KR20220003975A - 파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제 및 이의 제조 방법 - Google Patents
파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제 및 이의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220003975A KR20220003975A KR1020210085354A KR20210085354A KR20220003975A KR 20220003975 A KR20220003975 A KR 20220003975A KR 1020210085354 A KR1020210085354 A KR 1020210085354A KR 20210085354 A KR20210085354 A KR 20210085354A KR 20220003975 A KR20220003975 A KR 20220003975A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tablet
- pazopanib
- granules
- less
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title abstract description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 24
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 20
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 17
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 15
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 15
- -1 fullulane Polymers 0.000 claims description 14
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 14
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005492 pazopanib hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N pazopanib hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 MQHIQUBXFFAOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 115
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 10
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 10
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 6
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 5
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 5
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 3
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 3
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 2
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 2
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 2
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSIOGYDLXTWENO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)methylamino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical group C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1CNC(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 YSIOGYDLXTWENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl dodecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KGUHOFWIXKIURA-VQXBOQCVSA-N 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001739 density measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940032085 sucrose monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 난용성 약물인 파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 기존의 정제 제품과 동등 수준 내지 그 이상의 용출 특성 및 약물동력학 특성을 나타내는 동시에 붕해 시간의 편차가 적어 균일한 체내 흡수를 나타낼 수 있는 파조파닙 정제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 난용성 약물인 파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제에 관한 것으로, 보다 구체적으로는, 기존의 정제 제품과 동등 수준 내지 그 이상의 용출 특성 및 약물동력학 특성을 나타내는 동시에 붕해 시간의 편차가 적어 균일한 체내 흡수를 나타낼 수 있는 파조파닙 정제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
파조파닙은 종양 성장을 차단하고 혈관 신생을 억제하는 다중 표적 수용체 티로신 키나아제 억제제로서, 혈관내피성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptors)(VEGFR)-1, -2 및 -3, c-kit 및 혈소판유래성장인자 수용체(platelet derived growth factor receptor)(PDGF-R)를 선택적으로 차단하며, 파조파닙 염산염의 형태로 상업화되어 있다. 분자량은 473.98 g/mol이며, 분자식은 C21H23N7O2S·HCl, IUPAC 명칭은 5-[[4-[(2,3-dimethylindazol-6-yl)-methylamino]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylbenzenesulfonamide; hydrochloride이다. 물에서의 용해도는 3.3 mg/L로 예측되는바 용해도가 좋지 않으며, pH에 따라서 달라지게 되는데 pH가 높아질수록 용해도가 급격히 떨어지는 경향이 있다. 녹는점은 301~313℃ 정도로 알려져 있다. 알려진 인체(human)에서의 생체이용율은 14~21%로 낮은 편인데, 저지방식(low fat meal)이나 고지방식(high fat meal)에 의해서 약 2배 정도 높아지게 되므로, 공복에 복용하여야 한다.
파조파닙은 염산염의 형태로도 수용액에 대한 용해도가 높지 않으며, pH에 크게 의존하는 용해도 특성을 가지는데, 상업화 제품인 보트리엔트®정의 제조사(노바티스)에 의해서 제공되는 FDA의 자료에 따르면, pH 1 에서는 '매우 녹기 어렵다(very slightly soluble)'이고, pH 4 이상에서는 '거의 녹지 않는다(practically insoluble)'인 것으로 알려져 있다. 따라서, 공복상태에서 pH가 2 이하인 위에서는 어느 정도 녹지만, pH가 4 이상으로 높아지는 십이지장, 소장 등에서는 용해도가 급격히 떨어지게 된다.
이러한 특성으로 인하여 인체에서의 생체이용율은 14~21%에 불과하며, 또한 흡수에 대한 편차가 매우 크다. 특히, 정제의 경우 이러한 편차는 더욱 커질 가능성이 높기 때문에, 붕해 시간을 균일하고 좁은 범위 내로 조절이 가능한 제제를 개발하는 데에는 많은 어려움이 따른다.
본 발명은, 상기한 바와 같이 용해도가 좋지 않으며 pH에 따라서 급격하게 변하는 특성에 의해 야기되는 체내 흡수의 차이가 큰 파조파닙의 기존 제제의 문제점들을 해결하고자 한 것으로, 본 발명의 목적은 기존의 정제 제품과 동등 수준 내지 그 이상의 용출 특성 및 약물동력학 특성을 나타내는 동시에 붕해 시간의 편차가 적어 균일한 체내 흡수를 나타낼 수 있으며, 또한 붕해 시간 편차 및 체내 흡수 편차의 감소에 따라 품질 관리가 더욱 용이하게 이루어질 수 있는 파조파닙 정제 및 이를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자, 본 발명의 일 측면은, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제 및 결합제를 포함하며, 알코올을 사용하지 않고 제조된 과립; 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제;를 포함하고, 나정 기준 경도가 160N 내지 200N인, 파조파닙 정제가 제공된다.
