JP4503180B2 - 視覚および記憶障害のための組成物および使用法 - Google Patents
視覚および記憶障害のための組成物および使用法 Download PDFInfo
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Description
(発明の背景)
1.発明の分野
本発明は、視覚損失を治療し、視覚変性を防止し、そして低分子量の小型分子誘導体を用いて視覚再生(「ネオプシス」)を促進する医薬組成物および方法に関する。
【0002】
2.関連技術の説明
視覚系は、眼、副眼器および視覚路から構成される。視覚系の機能不全は、永久的または一過性の視覚機能障害、すなわち、眼の1つまたはそれ以上の機能における正常からの逸脱に至る可能性がある。視覚機能障害は、様々な方法で現れ、そして広範な視覚機能不全および撹乱が含まれる。制限なしに、これらの機能不全および撹乱としては、視覚の部分的または総体的損失、近接および遠隔の対象についての視覚的鋭さの修正の必要、視野の損失、複視(二重視)を伴わない機能障害を受ける眼球の運動性、明暗に対する適合が限定されること、調節が減少すること、変形視歪み、両眼視力が損失すること、調節の不全麻痺、虹彩麻痺、内反、外反、流涙症、兎眼、および瘢痕が挙げられる。眼科医の机上資料(PDR)、第16版、6:47(1988年)参照。視覚系は、様々の眼科学上の障害、疾患、損傷、および合併症によって有害に影響を及ぼされる可能性があり、制限なしに、遺伝的障害、[非遺伝的障害]加齢または変性疾患に関連する障害;外部の力から生じる眼、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する障害;環境因子から生じる障害;広範な疾患から生じる障害;および上記の内のいずれかの組合せが挙げられる。
【0003】
視覚系は、多数の構成要素から構成される複雑な系である。視覚機能障害には、環境の厳密な特性によって、全視覚系、いずれか1つの構成要素、または構成要素の任意の組み合わせが関与しうる。眼は、チン小帯に浮遊され、そして毛様体によって焦点を合わされるレンズから構成される。毛様体は、後眼房を満たす眼房水も分泌し、瞳孔から前眼房に通過し、その後シュレム管を介して一次的に還流する。虹彩は、その中心開口部である瞳孔のサイズを調整することによって眼に入る光の量を調節する。視覚像は、網膜上に焦点を合わされ、中心窩は、最も鮮明な視覚の鋭さの網膜領域である。結膜は、眼瞼および眼球を結ぶ粘性膜であり、そして結膜縁で急に終わり、結膜のエッジは、結膜に重なる。角膜は、眼の繊維性被覆物の透明な前房部分である。それは、光の反射では重要であり、そして結膜上皮と多くの点で異なる上皮で覆われている。
【0004】
網膜は、眼の最も内側の光感受性部分であり、2つの型の光受容体である、明るい光で色視覚に起因する錐状体、および薄暗い光での視覚に必須であるが色を認めない杆状体を含む。光が、錐状体、レンズ系および硝子体液を通過した後、光は、内側から網膜に入る。つまり、光は、最終的に網膜の外側付近であって、最外層の色素上皮層のすぐ内側に配置される光受容体の層に達する前に、神経節細胞および神経繊維、内および外網状層、内および外核層、および内および外境界膜を通過する。色素上皮層の細胞は、眼の外側に配置される液体および物質に対する解剖学上の防壁として作用し、それにより「血液−網膜」防壁を形成し、そして栄養、酸素、ビタミンAのような機能的に有用な物質の源、および光受容体細胞に対する分解産物の貧食作用を供する。色素と上皮および光受容体層との間に解剖学上の関係はなく、それによりある種の病理学上の状況でその層の切離しを許す。
【0005】
杆状体または錐状体が、光によって励起されるときに、シグナルは、網膜それ自体にある連続的神経を介して視神経繊維に、そして最終的に小脳皮質に伝達される。杆状体および錐状体の両方は、光に曝されて分解し、そしてその過程で、目から導入する神経線維を励起する分子を含む。杆状体にある分子は、ロドプシンである。集約的にヨドプシンと称される杆状体にある3つの光感受性分子は、ロドプシンのものとほんの僅かに異なる組成物を有し、それぞれ、赤、青または緑の光によって最大限に励起される。
【0006】
杆状体も錐状体もいずれも、活動電位を生じない。むしろ、杆状体または錐状体細胞の外側の光感受性セグメントで発生される光誘導膜過分極は、電気緊張性伝導と称される工程である電圧自身の直接伝導によって、内側セグメントを介して外側セグメントからシナプス体まで伝達される。シナプス体では、強力な膜は、未知の伝達物質分子の放出を制御する。低い光では、杆状体および錐状体細胞膜が脱分極され、そして伝達物質放出の速度は、最大である。光誘導高分極は、伝達物質の分子の放出において際立った減少を引き起こす。
【0007】
杆状体および錐状体細胞によって放出される伝達物質は、双極性神経および水平細胞でシグナルを誘導する。これらの細胞の両方でのシグナルは、電気緊張性伝導によっても伝達されるが、活動電位によるものではない。
【0008】
杆状体双極性神経は、50個の杆状体細胞と同程度に多くの細胞と接触する一方で、小型および拡散双極性細胞は、1つまたは数個の錐状体細胞に接触する。その接触している杆状体および錐状体が、光に曝されるときに、脱極性双極性細胞が刺激される。伝達物質分子の放出は、脱分極する双極性細胞を阻害する。したがって、暗所では、杆状体および錐状体が、多量の伝達物質の分子を分泌しているときに、脱分極性双極性細胞が阻害される。明所では、杆状体および錐状体から伝達物質の分子の放出における減少は、双極性細胞の阻害を減じ、それにより励起させる。この手段で、陽性および陰性のシグナルの両方は、異なる双極性細胞を介して、杆状体および錐状体から、無軸索および神経節細胞に伝達されうる。
【0009】
それらの名称が示唆するとおり、水平細胞は、それらが杆状体、錐状体、他の水平細胞または細胞型の組合せと連接しうる網膜で水平に投影する。光受容体信号の収束におけるある程度の機構は、仮定されているが、水平細胞の機能は、不明確である。
【0010】
全ての型の双極性細胞は、2つの一次型のものである神経節細胞に接触する。A型神経節細胞は、杆状体双極性細胞に優先的に接触する一方で、B型神経節細胞は、小型および拡散双極性細胞と優先的に接触する。A型神経節細胞は、対照、光の強度、および運動の率に敏感であるようである一方で、B型神経節細胞は、色彩視覚および視覚の鋭さにいっそう関与しているようである。
【0011】
水平細胞のように、無軸索細胞は、数種から多くの他の細胞、この場合には双極性細胞、神経節細胞、および他の無軸索細胞に水平に連接する。無軸索細胞の機能も不明である。
【0012】
神経節細胞の軸索は、軸索がさらに視神経円板で収束する線維に収束し、それらが視神経として眼を出る、眼の神経線維層にシグナルを運ぶ。神経節細胞は、潜在的作用の形態で、視神経線維を通してそれらのシグナルを脳に伝達する。これらの細胞は、刺激されない場合でさえ、秒当たり約5の平均ベースライン速度で、連続神経インパルスを伝達する。視覚シグナルを、神経細胞刺激のこのベースラインレベルにおく。それは、ベースライン速度より上に増加するインパルスの数を示す励起シグナル、またはベースライン速度より下に減少するインパルスの数を示す阻害シグナルのいずれかである。
【0013】
中枢神経系の一部として、眼は、ある程度の点で脳の伸長である。そうゆうものとして、それは、再生について限定された容量を示す。この限定された再生容量は、さらに、視覚を改善し、視覚系の機能不全を解決し、および/または眼科学上の障害を治療または予防する挑戦手段を複雑にする。網膜の光性損傷、網膜の虚血誘導眼損傷、年齢関連の筋肉変性、遊離ラジカル誘導された眼疾患のような眼の多くの障害、並びに莫大な他の障害は、全体的に治療できないと考えられている。他の眼科学上の障害、例えば、生来の視覚損失を起す障害は、成功の程度を変化させつつ眼科学装置および/または手術の使用によってのみ修正される。
【0014】
免疫抑制剤FK506、ラパマイシン、およびシクロスポリンは、強力なT細胞特異的免疫抑制剤としてよく知られており、そして自己免疫、移殖または移殖片拒絶、炎症、アレルギー反応、他の自己免疫または免疫依存性疾患、および感染性疾病に対して効果的である。シクロスポリン、FK−506、ラパマイシン、ブスピロン、スピペロン、および/またはそれらの誘導体の使用は、これらの型のある種の眼科学上の障害を治療する上で効果的であることが開示された。いくつかの眼科学上の障害または視覚の問題は、自己免疫および免疫学的依存した活性に関連していることが知られている。したがって、免疫調節化合物は、それらの型の眼科学上の障害または眼科の問題を治療するための効力を示すことが予想される。
【0015】
眼科学上の疾病の治療におけるFK506、ラパマイシン、および関連の剤の効果は、いくつかの米国特許(Gouletら、米国特許番号第5,532,248号;Mochizukiら、米国特許番号第5,514,686号;Lulyら、米国特許番号第5,457,111号;Russoら、米国特許番号第5,441,937号;Kulkarni、米国特許番号第5,387,589号;Asakuraら、米国特許番号第5,368,865号;Gouletら、米国特許番号第5,258,389号;Armisteadら、米国特許番号第5,192,773号;Gouletら、米国特許番号第5,189,042号;およびFehr、米国特許番号第5,011,844号)で開示される。これらの特許では、FK506またはラパマイシン関連化合物が主張され、そしてFK506およびラパマイシンの既知免疫抑制性効果に関連して眼科学上の障害を治療する上でのFK506またはラパマイシン関連化合物の既知用途が開示されている。これらの特許で開示される化合物は、比較的大きい。さらに、引用された特許は、FK506およびラパマイシンの効力がよく知られている自己免疫または関連疾病、または免疫学的に依存した疾病を治療することに限定された免疫調節化合物に関する。
【0016】
他の米国特許には、眼科学上の疾病(Sharpeら、米国特許番号第5,703,088号;Sharpeら、米国特許番号第5,693,645号;Sullivan、米国特許番号第5,688,765号;Sullivan、米国特許番号第5,620,921号;Sharpeら、米国特許番号第5,574,041号;Eberle、米国特許番号第5,284,826号;Sharpeら、米国特許番号第5,244,902号;Chiouら、米国特許番号第5,198,454号および5,194,434号;およびKaswan、米国特許番号第4,839,342号)の治療に使用するためのシクロスポリン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体、および他の免疫抑制性化合物の用途が開示されている。これらの特許も、自己免疫疾病を治療するのに有用な化合物に関連し、そして眼の炎症および他の免疫学的に依存した眼科学上の疾病を治療する上でシクロスポリン、スピペロン、ブスピロン、それらの誘導体および他の免疫抑制性化合物の既知用途を引用する。
【0017】
先行技術に開示される免疫抑制性化合物は、定義により免疫系を抑制し、他の毒性の副作用も示す。したがって、非免疫抑制剤、小型分子化合物、および組成物、および視覚を改善し、視覚損傷または視覚系の機能不全を防止、治療および/または修復し;そして眼科学上の障害を防止し、治療し、および/または解決する上で有用であるこのような化合物の使用のための方法の必要がある。
【0018】
傷の治癒(外傷または手術からのいずれか)を許すかまたは促進し;眼内圧(しばしば緑内障から生じる)を制御し;網膜神経に対する損傷または外傷、網膜の神経節細胞に対する損傷または外傷、および斑状変性を含めた神経変性眼障害を制御し;軸索副産物を刺激し;遊離ラジカルによって起される酸化的損傷を防止または減少させ;そして損傷を受けた酸素および栄養供給を治療し、並びに血流が低いことから生じる損傷を受けた***産物を除去するための使用法を開示する非免疫抑制性化合物について多数の特許もある。これらの非免疫抑制性物質は、2つの一般的カテゴリー:タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、ホルモン、および成長因子のような自然発生の分子;および合成分子の内の1つに入る。
【0019】
自然発生の非免疫抑制性分子の群の中で、数種のホルモン、成長因子、および信号発生分子は、このような分子の自然発生量に対する補足としての用途について、並びに特定分子が、成熟個体で自然に生じない特異的細胞を標的とすることについて特許されている。これらの特許では、一般に、眼の疾病の症状を減じるか、または防止するか、または視覚損失の進行を抑えるかまたは逆行させるために使用する方法が主張される。
【0020】
特に、Louisら、米国特許番号第5,736,516号および第5,641,749号では、緑内障、または他の変性または外傷性の網膜疾病または損傷から起される網膜神経(すなわち、光受容体)および網膜神経節細胞の変性を止めるかまたは逆行させる神経膠セルライン由来の神経親和性因子(GDNF)の用途が開示されている。O‘Brienら、米国特許番号第5,714,459号および第5,700,909号では、軸索副産物を刺激し、そして髄鞘形成を増加するための糖タンパク質、サポシン、およびその誘導体の用途が開示されている。網膜神経の変性を止めるか、または逆行させるために、LaVailらの米国特許番号第5,667,968号では、脳由来の神経親和性因子、毛様体神経親和性因子、ニューロトロフィン−3またはニューロトロフィン−4、酸性または塩基性線維芽細胞成長因子、インターロイキン、腫瘍壊死因子−α、インシュリン様成長因子−2および他の成長因子を含めた種々の神経親和性タンパク質の用途が開示されている。Wongらの米国特許番号第5,632,984号では、出血を減少させ、そして新生血管形成を制限することによる、斑状変性の症状を治療するためのインターフェロン、特にインターフェロンα−2aの用途について開示されている。最後に、Wallaceらの米国特許番号第5,441,937号では、毛様体神経節および副交感神経の神経細胞の機能性を維持する肺由来の神経親和性因子(NTF)の用途が開示されている。
【0021】
特定のセルラインから由来する因子の重要な形質は、特定のセルラインまたは組織に対するそれらの局在性である。これらの分子を用いた全身性治療は、これらの分子をコードする遺伝子が不活性であるセルラインで、意図されず、そして潜在的に危険な影響の実質的危機に陥る。同様に、ホルモンおよび成長因子は、しばしば、多くのセルラインで多数の遺伝子を活性化する。さらに、これらの分子の非局所用途は、不適切で、そして潜在的に危険な応答を刺激する実質的危機に陥る。
【0022】
合成分子のカテゴリー内で、特許された化合物のほとんどは、免疫抑制性であり、そして上述のとおり、炎症、自己免疫、およびアレルギー反応での使用法が開示される。数種の他のものは、非免疫抑制性であり、そして細胞変性を治療する能力が開示されており、そしていくつかの場合には、細胞再生を、最もしばしば、それらの抗酸化剤特性に関して促進する。
【0023】
特に、Tsoらの米国特許番号第5,527,533号では、遊離ラジカルの存在から生じる光受容体損傷を防止または減少させるためのカロチノイド抗酸化剤であるアスタキサンチンの用途が開示されている。同様に、Babcockらの米国特許番号第5,252,319号では、酸化的損傷に対する耐性を増加させることによって、眼疾病および損傷を治療するための抗酸化剤アミノステロイドの用途が開示されている。Freemanの米国特許番号第5,468,752号では、異常に増加した眼内圧を減少させる抗ウイルス性ホスホニルメトキシアルキルサイトシンの用途が開示されている。
【0024】
HamiltonおよびSteinerは、米国特許番号第5,614,547号で、イムノフィリンFKBP12に結合し、そして神経成長を刺激するが、免疫抑制効果を欠く新規ピロリジンカルボキシレート化合物ことを開示する。予想外に、これらの非免疫抑制剤化合物が、視覚での改善を促進し、そして眼科学上の障害を解決することが知見された。けれども、それらの新規の小型分子構造および非免疫抑制特性は、それらをFK506および先行技術に見られる関連免疫抑制化合物から分化させる。
【0025】
さらに、これらの化合物を、それらの新規小型分子構造およびそれらの一般的な全身効果の欠如によって視覚障害を治療するのに使用される非免疫抑制化合物から分化させうる。自然発生するホルモン、成長因子、サイトカイン、および信号発生分子は、一般に、多機能性であり、そして分化セルラインで多くの遺伝子を活性化する。本発明の化合物では活性化せず、それにより予想外でそして潜在的に危険な全身用途での副作用を回避する。同様に本発明の化合物はまた、自然に生じない、他のセルラインへのセルライン特異的分子の導入において、潜在的で予想外の副作用を回避する。
【0026】
(発明の要約)
本発明は、非免疫抑制性イムノフィリンリガンド、すなわち、阻害剤または結合剤が、動物について視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するのに有用でありうるという驚くべき知見に関する。したがって、非免疫抑制性イムノフィリンリガンドを使用する新規組成物および方法が提供される。本発明の化合物の好ましい特性は、それらが、際立った免疫抑制活性をなんら発揮しないことである。
【0027】
本発明の好ましい実施形態としては、非免疫抑制性イムノフィリンリガンドが、FKBP型イムノフィリン、そして特にFKBP−12についての親和性を示す方法および組成物が挙げられる。
【0028】
好ましいFKBP型非免疫抑制性イムノフィリンリガンドとしては、制限なしに、第一の置換基が、i)酸性部分またはii)アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、またはそうでなければ、エステル、チオエステル、アミド、アミン、ケトン結合によって複素環式環に結合されるここに例示される基、またはここに開示されるとおりの変異を包含し、そして第二の置換基が、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、またはそうでなければジケトン、チオカルボニル、カルバメート、尿素、スルホニル、またはここに例示されるとおりの結合によって複素環式に結合されるここに例示される基を包含することを特徴とする、それに付着した第一および第二の置換基を有する小型分子複素環式環化合物が挙げられる。
【0029】
本発明の好ましい実施形態は、式(I)−(XXIX)から選択される化合物を使用する方法および組成物を包含する。
【0030】
(発明の詳細な説明)
(定義)
「眼」は、ヒトおよび他の動物における視覚の起因である解剖学的構造に該当し、制限なしに、以下の解剖学的構造:レンズ、硝子体、毛様体、後眼房、前眼房、瞳孔、角膜、虹彩、シュレム管、チン小帯、縁、結膜、コロイド、網膜、網膜の中枢血管、視神経、黄斑および強膜を包含する。
【0031】
「GPI1605」は、式
【化1】
で表される化合物に該当する。
【0032】
「GPI1046」は、式
【化2】
で表される化合物である3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2s)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレートに該当する。
【0033】
「GPI1312」は、式
【化3】
で表される化合物に該当する。
【0034】
「GPI1572」は、式
【化4】
で表される化合物に該当する。
【0035】
「GPI1389」は、式
【化5】
で表される化合物に該当する。
【0036】
「GPI1511」は、式
【化6】
で表される化合物に該当する。
【0037】
「GPI1234」は、式
【化7】
で表される化合物に該当する。
【0038】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物に該当する。「立体異性体」は、原子が、空間で配列される方法でのみ異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合せ可能でない鏡掌像である一対の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、互いに鏡掌像でない立体異性体である。「ラセミ混合物」は、等量部の個々のエナンチオマーを含む混合物を意味する。「非ラセミ混合物」は、等量部でない個々のエナンチオマーまたは立体異性体を含む混合物である。
【0039】
「記憶作用を増強する」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象をそれによって記録、保持または回復する知能を改善または増大することに該当する。
【0040】
「記憶損傷」は、過去の体験、知識、概念、感覚機能、考えまたは印象の精神的記録、保持または回復を減少させたことに該当する。記憶損傷は、短期および長期の情報保持、空間関係、記憶(リハーサル)攻略法、および言葉の回復および生成を示す施設に影響を及ぼしうる。記憶損傷の共通の原因は、年齢、重篤な頭部の外傷、脳の酸素欠乏症または虚血、アルコール性栄養疾病、および薬剤中毒である。記憶損傷の例としては、制限なしに、良性忘却、健忘症、およびコルサコフの健忘精神病、痴呆および学習障害のような記憶欠乏が現れる任意の障害が挙げられる。
【0041】
「ネオプシック因子」または「ネオプシックス」は、視覚損失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する上で有用な化合物に該当する。
【0042】
「ネオプシス」は、視覚損失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進する過程に該当する。
【0043】
「眼科学上の」は、制限なしに、眼についてまたは関するあらゆるものに該当し、そして制限なしに、「眼の」、「眼科の」、「眼科学上の」および他のこのような語句と相互変換的に使用される。
【0044】
「医薬上許容しうる塩、エステル、または溶媒和物」は、所望の製薬学上の活性を保有し、そして生物学的に、そうでなければ所望されないもののいずれでもない目的の化合物の塩、エステル、または溶媒和物に該当する。塩、エステル、または溶媒和物は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジクルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレート、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、トシル化物、およびウンデカノエートのように、無機酸で形成できる。塩基性塩、エステル、または溶媒和物としては、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ希土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N−メチル−D−グルコサミンのような有機塩基を有する塩、およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸を有する塩が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、および塩化ブチル、臭化物およびヨウ化物のような低級アルキルハロゲン化物;ジメチル、ジエチル、ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル;デシル、ラウリル、ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化物およびヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物;ベンジルおよび臭化フェネチルなどのようなアラルキルハロゲン化物のような剤で4つに分けることができる。水または油溶性または分散性生成物は、それにより得られる。
【0045】
「視覚変性を防止する」は、視覚に影響を及ぼす変性疾患を有すると新たに診断されたか、または視覚に影響を及ぼす新たに変性疾患を発生する危険にある患者における変性を防止する能力、そして視覚に影響を及ぼす変性疾患にすでに罹っているか、またはその徴候を示す患者における視覚の別の変性を防止するための能力に該当する。
【0046】
「視覚再生を促進する」は、任意の眼科学上の障害、疾患または損傷の存在または不在のいずれかの下で、視覚を改善または増強する手段で、視覚系の1つまたはそれ以上の構成要素を維持すること、誘導すること、刺激すること、回復を促進すること、または再活性化することに該当する。
【0047】
「治療」は、
(i)疾患および/または症状が、その疾患および/または症状に罹りやすくなりうるが、それを有するとまだ診断されていない対象で生じることを防止する
(ii)疾患および/または症状を阻害する、すなわちその発生を抑える、または
(iii)疾患および/または症状を解放する、すなわちその疾患および/または症状の抑制を引き起こす
ことに該当する。
【0048】
「視覚」は、像を加工する、ヒトまたは他の動物の能力に該当し、そして制限なしに、「視力」、「見ること」、および他のこのような語句と相互交換的に使用される。
【0049】
「視覚障害」は、視覚に影響を及ぼすかまたは関与する任意の障害に該当し、そして制限なしに、視覚損傷、軌道障害、涙器の障害、眼瞼の障害、結膜の障害、角膜の障害、白内障、眼球血管膜の障害、網膜の障害、視神経または視覚路の障害、遊離ラジカル誘導眼障害および疾患、免疫学的に依存した眼障害および疾患、眼の損傷、および眼疾患、眼障害または眼損傷の徴候および合併症が挙げられる。
【0050】
「視覚損傷」は、視覚での任意の機能不全に該当し、そして制限なしに、視覚(例えば、両眼の、中央の、末梢の、暗順応の)、遠近の対象についての視力、視野、眼の運動性、色の認知、明所および暗所に対する適合、順応、屈折、およびる涙液分泌における撹乱または減少が挙げられる。眼科医の机上資料(PDR)、第16版、6:47(1988年)参照。
【0051】
(本発明の方法)
本発明は、動物に、有効量の誘導体を投与することを特徴とする、動物における視覚障害を治療する、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強する方法に関する。
【0052】
発明の方法は、それに限定されないが、視覚障害、疾患、損傷、および合併症、遺伝的障害、加齢または変性視覚疾患に関連した障害;外部の力から生じる眼、頭部または体の他の部分に対する物理的損傷と相互に関連する視覚障害;環境因子から生じる視覚障害;広範な疾患から生じる視覚障害;および上記の内のいずれかの組合せを含めた種々の眼の障害を治療するために特に有用である。
【0053】
特に、本発明の組成物および方法は、視覚を改善するか、または制限されない生来および一過性の視覚損傷を含めた視覚系の視覚(眼の)損傷または機能不全を修正、治療または防止するために有用である。本発明は、眼科学上の疾患および障害を防止および治療し、損傷を受け、傷ついた眼を治療し、そして像を見るかまたは加工するための視覚欠乏、視覚消失または減少許容量を生じる疾患、障害および損傷、そして同じものから生じる徴候および合併症を防止および治療するのにも有用である。本発明の組成物および方法によって治療または防止されうる眼の疾患および障害は、上記疾患または障害の原因に関して限定されない。したがって、上記組成物および方法は、あらゆる他の影響と同様に、その疾患または障害が遺伝的または環境因子によって引き起こされる場合に使用しうる。本発明の組成物および方法は、特に、制限なしに眼の問題または視覚消失または以下の全てに関連した欠乏:加齢、細胞または生理学上の変性、中枢神経系または神経学上の障害、血管欠損、筋肉欠損、有害な環境条件または物質にされることのために有用である。
【0054】
本発明の組成物および方法は、制限なしに、視覚損傷を修正、治療または改善する上で特に有用である。程度を変化させる上での視覚損傷は、眼の1つまたはそれ以上の機能における正常から偏差の存在下で起こし、(1)離れておよび近傍に目的物についての視力;(2)視野;および(3)複視なしの眼の運動性が挙げられる。眼科医の机上資料(PDR)、第16版、6:47(1988年)参照。視覚は、3つ全ての調和した機能なしには不完全である。同上。
【0055】
上記組成物および使用の方法は、制限なしに、色の認知、明所および暗所に対する適合、順応、変視症、および両眼視力が含まれる他の眼の機能を修正、治療または改善する上でも有用である。上記組成物および使用の方法は、虹彩麻痺、内反、外反、流涙症、兎眼、瘢痕、硝子体混濁、非反応性瞳孔、角膜または他の媒体の光瘢痕撹乱、および眼窩の生来の変形を含めた眼の撹乱を治療、修正、または防止する上で特に有用である。
【0056】
本発明の組成物および使用の方法は、視覚を改善し、そして視覚消失を治療する上で非常に有用でもある。僅かな消失から完全な消失までの範囲にある視覚消失は、上記組成物および使用の方法を用いて治療または予防しうる。視覚は、本発明の組成物および使用の方法を用いて、眼の障害、疾患および損傷を治療することによって改善される。しかし、組成物および使用の方法を用いた視覚における改善は、あまり限定されず、そしてこのような任意の障害、疾患または損傷の不在下で生じうる。
【0057】
本発明の組成物および方法は、以下の限定されない例示の疾患および障害、および徴候およびそこから生じる合併症の治療または予防にも有用である。
【0058】
視覚障害としては、それに限定されないが、以下の:
遠近の対象物についての視力、視野および眼の運動性の低下のような、視覚損傷;
眼窩蜂巣炎、眼窩骨膜蜂巣炎、海綿静脈洞、および眼球突出(脱出)のような眼窩障害;
涙管閉鎖症、先天性涙管閉鎖症、および涙嚢炎(急性または慢性)のような涙器の障害;
瞼の浮腫、眼瞼炎、下垂症、ベル麻痺、眼瞼痙攣、麦粒腫(ものもらい)、外麦粒腫、内麦粒腫(瞼板腺麦粒腫)、霰粒腫、内反(眼瞼の内転)、外反(眼瞼の外転)、腫瘍(良性および悪性)、眼瞼黄板症、基底細胞癌、扁平上皮癌、瞼板腺癌、および黒色腫のような眼瞼の障害;
瞼裂斑、翼状片、および他の新生物、急性結膜炎、慢性結膜炎、成人淋菌結膜炎、新生児結膜炎、トラコーマ(顆粒性結膜炎またはエジプト眼炎)、封入体性結膜炎(封入体性膿漏眼またはプール結膜炎)、新生児封入体性結膜炎、成人封入体性結膜炎、春季カタル、乾性角結膜炎(乾性角膜炎またはドライアイ症候群)、上強膜炎、強膜炎、瘢痕性類天疱瘡(眼性の瘢痕性類天疱瘡または良性粘膜類天疱瘡)および結膜下出血のような瞳孔の障害;
表在性点状角膜炎、角膜潰瘍、無痛潰瘍、再発性角膜びらん、角膜上皮基底膜ジストロフィー、角膜上皮細胞ジストロフィー、単純ヘルペス角膜炎(単純ヘルペス角結膜炎)、樹状角膜炎、円板状角膜炎、眼科帯状ヘルペス、フリクテン性角結膜炎(フリクテン性または湿疹性結膜炎)、角膜実質炎(実質の角膜炎)、辺縁潰瘍性角膜炎(周縁性表皮剥離または辺縁性リューマチ様潰瘍形成)、角膜軟化症(乾性角膜炎)、乾燥眼、円錐角膜、水泡性角膜症のような角膜の障害;
