RU98100456A - Способы и композиции для стимуляции роста невритов - Google Patents
Способы и композиции для стимуляции роста невритовInfo
- Publication number
- RU98100456A RU98100456A RU98100456/14A RU98100456A RU98100456A RU 98100456 A RU98100456 A RU 98100456A RU 98100456/14 A RU98100456/14 A RU 98100456/14A RU 98100456 A RU98100456 A RU 98100456A RU 98100456 A RU98100456 A RU 98100456A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- branched
- unbranched
- alkyl
- alkenyl
- group
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims 15
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 title claims 3
- 230000001537 neural Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 76
- -1 O-phenyl Chemical group 0.000 claims 70
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 42
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 34
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 14
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 12
- 101700061329 ARTN Proteins 0.000 claims 11
- 101700009327 NTF3 Proteins 0.000 claims 11
- 102100015697 NTF3 Human genes 0.000 claims 11
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 claims 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 11
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 102100014139 FKBP1A Human genes 0.000 claims 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 10
- 125000006709 (C5-C7) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 8
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 8
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 7
- ASZLNPRMVCGYCI-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azolidine Chemical group C1CC[N]C1 ASZLNPRMVCGYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 6
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims 6
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims 6
- 229940053128 Nerve Growth Factor Drugs 0.000 claims 6
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims 6
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 6
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 6
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 5
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 claims 5
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 4
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 108050003490 Insulin-like growth factor Proteins 0.000 claims 4
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 claims 4
- IIBOGKHTXBPGEI-UHFFFAOYSA-N N-benzylformamide Chemical compound O=CNCC1=CC=CC=C1 IIBOGKHTXBPGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- ZPQHRYDGTIMVKO-UHFFFAOYSA-N N-morpholin-4-ylformamide Chemical compound O=CNN1CCOCC1 ZPQHRYDGTIMVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- HTHDQCIQHNPBNB-UHFFFAOYSA-N N-thiomorpholin-4-ylformamide Chemical compound O=CNN1CCSCC1 HTHDQCIQHNPBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 102100016138 NTF4 Human genes 0.000 claims 4
- 229940032018 Neurotrophin 3 Drugs 0.000 claims 4
- 102000004230 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 claims 4
- 108090000742 Neurotrophin-3 Proteins 0.000 claims 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 230000003902 lesions Effects 0.000 claims 4
- 230000000508 neurotrotrophic Effects 0.000 claims 4
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 102000003974 Fibroblast Growth Factor 2 Human genes 0.000 claims 3
- 108090000379 Fibroblast Growth Factor 2 Proteins 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims 2
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims 2
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 claims 2
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims 2
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 claims 2
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 claims 2
- 108090000715 Brain-Derived Neurotrophic Factor Proteins 0.000 claims 2
- 102000004219 Brain-Derived Neurotrophic Factor Human genes 0.000 claims 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical class 0.000 claims 2
- 210000000256 Facial Nerve Anatomy 0.000 claims 2
- 108050007372 Fibroblast growth factor family Proteins 0.000 claims 2
- 102000018233 Fibroblast growth factor family Human genes 0.000 claims 2
- 102000004329 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims 2
- 108090000821 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims 2
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 claims 2
- 208000005264 Motor Neuron Disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010028003 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims 2
- 101700079360 NTF4 Proteins 0.000 claims 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims 2
- 108010008267 Nerve Growth Factors Proteins 0.000 claims 2
- 206010052639 Nerve injury Diseases 0.000 claims 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims 2
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 2
- 206010029331 Neuropathy peripheral Diseases 0.000 claims 2
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims 2
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims 2
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims 2
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims 2
- 230000001886 ciliary Effects 0.000 claims 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- HZNQVAOLVRFZBE-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclohexane Chemical group C=C[C]1CCCCC1 HZNQVAOLVRFZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000004255 neuroglia Anatomy 0.000 claims 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 2
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 claims 2
- 108010087335 neurotrophin 5 Proteins 0.000 claims 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 108009000433 Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Proteins 0.000 claims 1
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N Phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N Quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
Claims (1)
1. Фармацевтически приемлемая композиция, содержащая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (I):
и его фармацевтически приемлемые производные,
где А представляет О, NH или N-(C1-C4 алкил);
где В представляет водород, CHL-Ar, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенные (С1-С6)-алкил или (С2-С6)-алкенил или
где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)- неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил; и
где Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, гидроксил, O-(С1-С4)-алкил или O-(С2-С4)-алкенил и карбонил;
где Аr выбран из группы, включающей 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и фенил, имеющий от одного до трех заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, нитро, СF3, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, O-((С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил), О-бензил, О-фенил, амино и фенил;
где D представляет U;
Е представляет либо кислород, либо CH-U, при условии, что, если D представляет водород, то Е представляет CH-U, или, если Е представляет кислород, то D не может быть водородом;
где каждый U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенные (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил]-Аr или Аr:
J представляет водород или С1 или С2 алкил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или J и К, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в нем заместитель О, S, SO или SO2; и
конфигурация у атома углерода в положении 1 есть R или S;
б) нейротрофический фактор и в) фармацевтически подходящий носитель.
