RU2197240C2 - Способы и композиции для стимуляции роста невритов - Google Patents
Способы и композиции для стимуляции роста невритов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2197240C2 RU2197240C2 RU98100456/14A RU98100456A RU2197240C2 RU 2197240 C2 RU2197240 C2 RU 2197240C2 RU 98100456/14 A RU98100456/14 A RU 98100456/14A RU 98100456 A RU98100456 A RU 98100456A RU 2197240 C2 RU2197240 C2 RU 2197240C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- unbranched
- branched
- alkyl
- alkenyl
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 230000012010 growth Effects 0.000 title claims description 39
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 title abstract 2
- -1 for example Proteins 0.000 claims abstract description 154
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 45
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 41
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims abstract description 40
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 121
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 50
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 27
- 125000006709 (C5-C7) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 16
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 8
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 8
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 6
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 claims description 6
- IIBOGKHTXBPGEI-UHFFFAOYSA-N N-benzylformamide Chemical compound O=CNCC1=CC=CC=C1 IIBOGKHTXBPGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 6
- ZPQHRYDGTIMVKO-UHFFFAOYSA-N n-morpholin-4-ylformamide Chemical compound O=CNN1CCOCC1 ZPQHRYDGTIMVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HTHDQCIQHNPBNB-UHFFFAOYSA-N n-thiomorpholin-4-ylformamide Chemical compound O=CNN1CCSCC1 HTHDQCIQHNPBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 claims description 6
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 6
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000024452 GDNF Human genes 0.000 claims description 4
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 4
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 claims 30
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 claims 30
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 11
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 10
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims 4
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 4
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 claims 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 3
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims 2
- MIAQYFPRVWFWPK-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,5-diene-1,4-diol Chemical compound OC1CC=C(O)C=C1 MIAQYFPRVWFWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 claims 1
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 abstract description 63
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 abstract description 63
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 20
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 abstract 1
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 abstract 1
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 48
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 28
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 27
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 27
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 23
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 13
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 11
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 8
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 6
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 6
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 6
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 6
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001424 Ryanodine receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 5
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012549 training Methods 0.000 description 5
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 3
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 3
- 101000979249 Homo sapiens Neuromodulin Proteins 0.000 description 3
- 102100023206 Neuromodulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXIAWDJOQUWVQS-SHRURHRBSA-N (2s)-n-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-n-(1,5-dipyridin-4-ylpentan-3-yl)-2-[methyl-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]amino]propanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C(CCC=2C=CN=CC=2)CCC=2C=CN=CC=2)=C1 LXIAWDJOQUWVQS-SHRURHRBSA-N 0.000 description 2
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 210000000413 sensory ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009728 CDC2 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010034798 CDC2 Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000623857 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase mTOR Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010032354 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006736 behavioral deficit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000002376 fluorescence recovery after photobleaching Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- NOQAFHBELOIHBE-UHFFFAOYSA-N n-formylpyridine-2-carboxamide Chemical compound O=CNC(=O)C1=CC=CC=N1 NOQAFHBELOIHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005709 nerve cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000272 proprioceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к способам и фармацевтическим композициям для стимуляции роста невритов в нервных клетках, содержащим нейротрофическое количество соединения, которое связывается с FK-506-связывающим белком (FKBP), и нейротрофический фактор, такой как фактор роста нервов. Композиции ускоряют заживление нейронного повреждения, вызванного болезнью или физической травмой. 20 с. и 21 з.п. ф-лы, 8 табл., 2 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способам и фармацевтическим композициям для стимуляции роста невритов (нейритов, аксонов) в нервных клетках. Эти композиции содержат нейротрофическое количество соединения, которое связывается с FK-506-связывающим белком (FKBP), и нейротрофический фактор, такой как фактор роста нервов ФРН. Эти способы заключаются в обработке нервных клеток вышеописанными композициями или композициями, содержащими FKBP-связывающее соединение без нейротрофического фактора. Способы по этому изобретению можно использовать для стимулирования заживления нейронного повреждения, вызванного болезнью или физической травмой.
Изобретение относится к способам и фармацевтическим композициям для стимуляции роста невритов (нейритов, аксонов) в нервных клетках. Эти композиции содержат нейротрофическое количество соединения, которое связывается с FK-506-связывающим белком (FKBP), и нейротрофический фактор, такой как фактор роста нервов ФРН. Эти способы заключаются в обработке нервных клеток вышеописанными композициями или композициями, содержащими FKBP-связывающее соединение без нейротрофического фактора. Способы по этому изобретению можно использовать для стимулирования заживления нейронного повреждения, вызванного болезнью или физической травмой.
Предпосылки создания изобретения
Иммунофилины являются семейством растворимых белков, которые медиируют действие иммуносупрессантных лекарственных средств, таких как циклоспорин A, FK-506 и рапамицин. Особый интерес представляет иммунофилин с 12 кDа, FK-506-связывающий белок (FKBP12). FKBP12 связывает FK-506 и рапамицин, что приводит к ингибированию активации и пролиферации Т-клеток. Интересно, что механизм действия FK-506 и рапамицина различный. Для обзора смотри S. Solomon et al., Nature Med. 1, pp. 32-37 (1995).
Иммунофилины являются семейством растворимых белков, которые медиируют действие иммуносупрессантных лекарственных средств, таких как циклоспорин A, FK-506 и рапамицин. Особый интерес представляет иммунофилин с 12 кDа, FK-506-связывающий белок (FKBP12). FKBP12 связывает FK-506 и рапамицин, что приводит к ингибированию активации и пролиферации Т-клеток. Интересно, что механизм действия FK-506 и рапамицина различный. Для обзора смотри S. Solomon et al., Nature Med. 1, pp. 32-37 (1995).
FK-506 связывается с FKBP12, и получаемый комплекс связывает и ингибирует кальцинеурин, цитоплазматическую фосфатазу. Фосфатазная активность кальцинеурина необходима для дефосфорилирования и последующей транслокации в ядро фактора транскрипции NF-AT. NF-AT вызывает активацию гена интерлейкина-2, которая в свою очередь медиирует пролиферацию Т-клеток.
Комплекс рапамицин-FКВР12, с другой стороны, ассоциируется с белком неизвестной функции, названным RAFT1/FRAP. Известно, что этот состоящий из трех частей комплекс ингибирует различные киназы в клетке (т.е. p70S6, p34cdc2, cdk2), которые необходимы для развития клеточного цикла в Т-клетках. Известно также, что рапамицин является сильным антагонистом FK-506, предположительно действием в качестве конкурирующего ингибитора связывания FKBP12.
Совсем недавно было описано, что FKBP играет другие важные роли в организме. Было найдено, что FKBP12 образует комплекс с каналами внутриклеточных ионов кальция - рецептором рианодина (RyR) и рецептором 1,4,5-трифосфата инозита (IP3R) [Т. Jayarman et al., J. Biol. Chem. 267, pp. 9474-77 (1992); A. M. Cameron et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 92, pp. 1784-44 (1995)] , помогая стабилизировать выделение кальция. Рецептор рианодина был найден в тканях скелетных мышц, сердечных мышц, мозга и других возбудимых тканях. IP3R медиирует выделение внутриклеточного кальция, вызванного гормонами и нейротрасмиттерами, которые действуют у поверхности клетки для активации фосфолипазы С и генерируют 1,4,5-трифосфат инозита (IР3). Большинство IP3R находят ассоциированными с эндоплазматическим ретикулом, но некоторые могут встречаться на поверхности клеток и медиировать перенос кальция в клетку.
Как для RyR, так и IP3R было показано, что FK506 и рапамицин способны диссоциировать FKBP12 от рецептора. В каждом случае "выдавливание" FKBP12 ведет к повышенному истечению кальциевого канала и снижению концентрации внутриклеточного кальция.
Другой ролью FKBP12 является регуляция роста невритов в нервных клетках. W. E. Lyons et al. [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp. 3191-95 (1994)] показали, что FK506 действует синергически с фактором роста нервов (ФРН) в стимуляции роста невритов в клеточной линии феохромоцитомы крыс. Интересно, что рапамицин не ингибировал действие FK-508 на рост невритов, но скорее сам был нейротрофическим, проявляя аддитивное действие с FK-506. В сенсорных ганглиях FK-506 демонстрировал подобные нейротрофические эффекты, но эти эффекты были блокированы рапамицином. Эти результаты привели авторов к размышлению, что FK-506 оказывал свое нейротрофическое действие через его комплексообразование с FKBP12 и кальцинеурином и ингибирование фосфатазной активности последнего. С другой стороны, авторы предположили, что FK-506 действовал через механизм "выдавливания", такой как механизм, участвующий в удалении FKBP12 от RyR и IР3R.
Ввиду широкого ряда нарушений, которые можно лечить стимуляцией роста невритов, и относительно небольшого числа FКВР12-связывающих соединений, которые, как известно, обладают этим свойством, остается большая потребность в дополнительных нейротрофических, FKВР12-связывающих соединениях.
Краткое изложение сущности изобретения
Заявитель разрешил указанную выше проблему благодаря обнаружению того факта, что два рода новых FKBP12-связывающих соединений, которые он ранее изобрел в соавторстве, также обладают нейротрофической активностью. Заявитель ранее описал ряд производных ацилированных аминокислот, которые связываются с FKBP12, в патентных публикациях РСТ WO 92/19593 и WO 94/07858. Другой ряд лигандов FKBP12 описывается в патентах Соединенных Штатов 5192773 и 5330993 заявителя и патентной публикации РСТ WO 92/00278. Каждый ряд соединений стимулирует рост невритов в присутствии экзогенного или эндогенного ФРН.
Заявитель разрешил указанную выше проблему благодаря обнаружению того факта, что два рода новых FKBP12-связывающих соединений, которые он ранее изобрел в соавторстве, также обладают нейротрофической активностью. Заявитель ранее описал ряд производных ацилированных аминокислот, которые связываются с FKBP12, в патентных публикациях РСТ WO 92/19593 и WO 94/07858. Другой ряд лигандов FKBP12 описывается в патентах Соединенных Штатов 5192773 и 5330993 заявителя и патентной публикации РСТ WO 92/00278. Каждый ряд соединений стимулирует рост невритов в присутствии экзогенного или эндогенного ФРН.
Предложенные композиции содержат соединение одного из двух родов, описанных выше, и фактор роста нервных клеток. Описанные здесь способы, которые используют эти ранее описанные соединения и содержащие их композиции для осуществления роста невритов, могут использоваться для лечения поражения нервов, вызванного различными заболеваниями и физическими травмами.
Подробное описание изобретения
Согласно одному примеру осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат:
а) соединение со сродством к FKBP12, имеющее формулу (I):
и его фармацевтически приемлемые производные,
где А представляет О, NH или N-(C1-C4 алкил);
где В представляет водород, CHL-Ar, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенные (С1-С6)-алкил или (С2-С6)-алкенил, или
где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
где Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, гидроксил, O-(С1-С4)-алкил или O-(С2-С4)-алкенил и карбонил;
где Аr выбран из группы, включающей 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и фенил, имеющие от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, нитро, СF3, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил или O-(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-бензил, O-фенил, амино и фенил;
где D представляет U; Е представляет либо кислород, либо CH-U, при условии, что, если D представляет водород, то Е представляет CH-U, или, если Е представляет кислород, то D не может быть водородом;
где каждый U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенные (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил]-Аr или Аr;
где J представляет водород или С1 или С2 алкил; К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или где J и К могут, взятые вместе, образовать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в нем заместитель О, S, SO или SO2;
где конфигурация при атоме углерода в положении 1 есть R или S;
б) нейротрофический фактор и
в) фармацевтически подходящий носитель.
Согласно одному примеру осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат:
а) соединение со сродством к FKBP12, имеющее формулу (I):
и его фармацевтически приемлемые производные,
где А представляет О, NH или N-(C1-C4 алкил);
где В представляет водород, CHL-Ar, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенные (С1-С6)-алкил или (С2-С6)-алкенил, или
где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
где Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, гидроксил, O-(С1-С4)-алкил или O-(С2-С4)-алкенил и карбонил;
где Аr выбран из группы, включающей 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и фенил, имеющие от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, нитро, СF3, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил или O-(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-бензил, O-фенил, амино и фенил;
где D представляет U; Е представляет либо кислород, либо CH-U, при условии, что, если D представляет водород, то Е представляет CH-U, или, если Е представляет кислород, то D не может быть водородом;
где каждый U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенные (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил]-Аr или Аr;
где J представляет водород или С1 или С2 алкил; К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или где J и К могут, взятые вместе, образовать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в нем заместитель О, S, SO или SO2;
где конфигурация при атоме углерода в положении 1 есть R или S;
б) нейротрофический фактор и
в) фармацевтически подходящий носитель.
Более предпочтительно, когда в соединении со сродством к FKBP12 в этих фармацевтических препаратах:
А представляет кислород; J представляет водород или С1 или С2 алкил, К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил и конфигурация при атоме углерода в положении 1 есть S.