発達または先天性白内障、若年性または成人白内障、核白内障、後嚢下白内障を含めた白内障;
ブドウ膜炎(眼球血管膜または網膜の炎症)、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、プラニティス部(pars planitis)、トキソプラスマ症、サイトメガロウイルス(CMV)、急性網膜壊死、トキソカリアシス、バードショット脈絡膜炎、ヒストプラスマ症(推定眼ヒストプラスマ症候群)、ベーチェット症候群、交感性眼炎、フォークト−コヤナギ−ハラダ症候群、サルコイドーシス、細網肉腫、大細胞型リンパ腫、梅毒、結核、若年性関節リウマチ、眼内炎、および脈絡膜の悪性黒色腫のような眼球血管膜の障害;
脈管網膜症(例えば、動脈硬化性網膜症および高血圧性網膜症)中心および分岐網膜動脈閉塞、中心および分岐網膜静脈閉塞、糖尿病網膜症(例えば、増殖性網膜症および非増殖性網膜症)、高齢者の黄斑変性(年齢関連の黄斑変性または老人性黄斑変性)、新生血管黄斑変性、網膜剥離、色素性網膜炎、網膜の光性損傷、網膜虚血誘導眼損傷、および緑内障(例えば、原発性緑内障、慢性解放隅角緑内障、急性または慢性閉塞隅角先天性(乳児)緑内障、二次的緑内障、および絶対緑内障)のような網膜の障害;
乳頭浮腫(うっ血乳頭)、乳頭炎(視神経炎)、球後視神経炎、虚血性視神経障害、中毒性弱視、視覚萎縮、高い視覚路病巣、眼の運動性の障害(例えば、第三の脳神経麻痺、第四の脳神経麻痺、第六の脳神経麻痺、核間性眼筋麻痺、および凝視麻痺)のような視神経または視覚路の障害;
遊離ラジカル誘導される眼障害および疾患;および
グレーブス眼症、円錐角膜、上皮角膜ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、およびサルコイドーシスのような、免疫学的に依存した眼障害および疾患が挙げられる(メルクマニュアル、16版、217:2365−2397(1992年)および眼の本、Cassel、BilligおよびRandall、ザジョンズホプキンスユニバーシティープレス、(1998年)参照)。
【0059】
本発明の組成物および方法は、以下の限定されない眼の損傷、および徴候およびそれから生じる合併症:結膜および角膜の異物損傷、角膜剥離、眼内異物損傷、裂傷、瞼裂傷、挫傷、瞼挫傷(眼瞼皮下出血)、眼球に対する外傷、虹彩の裂傷、白内障、偏位水晶体レンズ、緑内障、硝子体出血、眼窩床陥没、網膜出血または剥離、および眼球の破裂、前眼房出血(外傷性前房出血)、火傷、眼瞼火傷、化学的火傷、角膜および結膜の化学的火傷、および紫外線火傷(日焼け)を治療する上でも有用である。メルクマニュアル、16版、217:2364−2365(1992年)参照。
【0060】
本発明の組成物および方法は、以下の制限なしの例示の眼疾患の徴候および合併症、眼障害または眼損傷を治療および/または予防する上でも有用である:角膜下出血、硝子体出血、網膜出血、フローター、網膜剥離、光恐怖症、眼痛、視野暗点(実性および虚性)、屈折の誤差、正視眼、非正視、遠視(遠視)、近視(近視)、乱視、屈折不同症、不等像視症、老眼、出血、再発性出血、交感性眼炎、炎症、腫張、眼の赤味、眼の刺激、角膜の潰瘍形成および瘢痕、虹彩毛様体炎、眼球の穿孔、眼瞼変形、眼球突出、眼の運動性損傷、瞼腫張、結膜浮腫、部分的または総体的失明を含む視覚の消失、視神経炎、熱、倦怠感、血栓性静脈炎、海綿静脈洞血栓症、汎眼球炎、髄膜および脳の感染、乳頭浮腫、重症の大脳徴候(頭痛、意識のレベルの減少、および痙攣)、脳神経麻痺、流涙症(慢性または持続性流涙)、粘液または膿のおびただしい還流、小胞性結膜下過形成、角膜血管形成、結膜、角膜および瞼の瘢痕形成、パンヌス、前房蓄膿、兎眼、小フリクテン、ルベオーシス虹彩炎、両耳側半盲、および同側性半盲。メルクマニュアル、16版、217:2362−2363(1992年)参照。
【0061】
誘導体を、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強する上で有用な1つまたはそれ以上の因子の有効量と組合せて投与しうる。
【0062】
好ましい実施形態では、誘導体と組合せられるべき因子は、自己免疫、炎症および免疫学的に依存した障害を治療するための免疫抑制剤;外傷または手術から生じる創傷を治療するための創傷治癒剤;異常に上昇した眼内圧を治療するための抗緑内障薬;神経変性障害を治療するか、または軸索副産物を刺激するための神経栄養性因子および成長因子;斑状変性を治療するために出血または新生血管形成を制限するか、または予防する上で有効な化合物;および眼組織に対する酸化的損傷を治療するための抗酸化剤から構成される群から選択される。
【0063】
本発明の医薬組成物
本発明は、
(i)動物において、視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有効な量の誘導体;および
(ii)医薬上許容しうる担体
を含むことを特徴とする医薬組成物にも関する。
【0064】
視覚障害を治療するか、視覚を改善するか、記憶損傷を治療するか、または記憶作用を増強するために有用な1つまたはそれ以上の因子の有効量と組合せて、誘導体を、投与することができる。
【0065】
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンド
本発明の方法および医薬組成物で使用される非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、FKBP12のようなFKBP型イムノフィリンについての親和性を有する低分子量の小型分子の化合物である。化合物が、FKBP型イムノフィリンに結合する場合、プロリルペプチジルシス−トランス異性体活性、またはロタマーゼ、結合タンパク質の活性を阻害することが分かった。
【0066】
その名称が示唆するとおり、その化合物は、際立った免疫抑制活性を欠いている。
【0067】
発明の方法および医薬組成物に使用しうる非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドの例は、以下に規定される。
【0068】
I.複素環式チオエステルおよびケトン
式I
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式I
【化8】
(式中、
AおよびBは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、O、S、SO、SO2、N、NHおよびNR2から構成される群から選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含む5−7員飽和または不飽和複素環式環を形成する;
Xは、OまたはSのいずれかである;
Zは、S、CH2、CHR1またはCR1R3のいずれかである;
WおよびYは、独立にO、S,CH2、またはH2である;
R1およびR3は、独立にC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、前記アルキルまたはアルケニルは、(Ar1)n、(Ar1)nで置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルで置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびAr2から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;
nは、1または2である;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1のいずれかであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、未置換であるか、またはC1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル、および水酸から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである;そして
Ar1およびAr2は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、そしてここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6異種原子を含む)
で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはそれの溶媒和物でありうる。
【0069】
好ましい炭素および複素環式環としては、制限されることなく、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【0070】
式II
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式II
【化9】
(式中、
nは、1または2である;
Xは、OまたはSのいずれかである;
Zは、S、CH2、CHR1またはCR1R3のいずれかである;
R1およびR3は、独立にC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルおよびAr1から構成される群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニルまたはAr1は、未置換であるか、またはハロ、ニトロ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、ヒドロキシ、C1−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、およびAr1から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、およびAr1から構成される群から選択される;および
Ar1は、フェニル、ベンジル、ピリジル、フルオレニル、チオインドリルまたはナフチルであり、ここで前記Ar1は、未置換であるか、またはハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される)
で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはそれの溶媒和物でありうる。
【0071】
式IIで表される好ましい化合物は、表Aに表される。
【0072】
【表1】
【表2】
【表3】
表Aの好ましい化合物は、以下のとおり名付けられる:
1 (2S)−2−({1−オキソ−5−フェニル}−ペンチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピロリジン
2 3,3−ジメチル−1−[(2S)−2−(5−(3−ピリジル)ペンタノイル)−1−ピロリジン]−1,2−ペンタンジオン
3 (2S)−2−({1−オキソ−4−フェニル}−ブチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)ピロリジン
9 2−フェニル−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオエート
10 2−フェニル−1−エチル1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピペリジンカルボチオエート
11 (3−チオインドリル)メチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオエート
12 2−フェニル−1−エチル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボチオエート
14 2−フェニル−1−エチル1−(2−フェニル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピペリジンカルボチオエート
28 2−フェニル−1−エチル(2S)−1−(1−シクロペンチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボチオエート
29 3−フェニル−1−プロピル1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)−2−ピペリジンカルボチオエート
30 3−フェニル−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオエート
31 3−(3−ピリジル)−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオエート
32 3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボチオエート
33 4−フェニル−1−ブチル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボチオエート
34 4−フェニル−1−ブチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオエート
35 3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボチオエート
36 3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオエート
37 3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボチオエート
38 3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボチオエート
39 4−フェニル−1−ブチル1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルブチル)−2−ピペリジンカルボチオエート
40 1,5−ジフェニル−3−ペンチル1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピペリジンカルボチオエート
41 1,5−ジフェニル−3−メルカプトペンチル1−(3−フェニル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピペリジンカルボチオエート
42 3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピル1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルフェニル)−ピペリジン−2−カルボチオエート
43 3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピル1−(2−フェニル−1,2−ジオキソエチル)−ピペリジン−2−カルボチオエート
44 3−(1−ナフチル)−1−プロピル1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−ピペリジン−2−カルボチオエート
45 3,3−ジ(パラ−フルオロ)フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボチオエート
46 4,4−ジ(パラ−フルオロフェニル)ブチル1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオエート
47 3−(1−ナフチル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオエート
48 2,2−ジフェニルエチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)テトラヒドロ−1H−2−ピロリジン−カルボチオエート
49 2,2−ジフェニルエチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオエート
50 3,3−ジフェニルプロピル1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオエート
51 3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジン−カルボチオエート
52 3−(2−ナフチル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオエート
53 3−(2−ナフチル)プロピル(2R、S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオエート
54 3−(3−クロロフェニル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオエート
55 3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオエート
56 3−(1−ビフェニル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオエート
57 3−(2−フルオロフェニル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオエート
58 3−(3−フルオロフェニル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオエート
59 4−フェニルブチル1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオエート
60 3−フェニルプロピル1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオエート
61 3−(2−クロロフェニル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオエート
62 3−(2−クロロフェニル)プロピル1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオエート
63 3−(2−フルオロフェニル)プロピル1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオエート
64 3−(3−フルオロフェニル)プロピル1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピペリジンカルボチオエート
65 3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−2−オキソペンタノイル)−2−ピロリジンカルボチオエート
66 (2S)−2−({1−オキソ−4−フェニル}−ブチル−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)ピロリジン
67 2−({1−オキソ−4−フェニル}−ブチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)ピロリジン
68 2−({1−オキソ−6−フェニル}−ヘキシル−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)ピペリジン
69 2−({1−オキソ−[2−{2’−フェニル}エチル]−4−フェニル}−ブチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)ピペリジン
70 1−{(2S)−2−[5,5−ジ(4−フルオロフェニル)ペンタノイル]−2−ピロリジン}−3,3−ジメチル−1,2−ペンタンジオン
71 3,3−ジメチル−1−[2−(4−フェニルペンタノイル)ピペリジノ]−1,2−ペンタンジオン
【0073】
式III
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式III
【化10】
(式中、
A、BおよびCは、独立にCH2、O、S、SO、SO2、NHまたはNR2である;
Xは、OまたはSである;
Zは、S、CH2、CHR1、CR1R3である;
R1およびR3は、独立にC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、前記アルキルまたはアルケニルは、(Ar1)n、(Ar1)nで置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルで置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびAr2から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;
nは、1または2である;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1のいずれかであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、未置換であるか、またはC1−C4直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル、および水酸から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである;そして
Ar1およびAr2は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、そしてここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6異種原子を含む)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0074】
式IIIで表される好ましい化合物は、表Bで表される。
【0075】
【表4】
【0076】
式IV
代替的に、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式IV
【化11】
(式中、
A、B、CおよびDは、独立にCH2、O、S、SO、SO2、NHまたはNR2である;
Xは、OまたはSである;
Zは、S、CH2、CHR1、CR1R3である;
R1およびR3は、独立にC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、前記アルキルまたはアルケニルは、(Ar1)n、(Ar1)nで置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルで置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびAr2から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;
nは、1または2である;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1のいずれかであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、未置換であるか、またはC3−C8シクロアルキル、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル、および水酸から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである;そして
Ar1およびAr2は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、そしてここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6異種原子を含む)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0077】
式IVで表される好ましい化合物は、表Cに表される。
【0078】
【表5】
【0079】
式V
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、さらに、式V
【化12】
(式中、
Vは、C、NまたはSである;
AおよびBは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、Vに加えて、O、S、SO、SO2、N、NHおよびNR4から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含みうる、5−7員飽和または不飽和複素環式環を形成する;
R4は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr3のいずれかであり、ここで、前記R4は、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィジル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびAr4から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである;
Ar3およびAr4は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6異種原子を含む;および
R1、R2、W、X、YおよびZは、上に式Iで定義されるとおりである)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0080】
II.複素環式エステルおよびアミド 式VI
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式VI
【化13】
(式中、
AおよびBは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、窒素原子に加えて、O、S、SO、SO2、N、NHおよびNR1から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含みうる、5−7員飽和または不飽和複素環式環を形成する;
Xは、OまたはSである;
Zは、O、NHまたはNR1である;
WおよびYは、独立にO、S、CH2またはH2である;
R1は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、そしてそれは、(Ar1)n、(Ar1)nで置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルで置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびAr2から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;
nは、1または2である;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1のいずれかであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、未置換であるか、またはC1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C4直鎖または分岐鎖アルケニル、およびヒドロキシルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである;および
Ar1およびAr2は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、そしてここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6異種原子を含む)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0081】
適切な炭素および複素環式環は、制限なしに、ナフチル、インドリル、フリル、チアゾリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、フルオレニル、およびフェニルが挙げられる。
【0082】
式VII
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式VII
【化14】
(式中、
A、BおよびCは、独立にCH2、O、S、SO、SO2、NHまたはNR1である;
R1は、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルであり、そしてそれは、(Ar1)n、および(Ar1)nで置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;
nは、1または2である;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1のいずれかである;および
Ar1は、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、そしてここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6個の異種原子を含む)
で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはそれの溶媒和物でありうる。
【0083】
式VIIで表される化合物の好ましい実施形態では、複素環式エステルまたはアミドは、式
【化15】
で表される化合物GPI1572である。
【0084】
式VIIの特に好ましい実施形態では、化合物は、
Aが、CH2である;
Bが、CH2またはSである;
Cが、CH2またはNHである;
R1が、3−フェニルプロリルおよび3−(3−ピリジル)プロピルから構成される群から選択される;および
R2が、1,1−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、およびtert−ブチルから構成される群から選択されるものである。
【0085】
この実施形態の特定の例は、表Dに表される。
【0086】
【表6】
【0087】
式VIII
本発明の別の実施形態では、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式VIII
【化16】
(式中、
A、B、CおよびDは、独立にCH2、O、S、SO、SO2、NHまたはNR1である;
R1は、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルであり、そしてそれは、(Ar1)n、および(Ar1)nで置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;
nは、1または2である;
R2は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1のいずれかである;および
