صفحات 17/85 — ‎YYAT‏ . اذا تم استعمال ‎PEG‏ كبوليمر هلامي ‎gelling polymer‏ متعادل احادي من المفضل ان يتيمز بوزن جزيئي كبير ؛ على سبيل المثال ؛ وزن جزيئي حوالي ‎١‏ 70000606 ؛ مناظر لمدى اللزوجة ‎mPas‏ 3500 - 2700 ( او 1700 الى 306 سنتي بويز ) ؛ مقاسة باستخدام محلول مائي ‎٠‏ 75 ( وزن / وزن ) عند ؟- درجة مئوية وبمقياس لزوجة شعرية ( ‎Ubbelonde‏ او معادل له) [ المرجع : دستور الادوية الاوروبية ؛ الطبعة الثالقة ؛ ‎Youn‏ ملحق صفحة 04-408 ]. تتضمن البوليمرات الهلامية المتعادلة الطبيعية الاخرى مشتقات ‎Je cellulose‏ ‎HPMC) hydroxypropylmethyl cellulose Y.‏ او ‎hydroxyethylcellulose (HEC)‏ بمستويات لزوجة مرتفعة بصورة مناسبة :
وا ‎(for example “HPMC 50 cps”, “HPMC 10000 cps”, “HPMC 15000 cps”, “HEC type‏ ‎HH” or “HEC type H”).‏ عند استخدام البوليمر ‎polymer‏ كبوليمر متعادل احادي ‎single neutral polymer‏ « ‎hydroxypropylmethyl cellulose polymers‏ مقل " ‎cps‏ 10000 110110 “و 15000 ‎“HPMC‏ ‎٠‏ ”ع ؛ تتميز ؛ على التوالي ¢ بمستويات لزوجة ظاهرة : 7500-14000 mPa.s (or 7500 - 14000 cps), and 1 1250-21000 mPa.s (or 11250-21000 cps), عند القياس في ‎Ye‏ درجة مئوية باستخدام محلول مائي 7 7 ( وزن / وزن) ؛ محسوبة بالرجوع للمادة الجافة ؛ باستخام مقياس اللزوجة الشعرية ( ‎Ubbe lohde‏ او ما يعادله ) . يظهر احد انواع ‎hydroxyethylcellulose ٠‏ ¢ على سبيل المثال " ‎Pharma 190 Natrosol‏ « نوع ‎HH‏ "من شركة ‎Hercules Incorporated (Aqualon)‏ « يظهر بشكل نموذجي لزوجة 40 رحوالي ‎mPa.S‏ 20000 _باستخدام جهاز القياس ‎Synchro-Lectric‏ 40 موديل ‎LVF‏ «¢ في ظروف من محلول تركيز ‎7١‏ وعمود دوران مقاس ؛ بسرعة ‎To‏ دورة في الدقيقة وعامل الضرب 700 ؛ في ‎YO‏ درجة مئوية ( انظر كتيب ‎Natrosol‏ لخواص الفيزيقية والكيميائية ؛ ‎.) 7١ ‏صفحة‎ (194Y) 33.007-126 ‏رقم‎ ٠ ‏تتضمن صياغات معينة التي من الممكن ذكرها ؛ تلك الصياغات التي فيها يتم صياغة مركب‎ ‏سنتي‎ ٠00٠٠ ‏مقاس لزوجة‎ ( HPMC ‏و‎ iota-carrageenan ‏الاختراع معاً مع جسيم طحلبي‎
HPMC iota-carrageenan ‏مع جسيم طحلبي‎ tae ‏وزن مثوي ) + أو‎ ( Or : 9600 Ady ) ‏بويز‎ ‎) ‏سنتي بويز ) بنسبة 35 / +3 / © ( وزن بالماثة‎ ٠٠٠٠١ ( 20046 ‏سنتي بويز ) و‎ *< ( . ) ‏و 424 0850 بنسبة 80 :500 ( وزن بالماثة‎ iota-carrageenan ‏معاً مع جسيم طحلبي‎ dev. ‎yan
الال تتضمن السواغات ‎excipients‏ الاضافية المفضلة فيمثل تلك الصياغات مزلقات مقل ‎sodium stearyl fumarate‏ . يوفر احد مظاهر الاختراع صياغة للاختراع ليست للحقن متضمنة مركب ‎A‏ او 3 أو © او ملح منها ؛ و ‎HPMC‏ ومزلق ) ‎sodium stearyl fumarate Jie‏ ) . 0 في مظهر اضافي قد تتضمن الصياغة خليط من اثنان او اكثر من ‎HPMCs‏ بمستويات مختلفة من اللزوجة ( مثل ‎٠٠٠٠١‏ سنتي بويز و ‎٠٠‏ سنتي بويز ) . علاوة على ذلك ؛ تتضمن الصياغة بالاضافة الى ذلك عامل استقرار [ مثل ‎(SDS) sodium dodecyl sulphate‏ و ‎sodium lauryl sulphate‏ او ‎[polyoxyl 40 hydrogenated castor oil‏ . ان الكميات المناسبة من المادة الفعالة في تركيبات الاختراع ؛ سواء كانت على هيئة نظم قالب ‎٠‏ هلامي او غير ذلك ؛ تعتمد على العديد من العوامل ؛ مثل طبيعة تلك المادة ( قاعدة حرة / ملح الى اخره ) والجرعة المطلوبة وطبيعة ومقادير البدائل الاخرى للتركيب على الرغم من ذلك فان هذه الكميات قد تكون في المدى من ‎٠.5‏ الى 7860 ؛ على سبيل المثال ‎١‏ الى 7978 مثل “الى ‎٠ ZY‏ يفضل من © الى 775 ‎Jes‏ نحو مفضل بدرجة اكبر ‎٠١‏ الى 710 وعلى وجه الخصوص ‎١١‏ الى 00 7 وزن / وزن . على أية حالة ؛ من الممكن تحديد مقدار المادة الفعالة ‎١‏ _ التي سوف يتم تضميتها بشكل روتيني بواسطة الشخص الماهر . ان الجرعة اليومية النموذجية لأحد مركبات الصيغة ( او ملح ‎dia‏ مقبول صيدلياً ؛ تكون في المدى من 001 الى ‎٠٠١‏ ملجم / كجم من وزن الجسم من قاعدة حرة ‎free base‏ ( أي في حالة احد الاملاح ؛ مستبعدين أي وزن ناشئ من وجود ايون مضاد ) ؛ بصرف النظر عن عدد الجرعات المستقلة التي يتم تحديدها اثناء دورة العلاج لذلك اليوم . وتكون الجرعة اليومية ‎٠‏ المفضلة في المدى من ‎5١‏ الى 9060 ملجم . ‎vain‏
ال من الممكن صناعة تركيبات الاختراع مثل تلك الموصوفة في السياق من قبل وفقاً للإساليب الفنية المعروفة مثل تلك الموصوفة في المراجع في السياق من قبل . يمكن تحضير تركيبات الاختراع التي تكون في هيئة نظم قالب هلامي بواسطة الاساليب الفنية المعيارية . وباستخدام المعدات النموذجية المعروفة للشخص ‎lal‏ متضمنة التحبيب الرطب او الجاف والانضغاط / الاندماج المباشر والتجفيف والطحن والمزج وتكوين الاقراص والتغليف علاوة على الصور المؤتلفة من هذه العمليات ؛ مثلاً وفقا لما هو موصوف هنا في السياق بعد ذلك . على الرغم من ان تركيبات الاختراع من المفضل تطبيقها لكي يتم الاعطاء فموياً ؛ إلا ان استخدامها ليس محدوداً بهذا الاسلوب من الاعطاء . ان تركيبات الاطلاق المعدل اللامعوية ؛ التي قد تتضمن نظم تكوين معروفة للمهرة اؤلئك في هذا المجال ؛ مثل تلك النظم ‎Jie‏ ‎poloxamers ٠‏ ؛ كريات دقيقة الحجم ‎biodegradable microspheres‏ ؛ جسيمات شضحمية ‎liposomes‏ ¢ معلقات في زيوت ‎suspensions in oils‏ و/أو مستحلبات ‎emulsions‏ ؛ من الممكن تحضيرها وفقاً للاساليب الفنية المعيارية ؛ على سبيل المثال وفقا لما هو موصوف من قبل 8 واخرين في ' الاعطاء المحكم للعقاقير : الاساسايات والتطبيقات " ( علوم العقاقير والمستحضرات الصيدلانية ؛ مجلد ‎(YQ‏ الطبعة الثانية ¢ طبعات ‎Robinson and Lee, Dekker‏ ‎)١587( ve‏ في الفصل ‎Ve‏ صفحة ‎EFF‏ ؛ حيث ادمج الاكتشاف في هذه الوثيقة مع الاشارة من الممكن تقسيم تركيبات الاختراع على جرعات مرة او اكثر يومياً ( يفضل مرة واحدة ؛ لكن لا تزيد عن اكثر من جرعتين يومياً )؛ بصرف النظطر عن عدد الوحدات الفردية ( صياغات / تركيبات ) التي يتم كجزء من جرعة واحدة .
_ Y A —
يتم اعطاء صياغات الاختراع للمرض من الثدييات ) بما فيها الاننسان ) وللمركبات الصيغة )1( + حيث ان ‎(eRe‏ غير ‎So hydrogen‏ استقلابها في الجسم لتشكيل مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ان ‎Ry‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ الذي يعتبر فعالاً عقاقيرياً : وفقاً لمظهر اضافي للاختراع يتم توفير صياغة للاختراع للاستعمال كمستحضر صيدلاني .
على وجه التخصيص » ان المركبات للصيغة ‎(I)‏ تعتبرء 0 يتم استقلابها بعد الاعطاء لتشكيلء مثبطات فعالة للتجلط ؛ على سبيل المثال كما يمكن شرحه في الاختبارات الموصوفة في من بين اشياء اخرى ؛ طلب براءة الاختراع الدولية رقم 02657 / ‎ol‏ 001/88 « علاوة على طلبات براءة الاختراع الدولية ‎[oY‏ 147976 و ‎fo)‏ لاحلاه و 4084/50 والاكتشافات ذات الصلة التي فيها يتم ادماج الوثائق مع الاشارة إلى ذلك .
‎٠‏ ان المقصود " ب ‎zr pgp"‏ مثبط التجلط ‎prodrug of a thrombin inhibitor‏ " انه يتضمن مركبات التي يتم استقبالاها بعد الاعطاء وتشكيل مثبط تجلط ؛ بكمية يمكن الكشف عنها مختبرياً ¢ بعد الاعطاء . ان المقصود ب " المقوم الفعال ‎active ingredient‏ " و ب " المادة الفعالة ' عامل صيدلاني ) يعطي مثبط التجلط ‎thrombin inhibitor‏ و ‎prodrugs‏ منه ) موجود في الصياغة .
‎١‏ ومن ثم من المتوقع ان تكون صياغات الاختراع مفيدة في تلك الحالات حيث يكون مطلوب تثبيط التجلط ‎thrombin‏ ؛ و/او حالات حيث يكون العلاج المضاد لتجلط الدم موص به بما فيها الاتي : علاج و/أو الوقاية من التجلط وفرط القابلية للتجلط في ‎pall‏ و/أو انسجة الحيوانات ‎Lei Lay‏ الانسان . من المعروف ان فرط القابلية للتجاط في الدم قد يؤدي الى الانسداد التجلطي . تتضمن
‎vq —‏ — الحالات المرضية المصاحبة لفرط القابلية لتجلط الدم وامراض الانسداد التجلطي التي من الممكن ذكرها مقاومة البروتين . © المنشط سواء مورث او مكتسب ؛ مل تبدل ‎Vidal‏ ‏( عامل في ‎Leiden‏ ؛ وحالات النقص في مضادات التخثر ‎TIT antithrombin‏ او المكتسبة وبروتين ‎C‏ وبروتين 5 والعامل المساعد ‎heparin IT‏ . تتضمن الحالات الاخرى المرضية ‎٠‏ المعروفة بانها تكون مصاحبة لفرط القابلية لتخثر الدم ومرض الانسداد التخثري الاجساء المضادة لمضادات الشحوم الفسفورية في ‎antiphospholipid antibodies pall‏ ( مضاد التخثر لوبوس ‎(Lupus anticoagulant‏ و ‎homocysteinemi‏ ونقص الخلايا التخثرية المستحث بالهيبارين وتأثيرات تحلل الالياف علاوة على متلازمات التجلط ( مثلاً التجلط ‎thrombin‏ ‏الوعائي المنتشر ‎(DIC)‏ و الجرح الوعائي بصفة عامة ( على سبيل المثال نتيجة لاجراء ‎٠‏ جراحة ). معالجة الحالات حيثما يوجد فرط تخثر غير مرغوب فيه بدون وجود علامات فرط قابلية التجلط ‎thrombin‏ » مثلاً امراض ضمور الاعصاب ‎neurodegenerative diseases‏ مثل مرض الزهيمر ‎Alzheimer's disease‏ . ان الحالات المرضية المحددة التي من الممكن ذكرها تتضمن علاج ‎Af‏ من تخثر ‎١‏ الاوعية الدموية ‎venous thrombosis‏ ( مثلا ‎DVT‏ ( والاتسداد الرتوي ‎pulmonary embolism‏ وتخثر الشرايين ‎Sia ) arterial thrombosis‏ الاحتشاء العضلي القلبي ‎myocardial infarction‏ والذبحة الصدرية الغير ‎unstable angina‏ مستقرة والصدمة الدماغية ‎thrombosis-based stroke‏ بسبب حدوث التخثر والتخثر الشرياني المحيطي ‎peripheral arterial thrombosis‏ ) والانسداد الجسماني الذي من المعتاد ان ‎La‏ من اذين القلب اثناء الاختلاج الشرياني ‎Sa)‏ الاختلاج ‎٠‏ الشرياني الغير صمامي ‎atrial fibrillation‏ 27ل0”ل2»-00د ) او من البطين الايسر بعد الاحتشاء ‎Yann‏
ارس العضلي القلبي التحولي ‎transmural myocardial infarction‏ ؛ او نتيجة توقف القلب الاحتقاني ‎congestive heart failure‏ والوقاية من اعادة الانسداد ( أي اعادة حدوث التخثري ‎that is thrombosis‏ ) بعد انحلال التجلط والتقويم الانبوبي عبر الجلد ‎(PTA) thrombolysis, percutaneous trans-luminal angioplasty‏ _وعمليات التحويل الابهرية ‎٠‏ الاكليلية ‎coronary bypass operations‏ ؛ والوقاية من اعادة حدوث اعادة الانسداد التخثري بعد الجراحة المجهرية وجراحات الاوعية الدموية عموماً . تتضمن الاستخدامات الطبية الموصي بها الاخرى العلاج و/أو الوقاية من التجلط بداخل الاوعية الدموية المنتشر الذي تسببه ‎bacteria‏ او الجروح المتعددة او التسمم او أي آلية اخرى؛ العلاج المضاد للتجاط عندما يكون ‎pall‏ ملامس لاسطح غريبة في الجسم مثل رقع الاوعية ‎٠‏ الدموية ‎vascular grafts‏ والقوالب الوعائية ‎vascular stents‏ وانواع القسطرة الوعائية ‎vascular catheters‏ والصمامات التعويضية الميكاتيكية والبيولوجية ‎mechanical and biological‏ ‎prosthetic valves‏ وأي جهاز طبي ‎Al‏ وعلاج مضادات التجلط ‎anticoagulant treatment‏ عندما يكون الدم ملامس لاجهزة طبية خارج الجسم مثلاً اثناء جراحة قلبية وعائية باستخدام آلة القلب ‎heart‏ والرئة ‎lung‏ في ديلزة ‎haemodialysis pall‏ » علاج و/أو الوقاية من متلازمة ‎ve‏ الاجهاد التنفسي التلقائي ولدى البالغين والتليف الرئوي بعد العلاج بالاشعاع والمعلاج الكيميائي والدمة الدماغية الانتانية وإنتان الدم والاستجابات الالتهابية ‎٠‏ التي تتضمن على سبيل المثال لا الحصر ؛ الأوديما ‎edema‏ والتصلب العصيدي الحاد او المزمن ‎chronic atherosclerosis‏ مثل مرض الشريان التاجي ‎coronary arterial disease‏ وتكون انسدادات المسببة لتصلب الشرايين ‎atherosclerotic plaques‏ ومرض الشريان الدماغي ‎cerebral arterial disease‏ والاحتشاء ‎٠‏ الدماغي ‎cerebral infarction‏ والجلطة الدماغية ‎cerebral thrombosis‏ والانسداد الدماغي ‎cerebral embolism‏ وامراض الشرايين المحيطية ‎peripheral arterial disease‏ والفاقة الدموية
الاحتباسية ‎ischaemia‏ والذبحة الصدرية ‎Led La) angina‏ الذبحة الصدرية الغير مستقرة ‎including unstable angina‏ ( الاصابات فائقة الافرازات ومعاودة التضيق بعد التقويم الوعائي علاوة على ذلك تتضمن صياغة الاختراع الحالي أي عامل مضاد للانسداد التخثري ( عوامل © مضادة للانسداد التخثري ‎(antithrombotic agent(s)‏ بالية مختلفة للفعل : عوامل مضادة للصفيحات الدموية ‎antiplatelet agents‏ : ‎ticlopidine acetylsalicylic acid‏ و ‎clopidogrel‏ و متتقلة ‎thromboxane‏ و/أو ‎synthetase inhibitors‏ العوامل المضادة مولد الليفين ‎fibrinogen receptor antagonists‏ « شبيهات بروستاسيلين ‎phosphodiesterase inhibitors » prostacyclin‏ والعوامل المضاد ‎٠‏ المستقبلة ‎ADP‏ المعروفة ب ‎P2T‏ ومثبطات ‎carboxypeptidase U‏ ( معروفة ب ‎CPU‏ ). ان المركبات للصيغة ‎(I)‏ التي تثبط انزيم ‎trypsin‏ و/أو ‎thrombin‏ .قد تكون مفيدة في علاج التهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ . هكذا يوصي باستخدام صياغات الاختراع في كلا من العلاج والوقاية من الحالات المرضية ثلك. تعتبر صياغات الاختراع مفيدة في اعطاء مركب الصيغة () او ملح منه الى احد المرضى . ‎١٠‏ طالما ان مركبات الصيغة (1) والاملاح منها مفيدة في كلا من الوقاية من وعلاج ‎Jae WN‏ التخثري فانها تعتبر مفيدة كذلك في علاج ‎Jie‏ هذا الاضطراب ‎disorder‏ . وفقاً لمظهر للاختراع ؛ يتم توفير طريقة لعلاج الانسداد التخثري حيث تتضمن الطريقة اعطاء صياغة الاختراع الى احد الاشخاص يعاني من ؛ أو معرض ؛ لمثل الحالة المرضية تلك .
