PL185798B1 - Kompozycje farmaceutyczne do stymulowania wzrostuneurytów i zastosowanie związków wykazujących powinowactwo wobec FKBP12 - Google Patents
Kompozycje farmaceutyczne do stymulowania wzrostuneurytów i zastosowanie związków wykazujących powinowactwo wobec FKBP12Info
- Publication number
- PL185798B1 PL185798B1 PL96328723A PL32872396A PL185798B1 PL 185798 B1 PL185798 B1 PL 185798B1 PL 96328723 A PL96328723 A PL 96328723A PL 32872396 A PL32872396 A PL 32872396A PL 185798 B1 PL185798 B1 PL 185798B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- branched
- straight
- alkyl
- alkenyl
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims abstract description 46
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 26
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- -1 O-phenyl Chemical group 0.000 claims description 437
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 85
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 84
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 claims description 60
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 55
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 claims description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000006709 (C5-C7) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 18
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 9
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 9
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IIBOGKHTXBPGEI-UHFFFAOYSA-N N-benzylformamide Chemical compound O=CNCC1=CC=CC=C1 IIBOGKHTXBPGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 9
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 9
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- NOQAFHBELOIHBE-UHFFFAOYSA-N n-formylpyridine-2-carboxamide Chemical compound O=CNC(=O)C1=CC=CC=N1 NOQAFHBELOIHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 9
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 9
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 6
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 6
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 6
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 claims description 6
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 4
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 6
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims 2
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 claims 2
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 claims 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 abstract description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 abstract 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010032354 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000001424 Ryanodine receptors Human genes 0.000 description 5
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 2
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 2
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 108010044481 calcineurin phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006483 4-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1I)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009728 CDC2 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010034798 CDC2 Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000975407 Caenorhabditis elegans Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor itr-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000975393 Drosophila melanogaster Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000623857 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase mTOR Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000002673 NFATC Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013061 administrable dose form Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006268 biphenyl-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000002376 fluorescence recovery after photobleaching Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000413 sensory ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/185—Nerve growth factor [NGF]; Brain derived neurotrophic factor [BDNF]; Ciliary neurotrophic factor [CNTF]; Glial derived neurotrophic factor [GDNF]; Neurotrophins, e.g. NT-3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1 Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania wzrostu neuiytów zawierajaca skladnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znam ienna tym , ze jako skladnik aktywny obejmuje: neurotroficzna ilosc zwiazku z powinowactwem wobec FKBP12 przedstawionego wzorem (I). lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze: A oznacza O, NH lub N-(C 1-C4 alkil); B oznacza wodór, CHL-Ar, prosty lub rozgaleziony (C 1-C6)-alkil, prosty lub rozgaleziony (C 2-C 6)-alkenyl, (C 5-C 7)-cykloalkil, (C 5-C 7)-cykloalkenyl lub (C 1-C 6)-alkil lub (C 2-C 6)-alkenyl podstaw iony Ar, a lb o .................... 7 Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania wzrostu neurytów zawierajaca skladnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znam ienna tym , ze jako skladnik aktywny obejmuje: neurotroficzna ilosc zwiazku z powinowactwem wobec FKBP 12, przedstawionego wzorem (II)- lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze. A' oznacza CH2, tlen, NH lub N -(C1-C4)-alkil, B' 1 W niezaleznie oznaczaja (1 ), wodór, Ar', prosty lub rozgaleziony (C1-C10)-alkil, prosty lub rozgaleziony (C2-C10)-alkenyl lub .... PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne do stymulowania wzrostu neurytów w komórkach nerwowych i zastosowanie związków wykazujących powinowactwo wobec FKBP12. Kompozycje obejmują neurotroficzną ilość związku, który wiąże się z białkiem wiążącym FK-506 (FKBP) oraz czynnik neurotroficzny, taki jak czynnik wzrostu nerwu NGF. Kompozycje według wynalazku można stosować do regeneracji uszkodzeń komórek nerwowych spowodowanych chorobą bądź urazem fizycznym.
Immunofiliny stanowią rodzinę rozpuszczalnych białek, pośredniczących w działaniu leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna A, FK506 i rapamycyna. Szczególnie interesująca jest immunofilina 12 kDA, białko wiążące FK506 (FKBP 12). FKBP 12 wiąże FK-506 i rapamacynę, co prowadzi do zahamowania aktywacji i proliferacji limfocytów T. Co ciekawe, mechanizmy działania FK-506 i rapamycyny są różne. Patrz, S.H. Solomon i in., Naturę Med., 1, strony 32-37 (1995).
FK-506 wiążę się z FKBP 12, a wytworzony kompleks wiąże się z kalcyneuryną będąca cytoplazmatyczną fosfatazą, hamując ją jednocześnie. Aktywność fosfatazy kalcyneuryny jest konieczna do defosforylowania i translokacji do jądra czynnika transkrypcji NF-AT. NF-AT powoduje aktywację genu interleukiny-2, która z kolei jest związana z proliferacją limfocytów T.
Z drugiej strony, kompleks rapamycyna-FKBP12 jest związany z białkiem o nieznanej funkcji, określanym RAFT1/FRAP. Ten potrójny kompleks jest znany z hamowania różnych kinaz w komórkach (tj., p70S6, p34cdc2, cdk2), które są konieczne do postępu cyklu komórkowego w limfocytach T. Rapamacyna jest również znana jako silny antagonista FK-506, głównie z uwagi na działanie jako inhibitor kompetytywny wobec wiązania FKBP 12.
Odkryto ostatnio, że FKBP odgrywa inne ważne role w organizmie. Stwierdzono, że FKBP 12 tworzy kompleks z kanałami jonowymi wapnia wewnątrzkomórkowego - receptorem ryanodyny (RyR) i receptorem 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP3R) . [T. Jayaraman i in., J. Biol. Chem., 267, strony 9474-77 (1992); A. M. Cameron i in,. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, strony 1784-44 (1995), wspomagając stabilizowanie uwalniania wapnia. Receptor ryanodyny znaleziono w mięśniach szkieletowych, mięśniu sercowym, mózgu i innych pobudliwych tkankach. IP3R pośredniczy w uwalnianiu wapnia wewnątrzkomórkowego, wywołanego przez hormony i neuroprzekaźniki, które działają na powierzchni komórki aktywując fosfolipazę C i wytwarzając 1,4,5-trifosfatazę inozytolu (IP3). Większość IP3R jest związana z siateczką endoplazmatyczną ale część może występować na powierzchni komórki i pośredniczyć w napływie wapnia do komórek.
Zarówno dla RyR, jak i IP3R, wykazano, że FK506 i rapamycyna są zdolne do oddzielenia RKBP12 od receptora. W każdym przypadku „oddzieranie” FKBP 12 prowadzi do zwiększonego przeciekania kanałów wapniowych i niższych stężeń wapnia wewnątrzkomórkowego.
Następną rolą FKBP 12 jest regulowanie rozrostu neurytów w komórkach nerwowych. W. E. Lyons i in. [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 strony 3191-95 (1994)] wykazali, że FK506 oddziaływuje synergistycznie z czynnikiem wzrostowym nerwu (NGF) w stymulowaniu odrastania neurytu w szczurzej linii komórkowej pheochromocytoma. Interesujący jest fakt, że rapamycyna nie hamuje wpływu FK-506 na odrastanie neurytów, ale raczej sama działa neurotroficznie, wykazując efekt addytywny z FK-506. FK-506 wykazała podobne neurotroficzne działanie w zwojach czuciowych, ale działanie to zostało zablokowane przez rapamycynę.
185 798
Takie wyniki zaprowadziły autorów do przypuszczeń, że działanie neurotroficzne FK506 jest wzmocnione poprzez skompleksowanie jego z FK-BP12 i kalcyneuryną i poprzez zahamowanie aktywności fosfatazy kalcyneuryny. Alternatywnie, twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że FK-506 działa drogą mechanizmu „oddzierania”, tak jak w przypadku usuwania FKBP12 z RyR i IP3R.
Z uwagi na szeroki wachlarz zaburzeń, które można leczyć przez stymulowanie rozrostu neurytów i w związku z faktem, że znanych jest stosunkowo niewiele związków wiążących się z FKBP-12 i wykazujących takie własności, nadal istnieje zapotrzebowanie na dodatkowe, neurotroficzne, wiążące się z FKBP12 związki.
Zgłaszający rozwiązali powyższy problem, stwierdzając, że dwa rodzaje opracowanych już uprzednio nowych związków, które wiążą się zFKBP12, wykazują również aktywność neurotroficzną. W publikacji zgłoszenia patentowego PCT WO 92/19593 i WO 94/07858 zgłaszający opisał serię acylowanych pochodnych aminokwasów, które wiążą się z FKBP12, a inną serię ligandów FKBP12 w patentach USA 5,192,773 1 5,330,993 oraz w publikacji zgłoszenia PCT WO 92/00279. Każda z tych serii związków stymuluje rozrost neurytów w obecności egzogennego lub endogennego NGF.
Ujawnione kompozycje zawierają związek wybrany z jednego z dwu opisanych powyżej typów oraz czynnik wzrostu nerwu.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera:
a) neurotroficzną ilość związku z powinowactwem wobec FKBP12 przedstawionego wzorem (I):
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze:
A oznacza O, NH lub N-(C1-C4 alkil);
B oznacza wodór, CHL-Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil, (C5-C7)-cykloalkenyl lub (C1 -C6)-alkil lub (C2-C6)-alkenyl podstawiony Ar, albo;
w którym L i Q niezależnie oznaczają wodór, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl;
T oznacza Ar lub cykloheksyl podstawiony w położeniach 3 i 4 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, O-(Cl-C4)-alkil i O-(C2-C4)alkenyl;
przy czym Ar jest wybrany z grupy obejmującej 1-naftyl, 2-naftyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl i fenyl podstawiony od jednego do trzech podstawnika
185 798 mi wybranymi niezależnie z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę nitrową CF3, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil albo prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl), Obenzyl, O-fenyl, grupę aminową i fenyl, a stereochemia przy atomie węgla w położeniu 1 jest R albo S;
i w którym (A):
D oznacza U;
E oznacza tlen albo CH-U; pod warunkiem, że jeśli D oznacza wodór, wówczas E oznacza CH-U, albo jeśli E oznacza tlen, wówczas D ma znaczenie inne niż wodór;
przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl), prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
i w którym J oznacza wodór lub Cl albo C2 alkil;
K oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; albo J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2; lub J i K razem tworzą 7-członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie zawierający drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2;
lub w którym (B):
D oznacza wodór;
E oznacza CH-U;
przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil; [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
lub w którym (C):
D oznacza U;
E oznacza O;
przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(C1 -C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
J i K razem tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny;
pod warunkiem, że gdy A oznacza tlen, a D oznacza 1,1-dimetylo-l-propyl, wówczas B ma znaczenie inne niż 3-cykloheksylopropyl, 3-fenylopropyl lub 3-(3',4',5'-trimetoksyfenylo)propyl;
gdy A oznacza tlen, a D oznacza 3,4,5-trimetoksyfenyl, wówczas B ma znaczenie inne niż 4-(4'-metoksyfenylo)butyl, a gdy A oznacza tlen, a B oznacza etyl, wówczas D ma znaczenie inne niż metyl, etyl, izopropyl, 2-metylopropyl, t-butyl, 1,1-dimetylo-l-propyl, fenyl lub benzyl;
lub w którym (D):
D oznacza U;
E oznacza O;
przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenył, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)
185 798 alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;
J i K razem tworzą 5-członowy pierścień heterocykliczny;
pod warunkiem, że gdy:
A oznacza tlen, NH lub N-(C1-C4 alkil);
D oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl lub Ar;
a Ar oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub fenyl;
wówczas B ma znaczenie inne niż:
i) (Cl-Có)alkil lub (C2-C6)alkenyl podstawiony podstawionym lub niepodstawionym 2-furylem, 3-furylem, 2-tienylem, 2-pirydylem, 3-pirydylem, 4-pirydylem lub fenylem lub ii) (Cl-Có)alkil lub (C2-C6)alkenyl podstawiony podstawionym (C5-C7)cykloalkilem;
b) czynnik neurotroficzny; oraz
c) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Bardziej korzystnie, w kompozycjach farmaceutycznych stosuje się związek o powinowactwie wobec FKBP12, w którym:
A oznacza tlen; J oznacza wodór lub Cl albo C2 alkil; K oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; albo J i K razem tworzą pirolidyl lub piperydyl; a stereochemia przy atomie węgla w położeniu 1 jest S. W powyższych korzystnych związkach, gdy J i K razem tworzą pirolidyl lub piperydyl, E oznacza CH-U, U korzystnie oznacza dimetyloaminofenyl, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, trimetoksyfenyl, nitrofenyl, furyl, indolil, pirydyl lub metylenodioksyfenyl.