Ar1は、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで前記環は、未置換であるか、またはハロ、水酸、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、そしてここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6個の異種原子を含む)
で表される化合物または医薬上許容しうる塩、エステル、またはそれの溶媒和物でありうる。
【0088】
式VIIIで表される特に好ましい実施形態では、化合物は、
Aが、CH2である;
Bが、CH2である;
Cが、S、OまたはNHである;
Dが、CH2である;
R1が、3−フェニルプロリルおよび(3,4,5−トリメトキシ)フェニルプロピルから構成される群から選択される;および
R2が、1,1−ジメチルプロピル、シクロヘキシル、tert−ブチル、フェニル、および3,4,5−トリメトキシフェニルから構成される群から選択されるものである。
【0089】
この実施形態の特定の例は、表Eに表される。
【0090】
【表7】
【0091】
式IX
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式IX
【化17】
(式中、
Vは、C、NまたはSである;
AおよびBは、それらが、各々付着されるVおよび炭素原子と一緒に、Vに加えて、O、S、SO、SO2、N、NHおよびNRから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含みうる、5−7員飽和または不飽和複素環式環を形成する;
Rは、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr3のいずれかであり、ここで、Rは、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびAr4から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかである;
Ar3およびAr4は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、ここで前記複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6異種原子を含む;および
R1、R2、W、X、YおよびZは、上で式VIに定義されるとおりである)で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0092】
III.複素環式エステル、アミド、チオエステルおよびケトンのN−オキシド
式X
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式X
【化18】
(式中、
AおよびBは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、CH、CH2、O、S、SO、SO2、N、NHおよびNR1から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含む5−7員飽和または不飽和複素環式環を形成する;
Wは、O、S、CH2、またはH2である;
Rは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1であり、そしてそれは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、およびAr2から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;
Ar1およびAr2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基を有する、1−ナフチル、2−ナフチル、1−インドリル、2−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に選択される;
Xは、O、NH、NR1、S、CH、CR1、またはCR1R3である;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2に置換される;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Zは、対応のN−オキシドに酸化された芳香族アミンまたは三級アミンである;
上記芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルから構成される群から選択され、そしてそれは、未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである;
上記三級アミンは、NR4R5R6であり、ここでR4、R5、およびR6は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で任意により置換されているC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR1、S、SO、またはSO2に置換される;
Arは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから構成される群から選択される;および
R1およびR3は、独立に水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはY−Zである)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0093】
式XI
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XI
【化19】
(式中、
E、F、GおよびJは、独立にCH2、O、S、SO、SO2、NHまたはNR1である;
Wは、O、S、CH2、またはH2である;
Rは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1であり、そしてそれは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、およびAr2から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;
Ar1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基を有する、1−ナフチル、2−ナフチル、1−インドリル、2−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから構成される群から選択される;
Xは、O、NH、NR1、S、CH、CR1、またはCR1R3である;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2に置換される;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Zは、対応のN−オキシドに酸化された芳香族アミンまたは三級アミンである;
上記芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、およびイソキノリニルであり、そしてそれは、未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである;
上記三級アミンは、NR4R5R6であり、ここでR4、R5、およびR6は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルおよびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR1、S、SO、またはSO2に置換される;
Arは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから構成される群から選択される;および
R1およびR3は、独立に水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはY−Zである)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0094】
式XII
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XII
【化20】
(式中、
E、F、およびGは、独立にCH2、O、S、SO、SO2、NHまたはNR1である;
Wは、O、S、CH2、またはH2である;
Rは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1であり、そしてそれは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、およびAr2から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;
Ar1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基を有する、1−ナフチル、2−ナフチル、1−インドリル、2−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから構成される群から選択される;
Xは、O、NH、NR1、S、CH、CR1、またはCR1R3である;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2に置換される;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Zは、対応のN−オキシドに酸化された芳香族アミンまたは三級アミンである;
上記芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、そしてそれは、未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである;
上記三級アミンは、NR4R5R6であり、ここでR4、R5、およびR6は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルおよびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR1、S、SO、またはSO2に置換される;
Arは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから構成される群から選択される;および
R1およびR3は、独立に水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはY−Zである)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0095】
式XIII
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XIII
【化21】
(式中、
nは、1、2または3であり、それにより5−7員複素環式環を形成する;
Wは、O、S、CH2、またはH2である;
Rは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr1であり、そしてそれは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、およびAr1から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;
Ar1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基を有する、1−ナフチル、2−ナフチル、1−インドリル、2−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから構成される群から選択される;
Xは、O、NH、NR1、S、CH、CR1、またはCR1R3である;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで前記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2に置換される;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Zは、対応のN−オキシドに酸化された芳香族アミンまたは三級アミンである;
上記芳香族アミンは、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、そしてそれは、未置換であるか、またはハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかである;
上記三級アミンは、NR4R5R6であり、ここでR4、R5、およびR6は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキルおよびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、ヒドロキシ、またはカルボニル酸素で置換されており、ここで上記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはArのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR1、S、SO、またはSO2に置換される;
Arは、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノリニル、およびイソキノリニルから構成される群から選択される;および
R1およびR3は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、またはY−Zである)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0096】
WがOであるときの式XIIIで表される化合物の例は、表VIに表される。
【0097】
【表8】
【0098】
式XIIIで表される好ましい化合物は、
3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(1,1−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,N−オキシド;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(1,1−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,N−オキシド;
3−(4−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(1,1−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,N−オキシド;
3−(2−キノリル)−1−プロピル(2S)−1−(1,1−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,N−オキシド;
3−(3−キノリル)−1−プロピル(2S)−1−(1,1−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,N−オキシド;
3−(4−キノリル)−1−プロピル(2S)−1−(1,1−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート,N−オキシド;
および
医薬上許容しうる塩、エステル、およびそれの溶媒和物
から構成される群から選択されうる。
【0099】
式XIV
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XIV
【化22】
(式中、
Vは、C、N、またはSである;
AおよびBは、それらが、各々付着されるVおよび炭素原子と一緒に、Vに加えて、O、S、SO、SO2、N、NHおよびNR7から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含みうる5−7員飽和または不飽和複素環式環を形成する;
R7は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C9シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、またはAr3のいずれかであり、ここで、R7は、未置換であるか、またはハロ、ハロアルキル、カルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、チオアルキル、アルキルチオ、スルフィドリル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アミノカルボキシル、およびAr4から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるかのいずれかである;
Ar3およびAr4は、独立に脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、ここで前記複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6異種原子を含む;および
R、W、X、YおよびZは、上で式Xに定義されるとおりである)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0100】
IV.複素環式チオエステルのN−結合尿素およびカルバメート
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XV
【化23】
(式中、
AおよびBは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、窒素原子に加えて、O、S、SO、SO2、N、NHおよびNR3から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の別の異種原子を含みうる5−7員飽和または不飽和複素環式環を形成する;
Xは、OまたはSのいずれかである;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
R3は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Arは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフィドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂肪族および芳香族構造を含めたカルボン酸および複素環部分から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、そしてここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のN−オキシドに酸化される;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
CおよびDは、独立に水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
Wは、OまたはSである;および
Uは、OまたはNであるが、ただし、UがOである場合、それゆえR1は、不対の電子であり、かつR2は、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ArおよびC3−C8シクロアルキルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される;および
UがNである場合、それゆえR1およびR2は、水素、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、ArおよびC3−C8シクロアルキルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、またはR1およびR2は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから構成される群から選択される複素環式5または6員環を形成する)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0101】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【0102】
式XVの好ましい実施形態では、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【0103】
式XVI
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XVI
【化24】
(式中、
E、F、GおよびJは、独立にCH2、O、S、SO、SO2、NHまたはNR3である;
Xは、OまたはSのいずれかである;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
R3は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Arは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフィドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂肪族および芳香族構造を含めたカルボン酸および複素環部分から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、そしてここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6個の異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のN−オキシドに酸化される;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
CおよびDは、独立に水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
Wは、OまたはSである;および
Uは、OまたはNのいずれかであるが、ただし、UがOである場合、それゆえR1は、不対の電子であり、かつR2は、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ArおよびC3−C8シクロアルキルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される;および
UがNである場合、それゆえR1およびR2は、水素、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ArおよびC3−C8シクロアルキルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、またはR1およびR2は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから構成される群から選択される複素環式5または6員環を形成する)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0104】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【0105】
式XVIの好ましい実施形態では、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【0106】
式XVII
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XVII
【化25】
(式中、
E、F、およびGは、独立にCH2、O、S、SO、SO2、NHおよびNR3である;
Xは、OまたはSのいずれかである;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
R3は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Arは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフィドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂肪族および芳香族構造を含めたカルボン酸および複素環部分から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、そしてここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6個の異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のN−オキシドに酸化される;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
CおよびDは、独立に水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
Wは、OまたはSである;および
Uは、OまたはNのいずれかであるが、ただし、UがOである場合、それゆえR1は、不対の電子であり、かつR2は、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ArおよびC3−C8シクロアルキルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される;および
UがNである場合、それゆえR1およびR2は、水素、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ArおよびC3−C8シクロアルキルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、またはR1およびR2は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから構成される群から選択される複素環式5または6員環を形成する)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0107】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【0108】
式XVIIの好ましい実施形態では、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【0109】
式XVIII
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XVIII
【化26】
(式中、
nは、1、2または3である;
Xは、OまたはSのいずれかである;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
R3は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Arは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、またはアルキルアミノ、アミド、アミノ、アミノアルキル、アゾ、ベンジルオキシ、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C1−C9アルコキシ、C2−C9アルケニルオキシ、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ジアゾ、エステル、ホルムアニリド、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、イミノ、イソシアノ、イソニトリロ、ニトリロ、ニトロ、ニトロソ、フェノキシ、スルフィドリル、スルホニルスルホキシ、チオ、チオアルキル、チオカルボニル、チオシアノ、チオエステル、チオホルムアミド、トリフルオロメチル、および脂肪族および芳香族構造を含めたカルボン酸および複素環部分から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、そしてここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6個の異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のN−オキシドに酸化される;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
CおよびDは、独立に水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
Wは、OまたはSである;および
Uは、OまたはNのいずれかであるが、ただし、UがOである場合、それゆえR1は、不対の電子であり、かつR2は、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ArおよびC3−C8シクロアルキルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される;および
UがNである場合、それゆえR1およびR2は、水素、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、ArおよびC3−C8シクロアルキルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されるか、またはR1およびR2は、一緒になって、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、およびピペラジンから構成される群から選択される複素環式5または6員環を形成する)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0110】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【0111】
式XVIIIの好ましい実施形態では、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【0112】
式XVIIIの例示の化合物は、表VIIに表される。
【0113】
表VII
【表9】
【0114】
式XVIIIで表される最も好ましい化合物は、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル−2S−1−[(2−メチルブチル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル−2S−1−[(1,1−ジメチルプロピル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル−2S−1−[(シクロヘキシル)チオカルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート;および