본 발명의 다른 측면은, (1) 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제, 결합제 및 용매를 혼합하는 단계; (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 혼합물로부터 용매를 제거하고 과립화하는 단계; 및 (3) 상기 (2)단계에서 얻어진 과립에, 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 혼합하고 타정하는 단계;를 포함하며, 상기 (1)단계에서 사용된 용매가 알코올을 포함하지 않고, 상기 (3)단계에서 제조된 정제의 나정 기준 경도가 160N 내지 200N인, 파조파닙 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따라 제공되는 파조파닙의 경구용 정제는 기존 파조파닙 제제와 이화학적 동등성을 보이고, 비임상시험과 생물학적 동등성 시험에서도 동등성이 확보되어 동등한 약리학적 치료 효과를 보이면서, 붕해 시간의 편차가 적어 체내 흡수의 편차가 줄어들기 때문에 안정적인 약효 발현이 가능하고, 품질 관리가 더욱 용이하다.
용어의 정의
명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.
본 발명에 따른 파조파닙 정제는, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제 및 결합제를 포함하며, 알코올을 사용하지 않고 제조된 과립; 및 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제;를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 "파조파닙"은 파조파닙의 프리 베이스(별도의 염이 없는 베이스 약물), 또는 그의 이성질체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한 각각의 경우에 다양한 수화물, 또 각각의 경우에 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 파조파닙은 파조파닙 무수물, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등 다양한 수화물 또는 다양한 용매화물, 또는 이들의 혼합물 형태일 수 있다. 또한, 상기 파조파닙의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 염산염일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 “파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염”은 파조파닙 염산염일 수 있다.
상기 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 미분화된 것일 수 있다. 용어 "미분화"는 매우 작은 크기, 예컨대, 평균 직경이 마이크로미터 또는 나노미터 단위의 크기로 분말화된 것을 의미한다. 미분화된 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 평균 입도(X50)는 예컨대 100 ㎛ 미만일 수 있고, 바람직하게는 50 ㎛ 미만일 수 있으며, 보다 바람직하게는 30 ㎛ 미만일 수 있고, 보다 더 바람직하게는 15 ㎛ 미만일 수 있고, 보다 더욱 더 바람직하게는 10 ㎛ 미만일 수 있다. 또한, 미분화된 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 평균입도(X50)는 예컨대 0.1 ㎛ 이상일 수 있고, 바람직하게는 0.2 ㎛ 이상일 수 있으며, 보다 바람직하게는 0.5㎛ 이상일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 1㎛ 이상 일 수 있으며, 보다 더욱더 바람직하게는 2㎛ 이상일 수 있다. 전술한 평균입도를 벗어나는 범위의 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 경우, 용출율 저하 또는 공정상의 장애가 있을 수 있다. 상기 평균 입도(X50)는 전체 입자 중 하위 50%의 입자가 가지는 평균 입자 크기를 의미하며, 이는, 예를 들어, 광회절 입도측정기를 이용하여 측정될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립에 포함되는 희석제는, 당, 당 알코올, 셀룰로스, 전분, 무기염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 비제한적인 예로는, 유당(무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화전분, 호화전분, 칼슘 카보네이트, 사이클로덱스트린, 칼슘 설페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 염화칼륨, 염화나트륨, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 덱스트린 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있으며, 보다 구체적으로는 미세결정질 셀룰로스가 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 상기 희석제를 0.05 이상, 0.1 이상, 0.15 이상 또는 0.2 이상의 중량부로 포함할 수 있으며, 또한 0.5 이하, 0.45 이하, 0.4 이하, 0.35 이하 또는 0.3 이하의 중량부로 포함할 수 있다. 과립 내의 희석제 함량이 상기 수준보다 지나치게 낮으면, 그러한 과립을 사용하여 정제를 제조할 때 타정 장애가 발생할 수 있으며, 반대로 과립 내의 희석제 함량이 상기 수준보다 지나치게 높으면, 정제의 1정당 중량이 커져서 복용하기에 부담스러운 크기로 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립에 포함되는 붕해제는, 팽윤성 붕해제, 습윤성 붕해제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 비제한적인 예로는, 전분, 셀룰로스, 가교된 고분자, 검류, 다당류 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으며, 보다 구체적으로는 크로스카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈, L-HPC, 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 전분글리콘산 나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 한천, 자일란, 젤란검, 크산탄 고무, 부분적으로 가수분해된 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있고, 보다 더 구체적으로는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, L-HPC, 전분글리콘산 나트륨 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 전분글리콘산 나트륨이 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 상기 붕해제를 0.01 이상, 0.02 이상, 0.03 이상, 0.04 이상 또는 0.05 이상의 중량부로 포함할 수 있으며, 또한 0.2 이하, 0.18 이하, 0.16 이하, 0.14 이하 또는 0.12 이하의 중량부로 포함할 수 있다. 