W powyższych korzystnych związkach, gdy J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2, a E oznacza tlen:
B korzystnie oznacza benzyl, naftyl, tert-butyl, wodór, E-3-fenylo-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-(4-hydroksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-[trans(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metyloprop-2-enyl, cykloheksyloetyl, cykloheksylopropyl, cykloheksylobutyl, cyklopentylopropyl, E3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-(3,4-dimetoksy-fenylo)-2-metylo-prop-2-enyl lub E-3-[cis(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metylo-prop-2-enyl; a
D korzystnie oznacza fenyl, metoksyfenyl, cyldoheksyl, etyl, metoksyl, nitrobenzyl, tiofenyl, indolil, furyl, pirydyl, N-tlenek pirydylu, nitrofenyl, fluorofenyl, trimetoksyfenyl lub dimetoksyfenyl.
Najbardziej korzystnymi związkami o wzorze (I), które są użyteczne w kompozycjach i zastosowaniach według wynalazku, są związki o wzorach la, Ib, Ic i Id, wymienione odpowiednio w tabelach la do Id, zamieszczonych w przykładzie 1.
Syntezę związków o wzorze (I) wykazujących powinowactwo wobec FKBP12 w takich kompozycjach opisano w patentach USA 5,192,773 i 5,330,993 i w publikacji zgłoszenia PCT WO 92/00278, których ujawnienia powołano tutaj jako literaturę.
W zakres wynalazku wchodzi też kompozycja farmaceutyczna, która zawiera:
a) neurotroficzną ilość związku z powinowactwem wobec FKBP12, przedstawionego wzorem (Π):
G (Π)
185 798 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze:
A' oznacza CH2, tlen, NH lub N-(Cl-C4)-alkil;
B' i W niezależnie oznaczają:
(i) wodór, Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-ClO)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C10)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkenylem, albo prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl lub alkinyl podstawione A?, przy czym w każdym przypadku każdą z grup CH2 w łańcuchach alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych można ewentualnie zastąpić heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2, N i NR,
R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl lub alkinyl, oraz tworzący mostek (Cl-C4)-alkil, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy azotem i atomem węgla łańcucha zawierającego heteroatom, z wytworzeniem pierścienia, który ewentualnie jest skondensowany z grupą Ar'; albo (ii) τ'
w którym Q' oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl;
T' oznacza AT lub 5-7-członowy cykloalkil podstawiony w położeniach 3 i 4 podstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso, wodór, hydroksyl, O-(C1C4)-alkil i O-(C2-C4)-alkenyl;
przy czym Ar' jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl; 2-furyl, 3-fhryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksa-diazolil, 1,2, 3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;
przy czym Ar' ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil], O-[(prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl], O-benzyl, O-fenył, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową karboksyl, N-[prosty lub rozgałęziony (Cł-C5)-alkilo- albo prosty lub rozgałęziony (C2-C5)-alkenylo)karboksamid, N,N-di-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony (C2C5)-alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolmokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, O-Χ, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-OX oraz CH=CH-X;
185 798 gdzie X oznacza 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5dimetyloizoksazoil, izoksazoil, 2-metylotiazoil, tiazoil, 2-tienyl, 3-tienyl lub pirymidyl; a q oznacza 0-2;
i w którym G oznacza U';
M oznacza tlen albo CH-U';
pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub jeżeli M oznacza tlen, wówczas U' nie oznacza H;
przy czym U' oznacza wodór, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil] albo O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl], prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub przez prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, [(Cl-C4)-alkilo- lub (C2-C4)-alkenylo]-Y lub Y;
gdzie Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, pirolidynyl, 1,3-dioksolil, 2-imidazolinyl, imidazolidynyl, 2H-piranyl, 4H-piranyl, piperydyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, piperazynyl, chinuklidynyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidyny!, pirazynyl, 1,3,5triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]-tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4Hchinolizynyl, chinolinyl, izochinoliny!, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, alo-ydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;
przy czym Y ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową i karboksyl;
w którym m oznacza 0-3;
przy czym wymieniony związek nie jest związkiem o wzorze (I);
oraz w którym (A):
J' oznacza wodór, (Cl-C2)-ałkil lub benzyl;
K' oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; lub J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 7członowy pierścień heterocykliczny, ewentualnie zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO i SO2; lub 5-6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO i SO2; i lub w którym (B):
J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny;
pod warunkiem, że gdy m jest równe 0, A i M oznaczają atom tlenu, G oznacza 1,1dimetylo-1-propyl, a W oznacza 2-fenylo-etyl, wówczas B' ma znaczenie inne niż 1,1dimetylo-l-prop-2-enyl, fenyl, cykloheksyl lub 3-(N,N-diallilo)-benzamid;
gdy m jest równe 0, A i M oznaczają atom tlenu, G oznacza tert-butyl, a W oznacza 2(3,4',4'-trimetoksyfenylo)etyl, wówczas B' ma znaczenie inne niż fenyl;
lub w którym (C):
J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C2-C10)-alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony Ar'; oraz pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór;
185 798 lub w którym (D):
Ar' zawiera jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej N-[(Cl-C5)-prosty lub rozgałęziony alkilo- lub (C2-C5)-prosty lub rozgałęziony alkenylo]karboksamid, N,N-di-[(Cl-C5)-prosty lub rozgałęziony alkilo- lub (C2-C5)-prosty lub rozgałęziony alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, Ntiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, Ο-Χ, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X i CH=CH-X;
J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;
pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród B' i W oznacza Ar', (C1-C6) prosty lub rozgałęziony alkil podstawiony przez Ar', prosty lub rozgałęziony (C2-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony przez Ar' oraz pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór;
lub w którym (E):
M oznacza CH-U';
J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny; albo
J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-członowy pierścień heterocykliczny;
pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór, i pod warunkiem, że gdy M oznacza tlen;
A oznacza tlen, NH lub N-(C1-C4 alkil);
G oznacza (Cl-C6)-prosty lub rozgałęziony alkil, (C2-C6)-prosty lub rozgałęziony alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawiony (Cl-C4)-prostym lub rozgałęzionym alkilem lub (C2-C4)-prostym lub rozgałęzionym alkenylem, albo Y; a
Y oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, indolil, 2-furyl, 3-furyl, tiazolil, 2-tienyl, 3-tienyl, 2pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub fenyl;
wówczas (CH2)m, B' i W razem nie tworzą:
i) podstawionego lub niepodstawionego indolilu, 2-furylu, 3-furylu, tiazolilu, 2-tienylu, 3-tienylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu lub fenylu;
ii) łańcucha alkilowego lub alkenylowego podstawionego podstawionym lub niepodstawionym indolilem, 2-furylem, 3-furylem, tiazolilem, 2-tienylem, 3-tienylem, 2-pirydylem, 3pirydylem, 4-pirydylem lub fenylem; albo iii) alkilu lub alkenylu podstawionego (C5-C7)-cykloalkilem;
b) czynnik neurotroficzny; oraz
c) farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Związki o wzorze (Π) wykluczająjakikolwiek ze związków o wzorze (I).
Bardziej korzystnie, w kompozycjach farmaceutycznych w związku o powinowactwie wobec FKBP12:
B' i W niezależnie oznaczają:
(i) wodór, Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-ClO)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C10)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)cykloalkenylem, albo prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl lub alkinyl podstawione Ar', przy czym w każdym przypadku każdą z grup CH2 w łańcuchach alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych można zastąpić heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2; albo
185 798
(ϋ)
Ar' może zawierać jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową i karboksyl; a
Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-furyl, 3-faryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl. (
Zgodnie z następnym korzystnym wykonaniem, w związku o powinowactwie wobec FKBP12, przedstawionym wzorem (Π):
co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C2-C10)-alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)cykloalkenylem; oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony Ar'.
Alternatywnie, co najmniej jeden spośród B' i W niezależnie jest przedstawiony wzorem -(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar', w którym:
Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH2, O, S, SO, SO2, N i NR;
r oznacza 0-4;
s oznacza 0-1; a
Ar' i R mają znaczenia jak podane wyżej dla wzoru Π.
W jeszcze innym alternatywnym wykonaniu, we wzorze Π co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar' oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-ałkenyl lub alkinyl podstawione Ar';
przy czym Ar' jest podstawiony jednym do trzech podstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N,N-di-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, Ο-Χ, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X oraz CH=CH-X;
a Ar', X i q mają uprzednio podane znaczenia.
Najbardziej korzystnie, stosowane w kompozycjach farmaceutycznych związki o wzorze (Π) są wybrane spośród związków o wzorze (Π') wymienionych w tabeli 2, zamieszczonej w przykładzie 1.
Syntezę związków o wzorze Π opisano szczegółowo w publikacjach dokonanych przez Zgłaszającego zgłoszeń PCT WO 92/19593 iWO 94/07858, których ujawnienia powołano tutaj jako literaturę.
185 798
W zakres związków wiążących FKBP12 stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych wchodzą również farmaceutycznie dopuszczalne pochodne tych związków. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna pochodna” odnosi się do każdej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub soli takiego estru związku według wynalazku lub dowolnego innego związku, która po podaniu pacjentowi, dostarcza mu (bezpośrednio lub pośrednio) związku według wynalazku lub jego metabolitu lub reszty, które charakteryzują się zdolnością do promowania lub zwiększania odrostu neurytów.
Gdy stosuje się farmaceutycznie dopuszczalne sole związków wiążących FKBP12, korzystnie są to sole pochodzące od nieorganicznych lub organicznych kwasów i zasad. Spośród soli z kwasami wymienić można następujące: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglikonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glikoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, j odo wodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Sole z zasadami obejmują sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sole sodu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i magnezu, sole z organicznymi zasadami, takie jak sole dicykloheksyloaminy, N-metylo-D-glukaminy oraz sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna itd. Również grupy zawierające zasadowy azot można czwartorzędować przy użyciu środków takich jak halogenki niższego alkilu ,takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu, siarczany dialkilu, takie jak siarczan dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, długołańcuchowe halogenki, takie jak chlorek, bromek i jodek decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aralkilu, takie jak bromek benzylu i fenetylu i inne.
W ten sposób otrzymuje się produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w wodzie lub w oleju.
Wynalazek dotyczy też zastosowania związków o wzorach (I) i (Π) określonych powyżej do wytwarzania leku do stymulowania wzrostu neurytów w komórkach nerwowych.
Stosowane w kompozycjach i zastosowaniach według wynalazku związki wiążące FKBP12 można również modyfikować poprzez dołączanie odpowiednich grup funkcyjnych w celu poprawienia selektywnych własności biologicznych. Modyfikacje takie są znane w technice i obejmują sposoby poprawiające przenikanie do danego układu biologicznego (np. do krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), sposoby poprawiające dostępność przy podawaniu doustnym, zwiększające rozpuszczalność w celu umożliwienia podawania na drodze iniekcji, zmianę metabolizmu i zmianę szybkości wydalania .
Neurotroficzne działanie związków wiążących FKBP12 według wynalazku jest bezpośrednio związane z ich powinowactwem wobec FKBP12 i zdolnością do hamowania aktywności rotomazy FKBP12. W celu ocenienia tych własności można przeprowadzić kilka znanych w technice badań. Przykładowo, Harding i in., Naturę, 341, strony 758-60 (1989) oraz JJ. Siekierka i in. Naturę, 341, strony 755-57 (1989) opisali badania kompetytywnego wiązania LH20 przy użyciu znakowanego FK-506 jako ligandu reporterowego.