それらの医薬上許容しうる塩、エステル、および溶媒和物から構成される群から選択される。
【0115】
式XIX
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XIX
【化27】
(式中、
Vは、C、NまたはSである;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
R3は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C6直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Arは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、ここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6個の異種原子を含み、そしてここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のN−オキシドに酸化される;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
CおよびDは、独立に水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;および
A、B、R1、R2、U、WおよびXは、そうでなければ式XVで定義されるとおりである)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0116】
V.複素環式チオエステルのN−結合スルホナミド
式XX
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XX
【化28】
(式中、
AおよびBは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、窒素原子に加えて、O、S、SO、SO2、N、NHおよびNR2から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の異種原子を含みうる5−7員飽和または不飽和複素環式環を形成する;
Xは、OまたはSのいずれかである;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Arは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、ここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6個の異種原子を含み、ここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のN−オキシドに酸化される;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2に置換される;
CおよびDは、独立に水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;および
R1は、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ar、C3−C8シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、およびスルホニルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SOまたはSO2に置換される)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0117】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【0118】
式XXの好ましい実施形態では、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【0119】
式XXの別の好ましい実施形態では、AおよびBは、それらが、各々付着される窒素および炭素原子と一緒に、6員飽和または不飽和複素環式環を形成する;かつR2は、C4−C7分岐鎖アルキル、C4−C7シクロアルキル、フェニル、または3,4,5−トリメトキシフェニルである。
【0120】
式XXで表される最も好ましい化合物は、
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(ベンゼンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシレート;
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(α−トルエンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシレート;
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(α−トルエンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシレート;
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(パラ−トルエンスルホニル)ピペコレート;および
それらの医薬上許容しうる塩、エステル、および溶媒和物から構成される群から選択される。
【0121】
式XXI
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XXI
【化29】
(式中、
E、F、GおよびJは、独立にCH2、O、S、SO、SO2、NHまたはNR2である;
Xは、OまたはSのいずれかである;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2に置換される;
Arは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、ここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6個の異種原子を含み、ここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のN−オキシドに酸化される;
CおよびDは、独立に水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、またはスルホニルで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SO、またはSO2に置換される;および
R1は、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ar、C3−C8シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、およびスルホニルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SOまたはSO2に置換される)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0122】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【0123】
式XXIの好ましい実施形態では、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【0124】
式XXII
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XXII
【化30】
(式中、
E、F、およびGは、独立にCH2、O、S、SO、SO2、NHまたはNR2である;
Xは、OまたはSのいずれかである;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2に置換される;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Arは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、ここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6個の異種原子を含み、ここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のN−オキシドに酸化される;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2に置換される;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
CおよびDは、独立に水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、またはヒドロキシで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2に置換される;および
R1は、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ar、C3−C8シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、およびスルホニルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SOまたはSO2に置換される)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0125】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【0126】
式XXIIの好ましい実施形態では、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【0127】
式XXIII
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XXIII
【化31】
(式中、
nは、1、2または3である;
Xは、OまたはSのいずれかである;
Yは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2に置換される;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Zは、直接結合、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、アミノ、ハロ、ハロアルキル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、スルホニル、または酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2に置換される;
R2は、水素、C1−C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3−C4直鎖または分岐鎖アルケニルまたはアルキニル、およびC1−C4架橋アルキルから構成される群から選択され、ここで、架橋は、上記異種原子を含む上記アルキルまたはアルケニル鎖の窒素および炭素原子の間に形成されて、環を形成し、ここで、上記環は、任意により、Ar基に融合される;
Arは、脂肪族または芳香族の単−、二−または三環式炭素環または複素環式環であり、ここで、環は、未置換であるか、または1つまたはそれ以上の置換基で置換されているかのいずれかであり、ここで、個々の環のサイズは、5−8員であり、ここで、複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6個の異種原子を含み、ここで上記芳香族または三級アルキルアミンは、任意により、対応のN−オキシドに酸化される;
CおよびDは、独立に水素、Ar、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで、上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシ、カルボニル酸素、およびArから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されており、ここで、上記アルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、任意により、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、またはヒドロキシで置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、1つまたはそれ以上の位置で、酸素に置換されて、カルボニルを形成するか、または上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR2、S、SO、またはSO2に置換される;および
R1は、Ar、C3−C8シクロアルキル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択され、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、任意により、Ar、C3−C8シクロアルキル、アミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、カルボニル、チオカルボニル、エステル、チオエステル、アルコキシ、アルケノキシ、シアノ、ニトロ、イミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、スルフィドリル、チオアルキル、およびスルホニルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで上記アルキルまたはアルケニルのいずれかの炭素原子は、任意により、O、NH、NR3、S、SOまたはSO2に置換される)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0128】
有用な炭素および複素環式環としては、制限なしに、フェニル、ベンジル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリチアニル、インドリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チエニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。
【0129】
式XXIIIの好ましい実施形態では、Arは、フェニル、ベンジル、ナフチル、インドリル、ピリジル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、フリル、フルオレニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチエニルから構成される群から選択される。
【0130】
式XXIIIの例示の化合物は、表VIIIに表される。
【0131】
【表10】
【0132】
式XXIIIの最も好ましい化合物は、
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(ベンゼンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシレート;
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(α−トルエンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシレート;
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(α−トルエンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシレート;
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(パラ−トルエンスルホニル)ピペコレート;および
それらの医薬上許容しうる塩、エステル、および溶媒和物から構成される群から選択される。
【0133】
式XXIV
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XXIV
【化32】
(式中、
Vは、C、NまたはSである;
A、B、C、D、R1、X、YおよびZは、上記式XXに定義されるとおりである)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0134】
VI.ピロリジン誘導体
式XXV
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XXV
【化33】
(式中、
R1は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニルまたはAr1であり、ここでR1は、未置換であるか、またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシおよびAr2から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される;
Ar1およびAr2は、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インドリル、3−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記Ar1は、未置換であるか、または水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される;
Xは、O、S、CH2またはH2である;
Yは、直接結合、O、またはNR2であり、ここでR2は、水素またはC1−C6アルキルである;および
Zは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記Zは、Ar1、C3−C8シクロアルキル、およびC3−C8シクロアルキルで置換されるC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;またはZは、断片
【化34】
(式中、
R3は、未置換であるか、またはC3−C8シクロアルキルまたはAr1で置換されるC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルである;
X2は、OまたはNR5であり、ここでR5は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される;および
R4は、フェニル、ベンジル、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される)
である)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0135】
式XXVで表される好ましい実施形態では、ZおよびR1は、親油性である。
【0136】
式XXVで表されるさらに好ましい実施形態では、化合物が、
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−フェニル−1−プロピル−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロピル−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(4,5−ジクロロフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(4,5−ジクロロフェニル)−1−プロピル−(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(4,5−ジクロロフェニル)−1−プロプ−2(E)−エニル−(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2ピロリジンカルバオキシレート
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−シクロヘキシル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−シクロヘキシル−1−プロピル−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
(1R)−1−シクロヘキシル−3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
(1R)−1−シクロヘキシル−3−フェニル−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
(1R)−1−(4,5−ジクロロフェニル)−3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−シクロヘキシル)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−4−シクロヘキシル)ブチル−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−[2−フラニル])エチル−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−[2−チエニル])エチル−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−[2−チアゾリル])エチル−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−フェニル)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート;
1,7−ジフェニル−4−ヘプチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
1−[1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン]−L−フェニルアラニンエチルエステル;
1−[1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン]−L−ロイシンエチルエステル;
1−[1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン]−L−フェニルグリシンエチルエステル;
1−[1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン]−L−フェニルアラニンフェニルエステル;
1−[1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン]−L−フェニルアラニンベンジルエステル;
1−[1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−L−プロリン]−L−イソロイシンエチルエステル;および
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物から構成される群から選択される。
【0137】
式XXVI
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XXVI
【化35】
(式中、
R1は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニルまたはAr1であり、ここでR1は、未置換であるか、またはC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、C5−C7シクロアルケニル、ヒドロキシおよびAr2から構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される;
Ar1およびAr2は、1−ナフチル、2−ナフチル、2−インドリル、3−インドリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルおよびフェニルから構成される群から独立に選択され、ここで上記Ar1は、未置換であるか、または水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換される;
Zは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記Zは、Ar1、C3−C8シクロアルキル、およびC3−C8シクロアルキルで置換されるC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;またはZは、断片
【化36】
(式中、
R3は、未置換であるか、またはC3−C8シクロアルキルまたはAr1で置換されるC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルである;
X2は、OまたはNR5であり、ここでR5は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される;および
R4は、フェニル、ベンジル、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される)
である)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0138】
式XXVIで表される好ましい実施形態では、R1は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキル、2−シクロヘキシル、4−シクロヘキシル、2−フラニル、2−チエニル、2−チアゾリル、および4−ヒドロキシブチルから構成される群から選択される。
【0139】
式XXVIで表される好ましい実施形態では、ZおよびR1は、親油性である。
【0140】
式XXVII
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XXVII
【化37】
(式中、
Z’は、断片
【化38】
(式中、
R3は、C1−C9直鎖または分岐鎖アルキルまたは未置換Ar1であり、ここで上記アルキルは、未置換であるか、またはC3−C8シクロアルキルまたはAr1で置換される;
X2は、OまたはNR5であり、ここでR5は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される;
R4は、フェニル、ベンジル、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される;および
Ar1は、式XXVIで定義されるとおりである)
である)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0141】
式XXVIIで表される好ましい実施形態では、Z’は、親油性である。
【0142】
式XXVIII
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XXVIII
【化39】
(式中、
R1は、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C3−C6シクロアルキルまたはAr1であり、ここで上記アルキルまたはアルケニルは、未置換であるか、またはC3−C6シクロアルキルまたはAr2で置換される;
Ar1およびAr2は、2−フリル、2−チエニル、およびフェニルから構成される群から独立に選択される;
Xは、O、S、CH2またはH2である;
Yは、酸素である;
Zは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記Zは、2−フリル、2−チエニル、C3−C6シクロアルキル、ピリジル、およびフェニルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され、各々は、水素およびC1−C4アルコキシから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基を有する)
で表される化合物でありうる。
【0143】
式XXVIIIで表される好ましい実施形態では、ZおよびR1は、親油性である。
【0144】
式XXVIIIで表される別の好ましい実施形態では、化合物が、
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロピル−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(4−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−tert−ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−tert−ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−([2−エチニル]グリオキシル)ピロリジンカルボキシレート;
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−シクロヘキシルグリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート;
3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−チエニル)グリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート;および
医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物から構成される群から選択される。
【0145】
式XXVIIIで表されるさらに好ましい実施形態では、化合物が、
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート;および
医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物から構成される群から選択される。
【0146】
式XXVIIIで表される最も好ましい実施形態では、化合物は、3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、および医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物である。
【0147】
式XXIX
さらに、非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドは、式XXIX
【化40】
(式中、