‎Y Y —‏ — في مظهر اضافي يظل يوفر الاختراع الحالي صياغة الاختراع في تصنيع دواء للاستعمال في علاج الانسداد التخثري ‎thrombosis‏ . لتلافي الشك ؛ فان المقصود " بعلاج " هو العلاج والوقاية من حالة مرضية ما . ان تركيبات الاختراع التي تتمتع بميزة انها قد تحتوي على اطلاق معدل لمركبات الصيغة (1) او م ملح ‎die‏ مقبول صيدلياً من أي واحد من تلك المركبات ؛ من اجل الحصول على حتى المزيد من و/أو التأثير الممتد ضد الانسداد التخثري ؛ ومن ثم قد توفر جرعات كفء من مقوم فعال يفضل لا تزيد جرعاته عن مرتين يوميا . علاوة على ذلك قد تتميز تركيبات الاختراع بميزة انها من الممكن تحضيرها باستخدام طرق تصنيع مستحضرات صيدلانية بالفعل وتوظيف المواد التي يتم اعتمادها للاستخدام في الاطعمة ‎٠‏ والمستحضرات الصيدلانية وما شابه كوضع منظم بالدساتير والمعايير من ‎Sad)‏ تحضير مركبات الصيغة )0 باستخدام الاجراءات التالية : الاجراءات العامة : يتم تحضير ‎TLC‏ على ‎silica gel‏ واجرى تحليل ‎Chiral HPLC‏ باستخدام عمود ‎mm X250‏ ‎mm Cgiralcel OD‏ مع وجود عمود © سم واقي . ‎ve‏ يتم المحافظة على درجة حرارة العمود عند ‎YO‏ درجة مئثوية . استخدام معدل التدفق ‎٠١‏ مل / دقيقة . استعمل مكشاف الاشعة فوق البنفسجية من نوع جليسون عند مستوى ‎YYA‏ نانومتر . تكون الطور المتحرك من ‎hexanes‏ و ‎trifluroacetic acids ethanol‏ ونسب ملائمة دونت لكل اليا
مركب نموذجياً تتم اذابة المنتج في مقدار الحد الادنى من ‎ethanol‏ ويجفف الناتجح بطور متحرك في المستحضرات هه حتى 1 اجرى ‎LC-MS/MS‏ باستخدام جهاز ‎HP - HOO‏ المجهز
CTC-PAL injector and a 5 Tm, 4x100 mm ThermoQuest, Hypersil 5 CTC — PAL ‏بمحقنة‎ ١٠,7 ‏كان معدل التدفق‎ . 201-3000 (Sciex) 5 ‏استعمل المكشاف‎ WS.BDS-C18 column. مل / دقيقة وتكون الطور المتحرك ( المتدرج ) من ‎acetonitrile 72 0-٠١‏ مع +4 — formic acid ‏مستدمسص«ه_المائية بتركيز ءٌ ملي مول وكلاهما يحتوي على‎ acetate 7 ٠ 7 . على نحو اخر ؛ يتم تسجيل مطيافات ‎AIS)‏ منخفضة الايضاح ‎(LRMS)‏ باستخدام مقياس 70 للكتل الدقيقة في وضع ايون التحويل ‎EST posneg‏ ( مدى الكتلة 2/ من ‎٠٠١‏ الى ‎٠‏ ) وتم تسجيل مطيافات الكتلة عالية الايضاح ‎(HRMS)‏ باستخدام مقياس الكتلة ‎Micromass 1.010 ٠‏ في وضع تأين سالب ‎ES‏ ( مدى الكتلة 72 من ‎٠٠١‏ الى ‎)٠٠٠١‏ باستخدام ‎Leucine Enkephalin (CagH37N507)‏ كمعيار كتلة داخلي . ‏سجلت مطياف ‎TH NMR‏ باستخدام ‎sbme tetramethylsilane‏ داخلي . تم تضمين العمليات الخاصة بتخليق مركبات الصيغة () في طلب براءة الاختراع الدولية ‎EO | «Ys — PCT/SE01/02657‏ وتاريخ اولوية ‎١‏ ديسمبر ‎٠06٠0‏ المودعة في ‎Yo‏ ‎\o‏ نوفمير ...ا المنشورة في 4 يونيو .أ (( . حيث ادمج هنا في السياق كل المعلومات ‏ذات الصلة هنا في السياق . مستحضر م : تحضير المركب ‎A‏ ‎3-Chloro-5-methoxybenzaldehyde ) ١ (‏ ‎yan‏
يضاف على هيئة قطرات ‎V§,+) 3,5-Dichloroanisole‏ جرام + ؛ مل مول )في ‎THF‏ ‎٠٠ )‏ مل ) الى ‎٠, ١ ( magnesium metal‏ جرام ؛ 088 مليمول ؛ والغسل المسبق باستخدام ‎HCI‏ بتركيز 0+ معياري ) في ‎٠٠١( THF‏ مل ) في ‎Yo‏ درجة مئوية . بعد ‎calm)‏ ‏يضاف على هيئة قطرات ‎1,2-dibromoethane‏ ( 1,9 جرام 6 ‎YA‏ ملي مول ).
‎٠‏ يسخن الخليط الناتج بلون بني داكن في درجة الانحسار ‎Fad‏ ساعات . يبرد الخليط الى صفر مثوية ويضاف على هيئة جزء واحد المركب ‎N,N-dimethylformamide‏ )+1 مل ) . يقسم الخليط مع ‎(J—e 607" ) diethyl ether‏ و 110 ‎١‏ معياري (5060 مل ). يغسل الخلاصات العضوية المتجمعة بمحلول ملحي (700 مل) والتجفيف ( باستخدام ‎(NasSOs‏ ثم الترشيح والتركيز في الفراغ للحصول على ‎CO)‏ اعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي
‎٠١‏ (مرتين) على ‎silica gel‏ والشطف باستخدام )4:1( ‎Hex : EtOAc‏ مركب العنوان الفورعي ‎cal a YAY)‏ 754 ) على هيئة زيت بلون اصفر .
‎NMR (300 MHz, CDCl3) 89.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.87‏ يرا ‎(s, 3H).‏ ‎3-Chloro-5-methoxybenzaldehyde ) ١ )‏
‎(1) ‏مليمول « انظر‎ ١١4 ‏جرام ؛‎ YY,A ) 3-Chloro-5-methoxybenzaldehyde ‏يبرد محلول‎ ٠ yo ‏مل ) الى درجة صفر مئوية . يضاف على هيئة قطرات خلال‎ YOu ( CHCl ‏بعاليه ) في‎ ‏مليمول) . بعد التحريك لخليط التفاعل لمدة‎ VAY ‏مل ء‎ ١٠5,8 ( Boron tribromide ‏دقيقة‎ ‎XY) EO ‏مل ) . بعد ذلك يتم استخلاص المحلول باستخدام‎ 5٠ ( ele ‏ساعتين يضاف ببطئ‎ ‏مل ) وتجمع الطبقات العضوية والتجفيف ( باستخدام ,50:ه11 ) والترشيح والتركيز في‎ ٠
‎Yo _—‏ ب الفراغ . اعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ والشطف باستخدام ‎Hex : EtOAc (4:1)‏ مركب العنوان الفرعي ( 5,7 جرام ؛ 775 ) . ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 9.85 (s, 1H), 7.35 (s,1H), 7.20 (s,1H), 7.10 (s,1 H), 3.68‏ ‎(s,1H)‏ ‎3-Chloro-5-difluoromethoxybenzaldehyde ( Y ) °‏ يسخن محلول من ‎3-chloro-5-hydroxybenzaldehyde‏ ) 8 جرام ‎£A ٠‏ مليمول « خطوة ‎(Y)‏ ‏بعاليه ) ؛ في ‎Yor ( 2-propanol‏ مل ) ويسخن 16011730 ( ‎٠٠١‏ مل ) الى الانحسار . اثناء التحريك يدخل على هيئة فقاعات ‎CHCIF;‏ في داخل خليط التفاعل لمدة ساعتين . يبرد خليط التفاعل ويحول للصورة الحمضية في ‎HCI‏ المعياري والاستخلاصض باستخدام ‎EtOAc‏ ‎(Jo Veo XY ( ٠‏ تغسل الطبقات العضوية بمحلول ملحي ( ‎(dm ٠٠١‏ والتجغيف ) باستخدام ‎Na;SO4‏ ( والترشيح والتركيز في الفراغ . اعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ والشطف باستخدام )1 :4( ‎Hex : EtOAc‏ مركب العنوان الفرعي ( 4,7 جرام 6 نقاوة 1 ¢ 7 ( ‎٠‏ ‎'H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 9.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.60‏ ‎(t, Jur = 71.1 Hz, 1H) Vo‏ ‎Ph(3-C1)(5-OCHEF,)-(R,S)CH(OTMS)CN ( ¢ )‏ يبرد محلول من ‎3-chloro-5-difluoromethoxybenzaldehyde‏ ) 1 جرام ¢ 7,7 مليمولء؛ انظر خطوة (©) بعاليه ) ؛ في ‎Yoo ( CHCl‏ مل ) الى درجة صفر مثوية . يضاف ‎Znly‏ ‎cla VA )‏ 0,0 مليمول ) و ‎V, A) trimethylsilyl cyanide‏ جرام ؛ 77,5 مليمول) ويسمح ‎yan‏
- وم لخليط التفاعل بالتدفئة الى درجة حرارة الغرفة والتحريك لمدة ‎١١‏ ساعة . يركز الخليط جزئياً في الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعي على هيئة سائل ؛ الذي يستخدم مباشرة في الخطوة ( © ) ادناه دون اجراء تنقية اضافية او تحديد لخصائصه . ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt ( © )‏ © يضاف ببطئ على هيئة قطرات ‎1,AY) Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OTMS)CN‏ جرام ¢ بافتراض تركيزه ,77 مليمول ؛ انظر الخطوة )£( بعاليه الى ‎OH‏ 1101718( 500 مل ). يحرك خليط التفاعل لمدة ‎١١‏ ساعة ؛ بعد ذلك يركز جزئياً في الفراغ لانتاج مركب العنوان الفرعي على هيئة سائل ؛ الذي يستخدم في الخطوة )1( بدون تنقية او تحديد خصائص اضافية . ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt )1( ٠‏ يذاب 7,5011)011(201100171)-(25)3-01()5-001172 ( 74 جرام ؛ بافتراض تركيزة ‎YY,¥‏ ‏مليمول ‘ انظر الخطوة ) © ( بعاليه في ‎You THF‏ مل ‎٠»‏ يضاف ,11:0 ‎M‏ 0.5 6 مل ) ويحرك التفاعل في ٠؛‏ درجة مئوية لمدة 66 ساعة ؛ والتبريد ثم التركيز جزئياً في الفراخ لازالة معظم ‎THF‏ . يلي ذلك استخلاص التفاعل باستخدام ‎٠٠١ XY) ERO‏ مل ) والتجفيف ‎١‏ ( باستخدام و50ره11 ) والترشيح والتركيز في الفراغ للحصول على مركب العنوان على هيئة صلدة ¢ الذي يستخدم بعد ذلك في ‎(v ) 3 ghd‏ بدون تتقية او تحديد خصائص اضافي . ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF;)-(R,S)CH(OH)C(O)OH ( V (‏
يحرك في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١٠‏ ساعة محلول من-(11)3-01()5-001117ط ‎YO) (RS)CH(OH)C(0)Oet‏ جرام بافتراض تركيزة “,77 مليمول ؛ انظطر خطوة ()( بعاليه ؛ في 2-0:002001 ( ‎١75‏ مل )و 12011720 ‎Yor)‏ مل ) . بعد ذلك يركز التفاعل ‎Wis‏ في الفراغ لازالة معظم مركب ‎2-propanol‏ . يتم تحويل خليط التفاعل للصورة الحمضية 2 باستخدام ب50 11/111 والاستخلاص باستخدام ‎Yoo X v ) Et,O‏ مل ( والتجفغيف ‎Na,SO4‏ ‏والتركيز في الفراغ للحصولل على مادة صلدة . يعطي الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ والشطف باستخدام ‎CHCl,‏ الى ‎NH,OH J MeOH‏ مركز ( 07 )ملح ‎ammonium‏ لمركب العنوان الفرعي . بعد ذلك يذاب ملح ‎ammonium‏ في خليط من ‎EtOAc‏ ‎Vo)‏ مل) وماء ‎VO)‏ مل ) والتحويل للصورة القاعدية باستخدام ‎HCL‏ بتركيز ؟ معياري . ‎٠‏ تفصل الطبقة العضوية وتغسل بمحلول ملحي ( ‎9٠0‏ مل ) والتجفيف ‎(NayS0,)‏ والتركيز في الفراغ للحصول على مركب العخنوان الفرعي ) ‎ov al a Y, Y‏ / من الخطوات ) ¢ ( الى ( )). ‎Jur =‏ ب) 6.89 ‎"YT NMR (300 MHz, CD;0D) 87.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H),‏ ‎Hz, 1H), 5.16 (s, 1H)‏ 71.1 م ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF)-(R)CH(OH)C(O)OH (a) and Ph(3-CI)(5-OCHFy) (A)‏ ‎(S)YCH(OACc)C(O)OH (b)‏ يسخن خليط من ‎LY) Ph(3-CI)(5-OCHF)~(R.S)CH(OH)C(O)OH‏ جرام + ‎VY,V‏ مليمول ؛ انظر الخطوة ‎(V)‏ بعاليه ) و ‎Lipase PS "Amano"‏ ( حوالي ‎7,١‏ جرام ( في ‎vinyl acetate‏ ‎١5 (‏ مل ) ويسخن ‎١١١ ( MTBE‏ مل ) في الانحسار لمدة 8؛ ‎dele‏ . يبرد خليط ‎Jeli‏ ‎Yann‏
ار ويرشح عبر ‎Celie‏ (م) ويغسل قالب المرشح باستخدام ‎EtOAc‏ يركز ناتج الترشضيح في الفراغ واخضاعه للفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ والشطف باستخدام ‎CHCl;‏ ‏الى ‎MeOH‏ الى 11114011 ( ‎١‏ الى ؟ الى ‎١‏ ) مما ينتج عنه املاح ‎ammonium‏ لمركبي العنوان الفرعي ( أ )و ( ب ) . يذاب المركب )1( على هيئة ملح في ماء ويحول الصورة ‎٠‏ للصورة الحمضية باستخدام 2111101 والاستخلاص باستخدام ‎EtOAc‏ . تغسل الطبقات العضوية بمحلول ملحي والتجفيف ‎(NapSOs)‏ والترشيح والتركيز في الفراغ للحصول على مركب العنوان ( أ ) ( ‎٠,7‏ جرام / ‎CY‏ ‏بالنسبة لمركب العنوان الفرعي )1( ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) & 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.89 (t, Jur =‏ ‎Hz, 1H), 5.17 (s, 1H) ٠١‏ 71.1 ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Teoc) ( 4 )‏ يضاف ‎Y,A) Py BOP‏ جرام / 5,7 مليمول ) و ‎٠١7 ( collidine‏ جرام ‎٠١,6 ١‏ مليمول ) الى محلول ‎٠,١ ( Ph(3-C1)(5-OCHF;)-(R)CH(OH)C(O)OH‏ جرام ¢ 4,؛ مليمول ؛ انظر الخطوة )4( بعاليه ) و ‎Aze - Pab (Teov)‏ - 11 ( انظر طلب براءة الاختراع الدولية 7.64/00 ‎YT he‏ جرام ‎Vc‏ مليمول ) في ‎5٠ ( DMF‏ مل ) في درجة صفر مئوية . يحرك التفاعل في درجة صفر مئوية ‎sad‏ ساعتين ويلي ذلك في درجة حرارة الغرفة ‎Vo ad‏ ساعة اضافية . يركز خليط التفاعل في الفراغ ويعطي الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎١ 91:08 gel‏ ( ؟ مرات) والشطف اولاً باستخدام ‎CHCl‏ الى 20011 ( 9 : ‎١‏ ) ثم 1086 والشطف اخيراً باستخدام ‎CHCl : 011:011)95:5(‏ للحصول على مركب العنوان الفرعي ( ‎٠١‏ جام 6 ‎3١7‏ 7 ) على ‎٠‏ هيثئة مادة صلدة بيضاء . ‎ERE‏
'H NMR (300 MHz, CD30D, mixture of rotamers) § 7.79-7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15- 7.48 (m, SH), 6.89 and 6.91 (t, Jiur = 71.1 Hz, 1H), 5.12 and 5.20 (s, 1H), 4.75-4.85 (m, 11), 3.97-4.55 (m, 6H), 2.10-2.75 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 0.09 (s, 9H)
MS (m/z) 611 M+ 1)
Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(0O)-Aze-Pab(OMe, Teoc) ( ٠١ ) ° يذاب ‎Ph(3-Cl1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)‏ ( 5460 جرام ؛ ‎١,35‏ مليمول) ‎٠‏ انظر الخطوة )7( بعاليه ) في ‎٠١‏ مل من ‎acetonitrile‏ و ‎١,90‏ جرام ( 1,0 ملي مول ) من ‎O-methyl hydroxylamine hydrochloride‏ . يسخن الخليط في ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ساعتين . ‏يبخر المذيب وتقسم البقية بين الماء ‎ethyl acetate‏ . يتم استخلاص الطور المائني ‎aqueous‏ ‎٠‏ 1886م_مرتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ ويغسل الطور العضوي ‎organic phase‏ المتجمع بالماء والمحلول الملحي والتجفيف ‎(N2yS04)‏ والترشيح والتبخير . الانتاج : ‎١,41‏ جرام ( نقاوة ‎VARY ‎"H-NMR (400 MHz; CDCl3) : & 7.83 (bt, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), ‎7.20 (m. 1H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 7 ‎(m, 211), 4.4-4.2 (b, 1H), 4.17-4.1 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), vo 2.42 (m,1H) 0.97 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
Yau
.وو ‎١١ (‏ ) المركب م يذاب ‎SAY مارج 8 Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe, Teoc)‏ مليمول ¢ ‎Yo ) 3 ghd‏ ( بعاليه في 2 مل من ‎TFA‏ والسماح بالتفاعل لمدة ‎٠. dad) ١‏ ويبخر ‎TFA‏ وتقسم البقية بين ‎NaHCO3 ethyl acetate‏ ( مائي . ويتم استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase ©‏ مرتين اضافيتين باستخدام ‎ethyl acetate‏ ويغسل الطور العضوي ‎organic phase‏ المتجمع باستخدام ‎ele‏ ومحلول ملحي والتجفيف ‎Na;S04)‏ ( والترشيح والتبخير. يجفف المنتج بالتجميد من الماء / ‎acetonitrile‏ . ان التنقية غير ضرورية . الانتاج : 78 جرام ) ‎(Zo‏ . ‎(bt, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (m, 1H),‏ 87.89 : ولط ‎"H-NMR (600 MHz;‏ ‎(m,1H), 6.99 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.48 \‏ 7.13 ‎(dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.40 (m,‏ ‎1H).‏ ‎3C.NMR (125 MHz; CDCl3): (carbonyl and/or amidine carbons, rotamers) 6 172.9,‏ 152.6 ,152.7 ,170.8 ‎HRMS calculated for CoH CIFaN4Os (M-H) 495.1242, found 495.1247 Ve‏ مستحضر 3 : تحضير المركب ‎B‏ ‎2,6-Difluoro-4[(methylsulfinyl)(methylthio)methyl]benzonitrile ( ١‏ ‎١ ) (Methylsulfinyl)(methylthio)methane‏ جراب كخم مول) في ‎٠0١8‏ مل من 7 الجاف تحت ‎argon‏ والتبريد الى - ‎VA‏ درجة مئوية . يضاف على هيئة قطرات ‎yas‏
‎4١ —‏ ‎Butyllithium‏ في ‎hexane‏ )11 مل ؛ بتركيز ‎١,6‏ مولارا؛ ‎rar YO‏ مول ) مع التحريك . يحرك الخليط لمدة ‎V0‏ دقيقة . اثناء ذلك ؛ يبرد محلول من ‎3,4,5-trifluorobenzonitrile‏ ) م جرام ؛ ‎١.075‏ مليمول ) في ‎٠٠١‏ مل من ‎Gla THF‏ الى - ‎YA‏ درجة مئوية تحث ‎argon‏ ‏ويلي ذلك اضافة المحلول السابق من خلال كانولة الى المحلول الاخير خلال مدة ‎YO‏ دقيقة . بعد ‎7١‏ دقيقة ؛ يزال حمام التبريد وعندما تصل درجة الحرارة الى درجة حرارة الغرفة يصب التفاعل في 5060 مل ماء . يبخر ‎THE‏ ويتم استخلاص الطبقة المائية المتبقية ثلاث مرات باستخدام ‎diethyl ether‏ . يغسل طور الاثير المتجمع بالماء والتجفيف (,118050) والتبخير . الانتاج :3.00 جرام ‎CIT)‏ ‎'H NMR (500 MHz, CDCl3) § 7.4-7.25 (m, 2H), 5.01 (s, 1H, diasteromer), 4.91 (s, 1 H,‏ ‎diasteromer), 2.88 (s, 3H, diasteromer), 2.52 (s, 3H, diasteromer), 2.49 (s, 3H, ٠١‏ ‎diasteromer), 2.34 (s, 3H, diasteromer), 1.72 (broad, 1H)‏ ‎2,6-Difluoro-4-formylbenzonitrile ( ١ )‏ يذاب ‎١١ ( 2,6-Difluoro-4[(methylsulfinyl)(methylthio)methyl]benzonitrile‏ جرام ¢ ‎ATY ١‏ ملي مول ؛ انظر خطوة ‎)١(‏ بعاليه ) في 960 مل من ‎THF‏ ويضاف 7,9 من ‎sulfuric acid‏ المركز . يترك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ايام ويلي ذلك الصب في ‎٠‏ مل من الماء . يلي ذلك الاستخلاص مرتين باستخدام 210/86 متبوعاً بغسل طور ‎ethereal phase‏ المتجمع مرتين باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ المائية وبمحلول ملحي والتجفيف ‎(NaS)‏ والتبخير.
الانتاج : ‎١,77‏ جرام ( 294) . يتم التحقق من موضع مجموعة ‎formyl‏ باستخدام ‎BONMR‏ . تظهر الاشارة من ذرات الكربون المتفلورة ‎fluorinated carbons‏ عند ‎١77,١‏ جزء لكل مليون نمط تقارن متوقع مع اثنان من ثوابتت التقارن في ترتيب 770 هرتز و 76,7 هرتز على التوالي
. fluorine atoms ‏من ذرات الفلور‎ meta , ipso ‏مناظرة للتقارن‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl3) ‏ة‎ 10.35 (s, 1H), 7.33 (m, 2H) -
( ؟ ) ‎2.6-Difluoro-4-hydroxymethylbenzonitrile‏ ‏يذاب ‎ANY مارج 1 ) 2,6-Difluoro-4-formylbenzonitrile‏ ملي مول ء انظر خطوة (7) بعاليه ) في © ”مل من ‎methanol‏ والتبريد على حمام تلج . يضاف ‎Sodium borohydride‏ ‎TV)‏ جرام ؛ ‎AVY‏ مليمول ) في اجزاء مع التحريك ويترك خليط التفاعل لمدة 656 دقيقة ‎٠‏ ويبخر المذيب وتقسم البقية بين ‎diethyl ether‏ و ‎Ald sodium bicarbonate‏ . تغسل طبقة ‎ethereal‏ بالمزيد من ‎Adal sodium bicarbonate‏ والتجفيف ‎(NapSO,)‏ والتبخير . يتبلور المنتج الخام بسرعة ومن الممكن استعماله بدون تنقية اضافيى . الانتاج : 1,14 جرام ( 7960). ‎(m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.10 (broad, 1H)‏ 7.24 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCls)‏ ‎4-Cyano-2,6-difluorobenzyl methanesulfonate ( 3 ١٠‏
‎triethylamine ala‏ ) 41 جرام ‎AY ١‏ مليمول ) مع التحريك الى محلول مبرد بالثلج من ‎VE ( 2,6-difluoro-4-hydroxymethylbenzonitrile‏ جرام ؛ 7,77 مليمول ؛ انظر خطوة )7( بعاليه . ى ‎AY ( methanesulfonyl chloride‏ جرام ‎AY ١‏ مليمول )في 70 ملمن ‎methylene chloride‏ ...بعد مرور ؟ ساعات في صفر ‎Agi‏ ؛ يغسل الخليط مرتين باستخدام
‎Y —‏ $ — ‎١ HCI‏ مولار ومرة بالماء والتجفيف ‎Na,S04)‏ ( والتبخير ‎٠‏ من الممكن استعمال المنتج بدون تنقية اضافية . الانتاج : 1,31 جرام ‎(IAs)‏ ‎'H NMR (300 MHz, CDCly) 8 7.29 (m, 2H), 5.33 ) 2H), 3.07 (s, 3H)‏ ‎4-Azidomethyl-2,6-difluorobenzonitrile ( © )‏ © يحرك ‎ata‏ من ‎4-cyano-2,6-difluorobenzyl methanesulfonate‏ ( 1 جرام؛ ‎oY‏ ‏مليمول ‎٠‏ انظر خطوة )£( بعاليه ( ‎sodium azides‏ ) "لا ‎pla‏ 001 مول ) في ‎٠١‏ ‏مل من الماء و١"‏ مل من ‎DMF‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة كاملة . بعد ذلك يصب الناتج في ‎5٠٠8‏ مل من الماء والاستخلاص ثلاث مرات باستخدام ‎diethyl ether‏ . يغسل ‎ethereal phase‏ المتجمع خمس مرات بالماء والتجفيف ‎Na;S0s)‏ ( والتبخير . يتم تبخير عينة
‎٠‏ صغيرة لاغراض ‎NMR‏ ويتبلور المنتج . تبخر البقية بإستمرار حتى اكتمال التجفيف . تم افتراض الكمية المنتجة ( نظرياً 7 جرام ) لكي تكون اقرب كمية ‎oly‏ على تحليل ‎NMR‏ و ‎HPLC‏ التحليلي .
‎(m, 2H), 4.46 (s, 2H)‏ 7.29 ة ‎NMR (400 MHz, CDCl3)‏ زا ‎4-Aminomethyl-2,6-difluorobenzonitrile ( 3 (‏
‎(VAY ) ‏يجرى هذا التفاعل وفقا للاجراء الموصوف في جريد الابحاث الكيميائية ( أم)‎ ١ ‏مول‎ ٠١ ‏مول ) في‎ +o YY) 6 ‏جرام‎ 874 ( sodium borohydride ‏يضاف محلول‎ YA YA ‏مل‎ Ye ‏رطوبة ) في‎ Zon) ‏كربون‎ / 207٠١ ‏مليجرام من‎ OF ‏من الماء الى معلق بوزن‎ 4-Azidomethyl-2,6-difluorobenzonitrile ‏يذاب‎ ٠ ‏ماء . ينتج عن هذا اتبعاث بعض الغاز‎ ‏والاضافة في‎ THF ‏مل من‎ ٠٠0 ‏جرام 6,49 مليمول ؛ انظر خطوة (*) بعاليه ؛ في‎ ٠ Y1)
— $ $ — الخليط المائي على حمام تلج عبر ‎Yo‏ دقيقة . يحرك الخليط لمدة ؛ ساعات ¢ بعد ذلك يضاف ‎٠‏ مل من ‎١ HCL‏ مولار ويرشح الخليط من خلال ‎Celite‏ . يشطف ال ‎Celite‏ بمزيداً من الماء ويغسل الطور المائي ‎aqueous phase‏ المتجمع ب ‎EtOAc‏ ويلي ذلك جعله قلوياً باستخدام ‎M NaOH‏ 2 . بعد الاستخلاص ثلاث مرات باستخدام ‎methylene chloride‏ ويغسل ‎oo‏ الطور العضوي ‎organic phase‏ المتجمع بالماء والتجفيف ‎Na;S04)‏ ( والتبخير . الناتج : ‎GAY‏ ‏جرام ) نقاوة ‎(ZA ٠‏ . ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) 67.20 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.51 (broad, 2H)‏ ) ل ( ‎2,6-Difluoro-4-tert-butoxycarbonylaminomethylbenzonitrile‏ ‏يذاب محلول ‎AVR ) 4-aminomethyl-2,6-difluorobenzonitrile‏ جرام ء ‎5,7١‏ مليمول ؛ انظر ‎٠‏ الخطوة ( ‎١‏ ) بعاليه) في ‎٠‏ 8 مل من ‎THF‏ ويضاف ‎٠, 4( ditert-butyl dicarbonate‏ جرام ؛ 77 مليمول ) في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ . يحرك الخليط لمدة 0,¥ ساعة . يبخر ‎THF‏ وتقسم البقية بين الماء و ‎EtOAc‏ تغسل الطبقة العضوية ثلاث مرات باستخدام حمض هيدروكلويك مولار والماء والتجفيف (250,4د17 ) والتبخير . من الممكن استعمال المنتج بدون تنقية اضافية . الانتاج ارا جرام ) نقاوة 14 %( . ‎١1111118 (300 MHz, CDCl3) § 7.21 (m,2H), 4.95 (broad, 1H), 4.43 (broad, 2H), Vo‏ ‎(s, 9H)‏ 1.52
‎Boc-Pab(2,6-diF)(OH) ( A )‏ يحرك في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة خليط ‎2,6-difluoro-4-tert-‏ ‎butoxycarbonylaminomethylbenzonitrile‏ ( 8 جرام ؛ 9,156 مليمول ؛ انظر خطوة ‎(V)‏
‎o —‏ _ بعاليه ‎al ja}, +A hydroxylamine hydrochloride {‏ ¢ 0155 مول ) 5 ‎triethylamine‏ ‎cal a) 0V )‏ 01558 مول ) في ‎Yo‏ مل من ‎ethanol‏ . يبخر المذيب وتقسم البقية بين الماء ‎methylene chloride‏ . تغسل الطبقة العضوية بالماء والتجفيف ‎((NapSOy)‏ والتبخير . من الممكن استعمال المنتج بدون تنقية اضافية . الانتاج : 1,47 جرام ( نقاوة ‎AY‏ 7( . ‎(m, 2H), 4.97 (broad, 1H), 4.84 (broad, 2H), 4.40 5‏ 7.14 ة ‎'H NMR (500 MHz, CD;0D)‏ ‎(broad, 2H), 1.43 (s, 9H)‏ ‎Boc-Pab(2,6-diF)x HOAc ( 4)‏ يجرى هذا التفاعل وفقاً للاجراء الموصوف من قبل ‎Judking‏ وآخرين ؛ جمعية التصنيع ‎٠. IANA ( 144 A)‏ يتعرض للهدرجة في ضغط ذري ‎Vos Jo‏ ساعات مركب ‎),TY) Boc-Pab(2,6-diF)OH) ٠‏ جرام © 4,77 مليمول ؛ انظر خطوة ‎(A)‏ بعاليه ) و ‎٠.49/7 ( acetic anhydride‏ جرام ؛ 4,14 مليمول ) و 447 ‎pale‏ من 20/8710 ( رطوبة ‎)٠‏ في ‎٠٠١‏ مل من ‎acetic acid‏ . يرشح الخليط ‎Celite‏ والشطف باستخدام ‎ethanol‏ ‏والتبخير . تجفف البقية بالتجميد من ‎acetonitrile‏ والماء وعدة نقاط من ‎ethanol‏ . من الممكن استعمال مركب العنوان الفرعي بدون تنقية اضافية . الانتاج : ‎٠,49‏ ( نقاوة 799 ) . ‎(m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) Vo‏ 7.45 ة ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D)‏ ‎Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc) (V+)‏ يضاف خلال ‎٠*٠‏ دقائق ‎١1١ ( 2-(trimethylsilylethyl p-nitrophenyl carbonate‏ جرام ¢ 4 مليمول ) الى محلول من ‎Boc-Pab(2,6-diF)x HOAc‏ )1,07 جرام ¢ 8,49 مليمول ؛ انظر خطوة )4( بعاليه ) في ‎٠٠١‏ مل من ‎THF‏ و ‎١‏ مل من الماء . يضاف على هيئة قطرات ‎yas‏