и его фармацевтически приемлемые производные,
где А представляет О, NH или N-(C1-C4 алкил);
где В представляет водород, CHL-Ar, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенные (С1-С6)-алкил или (С2-С6)-алкенил или
где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)- неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил; и
где Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, гидроксил, O-(С1-С4)-алкил или O-(С2-С4)-алкенил и карбонил;
где Аr выбран из группы, включающей 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и фенил, имеющий от одного до трех заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, нитро, СF3, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, O-((С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил), О-бензил, О-фенил, амино и фенил;
где D представляет U;
Е представляет либо кислород, либо CH-U, при условии, что, если D представляет водород, то Е представляет CH-U, или, если Е представляет кислород, то D не может быть водородом;
где каждый U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенные (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил]-Аr или Аr:
J представляет водород или С1 или С2 алкил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или J и К, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в нем заместитель О, S, SO или SO2; и
конфигурация у атома углерода в положении 1 есть R или S;
б) нейротрофический фактор и в) фармацевтически подходящий носитель.
2. Композиция по п. 1, где А представляет кислород; J представляет водород или С1 или С2 алкил; К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил или J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил; и конфигурация у углерода в положении 1 есть S.
3. Композиция по п. 2, где J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил; и Е представляет CH-U; и U представляет диметиламинофенил, метоксифенил, диметоксифенил, триметоксифенил, нитрофенил, фурил, индолил, пиридил или метилендиоксифенил.
4. Композиция по п. 2, где J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил; E представляет кислород: В представляет бензил, нафтил, трет-бутил, водород, Е-3-фенил-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-[транс-(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклопентилпропил, Е-3-(4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпроп-2-енил или Е-3-[цис(4-гидроксициклогексил)]-2-метилпроп-2-енил; и D представляет фенил, метоксифенил, циклогексил, этил, метокси, нитробензил, тиофенил, индолил, фурил, пиридил, пиpидил-N-окcид, нитрофенил, фторфенил, триметоксифенил или диметоксифенил.
5. Фармацевтически приемлемая композиция, содержащая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II):
и его фармацевтически приемлемые производные,
где А' представляет CH2, кислород, NH или N-(C1-C4 алкил); В' и W независимо представляют
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленныи или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил или Ar'-замещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из СН2-групп указанных цепей этого алкила, алкенила или алкинила может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO2, N и NR,
где R выбран из группы, включающей водород, (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил и (С1-С4)-мостиковый алкил, где мостик образован между атомом азота и атомом углерода указанной содержащей гетероатом цепи с образованием кольца, и где указанное кольцо необязательно конденсировано с группой Аr'; или
(ii) где Q' представляет водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; и T' представляет Аr' или замещенный 5-7-членный циклоалкил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей оксо, водород, гидроксил, O-(С1-С4)-алкил и O-(С2-С4)-алкенил;
где Аr' представляет карбоциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил; или гетероциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4 -пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, бензо[b] тиофенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил;
где Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил], O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил, N-[(C1-C5)-нepaзвeтвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамиды, N,N-ди-[(C1-C5-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-О-X и СН=СН-Х;
где Х представляет 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметил-изоксазолил, изоксазолил, 2-метилтиазолил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил или пиримидил и q равно 0-2;
где G представляет U';
М представляет либо кислород либо CH-U'; при условии, что, если G представляет водород, то М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, то G представляет U';
где U' представляет водород, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] или O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил], (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенные (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, [(С1-С4)-алкил или [(С2-С4)-алкенил]-Y или Y;
где Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, хинуклидинил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr'; и
где Y может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] , O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил;
J представляет водород, (С1-С2) алкил или бензил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил или где J' и К, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S, SO и SO2; и
где m равно 0-3; и
где указанное соединение не является соединением формулы (I);
нейротрофический фактор и
в) фармацевтически пригодный носитель.