과립 내의 붕해제 함량이 상기 수준보다 지나치게 낮으면, 그러한 과립을 사용하여 제조된 정제의 붕해속도 지연으로 만족스러운 용출 속도를 달성하지 못할 수 있으며, 반대로 과립 내의 붕해제 함량이 상기 수준보다 지나치게 높으면, 정제의 제조시 타정 장애, 코팅 장애 등을 일으켜 생산성이 낮아질 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립에 포함되는 결합제는 포비돈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카보폴, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 소듐, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 플루란, 카르복시비닐 폴리머 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 보다 구체적으로는 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 포비돈일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 상기 결합제를 0.01 이상, 0.02 이상, 0.03 이상, 0.04 이상 또는 0.05 이상의 중량부로 포함할 수 있으며, 또한 0.2 이하, 0.18 이하, 0.16 이하, 0.14 이하, 또는 0.12 이하의 중량부로 포함할 수 있다. 과립 내의 결합제 함량이 상기 수준보다 지나치게 낮으면, 그러한 과립을 사용하여 정제를 제조할 때 타정 공정에 적절한 과립 밀도를 달성하지 못할 수 있으며, 반대로 과립 내의 결합제 함량이 상기 수준보다 지나치게 높으면, 정제의 제조시 타정 장애를 일으켜 생산성이 낮아질 수 있고, 제조된 정제의 붕해 지연 내지 과도한 결합력에 의한 용출 속도 지연 등을 일으킬 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은 습식 과립법으로 제조된 것으로, 용매로는 물이 이용될 수 있다. 이러한 용매는 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 0.2 내지 0.5 중량부, 바람직하게는 0.3 내지 0.4 중량부로 이용될 수 있다. 용매가 과량 사용되는 경우 용매를 증발시키는 동안 유연물질이 발생할 수 있고, 너무 적게 사용되는 경우 적절한 경도를 달성하기 어려울 수 있다.
본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은 알코올을 사용하지 않고 제조된 것이다. 상기 알코올은 탄소수 1 내지 10의 알코올일 수 있고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
파조파닙 정제에 포함되는 과립의 제조시, 예컨대 과립화 용매로서 알코올이 사용될 경우, 비록 과립화 단계나 이후의 정제 제조시 사용된 용매를 제거하는 단계가 수행된다 하더라도, 일부 용매가 잔류하거나 또는 사용된 용매가 제조 공정 중에 각 부형제의 결합에 영향을 미치는 등의 이유로, 최종 정제가 원하는 수준의 붕해 시간이나 용출율을 달성할 수 없게 되는 문제가 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은 알코올 이외의 유기용매를 사용하지 않고 제조된 것일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립은 수성 용매(예컨대, 물)을 사용하여 제조된 것일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립의 겉보기 밀도(Bulk density, 단위: g/mL)는 0.34 이상, 0.35 이상, 0.36 이상, 0.37 이상, 0.38 이상, 0.39 이상 또는 0.4 이상일 수 있고, 또한 0.5 이하, 0.49 이하, 0.48 이하, 0.47 이하, 0.46 이하 또는 0.45 이하일 수 있다.
또한, 일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 과립의 탭 밀도(Tapped density, 단위: g/mL)는 0.45 이상, 0.46 이상, 0.47 이상, 0.48 이상, 0.49 이상, 0.50 이상 또는 0.51 이상일 수 있고, 또한 0.6 이하, 0.59 이하, 0.58 이하, 0.57 이하, 또는 0.56 이하일 수 있다.
본 발명에 따른 파조파닙 정제는, 상기 설명한 과립과 함께, 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제;를 더 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 상기 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제는, 희석제, 붕해제, 활택제, 또는 이들의 조합일 수 있으며, 보다 구체적으로, 본 발명의 파조파닙 정제는 상기 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제로서 희석제, 붕해제 및 활택제를 모두 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 상기 희석제(이하, “추가의 희석제”라고도 함)는, 앞서 설명한 과립 내에 포함되는 희석제와는 별도로 본 발명의 정제에 추가적으로 부여되는 것이다.
일 구체예에서, 이러한 추가의 희석제는, 당, 당 알코올, 셀룰로스, 전분, 무기염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 비제한적인 예로는, 유당(무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 전분, 전호화전분, 호화전분, 칼슘 카보네이트, 사이클로덱스트린, 칼슘 설페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 염화칼륨, 염화나트륨, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 덱스트린 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있으며, 보다 구체적으로는 미세결정질 셀룰로스가 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제는, 그에 포함되는 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 상기 추가의 희석제를 0.005 이상, 0.006 이상, 0.007 이상, 0.008 이상, 0.009 이상 또는 0.01 이상의 중량부로 포함할 수 있으며, 또한 0.1 이하, 0.09 이하, 0.08 이하, 0.07 이하, 0.06 이하 또는 0.05 이하의 중량부로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 상기 붕해제(이하, “추가의 붕해제”라고도 함)는, 앞서 설명한 과립 내에 포함되는 붕해제와는 별도로 본 발명의 정제에 추가적으로 부여되는 것이다.
