JPH08208480A - 改良された溶解速度を持つネファゾドンの塩 - Google Patents
改良された溶解速度を持つネファゾドンの塩Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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-
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-
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗うつ剤であるネファゾドンは、そのpKa
は6.4であり、ヒト腸管内(pH5〜7)での溶解速
度が遅く、その為にその生体内利用率が悪いと考えられ
ている。 【解決手段】 ネファゾドンのL−リンゴ酸塩、L−酒
石酸塩、及びメタンスルホン酸塩は、ネファゾドンのそ
の他の塩と比較して、水、及びTHAM緩衝液に対して
有意な、より速い固有の溶解速度を示した。より高いp
Hでのより速い溶解速度は、腸管内でのより良好な溶解
性、及び吸収性を示唆しているものと考えられ、経口剤
としての生体内利用率が改善されるものと考えられる。
は6.4であり、ヒト腸管内(pH5〜7)での溶解速
度が遅く、その為にその生体内利用率が悪いと考えられ
ている。 【解決手段】 ネファゾドンのL−リンゴ酸塩、L−酒
石酸塩、及びメタンスルホン酸塩は、ネファゾドンのそ
の他の塩と比較して、水、及びTHAM緩衝液に対して
有意な、より速い固有の溶解速度を示した。より高いp
Hでのより速い溶解速度は、腸管内でのより良好な溶解
性、及び吸収性を示唆しているものと考えられ、経口剤
としての生体内利用率が改善されるものと考えられる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、腸管中でより高い溶解
速度、及びより速い放出速度を持つ向精神薬ネファゾド
ンの塩に関する。腸管での吸収が大きいことから、これ
らの塩は持続型、若しくは長期放出型製剤に有用であ
る。
速度、及びより速い放出速度を持つ向精神薬ネファゾド
ンの塩に関する。腸管での吸収が大きいことから、これ
らの塩は持続型、若しくは長期放出型製剤に有用であ
る。
【0002】
【従来の技術】ネファゾドンは抗うつ剤である。その塩
酸塩は、次の化学構造式(A)で示される:
酸塩は、次の化学構造式(A)で示される:
【0003】
【化1】
【0004】ネファゾドン、及びネファゾドン塩酸塩
は、テンプル(Temple)らに付与された米国特許
第4,338,317号の実施例1、及び2にそれそれ
記載されている。
は、テンプル(Temple)らに付与された米国特許
第4,338,317号の実施例1、及び2にそれそれ
記載されている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】ネファゾドンのpKa
は6.4であり、中性のpHでは水溶性は低い。絶食し
た患者について、ネファゾドンが、長期放出型製剤にし
た場合、その生体内利用率が劣っているのは、ヒトの腸
管内のpHのような5から7の範囲内では、その溶解速
度が遅いことによるものである。
は6.4であり、中性のpHでは水溶性は低い。絶食し
た患者について、ネファゾドンが、長期放出型製剤にし
た場合、その生体内利用率が劣っているのは、ヒトの腸
管内のpHのような5から7の範囲内では、その溶解速
度が遅いことによるものである。
【0006】経口製剤で、腸管内pHで、より速く溶解
するネファゾドン塩の使用は、この問題を解決する一つ
の方法である。そのような塩は、良好な生体内利用率を
示すものと考えられる長期放出型製剤を調製するのに有
用である。
するネファゾドン塩の使用は、この問題を解決する一つ
の方法である。そのような塩は、良好な生体内利用率を
示すものと考えられる長期放出型製剤を調製するのに有
用である。
【0007】適宜な塩を究明することはそう簡単なこと
ではない。何故なら、ネファゾドンのような複雑な塩の
溶解性や、その他の物理化学的性質を予想することは困
難なことであるからである。
ではない。何故なら、ネファゾドンのような複雑な塩の
溶解性や、その他の物理化学的性質を予想することは困
難なことであるからである。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明は、ネファゾドン
の特定の塩に関するものであり、その他の塩と比較した
場合、塩基性pH、即ち腸管内pHで、より高い溶解速
度、及びより速い放出速度を示すネファゾドンの塩に関
する。これらの塩、即ちネファゾドンのL−リンゴ酸
塩、メタンスルホン酸塩、及びL−酒石酸塩は、比較的
高いpHで、より速く溶解する。この事により、これら
の塩は、例えば塩酸塩のようなネファゾドンの塩よりな
る製剤よりも長期にわたって、より生体内利用率の良い
経口製剤を得ることが期待できる。
の特定の塩に関するものであり、その他の塩と比較した
場合、塩基性pH、即ち腸管内pHで、より高い溶解速
度、及びより速い放出速度を示すネファゾドンの塩に関
する。これらの塩、即ちネファゾドンのL−リンゴ酸
塩、メタンスルホン酸塩、及びL−酒石酸塩は、比較的
高いpHで、より速く溶解する。この事により、これら
の塩は、例えば塩酸塩のようなネファゾドンの塩よりな
る製剤よりも長期にわたって、より生体内利用率の良い
経口製剤を得ることが期待できる。
【0009】本発明は、ヒトの腸管内のような中性に近
いpHの環境で、例えばより良い溶解速度を示す優れた
物理化学的性質を持つネファゾドンの塩に関する。十二
指腸内のpHは、約6.5であり、腸管の下部位は更に
高いものである。I.ラック(Racz)著,薬物製剤
(Drug Formulation),ジョン ウイ
リィ アンド サンズ(John Wiley & S
ons)出版(1989年)参照。
いpHの環境で、例えばより良い溶解速度を示す優れた
物理化学的性質を持つネファゾドンの塩に関する。十二
指腸内のpHは、約6.5であり、腸管の下部位は更に
高いものである。I.ラック(Racz)著,薬物製剤
(Drug Formulation),ジョン ウイ