未置換であるか、または1つまたはそれ以上の置換基で置換され、ここで個々の環のサイズは、5−8員であり、ここで上記複素環式環は、O、NおよびSから構成される群から独立に選択される1−6個の異種原子を含む;
Xは、O、S、CH2またはH2である;
Yは、直接結合、OまたはNR2であり、R2は、水素またはC1−C6アルキルである;および
Zは、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、またはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、ここで上記Zは、Ar1、C3−C8シクロアルキル、およびC3−C8シクロアルキルで置換されたC1−C6直鎖または分岐鎖アルキルまたはC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から独立に選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換されている;
またはZは、断片
【化41】
(式中、
R3は、未置換であるか、またはC3−C8シクロアルキルまたはAr1で置換されているC1−C9直鎖または分岐鎖アルキルである;
X2は、OまたはNR5であり、ここでR5は、水素、C1−C6直鎖または分岐鎖アルキル、およびC2−C6直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される;および
R4は、フェニル、ベンジル、C1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、C2−C5直鎖または分岐鎖アルケニル、フェニルで置換されたC1−C5直鎖または分岐鎖アルキル、およびフェニルで置換されたC2−C5直鎖または分岐鎖アルケニルから構成される群から選択される)
である)
で表される化合物、または医薬上許容しうる塩、エステル、またはその溶媒和物でありうる。
【0148】
式I−XXIXで表される化合物の全ては、不斉中心を保持し、そしてそれゆえ、立体異性体の混合物として、または個々のR−およびS−立体異性体として生成することができる。個々の立体異性体は、光に活性な出発物質を使用することによって、合成のいくつかの適切な段階で中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を解離することによって、または式I−XXIXで表される化合物を解離することによって得ることができる。式I−XXIXで表される化合物は、個々の立体異性体、並びに立体異性体の混合物(ラセミおよび非ラセミ)を包含することが分かる。好ましくは、S−立体異性体は、本発明の医薬組成物および方法に使用される。
【0149】
非免疫抑制性ニューロイムノフィリンFKBPリガンドの合成
式XVからXIXの化合物は、以下に描かれる一般的合成経路を利用して、有機化学の標準技術によって容易に製造しうる。模式図Iによって記述されるとおり、アミノ酸窒素上で適切な保護基Pによって保護される環状アミノ酸1を、チオールRSHと反応させて、チオエステル2を生成しうる。保護基を除去した後、遊離アミン3を、種々のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させて、それぞれ最終尿素またはチオウレアを供しうる。
【0150】
【化42】
【0151】
イソシアネート(R’NCO)またはイソチオシアネート(R’NCS)4は、模式図IIに描かれるとおりホスゲンまたはチオホスゲンと反応させることによって、対応の容易に入手しうるアミンから都合よく製造されうる。
【0152】
【化43】
【0153】
チオールR−SHは、模式図IIIに描かれるとおり、ハロゲンを硫黄に2段階で置換することを介して、対応の容易に入手しうるアルコールまたはハライドから都合よく製造されうる。ハライドは、チオウレア、および加水分解された対応のアルキルチオウロニウム塩と反応させて、チオールRSHを供しうる。アルコールは、出発物質として使用される場合、それらは、最初に、標準法によって対応のハライドに変換しうる。
【0154】
【化44】
【0155】
式XXからXXIVの化合物は、以下に描かれる一般的合成経路を利用して、有機化学の標準技術によって容易に製造しうる。模式図IVによって記述されるとおり、アミノ酸窒素上で適切な保護基Pによって保護される環状アミノ酸1を、チオールRSHと反応させて、チオエステル2を生成しうる。保護基を除去した後、遊離アミン3を、種々のスルホニルクロリド4と反応させて、良好から優れた収量で最終生成物5を供しうる。
【0156】
【化45】
【0157】
チオールR−SHは、模式図Vに描かれるとおり、ハロゲンを硫黄に2段階で置換することを介して、対応の容易に入手しうるアルコールまたはハライドから都合よく製造されうる。ハライドは、チオウレア、および加水分解された対応のアルキルチオウロニウム塩と反応させて、チオールRSHを供しうる。アルコールは、出発物質として使用される場合、それらは、最初に、標準法によって対応のハライドに変換しうる。
【0158】
【化46】
【0159】
式XXVからXXIXの化合物は、確立した化学的形質転換を利用する様々の合成配列によって製造しうる。本発明の化合物に対する一般的経路は、模式図VIに記述される。N−グリオキシプロリン誘導体は、模式図VIに示されるとおり、L−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロリドと反応させることによって製造しうる。生じたオキサメートは、種々の求核基と反応させて、中間体化合物を得ることができる。その後、これらの中間体は、種々のアルコール、アミドまたは保護アミノ酸残渣と反応させて、本発明のプロピルエステルおよびアミドを得る。
【0160】
【化47】
【0161】
置換アルコールは、有機合成の当業者に知られる多数の方法によって製造しうる。模式図VIIに記述されるとおり、アルキルまたはアリールアルデヒドを、メチル(トリフェニル−ホスホラニリデン)アセテートと反応させることによって、フェニルプロパノールに均質化させて、種々のトランス−シンナメートを供することができる。これらの後者は、過剰の水素化アルミニウムリチウムと反応させるか、または続いて、触媒水素化による二重結合の還元、および適切な還元剤による飽和エステルの還元によって飽和アルコールに還元されうる。代替的に、トランス−シンナメートは、水素化ジイソブチルアルミニウムを使用することによって(E)−アリル性アルコールに還元されうる。
【0162】
【化48】
【0163】
長鎖アルコールは、無水安息香酸およびそれより大きな無水物の均質化によって製造しうる。代替的に、これらの無水物は、対応のフェニル酢酸およびより大きな酸、およびフェネチルおよびより大きなアルコールの変換によって製造しうる。
【0164】
FKBP12への親和性
本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物は、FK506結合タンパク質、特にFKBP12に親和性を示す。FKBPのプロリルペプチジルシス−トランス異性体活性の阻害は、この親和性の指標として測定されうる。
【0165】
K i 試験方法
本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物のペプチジル−プロリルイソメラーゼ(ロタマーゼ)活性の阻害は、文献(Hardingら、Nature、341巻:758−760頁(1989年);Holtら、J.Am.Chem.Soc.、115巻:9923−9938頁)に記述される公知方法によって評価できる。これらの値は、見かけのKiとして得られる。
【0166】
モデル基質N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロアニリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化を、キモトリプシン結合アッセイで、分光光度計で監視し、それは、基質のトランス形態からパラ−ニトロアニリドを放出する。別の異なる濃度の阻害剤によって引き起こされるこの反応の阻害を測定し、そしてデータを、阻害剤濃度の機能として第一の桁の速度定数での変化として分析して、見かけのKi値を得る。
【0167】
プラスチック製キュベットに、950mLの氷冷アッセイ用緩衝液(25mM HEPES、pH7.8、100mM NaCl)、10mLのFKBP(10mMトリス−Cl(pH7.5)、100mM NaCl、1mMジチオスレイトール中2.5mM)、25mLのキモトリプシン(1mM HCl中50mg/ml)およびジメチルスルホキシド中様々な濃度での10mLの試験化合物を添加する。5mLの基質(スクシニル−Ala−Phe−Pro−Phe−パラ−ニトロアニリド、トリフルオロエタノール中の2.35mM LiCl中5mg/mL)を添加することによって、反応を開始させる。
【0168】
時間に対する390nmでの吸光度を、分光光度計を用いて90秒間監視し、そして速度定数を、時間データファイルに対する吸光度から測定する。
【0169】
【表11】
【表12】
【表13】
【表14】
【表15】
【0170】
化合物の相対的効力を、以下の等級によって等級付けする。++++は、KiあるいはED50<1nMを示す;+++は、Kiあるいは1−50nMのED50を示す;++は、Kiあるいは51−200nMのED50を示す;+は、Kiあるいは201−500nMのED50を示す。
【0171】
【表16】
【0172】
化合物の相対的効力を、以下の等級によって等級付けする。++++は、KiあるいはED50<1nMを示す;+++は、Kiあるいは1−50nMのED50を示す;++は、Kiあるいは51−200nMのED50を示す;+は、Kiあるいは201−500nMのED50を示す。
【0173】
【表17】
【表18】
【0174】
(投与の経路)
視覚消失を有効に治療するか、または視覚再生を促進するために、本発明の方法に使用される化合物および医薬組成物は、標的とされる領域を容易に影響を及ぼすに違いない。
【0175】
製薬業界で知られる投与の他の経路は、本発明にも意図される。
【0176】
(投与)
約0.1mgから約10,000mgの桁の有効成分化合物での投与レベルが、上記症状を治療する上で有用であり、好ましいレベルは、約0.1mgから約1,000mgである。任意の特定患者についての特定の用量レベルは、使用される特定化合物の活性;患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事;投与の回数;排出の速度;薬剤の組合せ;治療されるべき特定疾患の重篤度;および投与の形態を含めた多様な因子によって変化する。一般に、in vitro投与−影響の結果は、患者投与のための適切な用量で有用な指針を提供する。動物モデルでの研究も助けになる。適切な用量レベルを決定するための考慮は、当業界でよく知られている。
【0177】
化合物を、視覚消失を治療するか、視覚変性を防止するか、または視覚再生を促進するための他の剤と投与できる。このような他の剤の特定の用量レベルは、先に規定される因子および薬剤組合せの効力に左右される。
【0178】
(実施例)
以下の実施例は、本発明を示し、そしてそれに限定されることを意図しない。特に指示がない限り、全ての含有率は、最終組成物の100重量%に基づく。
【0179】
(実施例1)
(2S)−2−({1−オキソ−5−フェニル}−ペンチル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピロリジン(1)の合成
(2S)−2−(1−オキソ−4−フェニル)ブチル−N−ベンジルピロリジン
20mLのTHF中の1−クロロ−4−フェニルブタン(1.78g;10.5ミリモル)を、0.24g(10ミリモル)のマグネシウムに添加し、それにより50mLの還流THFになった。添加が完了した後、混合液を、さらに5時間還流させ、そしてその後、100mLのTHF中のN−ベンジル−L−プロリンエチルエステル(2.30g(10ミリモル))の還流溶液にゆっくりと添加した。さらに還流した2時間後、混合液を冷却し、そして5mLの2N HClで処理した。反応混合液を、エーテル(100mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そして5:1 CH2Cl2:EtOAcで溶出させながらクロマトグラフィーにかけて、油状物として2.05g(64%)のケトンを得た。1H NMR(CDCl3;300MHz):1.49−2.18(m、8H);2.32−2.46(m、1H);2.56−2.65(m、2H);2.97−3.06(m、1H);3.17−3.34(m、1H);3.44−3.62(m、1H);4.02−4.23(m、2H);7.01−7.44(m、10H)。
【0180】
(2S)−2−(1−オキソ−4−フェニル)ブチルピロリジン
ケトン化合物(500mg)および水酸化パラジウム(炭素上20%、50mg)を、パー振蘯機で一晩、40psiで加水分解させた。触媒を、濾過により除去し、そして溶媒を真空で除去した。遊離アミンを、黄色油状物(230mg;100%)として得た。1H NMR(CDCl3;300MHz):1.75−2.34(m、10H);2.55(m、2H);2.95(dm、1H);3.45−3.95(m、1H);4.05(m、1H);7.37(m、5H)。
【0181】
(2S)−2−(1−オキソ−4−フェニル)ブチル−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)ピロリジン
0℃でCH2Cl2(20mL)中の(2S)−2−(1−オキソ−4−フェニル)ブチルピロリジン(230mg;1.0ミリモル)の溶液に、塩化メチルオキサリル(135mg;1.1ミリモル)を添加した。3時間、0℃で攪拌した後、反応液を飽和NH4Clで急冷し、そして有機層を、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥および濃縮した。粗残渣を、20:1のCH2Cl2:EtOAcで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、300mgのオキサメートを透明な油状物(98%)として得た。1H NMR(CDCl3;300MHz):1.68(m、4H);1.91−2.38(m、4H);2.64(t、2H);3.66−3.80(m、2H);3.77−3.85(s、3H総計);4.16(m、2H);4.90(m、1H);7.16(m、3H);7.27(m、2H)。
【0182】
(2S)−2−({1−オキソ−5−フェニル}−フェニル−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)ピロリジン(1)
−78℃に冷却した無水エーテル(15mL)中の上のオキサメート(250mg;0.79ミリモル)の溶液に、1,1−ジメチルプロピル−マグネシウムクロリド(エーテル中の1.0M溶液0.8mL;0.8ミリモル)を添加した。2時間、−78℃で生じた混合液を攪拌した後、反応液を2mLの飽和NH4Clで、続いて100mLのEtOAcで急冷した。有機層を、ブラインで洗浄し、そして乾燥および濃縮し、50:1のCH2Cl2:EtOAcで溶出させながらシリカゲルカラムで精製した。化合物1を、透明な油状物(120mg)として得た。1H NMR(CDCl3;300MHz):δ 0.87(t、3H、J=7.5);1.22(s、3H);1.25(s、3H);1.67(m、4H);1.70−2.33(m、6H);2.61(t、2H、J=7.1);3.52(m、2H);4.17(t、2H、J=6.2);4.52(m、1H);7.16−7.49(m、5H)。分析は、C22H31NO3−H2Oと計算された:C、70.37;H、8.86;N、3.73。実測値:70.48;H、8.35;N、3.69。
【0183】
(実施例2)
2−フェニル−1−エチル1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピペリジンカルボチオエートの合成(10)
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のL−プロリンメチルエステルヒドロクロリド(3.08g;18.60ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(3.92g;38.74ミリモル;2.1当量)で処理した。15分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン(45mL)中のメチルオキサリルクロリド(3.20g;26.12ミリモル)の溶液を滴下した。生じた混合液を、1.5時間、0℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の50%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、3.52g(88%)の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物;付与したトランスロタマーについてのデータ。1H NMR(CDCl3):δ1.93(dm、2H);2.17(m、2H);3.62(m、2H);3.71(s、3H);3.79、3.84(s、3H総計);4.86(dd、1H、J=8.4、3.3)。
【0184】
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート
30mLのテトラヒドロフラン(THF)中のメチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(2.35g;10.90ミリモル)の溶液を、−78℃に冷却し、そしてTHF中の塩化1,1−ジメチルプロピルマグネシウムの1.0M溶液14.2mLで処理した。3時間、−78℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム(100mL)に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗残渣を、ヘキサン中の25%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、2.10g(75%)のオキサメートを、無色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3):δ0.88(t、3H);1.22、1.26(s、各3H);1.75(dm、2H);1.87−2.10(m、3H);2.23(m、1H);3.54(m、2H);3.76(s、3H);4.52(dm、1H、J=8.4、3.4)。
【0185】
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(2.10g;8.23ミリモル)、1N LiOH(15mL)、およびメタノール(50mL)の混合液を、30分間0℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、1NのHClでpH1に酸性化し、水で希釈し、そして100mLの塩化メチレンに抽出させた。有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して、1.73g(87%)の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。1H NMR(CDCl3):δ0.87(t、3H);1.22、1.25(s、各3H);1.77(dm、2H);2.02(m、2H);2.17(m、1H);2.25(m、1H);3.53(dd、2H、J=10.4、7.3);4.55(dd、1H、J=8.6、4.1)。
【0186】
2−フェニル−1−エチル1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピペリジンカルボチオエート(10)
CH2Cl2(10mL)中の(2S)−2−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸(241mg;1.0ミリモル)の溶液に、ジシクロヘキシルカルボ−ジイミド(226mg;1.1ミリモル)を添加した。5分間、生じた混合液を攪拌した後、溶液を0℃に冷却し、そして5mlのCH2Cl2中のフェニルメルカプタン(138mg;1.0ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(6mg)で処理した。混合液を、一晩攪拌しながら室温に加温させた。固形物を、濾過によって除去し、そして濾液を、真空で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(10:1ヘキサン:EtOAc)で精製して、302mg(84%)の化合物10を油状物として得た。1H NMR(CDCl3;300MHz):δ 0.85(t、3H、J=7.5);1.29(s、3H);1.31(s、3H);1.70−2.32(m、6H);2.92(t、2H、J=7.4);3.22(t、2H、J=7.4);3.58(m、2H);4.72(m、1H);7.23−7.34(m、5H)。分析は、C20H27NO3S−0.4H2Oと計算された:C、65.15;H、7.60;N、3.80。実測値:65.41;H、7.49;N、3.72。
【0187】
(実施例3)
2−フェニル−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピペリジンカルボチオエートの合成(9)
メチル1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピペリジン−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン(100mL)中のメチルピペコレートヒドロクロリド(8.50g;47.31ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(10.5g;103ミリモル;2.1当量)で処理した。15分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン(75mL)中のメチルオキサリルクロリド(8.50g;69.4ミリモル)の溶液を滴下した。生じた混合液を、1.5時間、0℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の50%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、9.34g(86%)の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物;付与したトランスロタマーについてのデータ。1H NMR(CDCl3):δ1.22−1.45(m、2H);1.67−1.78(m、3H);2.29(m、1H);3.33(m、1H);3.55(m、1H);3.76(s、3H);3.85、3.87(s、3H総計);4.52(dd、1H)。
【0188】
メチル1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピペリジンカルボキシレート
75mLのテトラヒドロフラン(THF)中のメチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピペリジンカルボキシレート(3.80g;16.57ミリモル)の溶液を、−78℃に冷却し、そしてTHF中の塩化1,1−ジメチルプロピルマグネシウムの1.0M溶液20.7mLで処理した。3時間、−78℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム(100mL)に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗残渣を、ヘキサン中の25%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、3.32g(74%)のオキサメートを、無色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3):δ0.88(t、3H);1.21、1.25(s、各3H);1.35−1.80(m、7H);2.35(m、1H);3.24(m、1H);3.41(m、1H);3.76(s、3H);5.22(d、1H)。
【0189】
1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピペリジンカ ルボン酸
メチル1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピペリジンカルボキシレート(3.30g;12.25ミリモル)、1N LiOH(15mL)、およびメタノール(60mL)の混合液を、30分間0℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、1NのHClでpH1に酸性化し、水で希釈し、そして100mLの塩化メチレンに抽出させた。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させて、2.80g(87%)の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。1H NMR(CDCl3):δ0.89(t、3H);1.21、1.24(s、各3H);1.42−1.85(m、7H);2.35(m、1H);3.22(d、1H);3.42(m、1H);5.31(d、1H)。
【0190】
2−フェニル−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボチオエート(9)
CH2Cl2(10mL)中の1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピペリジンカルボン酸(255mg;1.0ミリモル)の溶液に、ジシクロヘキシルカルボ−ジイミド(226mg;1.1ミリモル)を添加した。5分間、生じた混合液を攪拌した後、溶液を0℃に冷却し、そして5mlのCH2Cl2中のフェニルメルカプタン(138mg;1.0ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(6mg)で処理した。混合液を、一晩攪拌しながら室温に加温させた。固形物を、濾過によって除去し、そして濾液を、真空で濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(10:1ヘキサン:EtOAc)で精製して、300mg(80%)の化合物9を油状物として得た。1H NMR(CDCl3;300MHz):d 0.94(t、3H、J=7.5);1.27(s、3H);1.30(s、3H);1.34−1.88(m、7H);2.45(m、1H);2.90(t、2H、J=7.7);3.26(t、2H、J=7.7);3.27(m、1H);3.38(m、1H);5.34(m、1H);7.24−7.36(m、5H)。分析は、C21H29NO3Sと計算された:C、67.17;H、7.78;N、3.73。実測値:C、67.02;H、7.83;N、3.78。
【0191】
(実施例4)
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−(4−チアゾリジン)カルボキシレートの合成(80)
1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−(4−チアゾリジン)−カルボキシレート
40mL乾燥塩化メチレン中のL−チオプロリン(1.51g;11.34ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そして3.3mL(2.41g;23.81ミリモル)のトリエチルアミンで処理した。30分間、この溶液を攪拌した後、メチルオキサリルクロリド(1.81g;14.74ミリモル)の溶液を滴下した。生じた混合液を、1.5時間、0℃で攪拌し、セライトを通して濾過して固形物を除去し、そして濃縮した。粗材料を、塩化メリレン中の10%MeOHで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、2.0gのオキサメートを、オレンジ−黄色の油状物として得た。
【0192】
3−フェニル−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)2−(4−チアゾリジン)カルボキシレート
30mLの塩化メチレン中の1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)2−(4−チアゾリジン)カルボキシレート(500mg;2.25ミリモル)、3−フェニル−1−プロパノール(465mg;3.42ミリモル)、ジクロロヘキシルカルボジイミド(750mg;3.65ミリモル)、4−ジメチルアミノピリジン(95mg;0.75ミリモル)およびカンファースルホン酸(175mg;0.75ミリモル)を、一緒に一晩攪拌した。混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そしてクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、690mgの材料を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.92−2.01(m、2H);2.61−2.69(m、2H);3.34(m、1H);4.11−4.25(m、2H);4.73(m、1H);5.34(m、1H);7.12(m、3H);7.23(m、2H)。
【0193】
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−(4−チアゾリジン)カルボキシレート(80)
テトラヒドロフラン(10mL)中の3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)2−(4−チアゾリジン)カルボキシレート(670mg;1.98ミリモル)の溶液を、−78℃に冷却し、そしてエーテル中の塩化1,1−ジメチルプロピルマグネシウムの1.0M溶液2.3mLで処理した。3時間、混合液を攪拌した後、それを飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出させ、そして有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。粗材料を、ヘキサン中の25%酢酸エチルで抽出させながらシリカゲルで精製して、380mgの実施例4の化合物を黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3;300MHz):d 0.86(t、3H);1.21(s、3H);1.26(s、3H);1.62−1.91(m、3H);2.01(m、2H);2.71(m、2H);3.26−3.33(m、2H);4.19(m、2H);4.58(m、1H);7.19(m、3H);7.30(m、2H)。分析は、C20H27NO3Sと計算された:C、63.63;H、7.23;N、3.71。実測値:C、64.29;H、7.39;N、3.46。