Korzystnie, stosując takie badanie mierzy się zahamowanie aktywności rotomazy FKBP12. Badanie takie opisali również M.W. Harding i in., supra, oraz J.J. Siekierka i in., supra. W badaniu tym izomeryzację sztucznego substratu - N-sukcynylo-Ala-Ala-Pro-Phe-pnitroanilidu - prowadzi się spektrofotometrycznie. Badanie obejmuje postać cis substratu, FKBP12, inhibitor i chymotrypsynę. Chymotrypsyna jest zdolna do odszczepienia pnitroanilidu od postaci trans substratu, ale nie od postaci cis. Dokonuje się pomiaru uwolnienia p-nitroanilidu.
Drugim składnikiem każdej z opisanych powyżej kompozycji jest czynnik neurotroficzny. Stosowane tu określenie „czynnik neurotroficzny” odnosi się do związków, które są zdolne do stymulowania wzrostu lub proliferacji tkanek nerwowych.
W rozumieniu niniejszego zgłoszenia określenie „czynnik neurotroficzny” nie obejmuje opisanych tu związków wiążących FKBP12, jak również FK-506 i rapamycyny.
185 798
W technice znanych jest wiele czynników neurotroficznych i każdy z nich może być stosowany w kompozycjach według wynalazku. Takie czynniki neurotroficzne obejmują, ale nie wyłącznie, czynnik wzrostowy nerwu (NGF), insulino-podobny czynnik wzrostowy (IGF1) i jego aktywne okrojone pochodne, takie jak gIGF-1, kwasowy i zasadowy czynnik wzrostowy fibroblastów (aFGF i bFGF, odpowiednio), płytkowo-pochodne czynniki wzrostowe (PDGF), mózgowo-pochodny czynnik neurotroficzny (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z linii komórek gleju (GDNF), neurotrofinę-3 (NT-3) i neurotrofmę 4/5 (NT-4/5). Najkorzystniejszym czynnikiem neurotroficznym w kompozycjach według wynalazku jest NGF.
Trzecim składnikiem kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które można stosować w kompozycjach obejmują, ale nie wyłącznie, wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, białka surowicy, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforowe, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, koloidalną krzemionkę, trikrzemian magnezu, poliwynylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolinę.
Kompozycje według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez wdychanie na drodze rozpylania, domiejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub z wszczepionych zbiorników. Stosowane tu określenie „pozajelitowo” obejmuje techniki iniekcji lub infuzji podskórnej, dożylnej, domięśniowej, donaczyniowej, domaziówkowej, domostkowej, dooponowej, dowątrobowej, do zmienionego chorobowo miejsca i doczaszkowej. Korzystnie kompozycje podaje się doustnie, dootrzewnowo i dożylnie.
Sterylne, nadające się do wstrzyknięć postaci użytkowe kompozycji według wynalazku mogą być wodnymi lub olejowymi zawiesinami. Zawiesiny takie wytwarza się zgodnie ze znanymi w technice sposobami, stosując odpowiednie środki dyspergujące, zwilżające lub zawieszające. Sterylne nadające się do wstrzyknięć preparaty mogą być również w postaci sterylnych, nadających się do iniekcji roztworów lub zawiesin w nietoksycznym dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Dopuszczalnymi rozcieńczalnikami i rozpuszczalnikami, które można stosować, są woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub środek zawieszający korzystnie stosuje się sterylne, ciekłe oleje. W tym celu można zastosować każdy łagodny ciekły olej, łącznie z syntetycznymi mono-lub diglicerydami. Do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć nadają się również kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego glicerydowe pochodne, jak również naturalne dopuszczalne farmaceutycznie oleje, takie jak olej z oliwek, olej rycynowy, zwłaszcza w ich polietoksylowanych wersjach. Takie olejowe roztwory lub zawiesiny mogą ponadto zawierać jako rozcieńczalnik lub środek dyspergujący długołańcuchowy alkohol, taki jak Ph. Helv., lub podobny.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie w każdej nadającej się do podawania doustnego postaci użytkowej obejmującej, ale nie wyłącznie, kapsułki, tabletki, wodne zawiesiny i roztwory. W przypadku tabletek do podawania doustnego stosuje się zwyczajne nośniki, obejmujące laktozę i skrobię kukurydzianą. Typowo dodaje się również środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek do podawania doustnego nadającymi się do stosowania rozcieńczalnikami są laktoza i wysuszona skrobia kukurydziana. Gdy do podawania doustnego stosuje się wodne zawiesiny, składnik czynny łączy się ze środkami emulgującymi lub zawieszającymi. W razie potrzeby można również dodać substancje słodzące, smakowo-zapachowe i barwiące.
Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Czopki takie wytwarza się przez zmieszanie składnika czynnego z odpowiednią niedrażniącą substancją pomocniczą, która jest stała w temperaturze pokojowej, ale ciekła w temperaturze odbytu, tak więc stopi się tam, uwalniając lek. Takie substancje pomocnicze obejmują masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
185 798
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać miejscowo, zwłaszcza, gdy cel leczenia stanowią obszary lub narządy łatwo dostępne przy podawaniu miejscowym, na przykład przy chorobach oczu, skóry lub dolnych odcinków przewodu pokarmowego. Dla każdego z tych obszarów bądź narządów łatwo można wytworzyć odpowiednie kompozycje farmaceutyczne.
Przy podawaniu miejscowym do dolnych odcinków przewodu pokarmowego stosuje się kompozycje w postaci czopków doodbytniczych (patrz powyżej) lub w postaci wlewów. Można również stosować miejscowe przezskóme plastry.
Kompozycje farmaceutyczne do stosowania miejscowego można sporządzać w postaci odpowiednich maści zawierających składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub więcej niż jednym nośniku. Nośnikami w kompozycjach do podawania miejscowego według wynalazku są, ale nie wyłącznie, oleje mineralne, ciekła parafina, biała wazelina, glikol propylenowy, polioksyetylen, związki na bazie polioksypropylenu, emulgujące woski i woda. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne można sporządzać w postaci odpowiednich lotionów lub kremów zawierających składniki czynne zawieszone lub rozpuszczone w jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośnikach. Odpowiednie nośniki obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, monostearynian sorbitanu, polysorbate 60, woski estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i wodę.
Kompozycje farmaceutyczne do stosowania do oczu można sporządzać w postaci mikronizowanych zawiesin w izotonicznym sterylnym roztworze soli fizjologicznej o ustalonym pH, lub, korzystnie w postaci roztworów w izotonicznym sterylnym roztworze soli fizjologicznej o ustalonym pH, z dodatkiem lub bez dodatku substancji konserwujących, takich jak chlorek benzyloalkoniowy. Alternatywnie, kompozycje do stosowania do oczu można sporządzać w postaci maści takiej jak maść wazelinowa.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać przez wtryskiwanie do nosa lub przez inhalację. Kompozycje takie wytwarza się sposobami znanymi w technice i mogą występować w postaci roztworów w soli fizjologicznej, zawierających alkohol benzylowy lub inne substancje konserwujące, promotory absorpcji zwiększające biodostępność, związki fluorowęglowe, i/lub inne konwencjonalne środki solubilizujące lub dyspergujące.
Ilość związku wiążącego FKPB12, jak również czynnika neurotroficznego, którą łączy się z nośnikami w celu wytworzenia postaci użytkowej, będzie zależeć od leczonego pacjenta, a szczególnie od sposobu podawania. Te dwa wymienione składniki czynne kompozycji farmaceutycznej według wynalazku działają synergistycznie stymulując odrastanie neurytów. Tak więc, ilość czynnika neurotroficznego w takich kompozycjach będzie mniejsza niż ilość wymagana w monoterapii, gdzie stosując się sam czynnik. Korzystnie, kompozycje sporządza się tak, aby pacjent otrzymał dawkę pomiędzy 0,01 - 100 mg/kg wagi ciała/dzień białka wiążącego FKBP12 i dawkę 0,01 - 100 pg/kg wagi ciała/dzień czynnika neurotroficznego.
Należy rozumieć, że konkretne dawkowanie i sposób leczenia dla każdego indywidualnego pacjenta zależeć będą od wielu czynników obejmujących aktywność konkretnego stosowanego związku, wiek, wagę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, szybkość wydalania, połączenie z innymi lekami, zalecenia lekarza i stopień zaawansowania choroby, która jest leczona. Ilość składnika czynnego będzie również zależeć od konkretnego związku wiążącego FKBP12 i czynnika neurotroficznego w kompozycji.
Sposób stymulowania odrastania neurytów obejmuje etap traktowania komórek nerwowych dowolnym z opisanych powyżej związków wiążących FKBP12. Korzystnie, sposób stosuje się do stymulowania odrastania neurytów u pacjenta, a związek wiążący FKBP12 sporządza się w postaci kompozycji zawierającej dodatkowo farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Ilość związku wiążącego FKBP12 stosowanego w takich sposobach mieści się w zakresie około 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała/dzień.
Sposób stymulowania odrastania neurytów polega też na traktowaniu komórek nerwowych czynnikiem neurotroficznym, takim jak opisane w części dotyczącej kompozycji farmaceutycznych według wynalazku. W sposobie tym związek wiążący FKBP12 podaj e się wraz z czynnikiem neurotroficznym w postaci pojedynczej dawki, lub w postaci oddzielnych dawek
185 798 wielokrotnych. Gdy stosuje się oddzielne dawki, można je podawać jednocześnie, kolejno lub w odstępach mniejszych niż 5-godzinne.
Korzystnie, sposoby według wynalazku stosuje się do stymulowania odrastania neurytów u pacjenta.
Kompozycje według wynalazku można stosować do leczenia uszkodzeń nerwów spowodowanych różnymi chorobami lub urazami fizycznymi. Leki, do wytwarzania których, zgodnie z wynalazkiem stosuje się określone powyżej związki o wzorach (I) i (Π) są przeznaczone również do leczenia uszkodzeń nerwów spowodowanych różnymi chorobami lub urazami fizycznymi. Choroby te obejmują, ale nie wyłącznie, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, udar i niedokrwienie związane z udarem, paropatię nerwu, inne choroby zwyrodnieniowe nerwów, choroby neuronu ruchowego, rwę kulszową, urazy rdzenia kręgowego i porażenia nerwu twarzy.
W celu lepszego zrozumienia, wynalazek zilustrowano zamieszczonymi poniżej przykładami. Przykłady te jednakże przedstawiono jedynie w celach ilustracyjnych i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku.
Przykład 1
Badanie wiązania z FKBP12
Badano zahamowanie aktywności rotomazy FKBP przez korzystne związki wiążące FKBP12 występujące w kompozycjach według wynalazku. W badaniu tym do cis-Nsukcynylo-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilidu w obecności FKBP 12 i chymotrypsyny dodawano różne ilości związku wiążącego FKBP 12 (0,1 nM - 10 μΜ). FKBP 12 przekształca postać cis substratu w postać trans. Umożliwia to odszczepienie przez chymotrypsynę p-nitroanilidu od substratu. Uwolnienie p-nitroanilidu mierzono spektrofotometrycznie. Badanie to umożliwia zmierzenie proporcji zmiany stałej pierwszego rzędu aktywności rotomazy w funkcji stężenia związku wiążącego FKBP12 i wyznaczenie rzeczywistego K,. Najbardziej korzystne związki wiążące FKBP 12 stosowane w kompozycjach według wynalazku i obliczone wartości K! zestawione w poniższej tabeli.
