SA02230168B1 - صيغة صيدلانية تشتمل على مركب أيوتا - كاراجينان iota-carrageenan وعلى الأقل بوليمر هلام gelling polymer متعادل واحد - Google Patents

صيغة صيدلانية تشتمل على مركب أيوتا - كاراجينان iota-carrageenan وعلى الأقل بوليمر هلام gelling polymer متعادل واحد Download PDF

Info

Publication number
SA02230168B1
SA02230168B1 SA02230168A SA02230168A SA02230168B1 SA 02230168 B1 SA02230168 B1 SA 02230168B1 SA 02230168 A SA02230168 A SA 02230168A SA 02230168 A SA02230168 A SA 02230168A SA 02230168 B1 SA02230168 B1 SA 02230168B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
carrageenan
iota
compound
mixture
release
Prior art date
Application number
SA02230168A
Other languages
English (en)
Inventor
كينثيا كهو
هيلينا جوستافسون
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0102069A external-priority patent/SE0102069D0/xx
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA02230168B1 publication Critical patent/SA02230168B1/ar

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالى بتركيبة صيدلانية ( دوائية ) فمية &" تؤخذ عن طريق الفم &" تكون مشتملة على مركب أيوتا - كاراجينان iota-carrageenan ، وبوليمر polymer واحد أو أكثر من بوليمرات التجلتن gelling polymers المتعادلة ، ومكون قاعدي نشط وفعال دوائيا ، وهى التركيبة التى نثبط انطلاق المكون القاعدى الفعال دوائيا من التركيبة عند أس هيدروجيني ( pH ) حمضي ، كما يتعلق هذا الاختراع أيضا بعملية لتصنيع التركيبة السالفة الذكر ؛ واستخدام مثل هذه التركيبة فى صناعة الدواء , ، ١ ١ شكل

Description

‎Y —‏ _ صيغة صيدلانية تشتمل على مركب أيوتا - كاراجينان ‎iota-carrageenan‏ وعلى الأقل بوليمر هلام ‎gelling polymer‏ متعادل واحد الوصف الكامل
‏خلفية الاختراع
‏يتعلق الاختراع الحالي بصيغة صيدلانية جديدة تؤخذ عن طرق الفم؛ وتشتمل على مكون نشط
‏صيدلاني رئيسي يتميز بقابلية ذوبان تعتمد على الرقم الهيدروجيني الخاص به؛ وهو الذي يثبط
‏إطلاق المكون النشط الصيدلاني الرئيسي من الصيغة عند الرقم الهيدروجيني الحمضي (يفضل ‎٠‏ أن يكون الرقم الهيدروجيني أقل من “) ويفضل أن يوفر إطلاق متحكم فيه يعتمد بشكل كبير
‏على الرقم الهيدروجيني للمكون النشط صيدلانيا على مدى كبير للرقم الهيدروجيني في القناة
‏الهضمية؛ وعملية خاصة بتصنيع الصيغة المذكورة؛ واستخدام الصيغة المذكورة في العلاج.
‏الصيغ الصيدلانية ذات الإطلاق الذي يتم التحكم فيه الفعالة هي عبارة عن منتجات صيدلانية
‏مرغوب فيهاء حيث أنها تسمح ‎Lay‏ يلي: تحسين علاج العقار؛ فضلا عن إمكانية تقليل مرات أخذ ‎٠‏ الجرعة وتقليل الآثار الجانبية غير المرغوب فيها. إلا أن تصميم مثل هذه النظم التي يتم التحكم
‏في إطلاقها ليست من الأمور السهلة؛ وخاصة عندما يكون الهدف هو عمل صيغة عقاقيرية
‏للإعطاء عن طريق الفم ويكون لابد من المرور عبر القناة الهضمية؛ مما يظهرء؛ من بين بعض
‏السمات الأخرى تنوعا كبيرا في الرقم الهيدروجيني على امتداد طوله.
‏العديد من العقاقير التي تظهر خصائص قاعدية تتأين عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ منخفض وتصبح ‎ALE ١‏ للذوبان بشكل كبير في منطقة الرقم الهيدروجيني المذكور بالمقارنة بالبيئات المتعادلة
‏الأخرى. هذه الظاهرة الخاصة بقابلة الذوبان وفقا للرقم الهيدروجيني في القناة الهضمية؛ يمكن
‏دلا
‎Y —‏ — أن تؤدي إلى العديد من أشكال إطلاق العقار؛ مع ظهور بعض المشاكل الموازية الخاصسة بالفعالية الحيوية في جسم الكائن الحي. تم وصف العديد من المحاولات للتغلب على مشكلة قابلية الذوبان طبقا للرقم الهيدروجيني للعقاقير القاعدية. وتشتمل هذه الطرق على استخدام البوليمر المتكامل؛ والذي لا يمكن إذابته في هه رقم هيدروجيني ‎pH‏ منخفض؛ لتعطيل إطلاق العقار في بيات ذات رقم هيدروجيني ‎pH‏ ‏منخفض (راجع على سبيل المثال : ‎and A.
Streubel eral.
J.
Controlled Release, 67,101-110 (2000)‏ ,1154968508 « أو يتم دمج حمض عضوي له وزن جزيئي منخفض لعمل رقم هيدروجيني ‎pH‏ بيئي منخفض حمضي داخل مجموعة التركيبة؛ ومن ثم الاحتفاظ بإمكانية ذوبان العقار ثابتة ‎al)‏ على سبيل المثال : ‎K.E.
Gabr., Eur.
J.
Pharm.
Biopharm., 38(6). 199-202 (1992), and V.K.
Thoma andTh. ٠١‏ ‎Zimmer, Pharm.
Ind. 51_(1), 98-101 (1989)‏ وتضمين بوليمر أيوني (مثل ألجينات الصوديوم) يظهر الذوبان المعتمد على الرقم الهيدروجيني في تركيب العقار والذي يشتمل أيضا على بوليمر متعادل؛ يؤدي إلى إعطاء خواص هلام غير قابل للذوبان في رقم هيدروجيني ‎pH‏ منخفض؛ مما يؤدي إلى حاجز انتشاري تم اكتشاف أنه ‎LN ١٠‏ الرئيسية التي تعمل على تعطيل إطلاق الدواء في رقم هيدروجيني ‎pH‏ منخفض : ‎Pharmaceutical De-velopment and Technology, 2(1), 25-]‏ آم كمتصصا 1.1 ‎and‏ :1054792452 )1997( 31[ والطرق الأخرى التي تم إستخدامها والتي تستخدم البوليمر المحمل للتأثير على إطلاق الدواء سواء عن طريق التفاعل الأيوني مع العقار راجع :
— ¢ —_ 9
C. Caramella etal. Pharm. Res. 14(11), 531 (1997), H. Y. Park etal. Drug Delivery. 513-18 (1998), N. Caram-Lelham, Ph.D. thesis, Uppsala University (1996) أو عن طريق التأثير على خصائص الهلام وزيادة الحجم من هذه البوليمرات (راجع : ‎Picker, Drug Dev. and Ind. Pharmacy, 25(3) 339-346 (1999)‏ .121/4. والتركيبات المستخدمة 0 هنا تعتمد بوجه عام على نوع البوليمر. يكشف )1987( 39-45 ,39 ‎Bavejaetal, Int J Pharmaceutics‏ أنه عند خلط البوليمر غير الأيوني ‎(HPMC)‏ مع البوليمر الأنيوني ‎(NaCMC)‏ يتأخر الإطلاق. كما كشف : ‎Ranga Rao et al, Drug Dev Ind Pharmacy, 14, 2299 (1988)‏ أن خلائط الميثيل والسليولوز و ‎NaCMC‏ تؤدي إلى توفير أشكال إطلاق مختلفة. وخلائط ‎lambda-carrageenan‏ والمكون النشط ‎٠‏ يتم الكشف عنها في الطلب الدولي 99/716785 . تم ذكر توليفات الطرق الخاصة بتوفير إطلاق غير معتمد على الرقم الهيدروجيني (راجع الطلبات الدولية ارقام : 757/17 // ‎AT‏ و 44/143065 و 184 / 99 الاكتشافات الثلاثة السابقة توضح ثلاث مجموعات من المكونات تشتمل على ثلاثة بوليمرات ذات قابلية ذوبان مختلفة في الماء وخصائص انتفاخ مختلفة؛ كما أن التركيبة الخاصة بكل منها يمكن أن ‎٠‏ تختلف + مع تعديل هذه الخصائص» لتوفير معدلات إطلاق يمكن ضبطها ‎٠.‏ يستخدم ‎(pil‏ من هذه المركبات بوليمر هلامي به قابلية ذوبان معتمدة على الرقم الهيدروجيني واضحة مثل ألجينات الصوديوم ¢ وبوليمر هلادمي له قابلية ذوبان معتمدة على الرقم الهيدروجيني منخفضة ‎Jia‏ ‏هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎(HPMC)‏ أو أكسيد بولي إيثلين. تستخدم إما البوليمر المغلف بالكامل؛ مثل البوليمر المشترك لحمض ميثا كريليك في الطلب الدولي رقم 779717 / 56 أو املا :
_ م — ‎Lf EUDRAGIT®‏ أو 5 والتي تشكل أنواعا محددة من بوليمرات حمض الميثاكريليك في . الطلب الدولي 749705 / 94 أو بوليمر قابل للذوبان في الماء؛ ‎Fie‏ سليولوز الإيثيل في الطلب الدولي رقم 4784 / 94. غير أن هذه ‎Gok‏ لم تكن بوجه عام عقاقير أساسية مستهدفة؛ كما أنها اعتمدت على نوع الغلاف بالكامل أو البوليمر غير القابل للذوبان في ‎cell‏ مثل بوليمر 0 حمض الميثاكريليك؛ أو بوليمر الهلام المعتمد على الرقم الهيدروجيني؛ مثل ألجينات الصوديوم؛ لتعطيل إطلاق العقار في بيئات ذات رقم هيدروجيني ‎pH‏ منخفض على الأقل جزئيا. يصف : ‎BONFERONIM.C.
ET AL.‏ في ‎'On the employment of lambda-carrageenan in matrix system.‏ ‎II. ]ambda-Carra-geenan and hydroxypropylmethylcellulose mixtures' JOURNAL OF‏ ‎CONTROLLED RELEASE vol. 30, 1994, pages 175 - 182 \‏ تركيبة تحتوي على ‎HPMC j lambda-carrageenan‏ إلا أنه لم يوفق في ذكر أيوتا - كاراجينان. لم تذكر أيا من البراءة الامريكية رقم 797457؛ - أ أو البراءة الاوروبية رقم ‎Ty — cordon‏ أو البراءاة اليابانية رقم 87149719 - أ أو الطلب الدولي رقم 971885 - أ أيوتا - كاراجينان. ‎Vo‏ وب يكشف : ‎HAM-YONG PARK ET AL‏ في ‎"Effect of pH on drug release from polysaccharide‏ ‎tablets’ DRUG DELIVERY vol. 5,1998, pages 13-18‏ دا
عن صيغ لأقراص تحتوي على ألجينات الصوديوم أو أيوتا - كاراجينان؛ إلا أنه لم يوفق في
ذكر استخدام بوليمرات الهلام المتعادلة.
وصف عام للاخترا ع
يوفر الاختراع ‎all‏ صيغة صيدلانية 385 عن طريق الفم تشتمل على ‎Lad‏ - كاراجينان
0 وواحدة أو أكثر من بوليمرات الهلام المتعادلة ومادة نشطة صيدلانية قاعدية ‎Cua‏ تشبط هذه
الصيغة إطلاق مكون نشط صيد لاتي رئيسي من الصيغة في رقم هيدروجيني ‎pH‏ حمضي
(يفضل أن يكون أقل من رقم هيدروجيني ‎oF pH‏ وخاصة عند الرقم الهيدروجيني ‎.)١‏
يعني إطلاق الرقم الهيدروجيني بشكل أساسي أن معدل الإطلاق يتم تعطيله بشكل كبير عند الرقم
الهيدروجيني ‎١‏ ويزداد أو لا يتأثر عند الرقم الهيدروجيني ‎VA‏ ومن ثم فإن كمية المكون النشط ‎٠‏ صيدلانيا الرئيسي الذي يتم إطلاقه في أي وقت يصبح أقل اعتمادا على الرقم الهيدروجيني.
يتناول الاختراع الحالي بالإضافة إلى ذلك صيغة صيدلانية تؤخذ عن طريق الفم تشتمل على
أيوتا - كاراجينان» وواحد أو أكثر من بوليمرات الهلام المتعادلة ومكون نشط صيدلانيا.
يفضل أن تكون أيوتا - كاراجينان موجودة ضمن الصيغة الخاصنة بالاختراع بمستوى أكثر من
- ‏من أصل طبيعي . من أحد درجات أيوتا‎ Slat lS - ‏بالوزن . يفضل أن تكون أيوتا‎ 7٠ ‏يكون لها لزوجة‎ (FMC ‏يمكن الحصول عليها من البوليمر الحيوي‎ A) ‏كاراجينان الصيدلانية‎ ١
لا تزيد على © سنتي بوازء ويفضل أن تتراوح من © = ‎٠١‏ سنتي بواز (من *,٠7من‏ المحلول
الذي تتم تدفئته إلى 87 درجة مئوية؛ ويتم بعد ذلك قياس اللزوجة عند ‎VO‏ درجة مئوية باستخدام
مقياس اللزوجة ‎Brookfield LV‏ المزود بعمود دوران #1 يعمل في سرعة مقدارها ‎SAY‏
الدقيقة). نوع الدرجة الفنية الخاصة ب أيوتا - كاراجينان (والتي يمكن الحصول عليها من
\Voy
- ا - ‎Fluka Biochemica‏ ( يفضل أن تكون لها لزوجة لا تقل عن ‎VE‏ ميجا باسكال لكل ثانية لمحلول ‎Sled‏ تم تسخينه إلى ‎٠١‏ درجة مئوية؛ وبعد ذلك تم قياس اللزوجة باستخدام مقياس اللزوجة بالكرة الساقطة؛ من النوع ‎(Haake‏ المستخدم مع ثرموستات ‎C3 Lauda‏ و ‎Hakke‏ ‎Mess-System III‏ وباستخدام كرات الحديد الصلب غير القابل للصداً المغطى بالذهب بكثافة ‎VA‏ ‎٠‏ جمإسم '. بوليمر الهلام الطبيعي عبارة عن بوليمر واحد أو أكثر من خلائط من واحد أو أكثر من البوليمر (أو البوليمرات) القابلة للتآكل والتي لها خصائص هلام وذات قابلية ذوبان معتمدة على الرقم الهيدروجيني بشكل أساسي. بوليمر الهلام الطبيعي يفضل أن يوجد في التركيبة بمستوى لا يزيد عن ١٠7ويفضل‏ ألا يزيد عن ١#7بالوزن‏ (تشير ‎ALE‏ التآكل" و'"التآكل" إلى الذوبان أو التحلل سواء بمفرده أو في توليفة. يمكن تحسين الذوبان عن طريق الخلط؛ والتحلل يمكن تحسينه من خلال التفاعل الميكانيكي مع مادة صلبة). تشتمل بوليمرات الهلام المناسبة على مشتقات أكسيد بولي إيثيلين ‎(PEO)‏ وأعضاء عائلة ‎PEO‏ ‏(مثل بولي إيثيلين جليكول (010)؛ ويفضل أن توجد طبيعيا في ‎Ala‏ صلبة؛ وبوزن جزيئي أو لزوجة مناسبة). ومن ثم فإن بوليمر الهلام الطبيعي على سبيل المثال يكون أكسيد بولي إيثيلين ‎١‏ . أو بولي إيثيلين جليكول. في حالة استخدام بوليمر الهلام المتعادل الفردي يفضل أن يكون الوزن الجزيئي ل ‎PEO‏ أكبر من ؛ ميليون (؛ مولار) (على سبيل المثال؛ يكون الوزن الجزيئي بمعدل أكبر من ؛ إلى + مليون)؛ مع التناظر مع لزوجة محلول مائي تتراوح بين 1650 - 0000 ميجاباسكال (أو ‎V0,‏ = 000 سنتي بوازء مقاسة بمحلول مائي من ١#عند ‎Yo‏ درجة مئوية؛ باستخدام ‎٠‏ -_ مقياس اللزوجة ‎Brookfield RVF‏ مع وجود عمودين بسرعة ؟ لفة في الدقيقة). تشتمل بالأمثلة إد/اا
م -
الأخرى ل ‎PEO‏ تلك التي يكون فيها الوزن الجزيئي تقريبا © مليون )0 مولار)؛ يناظر مدى
لزوجة محلول مائي يتراوح بين ‎55.٠0‏ - 1500 ميجاباسكال؛ أو وزن جزيئي ل ‎PEO‏ يبلغ
تقريبا ‎A‏ مليون ‎A)‏ مولار) يناظر مدى لزوجة محلول مائي من ‎١٠5.00 = ٠0٠080‏ ميجا
باساكال لكل ثانية. يغطي هذا الوزن ‎dad‏ لزوجة المحلول النمطية (بالسنتي بواز) المقاسة عند م ‎YO‏ درجة مئوية. والمستخدمة لهذا البوليمرء في :
‎USP 24/NF 19, 2000 edition, pp. 2285-2286‏ . ومن ثم فإن ‎PEO‏ يمكن أن يكون لها وزن
‏جزيئي يتراوح بين 4 ‎A=‏ مليون.