【0194】
(実施例5)
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−(4−チアゾリジン)カルボキシレートの合成(81)
実施例5の化合物を、最終段階で3−(3−ピリジル)−1−プロパノールを用いて、実施例4の手段にしたがって製造して、3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−(4−チアゾリジン)カルボキシレートを得た。1H NMR(CDCl3;300MHz):δ 0.89(t、3H、J=7.3);1.25(s、3H);1.28(s、3H);1.77(q、2H、J=7.3);2.03(tt、2H、J=6.4、7.5);2.72(t、2H、J=7.5);3.20(dd、1H、J=4.0、11.8);3.23(dd、1H、J=7.0、11.8);4.23(t、2H、J=6.4);4.55(d、2H、J=8.9);5.08(dd、1H、J=4.0、7.0);7.24(m、1H);8.48(m、2H)。分析は、C19H26N2O4S―0.5H2Oと計算された:C、58.89;H、7.02;N、7.23。実測値:C、58.83;H、7.05;N、7.19。
【0195】
(実施例6)
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、N−オキシドの合成(95)
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のL−プロリンメチルエステルヒドロクロリド(3.08g;18.60ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(3.92g;38.74ミリモル;2.1当量)で処理した。15分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン(45mL)中のメチルオキサリルクロリド(3.20g;26.12ミリモル)の溶液を滴下した。生じた混合液を、1.5時間、0℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の50%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、3.52g(88%)の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物;付与したトランスロタマーについてのデータ。1H NMR(CDCl3):δ1.93(dm、2H);2.17(m、2H);3.62(m、2H);3.71(s、3H);3.79、3.84(s、3H総計);4.86(dd、1H、J=8.4、3.3)。
【0196】
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート
30mLのテトラヒドロフラン(THF)中のメチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(2.35g;10.90ミリモル)の溶液を、−78℃に冷却し、そしてTHF中の塩化1,1−ジメチルプロピルマグネシウムの1.0M溶液14.2mLで処理した。3時間、−78℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム(100mL)に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗材料を、ヘキサン中の25%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、2.10g(75%)のオキサメートを、無色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3):δ0.88(t、3H);1.22、1.26(s、各3H);1.75(dm、2H);1.87−2.10(m、3H);2.23(m、1H);3.54(m、2H);3.76(s、3H);4.52(dm、1H、J=8.4、3.4)。
【0197】
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル−2−ピロリジンカルボキシレート(2.10g;8.23ミリモル)、1N LiOH(15mL)、およびメタノール(50mL)の混合液を、30分間0℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、1NのHClでpH1に酸性化し、水で希釈し、そして100mLの塩化メチレンに抽出させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させて、1.73g(87%)の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。1H NMR(CDCl3):d0.87(t、3H);1.22、1.25(s、各3H);1.77(dm、2H);2.02(m、2H);2.17(m、1H);2.25(m、1H);3.53(dd、2H、J=10.4、7.3);4.55(dd、1H、J=8.6、4.1)。
【0198】
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート
塩化メチレン(100mL)中の(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸(4.58g;19ミリモル)、3−(ピリジンプロパノール(3.91g;28.5ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(6.27g;30.4ミリモル)、カンファースルホン酸(1.47g;6.33ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(773mg;6.33ミリモル)の混合液を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮した。粗材料を、いくつかの部分に分割してエーテルで破砕し、そしてエーテル部分を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮した。濃縮濾液を、フラッシュカラム(勾配溶出、純粋な酢酸エチルまでヘキサン中の25%酢酸エチル)で精製して、5.47g(80%)のGPI1046を無色油状物(部分的水和物)として得た。1H NMR(CDCl3;300MHz):δ 0.85(t、3H);1.23、1.26(s、各3H);1.63−1.89(m、2H);1.90−2.30(m、4H);2.30−2.50(m、1H);2.72(t、2H);3.53(m、2H);4.19(m、2H);4.53(m、1H);7.22(m、1H);7.53(dd、1H);8.45。分析は、C20H28NO4−0.25H2Oと計算された:C、65.82;H、7.87;N、7.68。実測値:66.01;H、7.85;N、7.64。
【0199】
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、N−オキシド(95)
3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(190mg;0.52ミリモル)およびm−クロロ過安息香酸(160mgの57%−86%材料、0.53ミリモル)の溶液を、3時間、室温で塩化メチレン(20mL)中で攪拌した。反応混合液を塩化メチレンで希釈し、そして1NのNaOHで二回洗浄した。有機抽出物を乾燥し、そして濃縮し、そして粗材料を、酢酸エチル中の10%メタノールで溶出しながらクロマトグラフィーにかけて、130mgの実施例6の化合物95を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ0.83(t、3H);1.21(s、3H);1.25(s、3H);1.75−2.23(m、8H);2.69(t、2H、J=7.5);3.52(t、2H、J=6.3);4.17(dd、2H、J=6.3);4.51(m、1H);7.16―7.22(m、2H);8.06−8.11(m、2H)。分析は、C20H28N2O5−0.75H2Oと計算された:C、61.60;H、7.63;N、7.18。実測値:61.79;H、7.58;N、7.23。
【0200】
(実施例7)
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチル2S−1−[(2−メチルブチル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレートの合成(101)
3−(3−ピリジル)−1−プロピルクロリド
クロロホルム(100mL)中の3−(3−ピリジル)−1−プロパノール(10g;72.4ミリモル)の溶液に、クロロホルム(50mL)中のチオニルクロリド(12.9g;108.6ミリモル)の溶液を滴下した。生じた混合液を、1時間還流させ、その後、氷冷50%水酸化カリウム水溶液(150mL)に注いだ。層を分離し、そして有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてヘキサン中の40%酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルカラムで精製して、10g(65%)のクロリドを透明油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.02−2.11(m、2H);2.77(m、2H);3.51(m、2H);7.20(m、1H);7.49(m、1H);8.45(m、2H)。
【0201】
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプタン
エタノール(10mL)中の3−(3−ピリジル)−1−プロピルクロリド(3g;19.4ミリモル)およびチオウレア(1.48g;19.4ミリモル)の混合液を、24時間還流させた。15mLの0.75N溶液の水酸化ナトリウム溶液を添加し、そして混合液を、さらに2時間、還流させた。室温まで冷却させた後、溶媒を真空で除去した。ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上での粗チオールのクロマトグラフィー精製で、1.2gの3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプタンを透明な液体として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.34(m、1H);1.90(m、2H);2.52(m、2H);2.71(m、2H);7.81(m、1H);7.47(m、1H);8.42(m、2H)。
【0202】
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン(100mL)中のN−(tert−ブチルオキシカルボニル)−(S)−プロリン(3.0g;13.9ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(4.59g;22.24ミリモル)、カンファースルホン酸(1.08g;4.63ミリモル)、および4−ジメチルアミノピリジン(0.60g;4.63ミリモル)の溶液を、一晩攪拌した。反応混合液を、塩化メチレン(50mL)および水(100mL)で希釈し、そして層を分離した。有機層を、水(3×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮し、そして粗残渣を、酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムで精製して、4.60g(95%)のチオエステルを、濃厚な油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.45(s、9H);1.70−2.05(m、5H);2.32(m、1H);2.71(t、2H);2.85(m、2H);3.50(m、2H);4.18(m、1H);7.24(m、1H);7.51(m、1H);8.48(m、2H)。
【0203】
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチルピロリジン−2−カルボキシレート
塩化メチレン(60mL)およびトリフルオロ酢酸(6mL)中の3−(3−ピリジル)−1−メルカプチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシレート(4.60g;13.1ミリモル)の溶液を、3時間、室温で攪拌した。pHが塩基性になるまで、飽和炭酸カリウムを添加し、そして反応混合液を、塩化メチレン(3×)で抽出した。合せた有機抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、2.36g(75%)の遊離アミンを濃厚油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.87−2.20(m、6H);2.79(m、2H);3.03−3.15(m、4H総計);3.84(m、1H);7.32(m、1H);7.60(m、1H);8.57(m、2H)。
【0204】
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチルピロリジン−2S−1−[(2−メチルブチル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート(101)
塩化メチレン(5mL)中の2−メチルブチルアミン(113mg;1.3ミリモル)およびトリエチルアミン(132mg;1.3ミリモル)の溶液を、塩化メチレン(5mL)中のトリホスゲン(128mg;0.43ミリモル)の溶液に添加した。反応混合液を、1時間還流させ、そしてその後室温に冷却した。5mLの塩化メチレン中の3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチルピロリジン−2−カルボキシレート(300mg;1.3ミリモル)を添加し、そして生じた混合液を、1時間攪拌し、そしてその後水と、酢酸エチルおよびヘキサンの1:1混合液との間に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、実施例7の250mg(55%)の化合物(化合物101、表VII)を油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):d1H NMR(CDCl3、300MHz):δ0.89−0.93(m、6H);1.10−1.20(m、1H);1.27(s、1H);1.36−1.60(m、2H);1.72(s、2H);1.97−2.28(m、6H);2.70−2.75(m、2H);2.92−3.54(m、6H);4.45−4.47(m、1H);7.21−7.29(m、1H);7.53−7.56(dd、1H);8.46−8.48(s、2H)。
【0205】
(実施例8)
3−(3−ピリジル)−1−プロピル2S−1−[(1’,1’−ジメチルプロピル)カルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート(102)の合成
実施例7について記述されるとおり、tert−アミルアミンおよびトリホスゲンから生成したイソシアネートとの3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチルピロリジン−2−カルボキシレートの反応で、実施例8の化合物(化合物102、表VII)を、62%収量で供した。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ0.83(t、3H);1.27(s、6H);1.64−1.71(m、2H);1.91−2.02(m、7H);2.66−2.71(t、2H);2.85(m、2H);3.29−3.42(m、2H);4.11(br、1H);4.37−4.41(m、1H)。
【0206】
(実施例9)
3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチル2S−1−[(シクロヘキシル)チオカルバモイル]ピロリジン−2−カルボキシレート(107)の合成
20mLの塩化メチレン中のシクロヘキシルイソチオシアネート(120mg;0.9ミリモル)、3−(3−ピリジル)−1−プロピルメルカプチルピロリジン−2−カルボキシレート(200mg;0.9ミリモル)およびトリエチルアミン(90mg;0.9ミリモル)の混合液を、1時間攪拌し、そしてその後、水と、酢酸エチルおよびヘキサンの1:1混合物との間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、160mg(47%)の実施例9の化合物(化合物107、表VII)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ1.16−1.40(m、6H);1.50−1.71(m、4H);1.95−2.08(m、7H);2.70−2.75(t、2H);3.03(m、2H);3.40−3.60(m、2H);4.95−4.98(d、1H);5.26−5.29(d、1H);7.17−7.25(m、1H)。
【0207】
(実施例10)
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(ベンゼンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシレート(120)の合成
3−(p−メトキシフェニル)−1−プロピルブロミド
0℃に冷却した250mLのトルエン中の3−(p−メトキシフェニル)−1−プロパノール(16.6g;0.1モル)の溶液に、26mLの含燐トリブロミド(0.27モル)を滴下した。添加の完了に続いて、反応液を、1時間室温で攪拌し、その後さらに1時間還流させた。反応液を冷却し、そして氷上に注ぎ、層を分離し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム(3×)およびブライン(3×)で洗浄した。乾燥と溶媒の蒸散によって得られた粗材料を、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出しながらクロマトグラフィーにかけて、14g(61%)の3−(p−メトキシフェニル)−1−プロピルブロミドを得た。
【0208】
3−(p−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプタン
エタノール(150mL)中の3−(p−メトキシフェニル)−1−プロピルブロミド(14g;61ミリモル)およびチオウレア(5.1g;67ミリモル)の混合液を、48時間還流させた。溶媒の蒸散で、透明なガラス状化合物を供し、そしてそれを50mLの水に溶解させ、そして100mLの40%水酸化ナトリウム水溶液で処理した。2時間、生じた混合液を攪拌した後、生成物を、エーテル(3×)に抽出させ、そして合せた有機抽出物を、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。ヘキサン中の2%エーテルで溶出するシリガゲルカラムでの粗チオールの精製で、10.2gの3−(p−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプタンを透明液体として供した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.34(t、1H);1.88−1.92(m、2H);2.49−2.53(m、2H);2.64−2.69(m、2H);3.77(s、3H);6.80−6.84(m、2H);7.06−7.24(m、2H)。
【0209】
3−(p−メトキシフェニル)−1−メルカプチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン(50mL)中のN−(tert−ブチルオキシカルボニル)−(S)−プロリン(2.0g;9.29ミリモル)、3−(p−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプタン(1.86g;10.22ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.96g;10.22ミリモル)、および4−ジメチルアミノピリジン(触媒的)の溶液を、一晩攪拌した。反応混合液を、塩化メチレン(50mL)および水(100mL)で希釈し、そして層を分離した。有機層を、水(3×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮し、そして、3.05gの生成物(100%)を、濃厚な油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.15(s、9H);1.84−2.31(m、6H);2.61(m、2H);2.83(m、2H);3.51(m、2H);3.75(s、3H);6.79(d、2H、J=8.04);7.05(m、2H)。
【0210】
3−(p−メトキシフェニル)−1−メルカプチルピロリジン−2−カルボキシレート
塩化メチレン(60mL)およびトリフルオロ酢酸(6mL)中の3−(p−メトキシフェニル)−メルカプチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシレート(3.0g;8.94ミリモル)の溶液を、3時間、室温で攪拌した。pHが塩基性になるまで、飽和炭酸カリウムを添加し、そして反応混合液を、塩化メチレン(3×)で抽出した。合せた有機抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、1.73g(69%)の遊離アミンを濃厚油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.80−2.23(m、6H);2.62(m、2H);2.81(m、2H);3.01(m、2H);3.75(s、3H);3.89(m、1H);6.81(m、2H);7.06(m、2H)。
【0211】
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(ベンゼンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシレート(120)
塩化メチレン(5mL)中の3−(p−メトキシフェニル)−1−メルカプチルピロリジン−2−カルボキシレート(567mg;2.03ミリモル)および塩化ベンゼンスルホニル(358mg;2.03ミリモル)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(290mg;2.23ミリモル)で処理し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合液を、濾過して固形物を除去し、そして25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムに直接使用して、540mgの化合物120(表VIII)を透明な油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.65−1.89(m、6H);2.61(t、2H、J=7.3);2.87(t、2H、J=76);3.26(m、1H);3.54(m、1H);3.76(s、3H);4.34(dd、1H、J=2.7、8.6);6.79(d、2H、J=8.7);7.06(d、2H、J=8.6);7.49−7.59(m、3H);7.86(dd、2H、J=1.5、6.8)。
【0212】
(実施例11)
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(α−トルエンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシレート(121)
塩化メチレン(5mL)中の3−(p−メトキシフェニル)−1−メルカプチルピロリジン−2−カルボキシレート(645mg;2.30ミリモル)および塩化α−トルエンスルホニル(440mg;2.30ミリモル)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(330mg;2.53ミリモル)で処理し、そして室温で一晩攪拌した。実施例10について記述される精製で、実施例11の化合物(化合物121、表VIII)を透明な油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.65−2.25(m、8H);2.65(t、2H);2.89−2.96(m、2H);3.55−3.73(m、2H);3.80(s、3H);4.32(s、2H);4.70−4.81(m、1H);6.83(d、2H);7.09(d、2H);7.14(m、3H);7.26(m、2H)。
【0213】
(実施例12)
3−(パラ−メトキシフェニル)−1−プロピルメルカプチル(2S)−N−(α−トルエンスルホニル)ピロリジン−2−カルボキシレートの合成(122)
塩化メチレン(5mL)中の3−(p−メトキシフェニル)−1−メルカプチルピロリジン−2−カルボキシレート(567mg;2.30ミリモル)および塩化p−トルエンスルホニル(425mg;2.23ミリモル)の溶液を、室温で一晩攪拌した。実施例10について記述される精製で、実施例12の化合物(化合物122、表VIII)を透明な油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.67−1.94(m、6H);2.40(s、3H);2.61(t、2H、J=7.3);2.84(m、2H、J=7.2);3.22(m、1H);3.52(m、1H);3.76(s、3H);4.32(dd、1H、J−2.9、8.5);6.79(d、2H、J=6.5);7.07(d、2H、J=6.5);7.29(d、2H、J=6.5);7.74(d、2H、J=6.5)。
【0214】
(実施例13)
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(パラ−トルエンスルホニル)ピペコレートの合成(134)
3−フェニル−1−プロパナール
−78℃に冷却した10mLの塩化メチレン中の塩化オキサリル(2.90g;2.29ミリモル)を、10mLの塩化メチレン中のジメチルスルホキシド(3.4mL)で処理した。5分間攪拌した後、20mLの塩化メチレン中の3−フェニル−1−プロパノール(2.72g;20ミリモル)を添加し、そして生じた混合液を−78℃で15分間攪拌し、14mLのトリエチルアミンで処理し、さらに15分間攪拌し、そして100mLの水に注いだ。層を分離し、有機層を乾燥および濃縮し、そして粗残渣を、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、1.27g(47%)のアルデヒドを透明な油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.80(m、2H);2.98(m、2H);7.27(m、5H);9.81(m、1H)。
【0215】
1,5−ジフェニル−3−プロパノール
ジメチルエーテル(10mL)中の2−(ブロモエチル)ベンゼン(1.73g;9.33ミリモル)の溶液を、5mLのエーテル中の削りマグネシウム(250mg;10.18ミリモル)の攪拌スラリーに添加した。ヒートガンで反応を開始させ、そして添加が完了した後、30分間、混合液を油浴で加熱した。3−フェニル−1−プロパナール(1.25g;9.33ミリモル)を、10mLのエーテルに添加し、そして1時間還流を継続した。反応液を冷却し、そして飽和塩化アンモニウムで急冷し、2×酢酸エチルで抽出し、そして合せた有機部分を乾燥および濃縮した。シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーの精製(ヘキサン中の10%酢酸エチル)で、1.42g(63%)のジフェニルアルコールを供した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.84(m、4H);2.61−2.76(m、4H);3.65(m、1H);7.19−7.29(m、10H)。
【0216】
1,5−ジフェニル−3−ブロモペンタン
塩化メチレン(20mL)中の1,5−ジフェニル−3−ペンタノール(1.20g;5ミリモル)および炭素テトラブロミド(1.67g;5ミリモル)の溶液に、0℃でトリフェニルホスフィン(1.31g;5ミリモル)を分割して添加した。18時間室温で攪拌した後、混合液を濃縮し、エーテルで破砕し、そして固形物を濾過によって除去した。濾液を、ヘキサン:塩化メチレン(10:1)で溶出するシリカゲルのプラグを通過させて、1.35g(90%)のブロミドを油状物として得たが、それは、さらに精製することなしに使用された。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ2.11−2.18(m、4H);2.73(m、2H);2.86(m、2H);3.95(m、1H);7.16−7.30(m、10H)。
【0217】
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプタン
ブロミドをチオールに変換することについて実施例10に記述された手段を使用して、1,5−ジフェニル−3−ブロモペンタンを、全体収量35%で1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプタンに変換した。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.79(m、2H);1.98(m、2H);2.71(m、3H);2.80(m、2H);7.16−7.28(m、10H)。
【0218】
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシレート
乾燥塩化メチレン(50mL)中のN−(tert−ブチルオキシカルボニル)−(S)−ピペコール酸(2.11g;9.29ミリモル)、1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプタン(2.58g;10.22ミリモル)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.96g;10.22ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(触媒的)の混合液を、一晩攪拌した。反応混合液を、塩化メチレン(50mL)および水(100mL)で希釈し、そして層を分離した。有機層を、水(3×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮して、870mg(20%)の生成物を、濃厚な油状物として供し、そしてそれは、さらに精製なしに使用した。
【0219】
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルピロリジン−2−カルボキシレート
塩化メチレン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)中の1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボキシレート(850mg;1.8ミリモル)の溶液を、3時間、室温で攪拌した。pHが塩基性になるまで、飽和炭酸カリウムを添加し、そして反応混合液を、塩化メチレンで抽出した。合せた有機抽出物を乾燥させ、そして濃縮して、480mg(72%)の遊離アミンを濃厚油状物として得たが、それは、さらに精製なしに使用した。
【0220】
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(パラ−トルエンフェニル)ピペコレート(134)
1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルN−(パラ−トルエンフェニル)ピペコレート(18)を、実施例12に記述されるとおり、1,5−ジフェニル−3−ペンチルメルカプチルピロリジン−2−カルボキシレートおよびパラ−トルエンスルホニルクロリドから収量65%で製造した。1H NMR(CDCl3、300MHz):δ0.80(m、4H);1.23−1.97(m、5H);2.15(d、1H);2.61−2.69(m、4H);3.23(m、1H);3.44(dm、1H);4.27(s、2H);4.53(d、1H、J=4.5);5.06(m、1H);7.16−7.34(m、15H)。
【0221】
(実施例14)
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレートの合成(137)
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のL−プロリンメチルエステルヒドロクロリド(3.08g;18.60ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(3.92g;38.74ミリモル;2.1当量)で処理した。15分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン(45mL)中のメチルオキサリルクロリド(3.20g;26.12ミリモル)の溶液を滴下した。生じた混合液を、1.5時間、0℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の50%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、3.52g(88%)の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物;付与したトランスロタマーについてのデータ。1H NMR(CDCl3):d 1.93(dm、2H);2.17(m、2H);3.62(m、2H);3.71(s、3H);3.79、3.84(s、3H総計);4.86(dd、1H、J=8.4、3.3)。
【0222】
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート
30mLのテトラヒドロフラン(THF)中のメチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(2.35g;10.90ミリモル)の溶液を、−78℃に冷却し、そしてTHF中の塩化1,1−ジメチルプロピルマグネシウムの1.0M溶液14.2mLで処理した。3時間、−78℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム(100mL)に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗材料を、ヘキサン中の25%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、2.10g(75%)のオキサメートを、無色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3):d 0.88(t、3H);1.22、1.26(s、各3H);1.75(dm、2H);1.87−2.10(m、3H);2.23(m、1H);3.54(m、2H);3.76(s、3H);4.52(dm、1H、J=8.4、3.4)。
【0223】
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸の合成
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(2.10g;8.23ミリモル)、1N LiOH(15mL)、およびメタノール(50mL)の混合液を、30分間0℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、1NのHClでpH1に酸性化し、水で希釈し、そして100mLの塩化メチレンに抽出させた。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥させて、1.73g(87%)の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。1H NMR(CDCl3):d 0.87(t、3H);1.22、1.25(s、各3H);1.77(dm、2H);2.02(m、2H);2.17(m、1H);2.25(m、1H);3.53(dd、2H、J=10.4、7.3);4.55(dd、1H、J=8.6、4.1)。
【0224】
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(137)
塩化メチレン(20mL)中の(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸(600mg;2.49ミリモル)、3−フェニル−1−プロパノール(508mg;3.73ミリモル)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(822mg;3.98ミリモル)、カンファースルホン酸(190mg;0.8ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(100mg;0.8ミリモル)の混合液を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして真空で濃縮し、そして粗材料を、フラッシュカラム(ヘキサン中の25%酢酸エチル)で精製して、720mg(80%)の実施例14を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3):d 0.84(t、3H);1.19(s、3H);1.23(s、3H);1.70(dm、2H);1.98(m、5H);2.22(m、1H);2.64(m、2H);3.47(m、2H);4.14(m、2H);4.51(d、1H);7.16(m、3H);7.26(m、2H)。
【0225】
(実施例15)
実施例14の方法を、利用して、以下の例示の化合物を製造した。
【0226】
化合物138:3−フェニル−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、80%。1H NMR(360MHz、CDCl3):d 0.86(t、3H);1.21(s、3H);1.25(s、3H);1.54−2.10(m、5H);2.10−2.37(m、1H);3.52−3.55(m、2H);4.56(dd、1H、J=3.8、8.9);4.78−4.83(m、2H);6.27(m、1H);6.67(dd、1H、J=15.9);7.13−7.50(m、5H)。
【0227】
化合物139:3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシレート、61%。1H NMR(CDCl3):d 0.84(t、3H);1.15(s、3H);1.24(s、3H);1.71(dm、2H);1.98(m、5H);2.24(m、1H);2.63(m、2H);3.51(t、2H);3.79(s、3H);3.83(s、3H);4.14(m、2H);4.52(m、1H);6.36(s、2H)。
【0228】
化合物140:3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシレート、66%。1H NMR(CDCl3):d 0.85(t、3H);1.22(s、3H);1.25(s、3H);1.50−2.11(m、5H);2.11−2.40(m、1H);3.55(m、2H);3.85(s、3H);3.88(s、6H);4.56(dd、1H);4.81(m、2H);6.22(m、1H);6.58(d、1H、J=16);6.63(s、2H)。
【0229】
化合物141:3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシレート、82%。1H NMR(360MHz、CDCl3):d 0.86(t、3H);1.22(s、3H);1.25(s、3H);1.60−2.10(m、5H);3.36−3.79(m、2H);4.53(dd、1H、J=3.8、8.6);4.61−4.89(m、2H);5.96(s、2H);6.10(m、1H);6.57(dd、1H、J=6.2、15.8);6.75(d、1H、J=8.0);6.83(dd、1H、J=1.3、8.0);6.93(s、1H)。
【0230】
化合物142:3−(4,5−メチレンジオキシフェニル)−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、82%。1H NMR(360MHz、CDCl3):d0.86(t、3H);1.22(s、3H);1.25(s、3H);1.60−2.10(m、5H);2.10−2.39(m、1H);3.36−3.79(m、2H);4.53(dd、1H、J=3.8、8.6);4.61−4.89(m、2H);5.96(s、2H);6.10(m、1H);6.57(dd、1H、J=6.2、15.8);6.75(d、1H、J=8.0);6.83(dd、1H、J=1.3、8.0);6.93(s、1H)。
【0231】
化合物144:3−シクロヘキシル−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシレート、92%。1H NMR(360MHz、CDCl3):d0.86(t、3H);1.13−1.40(m+2一重線、9H総計);1.50−1.87(m、8H);1.87−2.44(m、6H);3.34−3.82(m、2H);4.40−4.76(m、3H);5.35−5.60(m、1H);5.60−5.82(dd、1H、J=6.5、16)。
【0232】
化合物145:(1R)−1,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、90%。1H NMR(360MHz、CDCl3):d0.85(t、3H);1.20(s、3H);1.23(s、3H);1.49−2.39(m、7H);2.46−2.86(m、2H);3.25−3.80(m、2H);4.42−4.82(m、1H);5.82(td、1H、J=1.8、6.7);7.05−7.21(m、3H);7.21−7.46(m、7H)。
【0233】
化合物146:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−[2−フラニル])エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、99%。1H NMR(300MHz、CDCl3):d1.66−2.41(m、6H);2.72(t、2H、J=7.5);3.75(m、2H);4.21(m、2H);4.61(m、1H);6.58(m、1H);7.16−7.29(m、5H);7.73(m、2H)。
【0234】
化合物147:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−[2−チエニル])エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、81%。1H NMR(300MHz、CDCl3):d1.88−2.41(m、6H);2.72(dm、2H);3.72(m、2H);4.05(m、1H);4.22(m、1H);4.64(m、1H);7.13−7.29(m、6H);7.75(dm、1H);8.05(m、1H)。
【0235】
化合物149:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−フェニル)エチル−2−ピロリジンカルボキシレート、99%。1H NMR(300MHz、CDCl3):d1.97−2.32(m、6H);2.74(t、2H、J=7.5);3.57(m、2H);4.24(m、2H);4.67(m、1H);6.95−7.28(m、5H);7.51−7.64(m、3H);8.03−8.09(m、2H)。
【0236】
化合物150:3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシレート、99%。1H NMR(300MHz、CDCl3):d0.87(t、3H);1.22(s、3H);1.26(s、3H);1.69(m、2H);1.96(m、5H);2.24(m、1H);2.68(m、2H);3.55(m、2H);3.75(s、3H);3.77(s、3H);4.17(m、2H);4.53(d、1H);6.72(m、3H)。
【0237】
化合物151:3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−プロプ−2−(E)−エニル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシレート、99%。1H NMR(300MHz、CDCl3):d0.87(t、3H);1.22(s、3H);1.26(s、3H);1.67(m、2H);1.78(m、1H);2.07(m、2H);2.26(m、1H);3.52(m、2H);3.78(s、3H);3.80(s、3H);4.54(m、1H);4.81(m、2H);6.29(dt、1H、J=15.9);6.98(s、1H)。
【0238】
化合物152:2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1−エチル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジン−カルボキシレート、97%。1H NMR(300MHz、CDCl3):d0.84(t、3H);1.15(s、3H);1.24(s、3H);1.71(dm、2H);1.98(m、5H);2.24(m、1H);2.63(m、2H);3.51(t、2H);3.79(s、3H);3.83(s、3H);4.14(m、2H);4.52(m、1H);6.36(s2H)。
【0239】
化合物153:3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、80%。1H NMR(CDCl3、300MHz):d0.85(t、3H);1.23、1.26(s、各3H);1.62−1.89(m、2H);1.90−2.30(m、4H);2.30−2.50(m、1H);2.72(t、2H);3.53(m、2H);4.19(m、2H);4.53(m、1H);7.22(m、1H);7.53(dd、1H);8.45。
【0240】
化合物154:3−(2−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、88%。1H NMR(CDCl3、300MHz):d0.84(t、3H);1.22、1.27(s、各3H);1.68−2.32(m、8H);2.88(t、2H、J=7.5);3.52(m、2H);4.20(m、2H);4.51(m、1H);7.09−7.19(m、2H);7.59(m、1H);8.53(d、1H、J=4.9)。
【0241】
化合物155:3−(4−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、91%。1H NMR(CDCl3、300MHz):d6.92−6.80(m、4H);6.28(m、1H);5.25(d、1H、J=5.7);4.12(m、1H);4.08(s、3H);3.79(s、3H);3.30(m、2H);2.33(m、1H);1.85−1.22(m、7H);1.25(s、3H);1,23(s、3H);0.89(t、3H、J=7.5)。
【0242】
化合物156:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、91%。1H NMR(300MHz、CDCl3):d1.09−1.33(m、5H);1.62−2.33(m、12H);2.69(t、2H、J=7.5);3.15(dm、1H);3.68(m、2H);4.53、4.84(d、1H総計);7.19(m、3H);7.29(m、2H)。
【0243】
化合物157:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−tert−ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、92%。1H NMR(CDCl3、300MHz):d1.29−2.03(m、5H);2.21(m、1H);2.69(m、2H);3.50−3.52(m、2H);4.16(m、2H);4.53(m、1H);7.19(m、3H);7.30(m、2H)。
【0244】
化合物158:3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシル−エチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、97%。1H NMR(CDCl3、300MHz):d0.88(m、2H);1.16(m、4H);1.43−1.51(m、2H);1.67(m、5H);1.94−2.01(m、6H);2.66−2.87(m、4H);3.62−3.77(m、2H);4.15(m、2H);4.86(m、1H);7.17−7.32(m、5H)。
【0245】
化合物159:3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロヘキシルエチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、70%。1H NMR(CDCl3、300MHz): d0.87(m、2H);1.16(m、4H);1.49(m、2H);1.68(m、4H);1.95−2.32(m、7H);2.71(m、2H);2.85(m、2H);3.63−3.78(m、2H);4.19(m、2H);5.30(m、1H);7.23(m、1H);7.53(m、1H);8.46(m、2H)。
【0246】
化合物160:3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−tert−ブチル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、83%。1H NMR(CDCl3、300MHz):d1.29(s、9H);1.95−2.04(m、5H);2.31(m、1H);2.72(t、2H、J=7.5);3.52(m、2H);4.18(m、2H);4.52(m、1H);7.19−7.25(m、1H);7.53(m、1H);8.46(m、2H)。
【0247】
化合物161:3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、99%。1H NMR(CDCl3、300MHz):d0.85(t、3H);1.21、1.26(s、各3H);1.68−2.04(m、5H);2.31(m、1H);2.40(m、2H);3.51(m、2H);4.08(m、3H);4.52(m、1H);7.18−7.31(m、10H)。
【0248】
化合物162:3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−1−(2−シクロ−ヘキシル−1,2−ジオキソエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、88%。1H NMR(CDCl3、300MHz):d1.24−1.28(m、5H);1.88−2.35(m、11H);2.72(t、2H、J=7.5);3.00−3.33(dm、1H);3.69(m、2H);4.19(m、2H);4.55(m、1H);7.20−7.24(m、1H);7.53(m、1H);8.47(m、2H)。
【0249】
化合物163:3−(3−ピリジル)−1−プロピル(2S)−N−([2−チエニル]グリオキシル)ピロリジンカルボキシレート、49%。1H NMR(CDCl3、300MHz):d1.81−2.39(m、6H);2.72(dm、2H);3.73(m、2H);4.21(m、2H);4.95(m、1H);7.19(m、2H);7.61(m、1H);7.80(d、1H);8.04(d、1H);8.46(m、2H)。
【0250】
化合物164:3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−N−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソブチル)−2−ピロリジンカルボキシレート、99%。1H NMR(CDCl3、300MHz):d1.27(s、9H);1.96(m、2H);2.44(m、4H);3.49(m、1H);3.64(m、1H);4.08(m、4H);4.53(dd、1H);7.24(m、10H)。
【0251】
化合物165:3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−1−シクロヘキシルグリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート、91%。1H NMR(CDCl3、300MHz):d1.32(m、6H);1.54−2.41(m、10H);3.20(dm、1H);3.69(m、2H);4.12(m、4H);4.52(d、1H);7.28(m、10H)。
【0252】
化合物166:3,3−ジフェニル−1−プロピル(2S)−N−(2−チエニル)グリオキシル−2−ピロリジンカルボキシレート、75%。1H NMR(CDCl3、300MHz):d2.04(m、3H);2.26(m、2H);2.48(m、1H);3.70(m、2H);3.82−4.18(m、3H総計);4.64(m、1H);7.25(m、11H);7.76(dd、1H);8.03(m、1H)。
【0253】
(実施例16)
メチル(3,3,5−トリメトキシ)−トランス−シンナメートについて例示されるアクリル酸エステルの合成のための一般的手段
テトラヒドロフラン(250mL)中の3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(5.0g;25.48ミリモル)およびメチル(トリフェニル−ホスホラニリデン)アセテート(10.0g;29.91ミリモル)の溶液を、一晩還流した。冷却後、反応混合液を、200mLの酢酸エチルで希釈し、そして2×200mLの水で洗浄し、乾燥させ、そして真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の25%酢酸エチルで抽出させながらシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、5.63g(88%)のシンナメートを、白色結晶性固形物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):d3.78(s、3H);3.85(s、6H);6.32(d、1H、J=16);6.72(s、2H);7.59(d、1H、J=16)。
【0254】
(実施例17)
メチル(3,4,5−トリメトキシ)フェニルプロパノールについて例示されるアクリル酸エステルからの飽和アルコールの合成のための一般的手段
テトラヒドロフラン(30mL)中のメチル(3,3,5−トリメトキシ)−トランス−シンナメート(1.81g;7.17ミリモル)の溶液を、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらTHF(35mL)中の水素化アルミニウムリチウム(14ミリモル)の溶液に滴下手段で添加した。添加が完了した後、混合液を、4時間、75℃に加熱した。冷却後、15mLの2N NaOH、続いて50mLの水を注意深く添加することによって、それを急冷した。生じた混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、そして濾過ケークを、酢酸エチルで洗浄した。合せた有機分画を、水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮し、そして、酢酸エチルで抽出させるシリカゲルカラムで精製して、0.86g(53%)のアルコールを、透明な油状物として得た。1H NMR(300MHz、CDCl3):d1.23(br、2H);1.87(m、2H);2.61(t、2H、J=7.1);3.66(t、2H);3.80(s、3H);3.83(s、6H);6.40(s、2H)。
【0255】
(実施例18)
(3,4,5−トリメトキシ)フェニルプロプ−2−(E)−エノールについて例示されるアクリル酸エステルからのトランス−アリル酸アルコールの合成のための一般的手段
トルエン(25mL)中のメチル(3,3,5−トリメトキシ)−トランス−シンナメート(1.35g;5.35ミリモル)の溶液を、−10℃に冷却し、そしてトルエン中の塩化ジイソブチルアルミニウム(1.0M溶液の11.25mL、11.25ミリモル)の溶液で処理した。反応混合液を、3時間、0℃で攪拌し、そしてその後3mLのメタノール、続いてpHが1になるまで1N HClで急冷した。反応混合液を、酢酸エチルに抽出し、そして有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。ヘキサン中25%酢酸エチルで抽出させるシリカゲルカラムで精製して、0.96g(80%)の濃厚油状物を得た。1H NMR(360MHz、CDCl3):d3.85(s、3H);3.87(s、6H);4.32(d、2H、J=5.6);6.29(dt、1H、J=15.8、5.7);6.54(d、1H、J=15.8);6.61(s、2H)。
【0256】
(実施例19)
3−フェニル−1−プロピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジ オキソペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレートの合成(1)
メチル(2S)−1(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート
乾燥塩化メチレン中のL−プロリンメチルエステルヒドロクロリド(3.08g;18.60ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、そしてトリエチルアミン(3.92g;38.74ミリモル;2.1当量)で処理した。15分間、窒素雰囲気下で形成したスラリーを攪拌した後、塩化メチレン(45mL)中のメチルオキサリルクロリド(3.20g;26.12ミリモル)の溶液を滴下した。生じた混合液を、1.5時間、0℃で攪拌した。濾過して固形物を除去した後、有機層を、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、そして濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中の50%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、3.52g(88%)の生成物を、赤味をおびた油状物として得た。シス−トランスのアミドロタマーの混合物;付与したトランスロタマーについてのデータ。1H NMR(CDCl3):d 1.93(dm、2H);2.17(m、2H);3.62(m、2H);3.71(s、3H);3.79、3.84(s、3H総計);4.86(dd、1H、J=8.4、3.3)。
【0257】
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート
30mLのテトラヒドロフラン(THF)中のメチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−2−メトキシエチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(2.35g;10.90ミリモル)の溶液を、−78℃に冷却し、そしてTHF中の塩化1,1−ジメチルプロピルマグネシウムの1.0M溶液14.2mLで処理した。3時間、−78℃で、生じた均質混合液を攪拌した後、混合液を、飽和塩化アンモニウム(100mL)に注ぎ、そして酢酸エチルに抽出させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮し、そして溶媒を除去して得られた粗材料を、ヘキサン中の25%の酢酸エチルで溶出させながらシリカゲルカラムで精製して、2.10g(75%)のオキサメートを、無色の油状物として得た。1H NMR(CDCl3):d 0.88(t、3H);1.22、1.26(s、各3H);1.75(dm、2H);1.87−2.10(m、3H);2.23(m、1H);3.54(m、2H);3.76(s、3H);4.52(dm、1H、J=8.4、3.4)。
【0258】