А представляет кислород; J представляет водород или С1 или С2 алкил, К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил и конфигурация при атоме углерода в положении 1 есть S.
В указанных выше предпочтительных соединениях, где J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил и Е представляет CH-U, U предпочтительно представляет диметиламинофенил, метоксифенил, диметоксифенил, триметоксифенил, нитрофенил, фурил, индолил, пиридил или метилендиоксифенил.
В указанных выше предпочтительных соединениях, где J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил и Е представляет кислород:
В предпочтительно представляет бензил, нафтил, трет-бутил, водород, Е-3-фенил-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-[транс-(4-гидроксициклогексил)]-2-метил-проп-2-енил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклопентилпропил, Е-3-(4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпроп-2-енил или Е-3-[цис(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил и D предпочтительно представляет фенил, метоксифенил, циклогексил, этил, метокси, нитробензил, тиофенил, индолил, фурил, пиридил, пиридил-N-оксид, нитрофенил, фторфенил, триметоксифенил или диметоксифенил.
В предпочтительно представляет бензил, нафтил, трет-бутил, водород, Е-3-фенил-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-[транс-(4-гидроксициклогексил)]-2-метил-проп-2-енил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклопентилпропил, Е-3-(4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпроп-2-енил или Е-3-[цис(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил и D предпочтительно представляет фенил, метоксифенил, циклогексил, этил, метокси, нитробензил, тиофенил, индолил, фурил, пиридил, пиридил-N-оксид, нитрофенил, фторфенил, триметоксифенил или диметоксифенил.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I), которые можно использовать в композициях и способах по данному изобретению, являются соединения формул Iа, Ib, Iс и Id, перечисленные в таблицах от Iа до Id соответственно, приведенных ниже.
Синтез соединений формулы (I) со сродством к FKBP12 в этих композициях описывается в патентах Соединенных Штатов 5192773 и 5330993 и патентной публикации РСТ WO 92/00278, описание которых включено здесь в качестве ссылки.
Согласно альтернативному осуществлению настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат:
а) соединение со сродством к FKBP12, имеющее формулу (II):
и его фармацевтически приемлемые производные,
где А' представляет СН2, кислород, NH или N-(С1-С4 алкил);
где В' и W независимо представляют:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленные или разветвленный алкенил или алкинил или Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из CH2-групп цепей этого алкила, алкенила или алкинила может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO2, N и NR, где R выбран из группы, включающей водород, (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил и (С1-С4)-мостиковый алкил, где мостик образуется между атомами азота и углерода этой гетероатомсодержащей цепи с образованием кольца и где это кольцо необязательно конденсировано с группой Аr'; или
(ii) где Q' представляет водород, (С1-С6)неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил;
где Т' представляет Аr' или замещенный 5-7-членный циклоалкил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей оксо, водород, гидроксил, O-(С1-С4)-алкил и O-(С2-С4)-алкенил;
где Аr' выбран из карбоциклической ароматической группы, выбранной из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил; или гетероциклической ароматической группы, выбранной из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, бензо[b] тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил;
где Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил], [(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , O-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил, N-[(С1-С5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил)карбоксамиды, N,N-ди-[(С1-С5-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил)] карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и СН=СН-Х;
где Х представляет 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазолил, 2-метилтиазолил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил или пиримидил и q равно 0-2;
где G представляет U';
М представляет либо кислород или CH-U';
при условии, что если G представляет водород, то М представляет CH-U', или если М представляет кислород, то G представляет U';
где U' представляет водород, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] или O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил], (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил]-Y или Y;
где Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, хинуклидинил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr';
где Y может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил)], O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , O-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил;
где J' представляет водород, (С1-С2) алкил или бензил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил или где J' и К, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S, SO и SO2; и
где m равно 0-3;
б) нейротрофический фактор и
в) фармацевтически подходящий носитель. Соединения формулы (II) исключают любые соединения формулы (I).
а) соединение со сродством к FKBP12, имеющее формулу (II):
и его фармацевтически приемлемые производные,
где А' представляет СН2, кислород, NH или N-(С1-С4 алкил);
где В' и W независимо представляют:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленные или разветвленный алкенил или алкинил или Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из CH2-групп цепей этого алкила, алкенила или алкинила может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO2, N и NR, где R выбран из группы, включающей водород, (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил и (С1-С4)-мостиковый алкил, где мостик образуется между атомами азота и углерода этой гетероатомсодержащей цепи с образованием кольца и где это кольцо необязательно конденсировано с группой Аr'; или
(ii) где Q' представляет водород, (С1-С6)неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил;
где Т' представляет Аr' или замещенный 5-7-членный циклоалкил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей оксо, водород, гидроксил, O-(С1-С4)-алкил и O-(С2-С4)-алкенил;
где Аr' выбран из карбоциклической ароматической группы, выбранной из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил; или гетероциклической ароматической группы, выбранной из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, бензо[b] тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил;
где Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил], [(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , O-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил, N-[(С1-С5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил)карбоксамиды, N,N-ди-[(С1-С5-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил)] карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и СН=СН-Х;
где Х представляет 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазолил, 2-метилтиазолил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил или пиримидил и q равно 0-2;
где G представляет U';
М представляет либо кислород или CH-U';
при условии, что если G представляет водород, то М представляет CH-U', или если М представляет кислород, то G представляет U';
где U' представляет водород, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] или O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил], (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил]-Y или Y;
где Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, хинуклидинил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr';
где Y может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил)], O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , O-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил;
где J' представляет водород, (С1-С2) алкил или бензил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил или где J' и К, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S, SO и SO2; и
где m равно 0-3;
б) нейротрофический фактор и
в) фармацевтически подходящий носитель. Соединения формулы (II) исключают любые соединения формулы (I).
Более предпочтительно, когда в соединении со сродством к FKBP12 в этих фармацевтических композициях:
В' и W независимо представляют:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил или Аr'-замещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из СН2-групп этих цепей алкилов, алкенилов или алкинилов может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO2; или
(ii) Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил)], [(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , O-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил, и
Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr'.
В' и W независимо представляют:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил или Аr'-замещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из СН2-групп этих цепей алкилов, алкенилов или алкинилов может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO2; или
(ii) Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил)], [(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , O-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил, и
Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr'.
Согласно другим предпочтительным примерам осуществления в соединении со сродством к FKBP12, имеющем формулу (II): по меньшей мере один из В' или W независимо выбраны из группы, включающей (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкинил; (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкинил; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкинил и Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкинил.
Альтернативно, по меньшей мере один из В' или W независимо представлен формулой -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar', где:
Z независимо выбран из группы, включающей СН2, О, S, SO, SO2, N и NR;
r равно 0-4;
s равно 0-1 и
Аr' и R такие, как определено выше в формуле II.
Z независимо выбран из группы, включающей СН2, О, S, SO, SO2, N и NR;
r равно 0-4;
s равно 0-1 и
Аr' и R такие, как определено выше в формуле II.
Еще в одном альтернативном осуществлении формулы II по меньшей мере один из В' или W независимо выбраны из группы, включающей Аr', Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил и Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил;
где Аr' замещен заместителями от одного до трех, которые независимо выбраны из группы, включающей N-(неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил или (С2-С5)-алкенил)карбоксамиды, N, N-ди-(неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил или (С2-С5)-алкенил)карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и СН=СН-Х; и Аr', Х и q такие, как определено выше.
где Аr' замещен заместителями от одного до трех, которые независимо выбраны из группы, включающей N-(неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил или (С2-С5)-алкенил)карбоксамиды, N, N-ди-(неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил или (С2-С5)-алкенил)карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и СН=СН-Х; и Аr', Х и q такие, как определено выше.
Более предпочтительно, когда соединения формулы (II), используемые в фармацевтических композициях, выбраны из соединений формулы (II'), перечисленных в таблице 2.
Синтез соединений формулы II подробно описывается в патентных публикациях заявителя РСТ WO 92/19593 и WO 94/07858, описание которых вводится здесь в качестве ссылки.
Используемые здесь FКВР12-связывающие соединения, применяемые в фармацевтических композициях и способах по данному изобретению, определяют для включения их фармацевтически приемлемых производных. "Фармацевтически приемлемое производное" означает фармацевтически приемлемую соль, эфир или соль такого эфира соединения по данному изобретению или любое другое соединение, которое при введении пациенту способно привести к (непосредственно или косвенно) соединению по данному изобретению или метаболиту или его остатку, характеризующимся способностью активировать или повышать рост невритов.
Если используют фармацевтически приемлемые соли FKBP12-связывающих соединений, то эти соли предпочтительно получают из неорганических или органических кислот и оснований. Среди таких солей с кислотами включены следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорасульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли с основаниями включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и так далее. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть квартенизированы таким агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил, лаурил- миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и другие. Тем самым получают продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле.
FКВР12-связывающие соединения, используемые в композициях и способах по данному изобретению, можно также модифицировать присоединением подходящих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают модификации, которые повышают биологическое проникновение в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают пероральную доступность, повышают растворимость, что позволяет вводить инъекцией, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции.
Нейротрофическая активность FKBP12-связывающих соединений по данному изобретению непосредственно связана с их сродством к FKBP12 и их способностью ингибировать активность FKBP12-ротомазы. Для того чтобы количественно выразить эти свойства, можно использовать несколько анализов, известных в данной области. Например, конкурентные LH20-связывающие анализы с использованием меченого FK-506 в качестве регистрирующего лиганда описываются М. W. Harding et al. , Nature. 341, pp. 758-60 (1989) и J. J. Siekierka et al., Nature. 341, pp. 755-57 (1989).
Предпочтительно, когда анализ измеряет ингибирование активности FКВР12-ротомазы. Такой анализ описывается также М. W. Harding et al., supra и J. J. Siekierka et al., supra. В этом анализе изомеризацию искусственного субстрата - N-сукцинил-Ala-Ala-Pro-Phe-n-нитроанилида - контролируют спектрофотометрически. Этот анализ включает цис-форму субстрата, FKBP12, ингибитор и химотрипсин. Химотрипсин способен отщеплять n-нитроанилид от транс-формы субстрата, но не цис-формы. Измеряют выделение п-нитроанилида.
Второй компонент в каждой из фармацевтических композиций, описанных выше, представляет нейротрофический фактор. Используемый здесь термин "нейротрофический фактор" относится к соединениям, которые способны стимулировать рост или пролиферацию нервной ткани. Используемый в этой заявке термин "нейротрофический фактор" исключает FКВР12-связывающие соединения, описанные здесь, а также FK-506 и рапамицин.
В данной области были идентифицированы многочисленные нейротрофические факторы и любой из этих факторов можно использовать в композициях по данному изобретению. Эти нейротрофические факторы включают, но не ограничиваются ими, фактор роста нервов (ФРН), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) и его активные усеченные производные, такие как glGF-1, фактор роста кислотных и основных фибробластов (aFGF и bFGF соответственно), полученные из тромбоцитов факторы роста (PDGF), полученный из мозга нейротрофический фактор (BDNF), цилиарные нейротрофические факторы (CNTF), полученный из глиальной клеточной линии нейротрофический фактор (GDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин 4/5 (NT-4/5). Наиболее предпочтительным нейротрофическим фактором в композициях по данному изобретению является ФРН.
Третьим компонентом фармацевтически приемлемых композиций по данному изобретению является фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать в этих фармацевтических композициях, включают, но не ограничиваются ими, ионобменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрий гидрофосфат, калий гидрофосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блоксополимеры полиэтиленполипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир.
Композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, ингаляционным распылением, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Применяемый здесь термин "парентеральный" включает подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставной, внутригрудинный, подоболочечный, внутрипеченочный, внутрираневый и внутричерепной способы инъекции или инфузии. Композиции предпочтительно вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.
Стерильными инъецируемыми формами композиций по данному изобретению может быть водная или маслянистая суспензия. Эти суспензии можно превратить в готовые препаративные формы в соответствии со способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным инъецируемым препаратом может быть также стерильный инъецируемый раствор или суспензия в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, используют при получении инъецируемых композиций, так как они представляют натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии могут содержать также спирт с длинной цепью в качестве разбавителя или диспергатора, такой как Ph. Helv. или подобный спирт.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включающей, но не ограничивающейся ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального использования носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляют также смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы используемые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального использования требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании можно также добавить некоторые подслащивающие, ароматизирующие или красящие агенты.
Альтернативно, фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить в форме суппозиторий для ректального введения. Их можно получить смешиванием агента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому будет плавиться в прямой кишке, выделяя лекарственное средство. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить также местно, в особенности когда мишень лечения включает участки или органы, легко доступные при наружном применении, включая болезни глаз, кожи или нижней части кишечника. Для каждого из этих участков или органов легко получают подходящие местные готовые препаративные формы.