‏إذا استخدم ‎PEG‏ بوليمر هلام متعادل واحد يفضل أن يكون له وزن جزيئي ‎«aS‏ كأن يكون
‏الوزن الجزيئي له تقريبا ‎Yeon‏ ويناظر مدى لزوجة يتراوح بين ‎Youu - 77٠00‏ ‎٠‏ ميجاباسكال (أو 77060 = ‎Your‏ سنتي بواز) مقاسا باستخدام محلول مائي ‎coger‏ / وزن)
‏عند ‎٠١‏ درجة مئوية؛ وباستخدام مقياس اللزوجة شعري ‎Ubbelohde)‏ أو مكافئ له) [ ‎Ref:‏
‎. [European Pharmacopoeia 3rd Ed., 2000, Supplement, pp. 908-909
‏تشتمل بوليمرات الهلام المناسبة الأخرى على مشتقات السليولوز مثل هيدروكسي بروبيل ميثيل
‏سليولوز ‎(HPMC)‏ أو هيدروكسي إيثيل سليولوز ‎(HEC)‏ (ولكن يفضل ‎(HPMC‏ مع وجود ‎١‏ لزوجات مرتفعة بشكل مناسب (على سبيل المثال 110140 ‎٠٠٠٠١‏ سنتي بواز) أو ‎HPMC‏
‎٠٠٠‏ سنتي ‎ls‏ النوع ‎HH HEC‏ أو النوع ‎HEC‏ 11). عند استخدامه كبوليمر طبيعي
‏فردي؛ بوليمرات هيدروكسي بروبيل ميثيل سليولوز ‎٠٠٠٠١ HPMC ie‏ سنتي بوازء و
‎- 75050 ‏سنتي بواز حيث يكون لها على الترتيب لزوجات ظاهرة بمقدار‎ ١٠500١ HPMC
‏5 ميجا باسكال (أو ‎Vous‏ - 1406060 سنتي بواز) و ‎7٠٠٠١ - ١17860‏ ميجاباسكال ‎٠3‏ (أو ‎7٠٠٠١ - ١١7٠١‏ سنتي بواز) عند القياس عند ‎Yo‏ درجة مئوية بمحلول مائي 77(وزن /
‏"دملا
و - وزن)؛ وحسابه بالرجوع إلى المادة الجافة؛ باستخدام مقياس اللزوجة الشعري ‎Ubbelohde)‏ أو مكافئ له) ‎٠‏ من أحد أنواع بوليمر هيدروكسي إيثيل سليولوز؛ على سبيل المثال 250 ‎Natrosol‏ ‎«Pharma‏ النوع ‎"HH‏ من ‎Cua Hercules Incorporated (Aqualon)‏ يظهر لزوجة ‎Brookfield‏ ‏نمطيا بما يقرب من ‎00٠56٠‏ ميجاباسكال باستخدام أداة ‎Brookfield Synchro-Lectric Model‏ ‎LVF oe‏ بشروط ‎Gel)‏ تركيز المحلول؛ وبالعمود رقم ‎of‏ وبسرعة مغزل ‎"٠‏ لفة في الدقيقة؛ وبعامل ‎Yo 70٠0‏ درجة مئوية (راجع :
‎.Natrosol Physical and Chemical Properties booklet, 33.007-E6 (1993), p. 21‏ عند استخدام خليط من بوليمرات الهلام الطبيعية يمكن أن يشتمل هذا الخليط على سبيل المثال على خليط من اثنين أو أكثر من ‎PEO‏ أو اثنين أو أكثر من ‎HPMC‏ أو ‎HPMC 5 PEO‏ أو ‎.PEGS PEO ٠‏ على سبيل المثال ‎PEO‏ بوزن جزيئي ؛ أو © أو ‎A‏ مليون يمكن خلطه مع ‎PEO‏ ‏بوزن جزيئي ‎١‏ مليون؛ ‎PEO‏ بوزن جزيئي ‎PEO chee, ove‏ بوزن ‎٠٠٠٠٠٠١ Aa‏ أو
‏0 بوزن جزيئي ‎Seve‏
‏بدلا من ذلك؛ يمكن استخدا بوليمر الهلام الطبيعي ‎lo)‏ سبيل المثال 31:0 ) في توليفه مع
‏بوليمر طبيعي غير هلامي (مثل ‎PEG‏ بوزن جزيئي منخفض ‎Jie‏ 226 له وزن جزيئي أقل من ‎.)٠٠٠٠١١ ١‏ من أمثلة ‎PEG‏ الذي له وزن جزيئي منخفض في مثل هذه التوليفات ‎PEG‏ الذي له
‏وزن جزيئي 8000 (المناظر لمدى لزوجة من 760 - ‎0٠١‏ ميجا باسكال) أو ‎PEG‏ بوزن
‏جزيئي ‎٠٠٠١‏ (يناظر لمدى لزوجة يتراوح من ‎77٠0 = ٠00‏ ميجاباسكال).
‏خليط من درجات ‎HPMC‏ يمكن أن يشتمل على كل من اللزوجة المنخفضة (غير الهلامية)
‏واللزوجة المرتفعة (الهلامية). على سبيل ‎5٠ 110140 «Jal‏ سنتي بوازء ‎V0 hpmey‏ سنتي ‎٠‏ بوازء و©110140 ‎١‏ سنتي بواز) تكون لها لزوجة واضحة 460 - ‎٠١‏ ميجاباسكال لكل ثانية؛
- Ve = ‎7٠,١ - ١"‏ ميجاباسكال لكل ثانية؛ و8,؛ - 7,7 ميجاباسكال لكل ثانية؛ طبقا للطريقة التي ‏تم تحديدها قبل ذلك يمكن استخدامها كخلائط مع ‎٠٠٠٠١ HPMC‏ سنتي بواز أو ‎HPMC‏ ‎. ‏سنتي بواز‎ ١ ©. . ٠١٠ ‏يؤدي استخدام خليط من اثنين أو أكثر من البوليمرات من نفس النوع ولكن باختلاف الأوزان ‎٠‏ الجزيئية إلى حدوث تحكم أفضل في التآكل عندما تكون التركيبة الخاصة بهذا الاختراع في ‏صورة أقراص. وعند استخدامها بمفردها أو في خليط؛ كلما كانت ‎PEO‏ المستخدمة ذات وزن ‏جزيئي أكبرء كلما كانت هناك حاجة إلى عدد أقل من هذا البوليمر لعمل التركيبة طبقا لهذا ‏الاختراع. ‏التركيبة المحددة الخاصة بهذا الاختراع تعتمد على الوزن الجزيئي وتوزيعه. ‎٠‏ في أحد الجوانب الخاصة بهذا الاختراع يكون بوليمر الهلام المتعادل هو ‎PEO‏ بوزن جزيئي ‎aly‏ تقريبا ؛ مليون أو أكثرء أو ‎PEO‏ بوزن جزيئي يبلغ تقريبا 700055 أو أكثر أو مشتق سليولوزي له لزوجة ظاهرة تبلغ تقريبا ‎795٠‏ سنتي بواز أو أكثر (مقاسا على النحو السابق). نسبة بوليمر الهلام المتعادل (على سبيل المثال ‎PEO‏ أو ‎PEG‏ أو ‎HPMC‏ وخاصة ‎PEO‏ أو ‎HPMC‏ أو خليط منهما مع بعضهما البعض أو أكثر من ‎PEO‏ أو ‎(HPMC‏ ل أيوتا كاراجينان ‎٠١ ‏إلى‎ 0 : 4٠0 ‏(وخاصة من‎ ٠١ : A ‏إلى‎ 80 : ٠١ ‏يفضل أن يكون في مدى يتراوح من‎ vo
Ao 0 : 5٠ ‏على سبيل المثال تقريبا‎ fe ‏إلى‎ ‏المكونات النشطة صيدلانيا القاعدية لها مجموعة واحدة أو أكثر من المجموعات الرئيسية التي‎ ‏إلى‎ ١ ‏(وخاصة من‎ ٠١ ‏إلى‎ ١ ‏(على سبيل المثال من‎ VY ‏إلى‎ ١ ‏يفضل أن يتراوح من‎ pKa ‏لها‎ ‏يكون أكبر‎ pKa ‏واختياريا أيضا يكون له واحدة أو أكثر من المجموعات الرئيسية التي لها‎ ))"
‎١١ -‏ - من ‎.٠١‏ ومن ثم؛ فإن المكون النشط صيدلانيا الرئيسي يمكن أن يكون له واحدة أو أكثر من قيم ‎pKa‏ ولكن على الأقل تكون إحداها من ‎١‏ إلى ‎VY‏ (على سبيل المثال من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ (وخاصة من ‎١‏ إلى 7). ومن أمثلة المجموعات القاعدية في هذه المكونات القاعدية النشطة صيدلانيا والتي لها ‎pKa‏ تتراوح من ‎١‏ إلى ‎Je) ١١‏ سبيل المثال من ‎١‏ إلى ‎(Ve‏ تشتمل على ‎٠‏ هيدروكسي أميدينات؛ والأمينات الثانوية والثالثية أو أميدات أولية وثانوية.
‏يفضل أن يكون للمكونات النشطة الصيدلانية القاعدية المناسبة إمكانية ذوبان في الماء منخفضة إلى متوسطة (على سبيل المثال تكون قابلية الذوبان المائية بحد أقصى ‎٠٠‏ مجم / مل ‎ali)‏ ‏00 إلى ‎٠١‏ مجم ‎(Jaf‏ عند ‎YO‏ درجة مئوية ‎die‏ رقم هيدروجيني ‎pH‏ 7.0)؛ ويتم تحميلها بشكل إيجابي بواحد أو أكثر من الشحنات الموجبة (بناء على عدد ‎pKa‏ للمجموعات ‎٠‏ القاعدية الموجودة في المكون النشط صيدلانيا) إلى رقم هيدروجيني ‎pH‏ منخفض ‎le)‏ سبيل
‏المثال رقم هيدروجيني ‎pH‏ من ‎١‏ إلى “7 (وخاصة رقم هيدروجيني ‎PH‏ من ‎١‏ إلى ). المكون القاعدي النشط صيدلانيا المناسب يكون على سبيل المثال مكون له نشاط وعائي قلبي (مثل الببتيد أو شبيه ‎cama‏ أو مثبط الثرومبين). مثبطات الثرومبين من الببتيد يكون لها وزن جزيئي أقل من ‎٠٠٠١‏ وبها روابط ‎١‏ أو 7 أو © أو ؛ من الببتيد كما أنها تظهر إمكانية ذوبان ‎١‏ معتمدة على الرقم الهيدروجيني. وهي تشتمل على مثبطات الثرومبين من الببتيد (والعقاقير الأولية منها) المذكورة بوجه عام وبشكل أكثر دقة في مقال ‎Claesson in Blood Coagul.‏ ‎Fibrin. 5, 411, (1994)‏ بالإضافة إلى أنه قد تم الكشف عنها في البراءة الأمريكية رقم ‎No.‏ ‏8 وطلبات البراءة الأمريكية أرقام ‎WO 97/23499, WO 97/02284, W097/46577,‏ ‎WO 9S/01422, WO 93/05069, WO093/1115 WO 95/23609, W095/35309, WO‏ ‎WO 94/29336, WO 93/18060 WO 95/01168 ٠‏ ,96/25426 والبراءة الأوروبية أرقام ,596 623
‏دلا
364 ,002 362 ,212 195 ,525 542 ,877 526 ;390 185 ,779 641 ,046 559 ,231 468 ,780 648 459 601 , 317 669 ,642 686 ,881 293 ,167 530 ,344؛ ومثبطات الثرومبين من الببتيد (أو العقاقير الأولية منها) وخاصة تلك التي تشتمل على ‎HOOC-CH2-} inogatran, melagatran‏ ‎YI - YIN «(pula—tRCgl-Aze-Pab-H‏ [[[[ ؛ (أمينو إمينو ميثيل) فينيل] - ميثيل] أمينو] ‎٠‏ كربونيل] - ‎١‏ - أزيتيدينيل] - ‎١‏ - سيكلو هكسيل - ¥ - أوكسو إيثيل] ‎YD‏ 7118 8]- )) و إز(زيمياتجاتر ان ‎<EtO2C-CH2-RCgl-Aze-Pab-OH‏ راجع المثال ‎VY‏ من البراءة ‎«WO 97/23499‏ جليسين؛ 17 - ‎١[‏ - سيكلو هكسيل - ¥ - [؟ - [[[[؛ - [(هيدروكسي إمينو) أمينو ميثيل] - فينيل] - ميثيل] أمينو] كربونيل] - ‎١‏ - أزيتيدينيل] - ؟ - أوكسو إيثيل] - إيثيل إستر [8 - ‎R¥)‏ *8) ]- ). ‎٠‏ في جانب آخر تشتمل مثبطات الثرومبين من الببتيد (أو العقاقير الأولية منها) على إنوجاتران؛ ملاجاتران» 5 ‎H376/95‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(fl)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)and Ph(3-CI)(S-OCHF,)-‏ ‎(f)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe).‏ ‏في جانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير صيغة كما هو مذكور هنا حيث تكون المكونات ‎١‏ النشطة صيدلانيا القاعدية هي ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(fl)CH(OH)C(0)-(S)Aze-‏ ‎Pab(OMe) {Compound A};‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(fl)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-‏ ‎diF)(OMe) {Compound D};‏ ‎\YoY‏
Ph(3-CI)(5-OCH,CH;F)-(fi)CH(OH)C(O)-(S)Aze-
Pab(OMe) {Compound E}; Ph(3-CI)(5-OCHF,)- (f)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OH) {Compound F};
Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(fl)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(2,6- diF)(OH) {Compound G}; Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)- ° (fi)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OH) {Compound H}.
FandH ‏يمكن تحضير المركب © بالطرق المشابهة لتلك المذكورة بأسفل لتحضير المركبات‎ ‏في جانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير تركيبة صيدلانية يكون فيها المكون النشط‎ ‏صيدلانيا القاعدي هو:‎ 1.4- ( {3- ]7- (3, 3-dimethyl-2-oxobutyl)-9-o0xa-3, 7-diazabicyclo [3.3. 1] non-3 yl] ٠١ propyl} amino) benzonitrile (B ‏(والذي تتم الإشارة إليه فيما بعد بالمركب‎ 2. tert-butyl2- {7- [3- (4-cyanoanilino) propyl] -9-oxa-3, 7-diazabicyclo- [3. 3. 1] non-3- yl} ethylcarbamate 3.tert-butyl 2- {7- [4- (4-cyanophenyl) butyl]-9-oxa-3, 7-diazabicyclo- [3. 3.1] non-3 yl} \o ethylcarbamate ‏او‎
_— $ \ _— ‎tert-butyl 2- {7-[ (2S)-3- (4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3, 7 diazabicyclo‏ .4 ‎non-3-yl} ethylcarbamate‏ ]3.3.1[ (حيث تتم الإشارة إلى ها المركب فيما بعد بالمركب ‎(C‏ ‏وقد ثم شرح هذه المركبات في الطلب الدولي ‎co / YA44Y‏ ‎٠‏ في جانب ‎AT‏ يكون المركب النشط صيدلانيا القاعدي هو متوبرولول أو ملح ‎aie‏ (مثل سكسينات أو ترترات منه). يمكن أن تشتمل الصيغة الخاصة بالاختراع الحالي على إضافة معالجة؛ أو مادة تثبيت أو مادة ملدنة؛ ومادة تلوينية؛ أو مادة مزلقة ‎Jia)‏ فيومرات ستيريل الصوديوم) ورابط أو مادة حشو أو مادة مخفضة للتوتر السطحي أو سواغ آخر يتم استخدامه في المستحضرات الصيدلانية. ‎٠‏ في أحد الجوانب الخاصة بالصيغة الواردة في هذا الاختراع تشتمل على مادة تزليق (مثل فيومرات ستيريل الصوديوم) ‎٠‏ ‏في جانب آخر من الاختراع الحالي تكون النسبة المولارية ل أيوتا - كاراجينان للمكون النشط صيدلانيا تتراوح من ؟ : ‎١‏ إلى ‎.٠ : ١‏ يشتمل جانب آخر من الصيغة الصيدلانية الخاصة بالاختراع الحالي على ‎١١‏ - 77860من أيوتا - ‎١‏ كار اجينان. يشتمل جانب ‎AT‏ من الصيغة الصيدلانية الخاصة بالاختراع الحالي على ‎١5‏ - 7850من واحد أو أكثر من بوليمرات الهلام المتعادلة. ال
- ١و‎
في جانب آخر من الصيغة الصيدلانية للاختراع الحالي يشتمل على من ‎odie - ١‏ النشط
صيدلانيا القاعدي.
في جانب آخر تكون الصيغة الصيدلانية الخاصة بالاختراع الحالي مشتملة على من صفر -
‎٠‏ (وخاصة من ‎eV - ١‏ المادة النشطة الخاصة بالمعالجة؛ أو المادة الخاصة بالتثبيت؛
‎٠‏ أو الملدنة أو الملون أو مادة التزليق أو الرابط أو مادة الحشو أو السواغات الأخرى التي عادة ما
‏يتم استخدامها في المستحضرات الصيدلانية.