Tabela la
D (wzór la)
B | D | n | K, (μΜ) |
1 | 2 | 3 | 4 |
benzyl | fenyl | 1 | 25 |
benzyl | fenyl | 2 | 1,5 |
allil | fenyl | 2 | 8 |
1 -naftyl | fenyl | 2 | 0,9 |
185 798 ciąg dalszy tabeli la
1 | 2 | 3 | 4 |
2-naftyl | fenyl | 2 | 7 |
benzyl | 2-metylopropyl | 2 | 0,9 |
benzyl | 2-metoksyfenyl | 2 | 17 |
benzyl | 3-metoksyfenyl | 2 | 0,3 |
benzyl | 4-metoksyfenyl | 2 | 5 |
benzyl | 3,5 -dimetoksyfenyl | 2 | 2 |
benzyl | 2,6-dimetoksyfenyl | 2 | 50 |
benzyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2 | 0,1 |
benzyl | 4-fluorofenyl | 2 | 4 |
benzyl | 3-nitrofenyl | 2 | 160 |
benzyl | 4-nitrofenyl | 2 | 160 |
benzyl | 2-pirydyl | 2 | 130 |
benzyl | N-tlenek 2-pirydylu | 2 | >500 |
tert-butyl | 2-furyl | 1 | 200 |
benzyl | 2-furyl | 2 | 3 |
benzyl | 3-indolil | 2 | 25 |
benzyl | 2-tiofenyl | 2 | 0,8 |
E-3-fenylo-2-metylo-prop-2-enyl | fenyl | 2 | 1,5 |
E-3-(4-hydroksymetylo)-2-metylo-prop-2-enyl | fenyl | 2 | 6 |
E-3-[cis-(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metylo-prop-2-enyl | fenyl | 2 | 0,6 |
E-3-[trans-(4-hydroksycykloheksylo)]- -2-metylo-prop-2-enyl | fenyl | 2 | 0,5 |
benzyl | 2-nitrobenzyl | 2 | 26 |
wodór | metoksyl | 2 | ND |
tert-butyl | metoksyl | 1 | 600 |
alhl | metoksyl | 2 | 190. |
benzyl | metoksyl | 2 | 80 |
2-cykloheksyloetyl | metoksyl | 2 | 80 |
3 -cykoheksylopropyl | metoksyl | 2 | 20 |
4-cykloheksylobutyl | metoksyl | 2 | 6 |
3 -cyklopentylopropyl | metoksyl | 2 | 35 |
E-3-(4-metoksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl | metoksyl | 2 | 40 |
E-3 -(3,4-dimetoksyfeny lo)-2-metylo-prop-2-enyl | metoksyl | 2 | 10 |
E-(4-hydroksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl | metoksyl | 2 | 60 |
185 798 ciąg dalszy tabeli la
1 | 2 | 3 | 4 |
E-3-[cis-(4-hydroksycykloheksylo)-2-metylo-prop-2-enyl | metoksyl | 2 | 70 |
benzyl | cykloheksyl | 2 | 1,3 |
benzyl | etyl | 1 | 400 |
benzyl | 3-metoksyfenyl | 1 | 5 |
benzyl | 2-pirydyl | 1 | 300 |
benzyl | 3,4-di fluorofenyl | 2 | 3 |
benzyl | (E)-2-(4-metoksy)-etenyl | 2 | 1 |
benzyl | 1 -hydroksy-l-cykloheksyl | 2 | 1 |
benzyl | 2-naftyl | 2 | 1,5 |
benzyl | 1-naftyl | 2 | 1 |
(S)-alfa-metylobenzyl | fenyl | 2 | 0,5 |
benzyl | 2-hydroksy- -2-tetrahydropiranyl | 2 | 12 |
(R)-alfa-metylobenzyl | fenyl | 2 | 1,5 |
benzyl | 3 -trifluorometylofenyl | 2 | 1,5 |
benzyl | 3-benzyloksyfenyl | 2 | 0,5 |
benzyl | (E)-2-tert-butyloetenyl | 2 | 9 |
benzyl | 2-trifluorometylofenyl | 2 | 5 |
4-cykloheksylobutyl | fenyl | 2 | 0,4 |
4-cykloheksylobutyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2 | 0,04 |
4-fenylobenzyl | fenyl | 2 | 5 |
4-fenylobenzyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 2 | 2 |
benzyl | 3-etoksyfenyl | 2 | 0,56 |
3-fenoksybenzyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2 | 0,018 |
3-fenoksybenzyl | fenyl | 2 | 0,09 |
4-fenylobutyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 2 | 0,019 |
4-fenylobutyl | fenyl | 2 | 0,34 |
benzyl | 3-(3-propenyloksy)fenyl | 2 | 1 |
benzyl | 3-(2-propoksy)fenyl | 2 | 0,5 |
benzyl | 1-metylopropyl | 2 | 1 |
2-fenyloetyl | fenyl | 2 | 1,1 |
6-fenyloheksyl | fenyl | 2 | 0,5 |
5-fenylopentyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 2 | 0,07 |
6-fenyloheksyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 2 | 0,1 |
185 798 ciąg dalszy tabeli la
1 | 2 | 3 | 4 |
6-cykloheksyloheksyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 2 | 0,05 |
4-fenoksybenzyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 2 | 0,8 |
5-cykloheksylopentyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 2 | 0,09 |
benzyl | 3-( 1 -butoksy)fenyl | 2 | 0,36 |
4-fenylobutyl | 3 -(2-propoksy)fenyl | 2 | 0,1 |
4-(4-j odofenylo)butyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2 | 0,016 |
4-jodobenzyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 2 | 1,4 |
2-(2-naftylo)etyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 2 | 0,22 |
2-(l-naftylo)etyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 2 | 0,5 |
4-fenylobutyl | 4-jodofenyl | 2 | 0,8 |
4-fenylobutyl | 3-jodofenyl | 2 | 0,13 |
3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2 | 0,11 |
3-(3-mdolilo)propyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2 | 0,017 |
4-(4-metoksyfenylo)butyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 2 | 0,013 |
4-fenylobut-2-enyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 2 | 0,8 |
4-fenylobut-3 -enyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2 | 0,5 |
4-(4-allocaminofenylo)-propyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 2 | 0,011 |
4-fenylopropyl | 1-cykloheksenyl | 2 | 0,79 |
4-(4-metoksyfenylo)but-3 -enyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 2 | 0,011 |
4-fenylopropyl | 1 -fluoro-1 -cykloheksyl | 2 | 0,54 |
4-fenylopropyl | 3-butoksyfenyl | 2 | 1,4 |
3-[3-(N-formyloindohlo)-propyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 2 | 0,015 |
4-(3-indolilo)butyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2 | 0,016 |
4-fenylobutyl | benzyl | 2 | 0,35 |
4-fenylobutyl | 3-bifenyl | 2 | 0,04 |
4-fenylobutyl | 4-tert-butylofenyl | 2 | 0,6 |
4-fenylobutyl | cykloheksyl | 2 | 0,08 |
4-fenylobutyl | cykloheksylometyl | 2 | 0,12 |
4-fenylobutyl | 3,4-metylenodioksyfenyl | 2 | 0,25 |
4-fenylobutyl | 4-tetrahydropiranyl | 2 | 0,44 |
4-fenylobutyl | 3-cykloheksylo-4-metoksyfenyl | 2 | 14 |
4-fenylobutyl | 4-(4-metoksybenzyloksymetylo)-2-furyl | 2 | 0,7 |
185 798 ciąg dalszy tabeli la
1 | 2 | 3 | 4 |
4-fenylobutyl | tert-butyl | 2 | 0,18 |
4-fenylobutyl | etyl | 2 | 1,6 |
3-(N-benzimidazolilo)-propyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2 | 0,11 |
3-(N-purynylo) propyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2 | 0,13 |
(S,S)-2-metylo-3-hydroksy-4-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2 | 0,25 |
Tabela Ib
(wzór Ib)
B | U | n | K, |
benzyl | 3,4-metylenodioksyfenyl | 1 | 3 |
benzyl | 3,4-metylenodioksyfenyl | 2 | 3 |
benzyl | 4-metoksyfenyl | 1 | 6 |
benzyl | 4-metoksyfenyl | 2 | 4 |
benzyl | 2,5-dimetoksyfenyl | 1 | 10 |
benzyl | 2,4,5-trimetoksyfenyl | 1 | 25 |
benzyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 1 | 450 |
benzyl | 4-dimetyloaminofenyl | 2 | 20 |
benzyl | 4-mtrofenyl | 2 | 14 |
benzyl | 1-furyl | 2 | 2,5 |
benzyl | 2-furyl | 2 | 2,5 |
benzyl | 3-indohl | 2 | >60 |
benzyl | 3-pirydyl | 2 | 25 |
benzyl | wodór | 2 | 300 |
benzyl | fenyl | 2 | 11 |
185 798
Tabela Ic
(wzór Ic)
B | D | J | K | K, (μΜ) |
benzyl | metoksyl | metyl | wodór | 1000 |
benzyl | metoksyl | metyl | S-metyl | 400 |
benzyl | metoksyl | metyl | S-izopropyl | 170 |
etyl | metoksy | metyl | wodór | > 1200 |
tert-butyl | metoksyl | etyl | S-metyl | > 400 |
Tabela Id
B
(wzór Id)
B | U | J | K | K, (μΜ) |
benzyl | 4-metoksyfenyl | metyl | S-metyl | 80 |
benzyl | 4-metoksyfenyl | metyl | S-izopropyl | 30 |
benzyl | 3,4-metylenodioksyfenyl | metyl | S-metyl | 50 |
benzyl | 3,4-metylenodioksyfenyl | wodór | S-metyl | 60 |
185 798
Tabela 2
(wzór II9
Zw. | n | m | B | W | Ar' | K, (nM) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
2 | 1 | 0 | 3-(pirydyn-2-ylo)propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 95 |
3 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 1 |
4 | 2 | 0 | 3-fenoksyfenyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 220 |
5 | 2 | 0 | fenyl | 3-fenoksyfenyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 4,000 |
6 | 2 | 0 | fenyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 80 |
7 | 2 | 0 | 2-(pirydyn-3-ylo)etyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 3 |
8 | 2 | 0 | E-3-[trans- -(4-hydroksycykloheksylo)]- -2-metylo-et-2-enyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5 -tnmetoksyfeny 1 | 27 |
9 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-3-ylo)propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 0,5 |
10 | 2 | 0 | benzyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 32 |
11 | 2 | 0 | benzyl | 3-(indol-3-ilo)propyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 24 |
12 | 2 | 0 | 2-fenyloetyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 83 |
13 | 2 | 0 | 2-(4-metoksyfenylo)etyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 3,5 |
14 | 2 | 0 | 2-(4-metoksyfenylo)etyl | 3-fenylopropyl | fenyl | 270 |
15 | 2 | 0 ' | 3 -(N-benzimidazolilo)propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 5 |
16 | 2 | 1 | benzyl | 2-fenyloetyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 57 |
17 | 2 | 0 | 3-(4-metoksyfenylo)propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 3 |
18 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-3-ylo)propyl | 3-fenylopropyl | fenyl | 56 |
19 | 2 | 0 | 3-(pnydyn-2-ylo)propyl | 3-fenylopropyl | fenyl | 50 |
20 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-2-ylo)propyl | fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 6,5 |
21 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-2-ylo)propyl | 3-fenylopropyl | tert-butyl | 36 |
22 | 2 | 0 | N-tlenek 3-(pirydyn- -3-ylo)propylu | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 7 |
185 798 ciąg dalszy tabeli 2
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
23 | 2 | 0 | 3 -IN-(7-azamdolilo)propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 9 |
24 | 2 | 0 | 3 -(pirydyn-3 -ylo)propyl | 3-(4-metoksyfenylo)propyl | 3,4,5-trime toksyfeny 1 | ND |
25 | 2 | 0 | 3 -(N-purynylo)propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2,2 |
26 | 2 | 0 | 3 -(4 -hydroksymetylofenylo)propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 4 |
27 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl | 3-fenylopropyl | 3-benzyloksyfenyl | 15 |
28 | 2 | 0 | 3 -(pirydyn-3 -ylo)-propyl | 3-fenylopropyl | 3-alliloksyfenyl | 11 |
29 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl | 3-fenylopropyl | 3-izopropoksyfenyl | 2 |
30 | 2 | 0 | 3-(tiofen-2-ylo)-propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 4 |
31 | 2 | 0 | 3 -(4-karboksyfenylo)propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 2 |
32 | 2 | 0 | 3-fenylobutyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 20 |
33 | 2 | 0 | 2-hydroksymetylofenyl | 3-fenylopropyl | 3,4,6-trimetoksyfenyl | 89 |
34 | 2 | 0 | 2-alliloksyfenyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 150 |
35 | 2 | 0 | 3 -(3 -hy droksymetylofenylo)propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 1 |
36 | 2 | 0 | 3-(3-karboksyfenylo)propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 4 |
37 | 2 | 0 | 3 -hydroksymetylo fenyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 6,8 |
38 | 2 | 0 | 2-hydroksyfenyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | ND |
39 | 2 | 0 | pirydyn-3-yl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | ND |
40 | 2 | 0 | 3-(tiofen-2-ylo)-propyl | 4-fenylobutyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 1,100 |
41 | 2 | 0 | 5-fenylopentyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 45 |
42 | 2 | 0 | 3-alliloksypropyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | ND |
43 | 2 | 0 | 3-[4-(N,N- dimetyloammokarbonylo)fenylo]-propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 5 |