일 구체예에서, 이러한 추가의 붕해제는, 팽윤성 붕해제, 습윤성 붕해제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 비제한적인 예로는, 전분, 셀룰로스, 가교된 고분자, 검류, 다당류 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으며, 보다 구체적으로는 크로스카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈, L-HPC, 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 전분글리콘산 나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 한천, 자일란, 젤란검, 크산탄 고무, 부분적으로 가수분해된 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있고, 보다 더 구체적으로는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, L-HPC, 전분글리콘산 나트륨 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 전분글리콘산 나트륨이 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제는, 그에 포함되는 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 상기 추가의 붕해제를 0.001 이상, 0.02 이상, 0.03 이상, 0.04 이상 또는 0.05 이상의 중량부로 포함할 수 있으며, 또한 0.3 이하, 0.25 이하, 0.2 이하 또는 0.15 이하의 중량부로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 상기 활택제는, 가용성 활택제, 불용성 활택제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 비제한적인 예로는, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 자당 지방산 에스테르, 전분, 활석, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 경화 식물유, 경질 유동파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 안식향산나트륨, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 슈크로즈 모노라우레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으며, 보다 구체적으로는 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 콜로이드성 실리카 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있고, 보다 더 구체적으로는 스테아린산 마그네슘일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제는, 그에 포함되는 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 상기 활택제를 0.005 이상, 0.006이상, 0.007 이상, 0.008 이상 또는 0.009 이상의 중량부로 포함할 수 있으며, 또한 0.1 이하, 0.08 이하, 0.06이하, 0.04 이하, 또는 0.02 이하의 중량부로 포함할 수 있다. 정제 내의 활택제 함량이 상기 수준보다 지나치게 낮으면, 정제 제조시 타정 장애 등을 유발하여 생산성이 낮아질 수 있고, 반대로 정제 내의 활택제 함량이 상기 수준보다 지나치게 높으면, 제조된 정제의 용출 지연 등을 일으킬 수 있고, 생산성에도 문제가 있을 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제는 코팅층을 더 포함하는 코팅정일 수 있다.
상기 코팅은 약물이 소실되는 것을 막는 목적으로 포함되고, 필요에 따라서는 1차 코팅 후 2차 코팅을 할 수도 있으며, 코팅의 두께는 약물의 용출을 지연시키지 않는 범위 내에서 적의 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 코팅층에 사용되는 코팅기제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스(L-HPC), 폴리비닐알콜, 마크로골 폴리비닐알콜그래프트 공중합체, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 또한, 상기 코팅층에 사용되는 용매는 수성 용매일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제에 포함되는 상기 코팅층의 함량은, 코팅전 나정 100 중량부를 기준으로, 1 내지 10 중량부일 수 있고, 보다 구체적으로는 1 내지 8 중량부일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 1 내지 5 중량부일 수 있다. 정제 내의 코팅층 함량이 상기 수준보다 지나치게 적으면 전체 나정이 충분하게 코팅되지 않을 수 있고, 반대로 상기 수준보다 지나치게 많으면 정제의 용출 속도 지연이 발생할 수 있다.
본 발명의 파조파닙 정제의 경도는 나정을 기준으로 160N 내지 200N이며, 보다 구체적으로는 165N 내지 195N, 보다 더 구체적으로는 170N 내지 190N일 수 있고, 정제의 두께는 나정 640mg 기준 6.0 mm 내지 6.5 mm, 보다 구체적으로는 6.2 mm 내지 6.4 mm일 수 있다.