محلول ‎potassium carbonate‏ (لا 5 جرام ؛ 200114 موكل ) في ‎٠١‏ مل ماء . يحرك الخليط لمدة ليلة كاملة . يبخر 1117 وتقسم البقية بين ماء ‎methylene chloride‏ . يتم استخلاص الطبقة الععضوية باستخدام ‎methylene chloride‏ ويغسل الطورر العضوي ‎organic phase‏ المتجمع مرتين باستخدام ‎isla) sodium bicarbonate‏ والتجفيف ‎Na;S04)‏ ( ه والتبخير. اعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ باستخدام ‎heptane‏ ‎١ [Y= EtOAc‏ بوزن ١لا‏ جرام ‎(AVY)‏ من المركب المنقى . ‎'H NMR (400 MHz, CDCl;) § 7.43 (m, 2H), 4.97 (broad, 1H), 4.41 (broad, 2H), 4.24‏ ‎(tm, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)‏ ‎Boc-Aze(2,6-diF)(Teoc) (VV)‏ ‎٠‏ يذاب ‎٠.٠١ ( Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc)‏ جرام ‎sade VO ٠»‏ انظر خطوة ‎)٠١(‏ بعاليه ) في © مل من ©2080 المشبع ب ‎HCL‏ ( جرام ) . يترك الخليط ‎٠١ sad‏ دقائق والتبخير والاذابة في ‎VA‏ مل من ‎DMF‏ ويلي ذلك التبريد على حمام لج . يضاف ‎Boc - Aze - OH‏ ‎١.456 (‏ جرام ¢ 7,74 مليمول ) و ©0780 ( 1,74 جرام ؛ 1,75 مليمول ) ؛ ‎dls‏ ‎AAT cal a 94 ( diisopropylethyl amine‏ مليمول ) . يحرك خليط التفاعل لمدة ‎ve‏ ساعتين ويلي ذلك الصب في ‎Yor‏ مل من ‎ele‏ والاستخلاص ثلاث مرات باستخدام م800 . تغسل الطبقة العضوية المتجمعة بمحلول ملحي (110:504) والتبخير . يعطى الفصل الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ باستخدام ‎١ ( EtOAc | heptane‏ الى ؟ ) بوزن ‎٠.١5١‏ جرام ‎VY)‏ نقاوة £87( من المركب المرغوب . ‎'H NMR (500 MHz, CDC3) 87.46 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 4.23 (m, 2H), 3.87 (m,‏ ‎1H). 3.74 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.40 (5, 9H), 1.10 (m, 2H), 0.05 (5, 9H) re‏
Ph(3-C1)(5-OCHEF,)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc) (VY ) (V1) ‏جرام ؛ 0 00,+ مليمول + انظر خطوة‎ 2 YOR ( Boc-AzePab(2,6-diF)(Teoc) ‏يذاب‎ ‏دقائق‎ ٠١ ‏مشبع ب 1101 ( جرام ) . يترك الخليط لمدة‎ EtOAc ‏مل من‎ ٠١ ‏بعاليه ) في‎ : ‏يضاف‎ . DMF ‏والتبخير والاذابة في © مل من‎ ‏ملي مول ؛ انظر‎ 4975 ٠ Ala VY ) Ph(3-C1)(5-OCHFz) — (R YCH(OH)C(O)OH ° ‏جرام + £94 + مليمول ) واخيراً‎ YF) PYBOP ‏بعاليه ) و‎ (A) A ‏المستحضر‎ ‏مليمول ) . يحرك خليط التفاعل لمدة ساعتين‎ VAY cla ey ٠١ ( diisopropylethyl amine ‏يغسل الطور‎ . EtOAc ‏مل من ماء والاستخلاص ثلاث مرات ب‎ Yoo Jala ‏ويلي ذلك الصب‎ ‏المتجمع بمحلول ملحي (1180504) والتبخير . يعطى الفصل‎ organic phase ‏العضوي‎ ‏جرام (7760) من مركب‎ ١,184 ‏وزن‎ EtOAc as silica gel ‏الكروماتوجرافي الوميضي على‎ ٠ . ‏العنوان الفرعي المرغوب‎ 'H NMR (400 MHz, CD;OD, mixture of rotamers) & 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, major rotamer), 7.27 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7. 1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, major rotamer), 6.86 (t, 1H, minor rotamer), 5.15 (s, 1H, major rotamer), 5.12 (m, 1H, minor rotamer), 5.06 (s, 1H, minor rotamer), 4.72 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.45 (m, 2H), Vo 4.30 (m, 1H, major rotamer), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1 H, major rotamer), 4.04 (m, 1H, minor rotamer), 3.95 (m, 1H, minor rotamer), 2.62 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1 H, major rotamer), 2.22 (m, 1H, major rotamer), 2.1 0 (m, 1H, minor rotamer), 1.07 (m, 2H), 0.07 (m, 9H)
Ph(3-Cl)(5-OCHF;)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe, Teoc) (\ ¥) ٠٠
: ‏يسخن خليط ‘ في ولا درجة مثوية لمدة ؟ ساعات ؛ من‎ ٠.44 ¢ ‏ملجم‎ 11( Ph(3-C1)(5-OCHF,) — ( R )CH(OH)C(O) AzePab(2,6-diF)(Teoc) ‏ملجم؛‎ ٠٠ ( O-methyl hydroxylamine hydrochloride ‏بعاليه ( ى‎ (VV) ‏مليمول ؛ انظر خطوة‎ . EtOAc ‏يبخر المذيب وتقسم البقية بين الماء و‎ . acetonitrile ‏مليمول ) في ؛ مل من‎ ٠ organic phase ‏ويغسل الطور العضوي‎ EtOAc ‏يتم استخلاص الطبقة المائية مرتين باستخدام‎ . ‏المتجمع بالماء والتجفيف (م,119750) والتبخير. من الممكن استعمال المنتج دون تنقية اضافية‎ (FAV ‏ملجم ( نقاوة‎ oA : ‏الانتاج‎ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3) § 7.90 (bt, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25-6.95 (m, SH), 6.51, t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.4-3.9 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.87 (broad, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.01, s, 9H). ١
B ‏المركب‎ ) ١4 ( ¢ ‏ملجم‎ OA ( Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe, Teoc) ‏يذاب‎ ‏والتبريد على حمام لج‎ TFA ‏مل من‎ ٠ ‏في‎ ( allay (A) ‏مليمول ¢ انظر الخطوة‎ ve AT ‏وتذاب البقية في ©2086 . تغسل الطبقة العضوية‎ TFA ‏لمدة ساعتين . يبخر‎ Je lilly ‏والسماح‎ ‏والتبخير. تجفف البقية اثتاء‎ (NapSOy) ‏المائية والتجفيف‎ sodium carbonate ‏مرتين باستخدام‎ Vo ‏من مركب العنوان‎ (AY) ‏ملجم‎ £Y ‏لاعطاء‎ acetonitrile 5 ‏التجمد من الماء‎ 111 (300 MHz, CDCl3) 8 7.95 (bt, 1H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.52 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.29 (broad, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (broad, 1H)
‎(carbonyl and/or amidine carbons) 6 172.1, 169.8, 151.9‏ :(بلعط ‎MHz;‏ 100( 1118 ا ‎APCI-MS: (M + 1) = 533/535 m/z‏ المستحضر © : تحضير المركب © ‎(2-Monofluoroethyl) methanesulfonate ) )(‏ م يضاف ‎triethylamine‏ ) ا جرام ‎Js—esa YYE‏ ( و ‎methanesulfonyl chloride‏ ) لأ جرام ‎97,١ ٠‏ مليمول ( الى محلول محرك مغنطيسياً من ‎2-fluoroethanol‏ ) ,0 جرام ‎YA, + «‏ ملي مول ( في ‎٠ ) CHCl,‏ مل ( تحت ‎nitrogen‏ في صفر مئوية . يحرك الخليط في درجة صفر مثوية لمدة ‎V0‏ ساعة والتخفيف باستخدام ‎٠٠١( CHCl‏ مل ) الغسل ب ‎HCL‏ ‏معياري ( ‎٠٠١‏ مل ) . يتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ‎٠٠ ( CHCl‏ مل ) و تغسل ‎٠‏ الخلاصات العضوية المتجمعة لمحلول ملحي ( ‎VO‏ مل ) والتجفيف (,118:80) والترشيح والتركيز في الفراغ للحصول على مركب العنوان الفرعي ( 9,7 جرام © 788 ) على هيئة زيت اصفر اللون الذي يستخدم دون تنقية اضافية . ‎'H NMR (300 MHz, CDCl) § 4.76 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 4 Hz, 1H), 4.52 (t, J =‏ ‎Hz, 1H), 4.43 (1, J = 4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H).‏ 4 ‎3-Chloro-5-monofluoroethoxybenzaldehyde ( ١ ( eo‏ يضاف محلول على هيئة قطرات ‎4,Y) (2-monofluoroethyl) methanesulfonate‏ جرام ¢ 17 مليمول ؛ انظر الخطوة ‎)١(‏ بعاليه ) في ‎١7١( DMF‏ مل ) في درجة حرارة الغرفة .
‎QO ٠ _‏ —_— يسخن الخليط في ‎٠٠١‏ درجة ‎Age‏ لمدة © ساعات ويلي ذلي التحريك لمدة ليلة كاملة في درجة حرارة الغرفة ‎٠‏ يبرد التفاعل الى ‎Ja‏ منوي ‎Y HCl Jah all‏ معياري مبرد بالج والاستخلاص باستخدام ‎EtOAc‏ . تغسل الخلاصات العضوية المتجمعة بمحلول ملحي والتجفيف ‎Na,S04)‏ ( والترشيح والتركيز في الفراغ ‎٠‏ يتعرض الزيت البني للفصل الكروماتوجرافي على ‎silicagel ©‏ والشطف باستخدام (1 :4( ‎Hex : EtOAc‏ لاعطاء مركب العنوان الفرعي ( ,ل جرام ‎IVY‏ على هيئة ‎Cu)‏ اصفر اللون . ‎1H), 7.21 (s, 1H), 4.87‏ ة) 7.32 ‎'H NMR (300 MHz, CDCl) § 9.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H),‏ ‎J = 3 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 3 Hz, 1H).‏ م 4.33 ‎(t.J=4 Hz, 1H), 4.71 (t,J= 3 Hz, 1H),‏ ‎Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OTMS)CN )" (‏ ‎٠‏ يضاف ‎VE ( trimethylsilyl cyanide‏ 5,0 مليمول ) على هيئة قطرات في درجة صفر مئوية تحت ‎nitrogen‏ الى محلول من ‎3-chloro-5-monofluoroethoxybenzaldehyde‏ ( ,لا جرام ؛ ‎¥V,0‏ مليمول ) « انظر خطوة ‎)١(‏ بعاليه ) و ‎AYA «al a ٠.٠0 ( zinc iodide‏ ‎J sate‏ ( في ‎Je YY. ) CH,Cl,‏ ( يحرك الخليط في درجة مثوية لمدة ؟ ساعات وفي درجة حرارة لمدة ليلة كاملة ‎٠‏ يخفف التفاعل بالماء ) ‎Ja ٠٠‏ ( وتفصل الطبقة العضوية والتجفيف ‎Na,S04) Vo‏ ( والترشيح والتركيز في الفراغ للحصول على مركب العنوان ) 1 اجرام ¢ 7 ( على هيئة زيت بني الذي يستخدم بدون تنقية اضافية أو تحليل لتحديد الخواص . ( ؛ ) ‎Ph(3-CI)(5-OCH,CH;F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH‏ ‏يضاف ‎HCL‏ المركز ‎٠٠١(‏ مل ) الى :
- ١ه‏ - ‎٠ 1) Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OTMS)CN‏ جرام + ‎0A‏ مليمول ( + انظر الخطوة 7( بعاليه ( ويحرك المحلول في ‎٠٠١‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات . بعد التبريد الى درجة حرارة الغرفة + ؛ يبرد ايضاً التفاعل الى درجة صفر مئوية ؛ يتم تحويل الناتج للصورة القاعدية ببطئ باستخدام ‎3N NaOH‏ ) حوالي ‎(Je Veo‏ والغسل باستخدام ‎Yeo XY ) Et,O‏ ‎(Ja ٠‏ . يتم تحويل الطبقة الماثية للصورة الحمضية باستخدام ‎HCI‏ بتركيز ؟ معياري ‎Av)‏ مل) والاستخلاص باستخدام ‎EtOAc‏ )¥ * 6 مل ) تجفف خلاصات ‎EtOAc‏ المتجمعة ) باستخدام ‎NaySO4‏ ( والترشيح والتركيز في الفراغ للحصول على مركب العنوان ) ‎A‏ « ‎aA‏ 7 على هيئة مادة صلدة بلون اصفر باهت . الذي يستخدم بدون اجراء تنقية اضافية ‎ .‏ . ‎CHCl3:MeOH:concentrated 11101( ye‏ 90:8:2( 0.28 حبع ‎'H NMR (300 MHz, CDs0D) & 7.09 (s, 1H), 7.02 ) 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H).‏ 4.77-4.81 ‎Ph(3-C1)(5-OCH,CH;F)-(S)CH(OAc)C(O)OH (a) and Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-‏ ‎(RYCH(OH)C(O)OH (b)‏ ‎Ve‏ يسخن مخلول 0 (5(011)011ر7)-(3-0()5-001101121ط )1 ‎A,‏ جرام ¢ 4,5 7 مليمول»؛ انظر الخطوة )£( بعاليه ) و ‎,٠ ( Lipase PS "Amano"‏ جرام ) في ‎Yo. ( vinyl acetate‏ مل ( و ‎Je YO ) MTBE‏ ( في ‎Leda nV.‏ تحت ‎nitrogen‏ لمدة ؟ ايام . يبرد التفاعل الى درجة حرارة الغرفة ويتم ازالة الانزيم بالترشيح من خلال ‎Celite‏ ) علامة مسجلة ( . يغسل قالب المرشح باستخدام ‎EtOAc‏ ويركز ناتج الترشضيح في الفر اغ . اعطى الفصل
‎Y —‏ جم الكروماتوجرافي على ‎silica gel‏ والشطف ب ‎CHCl;‏ الى 1 الى ‎(YA: ) EN‏ ملح ثلاثي الامين لمركب العنوان الفرعي ( أ ) على هيئة زيت اصفر اللون. علاوة على ذلك ؛ يتم الحصول على ملح ‎triethylamine‏ للمركب ‎=A‏ ( ب ) ( 4,0 جرام ) يذاب ملح المركب ‎Al‏ = ) ب ( في الماء ) ‎Ja You.‏ ( والتحويل للصورة الحمضية باستخدام ‎١ HCI‏ معياري ‎٠‏ والاستخلاص باستخدام ‎X Y) EtOAc‏ 0 مل ) . تجفف الخلاصات العضوية المتجمعة ‎Na;SO4)‏ ( والترشيح والتركيز في الفراغ لانتاج مركب العنوان الفرعي ) ب ( ) ‎Y,A‏ جرام 7( على هيئة زيت اصفر اللون . بيانات مركب العنوان الفرعي ( ب) ‎‘MeOH:concentrated NH,OH)‏ م0110 90:8:2( 0.28 ‎Ry=‏ ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) 6 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), \‏ ‎(m, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H).‏ 4.77-4.81 ( + ) المركب ( ج ) يضاف 2110 ‎HAZe — Pab (Ome)‏ ( 7 جرام ؛ ‎4,7١7‏ مليمول ؛ انظر طلب براءة الاختراع الدولية ‎٠6‏ / + و ‎PyBOP‏ ) 8 جرام ¢ 7,18 مليمول ) و ‎٠,١3 ( DIPEA‏ جرام ¢ ‎Vo‏ ام مليمول الى محلول من : ‎AVA) Ph(3-CL)(S-OCH,CHoF)-(R)CH(OH)C(0)OH‏ مليجرام ¢ 2,74 مليمول ؛ انظر خطوة (©) بعاليه ) في ‎JY) DMF‏ ) تحت ‎nitrogen‏ في درجة صفر مئوية . يحرك التفاعل في درجة صفر مئوية لمدة ساعتين ويلي ذلك التسخين في درجة حرارة الغرفة لمدة ليلة كاملة . يركز الخليط في الفراغ وتتعرض البقية للفصل الكروماتوجرافي مرتين على ‎silica gel‏
— oY — والشطف باستخدام ‎CHCl‏ الى ‎)١ : Ye) EtOH‏ والمرة الثانية باستخدام ‎EtOAc‏ الى ‎EtOH‏ . 0 ‏للحصول على مركب العنوان ) طلم ملجم ا‎ ( ١٠:١ ٠
R¢= 0.60 (10:1 CHCl3:EtOH) 'H NMR (300 MHz, ‏ناموط‎ complex mixture of rotamers) & 7.58-7.60 (d, ‏حل‎ 8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 5.08-5.13 (m, 1H), ° 4.77-4.82 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.99-4.51 (m, 7H), 3.82 (s, 3H), 2.1 0-2.75 (m, 2H).
BC-NMR (150 MHz; CDs;OD): (carbonyl and/or amidine carbons) 8 173.3, 170.8, 152.5.