44 | 2 | 0 | 3-[4-(morfolino- -4-karbonylo)fenylo]-propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 6 |
45 | 2 | 0 | 4-alliloksybutyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 7 |
46 | 2 | 0 | 3-alliloksyprop-1 -ynyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 5 |
47 | 2 | 0 | 3-[4-(piperydyno- -1 -karbonylo)fenylo]-propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 7 |
48 | 2 | 0 | 5-alliloksynonyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | ND |
49 | 2 | 0 | metyl | 3,5-bis(benzyloksy) fenyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 3,400 |
50 | 2 | 0 | 2-alhloksyetyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 11 |
185 798 ciąg dalszy tabeli 2
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
51 | 2 | 0 | 3-alliloksy-(E)-prop-1 -ynyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2,8 |
52 | 2 | 0 | 3-[3-(morfolino-4karbonylo)fenylopropyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 1,5 |
53 | 2 | 0 | dec-9-enyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | ND |
54 | 2 | 0 | 3-[4-(N- benzyloaminokarbonylo)fenylo]-propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 1,6 |
55 | 2 | 0 | 3-[4-(tiomorfolino- -4-karbonylo)fenylo]-propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 2,4 |
56 | 2 | 0 | 3-(morfolino-4karbonylo)fenyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 6,1 |
57 | 2 | 0 | 3 - [4-( 1 -metylo-piperazyno-4-karbonylo)fenylo]propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 5,6 |
58 | 2 | 0 | 3-[4-( 1 -benzylo-piperazyno4-karbonylo)fenylo]propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 30 |
59 | 2 | 0 | 3-[3-(N- benzyloaminokarbonylo)fenylo]propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 40 |
60 | 2 | 0 | 3-[4-(N-pirydyn- -2-yloammokarbonylo)fenylo]propyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 2 |
61 | 2 | 0 | pirydyn-3-yl | 3-(pirydyn-3-ylo)propyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 10 |
62 | 2 | 0 | prop-2-enyl | 3,4-bis-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 62 |
63 | 2 | 0 | pirydyn-3-yl | 3-(pirydyn- 4-ylometoksy)fenyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 13 |
64 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 1,4 |
65 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3,4-bis-(piry dyn-4ylometoksy)fenyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 4,1 |
66 | 2 | 0 | metyl | 3,4-bis-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 35 |
67 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 2,3,4-tns-(pirydyn- 4-ylometoksy)fenyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 46 |
68 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3-(morfolino-4karbonylo)-4(pirydyn-4-ylometoksy)fenyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 2 |
69 | 2 | 0 | metyl | 3,4,5 -tns-(pirydyn4-ylometoksy)fenyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 36 |
185 798 ciąg dalszy tabeli 2
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
70 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3,4,5 -tris-(pirydyn4-ylometoksy)fenyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 5 |
71 | 2 | 0 | metyl | 3,5-bis-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 14 |
72 | 2 | 0 | 3,5-bis-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl | metyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 12 |
73 | 2 | 0 | metyl | 3,5-bis-(pirydyn-4ylometoksy)-4metylofenyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 36 |
74 | 2 | 0 | etyl | 3,4,5-tns-(pirydyn- 4-ylometoksy)fenyl | 3,4,5 - tnmetoksyfenyl | 18 |
75 | 2 | 0 | 3,4,5-tris-(pirydyn- -4-ylometoksy)fenyl | etyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 12 |
76 | 2 | 0 | prop-2-enyl | 3,4,5-tris-(pirydyn4-ylometoksy)fenyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 14 |
77 | 2 | 0 | metyl | 3,4,6-tns-(pirydyn- 4-ylometoksy)fenyl | 3,4-dimetoksyfenyl | 24 |
78 | 2 | 0 | etenyl | 3,4,5 -tris-(pirydyd4-ylometoksy)fenyl | 3,4,5 -tnmetoksyfenyl | 73 |
79 | 2 | 0 | 3,4,5-tns-(pirydyn- -4-ylometoksy)fenyl | etenyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 2,3 |
80 | 2 | 0 | propyl | 3,4,5-tns-(pirydyn4-ylometoksy)fenyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 17 |
81 | 2 | 0 | 3,4,5-tris-(pirydyn- -4-ylometoksy)fenyl | propyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 5 |
82 | 2 | 0 | metyl | 3,4,5-tns-(tiofen- -3-ylometoksy)fenyl | 3,4,5 - tnmetoksyfenyl | >5000 |
83 | 2 | 0 | 3,4,5-tris-(tiofen- -3 -ylometoksy)-fenyl | metyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | >1000 |
84 | 2 | 0 | metyl | 2-izopropoksy-3,4bis-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 54 |
85 | 2 | 0 | 2-izopropoksy-3,4-bis- (pirydyn-4-ylometoksy)fenyl | metyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 3,5 |
86 | 2 | 0 | metyl | 3,4,5-tris-(pirydyn4-ylometoksy)fenyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 280 |
87 | 1 | 0 | 3,4,5-tns-(pirydyn- -4-ylometoksy)fenyl | metyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 360 |
88 | 2 | 0 | metyl | 3,4,5-tns(pirymidyn-4ylometoksy)fenyl | 3,4,5 - tnmetoksyfenyl | 19 |
89 | 2 | 0 | benzyloksymetyl | benzyloksyfenyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 5 |
185 798 ciąg dalszy tabeli 2
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
90 | 2 | 0 | metyl | 3,4,5-tris- (benzyloksy)fenyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 2,600 |
91 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3-(pirydyn-3ylokarbonylo)fenyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 24 |
92 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-3ylokarbonylo)fenyl | 3-fenylopropyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 9 |
93 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl | 3,4-dimetoksyfenyl | 7,5 |
94 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl | 4-benzyloksy-3,5dimetoksyfenyl | 25 |
95 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl | 4-alliloksy-3,5dimetoksyfenyl | 3,6 |
96 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl | 3-benzyloksy-4metoksyfenyl | 25 |
97 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl | 3-alliloksy-4metoksyfenyl | 17 |
98 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3-(pirydyn- -4-ylokarbonyl)fenyl | 3 -[3 -fenylo-(E)-prop2-enylo]-4metoksyfenyl | 380 |
99 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 4-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl | 4-benzyloksy-3,5dimetoksyfenyl | 15,000 |
100 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 4-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl | 3-benzyloksy-4metoksyfenyl | >5000 |
101 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | ND |
102 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | 3-(pirydyn-4ylokarbonylo)fenyl | 3,4-dimetoksyfenyl | ND |
103 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | fenyl | 3-benzyloksy- -4-metoksyfenyl | 24,000 |
104 | 2 | 0 | 3-fenylopropyl | fenyl | 4-benzyloksy-3,5dimetoksyfenyl | 1,700 |
105 | 1 | 0 | 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl | 3-fenylopropyl | tert-butyl | 340 |
106 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl | 3-(pirydyn-3-ylo)propyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 3,7 |
107 | 1 | 0 | benzyloksymetyl | benzyloksymetyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 75000 |
108 | 2 | 0 | 3 -(pirydyn-3 -y lo)-propyl | 3-(pirydyn-3-ylo)propyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 89 |
109 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl | 3-(pirydyn-3-ylo)propyl | izopropyl | 1500 |
110 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl | 3-(pirydyn-3-ylo)propyl | tiofen-2-yl | ND |
185 798 ciąg dalszy tabeli 2
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
111 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-3-ylo)-propyl | 3-(pirydyn-3-ylo)propyl | 3,4- metylenodioksyfenyl | ND |
112 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-3-ylo)-prop-2ynyl | 3 -(pirydyn-3-ylo)prop-2-ynyl | 3,4- metylenodioksyfenyl | ND |
113 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-3-ylo)-prop-2ynyl | 3-(pirydyn-3-ylo)prop-2-ynyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | ND |
114 | 2 | 0 | 3-(pirydyn-2-ylo)-propyl | 3 -(pirydyn-2-ylo)propyl | 3,4,5 - trimetoksyfenyl | ND |
115 | 2 | 0 | izopropyl | 3,4,5-tris-(pirydyn- 4-ylometoksy)fenyl | 3,4,5-trimetoksyfenyl | 0,39 |
116 | 2 | 0 | 3,4,5-tns-(pirydyn-4ylometoksy)fenyl | izopropyl | 3,4,5 -trimetoksyfenyl | 13 |
118 | 2 | 0 | 3,4,5 -tns-(pirydyn-4 ylometoksy)fenyl | prop-2-enyl | 3,4,5-tnmetoksyfenyl | 12 |
Przykład 2
Badanie odrastania neurytów w kulturach PC 12
W celu bezpośredniego określenia aktywności związków wiążących FKBP12 stosowanych w niniejszym wynalazku, prowadzono badanie opisane przez W.E. Lyons i in., Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 91, strony 3191-95 (1994).
Komórki szczurze pheochromocytoma PC 12 utrzymywano w temperaturze 37°C i w 5% CO2 w pożywce Dulbecco zmodyfikowanej Eagle (DMEM) i uzupełnionej 10% inaktywowaną pod wpływem ciepła surowicą końską (HS) i 5% inaktywowaną pod wpływem ciepła płodową surowicą cielęcą (FBS). Komórki następnie wysiano w ilości 105 na 35 mm studzienkach do hodowli pokrytych 5 pg/cm kolagenem szczurzego ogona i pozostawiono do przyłączenia. Następnie pożywkę zastąpiono DMEM+2% HS i 1% FBS, NGF (1 - 100 ng/ml) i różnymi stężeniami związku wiążącego FKBP12 (0,1 nM - 10 μΜ). Hodowle kontrole traktowano NGF bez związku wiążącego FKBP12.
Związki wiążące FKBP12 stosowane w niniejszym wynalazku spowodowały znaczący wzrost odrastania neurytów w porównaniu z hodowlami kontrolnymi.
Przykład 3
Badanie odrastania neurytów w hodowli zwoju korzonka grzbietowego
Następnym sposobem bezpośredniego oznaczenia neurotroficznej aktywności związków wiążących FKBP12 stosowanych w niniejszym wynalazku jest badanie hodowli zwoju korzonka grzbietowego, opisane również przez W.E. Lyons i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, strony 3191-95 (1994).
W badaniu tym 16 dniowym embrionom szczura wycina się korzenie czuciowe zwojów nerwowych i hoduje na pokrytych kolagen 35 mm płytkach z pożywką N2 w temperaturze 37°C i w warunkach 15% CO2. Następnie zwoje czuciowe traktuje się różnymi stężeniami NGF (0 - 100 ng/ml) 1 związkiem wiążącym (0,1 nM - 10 μΜ). Zwoje obserwuje się co drugi dzień pod mikroskopem z kontrastem fazowym i mierzy się długość aksonów. W hodowlach kontrolnych nie stosowano związku wiążącego FKBP12 albo związku wiążącego FKBP12 i NGF.
Związki wiążące FKBP12 stosowane w niniejszym wynalazku spowodowały znaczący wzrost odrastania neurytów w porównaniu z hodowlami kontrolnymi, których nie traktowano takimi związkami, zarówno w obecności jak i w nieobecności NGF.
185 798 39
Aczkolwiek przedstawiono tu wiele wykonań niniejszego wynalazku, oczywiste jest, że tę podstawową konstrukcję można zmieniać, uzyskując inne wykonania, w których stosuje się sposoby według wynalazku. Tak więc, zakres niniejszego wynalazku jest określony załączonymi zastrzeżeniami, a nie konkretnymi przedstawionymi tu wykonaniami, które zamieszczono jedynie przykładowo.