본 발명의 파조파닙 정제의 경도가 나정을 기준으로 160N 미만이면 정제의 제조시 타정 장애, 코팅 장애 등을 일으켜 생산성이 낮아질 수 있고, 반대로 200N을 초과하면 정제의 붕해속도 지연으로 만족스러운 용출 속도를 달성하지 못할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제가 코팅정일 경우, 이는, 37 ± 2 ℃의 pH 1.0 내지 1.4 용액에서 2분 30초 이상 내지 5분 이하, 바람직하게는 3분 이상 내지 4분 이하의 붕해 시간을 나타내는 것일 수 있다. 상기 붕해 시간은 대한약전 제10개정에서 규정한 붕해시험법에 따라 측정하는 것으로, 37 ± 2 ℃의 항온조에서 1 분간 29 ~ 32회 왕복, 진폭 53 ~ 57 mm 상하로 운동하는 시험기 및 전동기를 이용하여, 물 또는 염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0mL 및 물을 넣은 용액에 녹여 1000 mL로 하고 pH 약 1.2 로 조정한 용액에서 6 정을 각각 시험하여 측정한 것일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제가 코팅정일 경우, 이는, 37 ± 0.5℃의 pH 1.0 내지 1.4 용액에서 5 분 내에 50 % 이하의 용출율을 나타내고, 30 분 내에 90 % 이상의 용출율을 나타낼 수 있다. 상기 코팅정은 보다 구체적으로 5 분 내에 40 % 이상 내지 45 % 이하의 용출율을 나타내는 것일 수 있고, 2.5 분 내에 5% 이상 내지 10 % 이하의 용출율을 나타내는 것일 수 있다. 또한, 상기 코팅정은 10 분 내에 70 % 이상, 바람직하게는 70% 내지 80%의 용출율을 달성할 수 있는 것일 수 있다. 상기 용출율은 대한약전 제 10개정에서 규정한 용출시험법의 패들법에 따라 측정하는 것으로서, 37 ± 0.5℃, 50 rpm으로 패들 작동하여, 물 또는 염화나트륨 2.0 g에 염산 7.0mL 및 물을 넣은 용액에 녹여 1000 mL로 하고 pH 약 1.2 로 조정한 900 ml 용액에서 6 정을 각각 시험하여 HPLC를 이용해 측정한 것일 수 있다.
상기 붕해 속도 및 용출율은 비록 인 비트로에서 수득된 결과 값이나, 최종 측정 시점인 30 분 내에 용출율이 90 % 이상으로서 적정 용출율을 달성하더라도, 5 분내, 보다 바람직하게는 2.5 분 내에 붕해 속도 및 용출율에서의 미세한 차이가 실제 체내 PK 값 측정에 따른 AUC 및 Cmax 값을 크게 변화시킬 수 있음을 확인하였다. 따라서, 상기 범위의 붕해 속도 및 용출율 나타내는 정제는 보다 균일한 효과를 나타낼 것으로 기대할 수 있고, 독성 유발 가능성이 낮은 장점을 갖는다. 또한 인 비트로 값에서 이를 결정할 수 있으므로, 불필요한 인 비보 실험을 피할 수 있고, 결과적으로 생산 단가를 낮출 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제는 알코올을 포함하지 않는 것일 수 있다. 이는 파조파닙 정제의 제조시 알코올을 사용하지 않는 것을 의미한다. 상기 알코올은 탄소수 1 내지 10의 알코올일 수 있고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 파조파닙 정제 제조시 알코올이 사용될 경우, 비록 사용된 용매를 제거하는 단계가 이후에 수행된다 하더라도, 일부 용매가 잔류하거나 또는 사용된 용매가 제조 공정 중에 각 부형제의 결합에 영향을 미치는 등의 이유로, 최종 정제가 원하는 수준의 붕해 시간이나 용출율을 달성할 수 없게 되는 문제가 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 파조파닙 정제는 유기 용매를 포함하지 않는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, (1) 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제, 결합제 및 용매를 혼합하는 단계; (2) 상기 (1)단계에서 얻어진 혼합물로부터 용매를 제거하고 과립화하는 단계; 및 (3) 상기 (2)단계에서 얻어진 과립에, 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 혼합하고 타정하는 단계;를 포함하며, 상기 (1)단계에서 사용된 용매가 알코올을 포함하지 않고, 상기 (3)단계에서 제조된 정제의 나정 기준 경도가 160N 내지 200N인, 파조파닙 정제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 파조파닙 정제의 제조방법의 상기 (1) 단계는, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제 및 결합제를 1차 혼합한 후, 알코올을 포함하지 않는 용매(예컨대, 수성 용매, 보다 구체적으로는 물(정제수))를 추가하여 2차 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 (1) 단계에서 사용되는 용매의 양은, 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 기준으로, 13 내지 30 중량부일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 (2) 단계는 제조된 과립을 체과하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이 경우, 혼합물의 입도를 균일하게 하여 혼합물의 흐름성 및 압축성형성에 도움을 줄 수 있다.