и его фармацевтически приемлемые производные,
где А' представляет CH2, кислород, NH или N-(C1-C4 алкил); В' и W независимо представляют
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленныи или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил или Ar'-замещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из СН2-групп указанных цепей этого алкила, алкенила или алкинила может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO2, N и NR,
где R выбран из группы, включающей водород, (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил и (С1-С4)-мостиковый алкил, где мостик образован между атомом азота и атомом углерода указанной содержащей гетероатом цепи с образованием кольца, и где указанное кольцо необязательно конденсировано с группой Аr'; или
(ii) где Q' представляет водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; и T' представляет Аr' или замещенный 5-7-членный циклоалкил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей оксо, водород, гидроксил, O-(С1-С4)-алкил и O-(С2-С4)-алкенил;
где Аr' представляет карбоциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил; или гетероциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4 -пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3 Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, бензо[b] тиофенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил;
где Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил], O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил, N-[(C1-C5)-нepaзвeтвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамиды, N,N-ди-[(C1-C5-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-О-X и СН=СН-Х;
где Х представляет 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметил-изоксазолил, изоксазолил, 2-метилтиазолил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил или пиримидил и q равно 0-2;
где G представляет U';
М представляет либо кислород либо CH-U'; при условии, что, если G представляет водород, то М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, то G представляет U';
где U' представляет водород, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] или O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил], (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенные (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, [(С1-С4)-алкил или [(С2-С4)-алкенил]-Y или Y;
где Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, хинуклидинил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr'; и
где Y может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] , O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил;
J представляет водород, (С1-С2) алкил или бензил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил или где J' и К, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S, SO и SO2; и
где m равно 0-3; и
где указанное соединение не является соединением формулы (I);
нейротрофический фактор и
в) фармацевтически пригодный носитель.
6. Композиция по п. 5, где В' и W независимо представляют: (i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил или Ar'-замещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, в каждом случае любая одна из CH2-групп указанных цепей алкилов, алкенилов или алкинилов может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO2; или
(ii) Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил, О-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] , O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , О-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил, и Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr'.
(ii) Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил, О-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] , O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , О-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил, и Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr'.
7. Композиция по п. 5, где по меньшей мере один из В' или W независимо выбраны из группы, включающей (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкинил; (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкинил; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкинил; и Ar'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкинил.
8. Композиция по п. 5, где по меньшей мере один из B' или W независимо представлен формулой -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar', где: Z независимо выбран из группы, включающей СН2, О, S, SO, SO2, N и NR; r равно 0-4; s равно 0-1.
9. Композиция по п. 5, где по меньшей мере один из В' или W независимо выбраны из группы, включающей Аr', Ar'-замещенный (С1-С6)-разветвленный или неразветвленный алкил и Ar'-замещенные (С2-С6)-разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил;
где Аr' замещен от одного до трех заместителями, которые независимо выбраны из группы, включающей N-[неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил или (C2-С5)-алкенил] карбоксамиды, N,N-ди-(нepaзвeтвлeнный или разветвленный (С1-С5)-алкил или (С2-С5)-алкенил)карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и СН=СН-Х.