リィ アンド サンズ(John Wiley & S
ons)出版(1989年)参照。
【0010】本発明の塩を用いた組成、及び方法のみな
らずその塩、及びその製造法が、本明細書に開示されて
いる。
らずその塩、及びその製造法が、本明細書に開示されて
いる。
【0011】本発明の塩は、市販のL−リンゴ酸、L−
酒石酸、及びメタンスルホン酸(即ち、メシル酸)とネ
ファゾドン塩基を適宜な条件下で接触させることにより
合成される。それから一つ又はそれ以上の得られた塩
を、ネファゾドンを目的の箇所に輸送する組成物、及び
方法に用いられる。
酒石酸、及びメタンスルホン酸(即ち、メシル酸)とネ
ファゾドン塩基を適宜な条件下で接触させることにより
合成される。それから一つ又はそれ以上の得られた塩
を、ネファゾドンを目的の箇所に輸送する組成物、及び
方法に用いられる。
【0012】特に付記しない限り、本明細書に用いられ
ている百分率は、全て、組成物全量を基準にした重量百
分率である。本明細書に引用した参考文献は、全て、参
照として本明細書中に記載されている。
ている百分率は、全て、組成物全量を基準にした重量百
分率である。本明細書に引用した参考文献は、全て、参
照として本明細書中に記載されている。
【0013】
【実施例】以下の実施例は、ネファゾドン塩基、及びそ
れからの本発明の塩の合成法が示されている。
れからの本発明の塩の合成法が示されている。
【0014】実施例1は、ネファゾドン塩基、及び本明
細書で述べられている塩の合成を記載する。実施例2
は、ペレット剤、及び錠剤を用いて行ったそれぞれ固有
の溶解速度試験、及び放出速度試験について詳述してい
る。
細書で述べられている塩の合成を記載する。実施例2
は、ペレット剤、及び錠剤を用いて行ったそれぞれ固有
の溶解速度試験、及び放出速度試験について詳述してい
る。
【0015】実施例 1: ネファゾドン塩基の合成 ネファゾドン塩酸塩は、米国特許第4,338,317
号の実施例2に従って合成した。ネファゾドン塩酸塩
は、水にゆるやかに加熱(40−45°C)することに
よって溶解した。ネファゾドン塩酸塩からの塩酸を中和
する為に、当量のナトリウムヒドロキシド(0.1N)
を一定の速度で攪拌しながら加えた。氷を加え、溶液の
温度を下げた。ネファゾドン塩基が、速やかに粘着性の
ある物質として沈殿した。上澄液をデカントして除き、
ネファゾドン塩基を大量の水(1Lで2〜3回)で洗浄
した。この洗浄は、塩酸の中和によって生じた塩化ナト
リウムを除去する為であった。洗浄液は、硝酸銀で痕跡
の塩素イオンを検査した。濾過した塩基は、洗浄した水
溶液中に塩素イオンが検出されなくなるまで水洗した。
ネファゾドン塩基は、イソプロピルアルコール(IP
A)に溶解し、それから結晶化した。
号の実施例2に従って合成した。ネファゾドン塩酸塩
は、水にゆるやかに加熱(40−45°C)することに
よって溶解した。ネファゾドン塩酸塩からの塩酸を中和
する為に、当量のナトリウムヒドロキシド(0.1N)
を一定の速度で攪拌しながら加えた。氷を加え、溶液の
温度を下げた。ネファゾドン塩基が、速やかに粘着性の
ある物質として沈殿した。上澄液をデカントして除き、
ネファゾドン塩基を大量の水(1Lで2〜3回)で洗浄
した。この洗浄は、塩酸の中和によって生じた塩化ナト
リウムを除去する為であった。洗浄液は、硝酸銀で痕跡
の塩素イオンを検査した。濾過した塩基は、洗浄した水
溶液中に塩素イオンが検出されなくなるまで水洗した。
ネファゾドン塩基は、イソプロピルアルコール(IP
A)に溶解し、それから結晶化した。
【0016】ネファゾドン塩基の力価は、ネファゾドン
塩酸塩を基準物質として使用するHPLC検定法によっ
て定量した。HPLC検定法は以下(方法1)に述べら
れている。
塩酸塩を基準物質として使用するHPLC検定法によっ
て定量した。HPLC検定法は以下(方法1)に述べら
れている。
【0017】7バッチからのネファゾドン塩基の示差走
査熱量測定法(DSC)による融点の平均は、82.4
±1.1°Cであり、融解熱は、19.5±1.2ca
l/gであった。
査熱量測定法(DSC)による融点の平均は、82.4
±1.1°Cであり、融解熱は、19.5±1.2ca
l/gであった。
【0018】塩の合成:ネファゾドン塩基(1g)を、
ゆっくり加熱しながら6〜8mLのイソプロピルアルコ
ール(IPA)に溶解した。種々の酸(1.05mol
当量)を2mLのIPAに溶解した。この二つの溶液を
混合し、磁気攪拌機でよく攪拌した。大抵の場合は、塩
化合物は直ちに沈殿し、そしてこれを濾過し、IPAで
洗浄した。多少の過剰の酸が溶液に残っているものと考
えられた。濾過された塩中に含まれる過剰の酸は、IP
Aで洗浄することによって除いた。
ゆっくり加熱しながら6〜8mLのイソプロピルアルコ
ール(IPA)に溶解した。種々の酸(1.05mol
当量)を2mLのIPAに溶解した。この二つの溶液を
混合し、磁気攪拌機でよく攪拌した。大抵の場合は、塩
化合物は直ちに沈殿し、そしてこれを濾過し、IPAで
洗浄した。多少の過剰の酸が溶液に残っているものと考
えられた。濾過された塩中に含まれる過剰の酸は、IP
Aで洗浄することによって除いた。
【0019】二三の場合は、塩が容易に沈殿せず、IP
Aを室温で除去し、塩を回収した。このような場合は、
ネファゾドンの塩から過剰の酸の除去は行わなかった。
Aを室温で除去し、塩を回収した。このような場合は、
ネファゾドンの塩から過剰の酸の除去は行わなかった。
【0020】塩は、全て50°Cのオーブン中で一夜乾
燥した。融点、及び融解熱は、DSCで測定した。
燥した。融点、及び融解熱は、DSCで測定した。
【0021】ネファゾドン塩合成の一般合成スキームを
次に示す。
次に示す。
【0022】
【数1】
【0023】L−リンゴ酸(L−malic aci
d)はまた、ヒドロキシブタンジカルボン酸として知ら
れている。これは天然に存在するリンゴ酸の異性体であ
り、リンゴ及びその他の植物中に見られるものである。
この酸は、メルクインデックス(The Merck
Index)第10版(1983年)に化合物番号#5
529(814頁)、“リンゴ酸(apple aci
d)”として記載されている。この酸は、フルカ ケミ
カ(Fluka Chemika)より市販されてい