일 구체예에서, 상기 (3) 단계는 단발 타정기나 소형의 로타리 타정기를 사용하여 수행할 수 있고, 로타리 타정기를 사용하는 경우 중량 편차 발생을 차단하기 위해, 12 rpm 이하, 바람직하게는 10rpm, 보다 바람직하게는 8 rpm 이하이면서 5 rpm 이상으로 회전시키는 것이 바람직할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제의 제조방법은, (4) 상기 (3)단계에서 타정된 나정을 코팅기제로 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제의 제조방법은 알코올, 보다 구체적으로 유기 용매를 사용하지 않는 것일 수 있다. 따라서, 코팅기제를 용해하는데 사용하는 용매 또한 수성 용매인 것이 바람직할 수 있다. 상기 수성 용매는 예를 들어, 물, 구체적으로 정제수일 수 있다. 코팅정을 제조하는 과정에서, 코팅의 효율성, 약물의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 등의 부가적인 목적을 위하여 다양한 생물학적 불활성 성분을 추가로 사용할 수 있다. 상기 코팅층에 추가로 포함될 수 있는 생물학적 불활성 성분은 가소제, 활택제, 착색제, 착향제, 계면활성제, 안정화제, 산화방지제, 발포제, 소포제, 파라핀, 왁스 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 파조파닙 정제의 제조방법은 상기 (3)단계에서 타정하기 전의 과립의 겉보기 밀도, 탭밀도 또는 이들의 조합을 측정하는 단계; 및 선택적으로 상기 (3)단계에서 생산된 정제의 붕해 시간, 용출율 또는 이들의 조합을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1
파조파닙 염산염 21.674g과 미결정셀룰로오스 5.9g, 전분글리콜산나트륨 2.0g, 포비돈(k-30) 1.6g을 체과하여 혼합한 후, 이에 물 16.0g을 추가한 후 혼합하고, 50℃에서 건조하여 용매를 휘발시킨 후 체과하여 과립을 수득하였다.
체과한 과립에 미결정셀룰로오스 0.5g과 전분글리콜산나트륨 2.12g을 넣고 혼합한 후, 스테아린산 마그네슘 0.21g을 넣고 추가로 혼합하였다 (활택 단계). 이 혼합물을 1정당 640.0mg 중량을 기준으로 장방형 펀치로 타정하였다.
나정 총중량 대비 총 3.0%(w/w)에 해당하는 비율로 코팅을 실시하였다. 코팅기제는 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)를 주성분으로 하는 칼라콘사의 오파드라이를 사용하였고, 코팅액으로는 물을 사용하였다.
비교예 1
실시예 1과 동일한 방법으로 과립을 제조하되 물 7.5g을 사용하고, 그 외 다른 공정과 부형제 비율은 동일하게 사용하여 나정과 코팅정을 수득하였다. 나정의 경도는 약 150N이었다.
비교예 2
실시예 1과 동일한 방법으로 과립을 제조하되 물 12.5g을 사용하고, 그 외 다른 공정과 부형제 비율은 동일하게 사용하여 나정과 코팅정을 수득하였다. 나정의 경도는 약 153N이었다.
비교예 3
비교예 1과 동일한 방법으로 과립을 제조하되 물 16.0g을 사용하고, 그 외 다른 공정과 부형제 비율은 동일하게 사용하여 나정과 코팅정을 수득하였다. 나정의 경도는 약 150N으로 맞추었다.
비교예 4
파조파닙 염산염 21.674g과 미결정셀룰로오스 5.9g, 전분글리콜산나트륨 2.0g, 포비돈(k-30) 1.6g을 체과하여 혼합한 후, 이에 에탄올 5.0g을 추가한 후 혼합하고, 50℃에서 건조하여 용매를 휘발시킨 후 체과하여 과립을 수득하였다.
체과한 과립에 미결정셀룰로오스 0.5g과 전분글리콜산나트륨 2.12g을 넣고 최종 혼합한 후, 스테아린산 마그네슘 0.21g을 추가하고 혼합하였다. 이 혼합물을 1정당 640.0mg 중량을 기준으로 장방형 펀치로 타정하였다. 나정의 경도는 약 155N이었다.
나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 3.0%(w/w)에 해당하는 비율로 코팅을 실시하였다. 코팅기제는 HPMC를 주성분으로 하는 칼라콘사의 오파드라이를 사용하였고, 코팅액으로는 물을 사용하였다.
[시험예 1: 과립의 물성 측정]
부피, 밀도(Bulk density, Tapped density) 측정
부피, 밀도는 미국 약전 616 BULK DENSITY AND TAPPED DENSITY OF POWDERS의 method Ⅰ에 기재된 방법으로 진행하였다. 각 실시예 및 비교예의 활택을 끝낸 과립 10.0g을 칭량하여 50mL의 매스실린더에 눌러 다지지 않도록 기울여 넣고 부피를 측정하여 bulk density (g/mL)를 계산하였다.
Bulk density를 측정한 과립이 들어있는 메스실린더를 분당 200회의 속도로 tapping 하였다. 연속하여 측정한 2 회의 측정값의 차가 앞의 측정값에 대하여 2 % 미만이 될 때까지 50 회 탭을 반복하고 이때의 최종 부피를 측정하여 tapped density (g/mL)를 계산하였다.