Наружное применение для нижней части кишечника можно выполнить в готовой препаративной форме ректального суппозитория (смотри выше) или в подходящей готовой препаративной форме в клизме. Можно также использовать наружно-чрескожные пластыри.
Для местных применений фармацевтические композиции можно изготовить в форме подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое, полиокси-пропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции можно изготовить в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск в виде цетиловых эфиров, цетиловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмического использования фармацевтические композиции можно изготовить в форме микронизированных суспензий в изотоническом, стерильном солевом растворе с установленным рН или, что предпочтительно, растворов в изотоническом, стерильном солевом растворе с установленным рН, либо с консервантом, таким как хлорид бензилалкония, либо без него. Альтернативно, для офтальмических использований фармацевтические композиции можно изготовить в форме мази, такой как вазелин.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно также вводить при помощи назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известными в области фармацевтической готовой препаративной формы, их можно получить в виде растворов в солевом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы абсорбции для повышения биологической доступности, фторуглероды и/или другие обычные растворяющие или диспергирующие агенты.
Количество как FКРВ12-связывающего соединения, так и нейротрофического фактора, которое можно смешать с материалами-носителями для получения одноразовой лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от хозяина, которого нужно лечить, определенного способа введения. Два активных ингредиента фармацевтических композиций по данному изобретению действуют синергически для стимуляции роста невритов. Следовательно, количество нейротрофического фактора в таких композициях будет меньше, чем требуется в монотерапии, использующей только такой фактор. Композиции предпочтительно должны быть изготовлены в такой форме, чтобы пациенту, получающему эти композиции, можно было ввести дозу между 0,01-100 мг/кг массы тела/день FКВР12-связывающего белка и дозу между 0,01-100 мкг/кг массы тела/день нейротрофического фактора.
Следует учесть, что конкретная доза и режим лечения для любого отдельного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость экскреции, сочетание лекарственных средств и оценку лечащего врача и серьезность конкретного заболевания, которое лечат. Количество активных ингредиентов будет зависеть также от отдельного FKBP12-связывающего соединения и нейротрофического фактора в композиции.
Согласно другому осуществлению данное изобретение относится к способам стимулирования роста невритов. Такие способы включают стадию обработки нервных клеток любым из FКВР12-связывающих соединений, описанных выше. Этот способ предпочтительно используют для стимулирования роста невритов у пациента и FKBP12-связывающее соединение превращают в форму композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Количество FКВР12-связывающего соединения, используемого в этих способах, составляет между около 0,01 и 100 мг/кг массы тела/день.
Согласно альтернативному осуществлению способ стимулирования роста невритов содержит дополнительную стадию обработки нервных клеток нейротрофическим фактором, таким как факторы, содержащиеся в фармацевтических композициях по данному изобретению. Это осуществление данного изобретения включает введение FКВР12-связывающего соединения и нейротрофического фактора в виде одной стандартной лекарственной формы или в виде отдельных многократных доз. Если используют отдельные лекарственные формы, их можно вводить совместно, последовательно или в пределах времени менее чем около 5 часов друг от друга.
Способы по данному изобретению предпочтительно используют для стимуляции роста невритов у пациента.
Способы и композиции по данному изобретению можно использовать для лечения нервного повреждения, вызванного широким рядом болезней или физических травм. Они включают, не ограничиваются ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, удар и ишемию, связанную с ударом, нервную паропатию, другие нервные дегенеративные заболевания, болезни двигательных нейронов, седалищное поражение, поражения спинного мозга и поражение лицевого нерва.
Для того чтобы можно было полнее понять описанное здесь изобретение, приводятся следующие примеры. Должно быть понятно, что эти примеры предназначены только для иллюстративных целей и не должны истолковываться как ограничивающие это изобретения любым образом. Представлен пример, иллюстрирующий воздействие V-10367 (см. структуру ниже), представителя соединения формулы (II), на пиридоксининдуцированной модели крысы на сенсорную невропатию крупных волокон (см. Приложение 1).
В Приложении 1 продемонстрировано, что V-10367 значительно ослабляет поведенческий и электро-физиологический дефициты, индуцированные пиридоксиновой интоксикацией. Этот результат согласуется с ранее наблюдаемыми фармакологическими действиями V-10367 в ослаблении и/или восстановлении моторной и сенсорной нервной функции на стрептозотоциновой (STZ) диабетической крысе (см. Timcodar Dimesylate And Other Neurophilin Ligands Improve Outcome In The Streptozotocin Rat Model of Diabetic Neuropathy, Ann. Meeting of the Soc. Neurosci., Miami, Florida, 1999 (Poster # 735.8)).
На STZ-крысиной модели диабетической невропатии оценивали влияние V-10367 и V-10370 на нервную функцию и целостность. STZ-диабетические крысы получали 5-50 мг/кг димезилата тимкодара, 50 мг/кг V-10367 или 50 мг/кг V-13670 в день или наполнитель перорально в течение 10 недель. Крысы, обработанные V-10367 или V-1370, имели значительно меньшую гипералгезию, значительное повышение в скоростях нервной проводимости и более высокую кожную иннервацию, чем крысы, обработанные наполнителем. Оба соединения, введенные перорально (ро) в зависимости от дозы улучшают поведенческий, физиологический и анатомический результат в мелких и крупных сенсорных и моторных нервах (нервных клетках) у STZ-диабетических крыс.
Действие V-10367 на нервную регенерацию определяли на крысиной модели раздробленного седалищного нерва (см. Oral Administration of Nonimmunosuppressant FKBP12 Ligand Speeds Nerve Regeneration, NeuroReport 9, 553-558 (1998) and A Nonimmunosuppressant FKBP12 Ligand Increases Nerve Regeneration, Exp. Neurol. 147, 269-278 (1997)). Способность V-10367 и V-10370 увеличивать нейритные отростки в клетках SH-SY5Y и на модели раздробленного седалищного нерва см. в FKBP Ligands Speed Functional Recovery and Nerve Regeneration in the Rat Sciatic Nerve Following Oral Administration, Soc. Neurosci. Abstr. 23, 1131 (1997). Крысы, которым давали V-10367, проявляли более раннее функциональное восстановление (день 9), чем крысы, обработанные наполнителем (день 14). Кроме того, все обработанные V-10367 крысы проявляли более высокую регенерацию оксонов в нервах подошвы стопы по сравнению с контрольными, обработанными наполнителем. Таким образом, V-10367 ускоряет как функциональное восстановление, так и регенерацию нервных клеток в седалищном нерве.
Функциональное восстановление исследовали также после фототромботического повреждения спинного мозга у крыс (см. Tacrolimus (FK506) Increases Neuronal Expression of GAP-43 and Improves Functional Recover after Spinal Cord Injury in Rats, Exp. Neurol. 154, 673-683 (1998). В этом исследовании дополнительно изучали, влияет ли V-10367 на экспрессию ассоциированного с нейрональным ростом белка GAP-43), мембранного фосфобелка, экспрессированного при высоких уровнях, когда нейроны образуют новые связи во время развития или во время структурной коррекции. У поврежденных крыс введение V-10367 повышало экспрессию GAP-43 в клеточных телах около места повреждения и вызывало улучшение в функциональном результате по сравнению с уровнями, наблюдаемыми у поврежденных контрольных, обработанных наполнителем. Таким образом, V-10367 может потенциально повышать функциональный результат после повреждения ЦНС у людей.
Нейрозащитное и регенеративное влияние V-10367 оценивали в первичных культурах допаминовых (DA) нейронов и на мышиной МРТР-модели болезни Паркинсона (см. A Novel Immunophilin Ligand: Distinct Branching Effects on Dopaminergic Neurons in Culture and Neurotrophic Actions After Oral Administration in an Animal Model of Parkinson's Disease, Neurobiol. Dis. 5, 97-106 (1998), и см. также Neuroprotective and Regenerative Effects of Immunophilin Ligands in an Animal Model of Parkinson's Disease, Soc. Neurosci. Abstr. 23, 1452 (1997). V-10367 увеличивал число нейритов, удлиняемых тирозин-гидрозилазаположительными (ТН+) DA- нейронами в эмбриональный день 14 первичных DA-нейронных культур (см. также Immunophilin Ligands and GDNF Enhance Neurite Branching or Elongation from Developing Dopamine Neurons in Culture, Exp. Neurol. 164, 60-70 (2000). V-10367 полностью защищал от МРТР-индуцированной потери стриарной (ТН+) оксональной плотности. Эти исследования показывают, что V-10367 специфически увеличивает разветвление первичных DA-нейритов in vitro и обладает нейротрофическими действиями in vivo с потенциальным применением для лечения нейродегенеративного заболевания.
ПРИМЕР 1
Анализ FКВР12-связывания
Анализировали ингибирование активности FKBP-ротомазы предпочтительными FКВР12-связывающими соединениями, присутствующими в композициях по данному изобретению. В этом анализе к цис-N-сукцинил-Аlа-Аlа-Рrо-Рhе-n-нитроанилиду в присутствии FKBP12 и химотрипсина добавляют различные количества FКВР12-связывающего соединения (0,1 нМ - 10 мкМ). FKBP12 превращает цис-форму этого субстрата в транс-форму. Это позволяет химотрипсину отщеплять п-нитроанилид от субстрата. Выделение п-нитроанилида измеряли спектрофотометрически. Этот анализ позволил измерить изменение в константе скорости реакции первого порядка активности роматазы как функцию концентрации FКВР12-связывающего соединения и оценить кажущийся Кi. Наиболее предпочтительные FKBP12-связывающие соединения, используемые в композициях и способах по данному изобретению, и их вычисленные Ki приводятся ниже в виде таблиц 1a, 1b, 1c, 2.
Анализ FКВР12-связывания
Анализировали ингибирование активности FKBP-ротомазы предпочтительными FКВР12-связывающими соединениями, присутствующими в композициях по данному изобретению. В этом анализе к цис-N-сукцинил-Аlа-Аlа-Рrо-Рhе-n-нитроанилиду в присутствии FKBP12 и химотрипсина добавляют различные количества FКВР12-связывающего соединения (0,1 нМ - 10 мкМ). FKBP12 превращает цис-форму этого субстрата в транс-форму. Это позволяет химотрипсину отщеплять п-нитроанилид от субстрата. Выделение п-нитроанилида измеряли спектрофотометрически. Этот анализ позволил измерить изменение в константе скорости реакции первого порядка активности роматазы как функцию концентрации FКВР12-связывающего соединения и оценить кажущийся Кi. Наиболее предпочтительные FKBP12-связывающие соединения, используемые в композициях и способах по данному изобретению, и их вычисленные Ki приводятся ниже в виде таблиц 1a, 1b, 1c, 2.
ПРИМЕР 2
Анализ роста невритов в культурах РС12
Для прямого определения нейротрофической активности FКВР12-связывающих соединений, использованных в данном изобретении, проводят анализ, описанный W. Е. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp.3191-95 (1994).
Анализ роста невритов в культурах РС12
Для прямого определения нейротрофической активности FКВР12-связывающих соединений, использованных в данном изобретении, проводят анализ, описанный W. Е. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp.3191-95 (1994).
Клетки феохромоцитомы крыс РС12 выдерживают при 37oС и 5% CO2 в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), снабженной 10% инактивированной нагреванием лошадиной сыворотки (HS) и 5% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (FBS). Клетки затем помещают в количестве 105 на лунку для культуры 35 мм, покрытую 5 мкг/см2 коллагена хвоста крыс, и дают им присоединиться. Среду затем заменяют на DMEM + 2% HS и 1% FBS, ФРН (1-100 нг/мл) и различные концентрации FКВР12-связывающего соединения (0,1 нМ - 10 мкМ). В контрольные культуры ФРН вводят без FKBP12-связывающего соединения.
FКВР12-связывающие соединения, используемые в этом изобретении, вызывают значительное повышение в росте невритов относительно контрольных культур.
ПРИМЕР 3
Анализ роста невритов в культуре дорсальных корешковых ганглий
Другим путем непосредственного определения нейротрофической активности FKBP12-связывающих соединений, используемых в этом изобретении, является анализ культур дорсальных корешковых ганглий, также описанный W. Е. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91. pp. 3191-95 (1994).
Анализ роста невритов в культуре дорсальных корешковых ганглий
Другим путем непосредственного определения нейротрофической активности FKBP12-связывающих соединений, используемых в этом изобретении, является анализ культур дорсальных корешковых ганглий, также описанный W. Е. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91. pp. 3191-95 (1994).
В этом анализе дорсальные корешковые ганглии выделяют рассечением из эмбрионов крыс возраста 16 дней и культивируют в покрытых коллагеном 35 мм чашках со средой N2 при 37oС в окружающей среде, содержащей 15% СO2. Сенсорные ганглии затем обрабатывают различными концентрациями ФРН (0-100 нг/мл) и FКВР12-связывающего соединения (0,1 нМ - 10 мкМ). Ганглии наблюдают каждые два дня под фазово-контрастным микроскопом и измеряют длины аксонов. Контрольные культуры либо не имеют FКВР12-связывающего соединения, либо FKBP12-связывающего соединения и ФРН.