る。
d)はまた、ヒドロキシブタンジカルボン酸として知ら
れている。これは天然に存在するリンゴ酸の異性体であ
り、リンゴ及びその他の植物中に見られるものである。
この酸は、メルクインデックス(The Merck
Index)第10版(1983年)に化合物番号#5
529(814頁)、“リンゴ酸(apple aci
d)”として記載されている。この酸は、フルカ ケミ
カ(Fluka Chemika)より市販されてい
る。
【0024】L−酒石酸、L−2,3−ジヒドロキシブ
タンジカルボン酸、或いは天然酒石酸は、果実酸であ
り、広く天然に存在する。これは、メルクインデックス
(The Merck Index)第10版(198
3年)中の化合物番号#8945(1303頁)の化合
物である。このものはシグマ ケミカルス社(Sigm
a Chemicals)から購入できる。
タンジカルボン酸、或いは天然酒石酸は、果実酸であ
り、広く天然に存在する。これは、メルクインデックス
(The Merck Index)第10版(198
3年)中の化合物番号#8945(1303頁)の化合
物である。このものはシグマ ケミカルス社(Sigm
a Chemicals)から購入できる。
【0025】メタンスルホン酸、或いはメシル酸は、三
酸化硫黄及びメタンから、或いはジメチルジスルフィド
の酸化によって合成される重要な試薬である。これは、
メルクインデックス(The Merck Inde
x)第10版(1983年)中の化合物番号#5813
(853頁)の化合物である。シグマ ケミカルス社が
その供給会社である。
酸化硫黄及びメタンから、或いはジメチルジスルフィド
の酸化によって合成される重要な試薬である。これは、
メルクインデックス(The Merck Inde
x)第10版(1983年)中の化合物番号#5813
(853頁)の化合物である。シグマ ケミカルス社が
その供給会社である。
【0026】L−リンゴ酸塩のような色々な塩を合成す
る為に採用された合成法は、ネファゾドンの塩酸塩を合
成する際に行われたと同様な方法であった。ネファゾド
ン塩基を溶解する為にIPAを50−60°Cに温め、
これに酸のIPA溶液を加え、そして冷却して塩を沈殿
させた。クエン酸のような酸では、塩は白濁溶液とな
り、これは冷蔵庫中で48−72時間冷却して固化し
た。しかしクエン酸塩は室温で溶解するので濾過するこ
とは出来なかった。
る為に採用された合成法は、ネファゾドンの塩酸塩を合
成する際に行われたと同様な方法であった。ネファゾド
ン塩基を溶解する為にIPAを50−60°Cに温め、
これに酸のIPA溶液を加え、そして冷却して塩を沈殿
させた。クエン酸のような酸では、塩は白濁溶液とな
り、これは冷蔵庫中で48−72時間冷却して固化し
た。しかしクエン酸塩は室温で溶解するので濾過するこ
とは出来なかった。
【0027】幾つかの塩は、冷蔵庫で冷却した後であっ
ても沈殿しなかった。そのような場合(例えば、酢酸
塩、L−乳酸塩、及びエタンスルホン酸塩)、塩のIP
A溶液は、濃縮して粘稠な溶液とすると、僅かな量の固
体の塩が生成した。
ても沈殿しなかった。そのような場合(例えば、酢酸
塩、L−乳酸塩、及びエタンスルホン酸塩)、塩のIP
A溶液は、濃縮して粘稠な溶液とすると、僅かな量の固
体の塩が生成した。
【0028】ネファゾドンのアジピン酸塩、リン酸塩の
合成の場合は、暗褐色の溶液が得られた。それらはIP
Aを蒸発させた後であっても結晶化しなかった。更に努
力してこの二つの塩を合成することは断念した。
合成の場合は、暗褐色の溶液が得られた。それらはIP
Aを蒸発させた後であっても結晶化しなかった。更に努
力してこの二つの塩を合成することは断念した。
【0029】ネファゾドンのDL−乳酸塩は、合成の間
結晶はしなかったので更には研究を進めなかった。得ら
れた酢酸塩は明褐色であり、その他の塩は白色であっ
た。
結晶はしなかったので更には研究を進めなかった。得ら
れた酢酸塩は明褐色であり、その他の塩は白色であっ
た。
【0030】手頃な量で得られた塩は、2%の水を含ん
だIPAから再結晶した。塩の溶解度は、純粋なIPA
における溶解度と比較して、2%の水を含むIPAの場
合の方がより高いことが判明した。ネファゾドンの塩酸
塩、及びリンゴ酸塩を溶解するに必要な2%の水を含む
IPAの量は、それぞれ23mL/g、及び20mL/
gであった。L−酒石酸塩は、2%含水IPAに0.0
36g/mL以上には溶解しなかったので、この塩の再
結晶は行わなかった。
だIPAから再結晶した。塩の溶解度は、純粋なIPA
における溶解度と比較して、2%の水を含むIPAの場
合の方がより高いことが判明した。ネファゾドンの塩酸
塩、及びリンゴ酸塩を溶解するに必要な2%の水を含む
IPAの量は、それぞれ23mL/g、及び20mL/
gであった。L−酒石酸塩は、2%含水IPAに0.0
36g/mL以上には溶解しなかったので、この塩の再
結晶は行わなかった。
【0031】純粋のIPAをネファゾドンのメシル酸
塩、即ちメタンスルホン酸塩を再結晶するのに用いた。
IPA中の痕跡量の水は、メシル酸塩(メタンスルホン
酸塩)のDSC分析で、110°Cで吸熱する物質を生
成した。メシル酸塩のホットステージ顕微鏡分析は、こ
の温度で、ネファゾドンのメシル酸塩の水和物の存在を
示唆する発泡現象を示した。
塩、即ちメタンスルホン酸塩を再結晶するのに用いた。
IPA中の痕跡量の水は、メシル酸塩(メタンスルホン
酸塩)のDSC分析で、110°Cで吸熱する物質を生
成した。メシル酸塩のホットステージ顕微鏡分析は、こ
の温度で、ネファゾドンのメシル酸塩の水和物の存在を
示唆する発泡現象を示した。
【0032】ネファゾドンメシル酸塩の再結晶は、色々
な溶媒で試された。メシル酸塩は、エタノール、メタノ
ール、及びアセトニトリルのような極性溶媒から再結晶
した。DSC法によって、110°Cで、溶融吸熱反
応、及びその温度で、ホットステージ顕微鏡法で発泡が
観察された。そのような溶媒は、多分不純物として、少
量%の水を含んでいると考えられ、その為に、明らか
に、110°Cで融解するネファゾドンメシル酸塩水和
物を形成するのであろうと考えられる。
な溶媒で試された。メシル酸塩は、エタノール、メタノ