‏الآلية الموجودة وراء تثبيط إطلاق المكون النشط صيدلانيا من الصيغة الخاصة بالرقم
‏الهيدروجيني الحمضي (خاصة الإطلاق المعتمد على الرقم الهيدروجيني بشكل أساسي) وهو
‏الذي من المعتقد أن يكون على النحو التالي. عند الرقم الهيدروجيني المنخفض؛ من المتوقع أن ‎٠‏ يكون للمكون القاعدي النشط صيدلانيا إمكانية ذوبان عالية حيث يكون في حالة أيونية قوية؛
‏ولهذا ‎call‏ سوف يكون من المتوقع أن يكون إطلاقه أسرع من أي مجموعة متعادلة. من
‏النظري أنه ‎Laie‏ يكون الرقم الهيدروجيني الحمضي وفي وجود أيوتا - كاراجينان؛ ويوجد
‏جذب أيوني بين أيوتا - كاراجينان الذي به شحنة موجبة والعقار الذي به شحنة موجبة؛ والذي
‏يعيق إطلاق العقار ومن ثم يساهم في إطلاق ثابت أكثر. وعندما يكون الرقم الهيدروجيني أعلى؛ ‎ve‏ أي ‎Laie‏ يكون العقار الصيدلاني أقل تأيناء أو غير متأين على الإطلاق؛ ومن ثم من المتوقع أن
‏يظهر على إطلاق بطيء من أي مجموعة متعادلة؛ فإنه من النظري أن يكون التفاعل الأيوني
‏المذكور قبل ذلك أقل في الأهمية كما يمكن التحكم في شكل الإطلاق بشكل كبير من خلال
‏الانتفاخ المصاحبء والهلام والتآكل لبوليمر / بوليمرات الهلام المتعادلة والبوليمر الأنيوني؛ و
‏أيوتا - كاراجينان المستخدم في الصيغة.
‎\Voy
خصائص الانتفاخ النهائي؛ والهلام والتآكل الخاصة بالصيغة الواردة في الاختراع الحالي تعتمد
على بعض الخصائص مثل الوزن الجزيئي؛ وتوزيع الوزن الجزيئي لبوليمر أو بوليمرات
الهلام؛ والبوليمر الأنيوني كما أن ذلك مرتبط أيضا بالتحلل المعتمد على الرقم الهيدروجيني
الخاص بالبوليمر الأنيوني. ومن ثم فإن معدلات الإطلاق المختلفة الخامسة بالمكون النشط
‎٠‏ صيدلانيا يمكن الحصول عليها من خلال تعديل طبيعة بوليمر الهلام ‎Je)‏ سبيل المثال الوزن
‏الجزيئي أو توزيع الوزن الجزيئي) لبوليمر الهلام؛ وكمية أيوتا - كاراجينان الموجودة في
‏الصيغة و / أو نسبة بوليمر الهلام إلى أيوتا - كاراجينان.
‏تكوين الاختراع الحالي يمكن أن يوجد كصورة جرعة صلبة (مثل أقراص أو كبسولات أو
‏كريات أو مسحوق يتم نشره في حاوية مناسبة؛ أو في صورة صيغة متعددة (مثل الكريات ‎٠‏ المغلفة المعطاة في أقراص ¢ أو كبسو لات أو ذرور معطرة) .
‏في أحد الجوانب الخاصة بهذا الاختراع يتم توفير قرص يشتمل على من ‎Orr = Yo‏ مجم
‏(وخاصة من ‎١ - 4٠١‏ مجم من مكون نشط صيدلانيا قاعدي ‎Jia)‏ 11376/95 أو مركب هه أو
‎(C ‏أر‎ 8
‏عندما توجد الصيغة الصيدلانية الخاصة بالاختراع الحالي في قرص فإنه من المفضل أن يكون ‎vo‏ القرص بحيث يتم إطلاق كل المادة النشطة الصيدلانية القاعدية؛ في صورة أيونية أو غير أيونية
‏بناء على الرقم الهيدروجيني الخاص بكل جزء من القناة الهضمية على فترة زمنية تبلغ تقريبا
‎٠‏ ساعة على سبيل المثال من ‎YY - ١8‏ ساعة (أو بدلا من ذلك من ‎٠١‏ إلى ‎YO‏ ساعة)
‏في جانب آخر إضافي يتم توفير عملية خاصة بتحضير صيغة من الاختراع الحالي تشتل على
‏خلط أيوتا - كاراجينان؛ وواحد أو أكثر من بوليمرات الهلام المتعادلة ومكون نشط صيدلانيا
_ 7 \ حم رئيسي؛ واختياريا تشتمل على الخليط المذكور (يفضل أن يكون في وجود مادة مزلقة (مثل فيومرات ستيريل الصوديوم ‘ والذي يتم بيعه بالاسم التجاري م( لتكوين القرص. يمكن تحضير صيغة القرص على سبيل المثال من خلال الضغط المباشر أو تقنيات الحبيبات الرطبة. - Usd ‏بالنسبة لتقنيات الضغط المباشر يتم خلط مكون نشط صيدلانيا قاعدي مع بوليمر الهلام و‎ ٠ ‏كاراجينان وسواغات أخرى إضافية وفقا لما هو مطلوب. يتم نخل مادة التزليق (مثل فيومرات‎ ‏ستيريل الصوديوم) وإضافتها إلى خليط أيوتا - كاراجينان ثم يتبغ ذلك خلط إضافي. يتم بعد‎ ‏ذلك ضغط الخليط الناتج في أقراص.‎ ‏بالنسبة لتقنيات الحبيبات الرطبة يتم خلط المكون النشط صيدلانيا القاعدي مع بوليمر هلام و‎
Jia) ‏أيوتا - كاراجينان. يمكن بعد ذلك ترطيب الخليط الناتج باستخدام: محلول من رابط مناسب‎ ٠ ‏تمت إذابته في مذيب مناسب (مثل الإيثانول أو الماء)؛ أو مذيب‎ (PVP) ‏بولي فينيل بيروليدون‎ ‏مناسب (مثل الإيثانول أو الماء) كما أن الخليط الناتج يتم تحبيبه باستخدام إجراءات تحبيب قياسية‎ ‏أو معدلة مثل التحبيب عن طريق الرش). بعد تجفيف الحبيبات الناتجة (على سبيل المثال في‎ ‏ساعة) يتم‎ YE - ٠١ Jia) ‏فرن وفي درجة حرارة مناسبة (مثل .5 درجة مئوية) لفترة مناسبة‎
Jia) ‏طحن الحبيبات (على سبيل المثال تجفيفها أو طحنها بشكل رطب)؛ وخلطه مع مادة تزليق‎ ve ‏فيومرات ستيريل الصوديوم؛ وستيارات المغنيسيوم أو التلك) ويتم ضغط التركيبة الناتجبة في‎ ‏أقراص. يمكن استخدام الحبيبات الجافة لملء الكبسولات (مثل الكبسولات المصنوعة من‎ ‏الجيلاتين).‎ ‏في جانب آخر يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير صيغة كما هو مذكور قبل ذلك.‎ yoy
‎١ -‏ - المركبات النشطة من الثرومبين والعقاقير الأولية الخاصة بها يمكن استخدامها لعلاج و / أو الوقاية من تكون الجلطات فرط الخثورية في الدم و / أو أنسجة الحيوانات بما في ذلك الإنسان. ومن المتعارف عليه أن فرط الخثورية قد يؤدي إلى أمراض انسداد الأوعية. والحالات المرتبطة بفرط الخثورية وانسداد الأوعية والتي يمكن ذكرها يمكن أن تكون موجودة أو يتم الحصول © عليها من مقاومة البروتين ©؛ مثل العامل ‎V‏ الخاص بالطفرات (العامل ‎(Leiden V‏ والعيوب المتوارثة أو المكتسبة في مضادات الثرومبين ‎IT‏ والبروتين © والبروتين 8 والعامل المشترك للهيبارين ]1. الشروط الأخرى المعروفة المرتبطة بفرط الخثورية ومرض انسداد للأوعية يشتمل على تدوير الأجسام المضادة للفوسفوليبيد (إمضادات التخثر في الذئثبة)؛ وهومو سيستينمي هيبارين المحفز لثرومبو سيتوبينيا وعيوب انحلال الليفين بالإضافة إلى أعراض التخثر (على ‎٠‏ سبيل المثال تخثر الدم في القلب الوعائي الانتشاري ‎(DIC)‏ والإصابة الوعائية بوجه عام (على سبيل المثال تلك الناتجة عن الجراحة). ‎jig‏ جانب آخر من الاختراع ‎Mall‏ تركيبة كما هو مذكور قبل ذلك لاستخدامها في العلاج (سواء الوقائي أو العلاجي) على سبيل المثال كعلاج (مثل العلاج الخاص بالاضطرابات الوعائية القلبية؛ ‎Jie‏ ثرومبو إمبوليزم). ‎«١‏ تركيبة طبقا للاختراع الحالي تفيد في تصنيع دواء لاستخدامه في العلاج. في جانب آخر من الاختراع الحالي يوفر استخدام الصيغة الحالية لعلاج اضطراب وعائي قلبي (على سبيل المثال انسداد الأوعية) في الحيوانات ذات الدم الحار التي تعاني من هذا الاضطراب أو من خطر الإصابة به. بعض مثبطات الثرومبين الببتيدية أو العقاقير الأولية منهاء يمكن تحضيرها من خلال الطرق © المذكورة أدناه. ‎\Voy‏
- ١١ -
الإجراءات العامة
تم إجراء ‎TLC‏ على هلام السيليكا. وتم إجراء تحليل ‎JS HPLC‏ باستخدام £7 ملم ‎You X‏
ملم من عمود ‎Chiralcel OD‏ مع © سم من عمود حماية. تم الحفاظ على درجة حرارة العمود
عند ‎YO‏ درجة مئوية؛ ومعدل التدفق عند ‎٠١‏ مل / دقيقة الذي تم استخدامه. تم استخدام م مستكشف 115 ‎Gilson‏ للأشعة فوق البنفسجية عند ‎YYA‏ نانو متر. تكون الطور المتحرك من
هكسانات؛ وإيثانول وحمض تريف لورو أسيتيك والنسب المناسبة يتم سردها لكل مركب.
بالمثل؛ تمت إذابة المنتج بأقل كمية ممكنة من الإيشائول وأدى ذلك إلى التخفيف بالطور
المتحرك.
في التحضيرات المذكورة قبل ذلك؛ تم إجراء ‎LC-MS/MS‏ باستخدام أداة ‎HP-1100‏ المزودة ‎٠‏ بحاقن ‎«Tm © 3 CTC-PAL‏ ؛ ‎٠٠١ X‏ ملم لعمود ‎ThermoQuest, Hypersil BDS-C18‏ ومستكشف
‎API-3000 (Sciex) MS‏ تم استخدامه. كان معدل التدفق ‎٠,7‏ مل / دقيقة كما تكون الطور
‏المتحرك (بالتدريج) من ‎٠١‏ - 7490أسيتونيتريل مع 0 = ١٠من‏ ؛ مل مولار من أسيتات
‏الأمونيوم المائية؛ وكل منهما احتوى على 0,7 ‎Gal‏ حمض الفورميك. وإلا تم تسجيل طيف
‏الكتلة الدقيقة المنخفض ‎(LRMS)‏ باستخدام مقياس طيف الكتلة ‎Micromass ZQ‏ في ‎ESI posneg‏ ‎١‏ لتحويل الطور الأيوني (مدى الكتلة ‎٠٠١‏ - 8080)؛ وطيف كتلة الدقة العالية ‎(HRMS)‏ تم
‏تسجيله باستخدام مقياس الطيف ‎Micromass LCT‏ في 5 السالب لطور التأين (مدى الكتلة ‎m/z‏
‎)٠٠٠١ — ٠‏ مع ‎Leucine Enkephalin (CosHaNsO7)‏ كمعيار كتلي داخلي.
‏تم تسجيل طيف ‎HNMR‏ باستخدام تترا ميثيل سيلان كمعيار داخلي.
‏بريد
‎YY. =‏ - تحضير ‎Ph (3-Cl) (5-OCHF)-(R) CH (OH) C(0)- (S) Aze-Pab (OMe)‏ (المركب ‎(A‏ ‏,0 ‎Nf N-OCH,‏ "9 ‎HO 5‏ ‎N‏ ‎NH,‏ 8 : ‎Ci OCHF,‏ ‎(i)‏ ¥ - كلورو - © - ميثوكسي بنزالدهايد تمت إضافة ‎oF‏ 0 - داي كلورو أنيسول ‎١/4,0(‏ جرام» £19 مل مول) في ‎Yoo) THF‏ مل) 8 بالتنقيط إلى معدن المغنيسيوم ) ‎VEY‏ جرام ‎٠‏ 0 مل مول ‎٠‏ قبل الغسل باستخدام 0« عيار من ‎(Je ٠٠١( THF (HCI‏ عند ‎Yo‏ درجة مئوية. بعد إضافة؛ ‎١ ٠‏ - داي برومو إيثان (3,5 جرام ‎١‏ ! مل مول) بالتنقيط. ثم تسخين الخليط البني الغامق الناتج إلى ‎day‏ الارتجاع لمدة * ساعات. تم تبريد الخليط إلى صفر درجة مئوية؛ وتمت إضافة ‎NON‏ - داي إيثيل فورماميد ‎(da 0)‏ على جزء واحد. تمت تجزئة الخليط بداي إيثيل إيثر ‎(Je 4060 XY)‏ وتمت إضافة + ‎٠‏ عيار من ‎5٠0١ HCL‏ مل). تم غسل المستخلصات العضوية بالمحلول الملحي ‎Yor)‏ مل) وتجفيفه (+250ه21)؛ وترشيحه وتركيزه في حيز من الفراغ لتوفير زيت. أدت التصفية التتابعية بكروماتوجراف الوميض (مرتين) على هلام السيليكا باستخدام ‎Hex: EtOAc‏ (؛ : ‎)١‏ إلى توفير المركب الوارد في العنوان ‎YAR)‏ جرام؛ 08 1( كزيت أصفر. ‎'H NMR (300 MHz, CDCI) § 9.90 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H),‏ ‎(s, 3H). Vo‏ 3.87 ‎\VoY‏
‎١ -‏ - (نن) ‏ - كلورو - 0 - هيدروكسي بنزالدهايد محلول من © - كلورو - © - ميثوكسي بنزالدهايد ‎YY,A)‏ جرام؛ ‎VTE‏ مل مول؛ راجع الخطوة ‎(i)‏ السابقة) في ‎(Je YO) CHIC‏ تم تبريده إلى صفر درجة مئوية. تمت إضافة بورون تراي بروميد ‎١١١7 ca ١5,8(‏ مل ‎(Use‏ بالتنقيط على مدار 10 دقيقة. وبعد التقليب خليط التفاعل ‎٠‏ لمدة ساعتين؛ وتمت إضافة الماء )00 ‎(Ja‏ ببطء. تم بعد ذلك استخلاص المحلول ب ‎EO‏ ( ؟ ‎٠#‏ مل). تم تجميع الطبقات العضوية؛ وتجفيفها على كبريتات الصوديوم»؛ وترشيحها وتركيزها في حيز من الفراغ. أدت التصفية التتابعية بكروماتوجراف الوميض على هلام السيليكا باستخدام ‎HextEtOAc‏ (؛ : ‎)١‏ إلى توفير المركب الوارد في العنوان الفرعي (5,7 ‎Yo al a‏ 7). ‎'H NMR (300 MHz, CDCI) 5 9.85 (s, 1H), 7.35 (s,1H), 7.20 (s,1H), 7.10 (s,1H), 3.68 ٠٠‏ ‎(s,1H)‏ ‎(iii)‏ ¥ - كلورو — 0 - داي فلورو ميثوكسي بنزالدهايد محلول من ؟ - كلورو - 0 - هيدروكسي بنزالدهايد ‎V,0)‏ جرام؛ ‎A‏ مل مول؛ راجع الخطوة ‎(i)‏ السابقة) في ‎١‏ - بروباتول ‎YOu)‏ مل) 5 ‎(Je Vo) 1601177٠0‏ تم تسخينه إلى درجة ‎١‏ _ الارتجاع. في أثناء التقليب؛ تم عمل فقاقيع من :011017 في خليط التفاعل لمدة ساعتين. تم تبريد خليط التفاعل» وجعله حمضيا باستخدام ‎١‏ عيار من ‎HCl‏ واستخلاصه ب ‎X Y) EtOAc‏ ‎٠‏ مل). تم غسل الطبقات العضوية بالمحلول الملحي ‎(Ja ٠٠١(‏ وتجفيفها على كبريتات المغنيسيوم) وترشيحها واستخلاصها في حيز من الفراغ بكروماتوجراف الوميض بالتصفية التتابعية باستخدام ‎)١ : 4( Hex:EtOAc‏ لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي (6,؛ جرام؛ ‎x.‏ 74:11 بعد
_ Y Y _ 'H NMR (300 MHz, CDCIs) 8 9.95 (s, 1H),7.72(s, 1H),7.52(s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.60 (t, 1. = 71.1 Hz, 1H)
Ph(3-CI)(5-OCHF+)-(ff,S)CH(OTMS)CN (iv) محلول من ‎١‏ - كلورو 0 - داي فلورو ميثوكسي بنزالدهايد ) £1 جرام؛ ‎Je YY,Y‏ مول ‘ ‎٠‏ راجع الخطوة ‎(iif)‏ السابقة) في :11:01 ‎Yoo)‏ مل) تم تبريده إلى صفر درجة مئوية. تمت إضافة ‎١ A) Znl,‏ جرام؛ 8,1 مل مول) وتراي ميثيل سيليل ‎A) Ala‏ جرام؛ ‎YV,4‏ مل مول) تمت إضافتها وتم السماح بتسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة مع التقليب لمدة ‎٠‏ ساعة. تم تركيز الخليط جزئيا في حيز من الفراغ لإنتاج المركب الوارد في العنوان الفرعي ‏كمادة سائلة؛ والتي تم بعد ذلك استخدامها مباشرة في الخطوة ‎(v)‏ التالية بدون مزيد من التنقية أو ‎٠١‏ التشخيص . ‎Ph(3-CI)(5-OCHFp)-(f1,S)CH(OH)C(NH)OEt (v) ‎cal sa T,AY) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(f1,S)CH(OTMS)CN‏ بافتراض “,77 مل مول؛ راجع ‏الخطوة ‎(iv)‏ السابقة) تمت إضافته بالتنقيط إلى 1101/2011 )+04 مل). تم تقليب خليط التفاعل ‎oe al ‏ساعة؛ ثم تم تركيزه جزئيا في حيز من الفراغ لإنتاج المركب الوارد في العنوان‎ Vo ‎١‏ كمادة سائلة؛ تم استخدامها بعد ذلك في الخطوة ‎(Vi)‏ بدون مزيد من التنقية أو التشخيص. ‎Ph(3-CI)(5-OCHFp)-(fi,S)CH(OH)C(O)OEt (vi) ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(fi,S)CH(OH)C(NH)OEt‏ (4 1,7 جرام؛ بافتراض 77,7 مل مولء ‏راجع الخطوة ‎(v)‏ السابقة) تمت إذابتها في ‎You. ) THF‏ مل) . تمت إضافة 0 مولار من ‎(Ja £4 +) 1280+‏ وتم تقليب الخليط عند ٠؛‏ درجة مئوية لمدة 10 ساعة؛ وتبريده ثم تركيزه ‎‘YoY