[시험예 2: 정제의 물성 측정]
정제의 경도 및 두께
각 실시예 및 비교예의 나정에 대하여 정제의 경도 및 두께를 측정하였다. 각 배치의 개수는 n=6으로 하였다. 구체적으로, 경도는 경도는 전동경도계(DR. SCHLEUNiGER社, Tablet Tester 8M)를 사용하여 정제의 장축을 기준으로 측정하였다. 두께는 버니어캘리퍼스(Mitutoyo社, CD-20APX)를 이용하여 정제의 가장 두꺼운 중앙부를 측정하였다.
측정 결과를 아래의 표 2에 나타내었다.
붕해 시험
대한약전 제 10 개정의 붕해 시험법에 따라 각 실시예 및 비교예에서 얻어진 코팅정에 대해 n=3로 물에서 붕해 시험을 실시하였다. 구체적으로, 37 ± 2 ℃의 항온조에서 1 분간 29 ~ 32회 왕복, 진폭 53 ~ 57 mm 상하로 운동하는 시험기 및 전동기로, 염산으로 pH 약 1.2로 조정된 물 1000 mL에 하나의 코팅정을 넣고 붕해 속도를 측정하였다. 시험 결과액의 색은 투명하였고, 그 pH는 약 1.2였으며, 결과를 아래의 표 3에 나타내었다.
[시험예 3: 용출 시험]
각 실시예 및 비교예와 대조약 (보트리엔트®정)에 대해 대한약전 제10개정 용출시험법의 패들법에 따른 하기의 조건에서 n=3으로 용출 시험을 실시하였으며, 그 결과를 아래의 표 4에 나타내었다.
<용출 시험 방법>
용출액: 용출시험 제 1액 (pH1.2 완충 용액)
회전 속도: 50 rpm
온도: 37℃
용출 검액 채취시점: 2.5분, 5분, 10분, 15분, 30분
분석 방법: HPLC 분석법
[시험예 4. 파조파닙의 비임상 PK 시험 1]
비교예 2에서 제조된 파조파닙 코팅정(파조파닙으로서 400mg 용량)에 대해서 대조약인 보트리엔트® (등록상표) 정(노바티스, 파조파닙으로서 400mg 용량)과 생체내의 약물동역학적 특성을 비교하기 위해서 비글견에서 비임상 약물동역학(PK) 시험을 실시하였다.
실험동물은 2개 그룹으로 나누어 각각 실시예 2의 정제와 대조약을 공복상태에서 물과 함께 복용한 후 48시간까지 정해진 시간 간격으로 채혈하였다. 채취된 혈액 샘플은 혈장을 분리한 후 냉동하여 보관하였고, LC/MS/MS 장비로 농도를 분석하여 시간에 따른 혈중농도를 얻었고, 해당 데이터로부터 AUC와 Cmax를 구하였으며, 그 결과를 정리하여 아래의 표 5에 나타내었다.
[시험예 5. 파조파닙의 비임상 PK 시험 2]
실시예 1에서 제조된 파조파닙 코팅정(파조파닙으로서 400mg 용량)에 대해서 대조약인 보트리엔트® (등록상표) 정(노바티스, 파조파닙으로서 400mg 용량)과 생체내의 약물동역학적 특성을 비교하기 위해서 비글견에서 비임상 PK 시험을 실시하였다.
실험동물은 3개 그룹으로 나누어 각각 실시예 4의 정제와 대조약을 공복상태에서 물과 함께 복용한 후 48시간까지 정해진 시간 간격으로 채혈하였다. 채취된 혈액 샘플은 혈장을 분리한 후 냉동하여 보관하였고, LC/MS/MS 장비로 농도를 분석하여 시간에 따른 혈중농도를 얻었고, 해당 데이터로부터 AUC와 Cmax를 구하였으며, 그 결과를 정리하여 아래의 표 6에 나타내었다.
Claims (12)
- 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제 및 결합제를 포함하며, 알코올을 사용하지 않고 제조된 과립; 및
약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제;를 포함하고,
나정 기준 경도가 160N 내지 200N인,
파조파닙 정제. - 청구항 1에 있어서, 상기 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 파조파닙 염산염인, 정제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 과립에 포함되는 희석제가 당, 당 알코올, 셀룰로스, 전분, 무기염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 정제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 과립에 포함되는 붕해제가 팽윤성 붕해제, 습윤성 붕해제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 정제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 과립에 포함되는 결합제가 포비돈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 카보폴, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 소듐, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 플루란, 카르복시비닐 폴리머 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 정제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 과립의 겉보기 밀도가 0.34 g/mL 이상 내지 0.5 g/mL 이하인, 정제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 과립의 탭 밀도가 0.45 g/mL 이상 내지 0.6 g/mL 이하인, 정제.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 코팅층을 더 포함하는 것인, 정제.
- 청구항 8에 있어서, 37 ± 2 ℃의 pH 1.0 내지 1.4 용액에서 2분 30초 이상 내지 5분 이하의 붕해 시간을 나타내는, 정제.