ール、及びアセトニトリルのような極性溶媒から再結晶
した。DSC法によって、110°Cで、溶融吸熱反
応、及びその温度で、ホットステージ顕微鏡法で発泡が
観察された。そのような溶媒は、多分不純物として、少
量%の水を含んでいると考えられ、その為に、明らか
に、110°Cで融解するネファゾドンメシル酸塩水和
物を形成するのであろうと考えられる。
【0033】表1は、いろいろなネファゾドンの塩の融
点、及び融解熱を示している。
点、及び融解熱を示している。
【0034】
【表1】
【0035】融点、及び融解熱は、示差走査熱量測定法
(DSC)で測定した。表2は、選択された塩の熱重量
分析(TGA)の結果が示されてをり、実測値、及び理
論値が示されている。ネファゾドンの塩酸塩、L−酒石
酸塩、L−リンゴ酸塩、及びメシル酸塩のTGAは、温
度:40〜180°Cの範囲、加熱速度:10°C/分
(n=1)で測定された。
(DSC)で測定した。表2は、選択された塩の熱重量
分析(TGA)の結果が示されてをり、実測値、及び理
論値が示されている。ネファゾドンの塩酸塩、L−酒石
酸塩、L−リンゴ酸塩、及びメシル酸塩のTGAは、温
度:40〜180°Cの範囲、加熱速度:10°C/分
(n=1)で測定された。
【0036】ネファゾドンの塩酸塩、L−酒石酸塩、L
−リンゴ酸塩、及びメシル酸塩の力価は、ネファゾドン
塩基を標準物質とし、HPLC法で測定された。HPL
C法の詳細は、以下(方法1)に纏められている。計算
をする場合、力価は、TGA法で観察された重量パーセ
ントの減少から判定した水分(又は溶媒残渣)について
補正を行った。
−リンゴ酸塩、及びメシル酸塩の力価は、ネファゾドン
塩基を標準物質とし、HPLC法で測定された。HPL
C法の詳細は、以下(方法1)に纏められている。計算
をする場合、力価は、TGA法で観察された重量パーセ
ントの減少から判定した水分(又は溶媒残渣)について
補正を行った。
【0037】
【表2】
【0038】L−酒石酸塩は、4.3%の重量減少(w
/w)を示した。若し、この重量減少が水に依るもので
あるとするならば、ネファゾドンL−酒石酸塩は1.5
molの水(塩1molに対して)を含むことになる。
ネファゾドンL−リンゴ酸塩、及びメシル酸塩はそれぞ
れ、1.1%、及び2.3%(それぞれ、塩1molに
対して0.4mol、0.7molに対応する)の重量
減少であった。これに対してネファゾドン塩酸塩はいか
なる重量減少も示さなかった。
/w)を示した。若し、この重量減少が水に依るもので
あるとするならば、ネファゾドンL−酒石酸塩は1.5
molの水(塩1molに対して)を含むことになる。
ネファゾドンL−リンゴ酸塩、及びメシル酸塩はそれぞ
れ、1.1%、及び2.3%(それぞれ、塩1molに
対して0.4mol、0.7molに対応する)の重量
減少であった。これに対してネファゾドン塩酸塩はいか
なる重量減少も示さなかった。
【0039】塩の力価の測定の際、ネファゾドン塩基
は、対照物質として使用された。この様に、それぞれの
塩の分子量に従って、理論値は、TGA分析による重量
%の減少に基づいて補正された。実測値、及び理論値は
よく対応してをり、これらの塩が良い純度であることを
示していた。
は、対照物質として使用された。この様に、それぞれの
塩の分子量に従って、理論値は、TGA分析による重量
%の減少に基づいて補正された。実測値、及び理論値は
よく対応してをり、これらの塩が良い純度であることを
示していた。
【0040】実施例 2: 溶解、及び放出試験 ペレットの調製: 塩のペレット(約50〜100m
g)は、カルバー打錠機(Carver Press)
C型で調製した。ネファゾドン塩酸塩ペレットを調製す
る圧力は、4,000psiであった。これに対してそ
の他のネファゾドンの塩のペレットの調製に必要な圧力
は、50psi以下であった。より高い圧力で行うと、
ペレットは破壊される結果となった。ペレットは、ガラ
ススライド上の白ワックス中に固定した。薬剤の溶解が
上部の表面(直径:約0.25インチ)から始まる様に
ペレットの上部を開口する予備措置を行った。
g)は、カルバー打錠機(Carver Press)
C型で調製した。ネファゾドン塩酸塩ペレットを調製す
る圧力は、4,000psiであった。これに対してそ
の他のネファゾドンの塩のペレットの調製に必要な圧力
は、50psi以下であった。より高い圧力で行うと、
ペレットは破壊される結果となった。ペレットは、ガラ
ススライド上の白ワックス中に固定した。薬剤の溶解が
上部の表面(直径:約0.25インチ)から始まる様に
ペレットの上部を開口する予備措置を行った。
【0041】固有の溶解速度試験は、溶解溶媒として7
5mLの水を使用して行った。溶解速度試験の詳細は、
以下に要約されている。 使用したケトル: 100mLの溶媒の入った二重壁の
丸底ビーカー。 温度: 37°C インターバル毎に取り出す試料の量: 1mL ビーカー中の溶液の温度は、還流水浴を使用することに
より維持した。溶媒は、100rpm攪拌速度(翼の深
さ:溶媒の液面から1インチ下)で米国薬局方II翼で
攪拌された。試料は、0.45μmシリンジフィルター
で採取され、希釈したり、余分な処置をしないでHPL
Cで分析した。(方法1)
5mLの水を使用して行った。溶解速度試験の詳細は、
以下に要約されている。 使用したケトル: 100mLの溶媒の入った二重壁の
丸底ビーカー。 温度: 37°C インターバル毎に取り出す試料の量: 1mL ビーカー中の溶液の温度は、還流水浴を使用することに
より維持した。溶媒は、100rpm攪拌速度(翼の深
さ:溶媒の液面から1インチ下)で米国薬局方II翼で
攪拌された。試料は、0.45μmシリンジフィルター
で採取され、希釈したり、余分な処置をしないでHPL
Cで分析した。(方法1)
【0042】THAM中での固有の溶解速度試験 THAM緩衝液(0.5M,pH7.7)は、トリ(ヒ
ドロキシメチル)アミノメタンを水に溶解することによ
って調製した。ペレットにしたネファゾドンの塩の溶解
速度は、この溶媒を用いて、上記で述べた試験法により
測定した。
ドロキシメチル)アミノメタンを水に溶解することによ
って調製した。ペレットにしたネファゾドンの塩の溶解