‎yy -‏ - بشكل جزئي في حيز من الفراغ لإزالة أغلب ‎THF‏ تم بعد ذلك استخلاص خليط التفاعل باستخدام ‎(Ja ٠٠١ XT) ERO‏ وتجفيفه بكبريتات الصوديوم وتركيزه في حيز من الفراغ لإنتاج المركب الوارد في العنوان الفرعي كمادة صلبة؛ تم بعد ذلك استخدامها في الخطوة ‎(vii)‏ ‏بدون مزيد من التنقية أو التشخيص. ‎(vii) ٠‏ 1,5(0-11)011(2)0(011)-(:11:)3-01()5-001117
‏ض محلول من ‎cal ja 1,Y0) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(fl,S)CH(OH)C(O)OEt‏ بافتراض 77,7 مل ‎«Use‏ راجع الخطوة ‎(vi)‏ السابقة في ؟ - بروبانول ‎١75(‏ مل) و١7آمن ‎You) KOH‏ مل) تم تقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم بعد ذلك تركيز التفاعل جزئيا في حيز من الفراغ لإزالة أغلب 7 - بروبانول. تم جعل الخليط الباقي حمضيا بواحد مولار من ,11:50 ‎٠‏ واستخلاصه ب ‎(Je ٠٠١ X ¥) ERO‏ وتجفيفه 1182507 وتركيزه في حيز من الفراغ لتوفير مادة صلبة. أدى كروماتوجراف الوميض على هلام السيليكا والتصفية التتباعية باستخدام ‎MeOH : CHC,‏ : 101,011 مركز ( : * : ‎)١٠‏ إلى توفير ملح أمونيوم من المركب الوارد في العنوان الفرعي. تمت بعد ذلك إذابة ملح الأمونيوم في خليط من ‎VO) EtOAC‏ مل) وماء ‎(Je VO)‏ وجعله حمضيا باستخدام ‎١‏ عيار من 1101. تم فصل الطبقة العضوية وغسلها بالمحلول ‎vo‏ الملحي )00 ‎(Je‏ وتجفيفها 1187507 وتركيزها في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في
‎(vid) ‏إلى‎ (iv) ‏تمن الخطوات‎ 25١ al ja ¥,Y) ‏العنوان الفرعي‎ 'H NMR (300 MHz, CD;0D) 5 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H),7.15(s, 1H), 6.89 (t, Jy-F = 71.1 Hz, 1H). 5.16 (s, 1H)
‎\Voy
— ع ‎Y‏ _ ‎(viii)‏ : ‎Ph(3-CI)(5-OCHFp)-(ff)CH(OH)C(0)OH (a) and Ph(3-CI)(5-OCHFp)-‏ ‎(S)CH(OAc)C(O)OH (b)‏ تم تسخين خليط من ‎¥,Y) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(fl,S)CH(OH)C(O)OH‏ جرام ‎١١,١‏ مل ‎٠‏ مولء راجع الخطوة ‎(vii)‏ السابقة) ‎7,٠-( Lipase PS"Amano"s‏ جرام) في أسيتات فينيل ‎VY0)‏ مل) ‎(Je YYO) MTBE‏ إلى درجة الارتجاع لمدة ‎EA‏ ساعة. تم تبريد خليط التفاعل؛ وترشيحه باستخدام السيلايت وغسل عجينة المادة المرشحة باستخدام ‎EtOAc‏ تم تركيز المادة المرشحة في حيز من الفراغ بكروماتوجراف الوميض على هلام السيليكا ‎Ada all‏ التتابعية باستخدام ‎NH4OH : MeOH : CHCI;‏ مركز )1 7 ‎١٠:١‏ ( لإنتاج أملاح الأمونيوم الخاصسة ‎٠‏ بالمركبات الواردة في العنوان الفرعي (ه) و(ط). المركب ‎(a)‏ كملح تمت إذابته في الماء؛ وجعله حمضيا باستخدام ‎١‏ عيار من ‎HCL‏ واستخلاصه ب ‎EtOAc‏ تم غسل الطبقة العضوية بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها بكبريتات الصوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي ‎1,Y) (a)‏ جرام؛ ‎١‏ 7). للمركب الوارد في العنوان الفرعي 0 ‎'HNMR(300MHz, CD;0D) 5 7.38 (s, 1H), 7.22 (s, 1H),7.15(s, 1H), 6.89 (t, Vo‏ ‎Hz, 1H),5.17(s, 1H)‏ 71.1 2ج ‎Jur‏ ‏مل
‎Yo -‏ - ‎Ph(3-CI)-OCHFp)-()CH(OH)C(Q)-Aze-Pab(Teoc) (iv)‏ إلى محلول من ‎١١( Ph(3-CI)(5-OCHF)-(fi)CH(OH)C(O)OH‏ جرام» 4,؛ مل مولء راجع الخطوة ‎(viii)‏ السابقة) ‎H-Aze-Pab(Teoc) s‏ (راجع طلب البراءة الدولي 47064 ‎eo]‏ ‎٠‏ جرام؛ ‎5,١7‏ مل مول) في ‎(Jo ٠ ١( DMF‏ عند صفر درجة مثوية تمت إضافة ‎PyBOP‏ ‎YA)‏ جرام؛ ”,5 مل مول) وكوليدين ‎VF)‏ جرام؛ ‎٠١76‏ مل مول). تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ساعتين؛ ثم في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة أخرى. تم تركيز خليط التفاعل في حيز من الفراغ؛ وأدت التصفية التتابعية بكروماتوجراف الوميض على هلام السيليكا )¥ مرات) أولا باستخدام ‎)١ : 4) EtOH : CHCl‏ ثم باستخدام ‎EtOH : EtOAc‏ ‎)١ : Yr)‏ وفي النهاية التصفية باستخدام ‎CHCl‏ : 11:011© )90 : 1) لتوفير المركب الوارد ‎٠‏ ‎٠‏ في العنوان الفرعي ‎FV pl ja V0)‏ 4( كمادة صلبة بيضاء. ‎'H NMR (300 MHz, 00:0, mixture of rotamers) 5 7.79-7.85 (d, J= 8.7 Hz,.‏ ‎Hz, 1H), 5.12 and5.20 (s,‏ 71.1 جيل ‎2H), 7.15-7.48 (m, SH), 6.89 and 6.91 (t,‏ ‎1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 3.97-4.55 (m, 6H), 2.10-2.75 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H),‏ ‎(s, 9H) MS (m/z) 611 (M+1)+‏ 0.09 م ‎Ph(3-CI)(5-OCHFp)-(fll)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe, Teoc) (X)‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(fl) CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Teoc)‏ )+ ,+ جرام؛ 16 مل مولء راجع الخطوة ‎(ix)‏ السابقة)؛ تمت إذابته في ‎7١‏ مل من أسيتونيتريل و50 جرام ‎Toe)‏ مل مول) من ©0 - ميثيل هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد. تم تسخين خليط التفاعل عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ساعتين. كما تم تبخير المذيب وتمت تجزئة المادة بين الماء وأسيتات الإيثيل. تم © استخلاص الطور المائي مرتين باستخدام أسيتات الإيثيل وتم ‎Ju‏ الطور العضوي المتجمع ‎\Voy‏
_ Y 4 — ٠,41 ‏بالماء والمحلول الملحي وتجفيفه على كبريتات الصوديوم وترشيحه وتبخيره. كان الناتج‎ . (# 9 ١ ) ‏جرام‎ ‎'H-NMR (400 MHz; CDCL) : 8 7.83 (bt, 1 H), 7.57 (bs, 1 H), 7.47 ‏ة)‎ 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (m, 1 H), 7.14 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.4-4.2 (b, 1H), 4.17-4.1 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), ٠ 2.42 (m,1H) 0.97 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
Ph(3-CIL)(5-OCHF.)-(fl)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe) (xi) ‏مل‎ ١,17 ‏جرام»‎ +, € +) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(fl)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe, Teoc) ‏مع السماح له بالتفاعل لمدة‎ TFA ‏السابقة)؛ تمت إذابته في © مل من‎ (x) ‏مول؛ راجع الخطوة‎ ‏(المائية). تم‎ NaHCO; 5 ‏وتم تجزئة المادة المتبقية بين أسيتات الإيثيل‎ TFA ‏دقيقة. تم تبخير‎ Fey. ‏استخلاص الطور المائي مرتين بأسيتات الإيثيل وتم غسل الطور العضوي المتجمع بالماء‎ ‏والمحلول الملحي وتجفيفه (كبريتات الصوديوم)؛ وترشيحه وتبخيره. تم تجفيف المنتج بالتجميع‎ ‏جرام‎ YA ‏كان الناتج‎ AEE ‏ضرورية لعمل‎ dala ‏من الماء / أسيتونيتريل. لم تكن هناك‎ .)7 Ao) "H-NMR (600 MHz; CDCI): 8 7.89 (bt, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (m, 1H), ٠م‎ 7.13 (m,1H), 6.99 (m, 1H), 6.51 (t, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.80 (bs, 2H), 4.48 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), ‏دا‎
2.68 (m, 1H), 2.40 (m, 1H). 30-1147 (125 MHz; CDCI): (carbonyl and/or amidine carbons, rotamers) 8 172.9,170.8, 152.7, 152.6 HRMS calculated for 02211011 ‏و0 بار‎ (M-H)" 495.1242, found 495.1247 : ‏تحضير مركب‎
D (Ph(3-CI)(5-OCHF3;)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe)) D ° ‏فلورو — ؛ — [(ميثيل سلفينيل) (ميثيل ثيو) ميثيل] بنزو نيتريل‎ (gla — ٠١7 (i) ‏مل من‎ ٠ ‏مول) تمت إذابتها في‎ ٠,04 ‏(ميثيل سلفينيل) (ميثيل ثيو) ميثان ) 7 جزلي‎ ‏درجة مئوية. تمت إضافة بيوتيل ليثيوم‎ VA - ‏جافة في جو من الأرجون مع التبريد إلى‎ THF
Yo ‏مول) بالتنقيط مع التقليب. تم تقليب الخليط لمدة‎ or YoU (Wee ١,١ (Ja VT ) ‏في هكسان‎ ‏4؛ 0 - تراي فلورو بنزو نيتريل (0,؛ جرام؛‎ Foe ‏دقيقة. في نفس الأثناء تم تبريد محلول‎ ٠ ‏درجة مئوية في جو من الأرجون‎ VA = ‏إلى‎ Gla THF ‏مل من‎ ٠٠١ ‏مل مول) في‎ oye YO
Yo ‏وتمت إضافة المحلول السابق عبر أنبوب طبي إلى المحلول الأخير على فترة زمنية مقدارها‎ ‏دقيقة؛ تمت إزالة حمام التبريد وعند وصول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة تم‎ ١ ‏دقيقة. بعد‎ ‏والطبقة المائية واستخلاص الطبقة المائية المتبقية‎ THF ‏صبه على 40860 مل من الماء. تم تبخير‎ ‏طبقة الإيثر الممعة بالماء وتجفيفها على كبريتات‎ Jue ‏ثلاث مرات بداي إيثيل إيثر. تم‎ ١ . (# 79: ) ‏جرام‎ Y ‏الصوديوم وتبخيرها . كان الناتج ب‎ 1] NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7.4-7.25 (m, 2H), 5.01 (s, 1H, diasteromer), 4.91 (s, 1H, diasteromer), 2.88 (s, 3H, diasteromer), 2.52 (s, 3H, diasteromer), 2.49 (s, 3H, diasteromer), 2.34 (s, 3H, diasteromer), 1.72 (broad, 1H) ‘YoY
‎YA -—‏ — ‎gla — 1 ١ (ii)‏ فلورو - ؛ - فورميل بنزو نيتريل ‎oY‏ > = داي فلورو - ؟ [(ميثيل سلفينيل) (ميثيل ثيو) ميثيل] بنزو نيتريل ‎YOY)‏ جرام؛ 78,37 مل مول؛ راجع الخطوة ‎(i)‏ السابقة) تمت إذابته في ‎9٠0‏ مل من ‎THF‏ وتمت إضافة 3,5 مل من حمض الكبريتيك المركز. تم ترك الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ أيام ثم تم صبه بعد م ذلك في £00 مل من الماء. ثم تبع ذلك الاستخلاص لثلاث مرات باستخدام ‎(EtOAC‏ وتم غسل طور إيثيريال المجمع مرتين ببيكربونات الصوديوم المائية وبالمحلول الملحي وتجفيفه بكبريتات الصوديوم وتبخيره. الناتج 1 ‎١ V‏ جرام ‎A)‏ 9 0 . ثم عمل موضع مجموعة الفووميل ‎ida lg‏ ‎PC NMR‏ أظهرت الإشارة من كربونات الفلورين عند ‎١167.7‏ جزء بالمليون إلى إظهار نموذج الإقران المقترح باستخدام ثابتي إقران في الترتيب 770 هيرتز ‎LY‏ هيرتز على ‎٠‏ الترتيب بشكل يناظر إقران إبسو وميتا من ذرات الفلور. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10.35 (s, 1H), 7.33 (m, 2H)‏ ‎gla — ١ oY (ii)‏ فلورو - ؛ - هيدروكسي ميثيل بنزو نيتريل ‎١‏ - داي فلورو — 4 — فورميل بنزو نيتريل ‎١ ARY‏ جرام؛ ‎ANY‏ مل ‎‘Jee‏ راجع الخطوة ‎(ii)‏ السابقة) تمت إذابته في ‎YO‏ مل من الميثانول؛ مع التبريد في حمام ثلجي. تمت إضافة ‎١‏ بوروهيدريد الصوديوم (لا ‎٠ Ye.‏ جرام » ‎Ja A 1 ٠١‏ مول) على أجزاء مع التقليب وتم ترك التفاعل لمدة 10 دقيقة. تم تبخير المذيب وتجزئة المادة المتبقية بين داي إيثيل إيشر وبيكربونات الصوديوم المائية. تم غسل طبقة إيثيريال بمزيد من بيكربونات الصوديوم المائثية والمحلول الملحي؛ وتجفيفها 118250 وتبخيرها. تم تبلر المنتج الخام ‎Lag pu‏ وأمكن استخدامه بدون مزيد من التنقية. الناتج: ‎dla), YE‏ (90 7). ل
‎Y 9 —_‏ _ ‎'H NMR (400 MHz, CDCI) 8 7.24 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 2.10 (broad, 1 H)‏ ‎(iv)‏ £ سيانو = ‎TY‏ - داي فلورو بنزيل ميثان سلفونات إلى محلول مبرد كالتلج من ؛ ‎١‏ - داي فلورو - ؛ - هيدروكسي ميثيل بنزو نيتريل (4 ‎٠,7‏ ‏جرام؛ 7 مل مولء راجع الخطوة ‎(ii)‏ السابقة) وميثان سلفونيل كلوريد )¥ ,”1 جرام؛ ‎AN‏ ‎٠‏ .مل مول) في ‎٠١‏ مل من ميثيلين كلوريد تمت إضافة تراي إيثيل أمين ‎AY)‏ + جرام؛ ‎AY‏ مل مول) مع التقليب ‎٠.‏ بعد ¥ ساعات عند صفر درجة مثوية؛ ثم غسل الخليط ‎Cd ye‏ بواحد مولار من ‎HCI‏ ومرة بالماء + وتجفيفه 1187507 وتبخيره. يمكن استخدام المنتج بدون مزيد من التنقيسة؛ الناتج: ‎'H NMR (300 MHz, CDCI;) 8 7.29 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.07 (s, 3H)‏ .)897( ع 1.61 ‎(V) ٠‏ 4 - أزيدو ميثيل - ‎NY‏ - داي فلوروبنزو نيتريل خليط من 4 - سيانو = 7 ‎١‏ - داي فلورو بنزيل ميثان سلفونات ) ‎١,١‏ جرام؛ )1,0 مل مول؛ راجع الخطوة ‎iv‏ السابقة) وأزيد الصوديوم ‎٠١,001١ ala VY)‏ مول) في ‎٠١‏ مل من الماء و ‎٠٠‏ مل من ‎DMF‏ مع التقليب في درجة حرارة الغرفة على مدار الليل . ثم صب المادة الناتجة بعد ذلك على ‎7٠١‏ مل من الماء واستخلاصها ثلاث مرات بداي إيثيل إيثر. تم غسل ‎١‏ طور إيثيريال المجمع خمس مرات بالماء؛ وتجفيفه بكبريتات الصوديوم مع التبخير. تم تبخير ‎die‏ بسيطة لأغراض ‎NMR‏ وتبلر المنتج. تم تبخير الكمية السابقة بحذر ولكن ليس إلى الجفاف التام. تم افتراض أن الناتج (نظريا 1,77 جرام) تراكمي بناء على ‎HPLC ys NMR‏ التحليلي.