FKBP12-связывающие соединения, используемые в этом изобретении, вызывают значительное повышение в росте невритов по сравнению с контрольными культурами, которые не имеют таких соединений, как в присутствии, так и отсутствие ФРН.
Приложение 1
Оценка фармакологического действия V-10367 на крысиной модели пиридоксиновой сенсорной невропатии
МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
В этом исследовании использовали молодых зрелых самцов крыс Sprague-Dawley, весящих приблизительно 220-250 г (возраст 6-7 недель). Крыс акклиматизировали в течение по меньшей мере трех дней до их включения в это исследование. До любых фармакологических операций с крысами их отбирали по их способности быть натренированными на вращающемся валике (ротарод), который использовали для оценки поведенческих изменений, индуцированных пиридоксиновой интоксикацией. Скрининг проводили в двух частях: 2-дневный отбор и 7-дневный отбор.
Оценка фармакологического действия V-10367 на крысиной модели пиридоксиновой сенсорной невропатии
МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
В этом исследовании использовали молодых зрелых самцов крыс Sprague-Dawley, весящих приблизительно 220-250 г (возраст 6-7 недель). Крыс акклиматизировали в течение по меньшей мере трех дней до их включения в это исследование. До любых фармакологических операций с крысами их отбирали по их способности быть натренированными на вращающемся валике (ротарод), который использовали для оценки поведенческих изменений, индуцированных пиридоксиновой интоксикацией. Скрининг проводили в двух частях: 2-дневный отбор и 7-дневный отбор.
Тренировка и измерение на вращающемся валике
Крысы с двухдневным скринингом
Каждую крысу помещали на вращающемся валике для трех экспериментов при скорости вращения 10 об/мин, причем каждый эксперимент имел продолжительность 5 минут. Дни скрининга предназначались для ознакомления крыс с процессом. Крыс помещали "лицом" к задней стороне вращающегося валика и помещали сразу обратно на вращающийся валик, если они падали. Через два дня крыс помещали на вращающийся валик и начинали процесс отбора. Тех крыс, которые были не способны оставаться на вращающемся валике, рандомизировали для нормальной, контрольной группы (не обработана пиридоксином) для проведения электрофизиологических измерений.
Крысы с двухдневным скринингом
Каждую крысу помещали на вращающемся валике для трех экспериментов при скорости вращения 10 об/мин, причем каждый эксперимент имел продолжительность 5 минут. Дни скрининга предназначались для ознакомления крыс с процессом. Крыс помещали "лицом" к задней стороне вращающегося валика и помещали сразу обратно на вращающийся валик, если они падали. Через два дня крыс помещали на вращающийся валик и начинали процесс отбора. Тех крыс, которые были не способны оставаться на вращающемся валике, рандомизировали для нормальной, контрольной группы (не обработана пиридоксином) для проведения электрофизиологических измерений.
Семидневная тренировка крыс
Крыс тренировали на вращающемся валике в течение 7 дней до начала дозированного введения пиридоксина и V-10367. Каждый день крыс помещали на вращающийся валик для трех 5-минутных экспериментов. Скорость вращения валика во время периода тренировки постепенно повышали: дни 1-3 при 10 об/мин, дни 4-7 при 15 об/мин. На день 7 любую крысу, которая была не способна успешно завершить испытание на вращающемся валике, исключали из экспериментальной обработки. Обычно 80-95% крыс были способны завершить процесс отбора и тренировки.
Крыс тренировали на вращающемся валике в течение 7 дней до начала дозированного введения пиридоксина и V-10367. Каждый день крыс помещали на вращающийся валик для трех 5-минутных экспериментов. Скорость вращения валика во время периода тренировки постепенно повышали: дни 1-3 при 10 об/мин, дни 4-7 при 15 об/мин. На день 7 любую крысу, которая была не способна успешно завершить испытание на вращающемся валике, исключали из экспериментальной обработки. Обычно 80-95% крыс были способны завершить процесс отбора и тренировки.
Обработка пиридоксином
Предварительные исследования в нашей лаборатории показали, что внутрибрюшинная доза 50 мг/кг один раз в день приводит к поведенческому и электрофизиологическому дефициту после около 8-9 дней обработки пиридоксином. Исходя из этого доза 500 мг/кг пиридоксина была выбрана как токсичная доза для индуцирования сенсорной невропатии. В лаборатории при этой дозе была установлена индуцированная пиридоксином невропатия крупных волокон, и модель была подвергнута действию V-10367.
Предварительные исследования в нашей лаборатории показали, что внутрибрюшинная доза 50 мг/кг один раз в день приводит к поведенческому и электрофизиологическому дефициту после около 8-9 дней обработки пиридоксином. Исходя из этого доза 500 мг/кг пиридоксина была выбрана как токсичная доза для индуцирования сенсорной невропатии. В лаборатории при этой дозе была установлена индуцированная пиридоксином невропатия крупных волокон, и модель была подвергнута действию V-10367.
Фармакокинетическое взаимодействие между V-10367 и пиридоксином было оценено на самцах крыс Sprague-Dawley. Результаты этого изучения взаимодействия приводятся в таблице 3.
Не обнаружено никакого взаимодействия между V-10367 и пиридоксином или любыми из его метаболитов. Поэтому было сделано заключение, что ослабление поведенческих и электрофизиологических измерений в индуцированной пиридоксином невропатии крупных волокон соединением V-10367 не было обусловлено повышенным выведением пиридоксина или одного из его метаболитов.
Введение V-10367/пиридоксина
Крысы были разделены на две группы (обработанные наполнителем, n=10, обработанные V-10367, n=11), и обработку начинали после семидневного периода тренировки. Каждая крыса получала внутрибрюшинную дозу пиридоксина 500 мг/кг один раз в сутки после полудня. Крысы получали пероральную дозу V-10367 15 мг/кг (эквивалент свободного основания) в виде раствора в смеси пропиленгликоль: этанол: вода (4: 1:5) один раз в сутки утром, чтобы максимизировать промежуток времени между введением пиридоксина и V-10367. Крысы контрольной группы наполнителя получали пероральную дозу смеси пропиленгликоль: этанол: вода (4:1:5) один раз в сутки перорально через желудочный зонд. Объемная доза раствора V-10367 была 5 мл/кг/день.
Крысы были разделены на две группы (обработанные наполнителем, n=10, обработанные V-10367, n=11), и обработку начинали после семидневного периода тренировки. Каждая крыса получала внутрибрюшинную дозу пиридоксина 500 мг/кг один раз в сутки после полудня. Крысы получали пероральную дозу V-10367 15 мг/кг (эквивалент свободного основания) в виде раствора в смеси пропиленгликоль: этанол: вода (4: 1:5) один раз в сутки утром, чтобы максимизировать промежуток времени между введением пиридоксина и V-10367. Крысы контрольной группы наполнителя получали пероральную дозу смеси пропиленгликоль: этанол: вода (4:1:5) один раз в сутки перорально через желудочный зонд. Объемная доза раствора V-10367 была 5 мл/кг/день.
Поведенческое измерение
Обработанных пиридоксином крыс помещали на вращающийся валик в каждый второй день в течение графика дозирования. Снова рассчитывали, что крысы завершат три (3) испытания, каждое продолжительностью 5 минут, при скорости вращения 15 об/мин. Среднее значение трех измерений регистрировали для каждой крысы. Парадигму дозированного введения продолжали до тех пор, пока определенная часть животных не достигала критерия поведенческого ослабления (невропатический критерий).
Обработанных пиридоксином крыс помещали на вращающийся валик в каждый второй день в течение графика дозирования. Снова рассчитывали, что крысы завершат три (3) испытания, каждое продолжительностью 5 минут, при скорости вращения 15 об/мин. Среднее значение трех измерений регистрировали для каждой крысы. Парадигму дозированного введения продолжали до тех пор, пока определенная часть животных не достигала критерия поведенческого ослабления (невропатический критерий).
Невропатический критерий был достигнут, когда 50% обработанных наполнителем животных были не способны успешно завершить вращение на вращающемся валике в течение определенного периода времени (5 минут). Когда этот критерий был достигнут, дозированное введение пиридоксина прекращали для обеих групп обработки. На основании предыдущего опыта предполагали, что величины измерения времени на вращающемся валике для контрольной группы с наполнителем должны были бы продолжать уменьшаться в течение еще 1-2 дней, и поведенческие измерения регистрировали ежедневно после прекращения обработки пиридоксином. Пероральное введение V-10367 и наполнителя продолжали в течение приблизительно двух недель (от 1 до 17 дней). В последний день эксперимента проводили электрофизиологические измерения, чтобы оценить влияние V-10367 на снижение скорости сенсорной нервной проводимости.
Электрофизиологические измерения
Электрофизиологическое измерение для оценки сенсорной и моторной нервной функции проводили с использованием следующего устройства; модель 20 Nicolet Integra с усилителем СР 511 АС, Grass instrument, Stimulator Isolation Unit, Model SIU 7 и монополярные взаимозаменяемые электроды Dantec. Животных анестезировали внутрибрюшинной инъекцией смеси кетамин (25 мг/мл):ромпун (1,3 мг/мл):ацепромзин (0,25 мг/мл) в стерильном физиологическом растворе до проведения электрофизиологических измерений. Крысам давали 0,6 мл смеси кетамина. Крыс помещали на гомеотермическое покрытие (позволяя покрытию нагреваться до 37oС, поскольку температура влияет на скорость проводимости) и хвост крысы привязывали тесьмой. На хвосте крысы места на расстоянии 30 мм, 70 мм и 150 мм от кончика хвоста были отмерены и обозначены отметками для измерений.
Электрофизиологическое измерение для оценки сенсорной и моторной нервной функции проводили с использованием следующего устройства; модель 20 Nicolet Integra с усилителем СР 511 АС, Grass instrument, Stimulator Isolation Unit, Model SIU 7 и монополярные взаимозаменяемые электроды Dantec. Животных анестезировали внутрибрюшинной инъекцией смеси кетамин (25 мг/мл):ромпун (1,3 мг/мл):ацепромзин (0,25 мг/мл) в стерильном физиологическом растворе до проведения электрофизиологических измерений. Крысам давали 0,6 мл смеси кетамина. Крыс помещали на гомеотермическое покрытие (позволяя покрытию нагреваться до 37oС, поскольку температура влияет на скорость проводимости) и хвост крысы привязывали тесьмой. На хвосте крысы места на расстоянии 30 мм, 70 мм и 150 мм от кончика хвоста были отмерены и обозначены отметками для измерений.
Измерение моторной нервной проводимости
Следует указать, что моторная нервная проводимость не ослабляется пиридоксиновой токсичностью. Во время утверждения данной модели в лаборатории было показано, что пиридоксин приводил главным образом к сенсорной невропатии и никаких значительных изменений не наблюдали в моторной нервной проводимости (данные не приведены). Однако, супрамаксимальная моторная сенсорная ответная реакция (см. ниже) позволяет проводить идентификацию лучшей сенсорной реакции. Следовательно, в этом разделе описывается методика для измерений как моторной, так и сенсорной нервной проводимости.
Следует указать, что моторная нервная проводимость не ослабляется пиридоксиновой токсичностью. Во время утверждения данной модели в лаборатории было показано, что пиридоксин приводил главным образом к сенсорной невропатии и никаких значительных изменений не наблюдали в моторной нервной проводимости (данные не приведены). Однако, супрамаксимальная моторная сенсорная ответная реакция (см. ниже) позволяет проводить идентификацию лучшей сенсорной реакции. Следовательно, в этом разделе описывается методика для измерений как моторной, так и сенсорной нервной проводимости.
Осциллоскоп Nicolet был установлен, чтобы показать 2 мс развертку в каждом блоке. Усилитель был установлен у значения усиления 200 (10Х) с фильтрами, установленными в низком - 300 Гц, высоком - 1 кГц. Стимулятор был установлен для подачи 1 импульса стимулятора или Sl-Del-Sl. Использовали продолжительность импульса 0,10 мс и интервал импульсов 908,0 мс (установлен у 908, чтобы исключить циклический импульс). Соединение с SIU7 сохраняли при 10Х, так чтобы амперы (от SIU7) могли быть превращены стимулятором в вольты. Диапазон SIU7 был установлен в 0,1-1,5 мА.