速度は、この溶媒を用いて、上記で述べた試験法により
測定した。
【0043】THAM中の粉末溶解速度試験 本試験は、THAM(0.125M,pH7.7)中
で、37°Cで、経口用固体研究室で、米国薬局方II
型溶解度測定装置を使用して行った。粉末(約75〜8
0mg)を50rpmで攪拌した900mLの溶解度測
定溶媒中に加え、そして試料は、2時間毎に採取した。
米国薬局方による方法は、攪拌翼は底から1インチにす
ることを推奨している。この試験では攪拌翼は、底から
3/4インチであった。攪拌翼の深さは、試験の間粉末
の拡散が容易になるように変化させた。試料は、HPL
C検定法を用いて分析した。
で、37°Cで、経口用固体研究室で、米国薬局方II
型溶解度測定装置を使用して行った。粉末(約75〜8
0mg)を50rpmで攪拌した900mLの溶解度測
定溶媒中に加え、そして試料は、2時間毎に採取した。
米国薬局方による方法は、攪拌翼は底から1インチにす
ることを推奨している。この試験では攪拌翼は、底から
3/4インチであった。攪拌翼の深さは、試験の間粉末
の拡散が容易になるように変化させた。試料は、HPL
C検定法を用いて分析した。
【0044】錠剤からの放出曲線 ネファゾドンの塩の錠剤の調製と特徴づけは、以下のよ
うにして行った:ネファゾドンの塩の錠剤に使用した成
分は、表3に掲げられている。
うにして行った:ネファゾドンの塩の錠剤に使用した成
分は、表3に掲げられている。
【0045】
【表3】
【0046】薬剤物質(塩)、ヒドロキシプロピルセル
ローズEF、及び乳糖を10〜15分間混合した。ステ
アリン酸マグネシウムをこの混合物に加え、更に5分間
混合した。錠剤はマネスティ打錠機(Model−Ma
nesty B3B)を用いて打錠した。錠剤の硬度は
約7SCUであった。
ローズEF、及び乳糖を10〜15分間混合した。ステ
アリン酸マグネシウムをこの混合物に加え、更に5分間
混合した。錠剤はマネスティ打錠機(Model−Ma
nesty B3B)を用いて打錠した。錠剤の硬度は
約7SCUであった。
【0047】溶解速度試験は、米国薬局方II型装置を
使用し、人工胃液(米国薬局方,pH1.2)、人工腸
液(米国薬局方,pH7.5)、及びTHAM(0.5
M,pH7.7)を用いて行った。溶解速度試験の詳細
は以下のようである: それぞれのインターバルで採取した溶媒の量: 900
mL それぞれのインターバルで採取した試料の量: 0.7
mL 温度: 37°C 攪拌速度: 50rpm 採取し、クロマトグラフを行う試料は、更に希釈した
り、処理しないで濾過した。試料は、以下に記述した方
法2の条件で、HPLCで分析した。
使用し、人工胃液(米国薬局方,pH1.2)、人工腸
液(米国薬局方,pH7.5)、及びTHAM(0.5
M,pH7.7)を用いて行った。溶解速度試験の詳細
は以下のようである: それぞれのインターバルで採取した溶媒の量: 900
mL それぞれのインターバルで採取した試料の量: 0.7
mL 温度: 37°C 攪拌速度: 50rpm 採取し、クロマトグラフを行う試料は、更に希釈した
り、処理しないで濾過した。試料は、以下に記述した方
法2の条件で、HPLCで分析した。
【0048】HPLCの条件 方法1 カラム: ノバパック(Novapak),C18,
7.5cm 移動相: ACN:水:ジエチルアミン(600:40
0:0.5v/v) 波長 : 254nm 流速 : 1.25mL/分 保持時間: 2.2分 注入量: 20μL
7.5cm 移動相: ACN:水:ジエチルアミン(600:40
0:0.5v/v) 波長 : 254nm 流速 : 1.25mL/分 保持時間: 2.2分 注入量: 20μL
【0049】方法2 カラム: μボンダパック(μBondapak)C1
8,15cm 移動相: メタノール:0.01Mリン酸アンモニウム
緩衝液,pH6.0(85:15,v/v) 波長 : 254nm 流速 : 1.0mL/分 保持時間: 2.5分
8,15cm 移動相: メタノール:0.01Mリン酸アンモニウム
緩衝液,pH6.0(85:15,v/v) 波長 : 254nm 流速 : 1.0mL/分 保持時間: 2.5分
【0050】人造胃液(SGF)を溶解速度測定溶液と
して使用した場合は、方法2は少し変えた。移動相のメ
タノール:緩衝液の比は、75:25とし、流速は、
1.2mL/分とした。ペレットを調製する為に用いた
圧力は、塩酸塩の場合は4000psi、それ以外の塩
の場合は、50psi以下であった。
して使用した場合は、方法2は少し変えた。移動相のメ
タノール:緩衝液の比は、75:25とし、流速は、
1.2mL/分とした。ペレットを調製する為に用いた
圧力は、塩酸塩の場合は4000psi、それ以外の塩
の場合は、50psi以下であった。
【0051】表4には、いろいろな塩について、37°
Cでの水に対する固有の溶解速度、及び溶液の最終のp
H値が示されている。この表は、リンゴ酸塩、及び酒石
酸塩のD−、L−、及びDL−異性体について一覧表に
して示されている。
Cでの水に対する固有の溶解速度、及び溶液の最終のp
H値が示されている。この表は、リンゴ酸塩、及び酒石
酸塩のD−、L−、及びDL−異性体について一覧表に
して示されている。
【0052】
【表4】
【0053】ネファゾドン塩基の水に対する固有の溶解
速度(0.002mg/分/cm2,pH7.2)は、
塩に比べて遅いものであった。ロットIIの塩酸塩の固
有の溶解速度は、ロットIの溶解速度の4.4倍であっ
た。ロットII及びロットIの溶液の最終のpH値は、
それぞれ4.4、及び5.3であった。これから先の議
論では、ロットIのネファゾドンの塩酸塩を「ネファゾ
ドン塩酸塩」と呼ぶことにする。
速度(0.002mg/分/cm2,pH7.2)は、
塩に比べて遅いものであった。ロットIIの塩酸塩の固
有の溶解速度は、ロットIの溶解速度の4.4倍であっ
た。ロットII及びロットIの溶液の最終のpH値は、
それぞれ4.4、及び5.3であった。これから先の議
論では、ロットIのネファゾドンの塩酸塩を「ネファゾ
ドン塩酸塩」と呼ぶことにする。
【0054】L−リンゴ酸塩の固有の溶解速度は、他の
二つの立体異性体と比較してやや速く、ネファゾドン塩
酸塩の溶解速度の6.5倍であった。ネファゾドンL−
酒石酸塩は、水に対する溶解速度はネファゾドン塩酸塩
よりもより速い(4.6倍)溶解速度を示した。D−、
及びDL−酒石酸塩は、L−酒石酸塩と比較して、やや
速い溶解速度を示した。L−酒石酸塩は廉価であるので
更に研究をするものとして選択された。ネファゾドンの
メシル酸塩(融点159°C)は、最も速い固有の溶解
速度を有し、塩酸塩の13倍であった。最終のpHも又
低い(pH4.0)ものであったが、試験した塩の中で
最も低いと言うものではなかった。他の塩の溶解速度
は、塩酸塩と同等か、又はそれよりも遅いものであっ
た。融点と固有の溶解速度との間には相関関係は観察さ
れなかった。固有の溶解速度がより速かったことによ
り、L−リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、及びメシル酸塩が
さらに研究を進めるものとして選ばれた。
二つの立体異性体と比較してやや速く、ネファゾドン塩
酸塩の溶解速度の6.5倍であった。ネファゾドンL−
酒石酸塩は、水に対する溶解速度はネファゾドン塩酸塩
よりもより速い(4.6倍)溶解速度を示した。D−、
及びDL−酒石酸塩は、L−酒石酸塩と比較して、やや
速い溶解速度を示した。L−酒石酸塩は廉価であるので
更に研究をするものとして選択された。ネファゾドンの
メシル酸塩(融点159°C)は、最も速い固有の溶解
速度を有し、塩酸塩の13倍であった。最終のpHも又
低い(pH4.0)ものであったが、試験した塩の中で
最も低いと言うものではなかった。他の塩の溶解速度
は、塩酸塩と同等か、又はそれよりも遅いものであっ
た。融点と固有の溶解速度との間には相関関係は観察さ
れなかった。固有の溶解速度がより速かったことによ
り、L−リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、及びメシル酸塩が
さらに研究を進めるものとして選ばれた。
【0055】THAM緩衝液(0.5M,pH7.7)
中でのネファゾドンの塩の溶解速度試験で、HPLC分
析は、250mgペレット(ディスク)から75mL中
にネファゾドン塩酸塩2mg溶解していることを示し
た。しかし、ネファゾドンのL−リンゴ酸塩、L−酒石
酸塩、及びメシル酸塩は有意に崩壊(約30〜40%)
した。ネファゾドンの塩酸塩のペレットは崩壊しなかっ
た。ペレットからの粉末は、微粉末の形で分散し、その
為に溶液を濾過(Acrodisc,0.45μm シ
リンジフィルター)することは必須のことであった。
中でのネファゾドンの塩の溶解速度試験で、HPLC分
析は、250mgペレット(ディスク)から75mL中
にネファゾドン塩酸塩2mg溶解していることを示し
た。しかし、ネファゾドンのL−リンゴ酸塩、L−酒石
酸塩、及びメシル酸塩は有意に崩壊(約30〜40%)
した。ネファゾドンの塩酸塩のペレットは崩壊しなかっ
た。ペレットからの粉末は、微粉末の形で分散し、その
為に溶液を濾過(Acrodisc,0.45μm シ
リンジフィルター)することは必須のことであった。
【0056】表5、及び図1は、THAMを用いた固有
の溶解速度試験の結果を記述している。
の溶解速度試験の結果を記述している。
【0057】
【表5】
【0058】ペレットが崩壊する為に、ペレットの表面
は、時間と共に変化し、それ故溶解速度は、「固有の」
と呼ぶことが出来るのは、初期のときのみである。しか
し、予想されるように、THAM緩衝液の初期溶解速度
は、水に対する速度と比較して遅いものであった。溶解
速度は0から10分の間の測定値の回帰分析から計算さ
れた。メシル酸塩、及びL−リンゴ酸塩の初期溶解速度
は、塩酸塩の場合の15倍であった。ネファゾドンのL
−酒石酸塩の初期溶解速度は、塩酸塩の27倍であっ
た。
は、時間と共に変化し、それ故溶解速度は、「固有の」
と呼ぶことが出来るのは、初期のときのみである。しか
し、予想されるように、THAM緩衝液の初期溶解速度
は、水に対する速度と比較して遅いものであった。溶解
速度は0から10分の間の測定値の回帰分析から計算さ
れた。メシル酸塩、及びL−リンゴ酸塩の初期溶解速度
は、塩酸塩の場合の15倍であった。ネファゾドンのL
−酒石酸塩の初期溶解速度は、塩酸塩の27倍であっ
た。
【0059】図1は、0.5M THAM(緩衝液の初
期pH=7.7)中のこれらの塩の溶解曲線を示してい
る。三つの塩がpH7.3で、塩酸塩と比較して有意に
より速い溶解速度を示していることは明らかである。こ
のより速い溶解速度は、一つには、塩酸塩と比較して、
これらの塩のペレットから溶媒中に薬剤が分散したこと
によるものと考えられる。この溶解曲線は、ペレットの
崩壊性を示しているのではなく、溶解溶媒が飽和に近く
なっていることを示唆している。
期pH=7.7)中のこれらの塩の溶解曲線を示してい
る。三つの塩がpH7.3で、塩酸塩と比較して有意に
より速い溶解速度を示していることは明らかである。こ
のより速い溶解速度は、一つには、塩酸塩と比較して、
これらの塩のペレットから溶媒中に薬剤が分散したこと
によるものと考えられる。この溶解曲線は、ペレットの
崩壊性を示しているのではなく、溶解溶媒が飽和に近く
なっていることを示唆している。
【0060】図2は、0.125M THAM緩衝液
(pH7.5)中でのネファゾドンのいろいろな塩の粉
末の溶解速度を示している。2時間後の溶解溶媒の最終
のpHは、7.2から7.3の間であった。ネファゾド
ンの塩を標準物質として使用し、異なった時間での得ら
れた塩の濃度は、溶解したネファゾドン塩基(n=3)
の量に換算した。図2から、L−リンゴ酸塩、L−酒石
酸塩、及びメシル酸塩が塩酸塩よりも有意により速い初
期溶解速度を示していることは明らかである。ネファゾ
ドンのL−酒石酸塩は、最も速い溶解速度曲線を示し
た。薬剤が腸管から継続的に吸収されるであろうから、
より速い溶解速度は、生体内利用率を向上させることが
出来るであろうと考えられる。
(pH7.5)中でのネファゾドンのいろいろな塩の粉
末の溶解速度を示している。2時間後の溶解溶媒の最終
のpHは、7.2から7.3の間であった。ネファゾド
ンの塩を標準物質として使用し、異なった時間での得ら
れた塩の濃度は、溶解したネファゾドン塩基(n=3)