- !© ‎'H NMR (400 MHz, CDCI) 8 7.29 (m, 2H), 4.46 (s, 2H)‏ ‎(vi)‏ ؛ - أمينو ميثيل - 7؛ + - داي فلورو بنزونيتريل تم تنفيذ هذا التفاعل طبقا للإجراء المستخدم في 3128 )1992( ‎J.
Chem.
Res. (M)‏ إلى معلق من ‎OF‏ مجم من ١٠#من‏ بالاديوم / كربون (١#8رطوبة)‏ في ‎٠١‏ مل من الماء تمت إضافة ‎٠‏ محلول من بوروهيدريد الصوديوم ) ¢ ‎٠ AY‏ جرام؛ ‎ve 7١‏ مول) في ‎Je XY.‏ من الماء . أدى ذلك إلى خروج بعض الغاز. ؛ - أزيدو ميثيل = 7ء 6 - داي فلورو بنزو نيتريل ‎VY)‏ ‏جرام؛ 4 مل مول ‘ راجع الخطوة ‎v)‏ ( السابقة) ثمت إذابته في ‎٠‏ مل من ‎THF‏ وإضافته إلى خليط مائي على حمام ثلجي على مدار ‎١١5‏ دقيقة. تم تقليب الخليط لمدة ؛ ساعات؛ حيث تمت بعد ذلك إضافة ‎٠١‏ مل من ؟ عيار من ‎HCL‏ وتم ترشيح الخليط بالسيلايت. تم شطف ‎٠‏ السيلايت بمزيد من الماء وتم غسل الطور المائي المجمع ب ‎EtOAc‏ ثم بعد ذلك جعله قاعديا ب 7 مولار من ‎NaOH‏ أدى الاستخلاص لثلاث مرات بميثيلين كلوريد ثم بعد ذلك ‎Gut‏ ‏الطور العضوي المجمع بالماء؛ وتجفيفه على كبريتات الصوديوم والتبخير إلى إنتاج ‎AY‏ جرام ‎A)‏ 7). ‎NMR (400 MHz, CDCI) 8 7.20 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.51 (broad, 2H)‏ كز ‎١ ١ (vii) ve‏ - داي فلورو - داي فلورو - ؛ - + - بيوتوكسي كربونيل أمينو ميثيل بنزو نيتريل محلول من 4 - ‎gid‏ ميثيل - 7؛ ‎١‏ - داي فلورو بنزو نيتريل ‎AVI)‏ جرام؛ ‎5,7١‏ مل مول ‘ راجع الخطوة ‎(vi)‏ السابقة) تمت إذابته في ‎٠‏ مل من ‎THF‏ وداي 1- بيوتيل داي كربونات ) 1,5 جرام؛ 7" مل مول) في ‎٠‏ مل من ‎THF‏ ثم تقليب الخليط لمدة ‎Y,0‏
‎vy —_‏ — ساعة. ثم تبخير ‎THF‏ وتجزئة المادة المتبقية بين الماء 5 ‎EtOAc‏ ثم غسل الطبقة العضوية ثلاث مرات ب ‎١,59‏ مولار من ‎HCL‏ والماء؛ وتجفيفها 1482507 وتبخيرها. تم استخدام المنتج بدون مزيد من التنقية. كان الناتج ‎١,748‏ جرام )29 7) ‎(m,2H), 4.95 (broad, 1H), 4.43 (broad, 2H),‏ 7.21 § (يلوط ‎1H NMR (300 MHz,‏ ‎(s, 9H) °‏ 1.52 ‎Boc-Pab(2,6-diF)(OH) (viii)‏ خليط من 7؛ + - داي فلورو = ؛ ‎t=‏ - بيوتوكسي كربونيل أمينوميثيل بنزو نيتريل ‎VA)‏ ‏جرام؛ 5,16 مل مول؛ راجع الخطوة ‎(vid)‏ السابقة)؛ تم تقليب هيدروكسي أمين هيدروكلوريد ‎١0155 cal ja ٠,١ (‏ مل مول) وتراي إيثيل أمين ‎٠,57(‏ جرام» 100 ‎vse‏ مل مول) في ‎٠١‏ ‎de)‏ من إيثانول مع التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة 37 ساعة. تم تبخير المذيب وتجزئة المادة المتبقية بين الماء وكلوريد الميثيلين. تم غسل الطبقة العضوية بالماء» وتجفيفها 1181507 وتبخيرها. يمكن استخدام المنتج بدون مزيد من التنقية. كان الناتج ‎٠,47‏ جرام (97 7). ‎'H NMR (500 MHz, CD;0D) 5 7.14 (m, 2H), 4.97 (broad, 1H), 4.84 (broad, 2H),‏ ‎(broad, 2H), 1.43 (s, 9H)‏ 4.40 ‎Boc-Pab(2,6-diF) x HOAc (ix) ٠‏ تم إجراء هذا التفاعل طبقا للإجراء المذكور في : ‎V,YY) Judkins etal, Synth.
Comm. (1998) 4351. Boc-Pab(2,6-diF)(OH)‏ جرلي ‎£,YV‏ ‏مل مول؛ راجع الخطوة ‎(viii)‏ السابقة)؛ ثمت إضافة أنهيدريد الأسيتيك ‎vv)‏ 0 جرام؛ ا برع
‎vy _—‏ _ مل مول) و7؛؛ مجم ‎Gel) ye‏ بالاديوم / كربون (رطوبة 0 75) في ‎٠٠١‏ مل من حمض الأسيتيك تمت معالجته بالهيدروجين عند © ضغط جوي لمدة 3,5 ساعة. تم ترشيح الخليط عبر السيلايت» وشطفه بالإيثانول وتبخيره. تم تجفيف المادة المتبقية بالتجميد من أسيتونيتريل والماء وقليل من قطرات الإيثانول. يمكن استخدام مركب العنوان الفرعي الناتج على الأسيتونيتريل © والماء وقليل من قطرات الإيثانول. يمكن استخدام هذا المركب بدون المزيد من التنقية؛ الناتج 4 جرام )749( ‎(m, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.90 (s,3H), 1.40 (s, 9H)‏ 7.45 8 رصمفيص ‎'H NMR (400 MHz,‏ ‎Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc) (x)‏ إلى محلول من ‎HOAC Boc-Pab(2,6-diF)‏ )1,071 جرام؛ 5,44 مل مول؛ راجع الخطوة ‎(ix)‏ ‎٠‏ السابقة) في ‎٠٠١‏ مل من ‎THF‏ و١‏ مل من الماء تمت إضافة 7 - (تراي ميثيل سيليل) إيثيل م نيترو فينيل كربونات ‎1,1V)‏ جرام؛ 5,84 مل مول). ومحلول من كربونات البوتاسيوم )1,07 جرام + ‎eV‏ مول) في ‎Yo‏ مل ماء تمت إضافته بالتنقيط على © دقائق .ثم تقليب الخلبيط على مدار الليل. تم تبخير ‎THF‏ وتجزئة المادة المتبقية بين الماء وكلوريد الميثيلين. تم استخلاص الطبقة المائية بكلوريد الميثيلين وغسل الطور العضوي المجمع مرتين ببيكربونات ‎vo‏ الصوديوم المائية؛ وتجفيفه على 1182507 وتبخيره. أدى كروماتوجراف الوميض على هلام السيليكا مع هبتان / 20/6 = 7 / ‎١‏ أدى إلى توفير ‎١,١١‏ جرام ‎VY)‏ 7) من المركب الخام. ‎'"H NMR (400 MHz, CDCI) 8 7.43 (m, 2H), 4.97 (broad, 1H), 4.41 (broad, 2H),‏ ‎(m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.11 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)‏ 4.24 ‎\Voy‏
—- YY -
Boc-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc) (XI) ‏السابقة) تمت‎ X ‏جرام؛ 7,76 مل مول؛ راجع الخطوة‎ ٠٠٠١ 4) Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc) ‏دقائق؛ وتبخيره‎ ٠ ‏ثم ترك الخليط لمدة‎ . (#2) HCl — ‏المشبع‎ EtOAc ‏مل من‎ ٠ ‏إذابته في‎ ‏؛ جرام؛‎ , ٠ ) Boc-Aze-OH ٠ ‏ثم ثم تبريده على حمام تلجي‎ DMF ‏مل من‎ YA ‏وإذابته في‎
Sd ‏جرام؛ 7,725 مل مول) وفي النهاية داي أيزو بروبيل‎ V,YE) PyBOP ‏مل مول).‎ 7,714 ‏ساعتين ثم تم‎ sad ‏تمت إضافتها. تم تقليب خليط التفاعل‎ (Use ‏مل‎ AAT ‏جرام؛‎ 1,1 0A) ‏أمين‎ ‏تم غسل الطور العضوي‎ EtOAc ‏مل من الماء واستخلاصه ثلاث مرات ب‎ YO ‏صبه على‎ ‏وتبخيره. أدى كروماتوجراف الوميض على هلام‎ (NaySO4 ‏المجمع بالمحلول الملحي؛ وتجفيفه‎ السليكا مع هبتان ‎١ EtOAc:‏ : 9 إلى توفير ‎٠.091‏ جرام )427( من المركب المطلوب. ‎(m, 2H), 4.65-4.5 (m, 3H), 4.23 ) 2H), 3.87 ١‏ 7.46 8 (يمتوط ‎1H NMR (500 MHz,‏ ‎(m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.45-2.3 (m, 2H), 1.40 ),911(, 1.10 (m,2H), 0.05 (s, 9H)‏ ‎Ph(3-CI)(5-QCHFp)-(ff) CH(OH)C(0)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc) (xii)‏ تمت إذابة ‎Boc-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)‏ )01 7 جرام؛ ‎١,950‏ مل مول؛ راجع الخطوة ‎(xi)‏ السابقة) في ‎٠١‏ مل من ‎EtOAc‏ المشبع ب ‎HCL‏ (جرام). تم ترك الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ ‎١‏ ثم تم تبخيره وإذابته في © مل من ‎Ph(3-CI) (5-OCHF)-(fl)CH(OH)C(O)OH .DMF‏ ‎٠ ) .‏ جرام؛ 5 مل مولء راجع التحضير ‎(viii) A‏ السابق)؛ ‎١ ¥) PyBOP‏ جرام؛ ‎9A‏ ,+ مل مول) وفي النهاية داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )£0 ‎Y‏ ,+ جرام» 1,84 مل مول) تمت إضافته. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين ثم تم صبه على الماء واستخلاصه ثلاث مرات ب ‎shall EtOAc‏ العضوي المجمع تم غسله باستخدام المحلول الملحي وتجفيفه على بد
- vs — كبريتات الصوديوم وتبخيره. أدى كروماتوجراف الوميض على هلام السيليكا ب ‎EtOAc‏ إلى توفير ‎١,184‏ جرام (770) من المركب الوارد في العنوان الفرعي المطلوب. 'H NMR (400 MHz, CD3OD, mixture of rotamers) 8 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 1H, major rotamer), 7.27 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7.1 (m, 2H), 6.90 ) 1H, major rotamer), 6.86 (t, 1H, minor rotamer), 5.15 (s, 1H,major rotamer), 5.12 (m, 1H, ‏هه‎ minor rotamer), 5.06 (s, 1H, minor rotamer), 4.72 (m, 1H, major rotamer), 4.6-4.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1 H. major rotamer), 4.24 (m, 2H), 4.13 (m, 1H, major rotamer), 4.04 (m, 1H, minor rotamer), 3.95 (m, 1H. minor rotamer), 2.62 (m, 1H, minor rotamer), 2.48 (m, 1H, major rotamer), 2.22 (m, 1H, major rotamer), 2.10 (m, 1H, minor rotamer), 1.07 (m, 2H), 0.07 (m, 9H) ٠١
Ph(3-CI)(5-OCHF;)-(ff)CH(OH)C(0O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe,Teoc) (xiii) خليط من ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(H)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)‏ )1 مجم 4 مل مول؛ راجع الخطوة ‎(xi)‏ السابقة) و0 - ميثيل هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد )04 مجمء ‎١.20‏ مل مول) في ؛ مل من أسيتو نيتريل مع التسخين عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة ‎١‏ ؟ ساعات. تم تبخير المذيب وتمت تجزئة المادة المتبقية بين الماء و/2)0. تم استخلاص الطبقة المائية مرتين ب- ‎BtOA‏ وتم غسل الطور العضوي بالماء وتجفيفه بكبريتات الصوديوم وتبخيره. يمكن استخدام المنتج بدون مزيد من التنقية. الناتج ‎0A‏ مجم ‎AY)‏ 7).