где Аr' замещен от одного до трех заместителями, которые независимо выбраны из группы, включающей N-[неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил или (C2-С5)-алкенил] карбоксамиды, N,N-ди-(нepaзвeтвлeнный или разветвленный (С1-С5)-алкил или (С2-С5)-алкенил)карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и СН=СН-Х.
10. Композиция по п. 1 или 5, где указанный нейротрофический фактор выбран из фактора роста нервов (ФРН), инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и его активных усеченных производных, фактора роста кислотных фибробластов (aFGF), фактора роста основных фибробластов (bFGF), полученных из тромбоцитов факторов роста (PDGF), полученного из мозга нейротрофического фактора (BDNF), цилиарных нейротрофических факторов (CNTF), полученного из глиальной клеточной линии нейротрофического фактора (GDNF), нейротрофина-3 (NT-3) и нейротрофина 4/5 (NT-4/5).
11. Композиция по п. 10, где этим нейротрофическим фактором является ФРН.
12. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, содержащей нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (I):
и его фармацевтически приемлемые производные, где А представляет О, NH или N-(C1-C4 алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (С1-С6)-алкил или (С2-С6)-алкенил или
где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил; и Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, гидроксил, O-(С1-С4)-алкил или 0-(С2-С4)-алкенил;
где Аr выбран из группы, включающей 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и фенил, имеющие от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, нитро, СF3, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил или O-((С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил), О-бензил, О-фенил, амино и фенил; D представляет U; Е представляет либо кислород, либо CH-U, при условии, что, если D представляет водород, то Е представляет CH-U, или, если Е представляет кислород, то D не может быть водородом;
где каждый U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенных (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил]-Аr или Аr; J представляет водород или С1 или С2 алкил; К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или J и К, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в нем заместитель О, S, SO или SO2; и конфигурация у атома углерода в положении 1 есть R или S.
и его фармацевтически приемлемые производные, где А представляет О, NH или N-(C1-C4 алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (С1-С6)-алкил или (С2-С6)-алкенил или
где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил; и Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, гидроксил, O-(С1-С4)-алкил или 0-(С2-С4)-алкенил;
где Аr выбран из группы, включающей 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и фенил, имеющие от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, нитро, СF3, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил или O-((С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил), О-бензил, О-фенил, амино и фенил; D представляет U; Е представляет либо кислород, либо CH-U, при условии, что, если D представляет водород, то Е представляет CH-U, или, если Е представляет кислород, то D не может быть водородом;
где каждый U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенных (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил]-Аr или Аr; J представляет водород или С1 или С2 алкил; К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или J и К, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в нем заместитель О, S, SO или SO2; и конфигурация у атома углерода в положении 1 есть R или S.
13. Композиция по п. 12, где в указанном соединении со сродством к FKBP12: А представляет кислород; J представляет водород или С1 или С2 алкил; К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил; и конфигурация у атома углерода в положении 1 есть S.
14. Способ по п. 13, где в этом соединении со сродством к FKBP12: J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил; и Е представляет CH-U и U представляет диметиламинофенил, метоксифенил, диметоксифенил, триметоксифенил, нитрофенил, фурил, индолил, пиридил или метилендиоксифенил.
15. Способ по п. 13, где в указанном соединении со сродством к FKBP 12: J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил; и Е представляет кислород; В представляет бензил, нафтил, трет-бутил, водород, Е-3-фенил-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-[транс-(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклопентилпропил, Е-3-(4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпроп-2-енил или Е-3-[цис(4-гидроксициклогексил)]-2-метилпроп-2-енил; и D представляет фенил, метоксифенил, циклогексил, этил, метокси, нитробензил, тиофенил, индолил, фурил, пиридил, пиридил-N-оксид, нитрофенил, фторфенил, триметоксифенил или диметоксифенил.
16. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, содержащей нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II):
и его фармацевтически приемлемые производные, где А' представляет СН2, кислород, NH или N-(C1-C4 алкил): В' и W независимо представляют:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил или Ar'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из СН2-групп цепей этого алкила, алкенила или алкинила может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO2, N и NR,
где R выбран из группы, включающей водород, (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил и (С1-С4)-мостиковый алкил, где мостик образован между атомом азота и атомом углерода указанной содержащей гетероатом цепи с образованием кольца, и где указанное кольцо необязательно конденсировано с группой Аr'; или
(ii) где Q' представляет водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; и Т' представляет Аr' или замещенный 5-7-членный циклоалкил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей оксо, водород, гидроксил, 0-(С1-С4)-алкил и 0-(С2-С4)-алкенил;
где Аr' представляет карбоциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил; или гетероциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, бензо[b] тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил; и
где Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил), O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил, N-[(С1-С5-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамиды, N,N-ди-[(С1-С5-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил]карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и СН=СН-Х;
где Х представляет 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазолил, 2-метилтиазолил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил или пиримидил и q равно 0-2;
где G представляет U'; М представляет либо кислород, либо CH-U'; при условии, что, если G представляет водород, то М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, то G представляет U';
где U' представляет водород, О-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] или О-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил], (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенные (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, [(С1-С4)-алкил или [(С2-С4)-алкенил]-Y или Y;
где Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, хинуклидинил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr'; и
где Y может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, 0-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил], O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил;
J' представляет водород, (С1-С2) алкил или бензил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил или J' и К, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S, SO и SO2; и
m равно 0-3:
где указанное соединение не является соединением формулы (I).
и его фармацевтически приемлемые производные, где А' представляет СН2, кислород, NH или N-(C1-C4 алкил): В' и W независимо представляют:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил или Ar'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из СН2-групп цепей этого алкила, алкенила или алкинила может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO2, N и NR,
где R выбран из группы, включающей водород, (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил и (С1-С4)-мостиковый алкил, где мостик образован между атомом азота и атомом углерода указанной содержащей гетероатом цепи с образованием кольца, и где указанное кольцо необязательно конденсировано с группой Аr'; или
(ii) где Q' представляет водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; и Т' представляет Аr' или замещенный 5-7-членный циклоалкил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей оксо, водород, гидроксил, 0-(С1-С4)-алкил и 0-(С2-С4)-алкенил;
где Аr' представляет карбоциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил; или гетероциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, бензо[b] тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил; и
где Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил), O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил, N-[(С1-С5-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамиды, N,N-ди-[(С1-С5-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил]карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и СН=СН-Х;
где Х представляет 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазолил, 2-метилтиазолил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил или пиримидил и q равно 0-2;
где G представляет U'; М представляет либо кислород, либо CH-U'; при условии, что, если G представляет водород, то М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, то G представляет U';
где U' представляет водород, О-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] или О-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил], (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенные (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, [(С1-С4)-алкил или [(С2-С4)-алкенил]-Y или Y;
где Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, хинуклидинил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr'; и
где Y может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, 0-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил], O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил;
J' представляет водород, (С1-С2) алкил или бензил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил или J' и К, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S, SO и SO2; и
m равно 0-3:
где указанное соединение не является соединением формулы (I).
17. Способ по п. 16, где в указанном соединении со сродством к FKBP12: В' и W независимо представляют:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил или Ar'-замещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из СН2-групп цепей этого алкила, алкенила или алкинила может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO2 или
(ii) Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] , O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , О-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил, и Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr.
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил или Ar'-замещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из СН2-групп цепей этого алкила, алкенила или алкинила может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO2 или
(ii) Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] , O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , О-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил, и Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr.
18. Способ по п.16, где в указанном соединении со сродством к FKBP12: по меньшей мере один из В' или W независимо выбраны из группы, включающей (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкинил; (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкинил; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкинил; и Ar'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкинил.
19. Способ по п. 16, где в указанном соединении со сродством к FKBP12: по меньшей мере один из В' или W независимо представлен формулой -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar', где: Z независимо выбран из группы, включающей CH4, О, S, SO, SO2, N и NR; r равно 0-4 и s равно 0-1.