の量に換算した。図2から、L−リンゴ酸塩、L−酒石
酸塩、及びメシル酸塩が塩酸塩よりも有意により速い初
期溶解速度を示していることは明らかである。ネファゾ
ドンのL−酒石酸塩は、最も速い溶解速度曲線を示し
た。薬剤が腸管から継続的に吸収されるであろうから、
より速い溶解速度は、生体内利用率を向上させることが
出来るであろうと考えられる。
【0061】錠剤からの放出曲線 人工胃液(SGF) 図3は、米国薬局方II装置を使用して、37°Cで、
SGF(pH1.2)中での錠剤からのいろいろな塩の
溶解速度曲線を示している。ネファゾドンの塩(メシル
酸塩、L−酒石酸塩、及びL−リンゴ酸塩)は、1時間
迄はやや速い初期溶解速度を示した。しかし、ネファゾ
ドンの塩酸塩は、5時間で、通算で、最も速い溶解速度
を示した。他の三つの塩のt50% 値は、塩酸塩と比較し
てより低いものであった(図3)。t50% は、錠剤から
薬剤の50%を放出するに必要な時間を意味する。
SGF(pH1.2)中での錠剤からのいろいろな塩の
溶解速度曲線を示している。ネファゾドンの塩(メシル
酸塩、L−酒石酸塩、及びL−リンゴ酸塩)は、1時間
迄はやや速い初期溶解速度を示した。しかし、ネファゾ
ドンの塩酸塩は、5時間で、通算で、最も速い溶解速度
を示した。他の三つの塩のt50% 値は、塩酸塩と比較し
てより低いものであった(図3)。t50% は、錠剤から
薬剤の50%を放出するに必要な時間を意味する。
【0062】人口腸液(SIF) 図4には、いろいろな塩のSIF(pH7.5)中での
錠剤からの溶解速度曲線が示されている。メシル酸塩は
最も速い溶解速度を示し、その他の三つの塩は同じ様な
曲線を示した。試験した塩は、人工腸液中で溶解速度の
遅いリン酸塩になり、それで同じような溶解速度を示し
たものと考えられる。
錠剤からの溶解速度曲線が示されている。メシル酸塩は
最も速い溶解速度を示し、その他の三つの塩は同じ様な
曲線を示した。試験した塩は、人工腸液中で溶解速度の
遅いリン酸塩になり、それで同じような溶解速度を示し
たものと考えられる。
【0063】THAM緩衝液(pH7.5) ネファゾドンの塩酸塩は、THAM緩衝液(0.5M,
pH7.5)中で、錠剤からの溶出が最も遅いことを示
した(図5)。ネファゾドンのメシル酸塩は、中性pH
で最も速い溶解速度であり、最終濃度が0.01mg/
mLであった。前述したように、SIF中では、塩は全
てリン酸塩に変化し、それらのリン酸塩の溶解速度曲線
を示しているものと考えられた。もし、THAMがネフ
ァゾドンと化学的な反応、例えば塩の形成、又は付加生
成物の形成などを起こさないものでありさえすれば、溶
解剤としてTHAM緩衝液は、SIFよりもより良いも
のであると考えられた。
pH7.5)中で、錠剤からの溶出が最も遅いことを示
した(図5)。ネファゾドンのメシル酸塩は、中性pH
で最も速い溶解速度であり、最終濃度が0.01mg/
mLであった。前述したように、SIF中では、塩は全
てリン酸塩に変化し、それらのリン酸塩の溶解速度曲線
を示しているものと考えられた。もし、THAMがネフ
ァゾドンと化学的な反応、例えば塩の形成、又は付加生
成物の形成などを起こさないものでありさえすれば、溶
解剤としてTHAM緩衝液は、SIFよりもより良いも
のであると考えられた。
【0064】本発明は、経口摂取投与型のネファゾドン
塩に関する。経口剤の形態としては、錠剤、カプセル
剤、カプレット剤、ロゼンジ剤、散剤、分散剤、及びシ
ロップ剤などが適宜な形態である。錠剤の使用が好まし
い。適宜な経口製剤は、約5から約7SCUの硬度をも
つ錠剤中に、一つ又はそれ以上のネファゾドンの塩を含
むものである。錠剤の硬度は、7SCUが最も好まし
い。
塩に関する。経口剤の形態としては、錠剤、カプセル
剤、カプレット剤、ロゼンジ剤、散剤、分散剤、及びシ
ロップ剤などが適宜な形態である。錠剤の使用が好まし
い。適宜な経口製剤は、約5から約7SCUの硬度をも
つ錠剤中に、一つ又はそれ以上のネファゾドンの塩を含
むものである。錠剤の硬度は、7SCUが最も好まし
い。
【0065】経口用組成は、それぞれの機能に対して適
宜な量の、通常の、薬理学的に許容される色々な賦形剤
を含んでいても良い。そうであるから、適宜な量の、次
のような通常の賦形剤が有用である: ポリマー状マト
リックス(例えば、キトサン、ヒドロキシアルキルセル
ロース)、結合補助剤(例えば、シロップ、アラビアゴ
ム、ジェラチン、ソルビトール、トラガカンタ、或いは
ポリビニールピロリドン)、充填剤(例えば、ラクトー
ス、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソル
ビトール、又はグリシン)、滑剤(例えば、ステアリン
酸マグネシウム、セルロース、タルク、ポリエチレング
リコール、又はシリカ)、崩壊剤(例えば、澱粉)、湿
潤剤(例えば、ロウリル硫酸ナトリウム)、着色剤(例
えば、酸化鉄)など。これらの混合物もまた使用するこ
とが出来る。
宜な量の、通常の、薬理学的に許容される色々な賦形剤
を含んでいても良い。そうであるから、適宜な量の、次
のような通常の賦形剤が有用である: ポリマー状マト
リックス(例えば、キトサン、ヒドロキシアルキルセル
ロース)、結合補助剤(例えば、シロップ、アラビアゴ
ム、ジェラチン、ソルビトール、トラガカンタ、或いは
ポリビニールピロリドン)、充填剤(例えば、ラクトー
ス、砂糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソル
ビトール、又はグリシン)、滑剤(例えば、ステアリン
酸マグネシウム、セルロース、タルク、ポリエチレング
リコール、又はシリカ)、崩壊剤(例えば、澱粉)、湿
潤剤(例えば、ロウリル硫酸ナトリウム)、着色剤(例
えば、酸化鉄)など。これらの混合物もまた使用するこ
とが出来る。
【0066】通常、本発明の組成物は、約20重量%か
ら約40重量%の一つ又はそれ以上のネファゾドンの塩
を活性成分として含み、また約80重量%から約60重
量%の薬理学的に許容できる担体、例えば放出補助剤、
及び他の賦形剤を含んでいるものである。
ら約40重量%の一つ又はそれ以上のネファゾドンの塩
を活性成分として含み、また約80重量%から約60重