__- Yo — 'HNMR(400MHz, CDCI3) 5 7.90 (bt, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.25-6.95 (m, SH), 6.51, t, 1H),4.88(s, 1H),4.83(m, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.4-3.9 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.38 (m, 1 H), 1.87 (broad, 1 H), 0.98 (m, 2H), 0.01, s,9H)
Ph(3-CI)(5-OCHFp)-(ff) CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(2,6-diF)(OMe) (xiv) oA) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(fl)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe,Teoc) ‏تمت إذابة‎ ٠ ‏مع التبريد على‎ TFA ‏السابقة) في ¥ مل من‎ (xiii) ‏مجم؛ 7 , _مل مولء راجع الخطوة‎ ‏وإذابة المادة المتبقية في 110/86. تم‎ TFA ‏حمام ثلجي والسماح للتفاعل لمدة ساعتين. تم تبخير‎ (Na2S04) ‏غسل الطبقة العضوية مرتين بكربونات الصوديوم المائية والماء» وتجفيفها على‎ (79%) ‏مجم‎ £Y ‏وتبخيرها. تم تجفيف المادة المتبقية بالتبخير من الماء والأسيتونيتريل لتوفير‎ ‎٠‏ .من المركب الوارد في العنوان. ‎'HNMR (300 MHz.CDCI3)S 7.95 (bt, 1H), 7.2-7.1 (m, 4H), 6.99 (m, 1H),6.52(t, 1H), 4.88(s, 1 H), 4.85-4.75 (m, 3H), 25 4.6-4.45 (m, 2H), 4.29 (broad, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H). 3.69 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (broad, 1H)
BC-NMR (100 MHz; CDCI;): (carbonyl and/oramidinecarbons) 5172.1,169.8,151.9
APCI-MS: (M + 1) = 533/535 m/z Vo \VoY
تحضير المركب ‎E (Ph(3-CI)(5-OCH,CHSF)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe))‏ ‎V) (i)‏ مونو فلورو ايثيل) ميثان سلفونات إلى محلول يتم تقليبه مغناطيسيا من ؟ - فلورو إيثانول )0,0 جرام؛ 78650 مل مول) في ‎(Je 0١( 11012‏ في جو من النيتروجين عند صفر درجة مئوية تمت إضافة تراي إيثيل أمين هت ‎Y vv)‏ جرام؛ ؛ ؟ ‎Je‏ مول) وميثان سلفونيل كلوريد ‎Yo VY)‏ جرام؛ ‎١‏ مل مول). ثم تقليب الخليط عند صفر درجة مئوية ‎a‏ بح , ‎١‏ ساعة وتخفيفه ب ‎(Se ١ ٠٠ ) CH,CI,‏ وغسله ب ‎Y‏ ‎Uke‏ من ‎٠٠١( HCL‏ مل). تم استخلاص الطبقة المائية ب ‎(de 04) CHCL‏ وتم استخلاص الطبقة العضوية وغسلها بالمحلول الملحي ‎(Jo VO)‏ وتجفيفها بكبريتات الصوديوم وترشيحها وتركيزها في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي (لا ‎q,‏ جرام غم 0 ‎٠‏ كمادة زيتية صفراء تم استخدامها بدون تنقية بعد ذلك. ‎'H NMR (300 MHz, CDCI) 5 4.76 ) J= 4 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 4 Hz, 1H), 4.52 (t, J=‏ ‎Hz, 1 H), 4.43 (t, J= 4 Hz, 1H),‏ 4 ‎(s, 3H).‏ ‎(if)‏ ¥ كلورو — 0 — مونو فلورو إيثوكسي بنزالدهايد ‎١‏ إلى محلول من ؟ - كلورو - 0 - هيدروكسي بنزالدهايد ‎AY)‏ جرام» ‎0Y,0‏ مل مول» راجع التحضير ‎(i) A‏ السابق) تمت إضافة كربونات البوتاسيوم (9,4 جرام؛ ‎TAY‏ مل مول) في ‎(Je V+) DMF‏ في جو من النيتروجين تمت إضافة محلول من (؟ - مونو فلورو إيثيل) ميثان سلفونات ‎4,V)‏ جرام؛ ‎TAY‏ مل مول؛ راجع الخطوة (1 ) السابقة) في ‎١7١( DMF‏ مل) بالتنقيط في درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل إلى ‎٠٠١‏ درجة مثوية لمدة © ساعات دلا
الا - ثم تم تقليبه على مدار الليل في درجة حرارة الغرفة. تم تبريد التفاعل إلى صفر درجة ‎Asie‏ ‏وصبه على ‎HC‏ بارد كالثلج ؟ عيار واستخلاصه ب ‎EtOAc‏ تم غسل مستخلصات الطبقة العضوية المجمعة بالمحلول الملحي؛ وتجفيفها بكبريتات الصوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في حيز من الفراغ. تمت معالجة الزيت البني بالكروماتوجراف على هلام السيليكا بالتصفية التتابعية م باستخدام ‎)١ : £) EtOAc : Hex‏ لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي (6," جرام؛ ‎VY‏ ‏#) كمادة زيتية صفراء. ‎NMR (300 MHz, CDCI3) 6 9.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (s,‏ 111 50 ‎1H), 4.87 (t, J= 4 Hz, 1H), 4.71 (t, 123 Hz, 1H),4.33(t, J=3Hz, 1H), 4.24 (t, J= 3‏ ‎Hz, 1H).‏ ‎Ph(3-CI)(5-OCHCH:F)-(fl,S)CH(OTMS)CN (LI) ٠‏ إلى محلول من *- كلورو - 0 - مونو فلورو إيثوكسي بنزالدهايد ‎cal ja V1)‏ 7,5 مل مول؛ راجع الخطوة (ن) السابقة ويوديد الزنك ‎clon Te)‏ 9,78 مل مول) في 112012© )+ ‎(Jo ™Y‏ تمت إضافة تراي ميثيل سيليل سيائيد (4," جرام؛ ‎75,٠‏ مل مول) بالتتقيط عند صفر درجة ‎Asha‏ في جو من النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ‏ ساعات في 1 درجة حرارة الغرفة على مدار الليل. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء (300 مل)؛ وتم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها باستخدام كبريتات الصوديوم؛ وترشيحها وتركيزها في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان الفرعي ‎VT)‏ جرام؛ 94 #) كزيت بني اللون تم استخدامه بدون مزيد من التنقية أو التشخيص. انعد
‎YA —‏ _ ‎Ph(3-CI)(5-OCH,CH-F)-(f1,S)CH(OH)C(O)OH (iv)‏ تمت إضافة حمض الهيدروكلوريك المركز ‎٠٠١(‏ مل) إلى : ‎0A ala ٠ ,( Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(1,S)CH(OTMS)CN‏ مل مولء راجع الخطوة ‎(iii)‏ السابقة) والمحلول الذي يتم تقليبه عند ‎٠٠١‏ درجة مئوية لمدة ؟ ساعات. بعد © التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تم تبريد التفاعل أكثر إلى صفر درجة مئوية؛ وجعله حمضيا ببطء ب 7 عيار من هيدروكسيد الصوديوم - ‎(Je Yeo‏ وغسله ب ‎(Ja Yoo X ¥) Et,O‏ . ثم جعل الطبقة الماثئية حمضية ب ؟ عيار من 1101 ‎(Je A+)‏ واستخلاصه ب ‎X ¥) EtOAc‏ ‎(Sa Yeo‏ . ثم تجفيف مستخلص ‎(Na;S04) EtOAc‏ وترشيحه وتركيزه في حيز من الفراغ لتوفير المركب الوارد في العنوان ‎AT)‏ جرام؛ 98 7( كمادة صلبة صفراء تم استخدامها بدون ‎٠‏ - مزيد من التنقية. ‎Ft, = 0.28 (90:8:2 CHCI3:MeOH:concentrated NH,OH)‏ ‎'HNMR(300MHz, CD;0D) 5 7.09 (s. 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.62-4.65 (m,‏ 4.77-4.81 ‎1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H).‏ ‎(Vv) \o‏ : ‎Ph(3-CI)(5-OCHpCHpF)-(S)CH(OACc)C(O)OH (a) and Ph(3-CI)(5-OCH,CHpF)-‏ ‎(f)CH(OH)C(O)OH (b)‏ دلا
تم تسخين محلول من ‎٠ 4,6 «al ya A,1) Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH‏ مل مول؛ راجع الخطوة ‎Lipase PS "Amano" ys «(iv)‏ (١.؛‏ جرام) في أسيتات الفينيل ‎You)‏ ‎(Je YOO) MTBEj (Je‏ تم تسخينه عند ‎Ve‏ درجة مئوية في جو من النيتروجين لمدة ‏ أيام. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وإزالة الإنزيم بالترشيح عبر السيلايت. تم غسل م عجينة الترشيح ب 200/806 وتركيزهما في حيز من الفراغ. أت التصفية باستخدام الكروماتوجراف على هلام السيليكا ب ‎EN: MeOH : CHCl;‏ (0 : + : ) إلى توفير ملح تراي إيثيل أمين من المركب الوارد في العنوان الفرعي ‎(a)‏ كزيت أصفر. بالإضافة إلى ذلك؛ تم الحصول على ملح تراي إيثيل أمين من المركب الوارد في العنوان الفرعي ‎(b)‏ (١,؛‏ جرام). الملح الوارد في المركب الفرعي ‎(b)‏ تمت إذابته في الماء ‎YOu)‏ مل)؛ وتم جعله حمضيا ‎٠‏ اب ¥ عيار من ‎HCL‏ واستخلاصه ب ‎Yoo X ¥) EtOAc‏ مل). تم تجفيف المستخلص العضوي المجمع على 08250؛ وتم ترشيحه وتركيزه في حيز من الفراغ لإنتاج المركب الوارد في العنوان الفرعي ‎YA) (b)‏ جرام؛ ‎FY‏ 7#) كزيت أصفر. بيانات مركب العنوان الفرعي ‎(b)‏ ‎R= 0.28 (90:8:2 CHCI3:MeOH:concentrated NH,OH)‏ ‎'H NMR (300 MHz, CD;0D) 5 7.09 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), Vo‏ ‎(m, 1H), 4.62-4.65 (m, 30 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H).‏ 4.77-4.81 ‎Ph(3-CI)(5-OCHpCHpF)-(fi)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe) (vi)‏ إلى محلول من ‎cane AYA) Ph(3-CI)(5-OCH,CH,F)-(R)CH(OH)C(O)OH‏ 7,79 مل مول؛ راجع الخطوة ‎v‏ السابقة) في ‎Ye ) DMF‏ مل) في جو من النيتروجين عند صفر درجة مئوية ملا
.و4 تمت إضافة ‎£,YV cal 2 ٠,47( HCI ١ HAze-Pab(OMe)‏ مل مول؛ راجع تطبيق البراءة الدولية 00/42059 ‎(WO‏ 27307 (845, جرام» 7,18 مل مول)؛ 5 ‎٠,١ 1( DIPEA‏ جرام؛ ‎ALYY‏ مل مول). تم تقليب التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ساعتين ثم في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تركيز الخليط في حيز من الفراغ وتم عمل كروماتوجراف مرتين للمادة ‎٠‏ المتبقية بهلام السيليكا ثم التصفية أولا ب 01101 : ‎)١ : 10) EtOH‏ ثم ب ‎EtOH : EtOAc‏ ‎(VY)‏ لتوفير المركب الوارد في العنوان ‎cama ANY)‏ 54 7). ‎CHCI;:EtOH) 'H NMR (300 MHz, CD;0D, complex mixture of‏ 10:1( 0.60 حب ‎rotamers) 8 7.58-7.60 (d, J= 8 Hz. 2H), 7.34 (d, J= 7 Hz, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.95-‏ ‎(m, 1H), 5.08-5.13 (m, 1H), 4.77-4.82 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 3.99-4.51 (m,‏ 6.99 ‎7H), 3.82 (s, 3H), 2.10-2.75 (m,2H). *C-NMR (150 MHz; CD;OD): (carbonyl and/or ٠٠‏ ‎amidine carbons) 5 173.3, 170.8, 152.5. APCI-MS: (M + 1) = 493 m/z.‏ تحضير مركب ‎F (Ph(3-CI)(5-OCHFo)-(ff)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OH))‏ ‎(i) Ph(3-CI)(5-OCHFp)-(fl)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH, Teoc)‏ تمت إذابة ‎٠74 cal ya +) £¥) Ph(3-CI)(5-OCHF;)-(fl)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Teoc)‏ ‎\o‏ مل مول ‘ راجع تحضير الخطوة ‎(ix) D‏ السابقة) في مل من أسيتونيتريل وا١٠,.‏ جرام ‎V0)‏ مل مول) من هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد. تم تسخين الخليط عند ‎Ve‏ درجة مئوية لمدة 7,5 ساعة؛ ثم تم ترشيحه عبر السيلايت وتبخيره. تم استخدام المنتج الخام )£0 ‎١01‏ جرام؛ ‎VO‏ نقاء) مباشرة في الخطوة التالية بدون مزيد من التنقية). دلا
Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(ff) CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) (ii) ‏جرام؛‎ VE °) Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(fi)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH, Teoc) 43 ‏تمت‎ ‏تم‎ TFA ‏و9 مل من‎ CHoCly ‏السابقة) في 50+ مل من‎ (i) ‏راجع الخطوة‎ edge Jao, YY
HPLC ‏وتمت 480 المادة المتبقية باستخدام‎ TFA ‏تم تبخير‎ ٠ ‏دقيقة‎ Tv ‏السماح لإتمام التفاعل لمدة‎ ‏مجم (ناتج على‎ \Al ‏هت التحضيري. ثم صب الجزيئات الهامة وتجفيفها بالتجميد (مرتين)؛ لإنتاج‎ ‏خطوتين #77من المركب الوارد في العنوان.‎
MS (m/z) 482 (M - 1)-; 484 (M + 1)+ 'H-NMR (400 MHz; CD;0D): 8 7.58 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.89 (t, 1H major rotamer), 6.86 ) 1H minor 5 rotamer), 5.18 (s, 1H major rotamer; andm, 1H minor rotamer), 5.12 (s, 1H minor rotamer), 4.77 (m, 1H major rotamer). 4.42 (m, ٠ 2H). 4.34 (m, 1H major rotamer). 4.14 (m, 1H major rotamer), 4.06 (m, 1H minor rotamer), 3.95 (m, 1H minor rotamer), 2.66 (m, 1H minor rotamer), 2.50 (m, 1H major rotamer). 2.27 (m, 1H major rotamer), 2.14 (m, 1H minor rotamer) BC-NMR (100 MHz; CD3;0OD): (carbonyl and/or amidine carbons, rotamers) 5 172.4, 172.3, 172.0, 171.4 152.3, 152.1 Vo
H (Ph(3-CI)(5-OCHpCHFp)-(ff)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)) ‏تحضير مركب‎
Ph(3-CI)(5-OCH.CHFp)-(fl)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z) (i) ‏دلا‎
_ Y _ ‎Boc-Aze-Pab(Z)‏ (راجع ‎alla‏ البراءة الدولية رقم 07744 [ ‎AY « AY‏ مجم؛ 6,197 مل مول) تمت إذابته في ‎٠١‏ مل من 260/6 تمت تشبعه ب ‎HCI‏ (جرام) مع السماح للتفاعل لمدة ‎— ‏دقائق. ثم تبخير المذيب وثم خلط المادة المتبقية‎ ٠
PyBOP ‏مل مول)؛‎ ١64 ‏مجم‎ ٠ ) Ph(3-CI)(5-OCH,CHF,)-(fi)CH(OH)C(O)OH ‏مل مول) وفي النهاية داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )47 مجم؛ 78 مل‎ ١7094 ‏مجم؛‎ 144) 0 ‏مل من 09 ثم تقليب الخليط لمدة ساعتين ثم ثم صبه على 5 مل من الماء‎ Y ‏مول) في‎ ‏الطور العضوي المجمع تم غسله بالماء ‘ وتجفيفه‎ EtOAc ‏واستخلاصه ثلاث مرات ب‎ ‏ثم عمل كروماتوجراف الوميض للمنتج الخام على هلام السيليكا باستخدام‎ 0 ad 9 ‏(ب212250)‎ ‎(LAY) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏الناتج‎ .)١ : ( MeOH : EtOAc 'H NMR (300 MHz, ‏طميص‎ mixture of rotamers) 5 7.85-7.75 (m, 2H), 7.45-7.25 ‏و.ل7)‎ ٠ 7H), 7.11 (m, 1 H, major rotamer), 7.08 (m, 1H, minor rotamer), 7.05-6.9 (m, 2H), 6.13 (bt, 1H), 5.25-5.05 (m, 3H), 4.77 (m, 1H, partially hidden by the CD3;OH signal), 4.5-3.9 (m, 7H), 2.64 (m, 1H, minor rotamer), 2.47 (m, 1H, major rotamer), 2.25 (m, 1H, major rotamer), 2.13 (m, 1H, minor rotamer) \o ‎Ph(3-CI)(5-OCHpCHF,)-(ff)CH(OH)C(0O)-Aze-Pab(OH) (ii)
VA) ‏تم خلط هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد )10 مجم؛ 94 مل مول) وتراي إيثيل أمين‎ 60 ‏ومعالجته بالأشعة الصوتية لمدة ساعة عند‎ THF ‏مل من‎ A ‏مل مول في‎ 3,17 cal a ) Ph(3-CI)(5-OCH,CHF,)-(fl)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Z) ‏درجة مئوية تمت إضافة‎ ‏بعد‎
_ $ y _ 4٠١ ‏ثم تقليب الخليط عند‎ .THF ‏مل من‎ A ‏السابقة) مع‎ (i) ‏مل مول راجع الخطوة‎ .,١ ٠ ‏مجم‎ ‏التحضيري ب‎ RPLC ‏درجة مئوية لمدة 6 يوم. تم تبخير المذيب وتمت تنقية المنتج الخام ب‎
Jaa ‏بنقاء:‎ (7 YA) ‏مجم‎ Ye ‏الناتج:‎ (1 6:06 ) NH;O0Ac ‏مولار من‎ ١,١ : CH;CN '"H NMR (300 MHz, CD;0D. mixture of rotamers) 8 7.6-7.55 (m, 2H), 7.35-7.3 (m, 2H), 7.12 (m, 1H, major rotamer), 35 7.09 (m, 1H, minor rotamer), 7.05-6.9 (m, ° 2H), 6.15 (triplet of multiplets, 1H), 5.15 (m, 1H, minor rotamer), 5.13 (s, 1H, major rotamer), 5.08 (s, 1H, minor rotamer), 4.77 (m, 1H, major rotamer), 4.5-4.2 (m, 5H), 4.08 (m, 1H, major rotamer), 3.97 (m, 1H, minor rotamer), 2.66 (m. 1H, minor rotamer), 2.50 (m, 1H major rotamer), 2.27 (m, 1H, major rotamer), ٠١ 2.14 (m, 1H, minor rotamer).
BC-NMR (100 MHz; CD3;OD): (carbonyl and/or amidine carbons, mixture of rotamers) 8 172.8, 172.2, 171.4, 159.1, 40 158.9,154.2.