(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボン酸の合成
メチル(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジンカルボキシレート(2.10g;8.23ミリモル)、1N LiOH(15mL)、およびメタノール(50mL)の混合液を、30分間0℃で、一晩室温で攪拌した。混合液を、1NのHClでpH1に酸性化し、水で希釈し、そして100mLの塩化メチレンに抽出させた。有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して、1.73g(87%)の雪のように白い固形物を得たが、それは、さらに精製を必要としなかった。1H NMR(CDCl3):d 0.87(t、3H);1.22、1.25(s、各3H);1.77(dm、2H);2.02(m、2H);2.17(m、1H);2.25(m、1H);3.53(dd、2H、J=10.4、7.3);4.55(dd、1H、J=8.6、4.1)。
【0259】
3−フェニル−1−プリピル(2S)−1−(3,3−ジメチル−1,2−ジオキソペンチル)−2−ピペリジンカルボキシレート(1)
塩化メチレン(20mL)中の(2S)−1−(1,2−ジオキソ−3,3−ジメチルペンチル)−2−ピロリジン−カルボン酸(600mg;2.49ミリモル)、3−フェニル−1−プロパノール(508mg;3.73ミリモル)、ジクロロヘキシルカルボジイミド(822mg;3.98ミリモル)、カンファースルホン酸(190mg;0.8ミリモル)および4−ジメチルアミノピリジン(100mg;0.8ミリモル)を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合液を、セライトを通して濾過して、固形物を除去し、真空で濃縮し、そして粗材料を、フラッシュカラム(ヘキサン中の25%酢酸エチル)で精製して、720mg(80%)の実施例1を、無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3):1H NMR(CDCl3):d 0.84(t、3H);1.29(s、3H);1.23(s、3H);1.70(dm、2H);1.98(m、5H);2.22(m、1H);2.64(m、2H);3.47(m、2H);4.14(m、2H);4.51(d、1H);7.16(m、3H);7.26(m、2H)。
【0260】
図1。GPI1046は、網膜虚血に続く変性に対して網膜神経節細胞を保護する。
【0261】
網膜細胞節細胞を、それらの外側膝状帯核にフルオロ金の両側注入によって成体ラットで逆行して標識した。正常なラットの網膜での標識神経節細胞は、暗いバックグランドに対して白い輪郭として現れる(図1A)。完全な網膜虚血は、眼内圧が動脈血圧を超えるまで各眼の網膜硝子体洞に正常な生理食塩水溶液を灌流することによって生じた。虚血エピソードの28日後、網膜神経節細胞の強力な変性が、フルオロ金標識した細胞の密度での非常な減少によって立証された(図1B)。虚血エピソードの1時間前にGPI1046(10mg/kg、皮下)、および次の4日間10mg/kg/日での投与で、大きな比率の傷つきやすい神経節細胞集団の注目すべき保護を生じた(図1C)。
【0262】
図2。GPI1046は、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防止する。
【0263】
同じ網膜虚血事例から得られる視神経の実験は、GPI1046が、虚血変性からの視神経要素の劇的な保護を生じることを示す。エポン埋設視神経切片のトルイジン青染色は、正常なラットの視神経でのミエリン鞘(白色円形)および視神経軸索(黒色中心)の詳細が示される。1時間の網膜虚血エピソードの28日後に試験された媒体処置事例から得られる視神経が、視神経軸索の密度が減少されていること、および莫大な変性ミエリン図(明るい白抜き円形)の概観によって特徴づけられる。GPI1046での処理は、視神経軸索の大半が変性から保護し、そして変性するミエリン形態の密度も劇的に減少した。
【0264】
図3。GPI1046は、視神経切除の後、網膜神経節細胞の死に対して適度の保護を供する。
【0265】
眼洞からの視神経5mmの完全断片は、網膜神経節細胞のひどい変性を生じ、それにより損傷の90日後に正常な神経節細胞集団の>87%の消失が表される(表1)。標識された神経節細胞当たり少量の予備のフルオロ金は、変性細胞の残骸を消化し、そしてフルオロ金標識を摂取する小型膠細胞の集団の中で媒体処置事例(大型白色形態)で表される(図3A)。14日間のGPI1046での処置は、切除の90日後(表1)に生存した網膜神経節の密度において少量であるって、際立った増加を生じないが、しかし断片の最初の28日間、GPI1046での処置は、傷つきやすい神経節細胞集団の12.6%の中程度であるが際立った保護を生じた(表1、図3B)。
【0266】
図4。GPI1046処置期間は、切除の後、視神経軸索の変性の過程を明らかに影響を及ぼす。
【0267】
同じ事例から得られる視神経の近位断片での視神経軸索密度の実験は、GPI1046処置によって与えられるいっそう劇的な保護を表す。切除の90日後、いくつかの神経節細胞軸索が、視神経内に残り(図4B)、それにより正常な集団のわずか5.6%が表した。軸索の消失は、網膜神経節細胞の死と、小型の生存神経節細胞集団の〜70%の網膜自身への軸索の再生または「瀕死からの帰還」との両方に反映する。視神経切除後の最初の14日間GPI1046での処置は、視神経軸索の少ないがしかし際立った5.3%保護を生じた(図4D、表1)が、しかし、28日間の同じ用量のGPI1046での処置は、予備の網膜神経節細胞の膨大な大半(81.4%)についての視神経軸索の保護を生じた(図4C、表1)。
【0268】
図5。GPI1046処置は、神経節細胞体より視神経軸索で大きな影響を生じる。
【0269】
この要約図は、図3の神経節細胞保護から得られるデータおよび視神経軸索保護の高画質顕微鏡写真(図5AおよびB、上部パネル)を示す。GPI1046での28日処置は、大型、および特に中程度および小型の内径の視神経軸索の密度における明らかな増加を生じた(図5CおよびD、下部パネル)。
【0270】
図6。視神経切除後の28日間のGPI1046処置は、遠位の断片でのミエリン変性を防止する。
【0271】
ミエリン基本のタンパク質免疫組織化学は、正常な視神経でのミエリン化軸索の束を標識する(図6A、上部左側)。切除の90日後、ミエリンの強力な変性は、媒体処置事例で、束の組織化の喪失および膨大で濃密な変性ミエリン形態によって特徴づけられることは明らかである(図6B、上部右側)。視神経切除後の最初の14日間のGPI1046での処置は、ミエリン変性(図6C、上部左パネル)のパターンを変えず、そしてミエリン密度において不明瞭な1.6%の定量的回復を生じた(表1)。視神経切除後の最初の28日を通してのGPI1046処置過程を延長することで、視神経の近位の断片でのミエリン基本のタンパク質についての束染色パターンの劇的な保護を生じ、そして変性ミエリン形態(図6B、下部右側パネル)の密度を減少させ、それにより、ミエリン密度の’70%の回復が示された(表1)。
【0272】
図7。FKBP−12免疫組織化学は、オリゴ樹状神経膠(繊維状突起を有する大きな暗い細胞)、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およびさらにいくつかの視神経軸索を標識する。
【0273】
図8。視神経切除後の28日間のGPI1046処置は、遠位の断端でのミエリン変性を防止する。
【0274】
視神経の完全な断片は、遠位のセグメント(神経節細胞体から切断された軸索断片)の変性、およびそれらのミエリン鞘の変性に至る。断片の90日後(図8B)、ミエリン基本のタンパク質の免疫組織化学は、束組織(正常な視神経に存在する、図8A)のほぼ総体的な消失、および膨大な密集した変性ミエリン形態の存在を表す。定量では、断片遠位の断片の断面領域が、31%まで収縮し、そしておよそ1/2のそのミエリンを消失することが表される(表1)。切除後の最初の14日間のGPI1046での処置は、遠位の断片の収縮に対して保護しなかったが、しかし変性ミエリン形態の密度が、高いままであるにもかかわらず、ミエリンの密度をわずかに増加した(図8C、表1)。最初の28日を通してのGPI1046処置は、ミエリン標識の束のパターンの劇的な保護を生じ、変性ミエリン形態の密度を減少させ、切断神経の遠位の断端の断面の収縮を予防し、そして正常レベルの〜99%でミエリンレベルを維持した(図8D、表1)。
【0275】
図9。ストレプトゾトシンで誘導された糖尿病の発生の8週後始まるGPI1046処置での28日処置は、内および外網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、そして内核層(INL)および神経節細胞層(GCL)にある神経単位を変性から保護した。
【0276】
クレシル紫で染色した正接の網膜切片標本のネガ像は、3つの毛様体層(図9A)中の細胞質を表す。媒体のみを投与されたストレプトゾトシン処置動物の網膜(図9B)は、ONLおよびINLからの細胞の消失、外側網状層(ONLおよびINLの間の暗い領域)の厚みが減少したこと、およびINL、OPL、ONLおよび光受容体層(PR、ONL上の灰色のあいまいな領域)での網膜血管(大きな黒い円形の輪郭)のサイズおよび密度における劇的な増加を示した。GPI1046処置は、PR、ONL、OPLおよびINLでの新生血管形成を減少させた(すなわち、血管の増殖を防止した)。GPI1046は、ONLでの神経単位の損失に対する保護をするように思われなかったが、ストレプトゾトシン/媒体で処置した対照と比べてINLおよびGCLの両方での神経単位の損失を減少させるようであった。
【0277】
(実施例20)
生体内の網膜神経節細胞および視神経軸索試験
網膜の神経節細胞および視神経軸索での変性減少または予防の範囲は、視神経に対する機構的損傷を刺激する手術的な視神経切除を利用して視覚消失モデルで測定された。網膜神経節細胞の神経単位の保護および視神経軸索密度における数種のニューロイムノフィリンFKBPリガンドの効果は、14日および28日のニューロイムノフィリンFKBPリガンド処置と比較して実験的に測定された。網膜神経節細胞および視神経軸索におけるニューロイムノフィリンFKBPリガンドでの処置の効果を修正した。
【0278】
手術手段
成体雄スプラージダウレイのラット(3月齢、225−250グラム)を、ケタミン(87mg/kg)およびキシラジン(13mg/kg)混合液で麻酔した。網膜の神経節細胞を、LGNd(βの後4.5ミリメーター、3.5ミリメーター外側、硬膜下4.6ミリメーター)の錯体で蛍光性の逆に輸送されたマーカー、フルオロ金(FG、生理食塩水中の0.5マイクロリットルの2.5%溶液)の両側定位注入によって予備標識した。4日後、FG標識ラットは、眼窩の4−5ミリメーター後の微細手術の両側の眼窩内視神経切除についての二次手術を受けた。
【0279】
実験動物を、群当たり6匹のラット(12の眼)の6つの実験群に分けた。1つの群は、14日間、ニューロイムノフィリンFKBPリガンド(PEG媒体(20パーセントのプロピレングリコール、20パーセントのエタノール、および60パーセントの生理食塩水)中皮下、1日当たりkg当たり10ミリグラム)を受けた。第二の群は、28日間、同じニューロイムノフィリンFKBPリガンド用量を受けた。各処置群は、対応の偽/手術、および媒体のみで対応の14または28日投与を受ける切除対照群を示した。
【0280】
全ての動物を、視神経切除の90日後に犠牲にし、そしてホルマリンを心膜に灌流させた。全ての眼および視神経断端を取出した。視神経脈管構造が損傷を受けるか、またはFG標識が網膜に不在な症例は、その研究から排除した。
【0281】
網膜の神経節細胞の計数
網膜を眼から取り出し、そして全固定分析について準備した。各群について、濃厚で集約的なFG標識を示す5つの眼を、20倍の対物レンズを用いて定量分析のために選択した。デジタル画像が、中心網膜(視神経の頭に対して直径3−4ミリメーター)中の5つのフィールドから得た。FGで標識された大型(>18μm)、中型(12−16μm)および小型(<10μm)の神経節細胞および微細膠は、症例当たり400μmフィールドまで5つの400μm、群当たり5例で計測した。
【0282】
視神経の実験
近位および遠位の視神経断端を、同定し、測定し、そして30%ショ糖の生理食塩水に移した。5つの神経の近位の断端を、遮断し、そしてチャックに固定し、そして10ミクロンの断片を低温槽上で切断し、組当たり10個の内の1個の断片を保存した。眼窩の1−2mm後の領域を含む断片を、RT97ニューロフィラメント免疫組織化学について反応させた。視神経軸索密度の分析を、63倍の油浸漬レンズ、ダジ81カメラ、およびシンプルイメージアナリシスプログラムを用いて行った。RT97陽性の視神経軸索は、神経当たり200μmフィールドによって3つの200μmで計数した。神経の領域は、10倍で各症例についても測定した。
【0283】
表IおよびIIで写真で描かれるとおり、ニューロイムノフィリンFKBPリガンドでの処置の14日の過程は、視神経切除の28日後に観察される網膜神経節細胞の中程度の神経保護を供した。しかし、切除後90日まで、わずか5%の神経節細胞集団は、生育可能なままであった。
【0284】
神経切除の90日後、視神経の近位の断端で残存する軸索の数は、媒体単独またはニューロイムノフィリンFKBPリガンドでの14日過程の処置を受ける動物の群でおよそ半分の数の生存する神経節細胞が現れた。これらの結果は、切除神経節細胞の軸索の半分以上が、視神経頭部に沿って引っ込むこと、そして視神経切除後の最初の14日の間のニューロイムノフィリンFKBPリガンドを用いた処置が、この引っ込みを阻止するのに十分でないことを示す。
【0285】
表IおよびIIで写真で描かれるとおり、28日の過程の処置の間のニューロイムノフィリンFKBPリガンドを用いたさらに長期化した処置が、網膜の神経節細胞の神経保護における中程度の増加を生じた。およそ12%の傷つきやすい網膜の神経節細胞集団を保護した。同様の比率(〜50%)の予備の視神経軸索密度も観察された。これらの結果は、切除の28日後までのニューロイムノフィリンFKBPリガンドでの処置の期間を延長する驚くべき結果が、網膜の神経節細胞の基本的に全体の生存集団について損傷を受けた軸索の後退を完全に阻止することを示す。
【0286】
別の結果は、表IIIおよびIVに規定される。
【0287】
【表19】
【表20】
【表21】
【表22】
【0288】
(実施例21)
患者は、斑状変性に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0289】
(実施例22)
患者は、緑内障に罹っており、それにより、視神経円板と神経線維に対する損傷を結びつける。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0290】
(実施例23)
患者は、手術を必要とする白内障に罹っている。手術に続いて、上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0291】
(実施例24)
患者は、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、または網膜動脈または静脈遮断に関連する網膜血液供給の損傷または遮断に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0292】
(実施例25)
患者は、網膜剥離に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0293】
(実施例26)
患者は、硝子体または結膜に関連した炎症によって引き起こされる組織損傷に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0294】
(実施例27)
患者は、慢性または急性の紫外線に対する照射によって引き起こされる光受容体損傷に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0295】
(実施例28)
患者は、視神経炎に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0296】
(実施例29)
患者は、「ドライアイ」障害に関連した組織損傷に罹っている。上に確認されるとおりの誘導体単独、または1つまたはそれ以上のニューロプシック因子との組合せ、または同じものを含有する医薬組成物を、患者に投与しうる。視覚消失における減少、視覚変性の防止、および/または視覚再生の促進が、治療に続いて起こることが予想される。
【0297】
(実施例30)
視神経切除に続いて網膜神経節細胞の軸索を変性から保護する上で様々の一連のイムノフィリンリガンドから得られるそれぞれの化合物の効力は、表Vに規定される。
【0298】
【表23】
【表24】
【表25】
【0299】
(実施例31)
FKBPニューロイムノフィリンリガンドGPI−1046は、視神経切除に続いて、網膜神経節細胞の生存を増強し、そして軸索の枯死を阻止する
哺乳類の視神経の切除は、短期間の不全型再生を生じるが、しかし軸化神経単位の大半は死滅し、そして多くの残存する神経節細胞から得られる軸索は、視神経頭部に沿って枯死する。本実施例は、視神経断絶に続くGPI−1046の神経保護効果を試験するための設計された。
【0300】
成体雄スプラージダウレイのラットにおける網膜の神経節細胞を、LGNdでのフルオロ金注入によって逆に標識し、そして4日後、視神経を、眼球の5mm後で切除した。動物の群は、GPI−1046の10mg/kg/日皮下または28日間媒体のいずれかを受けた。全実験動物および対照を、切除の90日後に犠牲にした。
【0301】
90日までに、わずか〜10%のFG標識神経節細胞集団が生存したが、しかしこれらの神経単位の半分未満が、RT97ニューロフィラメントの免疫組織化学で検出されるとおり、視神経頭部の後に伸びた軸索を維持した。GPI−1046処置は、25%の神経節細胞集団を節約する中程度の細胞質の神経保護を生じ、そして切断神経の近位の断端での実質的に全ての保護神経単位の軸索を保護した。これらの結果は、FKBPニューロイムノフィリンリガンドGPI−1046を用いた処置が、CNS管に対する損傷に続く病原性過程における基本的改変を生じたことを示す。
【0302】
これらの結果は、小型分子FKBPニューロイムノフィリンリガンドGPI−1046が、培養中に軸索副産物、増強末梢神経再生、および部分的求心路遮断の続くCNS内で生じる刺激を増強することも示す。
【0303】
(実施例32)
ニューロイムノフィリンリガンドは、ストレプトゾトシン誘導糖尿病に関連した末梢感覚神経障害から回復を促進する
末梢神経傷害は、ある程度の30−40%の糖尿病患者で2型糖尿病の一般的糖尿病合併症である。神経成長因子(NGF)のような神経栄養因子は、末梢神経系(PNS)の発達中および成人の神経単位の生存を促進することが知られており、そして糖尿病性末梢神経傷害のための処置とも評価された。小型分子GPI−1046のようなニューロイムノフィリンFKBP−12の選択的リガンドの内のいくつかは、中枢および末梢神経系での修復および再生を促進することも示されている(Proc.Nat‘l.Acad.Sci.USA、94巻、2019−2024頁、1997年)。
【0304】
この実施例で、GPI−1046の強力な治療的効果を、ストレプトゾトシン誘導糖尿病性ラットにおける感覚機能を改善するその能力について評価した。その手段は、ストレプトゾトシン(65mg/kg静脈内)の単回注射を付与された雄のウイスラーラットを用いることに関する。血中ショ糖濃度は、最初の3週間、毎週測定し、そして実験の最後の週に測定された。動物を、従来のホットプレートおよび尾部振り装置試験手段を用いて感覚神経傷害の徴候について毎週評価した。6週後、GPI−1046または媒体のいずれかを用いた処置を開始した。
【0305】
結果は、ホットプレートおよび尾部振り装置を用いた行動試験が、10mg/kg皮下でGPI−1046を用いて6週間処置した病巣動物での潜伏における改善を示すことを示した。結果は、GPI−1046が、糖尿病性感覚神経障害の行動的後遺症を好転すること、そして糖尿病性末梢神経傷害に罹っている患者についてのある程度の解放を供しうることも示した。
【0306】
モーリスの水迷路/加齢および記憶試験手段
年をとったげっ歯類は、修飾T−迷路での二者選択の空間の区別、円形プラットホーム手法における空間の区別、能動的回避、放射状迷路手法、および水槽における空間の誘導を含めた様々の行動方法における行動に際立った個別の差異を示す。
【0307】
これらの手法の全てで、加齢のラットまたはマウスの比率は、膨大な大半の若い対照動物と同様に働く一方で、他の動物は、若い動物に比べて記憶機能における重症の損傷を示す。例えば、Fischerおよび同僚らは、空間誘導に明らかな損傷を示すラットの比率が年齢にしたがって増加し、若い対照に対してモーリス水迷路手法の空間取得における損傷を示す全ての12月齢の8%、18月齢の45%、24月齢の53%、および全ての30月齢のラットで増加することを示した(Fischerら、1991b)。
【0308】
特に、加齢の間のげっ歯類の空間学習および記憶減退は、多くの研究者らによってヒト老人性痴呆の魅力的な相関関係のある動物モデルとして受け入れられてきた。海馬におけるコリン作動性機能は、げっ歯類における空間学習の構成要素として集約的に研究され、そして減少する海馬のコリン作動性機能は、学習および記憶損傷の発達と平行して注目された。さらに、他の神経伝達物質系は、空間学習に寄与し、そしてドーパミン作動性およびノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性およびグルタミン酸システムのような加齢で減少することが示された。
【0309】
さらに、海馬の長期潜伏(LTP)誘導、シータ周波数における減少、海馬場所単位の実験依存性形成性の消失、および海馬タンパク質キナーゼCにおける減少の加齢関係の欠乏における報告は、一重下線付き病理学が、げっ歯類において年齢関連の行動的損傷の原因として確認しうるこのはないという概念で貫かれている。しかし、老齢のげっ歯類における記憶機能を改善するために行われた種々の実験的治療のアプローチ法は、コリン作動性仮説にある程度傾く傾向にあった。
【0310】
モーリスの水迷路は、実験動物における空間的記憶形成および維持を評価するのに広く使用される。試験は、水槽に隠された回避プラットホームを配置するために、空間的視覚形成を利用する動物の能力による。水槽自体が、出来る限り特定の視覚特性を欠いており、したがって、それは、常に形状では円形であり、側面は、平滑を保ち、そして均質で単調な色であり、そして水は、毒性のない水彩色素または乳状分散で不透明にされていることが重要である。これは、動物が、遠方の視覚的刺激の使用によってのみ、または実験者によって特に供される迷路内の刺激を使用することによって、誘導することを確信するものである。
【0311】
槽は、その動物を活発に泳がせるレベルまで満たされている。正常のマウスおよびラットは、試験の水泳部分に酷く嫌って反応し、そして回避プラットホームに登り、そして留まり、そしてそれからその動物が、加熱した休息ケージに取り除かれる。
【0312】
プラットホームが見ることができる(すなわち、表面より上)場合、槽に置かれた動物は、プラットホームに戻り、それに登ることをすばやく学習する。見えるプラットホームを有する試験は、実験動物が盲目でないことも確認し、そしてその仕事を行うのに十分な動機および体力を示し、そしてそれは、老齢のげっ歯類に関する実験で重要でありうる。プラットホームが見えない(すなわち、表面の直ぐ下に隠れている)場合、正常な動物は、試験槽中での方向について試験室での遠方の視覚的刺激を使用することを学習し、そして槽に置かれたときに、プラットホームのおよその位置にすばやく戻り、プラットホームが発見されるまでその領域で円を描く。動物の経路、速度、水泳時間は、後にコンピュータ分析のために天井のカメラで後を追う。いくつかの成功した試験の過程の間に、したがって、空間の学習は、見えないプラットホームに回避するまで槽内での配置から泳いだ距離、または経過時間の一片として定義されうる。
【0313】
その試験は、空間の記憶:a)1つの視覚的刺激を直接的に回避プラットホームに繋げる動物の能力が、皮質の機能に左右される(すなわち、ボールが回避プラットホームを越えて吊るされ、そして動物は、この刺激に従って、プラットホームを見つけることを学習する)、刺激された仕事の獲得;b)遠方の視覚的刺激の組合せに基づいて隠された回避プラットホームの配置を学習する動物の能力が、海馬の機能に依存する(すなわち、動物が、戸および天井ランプで紙製櫓のディスペンサーを視覚的に整列することによって槽でにそれの位置を三角測量することを学習する)、空間的仕事の獲得;c)皮質機能で優先的に依存する(すなわち、動物は、数週間じゅうプラットホームの空間的配置を記憶しなければならない)成功裏に獲得した空間の仕事の保留時間;d)動物が、新たな空間的なプラットホームの配置を必要としなければならない(すなわち、プラットホームを、水泳試験の間の新たな位置に動かし、そして動物が、それの先の研究攻略法を避け、そして新たな方法を獲得なければならない)、海馬依存性の逆行仕事の内のいくつかの様子を評価するのに適合しうる。
【0314】
モーリスの水迷路手段のこれらの異なる修飾は、同じ組の実験動物に次から次へと使用し、そしてそれらの空間的記憶性能および正常な加齢に伴うその低下の完全な特徴付けとして付与されうる。さらに、このような一連の連続記憶試験は、空間的記憶の獲得および保持に関連する特定の脳システムの機能的無欠性についてある点で解明する(たとえば、海馬のコリン作動性病巣を有するラットは、数週間前に獲得したプラットホームの位置を記憶しうるが、プラットホームが移動された後に古いプラットホームの位置を保存する)。
【0315】
(実施例33)
老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における長期GPI−1046投与の効果
この実施例は、老齢のげっ歯類での空間的学習および記憶における全身に利用できるFKBP−リガンドGPI−1046を用いた長期的処置の効果を示す。
【0316】
その手段は、4回試行/日、3−4日の見えるプラットホーム訓練フェーズの間じゅうよく知られ、そして従来のモーリス水迷路に慣れた3月齢(若い)および18−19月齢の雄のC57BL/6N−Nia(老齢)マウスを用いることに関わる。連続の空間獲得試験は、以下のとおりに行われた。全てのマウスに、5日間、4回試行/日(ブロック)を付与した。最大水泳時間は、90秒であった。老齢のマウスは、ブロック4または5の獲得フェーズ間のそれらの行動が、「若い」マウスの平均の上の>1S.D.である場合「損傷を受けた老齢」に、そしてそれらの行動が、「若い」マウスの平均の上の<0.5S.D.である場合「損傷を受けていない老齢」に割当てられた。その後、老齢の群は、実質的に類似の「GPI−1046」および「媒体」群に分けられた。
【0317】
10mg/kgのGPI−1046を用いた毎日の処置は、獲得訓練の終わりの3日後に開始され、そして保持試験を継続した。保持試験は、獲得フェーズと同じ方法を用いた投与の3週後に始まった。水泳距離(cm)は、分析における因子としてグループおよびブロック(1−5)を含み、反復測定としてブロックを処理する7×5ANOVAで分析された。
【0318】
結果は、計画の対照が、獲得フェーズの終わりに「若い」および「損傷を受けた老齢−媒体およびGPI−1046」処置群の間の有為の差異があることを表したことを示した。それぞれF1.58=26.75、P=0.0001、F1.58=17.70、P=0.0001である。一方、2つの「損傷を受けた老齢」群の間に有為な差異はなかった、F1.58=0.67、P=0.42。しかし、保持試験の間に、「損傷を受けた老齢」処置動物は、「損傷を受けた老齢−GPI−1046」および「若い」動物より明らかに乏しくしか行動しなかった、それぞれ、F1.69=8.11、P=0.006、およびF1.69=25.45、P=0.0001。保持フェーズの間に「若い」および「損傷を受けた老齢」−GPI−1046処置群の間にもはやなんら実質的に有為な差異はなかったF1.69=3.09、P=0.008。要約すると、GPI−1046を用いた全身処置は、年齢関連の空間的記憶の損傷を伴うマウスの空間的記憶性能を明らかに増強した。
【0319】
したがって、本発明が記述される場合、同じ方法が、多くの方法で変化されることは明らかである。このような変法は、本発明の概念および範囲から逸脱すると考えられるべきではなく、そしてそのような修飾の全ては、以下の請求項の範囲内に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図1】 図1のA、BおよびCは、GPI1046が、網膜虚血に続く変性に対する網膜の神経節細胞を保護することを示す。
【図2】 GPI1046が、網膜虚血に続く視神経軸索およびミエリンの変性を防止することを示す。
【図3】 GPI1046が、視神経切除の後、網膜神経節細胞死に対する適度の保護を提供することを示す。
【図4】 GPI1046処置期間が、切除の後、視神経軸索の変性の過程に明らかに影響を及ぼすことを示す。
【図5】 GPI1046処置期間が、神経節細胞体より視神経軸索に大きな影響を生じることを示す。
【図6】 視神経切除後28日間のGPI1046処置が、近位断端でのミエリン変性を防止することを示す。
【図7】 FKBP−12免疫組織化学が、希突起神経膠細胞(線維状突起を有する大型の暗い細胞)、視神経線維の束の間に配置されるミエリンを産生する細胞、およびいくつかの視神経軸索を標識することを示す。
【図8】 視神経切除後28日間のGPI1046処置が、遠位断端でのミエリンの変性を防止することを示す。
【図9】 ストレプトゾトシン誘導糖尿病の発生の8週間後に始めるGPI1046処置での28日間処置が、内側および外側網膜での新生血管形成の範囲を減少させ、そして外側核層(INL)および神経節細胞層(GCL)中の神経を変性から保護することを示す。
Claims (4)
- 視覚障害が、斑状変性、白内障、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、結膜炎、光受容体損傷、視神経炎、ドライアイ障害、および網膜神経節細胞の軸索変性から選択される、請求項1の使用。
- 視覚障害が、斑状変性、白内障、糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎、結膜炎、光受容体損傷、視神経炎、ドライアイ障害、および網膜神経節細胞の軸索変性から選択される、請求項2の医薬組成物。
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