Взаимозаменяемые электроды помещали у определенных отметок на хвосте на расстоянии 70 мм и 150 мм. Для моторной ответной реакции красный стимулирующий электрод вставляли у отметки 150 мм перпендикулярно хвосту и черный стимулирующий электрод помещали на расстоянии 10 мм от красного перпендикулярного электрода и проксимально на хвосте. Регистрирующий электрод помещали на расстоянии 80 мм от стимулирующего электрода у отметки 70 мм. Электрод сравнения помещали параллельно регистрирующему электроду дистально на расстоянии 10 мм. (Следует отметить, что красный стимулирующий и регистрирующий электроды и электрод сравнения были все помещены на правой стороне хвоста перпендикулярно хвосту). Ручку стимулятора поворачивали вплоть до 15 (соответствует 1,5 мМ/вольт), чтобы достичь напряжения для поставки импульса 0,1 мс. Если размещение было правильным, на экране осциллоскопа должна появиться моторная ответная реакция. Если ответная реакция была невидима, красный стимулирующий электрод осторожно регулировали до тех пор, пока не была видна моторная ответная реакция. После установления ручку возвращали к 8 и проводили мониторинг ответной реакции, чтобы посмотреть, уменьшалась ли она. Если на экране ответная реакция оставалась постоянной, тогда ответную реакцию засчитывали и регистрировали. Это измерение проводили, чтобы была супрамаксимальная моторная ответная реакция. Если ответная реакция снижалась, красный стимулирующий электрод непрерывно регулировали до тех пор, пока не было обнаружено максимальное положение. Ответную реакцию регистрировали, но положение электродов на хвосте не изменяли.
Измерение сенсорной нервной проводимости
Расположение электродов у места выхода из стимулятора изменяли без изменения расположения электродов на хвосте. Начальную супрамаксимальную моторную ответную реакцию использовали для идентификации лучшей сенсорной реакции. Осциллоскоп Nicolet устанавливали на среднем режиме, т.е. применяя 64 разверток/измерение. Усилитель был установлен на значении усиления 10 (1000x). Стимулятор устанавливали для поставки интервала импульсов 308,0 мс с продолжительностью 0,01 мс, тогда как блок SIU7 был установлен для поставки 1-15 мА (превращаются в 1-15 В стимулятором).
Расположение электродов у места выхода из стимулятора изменяли без изменения расположения электродов на хвосте. Начальную супрамаксимальную моторную ответную реакцию использовали для идентификации лучшей сенсорной реакции. Осциллоскоп Nicolet устанавливали на среднем режиме, т.е. применяя 64 разверток/измерение. Усилитель был установлен на значении усиления 10 (1000x). Стимулятор устанавливали для поставки интервала импульсов 308,0 мс с продолжительностью 0,01 мс, тогда как блок SIU7 был установлен для поставки 1-15 мА (превращаются в 1-15 В стимулятором).
Для проксимального измерения электроды были заменены у мест соединения. Регистрацию начинали нажатием на кнопки "Live" и "Hold Last" одновременно. Осциллоскоп оставляли для регистрации 64 разверток. Когда это заканчивалось, кнопка "Hold Last" становилась освещенной, и это измерение регистрировали.
После указанной регистрации электроды, помещенные у отметки 70 мм от конца хвоста, удаляли и помещали у отметки 30 мм. Регистрирующий электрод помещали на эту отметку и электрод сравнения помещали параллельно регистрирующему и дистально на расстоянии 10 мм. Дистальное сенсорное измерение регистрировали нажатием на кнопки "Hold Last/Live". После 64 разверток сохраняли усредненное сенсорное измерение. Эту процедуру повторяли для каждого животного в исследовании, включая нормальных контрольных животных из двухдневного периода скрининга для получения базовых измерений у необработанных (не подвергнутых воздействию пиридоксина) крыс.
АНАЛИЗ ДАННЫХ
Поведенческое действие
Среднее время на вращающемся валике для каждой крысы (из трех измерений в день) регистрировали в течение двухнедельной продолжительности обработки (дни от 1 до 17). Площадь под временем на кривой вращающегося валика (AUS) вычисляли для каждой крысы. Оценки AUS для двух групп сравнивали для получения различий в обработке с использованием одностороннего точного критерия Фишера. Точные расчеты точного критерия Фишера использовали для сравнения крыс, обработанных V-10367, с крысами, обработанными наполнителем. Конечная точка для анализа была основана на площади под кривой для упражнения на вращающемся валике в течение дней от 1 до 17. Площадь под кривой была дихотомизирована с использованием точки отсечения 5000 секунд. Обоснованием для использования точного критерия Фишера для анализа была чрезвычайная неравномерность в распределении площади под кривой. Всем животным при обработке V-10367 почти удавалось оставаться на вращающемся валике в течение максимального приемлемого времени, тогда как противоположный вывод был верным для всех животных в группе обработки наполнителем.
Поведенческое действие
Среднее время на вращающемся валике для каждой крысы (из трех измерений в день) регистрировали в течение двухнедельной продолжительности обработки (дни от 1 до 17). Площадь под временем на кривой вращающегося валика (AUS) вычисляли для каждой крысы. Оценки AUS для двух групп сравнивали для получения различий в обработке с использованием одностороннего точного критерия Фишера. Точные расчеты точного критерия Фишера использовали для сравнения крыс, обработанных V-10367, с крысами, обработанными наполнителем. Конечная точка для анализа была основана на площади под кривой для упражнения на вращающемся валике в течение дней от 1 до 17. Площадь под кривой была дихотомизирована с использованием точки отсечения 5000 секунд. Обоснованием для использования точного критерия Фишера для анализа была чрезвычайная неравномерность в распределении площади под кривой. Всем животным при обработке V-10367 почти удавалось оставаться на вращающемся валике в течение максимального приемлемого времени, тогда как противоположный вывод был верным для всех животных в группе обработки наполнителем.
Электрофизиологическое действие
Для каждой электрофизиологической регистрации для измерения задержки (мс) использовали курсор. После определения задержки скорости проксимальных и дистальных сенсорных нервных проводимостей оценивали с использованием следующих формул:
Скорость проксимальной сенсорной нервной проводимости (м/сек) = 80 мм (т.е. 150 мм - 70 мм)/задержка (мс).
Для каждой электрофизиологической регистрации для измерения задержки (мс) использовали курсор. После определения задержки скорости проксимальных и дистальных сенсорных нервных проводимостей оценивали с использованием следующих формул:
Скорость проксимальной сенсорной нервной проводимости (м/сек) = 80 мм (т.е. 150 мм - 70 мм)/задержка (мс).
Скорость дистальной сенсорной проводимости (м/с) = 40 мм (т.е. 70 мм - 30 мм)/(дистальная задержка - проксимальная задержка) (мс).
Статистическое сравнение проксимальной и дистальной сенсорной нервной проводимостей для обработанных наполнителем и обработанных V-10367 крыс проводили с использованием одностороннего критерия Уилкоксона суммы рангов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Фигура 1 представляет график времени на вращающемся валике для крыс, обработанных V-10367 и наполнителем. Таблица 4 представляет статистическое сравнение в отношении одностороннего точного критерия Фишера по способности V-10367 предотвращать поведенческие дефициты, индуцированные интоксикацией пиридоксином.
Фигура 1 представляет график времени на вращающемся валике для крыс, обработанных V-10367 и наполнителем. Таблица 4 представляет статистическое сравнение в отношении одностороннего точного критерия Фишера по способности V-10367 предотвращать поведенческие дефициты, индуцированные интоксикацией пиридоксином.
Электрофизиологические измерения (скорости проксимальной и сенсорной нервной проводимости) представлены в таблице 5.
Фигура 2 иллюстрирует изменения в скоростях проксимальной сенсорной нервной проводимости для двух групп обработки.
Как видно из таблиц 4 и 5 и фигур 1 и 2, пероральное введение V-10367 при ежедневной дозе 15 мг/кг (эквивалент свободного основания) значительно ослабляло поведенческие и электрофизиологические дефициты, индуцированные интоксикацией пиридоксином (р<0,05). Никакого значительного влияния интоксикации пиридоксином на моторную нервную проводимость не наблюдали (данные не приведены).
ОБСУЖДЕНИЕ
Настоящие результаты показывают, что интоксикация пиридоксином вызывает невропатию крупных сенсорных волокон без значительной систематической токсичности. Пероральное введение V-10367 один раз в день при дозе 15 мг/кг значительно ослабляет проприоцептивные дефициты и электрофизиологические изменения, ассоциированные с этой невропатией. Влияние V-10367 в этой модели сенсорной невропатии крупных волокон совместимо с ранее наблюдаемым фармакологическим действием V-10367 в ослаблении и/или восстановлении моторной и сенсорной нервной функции у STZ-индуцированной диабетической крысы. Это влияние V-10367 согласуется также с влиянием, индуцированным другими химически аналогичными нейрофиллиновыми соединениями на моделях невропатии. В заключение нами показано, что пероральное введение V-10367 ослабляет поведенческие и электрофизиологические последствия, ассоциированные с токсичностью пиридоксина. Эти результаты предполагают, что V-10367 может быть полезным при лечении сенсорной невропатии крупных волокон у людей.
Настоящие результаты показывают, что интоксикация пиридоксином вызывает невропатию крупных сенсорных волокон без значительной систематической токсичности. Пероральное введение V-10367 один раз в день при дозе 15 мг/кг значительно ослабляет проприоцептивные дефициты и электрофизиологические изменения, ассоциированные с этой невропатией. Влияние V-10367 в этой модели сенсорной невропатии крупных волокон совместимо с ранее наблюдаемым фармакологическим действием V-10367 в ослаблении и/или восстановлении моторной и сенсорной нервной функции у STZ-индуцированной диабетической крысы. Это влияние V-10367 согласуется также с влиянием, индуцированным другими химически аналогичными нейрофиллиновыми соединениями на моделях невропатии. В заключение нами показано, что пероральное введение V-10367 ослабляет поведенческие и электрофизиологические последствия, ассоциированные с токсичностью пиридоксина. Эти результаты предполагают, что V-10367 может быть полезным при лечении сенсорной невропатии крупных волокон у людей.
Claims (41)
1. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством (или аффинностью) к FKBP12, имеющего формулу (I)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А представляет О, NH или N-(C1-C4 алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (C1-C6)-алкил или (С2-С6)-алкенил,
или
где L и Q независимо представляют водород, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, O-(С1-С4)-алкила или O-(С2-С4)-алкенила,
где Аr выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, СF3, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или О-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), O-бензила, O-фенила, амино и фенила;
D представляет U;
Е представляет либо кислород, либо CH-U при условии, что, если D представляет водород, тогда E представляет CH-U, или, если Е представляет кислород, тогда D не является водородом, где каждый U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенного (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил] -Аr или Аr;
J представляет водород или С1- или С2-алкил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил,
или J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO2,
или J и К взяты вместе, образуя 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO2, и имеющего стереохимию R или S по атому углерода в положении 1;
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А представляет О, NH или N-(C1-C4 алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (C1-C6)-алкил или (С2-С6)-алкенил,
или
где L и Q независимо представляют водород, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, O-(С1-С4)-алкила или O-(С2-С4)-алкенила,
где Аr выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, СF3, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или О-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), O-бензила, O-фенила, амино и фенила;
D представляет U;
Е представляет либо кислород, либо CH-U при условии, что, если D представляет водород, тогда E представляет CH-U, или, если Е представляет кислород, тогда D не является водородом, где каждый U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенного (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил] -Аr или Аr;
J представляет водород или С1- или С2-алкил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил,
или J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO2,
или J и К взяты вместе, образуя 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO2, и имеющего стереохимию R или S по атому углерода в положении 1;
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
2. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (I)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А представляет О, NH или N-(С1-С4-алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (C1-C6)-алкил или (С2-С6)-алкенил,
где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, O-(С1-С4)-алкила или О-(С2-С4)-алкенила,
где Аr выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, CF3, (C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), O-бензила, O-фенила, амино и фенила;
D представляет водород;
Е представляет CH-U,
где U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенного (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил- или (С2-С4)-алкенил] -Аr или Аr;
J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо,
и имеющего стереохимию R или S по атому углерода в положении 1; b) нейротрофический фактор, и c) фармацевтически подходящий носитель.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А представляет О, NH или N-(С1-С4-алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (C1-C6)-алкил или (С2-С6)-алкенил,
где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, O-(С1-С4)-алкила или О-(С2-С4)-алкенила,
где Аr выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, CF3, (C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), O-бензила, O-фенила, амино и фенила;
D представляет водород;
Е представляет CH-U,
где U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенного (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил- или (С2-С4)-алкенил] -Аr или Аr;
J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо,
и имеющего стереохимию R или S по атому углерода в положении 1; b) нейротрофический фактор, и c) фармацевтически подходящий носитель.
3. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (I)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А представляет О, NH или N-(С1-С4-алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (С1-С6)-алкил или (С2-С6)-алкенил или
где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
Т представляет Ar или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, O-(С1-С4)-алкила или О-(С2-С4)-алкенила,
где Аr выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, СF3, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, O-((С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила, O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), O-бензила, O-фенила, амино и фенила;
D представляет U;
Е представляет кислород и D является отличным от водорода;
где U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенного (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил- или (С2-С4)-алкенил] -Аr или Аr;
J и К взяты вместе с образованием 6-членного гетероциклического кольца,
и имеющего стереохимию R или S по атому углерода в положении 1, при условии, что когда А представляет кислород, D представляет 1,1-диметил-1-пропил, тогда В не является 3-циклогексилпропилом, 3-фенилпропилом или 3-(3', 4', 5'-триметоксифенил)пропилом;
когда А представляет кислород, D представляет 3,4,5-триметоксифенил, тогда В не является 4-(4'-метоксифенил)-бутилом,
и когда А представляет кислород, В представляет этил, тогда D не является метилом, этилом, изопропилом, 2-метилпропилом, трет-бутилом, 1,1-диметил-1-пропилом, фенилом или бензилом;
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А представляет О, NH или N-(С1-С4-алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (С1-С6)-алкил или (С2-С6)-алкенил или
где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
Т представляет Ar или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, O-(С1-С4)-алкила или О-(С2-С4)-алкенила,
где Аr выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, СF3, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, O-((С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила, O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), O-бензила, O-фенила, амино и фенила;
D представляет U;
Е представляет кислород и D является отличным от водорода;
где U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенного (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил- или (С2-С4)-алкенил] -Аr или Аr;
J и К взяты вместе с образованием 6-членного гетероциклического кольца,
и имеющего стереохимию R или S по атому углерода в положении 1, при условии, что когда А представляет кислород, D представляет 1,1-диметил-1-пропил, тогда В не является 3-циклогексилпропилом, 3-фенилпропилом или 3-(3', 4', 5'-триметоксифенил)пропилом;
когда А представляет кислород, D представляет 3,4,5-триметоксифенил, тогда В не является 4-(4'-метоксифенил)-бутилом,
и когда А представляет кислород, В представляет этил, тогда D не является метилом, этилом, изопропилом, 2-метилпропилом, трет-бутилом, 1,1-диметил-1-пропилом, фенилом или бензилом;
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
4. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (I)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А представляет О, NH или N-(С1-С4-алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (C1-C6)-алкил или (С2-С6)-алкенил или
где L и Q независимо представляют водород, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, O-(С1-С4)- алкила или O-(С2-С4)-алкенила, где Аr выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, СF3, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила, O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), O-бензила, O-фенила, амино и фенила;
D представляет U;
Е представляет О и D является отличным от водорода,
где U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенного (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил- или (С2-С4)-алкенил] -Аr или Аr;
J и К взяты вместе, образуя 5-членное гетероциклическое кольцо,
и имеющего стереохимию R или S по атому углерода в положении 1, при условии, что когда А представляет кислород, NH или N-(С1-С4-алкил);
D представляет (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, или Аr;
Аr представляет 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил,
тогда В не является: i) (С1-С6)-алкильной или (С2-С6)-алкенильной цепью, замещенной замещенным или незамещенным 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или фенилом, или ii) (С1-С6)-алкильной или (С2-С6)-алкенильной цепью, замещенной (С5-С7)-циклоалкилом,
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А представляет О, NH или N-(С1-С4-алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (C1-C6)-алкил или (С2-С6)-алкенил или
где L и Q независимо представляют водород, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, O-(С1-С4)- алкила или O-(С2-С4)-алкенила, где Аr выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, СF3, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила, O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), O-бензила, O-фенила, амино и фенила;
D представляет U;
Е представляет О и D является отличным от водорода,
где U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенного (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил- или (С2-С4)-алкенил] -Аr или Аr;
J и К взяты вместе, образуя 5-членное гетероциклическое кольцо,
и имеющего стереохимию R или S по атому углерода в положении 1, при условии, что когда А представляет кислород, NH или N-(С1-С4-алкил);
D представляет (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, или Аr;
Аr представляет 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил,
тогда В не является: i) (С1-С6)-алкильной или (С2-С6)-алкенильной цепью, замещенной замещенным или незамещенным 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или фенилом, или ii) (С1-С6)-алкильной или (С2-С6)-алкенильной цепью, замещенной (С5-С7)-циклоалкилом,
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
5. Композиция по п. 1, в которой в указанном соединении с аффинностью к FKBP12:
А представляет кислород;
J представляет водород или С1- или С2-алкил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил;
или J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO2 и имеющее стереохимию S по атому углерода в положении 1.
А представляет кислород;
J представляет водород или С1- или С2-алкил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил;
или J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO2 и имеющее стереохимию S по атому углерода в положении 1.
6. Композиция по п. 2, в которой в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: J и К взяты вместе, образуя пирролидил или пиперидил, и Е представляет CH-U; и U представляет диметиламинофенил, метоксифенил, диметоксифенил, триметоксифенил, нитрофенил, фурил, индолил, пиридил или метилендиоксифенил.
7. Композиция по п. 5, в которой в указанном соединении с аффинностью к FKBP12:
J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO2;
Е представляет кислород;
В представляет бензил, нафтил, трет-бутил, водород, Е-3-фенил-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-[транс(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклопентилпропил, Е-3-(4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпроп-2-енил или Е-3-[цис(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил;
D представляет фенил, метоксифенил, циклогексил, этил, метокси, нитробензил, тиофенил, индолил, фурил, пиридил, пиридил-N-оксид, нитрофенил, фторфенил, триметоксифенил или диметоксифенил.
J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO2;
Е представляет кислород;
В представляет бензил, нафтил, трет-бутил, водород, Е-3-фенил-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-[транс(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклопентилпропил, Е-3-(4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпроп-2-енил или Е-3-[цис(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил;
D представляет фенил, метоксифенил, циклогексил, этил, метокси, нитробензил, тиофенил, индолил, фурил, пиридил, пиридил-N-оксид, нитрофенил, фторфенил, триметоксифенил или диметоксифенил.
8. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А' представляет СН2, кислород, NH или N-(C1-C4 алкил);
В' и W независимо представляют:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; в котором в каждом случае любая одна из CH2-групп указанных алкильных, алкенильных или алкинильных цепей может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, S, SO, SO2, N и NR,
где R выбран из группы, состоящей из водорода; (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила; (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила; (С1-С4)-мостикового алкила, в котором мостик образуется между атомами азота и углерода указанной гетероатомсодержащей цепи с образованием кольца, и где указанное кольцо необязательно сконденсировано с группой Аr',
или (ii)
где Q' представляет водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил;
Т' представляет Аr' или 5-7-членное циклоалкильное кольцо с заместителями в положениях 3 и 4, причем указанные заместители независимо выбраны из оксо, водорода, гидроксила, О-(С1-С4)-алкила или О-(С2-С4)-алкенила,
где Аr' выбран из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[b] фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиаэинила или феноксазинила,
и где Аr' необязательно содержит от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-[(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила] , О-[(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила] , O-бензила, O-фенила, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксила, N-[(С1-С5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамида, N, N-ди-[(С1-С5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамида, N-морфолинокарбоксамида, N-бензилкарбоксамида, N-тиоморфолинокарбоксамида, N-пиколиноилкарбоксамида, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и CH= CH-X,
где Х представляет 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазолил, 2-метилтиазолил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил или пиримидил;
q равен 0-2;
G представляет U';
M представляет либо кислород, либо CH-U',
при условии, что если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда U' не является водородом,
где U' представляет водород, О-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] , О-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, [(С1-С4)-алкил- или (С2-С4)-алкенил] -Y или Y,
где Y выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, пирролидинила, 1,3-диоксолила, 2-имидазолинила, имидазолидинила, 2Н-пиранила, 4Н-пиранила, пиперидила, 1,4-диоксанила, морфолинила, 1,4-дитианила, тиоморфолинила, пиперазинила, хинуклидинила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[b] фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила или феноксазинила, и
где Y не обязательно содержит от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-[(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила] , О-[(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила] , O-бензила, O-фенила, 1,2-метилендиокси, амино или карбоксила;
J' представляет водород, (С1-С2)-алкил или бензил;
К' представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил или J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S, SO и SO2, или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S, SO и SO2;
m равно 0-3,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I);
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А' представляет СН2, кислород, NH или N-(C1-C4 алкил);
В' и W независимо представляют:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; в котором в каждом случае любая одна из CH2-групп указанных алкильных, алкенильных или алкинильных цепей может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, S, SO, SO2, N и NR,
где R выбран из группы, состоящей из водорода; (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила; (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила; (С1-С4)-мостикового алкила, в котором мостик образуется между атомами азота и углерода указанной гетероатомсодержащей цепи с образованием кольца, и где указанное кольцо необязательно сконденсировано с группой Аr',
или (ii)
где Q' представляет водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил;
Т' представляет Аr' или 5-7-членное циклоалкильное кольцо с заместителями в положениях 3 и 4, причем указанные заместители независимо выбраны из оксо, водорода, гидроксила, О-(С1-С4)-алкила или О-(С2-С4)-алкенила,
где Аr' выбран из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[b] фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиаэинила или феноксазинила,
и где Аr' необязательно содержит от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-[(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила] , О-[(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила] , O-бензила, O-фенила, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксила, N-[(С1-С5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамида, N, N-ди-[(С1-С5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамида, N-морфолинокарбоксамида, N-бензилкарбоксамида, N-тиоморфолинокарбоксамида, N-пиколиноилкарбоксамида, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и CH= CH-X,
где Х представляет 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазолил, 2-метилтиазолил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил или пиримидил;
q равен 0-2;
G представляет U';
M представляет либо кислород, либо CH-U',
при условии, что если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда U' не является водородом,
где U' представляет водород, О-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] , О-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, [(С1-С4)-алкил- или (С2-С4)-алкенил] -Y или Y,
где Y выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, пирролидинила, 1,3-диоксолила, 2-имидазолинила, имидазолидинила, 2Н-пиранила, 4Н-пиранила, пиперидила, 1,4-диоксанила, морфолинила, 1,4-дитианила, тиоморфолинила, пиперазинила, хинуклидинила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[b] фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила или феноксазинила, и
где Y не обязательно содержит от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-[(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила] , О-[(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила] , O-бензила, O-фенила, 1,2-метилендиокси, амино или карбоксила;
J' представляет водород, (С1-С2)-алкил или бензил;
К' представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил или J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S, SO и SO2, или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S, SO и SO2;
m равно 0-3,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I);
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
9. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)
и его фармацевтически приемлемых производных, где А', В', G, М, W, Ar' и его необязательные заместители, X, Y и его необязательные заместители, R, Т', Q', V, q и m имеют значения, указанные в п. 8;
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 6-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I), при условии, что, когда m равно О, А и М представляют кислород, G представляет 1,1-диметил-1-пропил и W представляет 2-фенилэтил, тогда В' не является 1,1-диметил-1-проп-2-енилом, фенилом, циклогексилом или 3-(N, N-диаллил)-бензамидом, и когда m равно О, А и М представляют кислород, G представляет трет-бутил и W представляет 2-(3', 4', 5'- триметоксифенил)этил, тогда В' не является фенилом,
b) нейротрофический фактор и с) фармацевтически подходящий носитель.
и его фармацевтически приемлемых производных, где А', В', G, М, W, Ar' и его необязательные заместители, X, Y и его необязательные заместители, R, Т', Q', V, q и m имеют значения, указанные в п. 8;
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 6-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I), при условии, что, когда m равно О, А и М представляют кислород, G представляет 1,1-диметил-1-пропил и W представляет 2-фенилэтил, тогда В' не является 1,1-диметил-1-проп-2-енилом, фенилом, циклогексилом или 3-(N, N-диаллил)-бензамидом, и когда m равно О, А и М представляют кислород, G представляет трет-бутил и W представляет 2-(3', 4', 5'- триметоксифенил)этил, тогда В' не является фенилом,
b) нейротрофический фактор и с) фармацевтически подходящий носитель.
10. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', G, M, W, Аr' и его необязательные заместители, X, Y и его необязательные заместители, R, Т', Q', V, q и m имеют значения, указанные в п. 8;
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I), при условии, что, по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из (С2-С10)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила и Аr'-замещенного
(С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила,
и при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом,
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', G, M, W, Аr' и его необязательные заместители, X, Y и его необязательные заместители, R, Т', Q', V, q и m имеют значения, указанные в п. 8;
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I), при условии, что, по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из (С2-С10)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила и Аr'-замещенного
(С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила,
и при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом,
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
11. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', G, М, W, Аr', X, Y и его необязательные заместители, R, Т', Q', U', q и m имеют значения, указанные в п. 8;
Аr' содержит от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N-[(C1-C5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамида, N, N-ди-((С1-С5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил)] карбоксамида, N-морфолинокарбоксамида, N-бензилкарбоксамида, N-тиоморфолинокарбоксамида, N-пиколиноилкарбоксамида, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и CH= CH-X;
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I) при условии, что, по меньшей мере, один из В' или W представляет Аr', Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил и Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, и при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом;
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', G, М, W, Аr', X, Y и его необязательные заместители, R, Т', Q', U', q и m имеют значения, указанные в п. 8;
Аr' содержит от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N-[(C1-C5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамида, N, N-ди-((С1-С5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил)] карбоксамида, N-морфолинокарбоксамида, N-бензилкарбоксамида, N-тиоморфолинокарбоксамида, N-пиколиноилкарбоксамида, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и CH= CH-X;
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I) при условии, что, по меньшей мере, один из В' или W представляет Аr', Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил и Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, и при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом;
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
12. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', G, W, Аr' и его необязательные заместители, X, Y, R, Т', Q', U', q и m имеют значения, указанные в п. 8;
M представляет CH-U';
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I); b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', G, W, Аr' и его необязательные заместители, X, Y, R, Т', Q', U', q и m имеют значения, указанные в п. 8;
M представляет CH-U';
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I); b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.
13. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)
и его фармацевтически приемлемых производных, где А', В', G, W, Аr' и его необязательные заместители, M, X, Y и его необязательные заместители, R, Т', Q', U', q и m имеют значения, указанные в п. 8;
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 5-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I) при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом, и при условии, что когда М представляет кислород, А представляет кислород, NH или N-(С1-С4-алкил);
G представляет (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, или Y, и
Y представляет 1-нафтил, 2-нафтил, индолил, 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил,
тогда (CH2)m, В' и W, взятые вместе, не образуют:
i) замещенный или незамещенный индолил, 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил;
ii) алкильную или алкенильную цепь, замещенную замещенным или незамещенным индолилом, 2-фурилом, 3-фурилом, тиазолилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или фенилом; или
iii) алкильную или алкенильную цепь, замещенную (С5-С7)-циклоалкилом,
b) нейротрофический фактор и с) фармацевтически подходящий носитель.
и его фармацевтически приемлемых производных, где А', В', G, W, Аr' и его необязательные заместители, M, X, Y и его необязательные заместители, R, Т', Q', U', q и m имеют значения, указанные в п. 8;
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 5-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I) при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом, и при условии, что когда М представляет кислород, А представляет кислород, NH или N-(С1-С4-алкил);
G представляет (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, или Y, и
Y представляет 1-нафтил, 2-нафтил, индолил, 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил,
тогда (CH2)m, В' и W, взятые вместе, не образуют:
i) замещенный или незамещенный индолил, 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил;
ii) алкильную или алкенильную цепь, замещенную замещенным или незамещенным индолилом, 2-фурилом, 3-фурилом, тиазолилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или фенилом; или
iii) алкильную или алкенильную цепь, замещенную (С5-С7)-циклоалкилом,
b) нейротрофический фактор и с) фармацевтически подходящий носитель.
14. Композиция по любому из пп. 8-13, в которой В' и W представляют независимо:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или Аr' - замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из СН2-групп указанных алкильных, алкенильных или алкинильных цепей может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, S, SO, SO2,
или (ii)
Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-[(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила] , О-[(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила] , O-бензила, O-фенила, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксила;
Y выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[b] фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила.
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или Аr' - замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из СН2-групп указанных алкильных, алкенильных или алкинильных цепей может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, S, SO, SO2,
или (ii)
Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-[(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила] , О-[(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила] , O-бензила, O-фенила, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксила;
Y выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[b] фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила.
15. Композиция по любому из пп. 8-13, в которой, по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из (С2-С10)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила; и Аr'-замещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила.
16. Композиция по любому из пп. 8-13, в которой, по меньшей мере, один из В' и W независимо представлен формулой -(СН2)r-(Z)-(СН2)m-Аr', в которой: Z независимо выбран из группы, состоящей из CH2, О, S, SO, SO2, N и NR; r равно 0-4 и s равно 0-1.
17. Композиция по любому из пп. 8-13, в которой по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из Аr', Аr'-замещенного (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила и Аr'-замещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, и где Аr' замещен от одного до трех заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N-[неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил- или (С2-С5)-алкенил] -карбоксамида, N, N-ди-(неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил- или (С2-С5)-алкенил)карбоксамида, N-морфолинокарбоксамида, N-бензилкарбоксамида, N-тиоморфолинокарбоксамида, N-пиколиноилкарбоксамида, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и СН= СН-Х.
18. Композиция по любому из пп. 1-4 или 8-13, в которой указанный нейротрофический фактор выбран из фактора роста нервной ткани (NGF), инсулиноподобного фактора роста (IGF) и его активных усеченных производных, фактора роста кислотных фибробластов (aFGF), фактора роста основных фибробластов (bFGF), полученных из тромбоцитов факторов роста (PDGF), полученного из мозга нейротрофического фактора (BDNF), цилиарных нейротрофических факторов (CNTF), полученного из глиальной клеточной линии нейротрофического фактора (GDNF), нейротрофина-3 (NT-3) и нейротрофина 4/5 (NT-4/5).
19. Композиция по п. 18, в которой указанным нейротрофическим фактором является NGF.
20. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (I)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А, В, D, Е, J, К, Аr и его необязательные субкомпоненты L, Q, Т и U имеют значения, указанные в п. 1.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А, В, D, Е, J, К, Аr и его необязательные субкомпоненты L, Q, Т и U имеют значения, указанные в п. 1.
21. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (I)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А, В, D, Е, J, К, Аr и его необязательные субкомпоненты L, Q, Т и U имеют значения, указанные в п. 2.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А, В, D, Е, J, К, Аr и его необязательные субкомпоненты L, Q, Т и U имеют значения, указанные в п. 2.
22. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (I)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А, В, D, Е, J, К, Аr и его необязательные субкомпоненты L, Q, Т и U имеют значения, указанные в п. 3;
при условии, что
когда А представляет кислород, D представляет 1,1-диметил-1-пропил, тогда В не является 3-циклогексилпропилом, 3-фенилпропилом или 3-(3', 4', 5'-триметоксифенил)пропилом;
когда А представляет кислород, D представляет 3,4,5-триметоксифенил, тогда В не является 4-(4'-метоксифенил) бутилом, и когда А представляет кислород, В представляет этил, тогда D не является метилом, этилом, изопропилом, 2-метилпропилом, трет-бутилом, 1,3-диметил-1-пропилом, фенилом или бензилом.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А, В, D, Е, J, К, Аr и его необязательные субкомпоненты L, Q, Т и U имеют значения, указанные в п. 3;
при условии, что
когда А представляет кислород, D представляет 1,1-диметил-1-пропил, тогда В не является 3-циклогексилпропилом, 3-фенилпропилом или 3-(3', 4', 5'-триметоксифенил)пропилом;
когда А представляет кислород, D представляет 3,4,5-триметоксифенил, тогда В не является 4-(4'-метоксифенил) бутилом, и когда А представляет кислород, В представляет этил, тогда D не является метилом, этилом, изопропилом, 2-метилпропилом, трет-бутилом, 1,3-диметил-1-пропилом, фенилом или бензилом.
23. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (I)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А, В, D, E, J, К, Аr и его необязательные субкомпоненты L, Q, Т и U имеют значения, указанные в п. 4 при условии, что когда
А представляет кислород, NH или N-(С1-С4-алкил);
D представляет (С1-С 6)-неразветвленный или разветвленный алкил; (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил; (С5-С7)-циклоалкил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом; или Аr;
и Аr представляет 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил,
тогда В не является:
(i) (С1-С6)алкильной или (С2-С6)алкенильной цепью, замещенной замещенным или незамещенным 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или фенилом, или
(ii) (С1-С6)алкильной или (С2-С6)алкенильной цепью, замещенной (С5-С7)-циклоалкилом.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А, В, D, E, J, К, Аr и его необязательные субкомпоненты L, Q, Т и U имеют значения, указанные в п. 4 при условии, что когда
А представляет кислород, NH или N-(С1-С4-алкил);
D представляет (С1-С 6)-неразветвленный или разветвленный алкил; (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил; (С5-С7)-циклоалкил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом; или Аr;
и Аr представляет 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил,
тогда В не является:
(i) (С1-С6)алкильной или (С2-С6)алкенильной цепью, замещенной замещенным или незамещенным 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или фенилом, или
(ii) (С1-С6)алкильной или (С2-С6)алкенильной цепью, замещенной (С5-С7)-циклоалкилом.
24. Способ по п. 20, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: А представляет кислород; J представляет водород или С1- или С2-алкил; К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO2, и имеющем стереохимию 3 по углероду в положении 1.
25. Способ по п. 21, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: J и К взяты вместе, образуя пирролидил или пиперидил; Е представляет CH-U и U представляет диметиламинофенил, метоксифенил, диметоксифенил, триметоксифенил, нитрофенил, фурил, индолил, пиридил или метилендиоксифенил.
26. Способ по п. 24, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12:
J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO2;
Е представляет кислород;
В представляет бензил, нафтил, трет-бутил, водород, Е-3-фенил-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-[транс(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклопентилпропил, Е-3-(4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпроп-2-енил или Е-3-[цис(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп~ 2-енил;
D представляет фенил, метоксифенил, циклогексил, этил, метокси, нитробензил, тиофенил, индолил, фурил, пиридил, пиридил-N-оксид, нитрофенил, фторфенил, триметоксифенил или диметоксифенил.
J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO2;
Е представляет кислород;
В представляет бензил, нафтил, трет-бутил, водород, Е-3-фенил-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-[транс(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклопентилпропил, Е-3-(4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпроп-2-енил или Е-3-[цис(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп~ 2-енил;
D представляет фенил, метоксифенил, циклогексил, этил, метокси, нитробензил, тиофенил, индолил, фурил, пиридил, пиридил-N-оксид, нитрофенил, фторфенил, триметоксифенил или диметоксифенил.
27. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, M, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 8.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, M, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 8.
28. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (II)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, M, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, V и Y имеют значения, указанные в п. 9,
при условии, что, когда m равно О, А и М представляют кислород, G представляет 1,1-диметил-1-пропил и W представляет 2-фенилэтил, тогда В' не является 1,1-диметил-1-проп-2-енилом, фенилом, циклогексилом или 3-(N, N-диаллил)- бензамидом, и когда m равно О, А и М представляют кислород, G представляет трет-бутил и W представляет 2-(3', 4', 5'-триметоксифенил)этил, тогда B' не является фенилом.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, M, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, V и Y имеют значения, указанные в п. 9,
при условии, что, когда m равно О, А и М представляют кислород, G представляет 1,1-диметил-1-пропил и W представляет 2-фенилэтил, тогда В' не является 1,1-диметил-1-проп-2-енилом, фенилом, циклогексилом или 3-(N, N-диаллил)- бензамидом, и когда m равно О, А и М представляют кислород, G представляет трет-бутил и W представляет 2-(3', 4', 5'-триметоксифенил)этил, тогда B' не является фенилом.
29. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, содержащей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (II)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, М, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 10,
при условии, что, по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из (С2-С10)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила и Аr'-замещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила, и при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, М, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 10,
при условии, что, по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из (С2-С10)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила и Аr'-замещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила, и при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом.
30. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (II):
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, M, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 11,
при условии, что, по меньшей мере, один из В' или W представляет Аr', Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил и Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, и при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, M, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 11,
при условии, что, по меньшей мере, один из В' или W представляет Аr', Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил и Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, и при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом.
31. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (II)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, М, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 12.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, М, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 12.
32. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (II)
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, M, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 13,
при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U' или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом, и при условии, что, когда
М представляет кислород;
А представляет кислород, NH или N-(С1-С4-алкил);
G представляет (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил; (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил; (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом; или Y;
и Y представляет 1-нафтил, 2-нафтил, индолил, 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил,
тогда (CH2)m, В' и W, взятые вместе, не образуют:
i) замещенный или незамещенный индолил, 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил;
ii) алкильную или алкенильную цепь, замещенную замещенным или незамещенным индолилом, 2-фурилом, 3-фурилом, тиазолилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или фенилом, или
iii) алкильную или алкенильную цепь, замещенную (С5-С7)-циклоалкилом.
и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, M, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 13,
при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U' или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом, и при условии, что, когда
М представляет кислород;
А представляет кислород, NH или N-(С1-С4-алкил);
G представляет (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил; (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил; (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом; или Y;
и Y представляет 1-нафтил, 2-нафтил, индолил, 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил,
тогда (CH2)m, В' и W, взятые вместе, не образуют:
i) замещенный или незамещенный индолил, 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил;
ii) алкильную или алкенильную цепь, замещенную замещенным или незамещенным индолилом, 2-фурилом, 3-фурилом, тиазолилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или фенилом, или
iii) алкильную или алкенильную цепь, замещенную (С5-С7)-циклоалкилом.
33. Способ по любому из пп. 27-32, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: В' и W представляют независимо: (i) водород; Аr'; (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил; (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая из СН2-групп указанных алкильных, алкенильных или алкинильных цепей может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, S, SO SO2; или (ii)
Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-[(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила] , О-[(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила] , O-бензила, O-фенила, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксила;
Y выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[b] фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила.
Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-[(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила] , О-[(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила] , O-бензила, O-фенила, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксила;
Y выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[b] фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила.
34. Способ по п. 32, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из (С2-С10)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила и Аr'-замещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила.