APCI-MS: (M + 1) = 497/499 m/z
YoY
- oss ‏الاختصارات‎ ‏أسيتيل‎ Ac (MS ‏تأين كيميائي بالضغط الجوي (متعلق ب‎ APCI (MS ‏تأين بالضغط الجوي (متعلق ب‎ API ‏مائي‎ aq ° ‏كربوكسيلات (إلا إذا تم تحديد غير ذلك)‎ - ١ - ‏أزيتيدين‎ — (S) Aze & (S)-Aze ‏بيوتيلوكسي كربونيل‎ - 1 Boc ‏عريض (فيما يتعلق بالرنين النووي المغناطيسي)‎ br (MS ‏يتعلق ب‎ La) ‏تأين كيميائي‎ cl ‏يوم (أيام)‎ d ٠١ ‏مزدوج (فيما يتعلق بالرنين النووي المغناطيسي)‎ d ‏داي سيكلو هكسيل كربو داي إميد‎ DCC ‏يتعلق بالرنين النووي المغناطيسي)‎ Lad) ‏مزدوج التثنية‎ dd ‏داي أيزو بيوتيل ألومنيوم هيدريد‎ DIBAL-H ‏داي أيزو بروبيل إيثيل أمين ض‎ DIPEA \o \Yoy
ده - ‎NON) - ¢ DMAP‏ - داي ميثيل أمينو) بيريدين ‎DMF‏ 7 داي ميثيل فورماميد ‎DMSO‏ داي ميثيل سلفوكسيد 050 مقياس سعرات المسح الضوئي الفرقي ‎DVT |- ٠‏ تخثر في وريد داخلي ‎١ EDC‏ - (© - داي ميثيل أمينو بروبيل) - © - إيثيل كربو داي إميد هيدروكلوريد ‎eq.‏ مكافئات ‎ES‏ رش كهربائي ‎ESI‏ وسيط رش كهربائي ‎Et ٠‏ إيثيل ‎ether‏ داي إيثيل إيثر ‎EtOAc‏ إيثيل أسيتات ‎EtOH‏ إيثانول ‎Et,0‏ داي إيثيل إيثر م ‎HATU‏ 0 - (أزابين زو تريازول = ‎١‏ - يل) - ‎NNNON'‏ - تترا ميثيل ‎Voy‏
يورانيوم هكسا فلورو فوسفات ‎HBTU‏ 1,11 - تترا ميثيل - © - (بنزو تريازول - ‎١‏ - يل) ض يورانيوم هكسا فلورو فوسفات ‎HCI‏ حمض هيدروكلوريك؛ غاز كلوريد الهيدروجين أو ملح ° هيدروكلوريد (وفقا للسياق) ‎Hex‏ هكسانات ‎HOAc‏ حمض أسيتيك ‎HPLC‏ كروماتوجراف سائل فائق الأداء ‎LC‏ كروماتوجراف السائل د ‎m‏ متعدد ‎Lad)‏ يتعلق بالرنين النووي المغناطيسي) ‎Me‏ ميثيل ‎MeOH‏ ميثانول ‎min.‏ دقيقة (دقائق) ‎MS‏ طيف الكتلة ‎dosnt Jus MTBE \o‏ إيثر ‎YVo¥‏
‎gv -‏ - ‎NMR‏ رنين مغناطيسي نووي ‎OAc‏ أسيتات ض ‎Pab‏ بارا أميدينو بنزيل أمينو ‎H-Pab‏ بارا أميدينو بنزيل أمين ‎Pd/C °‏ بالاديوم على كربون ‎Ph‏ فينيل ‎PyBOP‏ (بنزو تريازول - : - يل أوكسي) تراي بيروليدينوفوسفونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎q‏ رباعي (فيما يتعلق بالرنين النووي المغناطيسي) ‎0٠‏ "0 تترا بيوتيل أمونيوم فلوريد 181 درجة حرارة الغرفة 8 فردي (فيما يتعلق بالرنين النووي المغناطيسي) ثلاثي (فيما يتعلق بالرنين النووي المغناطيسي) ‎NNN'NJ TBTU‏ - تترا ميثيل - © - (بنزو تريازول- ‎١‏ - يل) ‎\o‏ يورونيوم تترا فلور بورات] ‎\voY‏
— $ A —_
‎TEA‏ تراي إيثيل أمين
‎Teoc‏ ¥ - (تراي ميثيل سيليل) إيثاوكسي كربونيل
‎TY oY TEMPO‏ - تثرا ميثيل = ‎١‏ - ببريدينيلوكسي بدون
‏شقوق ‎TFA‏ حمض تراي فلورو أسيتيك
‎TGA‏ تحليل مقياس حراري للجاذبية
‎THF‏ تتر اهيدروفيوران
‎TLC‏ كروماتوجراف الطبقة الرقيقة
‎uv‏ الأشعة فوق البنفسجية
‎٠‏ السوابق « و5 و1 و يكون لها المعنى التقليدي الاص بها: عادي وثانوي وأيزو وثالثي. يوضح المثالان ‎VE - Ago - ١‏ الاختراع الحالي. المثالان 76 وا يوجد كل منهما لأغعراض المقارنة فقط ولا تشكل جزءا من الاختراع الحالي. في الأمثلة والأشكال تشير النسب المحددة في أقواس إلى نسبة الوزن من بوليمر الهلام المتعادل إلى أيوتا كاراجينان ولا يؤخذ في الاعتبار المكون النشط صيدلانيا القاعدي أو أي مكون آخر قد يوجد. ارد
‎q —‏ _ شرح مختصر للرسومات في الأشكال المصاحبة: الشكل ‎:١‏ إطلاق ‎H376/95‏ من المخاليط مع نسب تركيبية مختلفة من أيوتا كاراجينان ‎PEO‏ ؛ مولار. تم تحليل الأقراص لمدة ساعتين عند رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ وللزمن المحدد عند رقم ‎٠‏ هيدروجيني ‎LA pH‏ الشكل 7: إطلاق ‎H376/95‏ من المخاليط مع نسب تركيبية مختلفة ‎(A+: 7١(‏ من 7120 مع وجود نسبة وزن جزيئية مختلفة و أيوتا كاراجينان. تم تحليل الأقراص لمدة ساعتين عند رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ وللزمن المحدد عند رقم هيدروجيني 11م ‎SUA‏ ‏الشكل ؟: إطلاق ‎H376/95‏ من المخاليط مع نسب تركيبية مختلفة ‎)٠١ : A+)‏ من 17120 مع ‎٠‏ وجود نسبة وزن جزيئية مختلفة و أيوتا كاراجينان. تم تحليل الأقراص لمدة ساعتين عند رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ وللزمن المحدد عند رقم هيدروجيني ‎UA PH‏ الشكل ؛: إطلاق ‎H376/95‏ من المخاليط بنسب تركيبية مختلفة من أيوتا كاراجينان و ‎(HPMC‏ ‎٠‏ سنتي بواز. تم تحليل الأقراص لمدة ساعتين عند رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ وللزمن المحدد عند رقم هيدرو > جين 1 ‎A pH‏ , 3 ‎vo‏ الشكل 10 إطلاق ‎H376/95‏ من المخاليط بنسب تركيبية )04 : +0( ‎PEO‏ ؛ مولار»؛ وأيوتا كاراجينان . تم تحليل الأقراص لمدة ‎YE‏ ساعة في أوساط صناعية مختلفة. الشكل 1 إطلاق ‎H376/95‏ من بوليمر هلام محايد ‎PEO‏ ؛ مولار تم تحليله في أوساط صناعية ‎g 3‏ مختلفة. ‎\Voy‏
- و © _—
الشكل 7: إطلاق ‎H376/95‏ من بوليمر أنيوني أيوتا كاراجينان تم تحليله في أوساط صناعية
3 § مختلفة.
الشكل 8: إطلاق مركب ‎A‏ من مخاليط بنسب مولارية )00 : 00( من أيوتا كاراجينان و
‎PEO‏ ؛ مولار عند رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ و1,8. تم تحليل الأقراص لمدة ‎YE‏ ساعة في ‎٠‏ أوساط صناعية مختلفة.
‏الشكل 24 إطلاق مركب ‎A‏ من مخاليط بنسب مولارية (0 9 : 00( من أيوتا كار اجينان و
‎٠٠٠٠١ HPMC‏ سنتي بواز ورقم هيدروجيني ‎١ pH‏ ورقم هيدروجيني ‎pH‏ 8,. تم تحليل
‏الأقراص لمدة ‎YE‏ ساعة في أوساط صناعية مختلفة.
‏الشكل ‎:٠١‏ إطلاق مركب ‎B‏ من أيوتا كاراجينان مخلوطا مع البوليمر المحايد ‎PEO‏ ؛ مولار ‎٠‏ بنسبة ‎5٠ pon)‏ ) و(80 : ‎.)٠١‏ تم تحليل الأقراص لمدة ساعتين في رقم هيدروجيني ‎١ pH‏
‏وزمن بقاء في رقم هيدروجيني ‎LA pH‏
‏الشكل ‎:١١‏ إطلاق مركب 3 من أيوتا كاراجينان مخلوطا مع البوليمر المحايد ‎(HPMC‏
‎٠‏ سنتي بواز بنسبة )00 : 20). تم تحليل الأقراص لمدة ساعتين في رقم هيدروجيني
‎LA pH ‏وزمن بقاء في رقم هيدروجيني‎ ١ pH
‏دلا
‎١ _‏ م ‎Cia ol‏ التفصيلى المثال ‎١‏ ‏يوضح هذا المثال إطلاق ‎H376/95‏ من المخاليط بنسب تركيبية مختلفة من ‎PEO‏ ؛ مولار و أيوتا كاراجينان. تم تحليل الأقراص ‎sad‏ ساعتين عند رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ ولفترة زمنية هه باقية عند ‎SLA‏ ‏نسبة ‎PEO‏ ؛ مولار: ‎(As YY) (04:04) (Ye: AY) - sd‏ كاراجينان > وي ‎oH‏ | ْ' 2 تم تصنيع الأقراص بالضغط المباشرء تم خلط المكون النشط من ‎PEO‏ ؛ مولارو ‎Lisl‏ ‏كاراجينان. بالكامل مع مادة تزليق ‎٠‏ وثمت إضافة فيومرات ستيريل الصوديوم » عبر منخل من ‎٠,"‏ ملم. تم إجراء خلط نهائي إضافي وتم ضغط الخليط باستخدام ثقب إضافي 9 ملم في ضغط ‎٠‏ أقراص بثقب أحادي. تم تحليل الأقراص في حمام ذوبان؛ ‎UPS‏ 11 )04 لفة في الدقيقة عند ‎3١7‏ ‏درجة مئوية؛ من وسط صناعي) يحتوي على ‎١١‏ مولار من ‎(HCL‏ برقم هيدروجيني ‎١ pH‏ لمدة ساعتين. بعد ذلك تم تحريك الأقراص إلى حمام إذابة مع محلول منظم من ‎١1‏ مولار من الفوسفات برقم هيدروجيني ‎pH‏ 1,8 وتم تحليله مرة أخرى ‎A.‏ عرض نتائج التحليل في ‎\Voy‏
‎Y —_—‏ 0 - الشكل ‎.١‏ أظهرت التركيبة )00 : 00( شكل إطلاق غير معتمد على الرقم الهيدروجيني بشكل مبدئي عند رقم هيدروجيني ‎pH‏ تراوح بين ‎LA - ١‏ يمكن ‎bad‏ الخلوص إلى أنه عند خلط نسب مختلفة من البوليمر الأنيوني؛ و أيوتا كاراجينان وبوليمر الهلام المتعادل ‎PEO‏ ؛ مولارء يمكن تعديل معدل الإطلاق في الوسط باستخدام رقم هيدروجيني ‎pH‏ مختلف. ° المثال ¥: أظهر هذا المثال أن إطلاق ‎a H376/95‏ المخاليط ذات نسبة التركيب ‎(A+ : Yo)‏ من ‎PEO‏ ‏بنسب مولارية مختلفة و أيوتا كاراجينان. تم تحليل الأقراص لمدة ساعتين عند رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ وللزمن الباقي عند رق هيدروجيني ‎SLA‏ ‎Co‏ ‏أكسيد بولي ‎٠ ltd‏ مجم ‎Polyethylene oxide‏ فيومرات ستياريل الصوديوم 8 مجم ‎Sodium stearyl fumarate‏ ‎٠‏ تم تصنيع الأقراص وتحليلها طبقا للمثال ‎.١‏ تم عرض تتائج التحليل في الشكل ¥ مما أظهر أن استخدام وزن جزيئي أعلى من بوليمر الهلام المتعادل يؤدي إلى معدل إطلاق أقل في الرقم دل
‎Y _‏ م الهيدروجيني المتعادل. لا يتأثر معدل الإطلاق في منطقة الرقم الهيدروجيني المنخفض نتيجة لوجود كمية كافية من البوليمر الأنيوني في التركيبة. ل » ل ‎y‏ ‏يظهر هذا المثال أن إطلاق 11376/95_من مخاليط نسب التركيبة ‎Av)‏ : 70 ) من 171250 مع 0 وزن جزيئي مختلف إلى أيوتا كاراجينان. تم تحليل الأقراص لمدة ساعتين عند رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ والزمن الباقي عند رقم هيدروجيني ‎SLA pH‏ ثم تحضير الأقراص وتحليلها طبقا للمثال ‎٠ ١‏ يوضح الشكل ‎١‏ كيف أنه باستخدام بوليمر هلام له وزن مولاري مرتفع يمكن أن يؤدي إلى تقليل معدل الإطلاق في الرقم الهيدروجيني المتعادل. ‎٠‏ في نفس الوقت يكون معدل تعطيل الإطلاق في الرقم الهيدروجيني ‎١‏ له تميز أقل نظرا لاستخدام كمية أقل من أيوتا ‎liad HIS‏ مقارنة بالأمثلة الموضحة في ‎XSAN‏ ‎\Voy‏
— م المثال 4 يوضح هذا المثال إطلاق 11376/95 من مخاليط مع نسب تركيبية مختلفة من أيوتّا كاراجينان و110140» ‎٠٠٠٠١‏ سنتي بواز. تم تحليل الأقراص لمدة ساعتين عند رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ والزمن الباقي عند رقم هيدروجيني ‎LA pH‏ ‎o‏ ‏نسبة ‎THPMC‏ أيوتا - ‎(As :Y4) (0+: 04) (Y+ :AY)‏ كاراجينان
101 تم تصنيع الأقراص وتحليلها طبقا للمثال ‎.١‏ يتم عرض تتائج التحليل في وسط ذوبان مختلف في الشكل ‎Lg‏ أظهرت الصيغة )04 : 00( مرة أخرى إطلاق غير معتمد بشكل أساسي على الرقم الهيدروجيني عند رقم هيدروجيني 011 تراوح من ‎UA - ١‏ ويمكن الخلوص مرة أخرى إلى أن معدل الإطلاق يمكن تعديله عن طريق خلط مجموعة من نسب بوليمرات الهلام المتعادلة؛
‎ye‏ وفي هذه الحالة ‎٠٠٠٠١ HPMC‏ سنتي بواز؛ مع البوليمر الأنيوني ‎Gad‏ كاراجينان.
o Jud ‏؛ مو لار و‎ PEO ‏من‎ ( Cv: On ) ‏يوضح هذا المثال إطلاق 5 من مخاليط بنسبة تركيبة‎ ‏أيوتا كاراجينان. تم تحليل الأقراص لمدة ؛ 7 ساعة في أوساط مختلفة‎ ‏مولار: ادي‎ § PEO ‏نسبة‎ ‏أيوتا - كاراجينان‎ : ‏نولي - | ّ مولار‎ > ‏تم إجراء التحليلات في حمامات‎ .١ ‏تم تصنيع الأقراص من خلال الضغط المباشر طبقا للمثال‎ ٠ ‏مع وجود أقراص في حاوية على تيار التدفق) حيث يتم تحليل ثلاثة أقراص‎ Y USP lea) ‏إذابة‎ ‏مولار من المحلول المنظم فوسفات‎ ١,١ ‏و‎ HCI ‏مولار من‎ ١ Jag ‏في كل‎ aclu ‏لمدة ؛ ؟‎ ‏تتم إضافته لتحسين إمكانية‎ (EtOH) ‏مع © #إيثانول‎ A pH ‏مولارء برقم هيدروجيني‎ ١ ‏تظهر أن القرص الذي به إطلاق لا‎ co ‏الذوبان الخاصة بالعقار. النتائج الموجودة في الشكل‎
PEO ‏يعتمد على الرقم الهيدروجيني يمكن إجراؤه؛ عند استخدام تركيبة بها أجزاء متساوية من‎ ٠ ‏م سلة تم جعلها رباعية الزوايا من سلك متشابك؛ تم لحمه من‎ TT ‏؛ مولارء و أيوتا كاراجينان.‎ ‏واحد من الأجناب العلوية الصغيرة إلى نهاية الحبل الصلب. يتم عمل الحبل من خلال غطاء‎ ‏سم من مركز الوعاء . الطرف‎ YY « ‏وعاء الإذابة وتم تثبيته من خلال عقدتين من التيفلون‎ \Voy
‎A —‏ م _- الأدنى من الزجاجة الخاصة يتم تعديله بحيث يصبح على مسافة ‎١‏ سم من المحراك. يتم توجيه تيار التدفق مع وجود ‎wail‏ تحت الاختبار على الحافة الخاصة بها] . ‎Ju 3‏ 1“ يوضح هذا المثال إطلاق ‎H376/95‏ من بوليمر هلام متعادل ‎PEO‏ ؛ مولار في غياب أيوتا - 0 كار اجينان وتحليله في وسائط صناعية مختلفة.