量%の薬理学的に許容できる担体、例えば放出補助剤、
及び他の賦形剤を含んでいるものである。
【0067】ネファゾドン塩の効果的な投与量は、約
0.01mg〜約40mg/kg体重であると考えられ
る。特定の疾病に対しては、約15mg〜約90mg/
投与量、好ましくは約30mg〜60mg/投与量が推
奨される。一般的には、1日に付き約200mg〜約3
00mgが投与される。投与用量は、対象物(例えば、
ヒト患者、又は他の宿主)の治療の必要度によっていろ
いろに変化してもよい。いかなる場合でも、最良の投与
量を決定する場合に、例えば免許を持つ医師によって思
考されるような、健全な医学的判断がなされるべきであ
る。
0.01mg〜約40mg/kg体重であると考えられ
る。特定の疾病に対しては、約15mg〜約90mg/
投与量、好ましくは約30mg〜60mg/投与量が推
奨される。一般的には、1日に付き約200mg〜約3
00mgが投与される。投与用量は、対象物(例えば、
ヒト患者、又は他の宿主)の治療の必要度によっていろ
いろに変化してもよい。いかなる場合でも、最良の投与
量を決定する場合に、例えば免許を持つ医師によって思
考されるような、健全な医学的判断がなされるべきであ
る。
【0068】本明細書で述べた組成物、及び投与形態
は、一つ、又はそれ以上のネファゾドンの塩の抗うつ性
を発揮する効果的な量を、動物に、好ましくはヒト患者
に投与するように考えられている。熟練した当業者によ
ってなされる合理的な変形は、本発明の範囲から外れる
ことなく本明細書で行うことが出来る。
は、一つ、又はそれ以上のネファゾドンの塩の抗うつ性
を発揮する効果的な量を、動物に、好ましくはヒト患者
に投与するように考えられている。熟練した当業者によ
ってなされる合理的な変形は、本発明の範囲から外れる
ことなく本明細書で行うことが出来る。
【図1】塩の溶解速度曲線(固有の溶解速度)であり、
トリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン(THAM)緩
衝液(0.5M,pH7.7)中での時間(分)に対す
る溶解したネファゾドン塩基の累積mgが示されてい
る。(固有の溶解速度の測定)
トリ(ヒドロキシメチル)アミノメタン(THAM)緩
衝液(0.5M,pH7.7)中での時間(分)に対す
る溶解したネファゾドン塩基の累積mgが示されてい
る。(固有の溶解速度の測定)
【図2】塩の粉末を、THAM(0.125M,pH
7.5)中に溶解したとき、放出されたネファゾドン塩
基の濃度を時間(分)に対してmg/mLで示されてい
る。(平衡溶解度の測定)
7.5)中に溶解したとき、放出されたネファゾドン塩
基の濃度を時間(分)に対してmg/mLで示されてい
る。(平衡溶解度の測定)
【図3】錠剤から人口胃液(SGF,pH1.2)中に
放出されたネファゾドン塩の%を時間に対して示したも
のである。使用した塩が掲載されている。
放出されたネファゾドン塩の%を時間に対して示したも
のである。使用した塩が掲載されている。
【図4】塩の溶解速度曲線であり、錠剤から人口腸液
(SIF,pH7.5)中に放出されたネファゾドンの
%を時間に対して示されている。(錠剤)
(SIF,pH7.5)中に放出されたネファゾドンの
%を時間に対して示されている。(錠剤)
【図5】ネファゾドンの塩の溶解速度曲線であり、錠剤
からTHAM緩衝液(0.5M,pH7.5)中に放出
されたネファゾドンの%を時間(時)に対して示されて
いる。(錠剤)
からTHAM緩衝液(0.5M,pH7.5)中に放出
されたネファゾドンの%を時間(時)に対して示されて
いる。(錠剤)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 テリー ディ ウィルソン アメリカ合衆国ニューヨーク州 12208 アルバニー オンタリオ ストリート 402 (72)発明者 ジャティン エム パテル アメリカ合衆国ニュージャージー州 08034 ボールヒース レッドストーン リッジ 17
Claims (16)
- 【請求項1】 ネファゾドンの塩であって、水に対する
溶解速度が、約0.04から0.08mg/分/cm2
であるL−リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、及びメタンスル
ホン酸塩よりなる群より選ばれたネファゾドンの塩。 - 【請求項2】 ネファゾドンのL−リンゴ酸塩。
- 【請求項3】 ネファゾドンのL−酒石酸塩。
- 【請求項4】 ネファゾドンのメタンスルホン酸塩。
- 【請求項5】 ネファゾドン組成物であって; (a)ネファゾドンのL−リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、
及びメタンスルホン酸塩よりなる群より選ばれた、少な
くとも一つの化合物の抗うつ薬として有効な量;及び
(b)薬理学的に許容される担体の適宜な量;を含む経
口投与用抗うつ剤組成物。 - 【請求項6】 塩がL−リンゴ酸塩である請求項5記載
の組成物。 - 【請求項7】 塩がL−酒石酸塩である請求項5記載の
組成物。 - 【請求項8】 塩がメタンスルホン酸塩である請求項1
記載の組成物。 - 【請求項9】 請求項5記載の組成物から製剤される経
口用投与形態。 - 【請求項10】 請求項6記載の組成物から製剤される
経口用投与形態。 - 【請求項11】 請求項7記載の組成物から製剤される
経口用投与形態。 - 【請求項12】 請求項8記載の組成物から製剤される
経口用投与形態。 - 【請求項13】 ネファゾドンのL−リンゴ酸塩、L−
酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩よりなる群より選ば
れた、少なくとも一つの化合物を含む投与形態からなる
ネファゾドンの生体内利用率の改善剤。 - 【請求項14】 塩がL−リンゴ酸塩である請求項13
記載の剤。 - 【請求項15】 塩がL−酒石酸塩である請求項13記
載の剤。 - 【請求項16】 塩がメタンスルホン酸塩である請求項
13記載の剤。
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