20. Способ по п. 16, где в указанном соединении со сродством к FKBP12: по меньшей мере один из В' или W независимо выбраны из группы, включающей Ar', Ar'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил и Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; и
где Аr' имеет заместители от одного до трех, которые независимо выбраны из группы, включающей N[неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил или (С2-С5)-алкенил] карбоксамиды, N, N-ди-[нepaзвeтвленные или разветвленный (С1-С5)-алкил или (С2-С5)-алкенил]карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, О-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X И СН=СН-Х;
21. Способ по п. 12 или 16, где указанный способ включает дополнительную стадию контактирования этих нервных клеток с нейротрофическим фактором.
где Аr' имеет заместители от одного до трех, которые независимо выбраны из группы, включающей N[неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил или (С2-С5)-алкенил] карбоксамиды, N, N-ди-[нepaзвeтвленные или разветвленный (С1-С5)-алкил или (С2-С5)-алкенил]карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, О-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X И СН=СН-Х;
21. Способ по п. 12 или 16, где указанный способ включает дополнительную стадию контактирования этих нервных клеток с нейротрофическим фактором.
22. Способ по п. 21, где указанный нейротрофический фактор выбран из фактора роста нервов (ФРН), инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и его активных усеченных производных, фактора роста кислотных фибробластов (aFGF), фактора роста основных фибробластов (bFGF), полученных из тромбоцитов факторов роста (PDGF), полученного из мозга нейротрофического фактора (BDNF), цилиарных нейротрофических факторов (CNTF), полученного из глиальной клеточной линии нейротрофического фактора (GDNF), нейротрофина-3 (NT-3) и нейротрофина 4/5 (NT-4/5).
23. Способ по п. 22, где указанным нейротрофическим фактором является ФРН.
24. Способ по п. 12 или 16, где указанный способ используют для лечения пациента, который страдает или страдал болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом (ALS), ударом и ишемией, связанной с ударом, нервной паропатией, другими нервными дегенеративными заболеваниями, болезнью двигательных нейронов, седалищным поражением, поражением спинного мозга и поражением лицевого нерва.
25. Способ по п. 21, где указанный способ используют для лечения пациента, который страдает или страдал болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом, ударом и ишемией, связанной с ударом, нервной паропатией, другими нервными дегенеративными заболеваниями, болезнью двигательных нейронов, седалищным поражением, поражением спинного мозга и поражением лицевого нерва.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US48600495A | 1995-06-08 | 1995-06-08 | |
| US08/486,004 | 1995-06-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98100456A true RU98100456A (ru) | 2000-01-27 |
| RU2197240C2 RU2197240C2 (ru) | 2003-01-27 |
Family
ID=23930232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98100456/14A RU2197240C2 (ru) | 1995-06-08 | 1996-06-06 | Способы и композиции для стимуляции роста невритов |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6037370A (ru) |
| EP (2) | EP0831812B1 (ru) |
| JP (1) | JP2007308517A (ru) |
| KR (1) | KR100480662B1 (ru) |
| CN (1) | CN1202104A (ru) |
| AT (1) | ATE311875T1 (ru) |
| BR (1) | BR9609333A (ru) |
| CA (1) | CA2222430A1 (ru) |
| DE (1) | DE69635550T2 (ru) |
| DK (1) | DK0831812T3 (ru) |
| ES (1) | ES2255077T3 (ru) |
| IL (1) | IL122346A (ru) |
| NZ (1) | NZ310339A (ru) |
| PL (1) | PL185798B1 (ru) |
| RU (1) | RU2197240C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996041609A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA964852B (ru) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798355A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5846981A (en) * | 1993-05-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US6509477B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US6291510B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| US6218424B1 (en) * | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
| US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5840736A (en) * | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| EA002593B1 (ru) | 1996-12-31 | 2002-06-27 | Гилфорд Фармасьютикалз Инк. | N-связанные сульфонамиды гетероциклических тиоэфиров |
| US5935989A (en) * | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
| US5958949A (en) * | 1996-12-31 | 1999-09-28 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of piperidyl thioesters |
| US5874449A (en) * | 1996-12-31 | 1999-02-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters |
| US5721256A (en) | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
| ZA98825B (en) * | 1997-02-27 | 1998-10-19 | Guilford Pharm Inc | Method of using neurotrophic carbamates and ureas |
| US6242468B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