185 798
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (24)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania wzrostu neurytów zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny obejmuje:a) neurotroficzną ilość związku z powinowactwem wobec FKBP12 przedstawionego wzorem (I):(I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze:A oznacza O, NH lub N-(C1-C4 alkil);B oznacza wodór, CHL-Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil, (C5-C7)-cykloalkenyl lub (Cl-Có)-alkil lub (C2-C6)-alkenyl podstawiony Ar, albow którym L i Q niezależnie oznaczają wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl;185 798T oznacza Ar lub cykloheksyl podstawiony w położeniach 3 i 4 podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, O-(Cl-C4)-alkil i O-(C2-C4)alkenyl;przy czym Ar jest wybrany z grupy obejmującej 1-naftyl, 2-nafityl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl i fenyl podstawiony od jednego do trzech podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę nitrową, CF3, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil albo prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)alkenyl), O-benzyl, O-fenyl, grupę aminową i fenyl, a stereochemia przy atomie węgla w położeniu 1 jest R albo S;i w którym (A):D oznacza U;E oznacza tlen albo CH-U; pod warunkiem, że jeśli D oznacza wodór, wówczas E oznacza CH-U, albo jeśli E oznacza tlen, wówczas D ma znaczenie inne niż wodór;przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl prosty lub rozgałęziony (C1 -C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (C1-C4)alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;i w którym J oznacza wodór lub Cl albo C2 alkil;K oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; albo J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SCh; lub J i K razem tworzą 7-członowy pierścień heterocykliczny ewentualnie zawierający drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2;lub w którym (B):D oznacza wodór;E oznacza CH-U;przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]Ar lub Ar;J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;lub w którym (C):D oznacza U;E oznacza O;przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (C1-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;J i K razem tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny;pod warunkiem, że gdy A oznacza tlen, a D oznacza 1,1-dimetylo-l -propyl, wówczas B ma znaczenie inne niż 3-cykloheksylopropyl, 3-fenylopropyl lub 3-(3',4',5'-trimetoksyfenylo)propyl;gdy A oznacza tlen, a D oznacza 3,4,5-trimetoksyfenyl, wówczas B ma znaczenie inne niż 4-(4'-metoksyfenylo)butyl, a gdy A oznacza tlen, a B oznacza etyl, wówczas D ma znaczenie inne niz metyl, etyl, izopropyl, 2-metylopropyl, t-butyl, 1,1-dimetylo-l-propyl, fenyl lub benzyl; lub w którym (D):D oznacza U;E oznacza O;185 798 przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-€6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;J i K razem tworzą 5-członowy pierścień heterocykliczny;pod warunkiem, że gdy:A oznacza tlen, NH lub N-(C1-C4 alkil);D oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl lub Ar;a Ar oznacza 1 -naftyl, 2-naftyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub fenyl;wówczas B ma znaczenie inne niż:i) (Cl-C6)alkil lub (C2-C6)alkenyl podstawiony podstawionym lub niepodstawionym 2furylem, 3-furylem, 2-tienylem, 2-pirydylem, 3-pirydylem, 4-pirydylem lub fenylem lub ii) (Cl-C6)alkil lub (C2-C6)alkenyl podstawiony podstawionym (C5-C7)cykloalkilem; b) czynnik neurotroficzny.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którym:A oznacza tlen;J oznacza wodór lub Cl albo C2 alkil;K oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; albo J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2;stereochemia przy atomie węgla w położeniu 1 jest S.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którymJ i K razem tworzą pirolidyl lub piperydyl;E oznacza CH-U; aU oznacza dimetyloaminofenyl, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, trimetoksyfenyl, nitrofenyl, furyl, indolil, pirydyl lub metylenodioksyfenyl.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (I), w którymJ i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2;E oznacza tlen;B oznacza benzyl, naftyl, tert-butyl, wodór, E-3-fenylo-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-(4hydroksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-[trans(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metylo-prop2-enyl, cykloheksyloetyl, cykloheksylopropyl, cykloheksylobutyl, cyklopentylopropyl, E-3-(4metoksy-fenylo)-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl lub E-3-[cis(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metylo-prop-2-enyl; aD oznacza fenyl, metoksyfenyl, cykloheksyl, etyl, metoksyl, nitrobenzyl, tiofenyl, indolil, furyl, pirydyl, N-tlenek pirydylu, nitrofenyl, fluorofenyl, trimetoksyfenyl lub dimetoksyfenyl.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera czynnik neurotroficzny wybrany z grupy obejmującej czynnik wzrostowy nerwu (NGF), insulino-podobny czynnik wzrostowy (IGF-1) i jego aktywne okrojone pochodne, kwasowy czynnik wzrostowy fibroblastów (aFGF) i zasadowy czynnik wzrostowy fibroblastów (bFGF), płytkowo-pochodne czynniki wzrostowe (PDGF), mózgowo-pochodny czynnik neurotroficzny (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z linii komórek gleju (GDNF), neurotrofinę-3 (NT-3) i neurotrofinę 4/5 (NT-4/5).
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, ze jako czynnik neurotroficzny stosuje się NGF.185 798
- 7. Kompozycja farmaceutyczna do stymulowania wzrostu neurytów zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako składnik aktywny obejmuje:a) neurotroficzną ilość związku z powinowactwem wobec FKBP12, przedstawionego wzorem (Π):(Π) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze:A' oznacza CH2, tlen, NH lub N-(Cl-C4)-alkil;B' i W niezależnie oznaczają:(i), wodór, Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-ClO)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C10)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)cykloalkenylem, albo prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl lub alkinyl podstawione Ar7 , przy czym w każdym przypadku każdą z grup CH2 w łańcuchach alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych można ewentualnie zastąpić heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2, N i NR,R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl lub alkinyl, oraz tworzący mostek (Cl-C4)-alkil, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy azotem i atomem węgla łańcucha zawierającego heteroatom, z wytworzeniem pierścienia, który ewentualnie jest skondensowany z grupą Ar'; albo (ii)185 798 w którym Q' oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl;T' oznacza Ar' lub 5-7-członowy cykloalkil podstawiony w położeniach 3 i 4 podstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso, wodór, hydroksyl, O-(C1C4)-alkil i O-(C2-C4)-alkenyl;przy czym Ar' jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl; 2-furyl, 3-fhryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;przy czym Aft ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil], O-[(prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową, karboksyl, N-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- albo prosty lub rozgałęziony (C2-C5)-alkenylo)karboksamid, N,N-di-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, O-Χ, CH2-(CH2)q-X, 0-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X oraz CH=CH-X;gdzie X oznacza 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5dimetyloizoksazoil, izoksazoil, 2-metylotiazoil, tiazoil, 2-tienyl, 3-tienyl lub pirymidyl; a q oznacza 0-2;i w którym G oznacza U';M oznacza tlen albo CH-U';pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub jeżeli M oznacza tlen, wówczas U' nie oznacza H;przy czym U' oznacza wodór, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil] albo O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl], prosty lub rozgałęziony (Ćl-Có)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub przez prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyI, [(Cl-C4)-alkilo- lub (C2-C4)-alkenylo]-Y lub Y;gdzie Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, l-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, pirolidynyl, 1,3-dioksolil, 2-imidazolinyl, imidazolidynyl, 2H-piranyl, 4H-piranyl, piperydyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, piperazynyl, chinuklidynyl, 2-fiiryl, 3-fiiryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]-tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4Hchinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;przy czym Y ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową i karboksyl;w którym m oznacza 0-3;przy czym wymieniony związek nie jest związkiem o wzorze (I);oraz w którym (A):J' oznacza wodór, (Cl-C2)-alkil lub benzyl;185 798K' oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; lub J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 7członowy pierścień heterocykliczny, ewentualnie zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO i SO2; lub 5-6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO i SO2; i lub w którym (B):J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny;pod warunkiem, że gdy m jest równe O, A i M oznaczają atom tlenu, G oznacza 1,1dimetylo-1-propyl, a W oznacza 2-fenylo-etyl, wówczas B' ma znaczenie inne niż 1,1dimetylo-l-prop-2-enyl, fenyl, cykloheksyl lub 3-(N,N-diallilo)-benzamid;gdy m jest równe 0, A i M oznaczają atom tlenu, G oznacza tert-butyl, a W oznacza 2(3,4',4'-trimetoksyfenylo)etyl, wówczas B' ma znaczenie inne niż fenyl;lub w którym (C):J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C2-C10)-alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony Ar'; oraz pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór;lub w którym (D):Ar' zawiera jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej N-[(Cl-C5)-prosty lub rozgałęziony alkilo- lub (C2-C5)-prosty lub rozgałęziony alkenylo]karboksamid, N,N-di-[(Cl-C5)-prosty lub rozgałęziony alkilo- lub (C2-C5)-prosty lub rozgałęziony alkenylojkarboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, O-Χ, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)qΟ-Χ i CH=CH-X;J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród B' i W oznacza Ar', (C1-C6) prosty lub rozgałęziony alkil podstawiony przez Ar', prosty lub rozgałęziony (C2-C6) alkenyl lub alkinyl podstawiony przez Ar' oraz pod warankiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór;lub w którym (E):M oznacza CH-U';J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny; alboJ' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-członowy pierścień heterocykliczny;pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór, i pod warunkiem, że gdyM oznacza tlen;A oznacza tlen, NH lub N-(C1-C4 alkil);G oznacza (Cl-C6)-prosty lub rozgałęziony alkil, (C2-C6)-prosty lub rozgałęziony alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawiony (Cl-C4)-prostym lub rozgałęzionym alkilem lub (C2-C4)-prostym lub rozgałęzionym alkenylem, albo Y; aY oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, indolil, 2-furyl, 3-fiiryl, tiazolil, 2-tienyl, 3-tienyl, 2pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub fenyl;wówczas (CH2)m, B' i W razem nie tworzą:185 798i) podstawionego lub niepodstawionego indolilu, 2-furylu, 3-furylu, tiazolilu, 2tienylu, 3-tienylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu lub fenylu;ii) łańcucha alkilowego lub alkenylowego podstawionego podstawionym lub niepodstawionym indolilem, 2-furylem, 3-furylem, tiazolilem, 2-tienylem, 3-tienylem, 2-pirydylem, 3-pirydylem, 4-pirydylem lub fenylem; albo iii) alkilu lub alkenylu podstawionego (C5-C7)-cykloalkilem;b) czynnik neurotroficzny.
- 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (Π), w którym:B' i W niezależnie oznaczają:(i) wodór, Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-ClO)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C10)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkenylem, albo prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione Ar', przy czym w każdym przypadku każdą z grup 0¾ w łańcuchach alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych można ewentualnie zastąpić heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2; albo(ii)Ar' może zawierać jeden do trzech podstawników, które niezależnie są wybrane z grupy obejmującej wodór, halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, O-[(prosty lub rozgałęziony (C1 -C4)alkil], O-[(prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl], Obenzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową i karboksyl;Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-furyl, 3-fhryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolmyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl.
- 9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (Π), w którym co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C2-C10)-alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)cykloalkenylem; oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony Ar'.
- 10. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (Π), w którym co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie przedstawiony wzorem-(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar', w którym:Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH2, O, S, SO, SO2, N i NR;r oznacza 0-4;s oznacza 0-1.185 798
- 11. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze (Π), w którym co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony Ar' oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl lub alkinyl podstawione Ar';przy czym A? jest podstawiony jednym do trzech podstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N,N-di-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, O-Χ, CH2-(CH2)q-X, 0-(CH2)q-X, (CH2)q-0-X oraz CH=CH-X.
- 12. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera czynnik neurotroficzny wybrany z grupy obejmującej czynnik wzrostowy nerwu (NGF), insulino-podobny czynnik wzrostowy (IGF-1) i jego aktywne okrojone pochodne, kwasowy czynnik wzrostowy fibroblastów (aFGF) i zasadowy czynnik wzrostowy fibroblastów (bFGF), płytkowo-pochodne czynniki wzrostowe (PDGF), mózgowo-pochodny czynnik neurotroficzny (BDNF), rzęskowe czynniki neurotroficzne (CNTF), czynnik neurotroficzny pochodzący z linii komórek gleju (GDNF), neurotrofmę-3 (NT-3) i neurotrofinę 4/5 (NT-4/5).
- 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że jako czynnik neurotroficzny zawiera NGF.