‎Het od ‏أكسيد بولي‎ rd er
‏تم تصنيع الأقر اص عبر الضغط المباشر طبقا للمثال ‎١‏ تم إجراء التحليلات بشكل منفصل في حمامات إذابة مختلفة. تم تحليل الأقراص الموجودة في الأوعية المحتوية على ‎Ge Ve ١.١‏ ‎HCI‏ لمدة ساعتين ‎٠.‏ عند استخدام محلول منظم من فوسفات ‎٠,1١‏ مولار ¢ برقم هيدروجيني ‎pH‏
‎٠‏ 1,8 كوسائط إذابة؛ تم تحليل الأقراص لمدة ‎7١‏ ساعة. تظهر النتائج الموجودة في الشكل 6؛ أن
‏معدل الإطلاق عند رقم هيدروجيني ‎١ pH‏ يكون أكبر بشكل واضح عن معدل الإطلاق عند
‏الرقم الهيدروجيني ‎CLA‏ مما يشير إلى أن استخدام البوليمر المتعادل لا يكفي لتوفير إطلاق غير
‏معتمد على الرقم الهيدروجيني لعقار رئيسي يتميز بإذابة معتمدة على الرقم الهيدروجيني. اا دا
‎Y —_‏ 0 -— المثال ‎١‏ ‏يوضح هذا المثال إطلاق ‎H376/95‏ من البوليمر الأنيوني أيوتا - كاراجينان في غياب بوليمر الهلام المتعادل وتحليله في أوساط صناعية مختلفة. حتت يومرات ستريل الصوديوم ‎٠‏ تم تصنيع الأقراص بالضغط المباشرء طبقا للمثال ‎.١‏ تم إجراء التحليلات بشكل متنفصل في حمامات إذابة مختلفة؛ مشابهة للمثال 7. يوضح الشكل ‎١‏ كيف أن معدل الإطلاق عند الرقم الهيدروجيني ‎١‏ يكون أقل بالمقارنة بالإطلاق عند الرقم الهيدروجيني 6,8. لا يظهر هذا التأثير عند استخدام أي من البوليمرات المتجانسة الأخرى التي قمنا باختبارها كبوليمر مجموعة. المثال ‎A‏ ‎٠‏ يوضح هذا المثال إطلاق المركب ‎A‏ من خليط بمعدل تركيبة ( ‎5٠‏ : 00( من ‎PEO‏ ؛ مولار و أيوتا كاراجينان تم تحليل الأقراص ‎Yad‏ ساعة في أوساط مختلفة. توف المركب ‎Ou, A‏ أيوتا - كاراجينان ‎Vou, (Fluka)‏ ‎PEO, 4M (Union Carbide)‏ م١‏ ‎PRUVT™‏ ‎Y,0‏ ‏تم خلط المكون النشط يدويا مع البوليمرات ومواد التزليق. تم ضغط الخليط مباشرة في أقراص. ل
‎A —‏ © المثال 9 يوضح هذا المثال إطلاق المركب ‎A‏ من خليط بنسبة تركيبة )00 : ‎#٠‏ ) من ‎٠٠٠٠١ HPMC‏ سنتي بواز و أيوتا كاراجينان. تم تحليل الأقراص ‎YE add‏ ساعة في أوساط مختلفة. ‎dod‏ ‏المركب ‎On ,* A‏ أيوتا - كاراجينان ‎Ver, (Fluka)‏ ‎٠ HPMC‏ سنتي بواز ‎٠١١‏ ‎Yo PRUVT™‏ ‎٠‏ المكون النشط تم خلطه يدويا مع البوليمرات والمزلقات. تم ضغط الخليط مباشرة في أقراص. تقييم الإطلاق التراكمي من ‎A Spal)‏ من الأقراص الواردة في المثالين ‎A‏ و١‏ تم اختبار قرصين لإطلاق العقار في أوساط من 900 مل باستخدام جهاز تحليل ‎USP‏ ؟ (محراك + سلة ‎)١‏ عند ‎٠٠‏ لفة في الدقيقة عند ‎TV‏ درجة مئوية. كانت أوساط الإذابة المستخدمة هي ‎١.١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريد (رقم هيدروجيني ‎)١ pH‏ و1١‏ مولار من محلول ‎Ye‏ منظم من فوسفات الصوديوم (رقم هيدروجيني ‎(LA pH‏ مع © 7#إيثانول تمت إضافته لتحسين إمكانية إذابة العقار. كانت إضافة الإيثانول مختلفة حتى لا يتم التأثير على معدل إطلاق هذه المكونات بشكل كبير. تم إجراء تراكم متسق باستخدام نظام الألياف الضوئية للتقئيات © مع طول موجة تحليلية 7705 نانو ‎jie‏ عند استخدام ‎١,١‏ مولار ‎HCL‏ كوسط ذوبان وبطول موجة تحليلية ‎You‏ نانو متر عند استخدام المحلول المنظم المعدل من الفوسفات برقم هيدروجيني ‎PH‏ ‏اند
_ 9 م ‎1A‏ كوسط ذوبان . ثم استخد ام طول ‎Yo. ds ga‏ نانو متر كطول مرجعي في كل من المثال ‎٠١‏ ‏يظهر هذا المثال إطلاق المركب ‎B‏ من خليط مع نسبة تركيبة ‎8+٠‏ : 860 من ‎PEO‏ ؛ عيار و ‎٠‏ أيوتا كار اجينان . ‎J‏ بق ال مق ‎is‏ ‏تم عمل الأقراص طبقا للمثال 9. تم عرض بيانات الإطلاق في الشكل ‎.٠١‏ ‏المثال ‎١١‏ ‏يعرض هذا المثال إطلاق المركب 33 من مخلوط بنسبة تركيبة ) ‎A‏ ْ( من ‎PEO‏ ؛ مولارو ‎٠‏ أيوتا كاراجينان. دملا
= .و ‎Te TT‏ مهد مركب 8 ه سلة تم جعلها رباعية الزوايا من سلك متشابك؛ تم لحمه من واحد من الأجناب العلوية الصغيرة إلى نهاية الحبل الصلب. يتم عمل الحبل من خلال غطاء وعاء الإذابة وتم تثبيته من خلال عقدتين من التيفلون» ‎VY‏ سم من مركز الوعاء. الطرف الأدنى من الزجاجة الخاصة يتم ‎٠‏ تعديله بحيث يصبح على مسافة ‎١‏ سم من المحراك. يتم توجيه تيار التدفق مع وجود القرص تحت الاختبار على الحافة الخاصة بها]. تم عمل الأقراص طبقا للمثال 9. تم عرض بيانات الإطلاق في الشكل ‎.٠١‏ ‏المثال ‎١١‏ ‏يظهر هذا المثال إطلاق المركب ‎B‏ من مخلوط بنسبة تركيبية )+0 : +0( من ‎(HPMC‏ ‎٠١١١ ٠١‏ سنتي بواز وأيوتا - كاراجينان.
‎a‏ 0 0 ‎pm‏ ‎٠ 7 ¢ \ \ ٠ $ HPMC‏ م( ‎١١١‏ سنتي بواز ) ‎(SH Te‏ تم عمل الأقراص طبقا للمثال 4. تم عرض بيانات الإطلاق في الشكل ‎AN‏ ‏المثال ‎١١‏ الضغط المباشر للمركب © مع ‎٠٠٠٠١ HPMC‏ سنتي بواز ° ثم خلط المادة النشطة والسواغات في وعاء كبير . ثم تزليق الخليط بصوديوم ستيريل فيومرات وضغطه في أقراص باستخدام أداة ضغط. سس لق فيومرات ستيريل الصوديوم ‎Y,0‏ مجم ‎IY en‏ ‎Sodium stearyl fumarate‏ لا
‎Y _‏ 4 -_ بيانات معدل الإطلاق الزمن (دقيقة) نسبة الإطلاق في المحلول | نسبة الإطلاق في المحلول المنظم برقم هيدروجيني ‎pH‏ | المنظم برقم هيدروجيني ‎PH‏ ‏١ر١ ‎LA‏ ‏اه ‏ال ‎ww‏ ‎oe ee‏ ‎EE TR EE‏ الضغط المباشر للمركب ‎C‏ ب ‎٠٠٠٠١ HPMC‏ سنتي بواز وأيوتا كاراجينان؛ بنسبة .5 : 06 ° كم خلط المادة النشطة ومادة السواغات في وعاء كبير . ثم تزليق الخليط بصوديوم ستياريل فيومرات وضغطه في أقراص باستخدام أداة ضغط. ملا
- سا مق ‎EI‏ ‎Sodium stearyl fumarate‏ بيانات معدل الإطلاق الزمن (دقيقة) نسبة الإطلاق في المحلول | نسبة الإطلاق في المحلول المنظم برقم هيدروجيني ‎pH‏ ١_المنظم‏ برقم هيدروجيني ‎PH‏ ‎LA ١١‏ الا ا ل ا اث ااا اث ااا ال ل ل ا لا ااا اس ااا احا ‎ee‏
YoY
—-— 1 ¢ —_
تم تحديد معدلات الإطلاق على النحو التالي. تم اختبار ثلاث أقراص فردية لإطلاق العقار في
‎٠‏ مل من الوسط باستخدام جهاز إذابة ‎Y USP‏ (محراك + سلة ‎)١‏ عند ‎٠٠‏ لفة في الدقيقة
‏عند ‎VY‏ درجة مئوية. كانت أوساط الإذابة المستخدمة هي ‎١١‏ مولار من حمض الهيدروكلوريد (رقم هيدروجيني ‎)١ pH‏ و١١‏ مولار من محلول منظم من فوسفات الصوديوم (رقم
‎٠‏ هيدروجيني ‎(VA PH‏ تم إجراء تراكم متسق باستخدام نظام الألياف الضوئية للتقنيات © مع طول موجة تحليلية ‎7٠١‏ نانو متر عند استخدام ‎١,١‏ مولار 1101 كوسط ذوبان وبطول موجة تحليلية ‎٠‏ نانو ‎jie‏ عند استخدام المحلول المنظم المعدل من الفوسفات برقم هيدروجيني ‎pH‏
‎1A‏ كوسط ذوبان . ثم استخدام طول موجة ‎You‏ نانو ‎Be‏ كطول مرجعي في كل من الوسطين. في أول ساعتين من التحليل تم قياس قيمة الإطلاق كل ‎Vo‏ دقيقة؛ ثم كل ساعة بقية
‎. ‏التحليا‎ Al ‏وقت‎ ٠١ ١ 4 ‏المثال‎ ‏ا‎ w | ow ‏ا‎ ‎oo ‏فيومرات ستياريل الصوديوم‎ \Voy
_— 0 — تم تحضير هذه الصيغة كما هو مذكور في المثال ‎AY‏ ‎A 1‏ سلة تم جعلها رباعية الزوايا من سلك متشابك؛ تم لحمه من واحد من الأجناب العلوية الصغيرة إلى نهاية الحبل الصلب. يتم عمل الحبل من خلال غطاء وعاء الإذابة وتم تثبيته من خلال عقدتين من التيفلون» 3,7 سم من مركز الوعاء. الطرف الأدنى من الزجاجة الخاصة يتم ‎٠ |‏ تعديله بحيث يصبح على مسافة ‎١‏ سم من المحراك. يتم توجيه تيار التدفق مع وجود القرص تحت الاختبار على الحافة الخاصة بها]. ذلا

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎١ ١‏ - صيغة صيدلانية ‎pharmaceutical formulation‏ تؤخذ عن طريق الفم تشتمل على ‎ "‏ أيوتا - كاراجينان ‎52a) gota-carrageenan‏ أو أكثر من بوليمرات الهلام ‎gelling‏ ‏3 5 المتعادلة ومادة نشطة صيدلانية قاعدية ‎basic pharmaceutically active‏ ‎«ingredient ¢‏ حيث تثبط هذه الصيغة ‎formulation‏ إطلاق مكون نشط صيدلاني رئيسي من هه الصيغة في رقم هيدروجيني ‎pH‏ حمضي ‎.acidic pH‏ ‎١ ١‏ صيغة ‎formulation‏ طبقا لعنصر الحماية 3 حيث يكون المكون النشط صيدلانيا له مجموعة قاعدية بها ‎١ epKa‏ إلى ‎.٠١‏ ‎١‏ - تركيبة. ‎formulation‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ أو ‎١‏ حيث يكون المكون القاعدي النشط ‎Y‏ صيدلانيا هو زيملاجاتران ‎ximelagatran‏ أو ‎Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(0)~(S)Aze-Pab(OMe); Ph(3-CI)(5-OCHF,)- v‏ ‎(fi)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab (2.6-diF)(OMe);orPh(3-CI)}(5-OCH,CH,F)- ¢‏ ‎(R)YCH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe). ©‏ ‎١‏ ؛ — صيغة ‎formulation‏ طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون المكون القاعدي ‎Li all‏ ‎Y‏ صيدلانيا ‎HEY)‏ ‎3-dimethyl-2-oxobutyl) -9-oxa-3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-3 yl] ¥‏ ,3( -7[ =3{ (-4 ‎propyl} amino) benzonitrile ¢‏ © (والذي تتم الإشارة إليه فيما بعد بالمركب ‎(B‏ ‎tert-butyl 2- {7- [3- (4-cyanoanilino) propyl] -9-oxa-3, 7-diazabicyclo- [3.3.1] non- 1‏
    \VoY
    ‎yl} ethylcarbamate 7‏ -3 ‎tert-butyl 2-{7-[(2S)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3, 7 diazabicyclo A‏ ‎1]non-3-yl} ethylcarbamate A‏ .3.3[ ‎٠‏ (حيث تتم الإشارة إلى ها المركب فيما بعد بالمركب ‎(C‏ ‎١‏ # -صيغة ‎formulation‏ طبقا لعناصر الحماية ‎١‏ أو ؟ أو * أو ؛ حيث يكون بوليمر ‎Y‏ الهلام ‎gelling polymer‏ المتعادل هو أكسيد البولي ‎polyethylene oxide sli‏ « أو بولي ‎cult ¥‏ جليكول ‎polyethylene glycol‏ أو خليط من اثنين أو أكثر من أكاسيد البولي إيثيلين
    ‎.polyethylene oxides ¢‏ ‎١+ ١‏ -صيغة ‎formulation‏ طبقا لعناصر الحماية ‎١‏ أو ‎JY‏ ؟ أو ؛ حيث يكون بوليمر ¥ الهلام المتعادل هو هيدروكسيل بروبيل ميثيل سليولوز ‎<hydroxy propyl methyl cellulose‏ أو خليط من اثنين أو أكثر من أنواع سليولوز ميثيل بروبيل هيدروكسيل ‎hydroxy propyl‏ ‎methyl celluloses ¢‏ مختلفة. ‎١‏ 7 -- صيغة ‎formulation‏ طبقا لعناصر الحماية ‎١‏ أو 7 أو © أو ؛ حيث يكون بوليمر ¥ الهلام المتعادل هو خليط من هيدروكسيل بروبيل ميثيل سليولوز ‎hydroxy propyl methyl‏ ‎celluloses Vv‏ وأكسيد بولي إيثيلين ‎.polyethylene oxide‏ ‎١‏ “8 -صيغة ‎formulation‏ طبقا لما هو مذكور في أي من عناصر الحماية السابقة حيث " تكون نسبة بوليمر الهلام المتعادل إلى أيوتا كاراجينان ‎iota-carrageenan‏ في المدى الذي “ يتراوح من ‎٠ : ٠١‏ إلى 860 ‎Yer‏ ‏ملا
    ‎40١‏ -صيغة ‎formulation‏ طبقا لما هو مذكور في أي من عناصر الحماية السابقة حيث ¥ يكون المكون القاعدي النشط صيدلانيا هو ميتوبرولول ‎.metoprolol‏ ‎٠ ١‏ - عملية لتحضير صيغة ‎formulation‏ طبقا لما هو مذكور في عنصر الحماية ‎١‏ حيث تشتمل هذه العملية على خلط أيوتا كاراجينان ‎iota-carrageenan‏ ¢ وواحد أو أكثر من ¥ بوليمرات الهلام المتعادلة ومكون نشط صيدلانيا قاعدي. ‎١١ ١‏ - استخدام صيغة ‎formulation‏ طبقا لما هو مذكور في عنصر الحماية ‎١‏ في تصنيع علاج. ‎١ ١‏ - استخدام صيغة ‎formulation‏ طبقا لما هو مذكور في عنصر الحماية ‎١‏ في تصنيع ‎Y‏ علاج خاص بعلاج الإضطراب الوعائي القلبي ‎.cardiovascular disorder‏
    ‏دلا
SA02230168A 2001-06-21 2002-06-22 صيغة صيدلانية تشتمل على مركب أيوتا - كاراجينان iota-carrageenan وعلى الأقل بوليمر هلام gelling polymer متعادل واحد SA02230168B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0102069A SE0102069D0 (sv) 2001-06-21 2001-06-21 Pharmaceutical formulation
SE0104049 2001-11-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA02230168B1 true SA02230168B1 (ar) 2007-03-25

Family

ID=35820267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA02230168A SA02230168B1 (ar) 2001-06-21 2002-06-22 صيغة صيدلانية تشتمل على مركب أيوتا - كاراجينان iota-carrageenan وعلى الأقل بوليمر هلام gelling polymer متعادل واحد

Country Status (2)

Country Link
SA (1) SA02230168B1 (ar)
UY (1) UY27345A1 (ar)

Also Published As

Publication number Publication date
UY27345A1 (es) 2003-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI85649B (fi) Foerfarande foer framstaellning av foer oral anvaendning avsedda fasta laekemedelsformer, som innehaoller 9-deoxo-11- deoxi-9,11-/imino/2-(2-metoxietoxi)etyliden/oxi/(9s)-erytromycin.
AU2002345463B2 (en) Pharmaceutical formulation
AU2002306681B2 (en) Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production
EP1745775B1 (en) Gastroretentive formulations and manufacturing process thereof.
AU2002345463A1 (en) Pharmaceutical formulation
EP1330250A1 (en) Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition
KR20040044992A (ko) 당뇨병 치료용 투여형태
EP3120871B1 (en) Solid dispersion
SA03240402B1 (ar) صياغة صيدلانية معدلة الاطلاق
EP2018157A2 (en) Controlled release formulation comprising anti-epileptic drugs
TW201143770A (en) Stabilized tacrolimus composition
Kalala et al. Colonic drug-targeting: in vitro release of ibuprofen from capsules coated with poly (ether-ester) azopolymers
EP0297866A2 (en) Therapeutic agents
EP1004297B1 (en) Pharmaceutical compositions for oral administration containing a gastroresistant coating based on acrylic polymers
SA02230168B1 (ar) صيغة صيدلانية تشتمل على مركب أيوتا - كاراجينان iota-carrageenan وعلى الأقل بوليمر هلام gelling polymer متعادل واحد
EP1954256A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a compound having a catechol moiety and an alkalising agent
WO2016162794A1 (en) Pharmaceutical compositions of ferric citrate
KR101109735B1 (ko) 류코트리엔 b₄(ltb₄)제의 안정화된 약학 제제
WO2005018618A1 (en) Formulation of stable for moisture absorption and quickly dissolved tablet containing cefuroxime axetil and it&#39;s manufacturing process
US20230263901A1 (en) Mucus adhesion drug delivery
CA2472449A1 (en) Pharmaceutical composition for oral use with improved absorption
WO2024016113A1 (en) Sublingual mucus adhesion drug delivery
JP4696210B2 (ja) イソソルビド‐5‐モノニトレートを有効成分とする徐放性錠剤及びその製造方法
WO2007091059A1 (en) Preparation and composition of a solid dosage form containing tacrolimus and/or sirolimus
WO2023044024A1 (en) Novel ph dependent coating drug delivery system