- 청구항 8에 있어서, 37 ± 0.5℃의 pH 1.0 내지 1.4 용액에서 5 분 내에 50 % 이하의 용출율을 나타내고, 30 분 내에 90 % 이상의 용출율을 나타내는, 정제.
- (1) 파조파닙 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제, 결합제 및 용매를 혼합하는 단계;
(2) 상기 (1)단계에서 얻어진 혼합물로부터 용매를 제거하고 과립화하는 단계; 및
(3) 상기 (2)단계에서 얻어진 과립에, 약제학적으로 허용 가능한 하나 이상의 첨가제를 혼합하고 타정하는 단계;를 포함하며,
상기 (1)단계에서 사용된 용매가 알코올을 포함하지 않고,
상기 (3)단계에서 제조된 정제의 나정 기준 경도가 160N 내지 200N인,
파조파닙 정제의 제조방법. - 청구항 11에 있어서, (4) 상기 (3)단계에서 타정된 나정을 코팅기제로 코팅하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20200081417 | 2020-07-02 | ||
| KR1020200081417 | 2020-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220003975A true KR20220003975A (ko) | 2022-01-11 |
Family
ID=79316504
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210085354A KR20220003975A (ko) | 2020-07-02 | 2021-06-30 | 파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제 및 이의 제조 방법 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2023532126A (ko) |
| KR (1) | KR20220003975A (ko) |
| WO (1) | WO2022005199A1 (ko) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA201502073B (en) * | 2014-03-28 | 2016-03-30 | Cipla Ltd | Pharmaceutical composition |
| CN105213331B (zh) * | 2014-04-30 | 2020-04-07 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 含有盐酸帕唑帕尼的药物制剂及其制备方法 |
| KR102072546B1 (ko) * | 2016-10-14 | 2020-02-04 | 주식회사 삼양바이오팜 | 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물 |
| CN107961224B (zh) * | 2017-12-06 | 2021-05-04 | 齐鲁制药(海南)有限公司 | 一种阿昔替尼片及其制备方法 |
| KR102286498B1 (ko) * | 2018-04-13 | 2021-08-05 | 주식회사 삼양홀딩스 | 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물 |
| CN110664771A (zh) * | 2018-07-03 | 2020-01-10 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | 一种含盐酸培唑帕尼的药物组合物及其制备方法 |
-
2021
- 2021-06-30 WO PCT/KR2021/008257 patent/WO2022005199A1/ko active Application Filing
- 2021-06-30 JP JP2022581391A patent/JP2023532126A/ja active Pending
- 2021-06-30 KR KR1020210085354A patent/KR20220003975A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2023532126A (ja) | 2023-07-26 |
| WO2022005199A1 (ko) | 2022-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008531737A (ja) | アリピプラゾールの湿式造粒医薬組成物 | |
| KR20090016611A (ko) | 메만틴의 약학 조성물 | |
| US20090324718A1 (en) | Imatinib compositions | |
| JP2008531738A (ja) | アリピプラゾールの乾燥製剤 | |
| US20190070181A1 (en) | Formulation of ticagrelor or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| CN102633777A (zh) | 达比加群酯2-酮戊二酸盐及其制备方法和应用 | |
| KR20200088382A (ko) | 방출 제어 제제 | |
| JP2002522377A (ja) | イブプロフェンおよびドンペリドンを含んで成る製薬組成物 | |
| JP2023071921A (ja) | 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物 | |
| EP4058025A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ticagrelor | |
| JP2023036924A (ja) | レナリドミドを含む医薬組成物 | |
| KR20220003975A (ko) | 파조파닙을 유효성분으로 포함하는 정제 및 이의 제조 방법 | |
| KR102322429B1 (ko) | 수니티닙을 함유하는 경구용 제제 및 그의 제조 방법 | |
| US10961235B2 (en) | Crystalline form of masitinib | |
| EP3764983B1 (en) | A sustained release formulation comprising acemetacin with bimodal in vitro release | |
| KR102308227B1 (ko) | 수니티닙을 함유하는 경구용 정제 조성물 | |
| WO2010009745A1 (en) | Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof | |
| KR102538075B1 (ko) | 수니티닙 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조 방법 | |
| KR20160054317A (ko) | 로베글리타존을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물 | |
| WO2019132839A1 (en) | Oral pharmaceutical compositions of dabigatran | |
| KR20190038441A (ko) | 생산성 및 균일성이 개선된 타다라필을 함유하는 고형제제 및 그 제조방법 | |
| JP2005187464A (ja) | 固形製剤およびその製造方法 | |
| KR20230026963A (ko) | 룩소리티닙의 경구용 정제 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| WO2021209940A1 (en) | Pharmaceutical composition containing n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate | |
| WO2024115680A1 (en) | Ribociclib salts and formulations thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |