BG62596B1 - Инхибитори на ротамазна ензимна активност - Google Patents
Инхибитори на ротамазна ензимна активност Download PDFInfo
- Publication number
- BG62596B1 BG62596B1 BG102410A BG10241098A BG62596B1 BG 62596 B1 BG62596 B1 BG 62596B1 BG 102410 A BG102410 A BG 102410A BG 10241098 A BG10241098 A BG 10241098A BG 62596 B1 BG62596 B1 BG 62596B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- straight
- alkyl
- branched
- alkenyl
- group
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 54
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 title claims abstract description 39
- 102100038809 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Human genes 0.000 title claims abstract 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 20
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims abstract description 6
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 claims description 53
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 claims description 53
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 claims description 23
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 claims description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 18
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 17
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 15
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 10
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 claims description 9
- 125000006709 (C5-C7) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000048238 Neuregulin-1 Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 108010046910 brain-derived growth factor Proteins 0.000 claims description 5
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 208000029033 Spinal Cord disease Diseases 0.000 claims 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 claims 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 3
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- 102100020739 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Human genes 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 15
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 12
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 12
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 9
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 8
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 8
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 7
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 7
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 5
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 5
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 5
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 3
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019027 Ryanodine Receptor Calcium Release Channel Human genes 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091011114 FK506 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008585 IP3 receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940121392 rotamase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N (2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 MHJJUOJOAJLYBS-ZBRNBAAYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101100424823 Arabidopsis thaliana TDT gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDHUHPMQUROTOM-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCC)(=O)O.S(=O)(=O)(O)O.C(CCCCCC)(=O)O Chemical compound C(CCCCCC)(=O)O.S(=O)(=O)(O)O.C(CCCCCC)(=O)O KDHUHPMQUROTOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003813 Cis-trans-isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000175 Cis-trans-isomerases Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 208000021401 Facial Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000021965 Glossopharyngeal Nerve disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000623857 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase mTOR Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029301 Neurological disorders of the eye Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007182 Ochroma pyramidale Species 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010054808 Peripheral paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039670 Sciatic nerve injury Diseases 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000036319 cervical spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007697 cis-trans-isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 201000005442 glossopharyngeal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical group CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
(54) ИНХИБИТОРИ НА РОТАМАЗНА ЕНЗИМНА АКТИВНОСТ
Област на техниката
Изобретение се отнася до метод за използване на невротрофични FKBP инхибиторни съединения, имащи афинитет за FKBP-тип имунофилини като инхибитори на ензимната активност, свързана с имунофилинови протеини и по-специално като инхибитори на пептидилпролил изомеразна или ротамазна ензимна активност. Изобретението е частично продължение на US 08 551 026 А.
Предшестващо състояние на техниката.
Терминът имунофилин се отнася до редица протеини, които служат като рецептори за основните имуносупресивни лекарства, циклоспорин A (CsA), FK506 и рапамицин. Известни класове имунофилини са циклофилините и FK506 свързващи протени, такива като FKBP. Циклоспорин А се свързва към циклофилин, докато FK506 и рапамицин се свързват към FKBP. Тези комплекси на имунофилин лекарства се свързват с различни вътрешноклетъчни сигнални трансдукционни системи, особено в имунната система и нервната система.
Известно е, че имунофилините имат пептидил-пролил изомеразна (PPIase) или ротамазна ензимна активност. Определено е, че ротамазната активност играе роля в катализацията на взаимопревръщането на цис и транс изомера на имунофилиновите протеини.
Имунофилините са открити и изследвани най-напред в имунна тъкан. Първоначално специалистите в тази област са постановили, че инхибирането на имунофилиновата ротамазна активност води до инхибиране на Т-клетъчната пролиферация, причинявайки по този начин имуносупресивното действие, проявено от имуносупресивните лекарства, такива като циклоспорин A, FK506 и рапамицин. Допълнителните изследвания са показали, че инхибирането на ротамазната активност не е достатъчно за имуносупресивна активност. Вместо това имуносупресията изглежда се възпира от формулировка на комплекс от имуносупресантни лекарства и имунофилини. Показано е, че комплексите имунофилин-лекарство взаимодействат с тройни протеинови обекти като техен начин на действие. В случай на FKBP-FK506 FKBP-CsA комплексите лекарство-имунофилин се свързват към ензимния калциневрин, като по този начин инхибират Т-клетъчния рецептор, сигнализиращ настъпване на Т-клетъчна пролиферация. Подобно на това комплексът рапамицин и FKBP взаимодейства с RAFT1/FRAP протеина и инхибира сигнализирането от IL-2 рецептора.
Установено е, че имунофилините се намират във високи концентрации в централната нервна система. Имунофилините са 10-50 пъти повече в централната нервна система, отколкото в имунната система. Вътре в нервните тъкани имунофилините изглежда че влияят на синтезирането на азотен окис, на освобождаването на невротрансмитер (невропредавател) и на процеса на удължаването на невроните.
FK506 също усилва фосфорилацията на свързания с растежа протеин-43 (GAP43). GAP43 е включен в процеса на удължаване на невроните и неговата фосфорилация изглежда че усилва тази активност. Съответно влиянието на FK506 рапамицин и циклоспорин в процеса на удължаване на невроните е било изследвано, като са използвани PC 12 клетки. PC 12 клетките представляват една непрекъсната линия на невроноподобни клетки, които удължават аксоните (осевия цилиндър на нервната клетка), когато се стимулират с нервен растежен фактор (NGF).
Установено е, че пикомоларни количества от имуносупресант като FK506 и рапамицин стимулира развитието на аксоните в PC 12 клетки и на сетивните неврони, а имено ганглийни клетки на дорзален корен (DRGs). При всички експерименти с животни FK506 е показал, че стимулира регенерацията на нервите след увреждане на лицевия нерв и води до функционално възстановяване при животни с увреждания на седалищния нерв.
По-специално е установено, че лекарства с висок афинитет за FKBP са силни ротамазни инхибитори и проявяват отлични невротрофични ефекти. Snyder et al.,”Immunophilins and the Nervous System “, Nature Medicine, том 1, No.l, януари 1995, 32-37. Това предполага използването на имуносупресанти при лечението на различни периферни невропатии и за усилване въстановителния растеж на невроните в централната нервна система (CNS). Изследванията са демонстрирали, че невродегенеративните разстройства като болестта на Alzheimer и болестта на Parkinson могат да настъпят поради загубване или намаляване на наличности на невротрофично вещество, специфично за дадена популация на неврони, повлияно от разстройството.
Идентифицирани са няколко невротрофични фактори, влияещи върху специфични невронни популации в централната нервна система. Предположено е например, че болестта на Alzheimer е в резултат от намаляване или загубване на нервен растежен фактор (NGF). Предложено е да се лекуват SDAT пациентите с екзогенен нервен растежен фактор или с други невротрофични протеини като растежен фактор, получен от главен мозък, глиален растежен фактор, цилиарен растежен фактор и невротропин-3, за да се повиши оцеляването на дегенериращите се невронни популации.
Клиничното приложение на тези протеини в различни неврологични болестни състояния е възпрепятствано от трудностите в доставянето и бионаличието на големи протеини към обектите на нервната система. Напротив, имуносупресивните лекарства с невротрофична активност са сравнително малки и проявяват отлична бионаличност и специфика. Когато се прилагат хронично, обаче, имуносупресантите проявяват редица потенциално сериозни странични ефекти, включващи невротоксичност, например увреждане на гломеруларната филтрация и необратима промеждутъчна фиброза (Kopp et al., 1991, J.Am.Soc.Nephrol. 1:162); неврологична недостатъчност, такава като несъзнателно треперене (тремор) или неспецифична церебрална ангина като нелокализирано главоболие (De Groen et al., 1987, N. Engl. J.Med. 317:861); съдова хипертензия c произтичащи от нея усложнения (Kahan et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:1725).
Изобретението осигурява неимуносупресивни FKBP инхибиторни съединения, съдържащи дребномолекулни FKBP ротамазни инхибитори, които са изключително активни при усилване развитието на аксоните за стимулиране растежа на невроните и за регенерация при различни невропатологични състояния, където възстановяването на невроните може да бъде улеснено, включително при увреждане на периферните нерви от физическо нараняване или от болестно състояние, такова като диабети, физическо увреждане на централната нервна система ( гръбначния стълб и главния мозък), увреждане на главния мозък, свързано с удар и за лечение на неврологични разстройства, отнасящи се до невродегенерация, включително болестта на Parkinson и болестта на Alzheimer.
Техническа същност на изобретението
Това изобретение се отнася до метод за използване на невротрофични FKBP инхибиторни съединения, имащи афинитет за FKBPтип имунофилини като инхибитори на ензимната активност, свързана с имунофилинови протеини и по-специално като инхибитори на пептидилпралил изомераза или ротамазна ензимна активност.
Предпочитано осъществяване на това изобретение е метод за лечение на неврологична активност при животни, който включва прилагане към животни на ефективно количество от FKBP инхибитор, имащ афинитет за FKBPтип имунофилини за стимулиране растежа на увредени периферни нерви или за спомагане на регенерацията, където FKBP-типа имунофилини проявява ротамазна активност, а производното на пипеколиновата киселина инхибира споменатата ротамазна активност на имунофилина.
Друго предпочитано осъществяване на това изобретение е метод за лечение на неврологично разстройство при животно, който включва прилагане към животни на ефективно количество от FKBP инхибитор, имащ афинитет за FKBP-тип имунофилини в комбинация с ефективно количество от невротрофичен фактор, избран от групата, състояща се от невротрофичен растежен фактор, растежен фактор, получен от главен мозък, глиален растежен фактор, цилиарен невротрофичен фактор и невротропин-3, за стимулиране разтежа на увредени периферни нерви или за спомагане регенерацията на невроните, където FKBP-тип имунофилин проявява ротамазна активност, а производното на пипеколиновата киселина инхибира споменатата ротамазна активност на имунофилина.
Друго предпочитано осъществяване на това изобретение е метод за стимулиране развитието на увредени периферни нерви, който включва прилагане към увредени периферни нерви на ефективно количество от FKBP инхибиторно съединение, имащо афинитет за FKBP тип имунофилини за стимулиране или подпомагане растежа на увредените периферни нерви, където FKBP-тип имунофилини проявява ротамазна активност, а производното на пипеколиновата киселина инхибира споменатата ротамазна активност на имунофилина.
Друго предпочитано осъществяване на това изобретение е метод за стимулиране растежа на увредени периферни нерви, който включва прилагане към увредени периферни нерви на ефективно количество от FKBP инхибиторно съединение, имащо афинитет за FKBPтип имунофилини за стимулиране растежа на увредени периферни нерви, където FKBP-тип имунофилин проявява ротамазна активност и производното на пипеколиновата киселина инхибира споменатата ротамазна активност на имунофилина.
Друго предпочитано осъществяване на това изобретение е метод за спомагане регенерацията и растежа на невроните при животни, който включва прилагане към животни на ефективно количество от FKBP инхибиторно съединение, имащо афинитет за FKBP-тип имунофилини за спомагане регенерацията на невроните, където FKBP-тип имунофилини проявяват ротамазна активност, и производното на пипеколиновата киселина инхибира споменатата ротамазна активност на имунофилина.
Едно друго предпочитано осъществяване на това изобретение е метод за предотвратяване на невродегенерация при животни, който включва прилагане към животно на ефективно количество от FKBP инхибитор, имащ афинитет за FKBP-тип имунофилини за предотвратяване на невродегенерация, където FKBP-тип имунофилин проявява ротамазна активност, а производното на пипеколиновата киселина инхибира споменатата ротамазна активност на имунофилина.
Описание на приложените фигури
Фиг. 1 показва графиката на доза-реакция за пример 15. Фиг.1 - данните от 6-10 различни концентрации, използвани за получаването на типични графики на реакции , предизвикани от дадена доза, от които са изчислени ED50 стойностите.
Фиг.2 показва графиката на доза-реакция за пример 22. Фиг.2 - данните от 6-10 различни концентрации, използвани за получа ването на типични графики на реакции, предизвикани от дадена доза, от които са изчислени ED50 стойностите.
Фиг.З показва една примерна фотомикрографика на сетивен неврон, реагиращ на трофичните ефекти от лекарствата. Фиг.З доза-реакцията за пример 21 в култивирани сетивни неврони.
Фиг.4 показва една примерна фотомикрографика на сетивен неврон, реагиращ на трофичните ефекти от лекарствата. Фиг.4 влиянието от 300 рМ от пример 15 върху аксоновите израстъци в култивирани сетивни неврони.
Фиг.5 представя една примерна фотомикрографика на сетивен неврон, реагиращ на трофичните ефекти на лекарствата. Фиг.5 влиянието на 1 пМ от пример 22 върху аксоновите израстъци в култивирани сетивни неврони.
Подробно описание на изобретението
Новите невротрофични FKBP инхибиторни съединения на това изобретение имат афинитет за FK506 свързващите протеини, такива като FKBP-12. Когато невротрофичните съединения на изобретението се свържат към FKBP се установи, че те инхибират пролилпептидил цис-транс изомеразната активност или ротамазната активност на свързващия протеин и неочаквано стимулират развитието на аксоните.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат използвани във вид на соли, получени от неорганични или органични киселини или основи. Включени измежду такива киселинни соли са следните: ацетат, адипат, алгинат, аспартат, бензоат, бензолсулфонат, бисулфат бутират, цитрат, камфорат, камфорсулфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсулфат, етансулфонат, фумарат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат хептаноат, хексаноат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидроксиетансулфонат, лактат, малеат, метансулфонат, 2-нафталинсулфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли, получени от основи, включват амониеви соли, соли на алкални метали, такива като натриева и калиева сол, соли на алкалоземни метали, такива като калциева и магнезиева сол, соли с органични основи, такива като дициклохексиламинови соли, N-метил-Оглукамин и соли с аминокиселини, такива като аргинин, лизин и други. Също така алкалните азотсъдържащи групи могат да бъдат кватернизирани с такива агенти, като нисш алкил халогенидир като метил, етил, пропил и бутилхлориди, бромиди и йодиди; диалкилсулфати като диметил, диетил, дибутил и диамил сулфати; дълговерижни халогениди като децил, лаурил, миристил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди; аралкил халогениди например бензил и фенетил бромиди; и други. По този начин се получават водо- или масленоразтворими или диспергиращи се продукти.
Неутрофичните съединения на това изобретение могат да бъдат прилагани периодично към пациент, който се нуждае от лечение на неврологични разстройства или поради други причини, при които е желателно да се стимулира регенерацията и растежа на невроните, например при различни периферни невропатии и неврологични разстройства, свързани с невродегенерация. Съединенията на това изобретение могат да бъдат приложени също така и към бозайници за лечение на различни неврологични разстройства.
Новите съединения на изобретението са силни инхибитори на ротамазна активност и притежават отлична степен на невротрофична активност. Тази активност е полезна при стимулиране на увредени неврони за спомагане регенерацията на невроните, за предотвратяване на невродегенерация и при лечение на някои неврологични разстройства, за които е известно, че са свързани с дегенерация на невроните и с периферни невропатии. Неврологичните разстройства, които могат да бъдат лекувани, включват, но без да се ограничават до тях, следните: невралгия на тригеминуса, глософарингеална невралгия, Белсова парализа (периферна парализа на лицевия нерв), миастения гравис (тежка псевдопаралитична миастения), мускулна дистрофия, прогресивна мускулна атрофия, прогресивна бубларна наследствена мускулна атрофия, херниални, перфорирани или пролапсни прешленни дискови синдроми, шийна спондилоза, плекситни заболявания, деструктивни синдроми на гръдния отвор, периферни невропатии, като тези, причинени от олово, дапсон, кърлежи, порфирия или синдром на Gullain- Barre, болестта на Alzheimer, болестта на Parkinson.
За тези цели съединенията на настоящото изобретение могат да бъдат прилагани орално, парентерално, чрез инхалационен спрей, повърхностно, ректално, назално, през устата, вагинално или посредством имплантиран резервоар с дозирани формулировки, съдържащи конвенционални нетоксични фармацевтичноприемливи носители, полезни прибавки и ексципиенти. Терминът парентерално, както е използван тук, включва подкожно, венозно, мускулно, интраперитонеално, интратекално (вкарване в гръбначно- мозъчния канал) интравентрикуларно, интрастернално и интракраниално (черепно) инжектиране или чрез инфузионни техники.
За да бъдат терапевтично ефективни за целите на централната нервна система, комплексите имунофилин- лекарство трябва да могат да проникват лесно през бариерата кръвмозък, когато се прилагат периферно. Съединенията на това изобретение, които не могат да проникнат през бариерата кръв-мозък, могат да бъдат приложени ефективно по интравентрикуларен път.
Фармацевтичните състави могат да бъдат под формата на стерилни инжектируеми препарати, например като стерилна инжектируема водна или маслена суспензия. Тази суспензия може да бъде приготвена съгласно познати в тази област техники, като се използват подходящи диспергиращи или омокрящи агенти и суспендиращи агенти. Стерилният препарат за инжектиране може да бъде също един стерилен разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално-приемлив разредител или разтворител, например разтвор в 1,3- бутандиол. Измежду приемливите ексципиенти и разтворители, които могат да бъдат използвани, са вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение стерилни фиксирани (химично свързани) масла могат да се използват конвенционално като разтворителна или суспендираща среда. За тази цел могат да бъдат използвани всякакви недразнещи фиксирани масла, включително синтетични моно- или диглицериди. Мастни киселини, такива като олеинова киселина и нейните глицеридни производни намират приложение при приготвянето на препарати за инжектиране на базата на зехтин или рициново масло, особено в техните варианти на базата на полиоксиетилат.
Тези маслени разтвори или суспензии могат да съдържат също така дълговерижен алкохолен разредител или диспергиращо средство.
Съединенията могат да бъдат прилагани орално, например във вид на капсули или таблетки или като водна суспензия или разтвор. В случая на таблетки за орално приложение носителите, които се използват, обикновено са лактоза и царевично нишесте. Обикновено се прибавят също така и мазилни вещества, такива като магнезиев стеарат. За орално приемане във вид на капсула полезни разредители са лактоза и сухо царевично нишесте. Когато са необходими водни суспензии за орално приложение активният ингредиент се смесва с емулгиращи и суспендиращи агенти.При желание могат да бъдат прибавени и някои подслаждащи и/или ароматизиращи и/или оцветяващи агенти.
Съединенията на това изобретение могат да бъдат приложени също така и във формата на супозитории за ректално приложение на лекарството. Тези състави могат да бъдат приготвени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексципиент, който е твърд при стайна температура, но течен при ректалната температура и следователно ще се стопи в ректума, за да се освободи лекарството. Такива материали включват кокосово масло, пчелен восък и полиетиленгликоли.
Съединенията на това изобретение могат да бъдат приложени също така оптично, особено когато подлежащите на лечение състояния включват места или органи, които са лесно достъпни за повърхностно приложение, включващи неврологични разстройства на окото, кожата или долния чревен тракт. Подходящи препарати за повърхностно приложение се приготвят лесно за всяка от тези области на приложение.
За очна употреба съединенията могат да бъдат формулирани във вид на микронизирани суспензии в изотоничен, с регулирана pH стойност стерилен физиологичен разтвор или за предпочитане като разтвори в изотониченр с регулирана pH стойност стерилен физиологичен разтвор със или без консервант, например бензилалкониев хлорид. Алтернативно за очна употреба съединенията могат да бъдат формулирани във вид на мехлем, като например вазелин.
За повърхностно приложение към кожата съединенията могат да бъдат формулирани във вид на подходящ мехлем, съдържащ съединението, суспендирано или разтворено например в смес с едно или повече от следните: минерално масло, течен вазелин, бял вазелин, пропиленгликол, полиоксиетилен полиоксипропиленово съединение, емулгиращ се восък и вода. Алтернативно съединенията могат да бъдат формулирани във вид на подходящ лосион или крем, съдържащи активното съединение, суспендирано или разтворено например в смес на едно или повече от следните: минерално масло, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, цетилестерни восъци, цетеарилов алкохол, 2-октилдодеканол, бензилов алкохол и вода.
Повърхностно приложение за долния чревен тракт може да бъде осъществено чрез ректални супозитории формулировки (виж погоре) или във вид на подходяща формулировка за клизма.
Нива на дозите от порядъка на около 0.1 mg до около 10,000 mg от активното ингредиентно съединение са полезни при лечението на посочените състояния, като се предпочитат нива от около 0.1 mg до около 1,000 mg. Количеството на активния ингредиент, което може да бъде смесено с материали-носители, за да се получи единична дозирана форма, ще варира в зависимост от субекта на лечение и от дадения начин на приложение.
Ясно е обаче, че специфичното ниво на дозата за който и да е пациент ще зависи от разнообразието на факторите, включващи активността на използваното специфично съединение, от възрастта, от телесното тегло, от общото здравословно състояние, пола, диетата, времето на приложение, скоростта на екскрецията, лекарствената комбинация и от остротата на даденото заболяване, което се лекува, както и от формата на приложение.
Съединенията могат да бъдат приложени заедно с други невротрофични агенти, такива като невротрофичен растежен фактор (NGF), глиален растежен фактор, растежен фактор получен от главен мозък, цилиарен невротрофичен фактор и невротропин-3. Нивото на дозата на другите невротрофични лекарства ше зависи от факторите, посочени по-горе, и от невротрофичната ефективност на комбинацията от лекарства.
Примери на изпълнение на изобретението
Методи и процедури
Удължение на нерв, предизвикано в пилешки дорзален корен на ганглийна клетка от неимуносупресивни лиганди на имунофилини. В предишни изследвания е наблюдавано, че невротрофичните ефекти на имуносупресивните лекарства в експланти от дорзален корен на ганглийна клетка от плъх със значително нарастване на нервните израстъци, настъпват при ниски концентрации на FK506 от порядъка на 1 пикомоларна концентрация (Lyons et al., 1994). В ганглийна клетка от плъх са наблюдавани невротрофични ефекти с FK506 дори и в отсъствие на NGF. Сега използваме работни експланти от пилешки дорзален корен на ганглийна клетка, които се използват по-лесно при изследванията на растежа на нерви. Без прибавяне на NGF ние наблюдавахме минимални ефекти от имуноглобулинови лигандни лекарства. Пилешките клетки са почувствителни към NGF, отколкото РС-12 клетките, така че използвахме 0.1 ng/ml NGF, за да се получат минимални аксонови израстъци и за демонстриране на невротрофичното действие на имунофилиновите лиганди (фиг.5).
Максималното увеличение на броя на израстъците, тяхната дължина и разклоняване е твърде подобно при максимални ефективни концентрации на имунофилиновите лиганди и NGF ( 100 ng/ml). С прогресивното увеличаване на концентрациите на различните лекарства се наблюдава по-голям брой израстъци, по-разширено разклоняване и по-голяма дължина на отделните израстъци.
Направихме оценка на активностите на лекарства при свързване към FKBP-12 чрез изследване на инхибицията на пептидил пролил-изомеразната активност и инхибицията на 3H-FK506, свързващ се към рекомбинантен FKBP-12 (таблица 1). Съществува един поразителен паралел между тяхната активност при стимулиране на аксоновите израстъци и инхибирането на ротамазната активност.
Много близката корелация между активностите на лекарствата при свързване към имунофилини, инхибиращи тяхната ротамазна активност и стимулирането на аксоновите израстъци показва, че инхибирането на ротамазната активност е причината за невротрофичните ефекти на лекарствата. Извънредно високата активност на лекарствата при стимулиране на аксоновите израстъци и при свързване към имунофилиниизглежда най-неочаквано в сравнение с който и да е друг обект, който би могъл да бъде взет под внимание по отношение на невротрофичните ефекти.
Поради извънредно високата активност на лекарствата и близката корелация между ротамазната инхибиция и невротрофичните активности следва заключението, че ротамазната инхибиция неочаквано се включва в невротрофичните ефекти. Редица протеини са описани като субстрати за ротамазната активност на имунофилините, включително колаген (Steinmann et. Al., 1991) и трансферни (Lodish and King, 1991). Описано е, че високо пречистени препарати на рианодин рецептор и IP3 рецептор, издадени вътреклетъчни калциеви канали съществуват в комплекс с FKBP-12. Дисоциацията на FKBP- 12 от тези комплекси причинява калциевите канали да станат “пропускливи” (Cameron et.al., 1995). Калциевите течения се включват в удължаването на аксоните, така че 1Р-3 рецептора и рианодиновия рецептор могат да бъдат включени в невротрофичните ефекти на лекарствата. Тъй като лекарствата се свързват към същото място върху FKBP-12, както IP-З рецепторът или рианодиновия рецептор, би могло да се предположи, че лекарствата изместват каналите от FKBP12. Не е описано за никакво взаимодействие между тези калциеви канали в циклофилина, така че този модел не би могъл да обясни невротрофичните действия на циклоспорин А.
Невротрофичните действия на изследваните тук лекарства се проявяват при изключително ниски концентрации, показващи активност в сравнение с тези на невротрофичните протеини, например растежен фактор, получен от главен мозък, невротропин-3 и невротрофичен растежен фактор.
Следващите примери илюстрират предпочитаните варианти на изобретението, без да ограничават изобретението. Всички полимерни молекулни тегла означават средни молекулни тегла. Всички проценти са на базата на тегловни проценти от крайната система на доставяне или приготвени формулировки, освен ако не е посочено нещо друго и всички общи тегла са равни на 100 % тегл.
Илюстративен род FKBP инхибиторни съединения, които могат да бъдат използвани за целите на това изобретение, включват:
и техните фармацевтично приемливи соли, където А е СН2, Ο, NH или N-(C1-C4 алкил); където В и D поотделно означават Аг, (С5-С7)- циклоалкил, заместен с (С1-С6)-алкил или алкенил с права или разклонена верига, (С5-С7)-циклоалкенил, заместен с (С1-С6)алкил или алкенил с права или разклонена верига или Аг, заместен с (С1-С6)-алкил или алкенил с права или разклонена верига, където във всеки отделен случай един или два въглеродни атома от алкидната или алкенилната групи с права или разклонена верига могат да бъдат заместени с 1-2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислород, сяра, SO SO2 в химически логични шаблони на заместване, или
където Q е водород, (С1-С6)- алкил с права или разклонена верига или (С1-С6)-алкенил с права или разклонена верига; където Т е Аг или заместен 5-7 членен циклоалкил със субституенти при позиции 3 и 4, които поотделно са избрани от групата, състояща се от водород, хидроксил, О -(С1-С4)-алкил или О-(С1С4)-алкенил и карбонил; където Аг е избран от групата, състояща се от 1- нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и фетил, моноциклична и бициклична хетероциклична пръстенна система с индивидуален размер на пръстена 5 или 6, които могат да съдържат в който и да е или и в двата пръстена общо 1-4 хетероатома, поотделно избрани от кислород, азот и сяра; където Аг може да съдържа от един до три субституента, които поотделно са избрани от групата, състояща се от водород, хало, хидроксил, хидроксиметил, нитро, CF3, трифлуорметокси, (С1-С6)- алкил с права или разклонена верига или (С1-С6)- алкенил с права или разклонена верига, О-(С1-С4)-алкил с права или разклонена верига или О-(С1-С4)-алкенил с права или разклонена верига, О- бензил, Офенил, амино, 1,2-метилендиокси, карбонил и фенил; където L е или водород или U; М е кислород или CH-U при условие, че когато L е водород, тогава М е CH-U или ако М е кислород, тогава L е U; където U е водород, О-(С1-С4)-алкил с права или разклонена верига или О-(С1-С4)-алкенил с права или разклонена верига, (С1-С6)-алкил с права или разклонена верига или (С1-С6)-алкенил с права или разклонена верига, (С5-С7)циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил заместен с (Cl- С4)-алкил с права или разклонена верига или (С1-С4)- алкенил с права или разклонена верига, [(С1-С4)-алкил или (С1С4)-алкенил]-Аг или Аг ( Аг има значенията описани по-горе); където J е водород или С1 или С2 алкил или бензил; К е (С1-С4)-алкил с права или разклонена верига, бензил или циклохексилетил; или където J и К могат да бъдат взети заедно, за да образуват 5-7 членен хетероцикличен пръстен, който може да съдържа кислород (Ο), сяра (S), SO или S02 заместени в него; и където η е 0-3.
Стереохимизмът при позиция 1 (формула I) е (R) или (S), като (S) е за предпочитане. Стереохимизмът при позиция 2 е (R)naH (S). Илюстративните предпочитани FKBP инхибиторни съединения, които могат да бъдат използвани за целите на това изобретение са описани в US 5 330 993. Примерни съединения включват тези с формула:
В
N О
Е и техните фармацевтично приемливи соли, където А е Ο, NH, или N-(C1-C4)-алкил; където В е водород, CHL-Ar, (С1-С6)-алкил с права или разклонена верига, (С1-С6)-алкенил с права или разклонена верига, (С5-С7)циклоалкил, (С5-С7)- циклоалкенил или Аг заместен (С1-С6)- алкил или алкенил, или
където L и Q поотделно означават водород, (С1-С6)-алкил с права или разклонена верига или (С1-С6)-алкенил с права или разклонена верига; където Т е Аг или заместен циклохексил със субституенти при позиции 3 и 4, които са поотделно избрани от групата, състояща се от водород, хидроксил, О- (С1С4)-алкил или О-(С1-С4)-алкенил и карбонил; където Аг е избран от групата, състояща се от 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и фенил, имащ от един до три заместителя, които поотделно са избрани от групата, състояща се от водород, хало, хидроксил, нитро, CF3, (Cl- С6)алкил с права или разклонена верига или (С1 С6)- алкенил с права или разклонена верига,О(С1-С4)-алкил с права или разклонена верига или О-(С1-С4)-алкенил с права или разклонена верига, О-бензил, О-фенил, амино и фенил; където А е или водород или U; Е означава или кислород или CH-U, при условие, че когато D е водород, тогава Е е CH-U или ако Е е кислород, тогава D е U; където U е водород, О(С1-С4)-алкил с права или разклонена верига или О-(С1-С4)-алкенил с права или разклонена верига, (С1-С6)-алкил с права или разклонена верига или (С1-С6)-алкенил с права или разклонена верига, (С5-С7)-циклоалкил, (С5С7)-циклоалкенил заместен с (С1 - С4)-алкил с права или разклонена верига или (С1-С4)алкенил с права или разклонена верига, 2индолил, 3- индолил, [(С1-С4)-алкил или (С1 С4)-алкенил]-Аг или Аг (Аг както е описано по-горе); където J е водород или С1 или С2 алкил или бензил; Н е (С1-С4)-алкил с права или разклонена верига, бензил или циклохексилетил; или където J и Н могат да бъдат взети заедно, за да образуват 5-7 членен хетероцикличен пръстен, който може да съдържа кислород (О), сяра (S), SO или SO2 заместени в него.
Стереохимизмът при позиция 1 (формула
I) е (R) или (S), като се предпочита (S).
Пример 1. К1 тестова процедура Инхибицията на пептидил-пролил изомеразната (ротамазната) активност на използваните тук съединения се оценява чрез използване на познати методи, които са описани в литературата (Harding, M.W. et al., Nature 341: 758760 (1989); Holt et al., J.Am.Chem.Soc. 115: 9923-9938). Тези стойности се получават, както е очевидно от к’ тестовите процедури, и са представени за различните съединения в таблица I. Цис- транс изомеризацията на аланинпролин връзката в един моделен субстрат, Nсукцинил-Ala-Ala-Pro-Phe-p- нитроанилид, се следи спектрофотометрично в двоен опит с химотрипсин, добре познато на специалистите в тази област, който освобождава паранитроанилид от транс формата на субстрата. Инхибирането на тази реакция, причинено от прибавянето на различни концентрации от инхибитора, се определя и данните се анализират като изменение на скоростната константа от първи порядък, което е функция от концентрацията на инхибитора към получените очевидни к стойности.
В пластмасова кювета се прибавят 950 ml леденостуден анализен буфер ( 25 мМ HEPES, pH 7.8, 100 мМ NaCl), 10 мл FKBP ( 2.5 мМ в 10 мМ трис-С1, pH 7.5, 100 мМ NaCl, 1мМ дитиотреитол), 25 мл химотрипсин ( 50 mg/ml в 1 мМ НС1) и 10 ml от тестовото съединение при различни концентрации в диметилсулфоокис. Реакцията се инициира чрез прибавянето на 5 ml субстрат ( сукцинил-Ala-Phe-ProPhe-napa- нитроанилид, 5 mg/ml в 2.35 ml LiCl в трифлуоретанол).
Абсорбцията при 390 пт спрямо времето се контролира в продължение на 90 s, като се използва спектрофотометър и скоростната константа се определя от данните за абсорбцията спрямо данните за времето. Данните за тези експерименти са представени в таблици I и IV.
ТАБЛИЦА I
| Пример No. | В | D | η | К |
| 1 | бензил | фенил | 2 | 1.5 |1М |
| 2 | 3-Фенилпропил | фенил | 2 | |
| 3 | 4-(4-метоксифенил) | Фенил | 2 | |
| бутил | ||||
| 4 | 4-Фенилбутил | Фенил | 2 | 0.35 ЦМ |
| 5 | Фенетил | Фенил | 2 | 1.1 ЦМ |
| 6 | 4-циклохексилбутил | Фенил | 2 | 0.4 ЦМ |
| 7 | бензил | метокси | 2 | 80 ЦМ |
| 8 | 4-циклохексилбутил | метокси | 2 | 6 ЦМ |
| 9 | 3-циклохексилпропил | метокси | 2 | 20 ЦМ |
| 10 | 3-циклопентилпропил | метокси | 2 | 35 ЦМ |
| 11 | Бензил | 2-Фурил | 2 | 3 ЦМ |
| 12 | 4-циклохексилбутил | 3,4,5-триметокси- | 2 | 0.04 ЦМ |
| фенил | ||||
| 13 | 3-феноксибензил | 3,4,5-триметокси- | 2 | 0.018 ЦМ |
| фенил | ||||
| 14 | 4-фенилбутил | 3,4,5-триметокси- | 2 | 0.019 ЦМ |
| фенил | ||||
| 15 | 3-(3-индолил)пропил | 3,4,5-триметокси- | 2 | 0.017 ЦМ |
| фенил | ||||
| 16 | 4-(4-метоксифенил) | 3,4,5-триметокси- | 2 | 0.013 ЦМ |
| бутил | фенил |
ТАБЛИЦА II
| Пример NO . | η | m | В | D | L |
| 17 | 2 | 0 | 3-фенилпропил | 3-(3-пиридил)пропил | фенил |
| 18 | 2 | 0 | 3-фенилпропил | 3-(2-пиридил)пропил | фенил |
| 19 | 2 | 0 | 3-фенилпропил | 2-(4-метоксифенил)етил | фенил |
| 20 | 2 | 0 | 3-фенилпропил | 3-фенилпропил | фенил |
| 21 | 2 | 0 | 3-фенилпропил | 3-фенилпропил | 3,4,5-триметоксифенил |
| 22 | 2 | 0 | 3-фенилпропил | 2-(3-пиридил) | 3,4,5-триметоксифенил |
| 23 | 2 | 0 | 3-фенилпропил | 3-(2-пиридил) | 3,4,5-триме- токсифенил |
| 24 | 2 | 0 | 3-фенилпропил | 3-(4-метоскифенил) пропил | 3,4,5-триметоксифенил |
| 25 | 2 | 0 | 3-фенилпропил | 3-(3-пиридил)пропил | 3-изо- |
пропоксифенил
Култури на дорзален корен на пилешкг ганглийни клетки (DRGs) и аксонови израстъци Дорзални корени на ганглийни клетки се дисектират от пилешки ембриони на възраст 45 десет дена. Целите ганглийни експланти се култивират върху покрити с тънък слой Matrigel плочи с 12 гнезда, като се прибавя Liebovitz L15 плюс обогатена с глюкоза среда с 2мМ глутамин и 10 % ембрионален говежди серум и 50 съдържаща също и 10 μΜ цитозин β-D арабинофуранозид (Ara С) при 37оС в околна среда съдържаща 5% СО2. След двадесет и четири часа DRGs се обработват с различни концентрации от нервен растежен фактор, имунофилинови лиганди или комбинации от NFG плюс лекарства. Четиридесет и осем часа след третиране с лекарство, ганглийните клетки се визуализират под фазов контраст или Hoffman Modulation контраст с Zeiss Axiovert обратен микроскоп. Правят се фотомикрографики на експлантите и аксоновите израстъци се определят количествено. Аксони по-дълги от диаметъра на DRG се отчитат като положителни, с общ брой на аксоните определени количествено за всяко експериментално условие. Три до четири DRGs се култивират за гнездо и всяко третиране се осъществява двойно. Данните от 6-10 различни концентрации се използват за получаване на графики за дозареакция, от които се изчисляват ED50 стойностите. Типични графики на реакция-отговор са показани във фигури 1 и 2 за примери 15 и 22,съответно.
Данните за тези експерименти са представени в таблици III и IV. Представителни фотомикрографики на сетивни неврони, реагиращи на трофичните ефекти на лекарствата са показани във фигури 3-5. Фиг.З демонстрира 5 невротрофичните ефекти предизвикани от дозата на пример 21 върху невронните култури.
Фигура 4 демонстрира стимулацията на аксоновите израстъци, предизвикана от 300 рМ доза от пример 15 и фиг.5 демонстрира стимулацията 10 на аксоновите израстъци, предизвикана от I пМ доза от пример 22.
ТАБЛИЦА III
Аксонови израстъци в пилешки DRG
| Пример № | ED50 ,пМ Аксонови израстъци в DRG култури |
| 1 | 25-100 |
| 2 | 10-20 |
| 3 | 0.500 |
| 4 | 25-100 |
| 5 | 25-100 |
| 6 | 10-20 |
| 7 | >10,000 |
| 8 | >10,000 |
| 9 | >10,000 |
| 10 | >10,000 |
| 11 | 1000 |
| 12 | 0.031 |
| 13 | 0.180 |
| 14 | 1-5 |
| 15 | 0.055 |
| 16 | 0.030 |
ТАБЛИЦА IV
Биологични резултати
| Съединение в пример № | К, пМ | ED50 , пМ Аксонови израстъци в DRG култури |
| 17 | 56 | 1-5 |
| 18 | 50 | 0.063 |
| 19 | 270 | 10-20 |
| 20 | — | 0.0044 |
| 21 | 1.0 | 0.61 |
| 22 | 3.0 | 0.95 |
| 23 | 1.0 | 25 |
| 24 | 3.0 | 0.50 |
| 25 | 2.0 | 0.30 |
Очевидно е, че описаното изобретение има много варианти. Такива изменения не трябва да 25 бъдат считани като излизащи извън духа и обхвата на изобретението и всички модификации се включват в обхвата на следващите патентни претенции.
Патентни претенции
Claims (20)
1. Метод за лечение на неврологична активност при животно, характеризиращ се с това, че включва прилагане към дадено животно на 35 ефективно количество от производно на пипеколиновата киселина, представено с формулата:
В (С5-С7)-циклоалкенил, заместен (С1-С6)- алкил или алкенил с права или разклонена верига или Аг, заместен (С1-С6)-алкил или алкенил с права или разклонена верига, където във всеки случай един или два въглеродни атома на алкидната или алкенилната групи с права или разклонена верига могат да бъдат заместени с 1-2 хетероатома, избрани от групата, състояща се от кислород, сяра, SO и SO2 в химически логични модели на заместване, или и техните фармацевтично приемливи соли, където А е СН2, Ο, NH или N-(C1-C4 алкил); където В и D поотделно означават Аг, (С5-С7)- циклоалкил заместен (С1-С6) алкил или алкенил с права или разклонена верига, където Q е водород, (С1-С6)-алкил с права или разклонена верига или (С1-С6)алкенил с права или разклонена верига; където Т е Аг или заместен 5-7 членен циклоалкил със субституенти при позиции 3 и 4, които поотделно са избрани от групата, състояща се от водород, хидроксил, О- (С1-С4)алкил или О-(С1-С4)-алкенил и карбонил; където Аг е избран от групата, състояща се от 1- нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и фенил, моноциклична и бициклична хетероциклична пръстенни системи с индивидуални размери на пръстена 5 или 6, които могат да съдържат в който и да е или и в двата пръстена общо 1-4 хетероатома, поотделно избрани от кислород, азот и сяра; където Аг може да съдържа от един до три субституента, които поотделно са избрани от групата, състояща се от водород, хало, хидроксил, хидроксиметил, нитро, CF3, трифлуорометокси, (С1-С6) -алкил с права или разклонена верига или (С1-С6)-алкенил с права или разклонена верига, О-(С1-С4)-алкил с права или разклонена верига или О-(С1С4)алкенил с права или разклонена верига, О-бензил, О- фенил, амино, 1,2-метилендиокси, карбонил и фенил; където L е или водород или U; М е кислород или CH-U, при условие, че когато L е водород, тогава М е CH-U или ако М е кислород, тогава L е U; където U е водород, О-(С1-С4)-алкил с права или разклонена верига или О-(С1-С4)-алкенил с права или разклонена верига, (С1-С6)-алкил с права или разклонена верига, (С1-С6)-алкенил с права или разклонена верига, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил заместен с (Cl- С4)алкил с права или разклонена верига или (С1С4) прав или разклонен алкенил [(С1-С4)алкил или (СI-С4) - алкенил] -Аг или Аг ( Аг е както е описано по-горе); където J е водород или С1- или С2 алкил или бензил; К е (С1С4)-алкил с права или разклонена верига, бензил или циклохексилметил; или където J и К могат да бъдат взети заедно, за да образуват 5-7 членен пръстен, който може да съдържа (0), сяра (S),SO или S02 заместени в него; където п е 0-3; и където споменатото производно на пипеколиновата киселина има афинитет за FKBP-тип имунофилини, като споменатото приложение стимулира растежа на увредени периферни нерви или спомага за регенерацията на невроните, FKBP-типа имунофилин проявява ротамазна активност и производното на пипеколиновата киселина инхибира споменатата ротамазна активност на имунофилина.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че невронната активност е избрана от групата, състояща се от стимулиране на увредени неврони, спомагане регенерацията на невроните, предотвратяване на невродегенерация и лечение на неврологични разстройства.
3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че неврологичното разстройство е избрано от групата, състояща се от периферни невропатии, причинени от физическо нараняване или болестно състояние, физическо увреждане на главния мозък, физическо увреждане на гръбначния мозък, увреждане на главния мозък, свързано с удар и неврологични разстройства, отнасящи се до невродегенерация.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че неврологичното разстройство е избрано от групата, състояща се от болестта на Alzheimer и болестта на Parkinson.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че производното на пипеколиновата киселина е имуносупресивно или неимуносупресивно.
6. Метод за лечение на неврологична активност при животно съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва прилагане към животно на ефективно количество от производно на пипеколиновата киселина съгласно претенция 1, имащо афинитет за FKBPтип имунофилини в комбинация с ефективно количество от невротрофичен фактор, избран от групата, състояща се от невротрофичен растежен фактор, растежен фактор, получен от главен мозък, глиален растежен фактор, цилиарен растежен фактор и невротропин- 3, за стимулиране растежа на увредени периферни нерви или за спомагане регенерацията на невроните, където FKBP-типа имунофилин проявява ротамазна активност и производното на пипеколиновата киселина инхибира споменатата ротамазна активност на имунофилина.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризираш се с това, че невронната активност е избрана от групата, състояща се от стимулиране на увредени неврони, спомагане регенерацията на невроните, предотвратяване на невродегенерация и лечение на неврологични разстройства.
8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че неврологичното разстройство е избрано от групата, състояща се от периферни невропатии, причинени от физическо нараняване или болестно състояние, физическо увреждане на главния мозък, физическо увреждане на гръбначния мозък и неврологични разстройства, свързани с невродегенерация.
9. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че неврологичното разстройство е избрано от групата, състояща се от болестта на Alzheimer и болестта на Parkinson.
10. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че производното на пипеколиновата киселина е имуносупресивно или неимуносупресивно.
11. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва стимулиране растежа на увредени периферни нерви чрез прилагане към увредените периферни нерви на ефективно количество от производно на пипеколиновата киселина съгласно претенция 1, имащо афинитет за FKBP-тип имунофилини за стимулиране растежа на увредените периферни нерви, където FKBP-типа имунофилини проявяват ротамазна активност и производното на пипеколиновата киселина инхибира споменатата ротамазна активност на имунофилина.
12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че допълнително включва прилагане на невротрофичен фактор за стимулиране или подпомагане растежа на увредените периферни нерви, избран от групата, състояща се от невротрофичен растежен фактор, растежен фактор, получен от главен мозък, глиален растежен фактор, цилиарен растежен фактор и невротропин-3.
13. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че производното на пипеколиновата киселина е имуносупресивно или неимуносупресивно.
14. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва спомагане регенерацията и растежа на неврони при животни чрез прилагане към животни на ефективно количество от производно на пипеколиновата киселина съгласно претенция 1, имащо афинитет за FKBP-тип имунофилини за спомагане невронната регенерация, където FKBP-тип имунофилини проявяват ротамазна активност и производното на пипеколиновата киселина инхибира споменатата ротамазна активност на имунофилина.
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че допълнително включва прилагане на ефективно количество от невротрофичен фактор за спомагане на невронната регенерация, избран от групата, състояща се от невротрофичен растежен фактор, растежен фактор, получен от главен мозък, глиален растежен фактор, цилиарен растежен фактор и невротропин-3.
16. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че съединението, производно на пипеколиновата киселина е имуносупресивно или неимуносупресивно.
17. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва предотвратяване на невродегенерация при животни чрез прилагане към животни на ефективно количество от производно на пипеколиновата киселина съгласно претенция 1, имащо афинитет за FKBPтип имунофилини за предотвратяване на невродегенерация, където FKBP-тип имунофилин проявява ротамазна активност, а производното на пипеколиновата киселина инхибира споменатата ротамазна активност на имунофилина.
18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че допълнително включва прилагане на ефективно количество от невротрофичен фактор за предотвратяване на невродегенерация, избран от групата, състояща се от невротрофичен растежен фактор, растежен фактор, получен от главен мозък, глиален растежен фактор, цилиарен растежен фактор и невротропин-3.
19. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че съединението производно на пипеколиновата киселина е имуносупресивно или неимуносупресивно.
20. Метод за лечение на неврологична активност съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва прилагане към животно на съединение, представено с формулата:
В
N О
Е и техните фармацевтично приемливи соли, където А е Ο, NH или N-(C1-C4 алкил); където В е водород, CHL-Ar, (С1-С6)-алкил с права или разклонена верига, (С1-С6)-алкенил с права или разклонена верига, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)- циклоалкенил или Аг заместен (С1-С6)-алкил или алкенил или където L и Q поотделно са водород, (С1С6)-алкил с права или разклонена верига или (С1-С6)-алкенил с права или разклонена верига; където Т е Аг или заместен циклохексил със субституенти при позиции 3 и 4, които са поотделно избрани от групата, състояща се от водород, хидроксил, Д- (С1-С4)-алкил или Д(С1-С4)-алкенил и карбонил; където Аг е избран от групата, състояща се от 1- нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пири- 5 дил, 4-пиридил и фенил, имащ от един до три субституента, които са поотделно избрани от групата, състояща се от водород, хало, хидроксил, нитро, CF3, (С1- С6)-алкил с права или разклонена верига или (С1-С6) - алкенил с права 10 или разклонена верига, О-(С1-С4)-алкил с права или разклонена верига или О-(С1-С4)-алкенил с права или разклонена верига, О-бензил, Офенил, амино и фенил; където D е водород или U; Е е кислород или CH-U, при условие, че 15 когато D е водород, тогава Е е CH-U, или ако Е е кислород, тогава D е U; където U е водород, О-(С1-С4)-алкил с права или разклонена верига, О-(С1-С4)-алкенил с права или разклоне на верига, (С1-С6)-алкил с права или разклонена верига или (С1-С6)-алкенил с права или разклонена верига, (С5-С7)-циклоалкил, (С5С7)-циклоалкенил заместен с (Cl - С4-)-алкил с права или разклонена верига или (С1-С4)алкенил с права или разклонена верига, 2индолил, 3- индолил, [(С1-С4)-алкил или <С1 С4)-алкенил] -Аг или Аг ( където Аг има горепосочените значения); където J е водород или С1 или С2 алкил или бензил; К е (С1-С4)алкил с права или разклонена верига, бензил или циклохексилетил; или където J и К могат да бъдат взети заедно, за да образуват 5-7 членен хетероцикличен пръстен, който може да съдържа кислород (О), сяра (S), SO или SO2, заместени в него.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/551,026 US20020013344A1 (en) | 1995-10-31 | 1995-10-31 | Rotamas enzyme activity inhibitors |
| US08/645,149 US5801197A (en) | 1995-10-31 | 1996-05-13 | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| PCT/US1996/013624 WO1997016190A1 (en) | 1995-10-31 | 1996-08-26 | Rotamase enzyme activity inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102410A BG102410A (bg) | 1998-12-30 |
| BG62596B1 true BG62596B1 (bg) | 2000-03-31 |
Family
ID=27069634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102410A BG62596B1 (bg) | 1995-10-31 | 1998-04-28 | Инхибитори на ротамазна ензимна активност |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5801197A (bg) |
| EP (1) | EP0859614A4 (bg) |
| JP (1) | JPH11514643A (bg) |
| KR (1) | KR19990067257A (bg) |
| BG (1) | BG62596B1 (bg) |
| BR (1) | BRPI9611271A2 (bg) |
| CA (1) | CA2236328A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ125198A3 (bg) |
| EA (1) | EA001481B1 (bg) |
| EE (1) | EE9800125A (bg) |
| HU (1) | HUP9901752A3 (bg) |
| LV (1) | LV12102B (bg) |
| NO (1) | NO981903L (bg) |
| NZ (1) | NZ316361A (bg) |
| PL (1) | PL326420A1 (bg) |
| SK (1) | SK55998A3 (bg) |
| WO (1) | WO1997016190A1 (bg) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5898029A (en) * | 1994-04-12 | 1999-04-27 | The John Hopkins University | Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors |
| AT500192B1 (de) * | 1995-06-07 | 2008-05-15 | Guilford Pharm Inc | Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6509477B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US6291510B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| AT500193B1 (de) * | 1995-06-07 | 2007-11-15 | Guilford Pharm Inc | Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
| US5840736A (en) * | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
| NZ336386A (en) | 1996-12-31 | 2001-09-28 | Guilford Pharm Inc | An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity |
| US5721256A (en) * | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
| US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
| US20010049381A1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
| US5945441A (en) * | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6852496B1 (en) * | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
| US6268384B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-07-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds possessing neuronal activity |
| US6121280A (en) * | 1998-03-24 | 2000-09-19 | Pfizer Inc. | Azabicyclic rotomase inhibitors |
| WO1999062511A1 (en) | 1998-06-02 | 1999-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic difluoroamide agents |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| EP1085853A1 (en) * | 1998-06-03 | 2001-03-28 | GPI NIL Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
| WO1999062880A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| KR20010071920A (ko) | 1998-07-17 | 2001-07-31 | 개리 이. 프라이드만 | 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법 |
| GB9815880D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
| US6335348B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| AU5555699A (en) * | 1998-08-14 | 2000-03-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Compositions and uses for vision and memory disorders |
| US7265150B1 (en) * | 1998-08-14 | 2007-09-04 | Gpi Nil Holdings Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) * | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
| US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
| US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
| US6284779B1 (en) | 1999-02-03 | 2001-09-04 | Schering Aktiiengesellschaft | Heteroaromatic compounds |
| WO2000046181A1 (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors |
| JP2003503484A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-01-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アミノアルキル誘導体 |
| EP1196395A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-04-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cyclized amino acid derivatives |
| JP2003503479A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-01-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｎ置換化グリシン誘導体 |
| AU5606400A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
| AU5483500A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods |
| HUP0202249A3 (en) | 1999-07-09 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, compositions containing them and use of the compounds |
| MXPA02002578A (es) | 1999-09-08 | 2002-10-23 | Guilford Pharm Inc | Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso. |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| DOP2000000107A (es) * | 1999-12-01 | 2002-09-16 | Agouron Pharmaceutical Inc | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas |
| US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
| ATE319712T1 (de) | 1999-12-21 | 2006-03-15 | Mgi Gp Inc | Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung |
| BR0115715A (pt) * | 2000-11-28 | 2004-02-03 | Wyeth Corp | Análise de expressão de ácidos nucleìcos e polipeptìdeos úteis na diagnose e tratamento de câncer da próstata |
| CA2435829A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
| US6593362B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-07-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
| KR20050071510A (ko) * | 2002-10-15 | 2005-07-07 | 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 신경영양인자 생산 촉진제 |
| ATE546430T1 (de) * | 2004-06-29 | 2012-03-15 | Aventis Pharma Inc | Fkbp bindende zusammensetzung und deren pharmazeutische verwendung |
| US20060189551A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-08-24 | Duke University | Combination therapies for fungal pathogens |
| DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
| US20100317711A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-12-16 | Gliamed, Inc. | Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells |
| EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4578474A (en) * | 1980-06-23 | 1986-03-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4310461A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4390695A (en) * | 1980-06-23 | 1983-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4950649A (en) * | 1980-09-12 | 1990-08-21 | University Of Illinois | Didemnins and nordidemnins |
| EP0048159A3 (en) * | 1980-09-17 | 1982-05-12 | University Of Miami | Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
| ZA826022B (en) * | 1981-08-21 | 1983-08-31 | Univ Miami | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides |
| US4535167A (en) * | 1981-12-14 | 1985-08-13 | Merck & Co. Inc. | Chiral, N-protected, N-substituted α-amino acids |
| EP0088350B1 (en) * | 1982-03-08 | 1985-02-20 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| AU563282B2 (en) * | 1982-09-13 | 1987-07-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pyrrolidino and piperidino derivatives and condensed derivatives thereof |
| US4574079A (en) * | 1983-05-27 | 1986-03-04 | Gavras Haralambos P | Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites |
| US4593102A (en) * | 1984-04-10 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position |
| DE3508251A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Dipeptide |
| CN86101850A (zh) * | 1985-03-22 | 1987-02-04 | 森得克斯(美国)有限公司 | N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途 |
| DE3774975D1 (de) * | 1986-09-10 | 1992-01-16 | Syntex Inc | Selektive amidinierung von diaminen. |
| IT1206078B (it) * | 1987-06-03 | 1989-04-14 | Polifarma Spa | Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico |
| US5187156A (en) * | 1988-03-16 | 1993-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5156797A (en) * | 1988-06-30 | 1992-10-20 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Nonwoven fabrics |
| IL90872A0 (en) * | 1988-07-08 | 1990-02-09 | Smithkline Beckman Corp | Retroviral protease binding peptides |
| DE3931051A1 (de) * | 1988-09-22 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen |
| EP0378318A1 (en) * | 1989-01-11 | 1990-07-18 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates |
| EP0672648B1 (en) * | 1989-04-15 | 1998-09-23 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Threo (2R,3S)-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and threo (2R,3S)-3-(p-methoxy-benzyloxycarbonyl/FMOC) amino-2-hydroxy-pentanoic acid |
| US5359138A (en) * | 1989-04-15 | 1994-10-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Poststatin and related compounds or salts thereof |
| US5164525A (en) * | 1989-06-30 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates |
| NZ234883A (en) * | 1989-08-22 | 1995-01-27 | Merck Frosst Canada Inc | Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8922026D0 (en) * | 1989-09-29 | 1989-11-15 | Pharma Mar Sa | Novel anti-viral and cytotoxic agent |
| US5115098A (en) * | 1990-02-28 | 1992-05-19 | President And Fellows Of Harvard College | End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120 |
| JPH04211648A (ja) * | 1990-07-27 | 1992-08-03 | Nippon Kayaku Co Ltd | ケト酸アミド誘導体 |
| DE4015255A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Hoechst Ag | Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase |
| US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
| JPH06500561A (ja) * | 1990-08-24 | 1994-01-20 | ジ・アップジョン・カンパニー | 遷移状態模擬体としてのアミノポリオール含有ペプチド |
| WO1992004370A1 (en) * | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds |
| GB2247456A (en) * | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| JPH04149166A (ja) * | 1990-10-12 | 1992-05-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ケト酸アミド誘導体 |
| WO1992016501A1 (en) * | 1991-03-20 | 1992-10-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease |
| IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
| US5147877A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-15 | Merck & Co. Inc. | Semi-synthetic immunosuppressive macrolides |
| HUT70259A (en) * | 1991-05-08 | 1995-09-28 | Vertex Pharma | Rfkbp: a novel isomerase and papamycin/fk506 binding protein |
| ES2137186T3 (es) * | 1991-05-09 | 1999-12-16 | Vertex Pharma | Nuevos compuestos inmunosupresores. |
| MX9202466A (es) * | 1991-05-24 | 1994-06-30 | Vertex Pharma | Compuestos inmunosupresores novedosos. |
| JPH05178824A (ja) * | 1991-08-05 | 1993-07-20 | Takeda Chem Ind Ltd | アスパラギン誘導体およびその用途 |
| AU2803692A (en) * | 1991-10-11 | 1993-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isolation of an mr 52,000 fk506 binding protein and molecular cloning of a corresponding human cdna |
| ZA927782B (en) * | 1991-10-11 | 1993-04-28 | Ciba Geigy | Novel herbicides. |
| ZA929869B (en) * | 1991-12-20 | 1994-06-20 | Syntex Inc | Hiv protease inhibitors |
| AU4388893A (en) * | 1992-05-20 | 1993-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method of detecting tissue-specific FK506 binding protein messenger RNAs and uses thereof |
| IT1254373B (it) * | 1992-05-29 | 1995-09-14 | Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico. | |
| US5334719A (en) * | 1992-06-17 | 1994-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
| WO1994013629A1 (en) * | 1992-12-11 | 1994-06-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease |
| DE4302860A1 (de) * | 1993-01-22 | 1994-08-04 | Chemie Linz Deutschland | N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe |
| US5252579A (en) * | 1993-02-16 | 1993-10-12 | American Home Products Corporation | Macrocyclic immunomodulators |
| US5319098A (en) * | 1993-05-18 | 1994-06-07 | Celgene Corporation | Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline |
| IT1270882B (it) * | 1993-10-05 | 1997-05-13 | Isagro Srl | Oligopeptidi ad attivita' fungicida |
| DK0677039T3 (da) * | 1993-11-04 | 1999-09-27 | Abbott Lab | Cyclobutanderivater som squalen-syntetase- og protein-farnesyltransferaseinhibitorer |
| ES2139195T3 (es) * | 1994-03-07 | 2000-02-01 | Vertex Pharma | Derivados de sulfonamidas como inhibidores de la aspartil-proteasa. |
| US5744485A (en) * | 1994-03-25 | 1998-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance |
| US5856116A (en) * | 1994-06-17 | 1999-01-05 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| ATE299145T1 (de) * | 1994-08-18 | 2005-07-15 | Ariad Gene Therapeutics Inc | Neues multimerisierendes reagenz |
| US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
| IL115685A (en) * | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| US5621108A (en) * | 1994-12-05 | 1997-04-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Processes and intermediates for preparing macrocycles |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
-
1996
- 1996-05-13 US US08/645,149 patent/US5801197A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-26 WO PCT/US1996/013624 patent/WO1997016190A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-08-26 BR BRPI9611271-9A patent/BRPI9611271A2/pt unknown
- 1996-08-26 HU HU9901752A patent/HUP9901752A3/hu unknown
- 1996-08-26 EE EE9800125A patent/EE9800125A/xx unknown
- 1996-08-26 NZ NZ316361A patent/NZ316361A/xx unknown
- 1996-08-26 SK SK559-98A patent/SK55998A3/sk unknown
- 1996-08-26 PL PL96326420A patent/PL326420A1/xx unknown
- 1996-08-26 EA EA199800329A patent/EA001481B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-26 KR KR1019980703218A patent/KR19990067257A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-08-26 JP JP9517308A patent/JPH11514643A/ja active Pending
- 1996-08-26 EP EP96929014A patent/EP0859614A4/en not_active Withdrawn
- 1996-08-26 CZ CZ981251A patent/CZ125198A3/cs unknown
- 1996-08-26 CA CA002236328A patent/CA2236328A1/en not_active Abandoned
-
1998
- 1998-04-27 NO NO981903A patent/NO981903L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-04-28 BG BG102410A patent/BG62596B1/bg unknown
- 1998-06-25 LV LVP-98-85A patent/LV12102B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LV12102A (lv) | 1998-08-20 |
| WO1997016190A1 (en) | 1997-05-09 |
| US5801197A (en) | 1998-09-01 |
| EP0859614A4 (en) | 2000-04-26 |
| PL326420A1 (en) | 1998-09-14 |
| KR19990067257A (ko) | 1999-08-16 |
| BRPI9611271A2 (pt) | 2019-04-30 |
| BG102410A (bg) | 1998-12-30 |
| LV12102B (en) | 1998-10-20 |
| AU6857396A (en) | 1997-05-22 |
| CZ125198A3 (cs) | 1998-12-16 |
| AU713302B2 (en) | 1999-11-25 |
| MX9803356A (es) | 1998-09-30 |
| EP0859614A1 (en) | 1998-08-26 |
| CA2236328A1 (en) | 1997-05-09 |
| HUP9901752A3 (en) | 2001-04-28 |
| NZ316361A (en) | 1999-08-30 |
| NO981903L (no) | 1998-06-30 |
| HUP9901752A2 (hu) | 1999-10-28 |
| EE9800125A (et) | 1998-10-15 |
| EA001481B1 (ru) | 2001-04-23 |
| NO981903D0 (no) | 1998-04-27 |
| JPH11514643A (ja) | 1999-12-14 |
| EA199800329A1 (ru) | 1998-12-24 |
| SK55998A3 (en) | 1999-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62596B1 (bg) | Инхибитори на ротамазна ензимна активност | |
| US6245783B1 (en) | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds | |
| JP3561843B2 (ja) | ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤 | |
| AU714482B2 (en) | Inhibitors of cyclophilin rotamase activity | |
| US20030032635A1 (en) | Heterocyclic esters and amides | |
| PL194249B1 (pl) | Heterocykliczne ketony, kompozycje farmaceutycznezawierające heterocykliczne ketony oraz zastosowanie heterocyklicznych ketonów | |
| KR20000075502A (ko) | 헤테로고리형 에스테르, 아미드, 티오에스테르 및 케톤의 ｎ－옥사이드 | |
| JP2001513772A (ja) | 神経栄養性カルバミン酸エステル類及び尿素類の使用方法 | |
| US6242468B1 (en) | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses | |
| US20020013344A1 (en) | Rotamas enzyme activity inhibitors | |
| AU713302C (en) | Rotamase enzyme activity inhibitors | |
| MXPA98003356A (en) | Inhibitors of the activity of enzima rotam | |
| RU2269514C9 (ru) | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами | |
| MXPA99007938A (en) | Method of using neurotrophic carbamates and ureas |