| US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6852496B1 (en) * | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
| US5968921A (en) | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
| AU3193399A (en) | 1998-03-23 | 1999-10-18 | Genentech Inc. | Method of selection for genes encoding secreted and transmembrane proteins |
| JP2002516857A (ja) | 1998-06-02 | 2002-06-11 | ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー | 神経栄養性ジフルオロアミド剤 |
| CA2337377A1 (en) | 1998-07-17 | 2000-01-27 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation |
| US6335348B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| JP4503180B2 (ja) * | 1998-08-14 | 2010-07-14 | ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド | 視覚および記憶障害のための組成物および使用法 |
| US7338976B1 (en) * | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
| AU3221300A (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors |
| DE19905256A1 (de) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Ag | Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate |
| US6284779B1 (en) | 1999-02-03 | 2001-09-04 | Schering Aktiiengesellschaft | Heteroaromatic compounds |
| WO2000046193A2 (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Aktiengesellschaft | Ether derivatives having neuronal activity |
| DE19905255A1 (de) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Ag | Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate |
| DE19905254A1 (de) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Ag | Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate |
| EP1196387A1 (en) | 1999-07-06 | 2002-04-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azo amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases |
| AU6075400A (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-substituted glycine derivatives |
| AU6073300A (en) | 1999-07-06 | 2001-01-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-heterocyclic derivatives with neuronal activity |
| AU5912800A (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Beta-amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases |
| WO2001002372A1 (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cyclized amino acid derivatives |
| US6323215B1 (en) * | 1999-07-09 | 2001-11-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
| US6734211B1 (en) * | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
| EP1207882A4 (en) * | 1999-07-30 | 2003-03-19 | Vertex Pharma | DERIVATIVES OF ACYCLIC AND CYCLIC AMINES |
| EP1202970A1 (en) * | 1999-07-30 | 2002-05-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cyclic amine derivatives for the treatment of neurological diseases |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| DOP2000000107A (es) | 1999-12-01 | 2002-09-16 | Agouron Pharmaceutical Inc | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas |
| US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
| US7060676B2 (en) | 1999-12-20 | 2006-06-13 | Trustees Of Tufts College | T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor |
| WO2001046195A1 (en) | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same |
| CA2449019A1 (en) * | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Method for treating nerve injury caused by surgery |
| CN1240691C (zh) * | 2001-12-06 | 2006-02-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途 |
| KR20040011237A (ko) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | 김윤희 | Ｐｄｇｆ, 그의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을함유하는 신경세포 보호 및 재생용 조성물 |
| US20040096089A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-05-20 | David Borsook | Non-invasive functional imaging of peripheral nervous system activation in humans and animals |
| EP1682132A1 (en) | 2003-09-18 | 2006-07-26 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
| US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| EP1848431B1 (en) | 2005-02-09 | 2016-02-03 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
| WO2007092620A2 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
| ES2563288T3 (es) | 2006-03-23 | 2016-03-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular |
| NZ705058A (en) | 2010-03-12 | 2016-10-28 | Omeros Corp | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
| WO2012151476A1 (en) * | 2011-05-05 | 2012-11-08 | Emory University | Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions |
| US10052362B2 (en) | 2011-05-05 | 2018-08-21 | Emory University | Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions |
| NZ630803A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
| NZ716494A (en) | 2014-04-28 | 2017-07-28 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
| CA2980801A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Omeros Corporation | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
| JP2018535969A (ja) | 2015-11-04 | 2018-12-06 | オメロス コーポレーション | Ｐｄｅ１０阻害剤の固体状態形態 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5192773A (en) | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