APCI-MS: (M + 1) =493 m/z. (Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab) D ‏تحضير المركب‎ ٠ ve VE مارج‎ ٠ ¢ 5( Ph(3-C1)(5-OCHF»)-(R)YCH(OH)C(0)-Aze-Pab(Teoc) ‏يذاب‎ ‏والسماح للتفاعل بالبقاء‎ TFA ‏خطوة ) 9 ( بعاليه ( في ¥ مل من‎ i ‏اتظر المستحضر‎ ٠ ‏مليمول‎ ‎6 47 ‏للحصول على‎ acetonitrile / ‏وتجفف البقية بالتجميد من الماء‎ TFA ‏لمدة ساعة . يبخر‎ . TFA ‏من مركب العنوان الفرعي كملح‎ 0 ٠ ) al ‏جر‎ ‎"H-NMR (400 MHz; CD3;0D) rotamers: 8 7.8-7.75 (m, 2H), 7.55-7.5 (m, 2H), 7.35 (m, yo 1H, major rotamer), 7.31 (m, 1H, minor rotamer), 7.19 (m, 1H, major rotamer), 7.15 (m, 1H), 7.12 (m, 1H, minor rotamer), 6.89 (t, 1H, major rotamer), 6.87 (t, 1H, minor rotamer), 5.22 (m, 1H, minor rotamer), 5 20 (s, 1H, major rotamer), 5.13 (s, 1H, minor
Yat
— $ م ‎rotamer), 4.80 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.37 (m, 1H, major rotamer),‏ ‎(m, 1H, major rotamer), 4.07 (m, 1H, minor rotamer), 3.98 (m, 1H, minor rotamer),‏ 4.19 ‎(m, 1H, minor rotamer), 2.55 (m, 1H, major rotamer), 2.29 (m, 1H, major rotamer),‏ 2.70 ‎(m, 1H, minor rotamer)‏ 2.15 ‎BC.NMR (100 MHz; CD;0D): (carbonyl and/or amidine carbons, rotamers) 6 172.6, °‏ 167.0 ,171.7 ,172.5,172.0 ‎MS (m/z) 465 (M — 1), 467 M+ 1)"‏ تحضير المركب ا ‎(Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(2,6-diF))‏ ‏المركب ‎E‏ ‎٠‏ 0 يذاب ‎Ph(3-C1)(5-OCHF»)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(2,6-diF)(Toc)‏ لم ا مليمول ؛ انظر المستحضر 3 ‎)»٠7(‏ بعاليه ) في 0,+ مل من ‎methylene chloride‏ والتبريد في حمام تلج . يضاف ‎TFA‏ (© مل ) ويتحرك التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة . يبخر ‎TFA‏ وتجفف البقية بالتجميد من الماء ‎acetonitrile s‏ . ينقى المنتج الخام باستخدام ‎RPLC‏ التحضيري معاً مستعملين ‎CH3CN‏ الى ‎Yeo) IM NH;OAc‏ / 5 ) للحصول على 9؟ ملجم )00 0 من ‎vo‏ .مركب العنوان على هيئة ملح 110/2 ؛ بنقاوة 7949. ‎'H NMR (400 MHz, CD;0D mixture of rotamers) 6 7.5-7.4 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, major‏ ‎rotamer), 7.28 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7.1 (m, 3H) 6.90 (t, 1H, major rotamer), 6.86‏ ‎(t, minor rotamer), 5.15 (s, 1H, major rotamer), 5.14 (m, 1H, minor rotamer), 5.07 (s,‏ ‎1H, minor rotamer), 4.72 (m, 1H, major rotamer), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, major‏ rotamer), 4.16 (m, 1H, major rotamer), 4.03 (m, 1H, minor rotamer), 3.95 (m, 1H, minor rotamer), 2.63 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H, major rotamer), 2.21 (m, 1H, major rotamer), 2.07 (m, 1H, minor rotamer), 1.89 (s, 3H)
BC.NMR (75 MHz; CD;0D): (carbonyl and/or amidine carbons, mixture of rotamers) 6 171.9, 171.2, 165.0, 162.8, 160.4 °
APCI-MS: (M + 1) =503/505 m/z. (Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab x TFA) 1 ‏تحضير المركب‎
Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) ( ١ ¢ ‏جرام‎ ,13( PyBOPs ( ‏جرام ¢ 31,£ مليمول‎ Y,YV) HA Ze-Pab(Teoc).HC ‏يضاف‎ ‎: ‏مليمول ) الى محلول من‎ 9,45 «(pla 7 ) DIPEA ‏19,؛ مليمول ) و‎ 0٠ ‏ملجم ؛ 7/8 مليمول ؛ انظر‎ ) Ph(3-C1)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)OH ‏في صفر مئوي . يحرك‎ nitrogen ‏مل ) تحت‎ ٠ ( DMF ‏المستحضر ج )0( بعاليه ) في‎ ‏التفاعل في صفر مثوي لمدة ساعتين ثم في درجة حرارة الغرفة لمدة اربع ساعات ز يركز‎ ‏والشطف‎ silica gel ‏الخليط في الفراغ ؛ وتتعرض البقية للفصل الكروماتوجرافي مرتين على‎ ‏لاعطاء‎ EtOAc : EtOH (20: 1) ‏ولا باستخدام (1 :15( 15011 : 011013 وثانياً باستخدام‎ ve ‏على هيئة مادة رغوية بيضاء اللون قابلة‎ (% ٠١ ‏مركب العنوان الفرعي ) 84 ملجم » نقاوة‎ . ‏للسحة‎
—- 4+ جم نقطة الغليان : 860 - ‎AA‏ درجة مئوية ‎R;= 0.60 (10:1 CHCl3:EtOH)‏ ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D, complex mixture of rotamers) 8 7.79 (d, J = 8 Hz, 2H),‏ ‎(d, J = 8 Hz, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 5.08-5.13 (m, 1H), 4.75-‏ 7.42 ‎(m, 2H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.95-4.55 (m, 8H), 2.10-2.75 (m, 2H), 1 .05-1.11 (m, °‏ 4.80 ‎2H), 0.08 (s, 9H).‏ ‎APCI-MS: (M + 1) = 607 m/z.‏ ) ¥( المركب ‎F‏ ‎V) Ph(3-Cl)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Teoc) oh‏ 6 ا تلقل ‎٠‏ مليموكل ؛ انظر خطوة ) \ ( بعاليه ( في ‎٠١‏ مل من ‎TFA‏ والسماح للخليط بالتفاعل لمدة ‎٠‏ ‏دقيقة . يبخر ‎TFA‏ وتجفف البقية اثناء التجمد من الماء / ‎acetonitrile‏ لانتاج ‎YY‏ جرام )44%( من مركب العنوان على هيئة ملح للمركب ‎TFA‏ . ‎"H-NMR (600 MHz; CD30D) rotamers: 5 7.8-7.7 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.08 (s, 1H,‏ ‎major rotamer), 7.04 (s, 1H, minor rotamer), 6.99 (s, 1H, major rotamer), 6.95 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H, minor rotamer), 5.18 (m, 1 H, minor rotamer), 5.14 (s, 1H, major rotamer), Vo‏ 6.92 ‎(s, 1H, minor rotamer), 4.80 (m, 1H, major rotamer), 4.73 (m, 1H), 4.65 (m, 1H),‏ 5.08 ‎(m, 2H), 4.35 (m, 1H, major rotamer), 4.21 (doublet of multiplets, 2H), 4. 12 (m,‏ 4.6-4.4 ‎1H, major rotamer), 4.06 (m, 1H, minor rotamer), 3.99 (m, 1H, minor rotamer), 2 69 (m,‏
‎VY _‏ م ب ‎1H, minor rotamer), 2.53 (m, 1H, major rotamer), 2.29 (m, 1H, major rotamer), 2.14 (m,‏ ‎1H, minor rotamer).‏ ‎I3C-NMR (150 MHz; CD;0D): (carbonyl and/or amidine carbons) 6 172.8, 172.1, 167.4.‏ ‎ESI-MS+: (M+1) = 463 (m/z)‏ ه تحضير المركب 6 ‎(Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH))‏ ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH, Teoc) ( ١ )‏
‏يذاب ‎+,Y£ / ١ €A) Ph(3-CD)(5-OCHF,)-(R)YCH(OH)C(0)-Aze-Pab(Teoc)‏ مليمول ؛ انظر مستحضر ‎A‏ خطوة ) 4 ( بعاليه ( في 4 مل من ‎acetonitrile‏ ويضاف ‎0,٠١‏ جرام ‎V, 20)‏ مليمول ) من ‎hydroxylamine hydrochloride‏ يسخن الخليط في ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ‎٠‏ #*,؟ ساعة والترشيح غير ‎Celite‏ " علامة تجارية مسجلة " والتبخير يستخدم المنتج الخام
‎١٠ £0)‏ جرام ؛ 7975 نقاوة ) مباشرة في الخطوة التالية دون تتقية اضافية .
‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) )7(‏ يذاب ‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH, Teoc)‏ 5 ؛ ‎«YY‏ مليمول ؛ انظر الخطوة ‎(V)‏ بعاليه ) في ‎٠,8‏ مل من 0112012 و 4 مل من ‎TFA‏ . يسمح للتفاعل ‎\o‏ بالاستمرار لمدة ‎"١٠‏ دقيقة ‎٠.‏ ببخر ‎TFA‏ وتنقى البقية باستخدام ‎HPLC‏ تحضيري . تجمع
‏يتم على خطوتين بنقاوة 777) من مركب العنوان . ‎MS (m/z) 482 (M - 1); 484 (M + 1)*‏
— 0 A — 'H-NMR (400 MHz; CD;0D): & 7.58 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.89 (t, 1H major rotamer), 6.86 (t, 1H minor rotamer), 5.18 (s, 1H major rotamer; and m, 1H minor rotamer), 5.12 (s, 1H minor rotamer), 4.77 (m, 1H major rotamer),4.42 (m, 2H), 4.34 (m, 1H major rotamer), 4.14 (m, 1H major rotamer), 4.06 (m, 1H minor rotamer), 3.95 (m, 1H minor rotamer), 2.66 (m, 1H minor rotamer), 2.50 (m, 1H major rotamer), 2.27 (m, ° 1H major rotamer), 2.14 (m, 1H minor rotamer)
C-NMR (100 MHz; CD;0D): (carbonyl and/or amidine carbons, rotamers) 8 172.4, 172.3,172.0, 171.4 152.3, 152.1
Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH) H ‏مستحضر المركب‎ 0 F
Nf N—OH
HO 5 /
NT
NH,
F
Cl OCHF, \
Boc-(S)Aze-NHCH,-Ph(2,6-diF, 4-CN) ( ١ ) ‏يضاف‎ . DMF ‏مليمول ( في £0 مل من‎ ©T ¢ al 5a), £) Boc-(S)Aze-OH ‏يذاب‎ ‏جرام ¢ 0,92 مول ) » انظر مثال‎ ٠.١ ( 4-Aminomethyl-2,6-difluorobenzonitrile
YY,V¢ ‏مل‎ 1,5 ( Dl PEA ‏جرام ؛ 50,55 مليمسول) و‎ 0,٠١ ( PyBOP ‏بعاليه ) و‎ ٠4 ( ‏مليمول ) ويحرك خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ويبخر المذيب وتقسم البقية‎ ١ ‏باستخدام‎ aqueous phase ‏مل كل جزء ) يتم استخلادص الطور المائي‎ 5 ( etOAcs ‏بين الماء‎ ‏المتلقي بمحلول ملحي والتجفيف‎ organic phase ‏ويغسل الطور العضوي‎ EtOAc ‏مل‎ ١ x ¥
Yann
— 9 م خلال ‎NaSO,‏ . نتج عن الفصل الكروماتوجرافي الوميضي و0 » ‎١ ( heptane | EtOAc‏ ‎(1١‏ مركب العنوان الفرعي ( 5" جرام ؛ نقاوة ‎(AVY‏ على هيئة زيت الذي يتبلور في الثلاجة . ‎"H-NMR (400 MHz; CD;0D): 87.19 (m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.73 (m,‏ ‎1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) °‏ ‎H-(S)Aze-NHCH,-Ph(2,6-diF, 4-CN) x HCl (Y)‏ يذاب ‎VY) Boc-(S)Aze-NHCH,-Ph(2,6-diF, 4-CN)‏ جرام ‎7,١٠١‏ مليمول ؛ انظر خطوة ‎)١(‏ بعاليه ) في ‎٠١‏ مل من 1510/6 مشبع ب 1101 ( جرام ) . بعد التحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١5‏ دقيقة ؛ يبخر المذيب . تذاب البقية في 011.007 / ‎١ / ١ ( ele‏ ) والتجفيف اثناء ‎٠١‏ التجمد لاعطاء مركب العنوان الفرعي ) 0 جرام ‎aA‏ ( على هيئة مسحوق لا مبلر بلون ابيض ضارب للصفرة . ‎'{-NMR (400 MHz; CD;0D): 6 7.49 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.12 (m,‏ ‎(m, 1H), 2.80 (mn, 1H), 2.47 (m, 1H)‏ 3.94 ,)110 ‎MS (m/z) 252.0 M+ 1)"‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCHFy)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-NHCH,-Ph(2,6-diF, 4-CN) (Y) ٠‏ يذاب ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)OH‏ )060 جرام ¢ ‎٠,47‏ مليمول ؛ انظر مثال ‎(A) ١‏ بعاليه ) في ‎٠١‏ مل من ‎DMF‏ و ‎+,£Y) H-(S)Aze-NHCH,-Ph(2,6-diF, 4-CN) x HCl‏ جرام + عضرا مليمسول ¢ انظر الخطوة ْ( بعاليه ‎PyBOP alias g‏ ) قحلت جرام + را
- .و .
‎J gale‏ ( ‘ يتبع ذلك اضافة ‎o,V da, ) DIPEA‏ مليمول ( ‎٠‏ بعد التحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ‎٠‏ يبخر المذيب . تقسم البقية بين الماء ) ‎Ja Yao‏ ( و ‎Yo ) EtOAc‏
‏مل ) و يتم استخلاص الطور المائي ‎aqueous phase‏ باستخدام ‎VO XY‏ مل من ‎EtOAc‏ ويتم غسل الطور العضوي ‎organic phase‏ المتجمع بمحلول ملحي والتجفيف فوق 11401507 . يعطي
‎٠‏ الفصل الكروماتوجرافي الوميضي ‎((V/¢) heptane / EtOAc ٠ Si0;)‏ مركب العنوان
‏الفرعي ( 0 جرام ¢ ‎AN‏ 7 ( على هيئة ‎Cu)‏ .
‎11-1 (400 MHz; CD30D) rotamers: 8 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 1H, major rotamer),
‎7.26 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 (t, 1H, major rotamer), 6.86 (t, 1H,
‎minor rotamer), 5.14 (s, 1H, major rotamer), 5.11 (m, 1H, minor rotamer), 5.04 (s, 1H,
‎minor rotamer), 4.71 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, major ٠١ rotamer), 4.2-3.9 (m, 1H; and 1H, minor rotamer), 2.62 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m,
‎1H, major rotamer), 2.21 (m, 1H, major rotamer), 2.09 (m, 1H, minor rotamer)
‎BC.NMR (100 MHz; CD;0D): (carbonyl carbons) 6 171.9, 171.8
‎MS (m/z) 484.0, 485.9 (M - 1)’, 486.0, 487.9 M + 1)"
‎Ph(3-C1)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OH) ( ¢ ) vo
‏يذاب ‎Ph(3-Cl)(5-OCHF,)-(R)/CH(OH)C(0)-(S)Aze-NHCH,-Ph‏ )° 8..؛ جرام ‎١‏ اا ملي مول ؛ من الخطوة (؟) بعاليه ) في ‎٠١‏ مل من ‎EtOH‏ )790( . يضاف الى المحلول هذا ‎EY col pa oY YA) hydroxylamine hydrochloride‏ مليمول ) و ‎EA) EBN‏ ملء 56 مليمول ( ‎٠.‏ بعد التحريك في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dela VE‏ ¢ يزال المذيب وتذاب
البقية في ‎EtOAs‏ . يغسل الطور العضوي ‎organic phase‏ بمحلول ملحي وماء ويجفف الناتج فوق ‎Na;SOq4‏ . ينقى المنتج الخام بواسطة ‎HPLC‏ تحضيري باستخدام ‎CHiCN:0.1M‏ ‎NH40ac‏ على هيئة شاطف ؛ مما ينتج عن مركب العنوان على هيثة مسحوق لا مبلر . ‏جرام ء 7977 ) بعد التجفيف اثناء التجمد‎ ١,479 ( "H-NMR (400 MHz; ‏(بط0مط‎ rotamers: 6 7.35-7.1 (m, 5H), 6.90 (t, 1H, major rotamer), ° 6.85 (t, 1H, minor rotamer), 5.15 (s, 1H, major rotamer), 5.12 (m, 1H, minor rotamer), 5.08 (s, 1H, minor rotamer), 4.72 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.4 (m, 2H), 4.30 (m, 1H, major rotamer), 4.12 (m, 1H, major rotamer), 4.04 (m, 1H, minor rotamer), 3.94 (m, 1H, minor rotamer), 2.62 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H, major rotamer), 2.22 (m, 1H, major rotamer), 2.10 (m, 1H, minor rotamer) ve 13C.NMR (100 MHz; CD;0D): (carbonyl and amidine carbons, rotamers) 6 172.4, 171.9,171.0, 152.3, 151.5
MS (m/z) 517.1, 519.0 M - 1), 519.1, 521.0 M+ 1)" تحضير المركب ‎J‏ ‎Ph(3-Cl)(5-OCH,CHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z) )١( ٠‏ يذاب ‎Boc-Aze-Pab(Z)‏ ) انظر طلب باءة الاختراع الدولية ‎yv‏ / عا ‎AY ١‏ ملجم ‘ ‎١,١59‏ مليمول ) في ‎٠١‏ مل من ‎EtOAc‏ مشبع ب ‎HCE‏ ( جرام ) والسماح للخليط بالتفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق . يبخر المذيب وتخلط البقية باستخدام ‎Ph(3-CI)(5-OCH,CHF,)-‏ ‎٠ ) (R)CH(OH)C(O)OH‏ مليجرام ؛ ‎VAA‏ ,+ مليمول ؛ انظطر المستحضر © ) °( بعاليه ( و
ا ‎PyBOP‏ ) 4 ملجم 4 , مليمول ) واخيراً ‎diisopropylethyl amine‏ ( 47 ملجمء؛ 8 مليمول ) في ؟ مل من ‎DMF‏ يحرك الخليط ساعتين ويلي ذلك الصب في 56 مل من الماء والاستخلاص ثلادث مرات باستخدام 21058 . يغسل الطور العضوي ‎organic phase‏ المتجمع بالماء والتجفيف فوق ‎N2,S04)‏ ( والتبخير ‎٠‏ يخضع المنتج الخام للفصل ‎٠‏ الكروماتوجرافي الوميضي على ‎silica gel‏ باستخدام (1 : 9 ) ‎EtOAc : MeOH‏ وكان الانتاج ‎pale ٠‏ ( نقاوة 7859 ). ‎'H NMR (300 MHz, CD30D mixture of rotamers) & 7.85-7.75 (m, 2H), 7.45-7.25 (m,‏ ‎7H), 7.11 (m, 1H, major rotamer), 7.08 (m, 1H, minor rotamer), 7.05-6.9 (m, 2H), 6.13‏ ‎(bt, 1H), 5.25-5.05 (m, 3H), 4.77 (m, 1H, partially hidden by the CD;0H signal), 4.5-3.9‏ ‎(m, 7H), 2.64 (m, 1H, minor rotamer), 2.47 (m, 1H, major rotamer), 2.25 (m, 1H, major ٠١‏ ‎rotamer), 2.13 (m, 1H, minor rotamer)‏ ‎Ph(3-C1)(5-OCH,CHF,)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH) ( ,(‏ يخلط ‎Hydroxylamine hydrochloride‏ ( 8 ملجم ‎٠‏ 1 مليمول ) و ‎triethylamine‏ ‏) 4 جرام ‎YT‏ مليمول ) ‎AB‏ مل من ‎THE‏ والمعالجة بالموجات الصوتية لمدة ساعة ‎Ne‏ في ‎te‏ درجة مئوية : ‎for 4.5 days.
The solvent was evaporated and the crude product was purified by‏ ‎preparative RPLC with CH.sub.3CN:0.1M NH.sub.40Ac (40:60). Yield: 30 mg (38%).‏ ‎Purity: 99%.‏ ‎'H NMR (300 MHz, CD3;0D, mixture of rotamers) § 7.6-7.55 (m, 2H), 7.35-7.3 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H, major rotamer), 7.09 (m, 1H, minor rotamer), 7.05-6.9 (m, 2H), 6.15 Y.‏ 7.12 ‎(triplet of multiplets, 1H), 5.15 (m, 1H, minor rotamer), 5.13 (s, 1H, major rotamer),‏ ا
داس ‎(s, 1H, minor rotamer), 4.77 (m, 1H, major rotamer), 4.5-4.2 (m, 5H), 4.08 (m, 1H,‏ 5.08 ‎major rotamer), 3.97 (m, 1H, minor rotamer), 2.66 (m, 1H, minor rotamer), 2.50 (m, 1H‏ ‎major rotamer), 2.27 (m, 1H, major rotamer), 2.14 (m, 1H, minor rotamer).‏ ‎3C-NMR (100 MHz; CD3OD): (carbonyl and/or amidine carbons, mixture of rotamers)‏ ° .154.2 ,158.9 ,159.1 ,171.4 ,172.2 ,172.8 6 الطريقة ‎YY‏ : تحضير املاح المركب ‎A‏ ‏الطريقة ‎١‏ : الطريقة العامة لتحضير الملح يتم الاستعانة بالطريقة العامة الشاملة التالية لتحضير املاح المركب ‎A‏ : يذاب ‎٠٠١‏ ملجم من المركب ‎A‏ (انظر المستحضر م بعاليه ) في © مل من ‎MeOH‏ . يضاف الى هذا المحلول ‎ve‏ محلول الحمض المناسب ( بتركيز ‎١‏ جزيئي جرامي مكافئ ) مذاب في © مل من ‎MeOH‏ . بعد التحريك لمدة ‎٠١‏ دقائق في درجة حرارة الغرفة ؛ يزال المذيب عن طريق مبخر دوار . بعاد اذابة المادة الصلدة المتبقية في ‎A‏ مل من ‎acetonitrile‏ : ماء ( ‎١ : ١‏ ) . يعطي التجفيف اثناء التجمد مادة غير متبلورة عديمة اللون في كل حالة . الاحماض المستخدمة ‎(1S)-(+)-10-camphorsulfonic malic cyclohexylsulphamic phosphoric Vo‏ ‎dimethylphosphoric p-toluenesulphonic L-lysine L-lysine hydrochloride saccharinic‏ ‎methanesulphonic hydrochloric‏
. ‏البيانات المناسبة المميزة للخواص‎ ١ ‏يبين الجدول‎ ١ ‏جدول‎ ‎Salt Mw acid | Mw sal] LRMS 8 ppm (MeOD) 1118, 4 (see structure at end of Met below (1S)-(+)-10-camphor- 232.20 729.20 | 230.9 7.57,7.68,3.97 sulfonate 495.1 497.0 727.3 maleate 116.07 612.97 114.8 7.45, 3.89 497.0 cyclohexylsulphamate | 1 79.24 676.14 | 177.9 7.44, 7.64, 3.89 495.1 496.9 674.3 676.1 phosphate 97.99 594.89 | 495.1 7.37,7.61, 3.84 593.1 dimethylphosphate 126.05 622.95 124.9 7.50, 7.66, 3.92 495.1 497.0 621.2 623.0 p-toluenesulphonate 172.20 669.10 9 7.54, 7.7/1, 5 ‏ال الا حم‎ 427.0
L-lysine 146.19 643.09 | 145.0 7.36, 7.60, 3.83 495.1 497.0 497.0 531.1 (HC saccharinate 183.19 680.09 | 181.9 7.44, 7.64. 3.89 mm me 497.0 methanesulphonate 96.11 593.01 | 495.1 7.57,7.68,3.97 497.0 591.2 593.1 hydrochloride 36.46 533.36 | 495.1 7.55,7.67,3.95 496.9 531.1 532.5 535.2
— A oo -— . ‏المتشكلة في هذه الطريقة غير متبلورة‎ oY) JS ‏كانت‎ ‎Y ‏الطريقة‎ ‏باستخدام الاساليب الغير متماظة للك‎ A ‏يتم تصنيع الاملاح الغير متبلورة الاضافية للمركب‎ : ‏بعاليه من الاحماض التالية‎ ١ ‏الاساليب الموصوفة في الطريقة‎ hydrobromic acid (1:1 salt) hydrochloric acid (1:1 salt) sulphuric acid (1:0.5 salt) ‏حمض‎ ° 1,2-ethanedisulfonic acid (1:0.5 salt) 1S-camphorsulfonic acid (1:1 salt) (+/-)- camphorsulfonic acid (1:1 salt) ethanesulfonic acid (1:1 salt) nitric acid (1:1 salt) toluenesulfonic acid (1:1 salt) methanesulfonic acid (1:1 salt) p-xylenesulfonic acid (1:1 salt) 2-mesitylenesulfonic acid (1: 1 salt) 1,5-naphthalenesulfonic acid (1:0.5 salt) naphthalenesulfonic acid (1:1 salt) benzenesulfonic acid (1:1 salt) saccharinic acid (1:1 ye salt) maleic acid (1:1 salt) phosphoric acid (1:1 salt) D-glutamic acid (1:1 salt) L- glutamic acid (1:1 salt) D,L-glutamic acid (1:1 salt) L-arginine (1:1 salt) L-lysine (1:1 salt) L-lysine hydrochloride (1:1 salt) glycine(1:1 salt) salicylic acid (1:1 salt) tartaric acid (1:1 salt) fumaric acid (1:1 salt) citric acid (1:1 salt) L-(-)-malic acid (1:1 salt) D,L- malic acid (1:1 salt) D-gluconic acid (1:1 salt) Vo ethanesulfonic Acid ‏ملح‎ ¢ A ‏الطريقة ؟ : تحضير مركب لا متبلور‎ ‏مل) ويضاف‎ 13 ethanol ‏بعاليه ) في‎ A ‏ملجم ؛ انظر المستحضر‎ Yo ¥) A ‏يذاب المركب‎ saa) ‏ميكروليتر ) الى المحلول . يحرك الخليط‎ TO ‏؛‎ 740 ئفاكم‎ ( ethanesulfonic Acid ‏والتبخير‎ iso-octane ‏دقائق ويلي ذلك تبخير المذيب . يحول الزيت الناتج لصورة ملاط في‎ ‏ا‎
لحالة الجفاف حتى يتم الحصول على مادة صلدة . اخيراً ؛ يعاد تحويل المادة الى ملاط في ‎iso-octane‏ ويبخر المذيب مرة اخرى للحصول على مادة صلدة لا متبلورة بيضاء اللون جافة. تجفف المادة بتفريغ الهواء في 4 درجة مثوية لمدة ليلة كاملة . الطرق ؛ الى 9 : تحضير مركب البلوري ‎A‏ ء ملح ‎ethanesulfonic Acid‏ © الطريقة 4 : تبلور المادة الغير متبلورة
يتم تحويل المركب البلوري ‎A‏ ¢ ملح ‎ethanesulfonic Acid‏ ( 17,8 ملجم ؛ انظر الطريقة ؟ بعاليه ) الى صورة ملاط بوضعه في ‎٠٠١ ( methyl iso-butyl ketone‏ ميكرولتر ) . بعد اسبوع ‘ يتم ملاحظات اشكال ابرية بلورية ¢ التي ثم ترشيحها وتجفيفها في الهوا . الطرق © الى 7 : تفاعلات التبلور ( بدون وجود مضاد المذيب )
o ‏الطريقة‎ ٠ methyl iso-butyl ketone ‏؟ ملجم ؛ انظر المستحضر م بعاليه ) في‎ VV) A ‏يذاب المركب‎ ‏ميكرولتر ) . يحدث فوراً‎ $A ‏مكافئ ¢ 7955 ؛‎ ١ ( ethanesulfonic Acid ‏مل ). يضاف‎ ١٠ ( methyl iso-butyl ‏الغير متبلور . يضاف المزيد من المركب‎ ethanesulfonate ‏ترسيب لملح‎
‎١ ( ketone‏ مل ) وتتم معالجة الملاط ‎slurry‏ بالاشعة فوق الصوتية . اخيراً يضاف جزء
‎ve‏ ثالث من قبل ‎methyl iso-butyl ketone‏ ( 7,7 مل ) ويلي ذلك ترك الملاط ‎slurry‏ لمدة ليلة مع التحريك ( باستخدام محراك مغنطيسي ) . في اليوم التالي ‎٠‏ تحولت المادة الى الاشكال الابرية البلورية . يرشح الملاط ‎slurry‏ ويغسل باستخدام ‎methyl iso-butyl ketone‏ (*, مل ) والتجفيف بالهواء .
‎yan
الطريقة + يذاب المركب لم ( 7776 ملجم ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في درجة حرارة الغرفة في ميثيل ‎١ ) ethanesulfonic Acid ay. ) لم١/ ( methyl iso-butyl ketone‏ مكافئ ‎١ ١‏ ميكروليتر) مع ¥ مل من ‎methyl iso-butyl ketone‏ في قارورة . يتم نثر محلول المركب ‎A‏ ‎٠‏ مع المركب ‎A‏ البلوري ¢ ملح ‎ethanesulfonic Acid‏ ( انظر الطرق ؛ و © بعاليه ) . يلي ذلك ؛ اضافة ‎YOu‏ ميكروليتر من محلول ‎methyl iso-butyl ketone‏ الخاص ب ‎ethanesulfonic Acid‏ على هيئة اجزاء عبر £0 دقيقة . يضاف المحلول مرة اخرى ؛ وتزداد درجة الحرارة الى ‎Fo‏ ‏درجة مئوية . يلي ذلك ¢ اضافة ‎٠50‏ ميكرولتر من محلول ‎methyl iso-butyl ketone‏ عبر ساعة واحدة تقريباً . يترك الملاط ‎shurry‏ الناتج لمدة ‎AL‏ قبل ان يتم اضافة كمية نهائية من ‎٠‏ محلول ‎methyl iso-butyl ketone‏ / الحمض عبر ‎٠١‏ دقيقة . تشطف القارورة باستخدام 1,5 مل من ‎«methyl iso-butyl ketone‏ الذي يضاف الى الملاط ‎slurry‏ بعد ستة ساعات اخرى ؛ ترشح البلورات ‎crystals were filtered Crystals‏ وتغسل ب ‎Y) methyl iso-butyl ketone‏ مل) ويجفف تحت ضغط منخفض في 50 درجة مئوية . يتم الحصول على مقدار كلي وزنه ‎pale 104‏ من الملح البلوري الذي يماثل انتاج بنسبة ‎TAY‏ تقريباً . ‎١‏ الطريقة أ يذاب المركب ‎A‏ ( 7,97 ملجم ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎methyl iso-butyl ketone‏ ‎5٠ (‏ مل ) تضاف البذور البلورية ‎(pale ٠١(‏ من المركب ‎A‏ ؛ ‎ethanesulfonic Acid peta‏ ( انظر الطرق ؛ الى + بعاليه ) الى المحلول وبعد ذلك يتم اضافة : ‎ethanesulfonic Acid (40 TL)‏ على جزئين . بعد ذلك يتم اضافة المزيد من البذور البلورية ‎VY) - ٠‏ ملجم ) وجزئين من ‎٠١ XY) ethanesulfonic Acid‏ ميكرولتر ) . يخفف الملاط ‎slurry‏
— - باستخدام ‎١١ ( methyl iso-butyl ketone‏ مل ) قبل استمرار اضافة ‎ethanesulfonic Acid‏ . يضاف ‎de gana‏ كميته + ‎Yo‏ ميكرولتر ‎ethanesulfonic Acid‏ ؛ على جزئين ؛ عبر ساعة من الزمن . تضاف كمية صغيرة من بذور البلورات ‎Crystals‏ واخيراً ؛ يترك الملاط ‎shury‏ خلال ليلة مع التحريك. في اليوم التالي ؛ ترشيح البلورات ‎Crystals‏ وتغسل ب ‎methyl iso-butyl‏ ‎NX Y) ketone ٠‏ مل ) و التجفيف تحت ضغط مخفض في 50 درجة مئوية . بعد التجفيف ؛ يتم الحصول على ما مجموعة 7,07 جرام من منتج ابيض اللون بلوري مناظر لانتاج نسبته ‎FAS‏ ‏نقاوة . الطريقة ‎A‏ والطريقة 4 : عمليات التبلور في التفاعل ( بدون مضاد مذيب ) الطريقة ‎A‏ ‎٠‏ يذاب المركب ‎pale ١١ ( A‏ ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎١7( iso-propanol‏ مل) . يسخن المحلول الى ‎YO‏ درجة مئوية . يضاف ‎YA ( ethanesulfonic Acid‏ ميكرولتر ) . يلي ذلك اضافة ‎A) ethyl acetate‏ ؛ مل ) وينثر المحلول ‎AS jar‏ البلوري » ملح ‎ethanesulfonic‏ ‎Acid‏ ( انظر الطرق ؛ الى بعاليه ) . تبدء عملية البلورة في الحال تقريباً . يترك الملاط ‎slurry‏ لمدة ‎A‏ دقيقة في 75 درجة مئوية قبل ان يسمح له بالتبريد الى درجة الحرارة المحيطة ‎١ ) ٠‏ مثوية). بعد ساعتين ؛ ترشح البلورات ‎crystals were filtered Crystals‏ وتغسل ثلاث مرات ب ‎x¥ ( ethyl acetate‏ 8 مل ) والتجفيف تحت ضغط مخفض في ‎4٠0‏ درجة مئوية . يتم الحصول على ما مجموعة ‎pale ١7١‏ من منتج العنوان البلوري الذي يعادل انتاج نقاوته ‎AY‏ 7 تقريباً .
- qa 4 ‏الطريقة‎ ‏مل).‎ ٠7:7( iso-propanol ‏بعاليه ) في‎ A ‏جرام ؛ انظر المستحضر‎ Yee ( ‏يذاب المركب لم‎ ‏مكافئ ) الى‎ ١ 798 ‏مل‎ ¥, £7) ethanesulfonic Acid ‏درجة مئوية و يضاف‎ ٠ ‏في‎ ‏ملجم ؛ انظر‎ 0+) ethanesulfonic Acid ‏؛ ملح‎ A ‏المحلول . تضاف البذور البلورية للمركب‎ 174 ( ethyl acetate ‏بعاليه ) الى المحلول الرائق الناتج . يل ذلك « اضافة‎ A ‏الطرق ؛ الى‎ ٠ ) ‏ملجم‎ Vo) ‏دقائق . يتم نثر المحلول غير رائق بدرجة طفيفة الناتج مرة اخرى‎ ٠١ ‏مل ) عبر‎ ‏درجة مئوية مع التحريك للسماح ببدء التبلور . بعد هذا ؛ يتم اضافة‎ 5٠ ‏ويترك لمدة ساعة في‎ ‏في معدل ثابت خلال ساعة واحدة . عندما يتم اضافة‎ ethyl acetate ‏مل من‎ YOY ‏ما مجموعة‎ ‏درجة مئوية‎ VY ‏لمدة ساعة واحدة ؛ قبل التبريد الى‎ slurry ‏يترك الملاط‎ «ethyl acetate ‏كل‎ ‏درجة مئوية قبل ترشيح‎ 7١ ‏خلال ساعتين . يسمح باستمرار عملية التبلور لمدة ساعة واحدة في‎ ٠ ‏مل ) واخيراً‎ ١ + Jao) ethyl acetate ‏؛ والغسل مرتين باستخدام‎ Crystals ‏البلورات‎ ‏واحدة . يتم الحصول على ما‎ Ald ‏درجة مئوية لمدة‎ 5٠0 ‏التجفيف تحت ضغط منخفض عند‎ . ‏من ملح ابيض بلوري مناظرة لانتاج نسبته 90 7 تقريباً للنقاوة‎ 71,6 de pana
YU ‏يذاب‎ : JUS NMR ‏بواسطة‎ ethanesulfonic Acid ‏ملح‎ ¢ A oS yall ‏يتم تحديد خواص‎ ‏مل ) . يتم الاستعانة صورة مؤتلفة من‎ ١,7 ( ‏ثقيل‎ methanol ‏ملجم من الملح في تروسكوبي‎ . ١ : ‏تجارب‎ ‏وجد ان‎ 10 ('H, °C and selective NOE) and 20 (gCOSY, gHSQC and gHMBC) NMR ‏كل البيانات على توافق مع الهيكل للملح ؛ المبين ادناه . يوجد الجزئ في صورتين متماثلتين في‎ ‏المماثل السائد ) والذروة المفترضة‎ ( HS ‏على اساس الرقم الصحيح للذروة ل‎ . methanol ‏ال‎ ‎: ‏من الممكن ملاحظة‎ . ٠0 : Ve ‏ان النسبة بين المتمائلين‎ Coan ٠ ) ‏المماثل الاخر‎ ( HS ‏ال‎ ٠
- وا 0 4 0 0 5 3 ا 14 د 2 2 ‎za‏ 13 أو 8 7 0 ‎PS OH 11 12 TS ay‏ ‎F F 18 x‏ ‎N H,‏ 19 22 ان 1122 التي على هيئة هذه البروتونات توجد في التبادل السريع مع المذيب ‎CD30D‏ ‏تم فصل كلا من الرئين للبروتون والكربون المتناظرة للموقع ‎١‏ نتيجة للتقارن الدائري مع اثنان من ‎fluorine nuclei‏ في ذلك الموقع . كانت الثوابتث هي ‎Hz.‏ 263 حى1ا ‎Hz and‏ 73حم21 ‎٠‏ _يبين الجدول ¥ تحديد التغير الكيميائي والترابطات بين البروتين - البروتون الرئين النووي المغنطيسي 111 و 130 .
— 7 ١ — ١ ‏جدول‎ ‎Atom Type C shift/ H shift/ppm” and Juw/Hz
Nom ‏امنا‎ | uiamions 1’ 117.5 6.88 (t 2’ 153.5 3 120.0 7.15 (s) 3’ 119.7 7.13 (s ; ‏قد‎ ‎5 CH 125.0 7.36 (s) 5’ 124.9 7.31 (s 6’ 145.3
Ce mer 7 117.2 7.15 (s 8 CH 72.0 5.20 (s) eo ERR
CO 173.1
EE 5 I 11 CH, 51.6 a:4.38 (m) «١ b:4.21 (m) 11° 49.0 2:4.06 (m) b:3.99 (m 12 CH, 21.7 a:2.55 (m) b:2.29 (m) 12° 23.2 a:2.70 (m) b:2.15 (m 13 CH 63.1 4.80 (m) a el [EET 14 172.9 14° 173.6
NH 8.76 (t, br) 52 so [ML BEER 13 16 CH, 43.5 4.59 (AB-pattern) 15.9 4.46 (AB-pattern) 15.9 16° 43.6 4.53 (AB-pattern) 15.9 4.49 (AB-pattern 15.9 1470 7 420 1] 18 129.1 7.57 d 7.8 19 129.2 7.67 (d) 7.8 129.4 7.70 (d 7.8
C 124.9 20° 124.9 21 C 162.4 211 162.3 22 INH, | TNotobserved 24 ICH; 1648 — 1396() ‏د‎ ‏ال‎ TCHS | ‏)قل‎ 74] 00 Cl | orm 74]
‎Y —_‏ 7 — ‎A‏ نسبة الى رنين المذيب عند ,£9 جزء لكل مليون 8 نسبة الى رئين المذيب عند 0 3,“جزء لكل مليون ‎cs‏ = ترابط احادي ؛ ‎=t‏ ترابط ثلاثي + > ترابط متعدد ؛ ‎br‏ = متسع ‎=d‏ مزدوج © تم الحصول عليها من تجربة ‎gCOSY‏ ‏© الرنين ثلاثي نتيجة للتقارن باثنان من نوايا ‎fluoro‏ ؛ ‎(M-H) 605.1284, found 605.1296.‏ 5و0 با017 ويتتبين ‎HRMS calculated for‏ تم تحليل بلورات ‎Crystals‏ مركب ‎A‏ ؛ ملح ‎ethanesulfonic Acid‏ ( يتم الحصول عليه عن طريق واحدة من الامثلة ¢ الى ‎A‏ بعاليه ( باستخدام ‎XRPD‏ وقد ثم جدولة النتائج ادناه ) جدول ‎٠‏ © ) والنتائج المبينة في الشكل ‎١‏ .
Cdvalue (A) | Intensity) | ntensity 1 ‏ال‎ ‏قا لق قا‎ ew 6.4 eo ‏ل‎ ‎sss oe ow. 6 W
Cas | ‏ل‎ ‎321 | os 0M soy | so 0M yan
بينت ‎DSC‏ حرارة داخلية ‎Land‏ عند حرارة بدء الانصهار مستنتجة حوالي ‎١7١‏ درجة مئوية. واظهرت ‎TGA‏ وجود انخفاض من الكتلة تقدر بحوالي 05:7 7 ( وزن / وزن ) حول نقطة الانصهار . اظهر التحليل ‎DSC‏ المتكرر باستخدام عينة بمحتوى منخفض من المذيب درجة حرارة بد انصهار عند حوالي ‎Yet‏ درجة مثنوية . هه الطريقة ‎٠١‏ ‏تحضير مركب لا متبلور ‎A‏ ملح ‎ethanesulfonic Acid‏ يذاب المركب ‎A‏ (194 ملجم ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎Y) ethanol‏ مل) ويذاب ‎١( benzenesulfonic acid‏ مكافئ 6 798 ‎٠٠‏ ملجم ) في ‎١ ( ethanol‏ مل ) في قارورة . يضاف محلول ‎ethanol‏ الخاص بالحمض الى محلول المركب ‎A‏ وتشطف القارورة ب ‎١‏ مل ‎ethanol).‏ ويلي ذلك الاضافة الى المخلوط . يحرك الخليط لعدة دقائق وبعد ذلك يبخر ‎ethanol‏ ‏حتى يتشكل الزيت يضاف ‎ethyl acetate‏ (؟مل) ويبخر المذيب مرة اخرى الى ‎Als‏ الجفاف . تتشكل مادة صلدة لا متبلرة . الطرق ‎١١‏ الى ‎VY‏ : مستحضر المركب البلوري م ء ملح ‎benzenesulfonic acid‏ الطريقة ‎١١‏ : عملية التبلور للمادة الغير متبلورة ‎١‏ يحول الى هيئة ملاط المركب الغير متبلور ‎A‏ ملح ‎٠١١7 ( benzenesulfonic acid‏ ملجم ¢ انظر الطريقة ‎٠١‏ بعاليه ) في ‎ethyl acetate (600 TL)‏ . بعد خمس ايام ؛ يتم ملاحظة اشكال ابرية بلورية في الملاط ‎slurry‏ .
ا م 7 _ الطريقة ‎١١‏ والطريقة ‎VY‏ : تفاعل عمليات التبلور ‎Crystallisations‏ ‏الطريقة ‎VY‏ : يذاب المركب ‎YA) A‏ ملجم ؛ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎ethyl acetate‏ )¥ مل). ينث المحلول مع الملاط ‎slurry‏ من الطريقة ‎١١‏ بعاليه . بعد ذلك يضاف ‎benzenesulfonic acid‏ ‎١ ) o‏ مكافئ + .71 + £0 ملجم ( . يحدث الترسيب فوراً لملح ‎benzenesulfonic acid‏ . يضاف ‎iso-propanol‏ الى الملاط ‎١,8 ( slurry‏ مل ) . وينثر الخليط مرة أخرى . بعد مرور يومين ؛ تتحول المادة الى اشكال ابرية بلورية . يرشح الملاط ‎slurry‏ بالكامل ويغسل ب ‎ethyl acetate‏ ‎(da 27 xv)‏ والتجفيف لفترة قصيرة من الزمن تحت التفريغ في ‎4٠‏ درجة مئوية . يتم الحصول على ما مجموعة ‎Yeo‏ ملجم من مادة صلدة بيضا ءِِ اللون . ‎٠‏ الطريقة ‎١١‏ ‏يذاب المركب ‎YETI) A‏ ملجم ‎٠‏ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎iso-propanol‏ (97.٠١مل).‏ يضاف ‎٠88 5026065010016 acid‏ ملجم 06 +8( . تضاف ‎Y) ethyl acetate‏ مل ) الى المحلول الرائق ¢ ويلي ذلك نثر الخليط لبدء التبلور . بعد ساعة واحدة ؛ يضاف المزيد من ‎cthyl acetate‏ ( لا مل ) ‎٠‏ اخيراً ؛» يسمح للملاط بالتبلور خلال ليلة قبل ان يتم ترشيح ‎١‏ البلورات ‎Crystals‏ وغسلها ب ‎YX 9 ( ethyl acetate‏ مل ) والتجفيف في 50 درجة مئوية تحت التفريغ. يتم الحصول على ما مجموعة 774 ملجم من الملح الذي يناظر انتاج بنقاوة ‎TAT‏ ‏تقريبا . ض
_ 4 ل — يتم تحديد خصائص المركب ‎A‏ ¢ ملح ‎ethanesulfonic Acid‏ كالتالي : يذاب ‎Yo‏ ملجم من الملح في ‎+,Y) methanol‏ مل ) . تم استخلاص صورة مؤتلفة من اختبارات : ‎('H, °C and selective NOE) and 2D (gCOSY, gHSQC and gHMBC) NMR‏ 11كانت كل ‎٠‏ البيانات متوافقة جيداً مع الهيكل النظري للملح ؛ مبين ادناه . يوجد الجزيئ في ايثان من الصور المتماثلة في ‎-methanol‏ اعتماداً على الرقم الصحيح للذروة المخصصة ل 1112 ( الممائل السائد ) الذروة المخصصة ب 1112 ( المماثل للآخر ) وجد ان النسبة بين المتمائلين هي ‎Yeo ٠‏ لم يكن ملاحظة 1122 لان هذه البروتونات كانت في التبادل السريع مع المذيب ‎CD;0D‏ . )0 4 0 0 5 3 12 14 9 6 . 24 وضم اا 7 0 ‎A OH nm ew 0 fd ٠١‏ ‎F F 18 ad‏ ‎NH,‏ 19 انفصلا ‎DIS‏ من رنين البروتون ورنين الكربون المناظر للموقع ‎١‏ نتيجة للتقارن الدوار مع اثنان من ‎fluorine nuclei‏ في ذلك الموقع . كانت ثوابت التقارن هي : ‎Hz.‏ 260 حى لا ‎Hz and‏ 74حمروزة يبين الجدول ؛ في السياق ادناه تحديد التغير الكيميائي وترابطات البروتون مع البروتون عن م طريق ‎BCNMR‏ ى ‎"HNMR‏ . ‎ERE‏
— vy — ‏جدول ؛‎
Atom | Type | 36 shift/ ppm? 'H shift/ppm® and Jun/Hz
El ‏ال‎ ‎1 CH 117.5 6.89 (1) 74 (Jur)
Tee [oe [TT 2 C 153.5 ale 3 CH 120.1 7.15 (s) cw Los 4 0 136.2 lw ‏ان ا‎
CH 125.1 7.35 (s) ce [ome 6 C 144.5 le ‏ا‎ ‎7 CH 117.3 7.20 (s)
Te [oe 8 CH 72.8 5.20 (s)
Te |» 300 9 CO 173.1 ee 11 CH, 51.6 a:4.37 (m) b:4.20 (m) 11° 49.0 a:4.05 (m) 12 CH, 21.7 a:2.53 (m) b:2.28 (m) 12ْ 23.2 a:2.69 (m) b:2.14 (m) 13 CH 63.1 4.79 (m) ste [EST
- ‏ما‎ ‎14 00 172.9 alm
NH 8.75 (t, br) 5.3 cl Tae |b 16 CH, 43.5 4.59 (AB-pattern) 16.0 and 5.2 4.44 (AB-pattern) 16.0 and 4.8 16° 43.6 4.51 (AB-pattern) 16.0 4.46 (AB-pattern) 16.0 17 C 146.9
Sle 18 CH 129.2 7.54 (d) 8.3
Tm ‏بسحن سد سا‎ 19 CH 129.3 7.66 (d) 8.3
Tle ee |e
C 124.9
Sw ‏اا‎ ‎21 C 162.4 lle
Ew [ewes
Ee [we ew [ww
Ew | "©
Ee eo [ew ewe ‏ااال‎ ‏جزء لكل مليون‎ 59,٠ ‏ع نسبة الى رئين المذيب عند‎ ‏نسبة الى رنين المذيب عند ١7,“جزء لكل مليون‎ « ‏واسع 4 - مزدوج‎ - bro ‏ترابط ثنائي ؛ > ترابط ثلاثي ؛ 8 - ترابط متعدد‎ > 8
0 تم الحصول عليها من تجربة ‎gCOSY‏ ‏© الرنين يكون ثلاثي الترابط نتيجة للتقارن ‎OL‏ من ‎fluorine nuclei‏ : ‎JCF‏ = 1 هرتز ‎F‏ صعوبة تحديد الترابط نتيجة للتشابك بين الرنين ‎٠١7‏ و ‎Vor‏ ‎(M-H) 653.1284, found 653.1312. °‏ 0:5 بالرظطا0ويتليين ‎HRMS calculated for‏ يتم تحليل بلورات ‎A oS 5a) Crystals‏ ¢ ملح ‎ethanesulfonic Acid‏ ( يتم الحصول ‎ade‏ بأية طريقة من واحد او اكثر من الامثلة من ‎١١‏ الى ‎١“‏ ) باستخدام ‎XRPD‏ وتم ‎Apa‏ النتائج ادناه ( جدول © ) والمبين في الشكل ‎CY‏
- Av — 0 ‏جدول‎ ‎I EE TE ‏ار‎ ‎ss em 27 23 409 0 ‏و‎ ‎19# I mo 309 EE EE 4 2276 ET TE 2.59 6 ow
EE
I ‏ور‎ ‎| 238 8 0m 2.03
اظهرت ‎DSC‏ الحرارة داخلية المنشاً بدرجة حرارة بدء الانصهار المستنتجة حوالي ‎١57‏ درجة مئوية . بينت ‎TGA‏ نقص في الكتلة نسبته حوالي ‎٠,١‏ 7 ( وزن / وزن ) بالقرب من نقطة الانصهار . الطريقة ‎١‏ ‎٠‏ مستحضر المركب ‎A‏ الغير متبلور « ‎n-propanesulfonic Acid‏ يذاب المركب ‎YAR ) A‏ ملجم ‎٠‏ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ( في 150-01002001 48 مل ( ويضاف حم ‎١ ) n-propanesulfonic Acid‏ مكافئ « 40 7 « ‎39TL‏ ( . يبخر ‎ethyl acetate‏ ( 5,1 مل ) ويبخر المذيب حتى تشكيل مادة جافة غير متبلورة صلدة . الطريقة ‎١١‏ و ‎١١‏ : مستحضر المركب البلوري ‎A‏ ¢ ملح ‎n-propanesulfonic Acid‏ ‎٠١‏ الطريقة ‎Yo‏ : تبلور المادة الغير متبلورة يذاب المركب الغير متبلور ‎A‏ ؛ ملح ‎٠١( n-propanesulfonic Acid‏ ملجم ؛ انظر الطريقة ‎VE‏ ‏بعاليه ( في ‎iso-propanol (60 TL)‏ ويضاف ‎acetate‏ 150-20-1 . بعد ثلاث ايام . يلاحظ اشكال بلورية ابرية . الطريقة ‎١١‏ تفاعل التبلور ‎ve‏ يذاب المركب ‎٠ pale 194 ( A‏ انظر المستحضر ‎A‏ بعاليه ) في ‎iso-propanol‏ ( ,امل ) . يتم اضافة ‎١ ( n-Propanesulfonic acid‏ مكافئ » 58 7 ‎TL‏ 48 ) . يضاف ‎ethyl acetate‏ ( ؟ مل ) وبعد ذلك ينثر المحلول مع ملح متبلور من الطريقة © بعاليه . يضاف المزيد من ‎ethyl acetate‏ )© مل ) ويترك الملاط ‎slurry‏ ليلة لكي يتبلور . ترشح البلورات ‎Crystals‏
‎A Y —‏ _ ‎crystals were filtered‏ بالكامل وتغسل باستات الايثيل ( ‎XY‏ 7,. مل ) والتجفيف تحت التفريغ في 560 درجة مئوية . يتم تحديد خصائص المركب ‎A‏ ؛ ملح ‎n-propanesulfonic acid‏ باستخدام 11116 كالاتي : يذاب ‎١١‏ ملجم من الملح في تروسكوبي ‎methanol‏ ثقيل ( ‎١,١7‏ مل ).تم الاستعانة بمجموعة ‎٠‏ مؤتلفة من الاختبارات ‎ID ('H, PC) and 2D (gCOSY) NMR‏ كانت كل البيانات متوافقة بصورة جيدة مع الهيكل النظري للملح ؛ المبين ادناه . يوجد الجزيئ في صورتين متماثلتين في ‎٠. methanol‏ وفقاً للرقم الصحيح للذروة المخصصة ب 1112 ممائفل سائد ( والذروة المخصصة ل "1112 ( ممائل آخر ) ؛ وجد ان النسبة بين المتاثلين 66 : ‎VO‏ . من الممكن ملاحظة 1122 لان تلك البروتينات موجودة في تبادل سريع مع المذيب ‎CD;0D‏ . ‎cl ٠‏ 0 0 5 3 2 ‎oN 4 NH 24‏ 7° 5 7 0 ‎Rd‏ 17 نَِ 12 11 ‎OH‏ 0 ل 18 ‎F F‏ ‎NH,‏ 19 22 0 1084 ‎I )‏ 5 102 ‎H‏ 0 101 يتم فصل ‎DIS‏ من رئين البروتون ورنين الكربون المناظر للموقع ‎١‏ نتيجة لان الثقارن الدوار مع اسنان من ‎fluorine nuclei‏ في تلك الموقع . كانت ثوابت التقارن 260 ‎Hz and Jep=‏ 74حمرل ‎Hz‏ يبين الجدول 1 تقييم التغير الكيميائي وترابطات البروتون بالبروتون باستخدام ‎NMR‏ 6" و م ‎"HNMR‏ . ححا
- ‏سم‎ — ١ ‏جدول‎ ‎Atom | Type | 3 shift/ ppm® 'H shift/ppm® and Jun/Hz
ES
1 CH 117.5° 6.89 (1) 74 (Jur) we 2 0 153.5 alte 3 CH 120.0 7.16 (s)
Te we 4 C 136.2 lls
CH 125.1 7.36 (5) ee | oa 6 C 144.5 lw 7 CH 117.3 720 (s)
EE
8 CH 72.9 520 (s) e 9 CO 173.1
Tm ‏ا‎ ‎11 | CH, 51.6 24.37 (m) b:4.20 (m) 11ْ 49.0 2:4.06 (m) 2 | Cn 2217 2:2.53 (m) b:2.29 (m) 12° 23.2 2:2.69 (m) b:2.15 (m) 13 CH 63.1 4.80 (m) ole | Ge
“Af — 14 CO 172.9 ‏ااا اا‎
NH 8.75 (t, br) 5.5 aT] be | os 16 CH, 43.5 4.59 (AB-pattern) 16.0 and 6.6 4.45 (AB-pattern) 16.0 and 5.3 16° 43.6 4.51 4.50 17 C 146.9 oe ‏ا‎ 18 CH 129.1 7.54 (d) 8.5 eT « | # 19 CH 129.2 7.67 (d) 8.5
EEE
C 124.9 ae ‏ا‎ ‎21 C 162.4 ‏ا اا«‎ ‏الات‎ eee mw we ‏وم ا‎ ar mr [ee
Ear ee [mew
Ta] we | me ‏نسبة الى رئين المذيب عند 49,0 جزء لكل مليون‎ a ‏نسبة الى رئين المذيب عند ٠7,7جزء لكل مليون‎ ‏احادي ؛ +- ترابط ثلاثي - ترابط متعدد ؛ 5# # واسع . 0 # مزدوج‎ Lay p= Cg ‏ا‎
‎A o —‏ __ 1 تم الحصول عليه في الاختبار ‎gCOSY‏ ‏© الرنين يكون ثلاثي الترابط نتيجة للتقارن ‎OWL‏ من ‎fluorine nuclei‏ : 05 < 7 هرتز ‎(M-H) 619.1441, found 619.1436.‏ قو0 طن وتاي ‎HRMS calculated for‏ 0 تم تحليل بلورات ‎Crystals‏ المركب ‎A‏ ؛ ملح ‎n-propanesulfonic acid‏ ( يتم الحصول عليه عن طريق واحد او اكثر من الامثلة ‎١١‏ و١١‏ بعاليه ) باستخدام ‎XRPD‏

Claims (1)

  1. ‎AT -‏ - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ تركيبة صيدلانية ذات انبعاث معدل تشتمل على ملح مقبول صيدلانياً لمركب له 0 الصيغة (1) كمكون فعال. 00 ‎Re‏ 0 ‎٠‏ المشتكلا ‎NH,‏ \ ‎Cl OR!‏
    ‎JEU £
    ‎RI °‏ هي ‎~CHF2‏ أو ‎~CH2CH2F‏ ؛
    ‎R2 1‏ هي ‎٠ hydrogen‏ أى ‎n 5 « ethoxy sf « methoxy of ¢ hydroxy‏ تعادل 7 صفر أو ؟؛
    ‎: ‏واحد على الأقل يساعد على تكوين جل يتم اختياره من‎ polymer ‏وبوليمر‎ A
    ‎hydroxymethylcellulose (HMC), hydroxyethylcellulose (HEC), 1 hydroxypropylcellulose (HPC), methylcellulose (MC), ethylcellulose (EC), Ve carboxyethylcellulose (CEC), ethylhydroxyethylcellulose (EHEC), carboxymethylhydroxyethylcellulose (CMHEC), hydroxypropylmethylcellulose A (HPMC), hydroxypropylethylcellulose (HPEC) and sodium ‏ل‎ ‎carboxymethylcellulose (Na CMC). Ve ‏الذي‎ polymer ‏وفقاً لعنصر الحماية رقم )1( حيث يشتمل البوليمر‎ 2 ١ .]110110 ‏يساعد على تكون الجل على 1100و‎ Y
    ‏ا
    ‎١‏ *-_ التركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎oY)‏ حيث يوجد ‎HPMC‏ بنسبة تتراوح بين ‎Y‏ و 780 وزن /وزن تقريبا. ‎—f ١‏ التركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث يشتمل البوليمر ‎polymer‏ الذي ‎Y‏ يساعد على تكون الجل ‎gel‏ على ‎HPC‏ و ‎EC‏ ‎—o ١‏ التركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎o£)‏ حيث يوجد ‎HPC‏ بنسبة تتراوح بين ل ٠و‏ 290 وزن/وزن تقريبا. ‎١‏ >-_التركيبة وفقا لعنصر الحماية رقم ‎o£)‏ حيث يوجد ‎HPC‏ بنسبة تتراوح بين ل ‎LY‏ و 280 وزن/وزن تقريبا. ‎١‏ "-_ التركيبة ‎ls‏ لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ و ‎)١(‏ و )2( تشتمل ‎Lad‏ على مادة مخففة ‎diluent‏ و/أو مادة مزلقة ‎lubricant‏ واحدة على الأقل مقبولة صيدلانياً : ‎١‏ 8-_ التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎(VY)‏ حيث يتم اختيار المادة المخففة ‎diluent‏ ‏0 و/أو المادة المزلقة ‎lubricant‏ المقبولة صيدلانياً من : ‎calcium phosphate, lactose, microcrystalline cellulose, mannitol, sorbitol, ¥‏ ‎titanium dioxide, aluminum silicate, magnesium stearate, sodium stearyl ¢‏ ‎fumarate ©‏ 1 ومخاليط منها.