- 14. Zastosowanie związku do wytwarzania leku do stymulowania wzrostu neurytów w komórkach nerwowych, w którym związek ten wykazujący powinowactwo wobec FKBP12 ma wzór (I)Blub stanowi jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną, w którym to wzorze A oznacza O, NH lub N-(C1-C4 alkil);B oznacza wodór, CHL-Ar, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil, (C5-C7)-cykloalkenyl lub (Cl-C6)-alkil lub (C2-C6)alkenyl podstawiony Ar, albo185 798 w którym L i Q niezależnie oznaczają wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl;T oznacza Ar lub cykloheksyl podstawiony w położeniach 3 i 4 podstawnikami wybranymi niezależnie z grupy obejmującej wodór, hydroksyl, O-(C 1-C4)-alkil lub O-(C2-C4)alkenyl;i w którym Ar jest wybrany z grupy obejmującej 1-naftyl, 2-naftyl, 2-furyl, 3-furyl, 2tienyl, 2-piiydył, 3-pirydyl, 4-pirydyl i fenyl podstawiony od jednego do trzech podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, grupę nitrową CF3, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil albo prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl), O-benzyl, O-fenyl, grupę aminową i fenyl;stereochemia przy atomie węgla w położeniu 1 jest R albo S;i w którym (A):D oznacza U;E oznacza tlen albo CH-U; pod warunkiem, że jeśli D oznacza wodór, wówczas E oznacza CH-U, albo jeśli E oznacza tlen, wówczas D ma znaczenie inne niż wodór;przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony O-(C 1-C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;J oznacza wodór lub Cl albo C2 alkil;K oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; albo J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2; lub J i K tworzą razem 7-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2;lub w którym (B):D oznacza wodór;E oznacza CH-U;przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (C1-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;lub w którym (C):D oznacza U;E oznacza tlen;przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony O-(Cl-C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloałkil lub (C5C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-ałkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, 2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;J i K razem tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny;pod warunkiem, że gdy A oznacza tlen, a D oznacza 1,1-dimetylo-l-propyl, wówczas B ma znaczenie inne niż 3-cykloheksylopropyl, 3-fenylopropyl lub 3-(3',4',5'-trimetoksyfenylo)propyl;gdy A oznacza tlen, a D oznacza 3,4,5-trimetoksyfenyl, wówczas B ma znaczenie inne niż 4-(4'-metoksyfenylo)butyl, a gdy A oznacza tlen, a B oznacza etyl, wówczas D ma znaczenie inne niż metyl, etyl, izopropyl, 2-metylopropyl, t-butyl, 1,1-dimetylo-l-propyl, fenyl lub benzyl;lub w którym (D):185 798D oznacza U;E oznacza tlen;przy czym każdy U jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony O(C1 -C4)-alkil lub (prosty lub rozgałęziony O-(C2-C4)-alkenyl)), prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)cykloalkenyl podstawione przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl,2-indolil, 3-indolil, [(Cl-C4)-alkil lub (C2-C4)-alkenyl]-Ar lub Ar;J i K razem tworzą 5-członowy pierścień heterocykliczny;pod warunkiem, że gdy:A oznacza tlen, NH lub N-(C1-C4 alkil);D oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl lub Ar;a Ar oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub fenyl;wówczas B ma znaczenie inne niż:i) (Cl-Có)alkil lub (C2-C6)alkenyl podstawiony podstawionym lub niepodstawionym 2-furylem, 3-furylem, 2-tienylem, 2-pirydylem, 3-pirydylem, 4-pirydylem lub fenylem lub ii) (Cl-Có)alkil lub (C2-C6)ałkenyl podstawiony podstawionym (C5-C7)cykloakilem;
- 15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stosuje się związek z powinowactwem wobec FKBP12, w którym:A oznacza tlen;J oznacza wodór lub Cl albo C2 alkil;K oznacza prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl; albo J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2; a stereochemia przy atomie węgla w położeniu 1 jest S.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stosuje się związek z powinowactwem wobec FKBP12, w którym:J i K razem tworzą pirolidyl lub piperydyl;E oznacza CH-U; aU oznacza dimetyloaminofenyl, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, trimetoksyfenyl, nitrofenyl, furyl, indolil, pirydyl lub metylenodioksyfenyl.
- 17. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stosuje się związek o powinowactwie wobec FKBP12, w którym:J i K razem tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny, który zawiera drugi heteroatom lub heterogrupę wybraną spośród O, S, SO lub SO2;E oznacza tlen;B oznacza benzyl, naftyl, tert-butyl, wodór, E-fenylo-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-(4hydroksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-[trans(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metylo-prop2-enyl, cykloheksyloetyl, cykloheksylopropyl, cykloheksylobutyl, cyklopentylopropyl, E-3-(4metoksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl, E-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-metylo-prop-2-enyl lub E-3-[cis(4-hydroksycykloheksylo)]-2-metylo-prop-2-enyl; aD oznacza fenyl, metoksyfenyl, cykloheksyl, etyl, metoksyl, nitrobenzyl, tiofenyl, indolil, furyl, pirydyl, N-tlenek pirydylu, nitrofenyl, fluorofenyl, trimetoksyfenyl lub dimetoksyfenyl.
- 18. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że lek stosuje się do leczenia pacjenta, który choruje lub chorował, na chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, stwardnienie boczne zanikowe, udar i niedokrwienie związane z udarem, paropatię nerwu, inne choroby degeneracyjne nerwów, choroby nerwów ruchowych, rwę kulszową, urazy rdzenia kręgowego i uszkodzenia nerwu twarzy.
- 19. Zastosowanie związku do wytwarzania leku do stymulowania wzrostu neurytów w komórkach nerwowych, w którym związek ten wykazujący powinowactwo wobec FKBP12 ma wzór (Π)185 798lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej, w którym to wzorze:A' oznacza CH2, tlen, NH lub N-(Cl-C4)-alkil;B' i W niezależnie oznaczają:(i) wodór, Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-ClO)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C10)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-aIkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)cykloalkenylem, albo prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl lub alkinyl podstawione Af, przy czym w każdym przypadku każdą z grup CH2 w łańcuchach alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych można ewentualnie zastąpić heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2, N i NR,R jest wybrany z grupy obejmującej wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl lub alkinyl, oraz tworzący mostek (Cl-C4)-alkil, przy czym mostek jest utworzony pomiędzy azotem i atomem węgla łańcucha zawierającego heteroatom, z wytworzeniem pierścienia, który ewentualnie jest skondensowany z grupą Ar'; albo(ii) w którym Q' oznacza wodór, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl;T' oznacza Ar' lub 5-7-członowy cykloalkil podstawiony w położeniach 3 i 4 podstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej okso, wodór, hydroksyl, O-(C1C4)-alkil i O-(C2-C4)-alkenyl;przy czym Ar' jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-furyl, 3-fńryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;185 798 przy czym Af ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej halogen, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (C1 -C4)-alkil], O-[(prosty lub rozgałęziony (C2-C4)alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową, karboksyl, N-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- albo prosty lub rozgałęziony (C2-C5)-alkenylo)karboksamid, N,N-di- [prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub prosty lub rozgałęziony (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, Ο-Χ, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X oraz CH=CH-X;gdzie X oznacza 4-metoksyfenyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirazyl, chinolil, 3,5dimetyloizoksazoil, izoksazoil, 2-metylotiazoil, tiazoil, 2-tienyl, 3-tienyl lub pirymidyl; a q oznacza 0-2;i w którym G oznacza U';M oznacza tlen albo CH-U';pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub jeżeli M oznacza tlen, wówczas U' nie oznacza wodoru;przy czym U' oznacza wodór, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil] albo O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl], prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil lub prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawiony przez prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil lub przez prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl, [(Cl-C4)-alkilo- lub (C2-C4)-alkenylo]-Y lub Y;gdzie Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-pirolinyl, 3-pirolinyl, pirolidynyl, 1,3-dioksolil, 2-imidazolinyl, imidazolidynyl, 2H-piranyl, 4H-piranyl, piperydyl, 1,4-dioksanyl, morfolinyl, 1,4-ditianyl, tiomorfolinyl, piperazynyl, chinuklidynyl, 2-furyl, 3-fhryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, lH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4Hchinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl;przy czym Y ewentualnie zawiera jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl, O-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C4)-alkil], O-[prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2-metylenodioksy, grupę aminową i karboksyl;w którym m oznacza 0-3;przy czym wymieniony związek nie jest związkiem o wzorze (I) i w którym (A):J' oznacza wodór, (Cl-C2)-alkil lub benzyl;K' oznacza prosty lub rozgałęziony (C1 -C4)-alkil, benzyl lub cykloheksylometyl, lub J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 7członowy pierścień heterocykliczny, ewentualnie zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO i SO2; lub 5-6-członowy pierścień heterocykliczny zawierający heteroatom wybrany z grupy obejmującej O, S, SO i SO2; i lub w którym (B):J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 6-członowy pierścień heterocykliczny;pod warunkiem, że gdy m jest równe 0, A i M oznaczają atom tlenu, G oznacza 1,1dimetylo-1-propyl, a W oznacza 2-fenyloetyl, wówczas B' ma znaczenie inne niż 1,1dimetyło-l-prop-2-enyl, fenyl, cykloheksyl lub 3-(N,N-diallilo)-benzamid;gdy m jest równe 0, A i M oznaczają atom tlenu, G oznacza tert-butyl, a W oznacza 2(3,4',4'-trimetoksyfenylo)etyl, wówczas B' ma znaczenie inne niż fenyl;185 798 lub w którym (C):J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C2-C10)-alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkenylem; oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony Ar'; oraz pod warunkiem, ze gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór;lub w którym (D):Ar' zawiera jeden do trzech podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej N-[(Cl-C5)-prosty lub rozgałęziony alkilo- lub (C2-C5)-prosty lub rozgałęziony alkenylo]karboksamid, N,N-di-[(Cl-C5)-prosty lub rozgałęziony alkilo- lub (C2-C5)-prosty lub rozgałęziony alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, Ntiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, Ο-Χ, CH2-(CH2)q-X, 0-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X i CH=CH-X;J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;pod warunkiem, że co najmniej jeden spośród B' i W oznacza Ar', (C1-C6) prosty lub rozgałęziony alkil podstawiony przez Ar', prosty lub rozgałęziony alkenyl lub alkinyl podstawiony przez Ar' oraz pod warunkiem, że gdy G oznacza wodór, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza tlen, wówczas G ma znaczenie inne niż wodór;lub w którym (E):M oznacza CH-U';J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-6-członowy pierścień heterocykliczny;lub w którym (F):J' i K' razem z atomem azotu i atomem węgla, z którymi są odpowiednio związane, tworzą 5-członowy pierścień heterocykliczny;pod warunkiem, że gdy G oznacza H, wówczas M oznacza CH-U' lub gdy M oznacza O, wówczas G ma znaczenie inne niż H, i pod warunkiem, że gdyM oznacza tlen;A oznacza tlen, NH lub N-(C1-C4 alkil);G oznacza (Cl-Có)-prosty lub rozgałęziony alkil, (C2-C6)-prosty lub rozgałęziony alkenyl, (C5-C7)-cykloalkil lub (C5-C7)-cykloalkenyl podstawiony (Cl-C4)-prostym lub rozgałęzionym alkilem lub (C2-C5)-prostym lub rozgałęzionym alkenylem, albo Y; aY oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, indolil, 2-furyl, 3-furyl, tiazolil, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl lub fenyl;wówczas (CH2)m, B' i W razem nie tworzą:i) podstawionego lub niepodstawionego indolilu, 2-furylu, 3-furylu, tiazolilu, 2-tienylu, 3-tienylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu lub fenylu;ii) łańcucha alkilowego lub alkenylowego podstawionego podstawionym lub niepodstawionym indolilem, 2-furylem, 3-furylem, tiazolilem, 2-tienylem, 3-tienylem, 2-pirydylem, 3pirydylem, 4-pirydylem lub fenylem; albo iii) alkilu lub alkenylu podstawionego (C5-C7)-cykloalkilem.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że w związku o wzorze (Π) z powinowactwem wobec FKBP12:B' i W niezależnie oznaczają:(i) wodór, Ar', prosty lub rozgałęziony (Cl-ClO)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2C10)-alkenyl lub alkinyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil podstawiony (C5-C7)cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione (C5-C7)cykloalkilem, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl185 798 lub alkinyl podstawione (C5-C7)-cykloalkenylem, albo prosty lub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkenyl lub alkinyl podstawione Ar', przy czym w każdym przypadku każdą z grup CH2 w łańcuchach alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych można ewentualnie zastąpić heteroatomem wybranym z grupy obejmującej O, S, SO, SO2; albo τ'(ϋ)Ań może zawierać jeden do trzech podstawników, które niezależnie są wybrane z grupy obejmującej wodór, chlorowiec, hydroksyl, hydroksymetyl, grupę nitrową, trifluorometyl, trifluorometoksyl, prosty lub rozgałęziony (Cl-C6)-alkił, prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl, O-[(prosty lub rozgałęziony (C2-C4)-alkenyl], O-benzyl, O-fenyl, grupę 1,2metylenodioksy, grupę aminową i karboksyl;Y jest wybrany z grupy obejmującej fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, 2-fuiyl, 3-fńryl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pirydyl, 3-pirydyl, 4-pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazoIił, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, IH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cynolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl i fenoksazynyl.