| HU217621B (hu) * | 1991-05-09 | 2000-03-28 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Eljárás új glioxaloil-pipekolinsav-észterek, származékaik és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| WO1993000427A2 (en) * | 1991-06-24 | 1993-01-07 | Erziehungsdirektion Of The Canton Zurich | Neurite growth regulatory factors |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| US5543423A (en) | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| DE69625197T2 (de) * | 1995-06-07 | 2003-09-25 | Chromatics Color Sciences Int | Verfahren und vorrichtung zum nachweis und messen von zuständen,welche die farbe beeinflussen |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5614547A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
| US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
-
1995
- 1995-06-08 US US08/486,004 patent/US6037370A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-06 IL IL12234696A patent/IL122346A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 RU RU98100456/14A patent/RU2197240C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 WO PCT/US1996/010123 patent/WO1996041609A2/en active IP Right Grant
- 1996-06-06 NZ NZ310339A patent/NZ310339A/xx unknown
- 1996-06-06 CN CN96195690A patent/CN1202104A/zh active Pending
- 1996-06-06 EP EP96918469A patent/EP0831812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 ES ES96918469T patent/ES2255077T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 EP EP05026521A patent/EP1666037A3/en not_active Withdrawn
- 1996-06-06 DE DE69635550T patent/DE69635550T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 CA CA002222430A patent/CA2222430A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-06 AT AT96918469T patent/ATE311875T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 BR BR9609333-1A patent/BR9609333A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 KR KR1019970709288A patent/KR100480662B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 PL PL96328723A patent/PL185798B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 DK DK96918469T patent/DK0831812T3/da active
- 1996-06-07 ZA ZA964852A patent/ZA964852B/xx unknown
-
1997
- 1997-02-28 US US08/795,956 patent/US6124328A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-14 US US09/616,539 patent/US6326387B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-03 JP JP2007227995A patent/JP2007308517A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU98100456A (ru) | Способы и композиции для стимуляции роста невритов | |
| AU741186B2 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for FKBP12 in combination with neurotrophic factors | |
| US6037370A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
| RU97110114A (ru) | Новые производные аминокислот с повышенной активностью против множественной лекарственной устойчивости | |
| BG64670B1 (bg) | Фармацевтичен състав и използването му за стимулиране растежа на невронните израстъци | |
| Zheng et al. | Differential damage to auditory neurons and hair cells by ototoxins and neuroprotection by specific neurotrophins in rat cochlear organotypic cultures | |
| Jost et al. | Botulinum toxin: evidence-based medicine criteria in blepharospasm and hemifacial spasm | |
| BG62596B1 (bg) | Инхибитори на ротамазна ензимна активност | |
| Smouha | Time course of recovery after Epley maneuvers for benign paroxysmal positional vertigo | |
| KR970707077A (ko) | 우수한 다중-약물 내성 활성을 가진 신규한 아미노산 유도체(novel amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity) | |
| DE69432638D1 (de) | Anwendung von HGF zur Herstellung eines Medikaments gegen Zentralnervensystemstörungen | |
| AU742040C (en) | Method for preventing and treating hearing loss using sensorineurotrophic compounds | |
| WO1999062881A1 (en) | Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss | |
| RU2005113247A (ru) | Производные пиперазина и пиперидина для лечения неврологических заболеваний | |
| RU2002103340A (ru) | Нейротрофические пирролидины и пиперидины и относящиеся к ним композиции и способы | |
| Laskawi | Combination of hypoglossal-facial nerve anastomosis and botulinum-toxin injections to optimize mimic rehabilitation after removal of acoustic neurinomas | |
| Jacobs et al. | Reinnervation of the canine posterior cricoarytenoid muscle with sympathetic preganglionic neurons | |
| Li et al. | Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) on hearing in experimental pneumococcal meningitis | |
| Anderson | Facial nerve disorders and surgery | |
| RU2005114505A (ru) | Применение (2-имидазолин-2-иламино) хиноксалинов для лечения деменции и болезни паркинсона | |
| Wehr et al. | Importance of Timing and Duration of Phototherapy-Reply | |
| NO912972L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-alkylpyridazinderivater. | |
| JP2002502355A (ja) | ニューライトの成長を刺激するための方法および組成物 | |
| MXPA99004421A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth using compounds with affinity for fkbp12 in combination with neurotrophic factors |