35. Способ по п. 32, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: по меньшей мере, один из В' или W независимо представлен формулой -(СН2)z-(Z)-(СН2)s-Аr', в которой: Z независимо выбран из группы, состоящей из CH2, О, S, SO, SO2, N и NR; r = 0-4 и s = 0-1.
36. Способ по п. 32, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из Аr', Аr'-замещенного (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила и Аr'-замещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, и Аr' замещен заместителями от одного до трех, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N-(неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил- или (С2-С5)-алкенил)-карбоксамида, N, N-ди-(неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил- или (С2-С5)-алкенил)карбоксамида, N-морфолинокарбоксамида, N-бензилкарбоксамида, N-тиоморфолинокарбоксамида, N-пиколиноилкарбоксамида, O-Х, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X и СН= СН-Х.
37. Способ по любому из пп. 20-23 или 27-32, который включает дополнительную стадию контактирования указанных нервных клеток с нейротрофическим фактором.
38. Способ по п. 37, в котором указанный нейротрофический фактор выбирают из фактора роста нервной ткани (NGF), инсулиноподобного фактора роста (IGF) и его активных усеченных производных, фактора роста кислотных фибробластов (aFGF), фактора роста основных фибробластов (bFGF), полученных из тромбоцитов факторов роста (PDGF), полученного из мозга нейротрофического фактора (BDNF), цилиарных нейротрофических факторов (CNTF), полученного из глиальной клеточной линии нейротрофического фактора (GDNF), нейротрофина-3 (NT-3) и нейротрофина 4/5 (NT-4/5).
39. Способ по п. 38, в котором указанным нейротрофическим фактором является NGF.
40. Способ по любому из пп. 20-23 или 27-32, который используют для промотирования восстановления от повреждений нейронов, вызываемых болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом (ALS), ударом и ишемией, связанной с ударом, нервной паропатией, другими нервными дегенеративными заболеваниями, заболеванием двигательных нейронов, ишиалгическим повреждением, поражением спинного мозга или поражением лицевого нерва.
41. Способ по п. 37, который используют для промотирования восстановления от повреждений нейронов, вызываемых болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом (ALS), ударом и ишемией, связанной с ударом, нервной паропатией, другими нервными дегенеративными заболеваниями, болезнью двигательных нейронов, ишиалгическим повреждением, поражением спинного мозга или поражением лицевого нерва.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48600495A | 1995-06-08 | 1995-06-08 | |
US08/486,004 | 1995-06-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98100456A RU98100456A (ru) | 2000-01-27 |
RU2197240C2 true RU2197240C2 (ru) | 2003-01-27 |
Family
ID=23930232
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98100456/14A RU2197240C2 (ru) | 1995-06-08 | 1996-06-06 | Способы и композиции для стимуляции роста невритов |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6037370A (ru) |
EP (2) | EP1666037A3 (ru) |
JP (1) | JP2007308517A (ru) |
KR (1) | KR100480662B1 (ru) |
CN (1) | CN1202104A (ru) |
AT (1) | ATE311875T1 (ru) |
BR (1) | BR9609333A (ru) |
CA (1) | CA2222430A1 (ru) |
DE (1) | DE69635550T2 (ru) |
DK (1) | DK0831812T3 (ru) |
ES (1) | ES2255077T3 (ru) |
IL (1) | IL122346A (ru) |
NZ (1) | NZ310339A (ru) |
PL (1) | PL185798B1 (ru) |
RU (1) | RU2197240C2 (ru) |
WO (1) | WO1996041609A2 (ru) |
ZA (1) | ZA964852B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012151476A1 (en) * | 2011-05-05 | 2012-11-08 | Emory University | Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions |
US10052362B2 (en) | 2011-05-05 | 2018-08-21 | Emory University | Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5846981A (en) * | 1993-05-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5798355A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
US6509477B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6291510B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
US6218424B1 (en) * | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5840736A (en) * | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5874449A (en) * | 1996-12-31 | 1999-02-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters |
JP2002515050A (ja) | 1996-12-31 | 2002-05-21 | ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス インコーポレイテッド | ヘテロ環式チオエステルのn−結合尿素およびカルバメート |
US5935989A (en) * | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
EA002593B1 (ru) * | 1996-12-31 | 2002-06-27 | Гилфорд Фармасьютикалз Инк. | N-связанные сульфонамиды гетероциклических тиоэфиров |
US5721256A (en) * | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
ZA98825B (en) * | 1997-02-27 | 1998-10-19 | Guilford Pharm Inc | Method of using neurotrophic carbamates and ureas |
US6242468B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
US6852496B1 (en) * | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
WO1999049028A1 (en) | 1998-03-23 | 1999-09-30 | Genentech, Inc. | Method of selection for genes encoding secreted and transmembrane proteins |
CA2333997A1 (en) | 1998-06-02 | 1999-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic difluoroamide agents |
HUP0200637A3 (en) | 1998-07-17 | 2003-05-28 | Agouron Pharmaceuticals Inc La | Compounds, compositions, and their use for stimulating neuronal growth and elongation |
US7338976B1 (en) * | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
US6218423B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
US6384056B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
US6335348B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
WO2000009108A2 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Compositions and uses for vision and memory disorders |
US6376517B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
DE19905256A1 (de) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Ag | Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate |
AU3221300A (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors |
AU3587300A (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ether derivatives |
US6284779B1 (en) | 1999-02-03 | 2001-09-04 | Schering Aktiiengesellschaft | Heteroaromatic compounds |
DE19905254A1 (de) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Ag | Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate |
DE19905255A1 (de) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Ag | Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate |
EP1196385A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-04-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Beta-amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases |
JP2003503482A (ja) | 1999-07-06 | 2003-01-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 環化アミノ酸誘導体 |
WO2001002363A2 (en) | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-substituted glycine derivatives |
EP1196389A1 (en) | 1999-07-06 | 2002-04-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-heterocyclic derivatives with neuronal activity |
AU6205700A (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azo amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases |
WO2001004090A2 (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
WO2001008685A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Acyclic and cyclic amine derivatives |
EP1202970A1 (en) * | 1999-07-30 | 2002-05-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cyclic amine derivatives for the treatment of neurological diseases |
US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
DOP2000000107A (es) | 1999-12-01 | 2002-09-16 | Agouron Pharmaceutical Inc | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas |
US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
US7060676B2 (en) | 1999-12-20 | 2006-06-13 | Trustees Of Tufts College | T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor |
CA2393466C (en) | 1999-12-21 | 2010-01-19 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same |
CA2449019A1 (en) * | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Method for treating nerve injury caused by surgery |
CN1240691C (zh) | 2001-12-06 | 2006-02-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途 |
KR20040011237A (ko) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | 김윤희 | Pdgf, 그의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을함유하는 신경세포 보호 및 재생용 조성물 |
US20040096089A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-05-20 | David Borsook | Non-invasive functional imaging of peripheral nervous system activation in humans and animals |
EP1682132A1 (en) | 2003-09-18 | 2006-07-26 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
AU2006213673A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for ocular treatment |
US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
CA2635797C (en) | 2006-02-09 | 2015-03-31 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
DK2544679T3 (da) | 2010-03-12 | 2019-07-22 | Omeros Corp | Pde10-inhibitorer og relaterede sammensætninger og fremgangsmåder |
NZ630810A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
NZ630803A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
US9879002B2 (en) | 2015-04-24 | 2018-01-30 | Omeros Corporation | PDE10 inhibitors and related compositions and methods |
WO2017079678A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Omeros Corporation | Solid state forms of a pde10 inhibitor |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
EP0584223B1 (en) * | 1991-05-09 | 1999-08-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Novel immunosuppressive compounds |
AU2152092A (en) * | 1991-06-24 | 1993-01-25 | Erziehungsdirektion Of The Canton Zurich | Neurite growth regulatory factors |
NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
US5543423A (en) | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
US5614547A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
CA2222242A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Chromatics Color Sciences International, Inc. | Method and apparatus for detecting and measuring conditions affecting color |
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
-
1995
- 1995-06-08 US US08/486,004 patent/US6037370A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-06 ES ES96918469T patent/ES2255077T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 CA CA002222430A patent/CA2222430A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-06 EP EP05026521A patent/EP1666037A3/en not_active Withdrawn
- 1996-06-06 DE DE69635550T patent/DE69635550T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 BR BR9609333-1A patent/BR9609333A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 CN CN96195690A patent/CN1202104A/zh active Pending
- 1996-06-06 KR KR1019970709288A patent/KR100480662B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 EP EP96918469A patent/EP0831812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 WO PCT/US1996/010123 patent/WO1996041609A2/en active IP Right Grant
- 1996-06-06 DK DK96918469T patent/DK0831812T3/da active
- 1996-06-06 RU RU98100456/14A patent/RU2197240C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 AT AT96918469T patent/ATE311875T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 NZ NZ310339A patent/NZ310339A/xx unknown
- 1996-06-06 PL PL96328723A patent/PL185798B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 IL IL12234696A patent/IL122346A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 ZA ZA964852A patent/ZA964852B/xx unknown
-
1997
- 1997-02-28 US US08/795,956 patent/US6124328A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-14 US US09/616,539 patent/US6326387B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-03 JP JP2007227995A patent/JP2007308517A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012151476A1 (en) * | 2011-05-05 | 2012-11-08 | Emory University | Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions |
US10052362B2 (en) | 2011-05-05 | 2018-08-21 | Emory University | Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions |
US10682393B2 (en) | 2011-05-05 | 2020-06-16 | Emory University | Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6326387B1 (en) | 2001-12-04 |
BR9609333A (pt) | 1999-10-13 |
DE69635550D1 (de) | 2006-01-12 |
US6037370A (en) | 2000-03-14 |
ES2255077T3 (es) | 2006-06-16 |
EP0831812A2 (en) | 1998-04-01 |
PL185798B1 (pl) | 2003-07-31 |
CA2222430A1 (en) | 1996-12-27 |
DE69635550T2 (de) | 2006-08-24 |
DK0831812T3 (da) | 2006-07-17 |
CN1202104A (zh) | 1998-12-16 |
ATE311875T1 (de) | 2005-12-15 |
EP1666037A2 (en) | 2006-06-07 |
EP0831812B1 (en) | 2005-12-07 |
KR100480662B1 (ko) | 2005-09-12 |
WO1996041609A2 (en) | 1996-12-27 |
NZ310339A (en) | 2000-03-27 |
JP2007308517A (ja) | 2007-11-29 |
EP1666037A3 (en) | 2006-06-21 |
KR19990022819A (ko) | 1999-03-25 |
US6124328A (en) | 2000-09-26 |
ZA964852B (en) | 1996-07-29 |
IL122346A (en) | 2002-05-23 |
IL122346A0 (en) | 1998-04-05 |
PL328723A1 (en) | 1999-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2197240C2 (ru) | Способы и композиции для стимуляции роста невритов | |
US6641810B2 (en) | Methods of using geldanamycin and FK506 to treat peripheral nerve damage | |
Wayner et al. | Role of angiotensin II and AT1 receptors in hippocampal LTP | |
SK161097A3 (en) | Use of the immunophilin ligand for the preparation of agent to stimulate neuronal growth and regeneration at neuropathological conditions | |
CZ296058B6 (cs) | Farmaceutické prostredky pro stimulaci rustu neuritu | |
JP2001503778A (ja) | 神経栄養因子と組み合わせてfkbp12に関するアフィニティを有する化合物を用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物 | |
EA001481B1 (ru) | Ингибиторы ротамазной ферментативной активности | |
JP2016155846A (ja) | 神経伝導速度改善のための方法および組成物 | |
Pike et al. | Activating the posttraumatic cholinergic system for the treatment of cognitive impairment following traumatic brain injury | |
Svensson et al. | Effect of muscle relaxants on experimental jaw-muscle pain and jaw-stretch reflexes: a double-blind and placebo-controlled trial | |
Lam et al. | Peripheral NMDA receptor modulation of jaw muscle electromyographic activity induced by capsaicin injection into the temporomandibular joint of rats | |
JP2003503482A (ja) | 環化アミノ酸誘導体 | |
Tremblay et al. | Effect of clonidine on motoneuron excitability in spinalized rats | |
JP2006504717A (ja) | 神経学的疾患の処置のためのピペラジンおよびピペラジン誘導体 | |
KR100794204B1 (ko) | 신경 친화성 타크로리무스 유사체 | |
US6852496B1 (en) | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth | |
WO2021112220A1 (ja) | 異常タンパク質蓄積性神経変性疾患の治療剤 | |
WO2003091694A2 (en) | Method for assay of cognition and memory based on low frequency stimulation | |
JP5555922B2 (ja) | 脱毛を治療する、又は、脱毛の発症を遅らせるための組成物 | |
AU757406B2 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
AU6111996A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
JP2002502355A (ja) | ニューライトの成長を刺激するための方法および組成物 | |
MXPA97009829A (en) | Methods and compositions to stimulate the growth of neur |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050607 |