- 21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że w związku z powinowactwem wobec FKBP12 o wzorze (Π):co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej prosty lub rozgałęziony (C2-C10-)-alkinyl; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)-cykloalkilem; prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony (C5-C7)cykloalkenylem; oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)-alkinyl podstawiony Ar'.
- 22. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że w związku z powinowactwem wobec FKBP12 o wzorze (Π):co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie przedstawiony wzorem -(CH2)r-(Z)(CH2)S-Ar', w którym:Z jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej CH2, O, S, SO, SO2, N i NR;r oznacza 0-4;s oznacza 0-1.
- 23. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że w związku z powinowactwem wobec FKBP12 o wzorze (Π):co najmniej jeden spośród B' i W jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej Ar', prosty łub rozgałęziony (Cl-Có)-alkil podstawiony Ar' oraz prosty lub rozgałęziony (C2-C6)alkenyl lub alkinyl podstawione Ań;przy czym Ań jest podstawiony jednym do trzech podstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N,N-di-[prosty lub rozgałęziony (Cl-C5)-alkilo- lub (C2-C5)alkenylo]karboksamid, N-morfolinokarboksamid, N-benzylokarboksamid, N-tiomorfolinokarboksamid, N-pikolinoilokarboksamid, O-Χ, CH2-(CH2)q-X, O-(CH2)q-X, (CH2)q-O-X oraz CH=CH-X.185 798
- 24. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że lek stosuje się do leczenia pacjenta, który choruje lub chorował na chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona, stwardnienie boczne zanikowe, udar i niedokrwienie związane z udarem, paropatię nerwu, inne choroby degeneracyjne nerwów, choroby nerwów ruchowych, rwę kulszową, urazy rdzenia kręgowego i uszkodzenia nerwu twarzy.* * *
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48600495A | 1995-06-08 | 1995-06-08 | |
PCT/US1996/010123 WO1996041609A2 (en) | 1995-06-08 | 1996-06-06 | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL328723A1 PL328723A1 (en) | 1999-02-15 |
PL185798B1 true PL185798B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=23930232
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96328723A PL185798B1 (pl) | 1995-06-08 | 1996-06-06 | Kompozycje farmaceutyczne do stymulowania wzrostuneurytów i zastosowanie związków wykazujących powinowactwo wobec FKBP12 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6037370A (pl) |
EP (2) | EP1666037A3 (pl) |
JP (1) | JP2007308517A (pl) |
KR (1) | KR100480662B1 (pl) |
CN (1) | CN1202104A (pl) |
AT (1) | ATE311875T1 (pl) |
BR (1) | BR9609333A (pl) |
CA (1) | CA2222430A1 (pl) |
DE (1) | DE69635550T2 (pl) |
DK (1) | DK0831812T3 (pl) |
ES (1) | ES2255077T3 (pl) |
IL (1) | IL122346A (pl) |
NZ (1) | NZ310339A (pl) |
PL (1) | PL185798B1 (pl) |
RU (1) | RU2197240C2 (pl) |
WO (1) | WO1996041609A2 (pl) |
ZA (1) | ZA964852B (pl) |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5846981A (en) * | 1993-05-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5798355A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
US6509477B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6291510B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
US6218424B1 (en) * | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5840736A (en) * | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5874449A (en) * | 1996-12-31 | 1999-02-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters |
JP2002515050A (ja) | 1996-12-31 | 2002-05-21 | ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス インコーポレイテッド | ヘテロ環式チオエステルのn−結合尿素およびカルバメート |
US5935989A (en) * | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
EA002593B1 (ru) * | 1996-12-31 | 2002-06-27 | Гилфорд Фармасьютикалз Инк. | N-связанные сульфонамиды гетероциклических тиоэфиров |
US5721256A (en) * | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
ZA98825B (en) * | 1997-02-27 | 1998-10-19 | Guilford Pharm Inc | Method of using neurotrophic carbamates and ureas |
US6242468B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-06-05 | Jia-He Li | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses |
US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
US6852496B1 (en) * | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
US5968921A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
WO1999049028A1 (en) | 1998-03-23 | 1999-09-30 | Genentech, Inc. | Method of selection for genes encoding secreted and transmembrane proteins |
CA2333997A1 (en) | 1998-06-02 | 1999-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic difluoroamide agents |
HUP0200637A3 (en) | 1998-07-17 | 2003-05-28 | Agouron Pharmaceuticals Inc La | Compounds, compositions, and their use for stimulating neuronal growth and elongation |
US7338976B1 (en) * | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
US6218423B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
US6384056B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
US6335348B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
WO2000009108A2 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Compositions and uses for vision and memory disorders |
US6376517B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
DE19905256A1 (de) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Ag | Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate |
AU3221300A (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors |
AU3587300A (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ether derivatives |
US6284779B1 (en) | 1999-02-03 | 2001-09-04 | Schering Aktiiengesellschaft | Heteroaromatic compounds |
DE19905254A1 (de) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Ag | Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate |
DE19905255A1 (de) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Ag | Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate |
EP1196385A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-04-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Beta-amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases |
JP2003503482A (ja) | 1999-07-06 | 2003-01-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 環化アミノ酸誘導体 |
WO2001002363A2 (en) | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-substituted glycine derivatives |
EP1196389A1 (en) | 1999-07-06 | 2002-04-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | N-heterocyclic derivatives with neuronal activity |
AU6205700A (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azo amino acid derivatives for the treatment of neurological diseases |
WO2001004090A2 (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
WO2001008685A1 (en) * | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Acyclic and cyclic amine derivatives |
EP1202970A1 (en) * | 1999-07-30 | 2002-05-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cyclic amine derivatives for the treatment of neurological diseases |
US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
DOP2000000107A (es) | 1999-12-01 | 2002-09-16 | Agouron Pharmaceutical Inc | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas |
US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
US7060676B2 (en) | 1999-12-20 | 2006-06-13 | Trustees Of Tufts College | T. cruzi-derived neurotrophic agents and methods of use therefor |
CA2393466C (en) | 1999-12-21 | 2010-01-19 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same |
CA2449019A1 (en) * | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Method for treating nerve injury caused by surgery |
CN1240691C (zh) | 2001-12-06 | 2006-02-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途 |
KR20040011237A (ko) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | 김윤희 | Pdgf, 그의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을함유하는 신경세포 보호 및 재생용 조성물 |
US20040096089A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-05-20 | David Borsook | Non-invasive functional imaging of peripheral nervous system activation in humans and animals |
EP1682132A1 (en) | 2003-09-18 | 2006-07-26 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
AU2006213673A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for ocular treatment |
US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
CA2635797C (en) | 2006-02-09 | 2015-03-31 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
DK2544679T3 (da) | 2010-03-12 | 2019-07-22 | Omeros Corp | Pde10-inhibitorer og relaterede sammensætninger og fremgangsmåder |
WO2012151476A1 (en) * | 2011-05-05 | 2012-11-08 | Emory University | Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions |
US10052362B2 (en) | 2011-05-05 | 2018-08-21 | Emory University | Glial cell line derived neurotrophic factor, obesity, and obesity-related diseases and conditions |
NZ630810A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
NZ630803A (en) | 2014-04-28 | 2016-03-31 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
US9879002B2 (en) | 2015-04-24 | 2018-01-30 | Omeros Corporation | PDE10 inhibitors and related compositions and methods |
WO2017079678A1 (en) | 2015-11-04 | 2017-05-11 | Omeros Corporation | Solid state forms of a pde10 inhibitor |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
EP0584223B1 (en) * | 1991-05-09 | 1999-08-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Novel immunosuppressive compounds |
AU2152092A (en) * | 1991-06-24 | 1993-01-25 | Erziehungsdirektion Of The Canton Zurich | Neurite growth regulatory factors |
NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
US5543423A (en) | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
US5614547A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
CA2222242A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Chromatics Color Sciences International, Inc. | Method and apparatus for detecting and measuring conditions affecting color |
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
-
1995
- 1995-06-08 US US08/486,004 patent/US6037370A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-06 ES ES96918469T patent/ES2255077T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 CA CA002222430A patent/CA2222430A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-06 EP EP05026521A patent/EP1666037A3/en not_active Withdrawn
- 1996-06-06 DE DE69635550T patent/DE69635550T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 BR BR9609333-1A patent/BR9609333A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 CN CN96195690A patent/CN1202104A/zh active Pending
- 1996-06-06 KR KR1019970709288A patent/KR100480662B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 EP EP96918469A patent/EP0831812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 WO PCT/US1996/010123 patent/WO1996041609A2/en active IP Right Grant
- 1996-06-06 DK DK96918469T patent/DK0831812T3/da active
- 1996-06-06 RU RU98100456/14A patent/RU2197240C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 AT AT96918469T patent/ATE311875T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 NZ NZ310339A patent/NZ310339A/xx unknown
- 1996-06-06 PL PL96328723A patent/PL185798B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 IL IL12234696A patent/IL122346A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 ZA ZA964852A patent/ZA964852B/xx unknown
-
1997
- 1997-02-28 US US08/795,956 patent/US6124328A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-07-14 US US09/616,539 patent/US6326387B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-03 JP JP2007227995A patent/JP2007308517A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6326387B1 (en) | 2001-12-04 |
BR9609333A (pt) | 1999-10-13 |
DE69635550D1 (de) | 2006-01-12 |
US6037370A (en) | 2000-03-14 |
ES2255077T3 (es) | 2006-06-16 |
EP0831812A2 (en) | 1998-04-01 |
CA2222430A1 (en) | 1996-12-27 |
DE69635550T2 (de) | 2006-08-24 |
DK0831812T3 (da) | 2006-07-17 |
CN1202104A (zh) | 1998-12-16 |
ATE311875T1 (de) | 2005-12-15 |
EP1666037A2 (en) | 2006-06-07 |
EP0831812B1 (en) | 2005-12-07 |
KR100480662B1 (ko) | 2005-09-12 |
WO1996041609A2 (en) | 1996-12-27 |
NZ310339A (en) | 2000-03-27 |
JP2007308517A (ja) | 2007-11-29 |
EP1666037A3 (en) | 2006-06-21 |
KR19990022819A (ko) | 1999-03-25 |
US6124328A (en) | 2000-09-26 |
ZA964852B (en) | 1996-07-29 |
IL122346A (en) | 2002-05-23 |
IL122346A0 (en) | 1998-04-05 |
RU2197240C2 (ru) | 2003-01-27 |
PL328723A1 (en) | 1999-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL185798B1 (pl) | Kompozycje farmaceutyczne do stymulowania wzrostuneurytów i zastosowanie związków wykazujących powinowactwo wobec FKBP12 | |
JP3060373B2 (ja) | ロタマーゼ酵素活性の阻害剤 | |
EP0777478B1 (en) | Inhibitors of rotamase enzyme activity | |
CZ296058B6 (cs) | Farmaceutické prostredky pro stimulaci rustu neuritu | |
EA001481B1 (ru) | Ингибиторы ротамазной ферментативной активности | |
EP2420239B1 (en) | Clomipramine as anti-angiogenic agent | |
JP2001503778A (ja) | 神経栄養因子と組み合わせてfkbp12に関するアフィニティを有する化合物を用いて神経突起の成長を刺激する方法および組成物 | |
KR100517186B1 (ko) | 치매치료용배합제제 | |
AU757406B2 (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
AU6111996A (en) | Methods and compositions for stimulating neurite growth | |
IL136118A (en) | Compositions for stimulating neurite growth | |
MXPA97009829A (en) | Methods and compositions to stimulate the growth of neur | |
JP2002502355A (ja) | ニューライトの成長を刺激するための方法および組成物 | |
TW202345824A (zh) | 氮雜環丁烷衍生物的用途及治療方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050606 |