    ‎AA —‏ - ‎١‏ -_التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث يكون المكون الفعال عبارة عن ‎١‏ ملح مقبول صيدلانياً من :
    ‎.sub.2)--(R)CH(OH)C(O)--(S)Aze-Pab(OMe); Ph(3-CI)(5- v‏ 11)3-01()5-00111ط ‎OCHEF .sub.2)--(R)CH(OH)C(O)--(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe); or Ph(3-CI)(5- ¢‏ ‎OCH.sub.2CH.sub.2F)--(R)CH(OH)C(O)--(S)Aze-Pab(OMe). °‏ ‎-٠ ١‏ التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم )3( حيث يكون الملح المقبول صيدلانياً ‎Y‏ متبلراً ‎.crystalline‏ ‎١ ١‏ التركيبة وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎)١(‏ و )3( و ‎)٠١(‏ حيث يكون الملح ‎Y‏ المقبول صيدلانياً عبارة عن ملح إضافة حمض؛ حيث يتم اختيار الحمض في ‎v‏ ملح إضافة الحمض من مجموعة تتكون من : ‎ethanesulfonic acid, n-propanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 1,5- ¢‏ ‎naphthalenedisulfonic acid and n-butanesulfonic acid. 8‏ ‎VY ١‏ التركيبة ‎lig‏ لعنصر الحماية رقم (١١)؛‏ حيث يكون المكون الفعال هو ملح ‎benzenesulfonic acid Y‏ من : ‎Ph(3-CI)(5-OCHF.sub.2)--(R)CH(OH)C(0)--(S)Aze-Pab(OMe) 3‏ يتميز بأن ¢ نموذج حيود الأشعة السينية للمسحوق به قمم لها قيم ل عند قرف و رامو 4 ° و ‎A‏ £0 انجستروم.
    ‎١‏ "٠-_التركيبة‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم (١١)؛‏ حيث يكون المكون الفعال هو ‎hemi-1,5-naphthalenedisulfonic acid Y‏ من يتميز بأن نموذج حيود الأشعة السينية 1 للمسحوق به قمم لها قيم 0 عند ‎AAY‏ و 40 و 0,1« و 50,0 7 6و ‎£,0V‏ ¢ ¢ و ‎VAT‏ و 15,؛ و 7,17 أنجستروم. ‎١‏ 4- التركيبة ‎a‏ لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ تشتمل ‎Lad‏ على ‎iota-carrageenan‏ . ‎=o ١‏ التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ تشتمل أيضاً على : ‎sodium dodecyl sulphate (SDS) Y‏ . ‎١‏ - التركيبة وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ حيث تتم صياغة التركيبة على شكل ‎Y‏ قالب جل ‎gel matrix‏ .
SA3240402A 2002-05-31 2003-11-30 صياغة صيدلانية معدلة الاطلاق SA03240402B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201659A SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Modified release pharmaceutical formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA03240402B1 true SA03240402B1 (ar) 2008-03-23

Family

ID=20288037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA3240402A SA03240402B1 (ar) 2002-05-31 2003-11-30 صياغة صيدلانية معدلة الاطلاق

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7202236B2 (ar)
EP (1) EP1513495A1 (ar)
JP (2) JP4603353B2 (ar)
KR (1) KR101166921B1 (ar)
CN (2) CN101264051B (ar)
AR (1) AR039936A1 (ar)
AU (2) AU2003232870B2 (ar)
BR (1) BR0311460A (ar)
CA (1) CA2485535C (ar)
EG (1) EG24479A (ar)
IL (1) IL165029A0 (ar)
IS (1) IS7564A (ar)
MX (1) MXPA04011914A (ar)
NO (1) NO20044767L (ar)
NZ (1) NZ536621A (ar)
PL (1) PL374299A1 (ar)
RU (2) RU2352323C2 (ar)
SA (1) SA03240402B1 (ar)
SE (1) SE0201659D0 (ar)
SG (1) SG165162A1 (ar)
TW (2) TWI319317B (ar)
WO (1) WO2003101424A1 (ar)
ZA (1) ZA200409234B (ar)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201658D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
EP1849005A1 (en) 2005-01-17 2007-10-31 Gyros Patent Ab A method for detecting an at least bivalent analyte using two affinity reactants
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200900033A (en) * 2007-06-21 2009-01-01 Wen-Qing Li Automatic brewing machine
EP2181116A4 (en) * 2007-06-25 2013-02-27 Cp Kelco Us Inc CARRAGEENAN
US20080317927A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-25 Cp Kelco U.S., Inc. Process for Treatment of Kappa Carrageenan
US8268808B2 (en) * 2007-06-25 2012-09-18 Cp Kelco U.S., Inc. Carrageenan and carrageenan-containing products
US20080317926A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-25 Cp Kelco U.S., Inc. Carrageenan Process
US20080317790A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-25 Cp Kelco U.S., Inc. Process for Treatment of Kappa Carrageenan
US20080317791A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-25 Cp Kelco U.S., Inc. Kappa Carrageenan
US20080317789A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-25 Cp Kelco U.S., Inc. Carrageenan Process
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
CA2702222C (en) 2007-10-11 2016-08-30 Richard Fuisz Smokeless tobacco product
US9125434B2 (en) 2007-10-11 2015-09-08 Philip Morris Products S.A. Smokeless tobacco product, smokeless tobacco product in the form of a sheet, extrudable tobacco composition, method for manufacturing a smokeless tobacco product, method for delivering super bioavailable nicotine contained in tobacco to a user, and packaged smokeless tobacco product sheet
US20090098192A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Fuisz Richard C Extrudable and Extruded Compositions for Delivery of Bioactive Agents, Method of Making Same and Method of Using Same
JP2011504366A (ja) * 2007-11-26 2011-02-10 プラント バイオサイエンス リミティド エンドリシン活性を有する新規ポリペプチド及びその使用
US8293285B2 (en) 2008-03-14 2012-10-23 Cp Kelco U.S., Inc. Carrageenan modified by ion-exchange process
US20100160363A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Aaipharma Services Corp. Extended-release pharmaceutical formulations
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
GB0908949D0 (en) 2009-05-26 2009-07-01 Plant Bioscience Ltd Novel polypeptides having endolysin activity and uses thereof
EP3512495B1 (en) 2016-09-15 2022-11-09 Camurus AB Prostacyclin analogue formulations

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
JPS57149217A (en) 1981-03-11 1982-09-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd Slow-releasing pharmaceutical preparation
HU192646B (en) 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
AU600226B2 (en) 1985-02-04 1990-08-09 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US4792452A (en) 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
EP0362002B1 (en) 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897514B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
TW201303B (ar) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
US5169638A (en) 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
NZ245039A (en) 1991-11-12 1994-12-22 Lilly Co Eli N-phenylalanyl and n-phenylglycyl derivatives of the dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acid and l-arginine aldehyde; anti-blood clotting compositions
SE9103612D0 (sv) 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
DE69314478T2 (de) 1992-03-04 1999-02-11 Gyogyszerkutato Intezet Neuartige antikoagulierende peptidderivate und arzneimittel die solche enthalten so wie entsprechendes herstellungsverfahren
TW223629B (ar) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US5780631A (en) 1993-06-03 1998-07-14 Astra Aktiebolag Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
SE9301912D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra Process for the production of aminoalkylguandines
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
EP0648780A1 (en) 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW394760B (en) 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
CA2140598C (en) 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives
US5705487A (en) 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
IL112795A (en) 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
US5707966A (en) 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5498724A (en) 1994-06-28 1996-03-12 Aktiebolaget Astra Pyrazoleamidine compounds
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
SK104697A3 (en) 1995-02-17 1998-11-04 Basf Ag Novel dipeptide amidines as thrombin inhibitors
US5710130A (en) 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6083532A (en) 1995-03-01 2000-07-04 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom
US5695781A (en) 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
JPH11503161A (ja) 1995-04-04 1999-03-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害剤
US5629324A (en) 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
AR005245A1 (es) 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
SE9601556D0 (sv) 1996-04-24 1996-04-24 Astra Ab New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
WO1997049404A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
SE9603724D0 (sv) * 1996-10-11 1996-10-11 Astra Ab New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
IT1297461B1 (it) * 1997-10-29 1999-12-17 Ciocca Maurizio Preparazione di compresse a rilascio controllato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6251430B1 (en) 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
SE9802938D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
SE9802974D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
AU758178B2 (en) 1998-09-04 2003-03-20 Scios Inc. Hydrogel compositions for the controlled release administration of growth factors
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
CA2355792A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
SE9902550D0 (sv) 1999-07-02 1999-07-02 Astra Ab New crystalline forms
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
PT1311480E (pt) 2000-08-16 2008-11-11 Astrazeneca Ab Novos derivados amidino e sua utilização como inibidores da trombina
SE0003125D0 (sv) * 2000-09-05 2000-09-05 Astrazeneca Ab Modified polymers
SE0102921D0 (sv) 2001-08-30 2001-08-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
UA78195C2 (uk) 2001-08-30 2007-03-15 Astrazeneca Ab Похідні мигдалевої кислоти та їх застосування як інгібіторів тромбіну, фармацевтична композиція на їх основі
SE0201658D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200409234B (en) 2005-07-12
AU2003232870A1 (en) 2003-12-19
CN101264051B (zh) 2010-12-22
TW200403992A (en) 2004-03-16
BR0311460A (pt) 2005-03-29
MXPA04011914A (es) 2005-03-31
CN101264051A (zh) 2008-09-17
CA2485535A1 (en) 2003-12-11
WO2003101424A1 (en) 2003-12-11
AU2009243524A1 (en) 2009-12-24
EG24479A (en) 2009-08-03
IL165029A0 (en) 2005-12-18
SG165162A1 (en) 2010-10-28
AR039936A1 (es) 2005-03-09
CN100402025C (zh) 2008-07-16
TWI319317B (en) 2010-01-11
TW200913989A (en) 2009-04-01
IS7564A (is) 2004-11-29
RU2474416C2 (ru) 2013-02-10
JP2005536472A (ja) 2005-12-02
RU2008142261A (ru) 2010-05-10
CN1655761A (zh) 2005-08-17
JP2009298795A (ja) 2009-12-24
RU2352323C2 (ru) 2009-04-20
CA2485535C (en) 2011-05-10
NO20044767L (no) 2005-02-25
PL374299A1 (en) 2005-10-03
EP1513495A1 (en) 2005-03-16
US7202236B2 (en) 2007-04-10
KR101166921B1 (ko) 2012-07-23
NZ536621A (en) 2006-10-27
KR20050010013A (ko) 2005-01-26
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31
US20050171083A1 (en) 2005-08-04
TWI319318B (en) 2010-01-11
RU2004132856A (ru) 2005-08-10
JP4603353B2 (ja) 2010-12-22
AU2003232870B2 (en) 2009-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA03240402B1 (ar) صياغة صيدلانية معدلة الاطلاق
CA2703313C (en) Oral dosage forms comprising licarbazepine acetate
CN116942616A (zh) 包含sGC刺激剂的固体分散体
JPH08208480A (ja) 改良された溶解速度を持つネファゾドンの塩
CN101553466B (zh) 化合物的晶形
JP2002529407A (ja) Ｌ−ｄｏｐａエチルエステル含有分散性組成物
US7781424B2 (en) Modified release pharmaceutical formulation
EP1345595A1 (en) Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation
KR20200088382A (ko) 방출 제어 제제
CN101142186A (zh) 乐卡地平游离碱
CN104367574A (zh) 一种缬沙坦氨氯地平药物组合物及其制备方法
KR20220003975A (ko) 파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제 및 이의 제조 방법
CN106852917A (zh) 一种左旋奥拉西坦口腔分散膜剂及其制备方法
NZ549176A (en) Modified release pharmaceutical formulation
CN101210014A (zh) 一种司琼类化合物及其制备方法和药物用途
JPH023609A (ja) 塩酸ニカルジピンを活性成分とする持効性製剤
SA02230168B1 (ar) صيغة صيدلانية تشتمل على مركب أيوتا - كاراجينان iota-carrageenan وعلى الأقل بوليمر هلام gelling polymer متعادل واحد
TW200808356A (en) Improved oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active substance